Band 28 · Sonderheft 2 · Mai 2022

Der Onkologe
Organ der Deutschen Krebsgesellschaft e.V.

Heft 2 Sonderheft
Fall 24–45
Facharzt-Training
Innere Medizin –
Hämatologie
und Onkologie
22 Fallbeispiele mit Prüfungsfragen

Fälle online trainieren:

Vorbereitungskurs zur
Facharztprüfung
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Facharzt-Training
Innere Medizin –
Hämatologie & Onkologie

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Inhalt
Einführung zum Thema
S 74 Facharzt-Training Innere Medizin und Hämatologie
und Onkologie. Das zweite Sonderheft ist da!
M. Christopeit · C. Oing · K. Höffken
S 77 83/m mit Schwellung am Hals. Vorbereitung auf die
Facharztprüfung: Fall 24
H. B. Zech · P. Schafhausen · L. Bußmann
S 83 52/m mit erhöhtem PSA und Druckgefühl im Bereich
der LWS. Vorbereitung auf die Facharztprüfung:
Fall 25
K.-L. Koster · D. Husarik · A. Omlin
S 90 64/w mit Dyspnoe und Husten. Vorbereitung auf die
Facharztprüfung: Fall 26
J. Kunz · C. Wiedemann
S 100 45/w mit Blutungen beim Geschlechtsverkehr.
Vorbereitung auf die Facharztprüfung: Fall 27
K. Prieske · A. Jaeger · L. Wölber
S 106 60/m mit Schwellung an der linken Schulter und
Leistungsminderung. Vorbereitung auf die Facharzt-
prüfung: Fall 28
J. Gogolok · A. Flörcken
S 112 45/w mit zunehmender Schwäche, Appetitlosigkeit,
Diarrhöen und Ödemen. Vorbereitung auf die
Facharztprüfung: Fall 29
T. Hansen
S 117 Weißes Blut. Vorbereitung auf die Facharztprüfung:
Fall 30
A. Hochhaus · T. Ernst
S 122 58/w mit ausgeprägter Fatigue, unklarem
Schmerzsyndrom und Panzytopenie. Vorbereitung
auf die Facharztprüfung: Fall 31
F. Wortmann
S 128 61/w mit Blutungen und Thrombose bei Thrombozy-
tose. Vorbereitung auf die Facharztprüfung: Fall 32
S. Koschmieder
S 132 43/m mit Lymphadenopathie, Mukositis und
postprandialen Oberbauchbeschwerden. Vorberei-
tung auf die Facharztprüfung: Fall 33
J. Metzger · J. Niebling · M. S. Horger
S 137 72/m mit Zufallsbefund einer Lymphozytose.
Vorbereitung auf die Facharztprüfung: Fall 34
P. Langerbeins · B. Eichhorst · M. Hallek
S 144 62/w mit rezidiviertem Ovarialkarzinom und Luftnot.
Vorbereitung auf die Facharztprüfung: Fall 35
M. Voigtländer · F. Langer
This supplement is not sponsored by industry.
Titelbild: © M. Christopeit, Tübingen
+++ alle Beiträge online unter www.springermedizin.de/Facharzttraining +++
Der Onkologe   ·   Band 28   ·   Sonderheft 2   ·   Mai 2022
Facharzt-Training
Redaktion: Maximilian Christopeit, Tübringen ·
Christoph Oing, Hamburg · Klaus Höffken, Berlin
S 150 62/w mit Belastungsluftnot und linksseitigem
Oberbauchschmerz. Vorbereitung auf die Facharzt-
prüfung: Fall 36
K. Sockel
S 154 48/w mit zunehmenden spontanen Hämatomen am
ganzen Körper. Vorbereitung auf die Facharztprüfung:
Fall 37
H. Soysal · T. H. Brümmendorf · F. Beier
S 159 54/w mit einem Tastbefund in der rechten Brust.
Vorbereitung auf die Facharztprüfung. Fall 38
I. Witzel · L. Steinhilper
S 164 53/m mit bewegungsabhängigen Schmerzen im
linken vorderen Becken und blutigem Urin. Vorberei-
tung auf die Facharztprüfung. Fall 39
D. Arnold · N. Wagener
S 172 86/m mit unklarer isolierter Neutropenie. Vorberei-
tung auf die Facharztprüfung: Fall 40
J. Niebling · J. Metzger · J. Henes
S 178 64/m mit Fatigue und periorbitalen Ekchymosen
(„Waschbärenaugen“). Vorbereitung auf die Facharzt-
prüfung: Fall 41
M. Moyses
S 182 67/w mit Schmerzen in der rechten Hüfte. Vorberei-
tung auf die Facharztprüfung: Fall 42
T. Boch · M. Janning
S 188 49/w mit Lymphödem des Arms bei metastasiertem
tripelnegativem Mammakarzinom. Vorbereitung auf
die Facharztprüfung: Fall 43
D. Lüftner · U. von Fritschen · A. Busse
S 194 57/w mit Wadenschmerzen und Leistungsminderung.
Vorbereitung auf die Facharztprüfung: Fall 44
P. Löhr · C. Schmid
S 199 31/w mit Schwindel, Hypästhesien der Beine und
Sehstörungen. Vorbereitung auf die Facharztprüfung:
Fall 45
O. Ahmad
Erratum
S 206 Erratum zu: 27/m mit links zervikaler Schwellung und
Gewichtsabnahme
J. Ferdinandus · M. Fuchs · B. Böll
Der Onkologe · Suppl 2 · 2022
Herausgegeben von Der Onkologe   ·   Band 28   ·   Sonderheft 2   ·   Mai 2022

