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Tokolyse

Aktueller Stand
für Klinik und Praxis
S. Seeger

KH St. Elisabeth und St. Barbara


Halle (Saale)
Perinatalzentrum Level I
Aktueller Stand?
Altes Ägypten:
Verhinderung der Frühgeburt
durch Verknotung der Haare

Hortus sanitas (1497):


„der Exacontalitus ist ein
farbenprächtiger Edelstein
… sehr wirksam zur
Verhinderung einer
Frühgeburt.

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Inzidenz der Frühgeburt
Inzidenz der FG-Rate in westeuropäischen Ländern
konstant 7-8% (EFCNI EU Benchmark report 2009/10)
BQS 2012

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Mortalität stationär aufgenommener Frühgeborener mit einem
Geburtsgewicht unter 1500 Gramm in Abhängigkeit vom
Gestationsalter , (n=2408, Deutschland 2003-2008)

Zunahme pro Tag [%]


0
1
2
3
4
5
6

25
26
27
28
29

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Perinatale Mortalität bei FG

30
31 SSW

Überlebenswahrscheinlichkeit nach Jorch


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Infektion Plazentationsstörung
aszendierend Uteroplazentare Vaskulopathie
oder Präeklampsie
systemisch Plazenta praevia
Chorioamnionitis Abruptio placentae

Vorzeitige Wehen
Mehrlings
Vorzeitiger Blasensprung
schwanger
Vorzeitig induziere
schaften
Schwangerschaftsbeendigung

Fetale Pathologie Uterine Pathologie


Fehlbildungen Fehlbildungen
Genetische Defekte Myome
Alloimunopathien Zervixinsuffizienz

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Fakten zu „vorzeitigen Wehen“

• Bei 50% der Frühgeburten sind vorzeitige Wehen (VWT)


beteiligt
• Weniger als 10% der Frauen mit VWT haben eine Entbindung
innerhalb 7 Tage
• 50% der Frauen, die eine stationären Aufenthalt wegen VWT
hatten, haben eine Geburt am Termin

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Indikation zur Tokolyse
• Vorz. <34 v.SSW Wehen (schmerzhaft, palpabel, >30 sec,
>3/10 min) die zervixwirksam sind, d.h
• Verkürzung der funktionellen Zervixlänge < 20 mm
• und / oder Muttermunderweiterung

„… stat. Einweisung wegen


vorz. Wehen bei 29+2 v.SSW,
MM-Befund: Portio 50%,
zentriert, weich, innerer MM
straff für 2 Finger straff
durchgänging …“

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Indikation zur Tokolyse
• Vorz. <34 v.SSW Wehen (schmerzhaft, palpabel, >30 sec,
>3/10 min) die zervixwirksam sind
• Verkürzung der funktionellen Zervixlänge
• und / oder Muttermunderweiterung

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Prädiktiver Wert der verkürzten Zervix
Die verkürzte Zervix geht mit dem Risiko der Frühgeburt einher
(Venditelli 2000), EL IIIB Quelle: R. Axt-Fliedner et al, Gynäkologe 2005, 38: 496-505
Anzahl Ver- Endpkt. FG am Messung Cut-Off Sensi- Spezi- PPV NPV
Frauen blind- FG Endpkt. Cx-Länge Cx-Länge tivität fität
ung (SSW) (%) (SSW) (mm) (%) (%) (%) (%)
Iams et
2531 Nein <35 3,3 28 ≤ 25 37,3 92,2 17,8 97,0
al 1996
Taipale
3694 Ja <35 0,8 18-22 ≤ 29 19 97 6 99
1998

Abb. Zervixparameter nach Gomez

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Indikation zur Tokolyse

• Keine Tokolyse ohne begleitende


Infektionsdiagnostik!
• Bei Anhalt für vaginale Infektion immer
Therapie!
• Keine Tokolyse bei (V.a.) fetale Infektion!

