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Fachinformation

Tilidin-ratiopharm® plus Tropfen


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Für die Anwendung bei Kindern unter ratiopharm® plus Tropfen gewissenhaft
®
2 Jahren liegen keine ausreichenden Erfah- überwacht werden.
Tilidin-ratiopharm plus Tropfen
rungen vor.
50 mg/4 mg Tropfen zum Einnehmen, Lö- Vor jedem Missbrauch von Tilidin-
sung Art der Anwendung ratiopharm® plus Tropfen durch Drogen-
Die Lösung wird mit etwas Flüssigkeit ein- abhängige wird dringend gewarnt!
Wirkstoffe: Tilidinhydrochlorid und Nalo- genommen.
xonhydrochlorid Bei Opiatabhängigen, die als Ersatz für
Die Lösung darf nicht injiziert werden Opiate wie Morphin, Heroin usw. den Wirk-
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE (siehe Abschnitt 4.4)! stoff Tilidin in hoher Dosis missbräuchlich
ZUSAMMENSETZUNG einnehmen, löst Tilidin-ratiopharm® plus
Hinweis zur Flasche mit Tropfaufsatz
[Packung mit 20/50 ml Lösung]: Tropfen akute Entzugserscheinungen
0,72 ml Tropfen zum Einnehmen, Lösung
Die Flasche besitzt einen kindergesicherten (Ängstlichkeit, Agitiertheit, Zittern, Schwit-
(entsprechend 20 Tropfen oder 4 Hübe
Verschluss (zum Öffnen Verschluss nach zen) aus oder verstärkt bereits bestehende
[Flasche mit Dosierpumpe]) enthalten
unten drücken und gleichzeitig drehen). Entzugserscheinungen.
51,45 mg Tilidinhydrochlorid 0,5 H2O (ent-
sprechend 50 mg Tilidinhydrochlorid) und Zur Entnahme soll die Flasche senkrecht Tilidin-ratiopharm® plus Tropfen ist zur
4,4 mg Naloxonhydrochlorid 2 H2O (ent- nach unten gehalten werden. Entzugsbehandlung nicht geeignet!
sprechend 4 mg Naloxonhydrochlorid). Hinweis zur Flasche mit Dosierpumpe Bei ausgeprägter Leberinsuffizienz (z. B.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir- [Packung mit 100 ml Lösung]: hochgradiger Leberzirrhose) kann es durch
kung: Natriummetabisulfit Drücken Sie den Kopf der Dosierpumpe bei eine verringerte hepatische Metabolisie-
erstmaligem Gebrauch mehrmals zügig ganz rung von Tilidin bzw. Naloxon zu einem
Vollständige Auflistung der sonstigen Be- herunter bis zum Austritt der Lösung (dies Wirkungsverlust von Tilidin-ratiopharm®
standteile, siehe Abschnitt 6.1. ist aus technischen Gründen notwendig, plus Tropfen kommen (siehe Abschnitt 5.2).
um den Pumpmechanismus zu füllen).
3. DARREICHUNGSFORM 1 Hub = 5 Tropfen (entsprechend 12,5 mg Die Lösung ist zur oralen Anwendung be-
Tilidinhydrochlorid bzw. 0,18 ml Lösung). stimmt. Sie ist nicht für eine Injektion ge-
Tropfen zum Einnehmen, Lösung
eignet!
Klare, farblose bis schwach gelbliche Lösung. Dauer der Anwendung Nach einer derartigen Fehlanwendung kön-
Für die Behandlung akuter Schmerzzustän- nen die darauf folgenden Entzugserschei-
4. KLINISCHE ANGABEN de genügt oftmals eine einmalige Gabe. nungen so stark sein, dass lebensbedroh-
Gegebenenfalls kann Tilidin-ratiopharm® liche Komplikationen auftreten, z. B. Blut-
4.1 Anwendungsgebiete plus Tropfen mehrmals, auch über mehrere druckkrisen, Kreislaufversagen.
Zur Behandlung starker und sehr starker Tage angewendet werden.
