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2016 Fach: klinisch pharmakologische Fallkonferenzen: Therapie der chronischen Herzinsuffizienz Dozent:
Geilinger/Mitrovic Autor:TS
Thema: Therapie der chronischen Herzinsuffizienz
Inhaltsverzeichnis:
1. Eigene Erklrung/Quellen /Vorlesungslink
2. Herzinsuffizienz Grundlagen
3. Prinzipien der Behandlung und Therapieziele
4. ACE-Hemmer
5. AT1-Rezeptor-Antagonisten
6. -Blocker
7. Herzglykoside (nicht gelesen)
8. Ivabradin
9. Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Rezeptor-Inhibitor (ARNI)
10. Stufentherapie der chron. Herzinsuffizienz
11. MC-Fragen
2.Herzinsuffizienz Grundlagen
2.1 Definition
Bei der Herzinsuffizienz ist das Herz nicht mehr in der Lage, das Gewebe mit gengend Blut und
gengend Sauerstoff zu versorgen, um den Gewebestoffwechsel sicherzustellen. Klinisch liegt eine
Herzinsuffizienz vor, wenn typische Symptome (Dyspnoe, Mdigkeit, Flssigkeitsretention) bestehen,
denen urschlich eine kardiale Funktionsstrung zugrunde liegt.
2.2 Einteilung der chronischen Herzinsuffizienz
Die Herzinsuffizienz wird anhand der NYHA-Klassifikation eingeteilt:
NYHA I Patient mit Herzerkrankung aber ohne
Einschrnkung der krperlichen Leistungsfhigkeit
NYHA II Geringe Einschrnkung der Leistungsfhigkeit,
Beschwerden nur bei unblicher Belastung
NYHA III Deutliche Einschrnkung der Leistungsfhigkeit,
Beschwerden bei gewohnter krperlicher Ttigkeit
NYHA IV Beschwerden bereits in Ruhe, Bettlgerigkeit
2.3 Klinische Zeichen der chron. Herzinsuffizienz
Typische Symptome der Herzinsuffizienz sind:
Dyspnoe
Mdigkeit
Leistungsminderung
Flssigkeitsretention
Auf dem Boden einer kardialen Funktionsstrung
(1)
Datum:01.11.2016 Fach: klinisch pharmakologische Fallkonferenzen: Therapie der chronischen Herzinsuffizienz Dozent:
Geilinger/Mitrovic Autor:TS
2.4 Prognose der Herzinsuffizienz
Die 1-Jahresletalitt der dekompensierten Herzinsuffizienz, vom Zeitpunkt der der Diagnose,
betrgt fr NYHA II-III 9-12% fr NYHA IV sogar 52%. Die Prognose der Herzinsuffizienz ist mit der
von Karzinomen vergleichbar.
2.5 Klinisches Bild und Diagnose
In der Klinik prsentieren sich die Patienten vor allem mit Dyspnoe, was jedoch sehr unspezifisch
ist. Es gibt mehr als 30 verschiedene Ursachen fr Dyspnoe unter anderem: COPD,
Ventilationsstrungen, Hypertoniker, Tachykardie, Herzrhythmusstrungen usw.