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Testverfahren für FG-Risiko
als Entscheidungshilfe

Test auf phosphoryliertes IGFBP-1 (Actim partus®)


NPV 82-98% für FG innerhalb von 7d
92% für FG innerhalb von 14d

Test auf Fibronektin


NPV 99% für FG innerhalb 14d

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Die Anwendung von Tokolytika (Betasympathomimetika, Atosiban,
Nifedipin, Indomethacin) verlängert die Schwangerschaft gegen-
über Placebo signifikant um 2-7 Tage, jedoch ohne Einfluss auf die
Perinatale Morbidität. Gyetvai et al 1999 EL Ia

Es ist gesichert, dass die Lungenreifeinduktion mit Betamethason


(2x12mg) im Zeitraum 24-34 v.SSW die perinatale Morbidität und
Mortalität signifikant reduziert. Crowter 2000 EL Ia

Kernziel der Tokolyse


Abschluss der Lungenreifeinduktion
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Ziel der Tokolyse

• Verzögerung einer Frühgeburt zur Erreichung der LRI


• Verzögerung einer Frühgeburt bis zur Verlegung in
ein PNZ
• „Überbrückende Tokolyse“, bis zum spontanen
Sistieren sekundärer VWT nach Beseitigung des
Focus (z.B. PN)

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Gebräuchliche Tokolytika

Quelle: AWMF Leitlinie Wehenhemmung 2008

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Tokolyseeffekt 48 Std. ?

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Tokolyseeffekt bis 7 Tage?

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Indikation zur Tokolyse

ACOG-Empfehlung:

Nur Frauen, bei denen eine Verzögerung der


Entbindung um 48 Stunden einen Vorteil für den
Fetus erwarten lässt, sollten eine medikamentöse
Tokolyse erhalten.

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Dauer der Tokolyse
Eine Dauertokolyse über 48 Std. hinaus ist in der
klinischen Routine nicht indiziert. EL IIa

• Erhaltungstokolyse lt. Cochrane nur für Nifedipin (37d vs. 33d)


bewiesen (underpowerd)
Gaunekar et al. 2004

• Atosiban subcutan als Erhaltungsdosis bringt Prolongation


33 vs. 27d in Placebogruppe.
Valenzuela 2000

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Tokolyse – Neonatal. Outcome ?

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Beta-Sympathikomimetika
• Feneterol (Partusisten®), Ritodrin (USA)

• Äquieffizenz zu Atosiban !

• Höheres NW-Potenzial als Atosiban und Nifedipin

• NW geringer mit Bolustokolyse


(Spätling et al. 1989)

Nur als Bolustokolyse verwenden! (meine subjektive Meinung)

• Tachyphylaxie

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Beta-Sympathikomimetika
NW maternal NW fetal
Kardiale Arrhythmie Kardiale Arrhythmie
Tachycardie, Herzklopfen Tachycardie
Hypotension Myocardiale Ischämie
Myokard. Ischämien Periphere Vasodilation
Periphere Vasodilation Septumhypertrohie
Lungenödem (1:425) Hyperbilirubin
Hyperglykämie Hyperglykämie
Hypokalzämie Hypokalzämie
Tremor Intravent. Blutung (?)
Zentrale Vasospasmen Niereninsuffizienz
Störung Schilddrüse

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Kurzwirksame Beta-Agonisten für geburtshilfliche
Indikationen -einschließlich Partusisten®
(Fenoterol):
Wichtige
Einschränkungen zur
Anwendung !

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Zusammenfassung Rote Handbrief (1)

Oral und rektal anzuwendende Betasympathomimetike


(SABAs) dürfen NICHT mehr in geburtshilflichen
Indikationen angewendet werden.

SABAs werden mit schwerwiegenden, manchmal


letalen, kardiovaskulären Nebenwirkungen bei der
Mutter und dem Fötus/Neugeborenen assoziiert.