Grundsätzlich sollte die kleinste analgetisch Die Umstellung der Therapie auf Tilidin-
Schmerzen. ratiopharm® plus Tropfen bei Patienten,
wirksame Dosis gewählt werden. Bei der
Therapie chronischer Schmerzen ist der die bereits Opioide in therapeutischer Do-
4.2 Dosierung und Art der Anwendung sierung erhalten, erfordert für die empfohle-
Dosierung nach einem festen Zeitplan der
Dosierung Vorzug zu geben. In der Dauertherapie soll- nen Dosierungen keine besonderen Vor-
Erwachsene und Jugendliche ten Arzneimittel mit langer Wirkdauer ver- sichtsmaßnahmen hinsichtlich des Nalo-
ab 14 Jahren wendet werden. xon-Anteils.
nehmen bis zu 6-mal täglich 20 – 40 Trop- Wenn die Indikation für eine Therapie mit
fen bzw. 4 – 8 Hübe* [Flasche mit Dosier- Tilidin/Naloxon nach längerem Gebrauch 4.5 Wechselwirkungen mit anderen
pumpe] ein. nicht mehr besteht, soll das Präparat nicht Arzneimitteln und sonstige
abrupt abgesetzt werden. Die Dosisreduk- Wechselwirkungen
* 1 Hub (= 0,18 ml) der Flasche mit Do- tion soll schrittweise erfolgen (z. B. Reduk- Bei gleichzeitiger Einnahme von Tilidin/Na-
sierpumpe [Packung mit 100 ml Tropfen tion um 50 % pro Woche). loxon und Alkohol oder Beruhigungsmitteln
zum Einnehmen, Lösung] entspr. 5 Trop-
kommt es zu einer gegenseitigen Verstär-
fen bzw. 12,5 mg Tilidinhydrochlorid. 4.3 Gegenanzeigen kung und Verlängerung der Wirkungen auf
Die Tagesdosis kann, je nach Schmerz- Tilidin-ratiopharm® plus Tropfen darf das Zentralnervensystem.
stärke und individuellem Ansprechen auf nicht eingenommen werden bei Tilidin-ratiopharm® plus Tropfen soll nicht
die Behandlung, zwischen 100 mg und – Überempfindlichkeit gegen Tilidin, Nalo- mit anderen Opioiden kombiniert werden,
maximal 600 mg Tilidinhydrochlorid liegen. xon, Natriummetabisulfit oder einen der da die resultierende Wirkung aufgrund von
Kinder unter 14 Jahren in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Wechselwirkungen nicht abgeschätzt wer-
erhalten bis zu 4-mal täglich 0,5 mg Tilidin- Bestandteile den kann.
hydrochlorid/kg Körpergewicht (< 20 kg – Abhängigkeit von Opiaten (Heroin, Mor-
phin) oder Opioiden wegen der Gefahr Bei Gabe weiterer ZNS-depressiver Arznei-
Körpergewicht) bzw. 0,7 mg Tilidinhydro-
einer akuten Entzugssymptomatik mittel ist in Einzelfällen eine Apnoe nicht
chlorid/kg Körpergewicht (> 20 kg Körper-
– Porphyrie auszuschließen.
gewicht), wobei als Einzeldosis nicht weni-
ger als 7,5 mg Tilidinhydrochlorid gegeben Keine Anwendung bei Kindern unter 2 Jah- Aufgrund einer Studie an menschlichen
werden sollten. ren, da bisher keine Erfahrungen vorliegen. Lebermikrosomen weiß man, dass Cyto-
1 Tropfen enthält 2,5 mg Tilidinhydrochlorid chrom P450 CYP3A4 und CYP2C19 of-
und 0,2 mg Naloxonhydrochlorid 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- fensichtlich eine wichtige Rolle bei der Um-
sichtsmaßnahmen für die Anwendung wandlung von Tilidin in den wirksameren
Berechnungsbeispiele für die jeweilige Ein-
aktiven Metaboliten Nortilidin spielen (die-
zeldosis Tilidin-ratiopharm® plus Tropfen sollte
ser wird dann nach und nach in den inakti-
nicht eingenommen werden bei anderen
Körper- Berech- Tilidin- Anzahl ven Metaboliten Bisnortilidin umgewandelt).