Wichtige Diagnostik ist:
EKG
Biomarker (BNP -> negativer prdiktiver Wert fast 100%, d.h. ist Wert normal keine
Herzinsuffizienz. Erhhte Werte sind jedoch nicht beweisend fr die Herzinsuffizienz)
Herzultraschall
Ggf. Kernspintomografie vom Herzen
LUFU (zum Ausschluss pulmonaler Ursachen)
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Datum:01.11.2016 Fach: klinisch pharmakologische Fallkonferenzen: Therapie der chronischen Herzinsuffizienz Dozent:
Geilinger/Mitrovic Autor:TS
4.ACE-Hemmer
Angiotensinogen -> Angiotensin I -> Angiotensin II
Der ACE-Hemmer verhindert, wie auch oben dargestellt, durch die Hemmung des Angiotensin-
Converting-Enzyme, die Bildung von Angiotensin II aus Angiotensin I. Auerdem wird der Abbau von
Bradykinin gehemmt, was spter fr die Nebenwirkungen wichtig ist. Die Reninfreisetzung kann
durch verschiedene Faktoren stimuliert werden:
1. Verringerten renalen Blutfluss (Hypotension, Ischmie)
2. Salzverarmung, Natriurese
3. -Stimulation
Der erste ACE-Hemmer war Captopril, welcher 1977 auf den Markt kam, damals jedoch zuerst nur
als Antihypertonikum zugelassen war. Bis heute wurden ber 25 ACE-Hemmer entwickelt. Im
deutschen Handel sind viel Substanzen vertreten. Es gibt sowohl Reinprparate, welche oftmals
Captopril enthalten aber auch viel Kombinationsprparate, welche oftmals mit Diuretika kombiniert
sind (comp, HCT).
Die wichtigsten Substanzen, welche man kennen sollte sind:
1. Captopril
2. Enalapril
3. Lisinopril
4. Ramipril
4.1 kardiovaskulre Wirkung
Durch die Hemmung der Bildung von Angiotensin II (in Plasma, Gefendothel und glatter sowie
Herzmuskulatur) bestehen im Krper verschiedenen Wirkungen:
Wegfall der vasokonstriktorischen Wirkung von Agniotensin II
Geringere Synthese und Freisetzung von Aldosteron und Abnahme der Aldosteron-
bedingten Salz- und Wasserretention
Abnahme der prsynaptischen Norepinephrin- Freisetzung
Abnahme der Myokardhypertrophie und der myokardialen Dilatation (gnstige
Beeinflussung des Remodeling)
Abnahme des glomerulren Drucks und der GFR
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Datum:01.11.2016 Fach: klinisch pharmakologische Fallkonferenzen: Therapie der chronischen Herzinsuffizienz Dozent:
Geilinger/Mitrovic Autor:TS
Hemmung des Abbaus von Bradykinin und dadurch verstrkte vasodilatatorische Wirkung
Intensivierung der hypotensiven Wirkung von Prostaglandin I 2
Zunahme der Durchblutung der Skelettmuskulatur
4.2 Pharmakokinetik
Wikstoff Orale Wirkungseintritt Eliminations- Elimination
Bioverfgbarkeit % [min] halbwertszeit
[h]
Captopril 60-70 15-30 2 95% renal
Enalapril 40 60-120 11 90% renal
Fosinopril 25-30 60 12 50% renal
Lisinopril 25-30 60 12 95% renal
Perindopril 20-35 60-120 5 65% renal
Quinapril 38 60-120 3 60% renal
Ramipril 45 60 15 60% renal
Capropril und Lisinopril sind im Gegensatz zu den anderen ACE-Hemmern kein Prodrugs. Die
meisten ACE-Hemmer werden renal eliminiert (cave: Niereninsuffizienz). Ausnahmen sind Fosinopril
und Ramipril, die auch hepatisch inaktiviert werden. Der Kliniker erklrte er wrde am liebsten
Ramipril anwenden, da durch seine lange Halbwertszeit (nur eine Gabe pro Tag) und seine
hepatische Elimination ein Vorteil fr Patienten mit vielen Medikamenten und Nierenschaden
bestnde.
4.3 Dosierung bei chron. Herzinsuffizienz
ACE-Hemmer Initiale Einzeldosis [mg] Zieldosis [mg]
Captopril 3 x 6,25 3 x 25-50
Enalapril 1 x 2,5 2 x 10-20
Fosinopril 1 x 10 1 x 20
Lisinopril 1 x 2,5 5-20
Ramipril 1 x 2,5 1 x 10 o. 2 x 5
Die Titration auf die angegebene Zieldosis soll basierend auf dem Ansprechen des Patienten, dem
klinischen Status und der Vertrglichkeit erfolgen. Dabei soll die Dosis schrittweise in einem
Abstand von mindestens 2 Wochen erhht werden.