Organ der Deutschen Krebsgesellschaft e. V.

Herausgebende Translationale Onkologie

Prof. Dr. Klaus Höffken, Berlin (fdf.) Prof. Dr. Christiane Bruns, Köln
Prof. Dr. Christiane Bruns, Köln Prof. Dr. Anna-Lena Illert, Freiburg
Prof. Dr. Heinz Schmidberger, Mainz PD Dr. Arnulf Mayer, Mainz
Für die Rubriken Onkologiekongresse/Was Patienten fragen
Außer der Reihe Andrea Gaisser, Heidelberg
Prof. Dr. Klaus Höffken, Berlin Beirat
CME Dermatologie
Prof. Dr. Hans Christiansen, Hannover Prof. Dr. Ralf Gutzmer, Minden
Prof. Dr. Ines Gockel, Leipzig
Gynäkologie
Prof. Dr. Marc-Oliver Grimm, Jena
Prof. Dr. Wolfgang Janni, Ulm
Prof. Dr. Annette Hasenburg, Mainz
Prof. Dr. Andreas Hochhaus, Jena Hals-Nasen-Ohren-Krankheiten
Prof. Dr. Ralf-Dieter Hofheinz, Mannheim Prof. Dr. Andreas Dietz, Leipzig
Prof. Dr. Florian Lordick, Leipzig Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie
Prof. Dr. Christoph Röcken, Kiel Prof. Dr. Jürgen Hoffmann, Heidelberg
Prof. Dr. Dirk Schadendorf, Essen Neurochirurgie
Prof. Dr. Michael Untch, Berlin Prof. Dr. Daniel Hänggi, Düsseldorf
Epidemiologie Neurologie
PD Dr. Volker Arndt, Heidelberg Prof. Michael Weller, Zürich
Dr. Klaus Kraywinkel, Berlin
Nuklearmedizin
Prof. Dr. Sylke Zeißig, Würzburg
Prof. Dr. Winfried Brenner, Berlin
Integrative Onkologie
Ophthalmologie
Prof. Dr. Jens Büntzel, Nordhausen
Prof. Dr. Antonia Joussen, Berlin
Prof. Dr. Jutta Hübner, Jena
Prof Dr. Karsten Münstedt, Offenburg Muskuloskelettale Onkologie
Prof. Dr. Hans Roland Dürr, München
Palliativmedizin und Supportivtherapie
Prof. Dr. Philipp Lenz, Münster Pädiatrie
Prof. Dr. Anne Letsch, Kiel Prof. Dr. Angelika Eggert, Berlin
Prof. Dr. Birgitt van Oorschot, Würzburg Pathologie
Psychoonkologie Prof. Dr. Christoph Röcken, Kiel
PD Dr. Ute Goerling, Berlin Radiodiagnostik
PD Dr. Andrea Schumacher, Münster Prof. Dr. Dipl.-Phys. Heinz-Peter Schlemmer, Heidelberg
Prof. Dr. Susanne Singer, Mainz Urologie
Prof. Dr. Joachim Weis, Freiburg Prof. Dr. Peter Albers, Düsseldorf
Journal Club
Patientenvertreter
Prof. Dr. Hakan Alakus, Köln
Jan Geißler, Riemerling
Prof. Dr. Carsten Bokemeyer, Hamburg
Prof. Dr. Tanja Fehm, Düsseldorf Corresponding editors
Prof. Dr. Horst Jürgen Feldmann, Fulda Prof. Dr. Alexander M. M. Eggermont, Utrecht, Niederlande
PD Dr. Herbert Sayer, Erfurt Prof. Christian Kollmannsberger MD FRCPC, Vancouver, Kanada
Studien Prof. Dr. Matthias. Guckenberger, Zürich, Schweiz
Prof. Dr. Ursula Nestle, Mönchengladbach Gründungsherausgeber
Prof. Dr. Dr. Pompiliu Piso, Regensburg Prof. Dr. Michael. Bamberg, Tübingen
Prof. Dr. Anke Reinacher-Schick, Bochum Prof. Dr. Peter M. Schlag, Berlin