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Zusammenfassung Rote Handbrief (2)

Die Anwendung parenteraler SABAs*) ist in allen zugelassenen


geburtshilflichen Indikationen auf maximal 48 Stunden unter
Kontrolle eines Facharztes zu begrenzen:
• Hemmung vorzeitiger Wehen zwischen der 22. und 37.
Schwangerschaftswoche
• Äußere Wendung des Fötus aus der Beckenendlage
• Notfallanwendung gemäß den zugelassenen Indikationen
für Partusisten® intrapartal (siehe Fachinformation)

*) kurzwirksamer Beta-Agonisten/Beta-2-Sympathomimetika (SABAs)

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Zusammenfassung Rote Handbrief (3)

„Um jedoch das Risiko für die Mutter und den Fötus zu minimieren und zu
kontrollieren, hat der PRAC außerdem empfohlen, die Wehenhemmung nach
entsprechender Voruntersuchung und unter Patientenüberwachung
durchzuführen.
Insbesondere müssen Mutter und Fötus kontinuierlich überwacht
werden, um das frühe Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen zu
identifizieren und das Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse
weiter zu minimieren.“

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Oxytocin-Antagonisten - Atosiban
• Äquieffizenz zu Betasympatikomimetika,
Geringeres NW-Profil im Vgl. zu anderen Tokolytika
(Papatsonis et al., Cochrane Review 2005)

75,5
• NW immer im Vgl. zur 30
Tractocile®
Mimetika
kontinuierlichen Gabe 25
Plazebo
20

von Betamimetika publiziert

Frequenz %
15

10

• Hohe Therapiekosten: 921 € 5

• „First line“ Österreich c hm


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• Keine FDA-Zulassung in USA!

• Follow up: : >12 Monate mehr kindl. Todesfälle (Romero et al. 2000)

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PG-Synthesehemmer - Indomethacin
(„first line“ in Kanada)

Tokolyticum der 1.Wahl < 32 SSW bzgl. Effizienz und mat. NW


(Metaanalyse; Haas et al 2009)

• Prinzip: COX 2 Hemmung ►PG-Synthesehemmung

• Fetale NW:
Verschluss Ductus arteriosus,
fetale Anurie, renale mikrozyst. Läsionen,
NEC bei >48 Std. und > 32 SSW

• Anwendung nur <32 SSW und < 48 Std!


• Dosierung: oral/rectal initial 50-100mg; 25 mg alle 4-6 Std.

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PG-Synthesehemmer - Indomethacin
(„first line“ in Kanada)

• Maternale NW:
Nausea, Erbrechen, Schwindel

• Kontraind.: > 32. SSW


gastrointest. Ulcera, Asthma, Koronarerkrankungen,
fetale Nieren/Herzanomalie, Oligohydramnion

King J; Flenady V; Cole S; Thornton S. Cyclo-oxygenase (COX) inhibitors for treating preterm labour.

Cochrane Database Syst Rev 2005;(2):CD001992

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Ca-Antagonisten

Vgl. der Effizienz von Ca-Antagonisten vs.


Betasympathomimetika bzgl. der Tokolyseeffizienz
über 7 Tageszeitraum
13 Studien (1.000 Patn.) (uptodate 2014)

Ca-Antagonisten RR 0,82, 95%CI 0,70-0,97; 37 vs. 45 %


jedoch binnen 48 Std. kein Unterschied der Effizienz

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Ca-Antagonist - Nifedipin
(„first line“ in England)

• Loading dose: 10 mg oral alle 20 min 4 Dosen


Erhalt.dosis: 20 mg oral alle 4-8 h oder
Nifedipin retard (2-3 Appl., max. 160 mg /d)

• Kontraind.: bekannte Überempfindlichkeit


linksventrikuläre Dysfunktion

• NW fetal: keine erhebliche teratogene Potenz


(Spielmann/Schäfer)

• NW mat.: Übelkeit , Flush, Kopfschmerz


(nicht mit Magnesium i.v. zusammen =
neuromuskul. Blockade)
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Ca-Antagonist - Nifedipin
(„first line“ in England)

• Orale Applikation • Weltweit keine


• Billig (4€/d) Zulassung (off label use)
• Vorteil gegenüber • Optimale Dosis?
B-Mimetika • Keine plazebokontroll.
• Tokolyt. Effekt Studie
• Neonat. Morbidität • Sicherheitsprofil unklar
• RDS-Rate keine Langzeitunter-
• Mat. NW-Rate suchung beim Kind
• Therapieabbrüche
• Keine Nachteile für utero-
plaz. Durchblutung
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NO-Donatoren
Prof. E. Schleußner

• Wirkprinzip: aktivieren zyklisches Guanosinmono-


phosphat (cGMP) welches zur Relaxation der
glatten Muskulatur führt

• Dosis: 10-20 mg Pflaster / 24 Std.