4.4 Unerwnschte Wirkungen
1. Husten: 10% der Patienten (Husten immer abklren, z.B. wegen Lungendem)
2. Geschmacksstrungen (1-3%)
3. Schwere Hypotonie (1-3%) insbes. Bei dehydrierten Patienten
4. Angiodem (Quincke-dem) (1-2%)
5. Nierenfunktionsstrungen (0,1-0,2%)
6. Seltenen: Hautvernderungen, Leberfunktionsstrungen, Thrombozytopenien
7. Sehr selten: hmolytische Anmien
4.5 Arzneimittelinteraktionen
NSAIDs vermindern den antihypertensiven Effekt und erhhen das Risiko einer
Nierenfunktionsstrung mit Hyperkalimie
Kaliumsparende Diuretika und Kaliumprparate fhren zu erhhtem Kalium
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Datum:01.11.2016 Fach: klinisch pharmakologische Fallkonferenzen: Therapie der chronischen Herzinsuffizienz Dozent:
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Antidiabetika: verstrkte Blutzuckersenkung
Azathioprin kann zu verstrkten Leukopenien fhren
4.6 empfohlene Verlaufskontrolle und Kommunikation mit dem Patienten
Bei Therapie mit ACE-Hemmern sollte Kalium, Harnstoff, Kreatinin/GFR und der Blutdruck bei
verschiedenen Szenarien kontrolliert werden:
Vor Therapiebeginn
Bei Niereninsuffizienz oder Elektrolytstrungen (insb. Kalium) hufiger (unter anderem vor
und nach Dosissteigerung)
Bei klinischer Verschlechterung inkl. Hospitalisierung
Ansonsten in halbjhrlichen Intervallen
Blutdruck ggf. regelmiger mittels Selbstmessung durch den Patienten
Wichtig ist auch den Patienten ber Ziele und Nutzen der Therapie aufzuklren und in darauf
hinzuweisen, dass die Wirkung erst nach Wochen bis Monaten sprbar sein kann. Des Weiteren
sollte der Patient sich bei Nebenwirkungen sofort zurckmelden. Der Dozent merkte an, dass bei
die Erstgabe in der Praxis unter Aufsicht erfolgen sollte.
5.AT1-Rezeptor-Antagonisten (Sartane)
Losartan (Lorzaar) war der erste zur Behandlung der Herzinsuffizienz in Deutschland zugelassene
At1-Rezeptor-Antagonist. Er kann zustzlich zu Diuretika und Herzglykosiden gegeben werden,
wenn ACE-Hemmer kontraindiziert oder unvertrglich sind. Effekte einer Kombinationstherapie mit
ACE-Hemmern sind untersucht worden.
Weitere Substanzen sind: Valsartan, Candesartan, Irbesatan und viele mehr.
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Datum:01.11.2016 Fach: klinisch pharmakologische Fallkonferenzen: Therapie der chronischen Herzinsuffizienz Dozent:
Geilinger/Mitrovic Autor:TS
5.1 Pharmakokinetik
Wirkstoff Eliminationshalbwertszeit [h]
Candesartan 9
Eprosartan 5-9
Irbesartan 11-15
Losartan 2 (aktuelle Messung 6-9)
Olmesartan 12-18
Telmisartan 24
Valsartan 9
5.2 Dosierung
At1-Antagonist Einstiegsdosis [mg] Zieldosis [mg]
Valsartan 2 x 40 2 x 160
Telmisartan 1 x 20 40-80
Losartan 1 x 12,5 1 x 50
Irbesartan 1 x 75 150-300
Candesartan 1x4 1 x 32
5.3 Verlaufskontrollen
Zu kontrollieren sind Kalium, Harnstoff, Kreatinin und Blutdruck. Die Werte sollten:
Vor Therapie
Bei Niereninsuffizienz oder Elektrolytstrungen (insb. Kalium) hufiger (unter anderem vor
und nach Dosissteigerung)
Bei klinischer Verschlechterung inkl. Hospitalisierung
Ansonsten in halbjhrlichen Intervallen
Kontrolliert werden.