Abhängigkeitserkrankungen.
gewicht nung hydro- Tropfen In einer klinischen Studie mit 16 Personen
des Kin- chlorid Bei Arzneimitteln mit Wirkung auf das ZNS führte die gleichzeitige Gabe von Voricon-
des in mg besteht grundsätzlich die Gefahr der miss- azol, das beide Enzyme ausgeprägt
in kg bräuchlichen Verwendung. Vor der Verord- hemmt, zu einem Anstieg der Tilidin-Expo-
nung von Tilidin-ratiopharm® plus Tropfen sition um das 20-fache sowie zu einem un-
15 15 × 0,5 7,5 3
an Patienten, die bereits von einem Arznei- erwarteten Anstieg der Nortilidin-Konzen-
April 2017

25 25 × 0,7 17,5 7 mittel abhängig sind oder es waren oder tration um etwa das 2,5-fache mit einer
35 35 × 0,7 24,5 10 die zu Arzneimittelmissbrauch neigen, soll- entsprechenden Verstärkung des analgeti-
te deshalb die Indikationsstellung sorgfältig schen Effekts und der Gefahr einer Atem-
45 45 × 0,7 31,5 13
geprüft und die Verabreichung von Tilidin- depression. Die Hemmung von CYP3A4
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und/oder CYP2C19 könnte die Wirksam- weiterer Behandlung nur tikum aus der Gruppe der Opioide und einem
keit und das Verträglichkeitsprofil von Tili- noch häufig bis gelegent- Opioid-Antagonisten
din beeinflussen, da hierüber die Bildung lich oder selten ATC-Code: Tilidin N02AX01,
und/oder die Elimination des aktiven Meta- Häufig: Diarrhö, Abdominal- Naloxon V03AB15
boliten Nortilidin vermittelt wird. schmerz
Tilidin ist ein Prodrug mit schwacher Opio-
In Einzelfällen wurde bei Patienten, die Tilidin/ Erkrankungen der Haut und des Unter- idwirkung. Die eigentliche Wirksubstanz ist
Naloxon erhielten und unter Dauerbehand- hautzellgewebes Nortilidin. Naloxon ist ein reiner Opioid-An-
lung mit Phenprocoumon standen, ein Ab- Häufig: vermehrtes Schwitzen tagonist ohne agonistische Wirkung.
fall des Quick-Wertes beobachtet. Deshalb
Um Erscheinungen dieser Art entgegenzu- Die Kombination aus Tilidin und Naloxon
sollten die Kontrollen der Prothrombinzeit in
wirken, wird empfohlen, dass sich der Pa- soll unter Beibehalten der analgetischen
der Anfangszeit und bei Beendigung der
tient – wie es bei starken Schmerzen üblich Wirkung das Missbrauchspotenzial vermin-
Behandlung mit Tilidin-ratiopharm® plus
ist – keiner körperlichen Belastung unter- dern. Das Mischungsverhältnis ist dabei so
Tropfen engmaschig erfolgen, um, wenn
zieht und sich bei Auftreten von Schwindel- gewählt, dass der Naloxon-Zusatz die an-
nötig, die Dosierung von Phenprocoumon
gefühlen hinlegt. algetische Wirkung von Tilidin nicht beein-
entsprechend anpassen zu können.
trächtigt. Bei Verwendung unzulässig hoher
Aufgrund des Gehaltes an Natriumbenzoat
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und können bei entsprechend veranlagten Per- Dosen durch Opiatabhängige gelangt aber
Stillzeit sonen Überempfindlichkeitserscheinungen so viel Naloxon in den Organismus, dass
auftreten. ein Abstinenzsyndrom hervorgerufen wer-
Schwangerschaft den kann.
Tilidin-ratiopharm® plus Tropfen sollte Natriummetabisulfit kann selten Überemp-
während der Schwangerschaft nur nach findlichkeitsreaktionen und Bronchospas- 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
strengster Nutzen-Risiko-Abschätzung ge- men hervorrufen.