• NW: Kopfschmerz 30-70%
• Kontraind.: Hypotonie, Muskelschmerz

• Zulassung: Anwendung lt. Cochrane und lt.


Leitlinie noch nicht generell empfohlen

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Magnesiumsulfat intravenös
Cochrane Review Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW 2004
23 randomisierte Studien mit 2.036 Patientinnen
Patienten RR (95% CI)

Geburt < 48h 881 0,85 (0,58-1,25)

Frühgeburt < 34 SSW 80 0,82 (0,45-1,50)

Frühgeburt < 37 SSW 424 0,91 (0,75-1,11)


Ø
RDS 437 1,12 (0,99-1,27)

Perinatale Mortalität 727 2,82 (1,20-6,62)


?
Cerebralparese mit 18 Mo 99 0,14 (0,01-2,60)
!
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Magnesiumsulfat reduziert ICP-Risiko
vgl. Frauenarzt 1/2011

Metaanalyse 2009: Studien mit neuroprot. Ziel:

Risiko Mortalität RR 0,95


Risiko ICP RR 0,71
grobe motor. Dysfunktion RR 0,61
Risko komb. ICP + Mortalität RR 0.85

Number Need to Treat:


< 28 SSW : 29 Schwangere
> 28 SSW : 265 Schwangere
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Magnesiumsulfat reduziert ICP-Risiko
vgl. Frauenarzt 1/2011

Therapeutische Konsequenz (?):

• Nicht zur Tokolyse sondern zur Neuroprotektion

• < 32 v.SSW

• 4 g intitial i.v.; ED 1g/h über 24 Std.; ∑ <28g

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Orale Tokolyse ?
• Mit Indomethacin und Nifedipin stehen international
etablierte „off label use“ Tokolytica zur Verfügung
• Intensivierte Überwachung von Mutter und Kind
erforderlich, Langzeitfolgen unzureichend untersucht

• Partusisten oral und Magnesium oral haben


keinen tokolytischen Effekt

Fenoterol
HWZ 22 min

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Individualisierte Tokolyse
• Bei frühen vorzeitigen Wehen < 28 v.SSW oft
bakterielle Vaginose, Cervizitis und Chorioamnionitis

• Myometraner Tokolyseansatz
• Antiinflammatorischer, d.h. kausaler Ansatz (?)

• Tokolyse mit COX-2-Hemmern als „first line“ ?


• Kombination mit Magnesium-Sulfat zur
Neuroprotektion ?

• Keine ausreichende Studienlage für diese Aussage!


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Additive Maßnahmen
• Verlegung in utero in PNZ

• Lungenreifeinduktion mit Betamethason

• Fetale Überwachung (CTG, US, Doppler)

• Körperliche Schonung

• Keine Evidenz für Vorteil absoluter Bettruhe

• Keine Evidenz für maternale Sedierung

• Progesteron nur evident bei asympt. Patn. mit Frühgeburtsrisiko


(Sanchez-Ramos et al 2005) und nicht bei sympt. Patn. (Meis et al 2004)

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Zusammenfassung
1. Betasymtatikomimetika, Oxytocinantagonisten,
Kalziumantagonisten, Prostaglandinsythesehemmer
sind nahezu äquieffektiv
2. Es gibt kein „first-line-Tokolyticum“
3. Eine Prolongationseffekt einer Tokolyse über 7 Tage
hinaus ist nicht bewiesen, eher nur bis 48 Std.
4. Dieses Intervall ermöglicht die Lungenreifeinduktion
und die Verlegung ins PNZ = Tokolyseziel!
5. Mg-Sulfat sollte nicht zur Tokolyse eingesetzt
werden, jedoch bei < 32 v.SSW zur fetalen
Neuroprotektion

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„Den Schritt ins Leben freundlich und
kompetent begleiten …“

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