5.4 Kommunikation mit Patienten
Man sollte mit dem Patienten ganz klar die Ziele und den Nutzen der Therapie besprechen. At1-
Rezeptor-Antagonisten sind als Mittel der ersten Wahl ACE-Hemmern nicht berlegen. ACE-
Hemmer, die gut toleriert werden, sollten nicht durch AT1-Antagonisten ersetzt werden.
6.-Blocker
-Blocker sind kompetitive Antagonisten am -Rezeptor. Am Herzen bewirken die Betablocker ber
1-Rezeptorem: negativ chronotrop, inotrop, bathmotrop was dazu fhrt, dass das
Herzzeitvolumen, die Herzfrequenz, die Erregungsleitung und der kardiale O2 Bedarf sinken.
Es senkt weitergehend die Reninfreisetzung aus der Niere und somit den Blutdruck.
6.1 Therapie bei chronisch stabiler Herzinsuffizienz
-Blocker Selektivitt Zustzliche Orale Halbwerts- Hepatische Startdosis Zieldosis
Eigenschaften BV zeit Metabolisierung [mg/Tag] [mg/Tag]
[%] [h]
Bisoprolol 1-Selektiv - 82-94 10-12 Ca. 50% 1 x 1,25 1 x 10
Carvedilol unselektiv Alpha1- 25-35 6-10 extensiv 2 x 3,125 2 x 25
antagonistisch
Metoprolol-succ. 1-Selektiv - 65-70 >12 extensiv 1 x 12,5 1 x 200
Nebivolol 1-Selektiv NO-abhngige 12-95 24-48 extensiv 1 x 1,25 1 x 10
Vasodilatation
(6)
Datum:01.11.2016 Fach: klinisch pharmakologische Fallkonferenzen: Therapie der chronischen Herzinsuffizienz Dozent:
Geilinger/Mitrovic Autor:TS
Carvedilol und Metoprolol werden ber CYP2D6 metabolisiert. Nebivolol kann man bei
Patienten >70J. einsetzten.
Wichtige UAW sind Bradykardie, Verzgerte AV-berleitung, Bronchokonstriktion,
Vasokonstriktion (kalte Extremitten).
Fr alle -Blocker gilt, dass man sie sehr langsam einschleichen muss und sie eine Kinetik
der ersten Ordnung (zero order kinetik ZOK) aufweisen.
Einen Klasseneffekt gibt es bei -Rezeptorblockern offenbar nicht, da bei anderen -
Rezeptorblockern (Bucindolol, Xamoterol, Sotalol) keine Mortalittsreduktion bzw. eine
bersterblichkeit beobachtet wurde
6.2 Verlaufskontrolle
Was ? Wann?
Elektrolyte, Harnstoff, Kreatinin 1-2 Wochen nach Initiierung der
Therapie
1-2 Wochen nach Erreichen der
Zieldosis
Herzfrequenz, Blutdruck Vor jeder Dosissteigerung
Anamnese und klin. Untersuchung Bei jeder Dosisteigerung
(Flssigkeitsretention, Gewichtszunahme,
Verschlechterung der Symptome)
6.3 Kommunikation mit Patienten
Dem Patienten sollten Ziele und Nutzen der Therapie erklrt werden. Wichtig ist es ihm
mitzuteilen, dass die Dauer bis zum sprbaren Wirkeintritt 3-6 Monate oder lnger dauern kann.