geben werden, da keine Erfahrungen am Tilidin und Naloxon werden nach oraler
Menschen vorliegen (siehe Abschnitt 5.3). Eine Beeinträchtigung des blutbildenden Gabe rasch resorbiert. Beide Substanzen
Systems sowie der Nieren- oder Leber- unterliegen einem ausgeprägten First-pass-
Stillzeit funktion durch Tilidin/Naloxon wurde bisher Effekt. Tilidin wird überwiegend zu Norti-
Es ist nicht bekannt, ob Tilidin-ratiopharm® nicht beobachtet. lidin, der eigentlichen Wirksubstanz, und
plus Tropfen in die Muttermilch übergeht. weiter zu Bis-Nortilidin metabolisiert. Nalo-
Ist in der Stillzeit eine Behandlung unbe- Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun-
gen xon wird zu dem sehr schwach pharmako-
dingt erforderlich, sollte abgestillt werden. logisch wirksamen β-Naloxol metabolisiert,
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-
kungen nach der Zulassung ist von großer beides wird glukuronidiert.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs-
tüchtigkeit und die Fähigkeit zum Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- Aufgrund einer Studie an menschlichen
Bedienen von Maschinen liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- Lebermikrosomen weiß man, dass CYP3A4
hältnisses des Arzneimittels. Angehörige und CYP2C19 offensichtlich eine wichtige
Tilidin-ratiopharm® plus Tropfen kann von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, Rolle bei der Umwandlung von Tilidin in den
Aufmerksamkeit und Reaktionsvermögen jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung wirksameren aktiven Metaboliten Nortilidin
so weit beeinträchtigen, dass die Fähigkeit dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Me- spielen (dieser wird dann nach und nach in
zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr dizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- den inaktiven Metaboliten Bis-Nortilidin
oder zum Bedienen von Maschinen nicht Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, umgewandelt). Die Hemmung von CYP3A4
mehr gegeben ist. Website: www.bfarm.de anzuzeigen. und/oder CYP2C19 kann die Wirksamkeit
Eine verstärkte Beeinträchtigung ist insbe- und das Verträglichkeitsprofil von Tilidin
sondere bei Behandlungsbeginn, Dosiser- 4.9 Überdosierung beeinflussen, da hierdurch die Bildung und/
höhung, Präparatewechsel sowie im Zusam-
Symptome der Intoxikation oder die Elimination des aktiven Metaboli-
menhang mit Alkohol oder der Einnahme
Zeichen einer Überdosierung von Tilidin/ ten Nortilidin vermittelt werden (siehe Ab-
von Beruhigungsmitteln zu erwarten.
Naloxon sind Schwindelgefühl, Benom- schnitt 4.5).
Die Entscheidung trifft in jedem Einzelfall
der behandelnde Arzt. menheit, Übelkeit, Erbrechen, Ataxie, psy- Die analgetische Wirkung tritt nach
Bei stabiler Therapie ist ein generelles Fahr- chomotorische Unruhe und Hyperreflexie 10 – 15 Minuten ein. Das Wirkungsmaxi-
verbot nicht zwingend erforderlich. sowie Hyperventilation und Hyperventilati- mum wird nach etwa 25 – 50 Minuten er-
onstetanie. Bei sehr starker Überdosierung reicht (gemessen nach 100 mg Tilidin plus
4.8 Nebenwirkungen kann Atemdepression auftreten. Starke 8 mg Naloxon oral), die Wirkdauer wird mit
Überdosierungen führen im Tierversuch zu 4 – 6 Stunden angegeben. Die Eliminations-
sehr häufig ≥ 1/10 kurzzeitigen Krämpfen. Grundsätzlich sollte halbwertszeit beträgt für Nortilidin
häufig ≥ 1/100 bis < 1/10 an die Möglichkeit einer Mehrfachintoxika- 3 – 5 Stunden und für Naloxon und seine
tion (Alkohol, psychoaktive Substanzen, bei Metaboliten 3 – 4 Stunden.
gelegentlich ≥ 1/1.000 bis < 1/100
Suizidversuch) gedacht werden.
selten ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000 Tilidin und Naloxon werden überwiegend
Therapie von Intoxikationen metabolisiert renal eliminiert (Tilidin zu 90 %,
sehr selten < 1/10.000
Primäre Giftentfernung durch Magenspü- Naloxon zu über 70 %). Der Rest erscheint
nicht bekannt Häufigkeit auf Grundlage lung, Resorptionsverminderung durch Kohle-
der verfügbaren Daten in den Faeces. Nierenfunktionsstörungen
gabe, Kreislaufstabilisierung durch Elektrolyt- können nicht zur Kumulation pharmakolo-
nicht abschätzbar infusionen sowie Verbesserung der Atem- gisch aktiver Metaboliten führen.