Für Autorinnen und Autoren · Instructions for Authors

Unsere ausführlichen Autorenleitfäden Manuskripteinreichung / Online Manuscript Submission:
und Musterbeiträge finden Sie online unter Herr Prof. Dr. K. Höffken
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/ Author guidelines are available at: www. 1077 Berlin

DerOnkologe.de E-Mail: Hoeffken.Editor@gmail.com

Der Onkologe · Suppl 2 · 2022


Für Ihre Patienten mit rezidiviertem
und refraktärem Multiplem Myelom
VORANGEHEN
MIT EINEM
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BLENREP, das erste zugelassene BCMA-spezifische
Antikörper-Wirkstoff-Konjugat.1
INDIKATION
BLENREP ist indiziert als Monotherapie zur
Behandlung des Multiplen Myeloms bei erwachsenen
Patienten, die bereits mindestens vier Therapien
erhalten haben und deren Erkrankung refraktär
PM-DE-BLM-JRNA-210002 (03/2022)
gegenüber mindestens einem Proteasom-Inhibitor,
einem Immunmodulator und einem monoklonalen
Anti-CD38-Antikörper ist, und die während der
letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten.1
Referenz: 1. BLENREP (Belantamab-Mafodotin)
Fachinformation Stand: Januar 2022
Weitere
Informationen
unter gskpro.de
Copyright © 2022 GlaxoSmithKline Unternehmensgruppe. Blenrep ist
eine eingetragene Marke der GlaxoSmithKline Unternehmensgruppe.
BLENREP 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur
Herstellung einer Infusionslösung
Wirkstoff: Belantamab-Mafodotin Zusammen-
setzung: Eine Durchstechflasche mit Pulver enthält
100 mg Belantamab-Mafodotin (50mg/ml nach Re-
konstitution). Sonstige Bestandteile: Enthält auch
Natriumcitrat, Zitronensäure, Trehalose-Dihydrat,
Dinatriumedetat, Polysorbat 80. Anwendungs-
gebiete: BLENREP ist indiziert als Monotherapie
zur Behandlung des Multiplen Myeloms bei er-
wachsenen Patienten, die bereits mindestens vier
Therapien erhalten haben und deren Erkrankung
refraktär gegenüber mindestens einem Protea-
som-Inhibitor, einem Immunmodulator und einem
monoklonalen Anti-CD38-Antikörper ist, und die
während der letzten Therapie eine Krankheitspro-
gression zeigten.
Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den
Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Nebenwirkungen: Die häufigsten Nebenwirkun-
gen (≥ 30 %) waren eine Keratopathie (71 %) und
Thrombozytopenie (38 %). Die am häufigsten
berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen
waren Pneumonie (7 %), Pyrexie (7 %) und in-
fusionsbedingte Reaktionen (3 %). Sehr häufig:
Pneumonie, Thrombozytopenie, Anämie, Lympho-
penie, Leukopenie, Neutropenie. Keratopathie,
verschwommenes Sehen, trockenes Auge, Übelkeit,
Durchfall, Pyrexie, Fatigue, erhöhte Aspartat-Ami-
notransferase, erhöhte Gamma-Glutamyltrans-
ferase, Infusionsbedingte Reaktionen. Häufig:
Infektionen der oberen Atemwege, Photophobie,
