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Diabetes mellitus

Definition Chronische Strung des Kohlenhydrat-, Lipid- und Proteinstoffwechsels aufgrund von Insulinmangel oder verringerter Insulinwirksamkeit

- hufigste metabolische Erkrankung:

4-6% der Bevlkerung (ca. 140 Mio. weltweit)

- Verdopplung der Zahl der Diabetiker bis 2030 - mangelnde Insulinwirkung Hyperglykmie Herzinfarkt, Schlaganfall, Nierenversagen, Erblindungen, Impotenz und Verschluss der Beinarterien

- Mikro- und Makroangiopathien - Neuropathien - Nephropathien

Formen des Diabetes mellitus Typ 1 Typ 2 2a 2b absoluter Insulinmangel relativer Insulinmangel ohne Adipositas mit Adipositas

Blutzucker-Regulation Glukagon
Glykogenolyse Glukoneogenese

Katecholamine
Glykogenolyse Glukoseaufnahme

Glucocorticoide
Glykogenolyse Glukoseaufnahme

Blutglucose

Glukoseaufnahme Glykogensynthese Glukoneogenese Glykogenolyse

Insulin
meist Hyperglykmien, meist durch verminderten Insulineffekt

Insulin
Bildung in den B-Zellen der Langerhansschen Inseln im Pankreas; Abbau in Leber und Niere Polypeptid: 2 Peptidketten mit 51 Aminosuren HWZ: ca. 5 min parenterale Applikation Mengenangabe: - internationale Einheiten - Tagesbedarf Gesunder: 40 I.E. Zubereitungsform bestimmt Wirkdauer

Quellen:

- human (semisynthetisch aus Schweineinsulin, rekombinant aus E. coli) - Schwein, Rind (Antigenizitt: Rind > Schwein > human) Genehmigung fr gentechnisch hergestelltes Humaninsulin in D erst 1998 Umstellung weitgehend abgeschlossen

Einfhrung der intensivierten Insulintherapie nach dem Basis-Bolus-Prinzip

Mechanismus der Insulinfreisetzung

Wirkungen von Insulin


Glukosemetabolismus - Glukose-Aufnahme - Glykolyse - Glykogenese - Glykogenolyse - Glukoneogenese Fettmetabolismus - Lipogenese - Lipolyse Proteinmetabolismus - AS-Aufnahme - Protein-Synthese - Protein-Abbau Zellwachstumsregulation Leber, Muskel, Fettgewebe Leber, Muskel Leber, Muskel Leber Leber

Leber, Fettgewebe Leber, Fettgewebe

Wirkmechanismus von Insulin


Translokation des Glukose-Transporters GLUT4 Aktivierung Glykogen-Synthase vermehrte Genexpression

Typ 1-Diabetes
- IDD: insulin-dependent diabetes - juveniler Diabetes, Manifestationsalter 15-24 Jahre - 10-20 % der Diabetiker - Autoimmunerkrankung: chronisch-entzndlicher progrediente Zerstrung der insulinproduzierenden B-Zellen - Insulinmangelsyndrom: Polyurie, Polydipsie, Keto(azido)se, Gewichtsverlust - Insulin-empfindlich, Sulfonylharnstoff-unempfindlich

Therapie - Dit + lebenslange Insulinsubstitution intensivierte Insulintherapie nach dem Basis-Bolus-Prinzip

Insulin
Insulin-Art (Handelsnamen) Wirkprofil (annhernd) Wirkbeginn Wirkmaximum Wirkdauer

Kurzwirkende Insuline
Insulin-Analoga - Insulin Lispro - Insulin Aspart (1999) Normal-Insulin (Alt-Insulin) sofort 1 - 1,5 h 2-3h 10 - 15 min. 2h 4-6h Wirkbeginn: Spritz-Ess-Abstand

Verzgerungs-Insuline)
NPH-Insulin (Neutral-Protamin-Hagedorn) 30 min. 4-6h 8 - 12 h 3-4h 4-6h 8 - 12 h - Kopplung mit schwerlslichen Substanzen: Zink, Surfen

Langwirkende Insuline - Lente-Insulin - Insulin-Glargin (2000)

Kombinationen
Kombinationen aus Normalund Verzgerungs-Insulin 30 min. 4-6h 8 - 12 h - schneller Initialeffekt, lange Wirkdauer

Insulin-Analoga

Insulin
Interaktionen erhhter Insulinbedarf - Infektionen - Glukokortikoide - -Agonisten - Thiazide und Schleifendiuretika - Kontrazeptiva - Stress erniedrigter Insulinbedarf - -Blocker - ASS - Sport - Leber-/Niereninsuffizienz

UAW - Hypoglykmie: unregelmige Nahrungsaufnahme oder -Blocker - Gewichtszunahme - Lipodystrophie durch unsachgeme Injektion - allergische Reaktion: Zusatzstoffe, Insulin