funktion durch Sauerstoff-Inhalationen und
Erkrankungen des Nervensystems Leberinsuffizienz
kontrollierte Beatmung. Bei exzitatorischen
Häufig: Schwindel, Benommenheit, Bei Leberfunktionsstörungen ist in Abhän-
Symptomen Diazepam intravenös in übli-
Müdigkeit, Kopfschmerzen,
cher Dosierung. Als Antidot kann Naloxon gigkeit vom Ausmaß der Einschränkung die
Nervosität
intravenös (z. B. 0,4 mg) verabreicht wer- Maximalkonzentration von Nortilidin im Plas-
Gelegentlich: Somnolenz
den, wobei die kurze Wirkdauer von Nalo- ma geringer als bei Lebergesunden und die
Nicht bekannt: Halluzinationen, Verwirrt-
xon beachtet werden muss. Halbwertszeit verlängert. Naloxon, das bei
heitszustand, euphorische
Lebergesunden im Plasma – wenn über-
Stimmung, Tremor, Hyper-
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN- haupt – nur für kurze Zeit in sehr niedrigen
reflexie, Klonus
SCHAFTEN Konzentrationen nachweisbar ist, erreicht
Erkrankungen des Gastrointestinal- bei Patienten mit Leberinsuffizienz deutlich
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
trakts höhere Konzentrationen, die mit einer Halb-
Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen zu Pharmakotherapeutische Gruppe: Kombi- wertszeit von ca. 2 Stunden durch weiteren
Behandlungsbeginn; bei nation aus einem stark wirksamen Analge- Metabolismus abklingen.
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Es ist nicht sicher auszuschließen, dass bei Salzsäure 35 – 39 % (zur pH-Einstellung)
Patienten mit hochgradiger Leberinsuffi- Gereinigtes Wasser
zienz die Bildung von aktivem Nortilidin so
gering sein kann, dass eine ausreichende 6.2 Inkompatibilitäten
analgetische Wirkung u. U. nicht zu errei-
Nicht zutreffend
chen ist, und dass eine unzureichende In-
aktivierung von Naloxon durch Antagoni-
6.3 Dauer der Haltbarkeit
sierung der Nortilidin-Wirkung zu einem
weiteren Wirkungsverlust führen kann, der 20/50 ml Tropfen zum Einnehmen, Lösung
insgesamt eine sinnvolle Therapie dieser [Flasche mit Tropfaufsatz]
Patienten mit Tilidin/Naloxon in Frage stellt. 2 Jahre
Untersuchungen an Neugeborenen, deren 100 ml Tropfen zum Einnehmen, Lösung
Mütter i. v.-Gaben von Naloxon erhalten hat- [Flasche mit Dosierpumpe]
ten, lassen auf einen Plazentatransfer von 5 Jahre
Naloxon schließen.
Haltbarkeit nach Anbruch: 12 Monate
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
Akute Toxizität für die Aufbewahrung
Die akute Toxizität von Tilidin und Tilidin
Für dieses Arzneimittel sind keine besonde-
plus Naloxon wurde an Mäusen und Ratten
ren Lagerungsbedingungen erforderlich.
geprüft. Dosen ≥ 100 mg/kg/Tag von Tilidin
oder der Kombination führten zu erhöhtem
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Muskeltonus, tonisch-klonischen Krämp-
fen, Dyspnoe, Ataxie, Tremor, Agitiertheit Packungen mit 20 und 50 ml Tropfen zum
und Tränenfluss. Es gab keine signifikanten Einnehmen, Lösung [Flasche mit Tropfauf-
geschlechtsspezifischen Unterschiede bei satz]
der akuten Toxizität. Bei Studien zur oralen Packungen mit 100 ml Tropfen zum Ein-
Toxizität zeigten sowohl Tilidin alleine als nehmen, Lösung [Flasche mit Dosierpumpe]
auch die Kombination mit Naloxon eine
geringfügig erhöhte akute Toxizität bei neu- 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
geborenen Ratten im Vergleich mit den er- für die Beseitigung
wachsenen Tieren.
Keine besonderen Anforderungen.