Augenreizung, Albuminurie, Erbrechen, erhöhte
Kreatinphosphokinase. Gelegentlich: ulzerative
Keratitis, infektiöse Keratitis. In Spontanberichten
wurden Fälle von Pneumonitis beobachtet; bei
Grad ≥3 Blenrep nicht anwenden. Warnhinweise:
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arznei-
mittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des
Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des
angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumen-
tiert werden. Arzneimittel für Kinder unzugänglich
aufbewahren.
Verschreibungspflichtig. Stand: Januar 2022
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, 80700 Mün-
chen. de.gsk.com
Weitere Informationen über das Arzneimittel:
Dosierung und Art der Anwendung: Die empfoh-
lene Dosis für BLENREP beträgt 2,5 mg/kg Körper-
gewicht (KG), verabreicht als intravenöse Infusion
alle 3 Wochen.
Weitere Warnhinweise laut Fachinformation: Im
Zusammenhang mit der Anwendung von BLENREP
wurden Nebenwirkungen an der Hornhaut berich-
tet. Die häufigsten berichteten Nebenwirkungen
waren eine Keratopathie oder mikrozystenartige
epitheliale Veränderungen des Hornhautepithels
mit oder ohne Veränderung der Sehschärfe, ver-
schwommenes Sehen und Symptome trockener
Augen. Veränderungen der Sehschärfe können mit
Schwierigkeiten beim Führen von Fahrzeugen oder
beim Bedienen von Maschinen verbunden sein.
Ophthalmologische Untersuchungen sollten vor
Behandlungsbeginn, vor den nachfolgenden drei
Behandlungszyklen und falls während der Be-
handlung klinisch angezeigt, durchgeführt werden.
Patienten sollten während der Behandlung min-
destens viermal täglich konservierungsmittelfreie
Tränenersatzmittel anwenden. Patienten sollten bis
zum Ende der Behandlung das Tragen von Kontakt-
linsen vermeiden. Im Falle einer Keratopathie mit
oder ohne Änderungen der Sehschärfe kann je
nach Schweregrad der Befunde eine Dosisände-
rung oder ein Abbruch der Behandlung erforderlich
sein. Fälle von Hornhautgeschwüren (ulzerative
und infektiöse Keratitis) wurden berichtet. Diese
sollten umgehend und wie klinisch indiziert von
einem Augenarzt behandelt werden. Die Behand-
lung mit BLENREP sollte unterbrochen werden, bis
das Hornhautulkus abgeheilt ist.
Weitere Informationen siehe Fachinformation.
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen
Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle
Identifizierung neuer Erkenntnisse über die
Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen
sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer
Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impfstoffe
und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-
Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen,
Tel: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234,
Website: www.pei.de zu melden.
Einführung zum Thema