Typ 2-Diabetes
- NIDDM: non-insulin-dependent diabetes - Altersdiabetes, Manifestationsalter > 40 Jahre - 80-90% aller Diabetiker, genetische Komponente - Insulinresistenz als Hauptursache - Typ 2a ohne Adipositas - Typ 2b mit Adipositas - Insulin-resistent, Sulfonylharnstoffe oft wirksam Therapie - Dit, krperliche Bettigung, Gewichtsreduktion - Acarbose: Glukosidase-Hemmstoff - Metformin - Sulfonylharnstoffe Pathogenese - Insulinsensitizer wirksam nur auf Insulin-sekretionsfhigen Pankreas
genet. Disposition berernhrung + Adipositas

Insulinresistenz

kompensierte Insulinresistenz
(normale/beeintrchtigte Glucosetoleranz)

Ausfall -Zellen

Typ 2-Diabetes

Hyperinsulinismus

Therapie des Typ 2-Diabetes


Acarbose (Glucobay)

Wirkmechanismus - Hemmung der -Glucosidasen - Verzgerung der Glucose-Resorption antihyperglykmisch, nicht Blutzucker-senkend

Kinetik - < 2% Resorption, Ausscheidung unverndert ber die Niere

Kohlenhydrate Intestinale -Glucosidasen

Nebenwirkungen - GIT, daher einschleichende Therapie - KI: chronischen Darmerkrankungen Resorptionsstrungen zur postprandialen Abflachung der Zuckerkurve als Zusatztherapie in Verbindung mit Dit

Amylase, Saccharase etc.

Glucose, Fructose

- Resorption

Therapie des Typ 2-Diabetes


Biguanide: Metformin (Glucophage) , Phenformin und Buformin auer Handel

Wirkmechanismus - unklar, verstrkte Insulinwirkung in peripheren Geweben - keine Wirkung auf die Insulinausschttung, daher kaum Hypoglykmie-Risiko

Anwendung - erste Wahl bei bergewichtigen Typ 2-Diabetiker mit Insulinresistenz - Kombination mit anderen oralen Antidiabetika oder Insulin mglich

Nebenwirkungen - Laktatazidose: Laktat-Produktion im Muskel , Laktat-Abbau in Leber KI Niereninsuffizienz, da renale Elimination (HWZ 2 h) - GI-Beschwerden, Metallgeschmack

Therapie des Typ 2-Diabetes


Sulfonylharnstoffe: Glibenclamid, Glibornurid, Tolbutamid etc. - entwickelt aus Sulfonamiden

Wirkmechanismus - ffnungswahrscheinlichkeit ATP-abhngiger K+-Kanle Depolarisation Ca2+-Einstrom Insulinsekretion - extrapankreatische Wirkung ? (Insulin-R-Downregulation , Sensibilitt der R geg. Insulin )

Sulfonylharnstoffe

Ca2+

++

Exozytose Insulin

Sulfonylharnstoffe

ATP K+

--

Therapie des Typ 2-Diabetes


Tolbutamid (Artosin) Glibenclamid (Euglucon) - kaum verwendet

- dominierende Substanz unter allen oralen Antidiabetika - Wirkdauer bis 24 h - hohe PEB: Hypoglykmien schwer beherrschbar - keine Vorteile geg. Glibenclamid - mit Glibenclamid strkste Blutzucker-senkende Wirkung - Benzosure-Derivat - Sekretionsstimulator - HWZ 1h Einnahme direkt vor Mahlzeit - bilire Elimination

Glimepirid (Amaryl, 1996) Repaglinid (NovoNorm, 1999)

Glibornurid, Gliclazid, Glipizid, Gliquidon, Glisoxepid, Tolazamid

- orale Anwendung - PEB: 85-99% - Elimination: renal / bilir Risiko der Akkumulation bei Niereninsuffizienz !

Therapie des Typ 2-Diabetes


Sulfonylharnstoffe: Glibenclamid, Glibornurid, Tolbutamid etc.

Anwendung - nicht durch Dit beherrschbarer Typ 2-Diabetes - Kombination mit anderen oralen Antidiabetika oder Insulin mglich Wirkungsverlust bei 5-8% der Patienten pro Behandlungsjahr !

Nebenwirkungen - Hypoglykmie ! - Interaktionen - Gewichtszunahme

Therapie des Typ 2-Diabetes


Glitazone: Pioglitazon (Actos), Rosiglitazon (Avandia); Troglitazon: Leberschden

- Insulinsensitizer Wirkmechanismus - Aktivierung des PPAR (Peroxisome proliferator-activated receptor: Transkriptionsfaktor) - Verringerung der Insulinresistenz (Resistin ?) Insulinwirkung in Fett-, Leber- und Muskelgewebe

Anwendung - Diabetes Typ 2 - Kombination mit Metformin oder Sulfonylharnstoff

Nebenwirkungen - Gewichtszunahme mglich - dembildung cave: Herzinsuffizienz

- Erhhung kardiovaskulres Risiko ?