Auch kann es unter der Therapie mit -Blockern gerade zu Anfang zu einer Verschlechterung der
Symptome kommen. Der Patient soll sich sofort bei Eintritt von UAW wieder vorstellen. Es muss
vor selbstndigen Absetzen gewarnt werden. Bei COPD ist der -Blocker auch zu empfehlen hierbei
sollte z.B. Bisprolol verwendet werden.
(7)
Datum:01.11.2016 Fach: klinisch pharmakologische Fallkonferenzen: Therapie der chronischen Herzinsuffizienz Dozent:
Geilinger/Mitrovic Autor:TS
7.2 Pharmakokinetik
Absorption Wirkeintritt Wirkeintritt HWZ Renale Erhaltungsdosis
(per os) (i.v.) [d] Elimination [mg/d]
Digoxin 70-80% 1,5-6h <30 min 1,5 60% 0,15-0,3
(Novodigal)
Digitoxin >90% 3-6h <60 min 7 35% 0,05-0,07
(Digimerck)
Bei Niereninsuffizienz muss die Digoxin-Dosis aufgrund der hheren renalen Elimination des
Pharmakons reduziert werden. Dies ist bei Digitoxin nicht ntig. Es besteht ein erhhtes
Nebenwirkungsrisiko bei Hypokalimie.
8.Ivabradin
Ivabradin hemmt den Schrittmacherstrom im Sinusknoten (If-Kanal Blocker). If wird von cyclischen
Nucleotiden abhngigen Ionenkanlen reguliert. Reduktion der Herzfrequenz ohne Beeinflussung
des adrenergen Systems und ohne negativ inotrope Wirkung.
40% Bioverfgbarkeit
Metabolisierung ber CYP3A4 zum aktiven Metaboliten
HWZ ca. 11 Stunden
Indiziert ist Ivabradin bei chronischer Herzinsuffizienz NYHA II-IV mit systolischer Dysfunktion, bei
Patienten im Sinusrhythmus mit einer Herzfrequenz >75/min, in Kombination mit Standardtherapie
einschlielich Betablocker oder wenn Betablocker kontraindiziert oder unvertrglich sind.
(8)
Datum:01.11.2016 Fach: klinisch pharmakologische Fallkonferenzen: Therapie der chronischen Herzinsuffizienz Dozent:
Geilinger/Mitrovic Autor:TS
9.Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Rezeptor-Inhibitor [ARNI] (Sacubitril/Valsartan)
(9)
Datum:01.11.2016 Fach: klinisch pharmakologische Fallkonferenzen: Therapie der chronischen Herzinsuffizienz Dozent:
Geilinger/Mitrovic Autor:TS
o Wenn der Patient dies vertrgt sollte man die Dosis alle zwei bis 4 Wochen
verdoppeln
o Zieldosis ist 97mg Sacubitril/ 103mg Valsartan 2mal pro Tag
Fr Patienten die nicht mit ACE-Hemmer o. AT1-Blocker vorbehandelt sind gilt:
o Reduzierte Anfangsdosis von Sacubitril/Valsartan 24mg/26mg 2mal pro Tag
o Auch bei Nierenfunktionsstrungen (GFR <30ml/min/1,73 m) reduzierte Dosis
o Nach 3-4 Wochen sollte die Dosis auf 49mg /51mg 2mal pro Tag erhht werden
o Nach weiteren 3-4 Wochen kann dann die Zieldosis 97mg/103m 2 mal pro Tag
gegeben werden
(10)
Datum:01.11.2016 Fach: klinisch pharmakologische Fallkonferenzen: Therapie der chronischen Herzinsuffizienz Dozent:
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11.MC-Fragen
(Leider nur die zwei Fragen gefunden)
Wie unterscheidet sich die Pharmakokinetik von Atenolol von der von Metoprolol und welche Welche
therapeutischen Konsequenzen ergeben sich daraus?
Lsung:
Atenolol wird renal ausgeschieden, Metoprolol wird hepatisch metabolisiert. Dosisanpassung von Atenolol
bei Niereninsuffizienz
1) A Rest ausgedacht
(11)