Onkologe 2022 · 28 (Suppl 2):S74–S76
https://doi.org/10.1007/s00761-022-01184-x
Angenommen: 22. April 2022
© The Author(s), under exclusive licence to
Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von
Springer Nature 2022
© M. Christopeit
Facharzt-Training Innere Medizin
und Hämatologie und Onkologie
Das zweite Sonderheft ist da!
Maximilian Christopeit1 · Christoph Oing2 · Klaus Höffken3
1
Innere Medizin II | Hämatologie, Onkologie, Klinische Immunologie und Rheumatologie,
Universitätsklinikum Tübingen, Tübingen, Deutschland
2
Universitäres Cancer Center Hamburg (UCCH), II. Medizinische Klinik & Poliklinik, Universitätsklinikum
Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Deutschland
3
Berlin, Deutschland

Liebe Kolleginnen und Kollegen, Expertise dafür gewinnen, Prüfungssitua-

QR-Code scannen & Beitrag online lesen
mit der zweiten Ausgabe des Facharzt-
Trainings in der Springer-Nature-Publika-
tion Der Onkologe können wir hoffentlich
erneut zur Vertiefung und Verbreiterung
Ihrer Weiterbildung beitragen. Die erste
Ausgabe wurde sehr gut angenommen.
Über 2000 Personen haben die korrespon-
dierende Internetseite in Summe besucht
und sich anhand des Online-Kursformats
auf die bevorstehende Prüfung vorbereitet
oder das bestehende Fachwissen anhand
der Beiträge aufgefrischt. Damit sprechen
wir offenbar nicht nur Kolleginnen und
Kollegen direkt vor ihrer Prüfung an.
Nicht messbar ist natürlich der subjek-
tive Nutzen für Sie. Wir haben sehr positive
Meldungen erhalten. Wir würden uns je-
doch mindestens genauso über Kritik freu-
en.
Auch im zweiten Sonderheft konnten
wir Autorinnen und Autoren mit großer
tionen ganz praktisch zu simulieren und
den angehenden Prüflingen knifflige Fra-
gen zu stellen. Wie schon im ersten Heft
führen die Beiträge in griffiger Form an
die Antwortmöglichkeiten heran und he-
ben wichtige Aspekte und Pitfalls durch
Merke- und Cave-Sätze hervor.
» In diesem Heft finden Sie ein
erweitertes Themenspektrum
Das Themenspektrum haben wir in diesem
Heft ebenfalls erweitern können. Wer in
der ersten Ausgabe noch die Gynäkoon-
kologie vermisst hat, wird in diesem Heft
zu den Themen Zervix- und Mammakar-
zinom fündig werden. Außerdem haben
wir in dieser Ausgabe die Beispiele häma-
tologischer Krankheitsbilder deutlich er-
weitert. Unter „Weitere Tumorentitäten“
finden sich nun außerdem Fallbeispiele

S74 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

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Stand. 11. Fachinformation Neupogen® nach aktuellem Stand. 12. Fachinformation Erypo® nach aktuellem Stand. 13. Anlage 1 § 2
Rahmenvorgaben nach § 106b Abs. 2 SGB V für die Wirtschaftlichkeitsprüfung ärztlich verordneter Leistungen vom 01. Mai 2020.
14. Interne Daten, Pfizer 2022.
Einführung zum Thema
Tab. 1 Verteilung der Prüfungsfallthemen nach Fachgebieten
Facharzt-Training Innere Medizin und Hämatologie und Onkologie, Stand Mai 2022
Themengebiet Fälle
Hämatologie 13
Hämatologische Neoplasien 10
Hämatologische und supportive Therapie 2
Gastrointestinale Tumoren 7
Urogenitale Tumoren 4
Gynäkologische Tumoren 3
Weitere Tumorentitäten 6

zu Kopf-Hals-Tumoren, Weichteilsarkomen facharzttraining. Für die Kursbearbeitung