Chronische Toxizität
Nagetiere und Hunde wurden 6 Monate lang 7. INHABER DER ZULASSUNG
mit einer Kombination von Tilidin und Nalo-
ratiopharm GmbH
xon behandelt. Bei Nagern traten in hohen
Graf-Arco-Str. 3
Dosierungen (≥ 50 mg/kg) verminderte Nah-
89079 Ulm
rungsaufnahme, Speichelfluss, Ataxie,
Diarrhoe, Sedierung, erhöhte Lebergewichte
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
sowie Verfettung der Leber und der Zellen
des Nierenkanälchenepithels auf. Bei Hun- 35055.00.00
den führte die gleiche Dosis zu verminderter
Nahrungsaufnahme, Speichelfluss, Emesis, 9. DATUM DER ERTEILUNG DER
Ataxie, Diarrhoe und Sedierung. ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG
DER ZULASSUNG
Mutagenes und tumorerzeugendes
Potenzial Datum der Erteilung der Zulassung:
Untersuchungen zur Mutagenität von Tilidin 7. August 1996
im Ames-Test und in einer Zytogenetikstu-
Datum der letzten Verlängerung der Zulas-
die an Knochenmarkzellen von Ratten ver-
sung: 21. Februar 2005
liefen negativ. Weiterhin waren Naloxon
ebenso wie die Kombination von Tilidin und
10. STAND DER INFORMATION
Naloxon unauffällig in den umfassenden
Mutagenitätsprüfungen. Untersuchungen April 2017
zum tumorerzeugenden Potenzial liegen
weder für die Einzelstoffe noch für die 11. VERKAUFSABGRENZUNG
Kombination von Tilidin und Naloxon vor.
Betäubungsmittel
Reproduktionstoxizität
Weder an der Ratte noch am Kaninchen
fanden sich nach oraler Verabreichung des
Kombinationsprodukts Hinweise auf ein
teratogenes Potenzial. Bis zu einer Dosis
von 45 mg/kg/Tag wurden auch keine an-
deren embryotoxischen Wirkungen beob-
achtet. Nach einer Dosis von 135 mg/kg/
Tag traten vermehrt Totgeburten und Jung-
tiersterblichkeit auf.
Bei Studien mit Tilidin an Ratten ergab sich
keine Beeinflussung der Fertilität. Zentrale Anforderung an:

Rote Liste Service GmbH


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
April 2017

Fachinfo-Service
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumbenzoat Mainzer Landstraße 55
Natriummetabisulfit 60329 Frankfurt
007761-26228 3
Zusätzliche Angaben der Firma ratiopharm GmbH
zur Bioverfügbarkeit von Tilidin-ratiopharm® plus Tropfen

Eine im Jahre 1997 durchgeführte verglei-


chende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (of-
fen, zweifach cross-over) an 12 Probanden
(21 – 45 Jahre, 3 männl. und 9 weibl.) ergab
nach jeweils einmaliger Gabe von 20 Trop-
fen Tilidin-ratiopharm ® plus Tropfen (ent-
sprechend 50 mg Tilidinhydrochlorid und
4 mg Naloxonhydrochlorid/Tag) im Ver-
gleich zum Referenzpräparat folgende Er-
gebnisse (bestimmt wurden Tilidin, der wirk-
same Metabolit Nortilidin sowie Naloxon
und 6β-Naloxol über 48 Stunden, angege-
ben sind als relevante Werte die Ergebnisse
für Nortilidin):
Ergebnisse
Pharmakokinetische Parameter von Nortili-
din nach Einmalgabe von 20 Tropfen Tilidin-
ratiopharm ® plus Tropfen (entsprechend
0,72 ml Lösung) bzw. 20 Tropfen Referenz-
präparat:
Tilidin- Referenz-
ratiopharm ® präparat
plus Tropfen
(MW±SD) (MW±SD)
Cmax [ng/ml] 92,78 100,73
±23,47 ± 32,15 Abb.: Mittelwerte und Standardabweichungen der Plasmakonzentration von Nortilidin nach Einmal-
gabe von 20 Tropfen Tilidin-ratiopharm ® plus Tropfen bzw. 20 Tropfen Referenzpräparat.
tmax [h] 0,80±0,29 0,85±0,29
AUC0 – ∞ 467,63 493,85
[h×ng/ml] ±150,58 ±163,31
Cmax maximale Plasmakonzentration
tmax Zeitpunkt der maximalen Plasma-
konzentration
AUC0 – ∞ Fläche unter der Konzentrations-
Zeit-Kurve
MW Mittelwert
SD Standardabweichung
Siehe Abbildung
Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz-
entscheid
Die mittlere relative Bioverfügbarkeit von
Tilidin-ratiopharm ® plus Tropfen im Ver-
gleich zum Referenzpräparat beträgt 94,7 %
(berechnet aus den arithmetischen Mittel-
werten s. o.).
Die statistische Bewertung der pharmako-
kinetischen Zielgrößen AUC, Cmax und tmax
dieser Studie beweist Bioäquivalenz zum
Referenzpräparat.

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