und zum NSCLC (. Tab. 1).
Alle Kurse finden Sie online und in
der App
Wenn Sie bereits alle Fälle aus der ers-
ten Ausgabe online absolviert haben, kön-
nen Sie nun gleich mit den neuen Fällen
durchstarten. Wenn Sie dieses Heft in der
Hand halten, haben Sie nämlich gleichzei-
tig auch Zugriff auf alle Kurse als E-Learn-
ing unter http://www.springermedizin.de/
Autoren
PD Dr. med.
Maximilian
Christopeit
auf dem Smartphone steht in den App-
Stores die Springer Medizin App „Facharzt
Training“ zum Download bereit.
Dieses Format wird weitergeführt wer-
den. Wir werden in loser Folge weitere Ka-
suistiken veröffentlichen und wir streben
eine Neuauflage mit aktualisierten Artikeln
an. Aus Hinweisen auf fehlende Themen
würden wir natürlich einen Einfluss auf die
Art der Weiterführung ableiten. Lassen Sie
uns also gerne wissen, was fehlt.
Unser Dank gilt den Kolleginnen und
Kollegen, die dieses Heft mit ihren Fällen
bereicherten und so bereitwillig Wissen
abgaben.
Mit freundlichen Grüßen
Maximilian Christopeit
Christoph Oing
Klaus Höffken

Korrespondenzadresse
PD Dr. med. Maximilian Christopeit
Innere Medizin II | Hämatologie, Onkologie,
Dr. med. Klinische Immunologie und Rheumatologie,
Christoph Oing Universitätsklinikum Tübingen
Otfried-Müller-Str. 10, 72076 Tübingen,
Deutschland
maximilian.christopeit@med.uni-tuebingen.de

Interessenkonflikt. M. Christopeit, C. Oing und

K. Höffken geben an, dass kein Interessenkonflikt
besteht.

Prof. Dr. med.

Klaus Höffken

S76 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

Facharzt-Training
Onkologe 2022 · 28 (Suppl 2):S77–S83
https://doi.org/10.1007/s00761-021-01061-z
Angenommen: 27. Oktober 2021
Online publiziert: 30. November 2021
© The Author(s), under exclusive licence to
Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von
Springer Nature 2021
Redaktion
M. Christopeit, Tübingen
C. Oing, Hamburg
K. Höffken, Düsseldorf
83/m mit Schwellung am Hals
Vorbereitung auf die Facharztprüfung: Fall 24
Henrike Barbara Zech1,3 · Philippe Schafhausen2 · Lara Bußmann1,3
1
Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf,
Hamburg, Deutschland
2
Universitäres Cancer Center Hamburg (UCCH), II. Medizinische Klinik & Poliklinik, Universitätsklinikum
Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Deutschland
3
Mildred Scheel Nachwuchszentrum HaTriCS4, Universitäres Cancer Center Hamburg (UCCH),
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Deutschland

Prüfungssimulation Der Tumor lässt sich in sano entfernen (R0). In 32 von 50

Fallschilderung
Ein 83-jähriger Patient stellt sich bei seiner HNO-Ärztin mit einer seit
etwa einem halben Jahr bestehender progredienter Schwellung
an der linken Halsseite vor, die ihm beim Rasieren aufgefallen
sei. Abgesehen von einer arteriellen Hypertonie habe er keine
Vorerkrankungen.
Der Ärztin fällt bei der Untersuchung eine teils exophytische,
teils ulzerös veränderte Oberfläche der linken Tonsille auf. Bei der
bidigitalen Palpation ist die linke Tonsille verhärtet. An der linken
Halsseite tastet sich ein derber, nichtverschieblicher Knoten. Seine
Ärztin veranlasst neben einer Halssonographie eine Magnetreso-
nanztomographie (MRT) des Halses und überweist den Patienten
in die HNO-Abteilung des naheliegenden Krankenhauses. In der
hier durchgeführten Panendoskopie bestätigt sich der klinische
Verdacht eines Tonsillenkarzinoms links (. Abb. 1). Bei der Pan-
endoskopie handelt es sich um eine Endoskopie des gesamten
oberen Atemwegs in Vollnarkose zur histologischen Sicherung des
Suspiziums und Ausschluss eines Zweitkarzinoms. Die Expression
von p16 (braun) in den Tumorzellen dient als Surrogatmarker für
Assoziation mit humanen Papillomaviren (HPV; . Abb. 1c, oben).
Bei positivem Befund erfolgte der sichere Nachweis von humanen
Papillomaviren mittels Polymerasekettenreaktion (HPV-PCR).
Im interdisziplinären Tumorboard wird die Empfehlung zur Tu-
morresektion mittels transoraler radikaler Tonsillektomie und mo-
difiziert radikaler Neck-Dissection ausgesprochen.
entnommenen Lymphknoten lassen sich Tumorzellen nachweisen.
Bei einigen Lymphknoten besteht ein Kapseldurchbruch (ECE+,
„extracapsular entension“). Im postoperativen Tumorboard wird
die Empfehlung zur adjuvanten Radiotherapie ausgesprochen.
Im Rahmen der Nachsorge zeigt sich 2 Jahre später folgender
auffälliger Befund in der Computertomographie (CT) von Hals/
Thorax/Abdomen (. Abb. 2).
? Prüfungsfragen
– Spielt der HPV-Status für die Therapieauswahl eine Rolle?
– Welches klinische TNM-Stadium des Tumors liegt bei Erstdia-
gnose vor?
– Hätte es eine Alternative zur Empfehlung des Tumorboardbe-
schlusses gegeben?
– Was sind die Kriterien für eine adjuvante Radiatio/adjuvante
Radiochemotherapie, und warum wurde eine Radiotherapie
bei dem Patienten durchgeführt?
– Welches Therapieprotokoll wird in der primären und adjuvanten
Radiochemotherapie primär verwendet?
– Wonach richtet sich die Auswahl der Erstlinientherapie bei
rezidivierenden und metastasierenden Kopf-Hals-Karzinomen?
– Welche Therapieempfehlung würden Sie nach Sichtung der CT
des Thorax (. Abb. 2) aussprechen?
– In diesem Fallverlauf schlägt Ihr Kollege einen Therapiewechsel
nach dem EXTREME-Protokoll vor. Was entgegnen Sie ihm?

QR-Code scannen & Beitrag online lesen

Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S77

Facharzt-Training

a b c

Abb. 1 8 Untersuchungen bei klinischem Verdacht auf ein Tonsillenkarzinom links. a Sonographie des Halses links:
echoinhomogene runde Raumforderung ohne Hiluszeichen, Verdacht auf einen suspekten Lymphknoten. b Axia-
le Magnetresonanztomographie (MRT) des Halses: im Bereich der linken Tonsillenloge (*)2,5 ×1,2 × 3,1 cm gro-
ße Raumforderung, außerdem 5–6 Lymphknoten ipsilateral zervikal als suspekt gewertet. Exemplarische Darstel-
lung des größten Lymphknotens mit einer Größe von 2,6 × 2,1 × 3,2 cm (**). c Histopathologischer Nachweis ei-
nes Tonsillenkarzinoms in der Panendoskopie. (Panendoskopie Endoskopie des gesamten oberen Atemweges in
Vollnarkose zur histologischen Sicherung des Suspiziums und Ausschluss eines Zweitkarzinoms.) Expression von
p16 (braun) in den Tumorzellen als Surrogatmarker für Assoziation mit humanen Papillomaviren (HPV; c, oben).
HPV-PCR Nachweis von humanen Papillomaviren mittels Polymerasekettenreaktion. PD-L1 „programmed death
ligand 1“, CPS Combined Positive Score. AB in EPa

Abb. 2 8 Computertomographie (CT) Thorax axial/Lungenfenster: in der

gezeigten Schnittebene suspekte Rundherde subpleural links (*) und pul-
monal rechts (**). Nicht abgebildet: 3 weitere pulmonale Läsionen, verteilt
auf beide Lungenflügel. AB in EP

D Antworten

? Spielt der HPV-Status für die Therapieauswahl eine
Rolle?
– Neben Noxen wie Alkohol und Rauchen gehört eine Infektion
mit humanen Papillomaviren (HPV) zu den wichtigsten Risiko-
faktoren der Kopf-Hals-Karzinome im Oropharynx (v. a. Tonsille,
Zungengrund).
– Aufgrund der deutlich besseren Prognose HPV-positiver
Oropharynxkarzinome werden seit einigen Jahren verschiedene
Therapie-Deeskalationsstrategien in Studien untersucht, mit
dem Ziel, therapiebedingte Toxizitäten bei diesen Patienten zu
vermindern, ohne gute Überlebensraten zu verschlechtern.
– Erwähnenswert sind insbesondere 2 negative Phase-III-Stu-
dien, bei denen die Patienten 1:1 randomisiert entweder die

S78 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

 Tab. 1 TNM-Stadium bei auf humane Papillomaviren (HPV-)positiven
und -negativen Oropharynxkarzinomen nach American Joint Commit-
tee on Cancer (AJCC), Edition 8
A Oropharynx
T1 <2 cm
T2 2–4 cm
T3 >4 cm/Ausbreitung bis lingualen Epiglottis
T4 Infiltration von Nachbarstrukturen außerhalb Oropharynx
(Larynx, Hartgaumen, äußere Zungenmuskeln, A. carotis
usw.)
B Oropharynx (HPV-), Larynx, Hypopharynx, Mundhöhle
N0 Keine LK-Metastasen
N1 Solitär ipsilaterale LK <3 cm, ohne Hinweis auf ECE
N2 Solitär ipsilaterale LK >3 cm, ohne Hinweis auf ECE
N2b Multiple ipsilaterale LK <6 cm, ohne Hinweis auf ECE
N3a LK >6 cm, ohne Hinweis auf ECE
N3b Eine/mehrere Metastasen mit Hinweis auf ECE
C Oropharynx (HPV+)
N0 Keine LK-Metastasen
N1 LK <6 cm ipsilateral
N2 LK <6 cm kontralateral, bilateral
N3 LK >6 cm kontralateral
A Der T-Status bei Oropharynxkarzinomen richtet sich primär nach der
Größenausdehnung
B Die Klassifikation des N-Status ist bei Larynx, Hypopharynx und Mund-
höhlenkarzinomen identisch. ECE („extracapsular entension“) Tumoraus-
breitung über die Lymphknotenkapsel hinaus, LK Lymphknoten
C Das N-Stadium unterscheidet sich zwischen HPV-positiven und -negati-
ven Oropharynxkarzinomen
Standardtherapie einer cisplatinbasierten Radiochemothe-
rapie oder einer Strahlentherapie mit Cetuximab erhielten.
Leider zeigten diese Patienten im „Cetuximab-Arm“ sowohl
ein schlechteres Gesamtüberleben als auch eine schlechtere
Verträglichkeit (De-ESCALaTE: primärer Endpunkt: Toxizität,
Radiation Therapy Oncology Group [RTOG] 1016: primärer
Endpunkt: Gesamtüberleben) [1].
Cave. Therapiestratifizierungen anhand des HPV-Status sind aktuell
außerhalb von Studien nicht empfohlen.
? Welche klinische TNM-Klassifikation des Tumors liegt
bei Erstdiagnose vor?
Merke. Die TNM-Klassifikationen nach American Joint Committee
on Cancer (AJCC) für Kopf-Hals-Tumoren sind spezifisch für die
einzelnen anatomischen Regionen.
– Die Definition des T-Status kann sowohl durch die absolute
Größe oder die anatomischen Unterregionen definiert sein
(z. B. Larynx, Hypopharynx) als auch funktionelle Aspekte
miteinbeziehen (z. B. Stimmlippenstillstand als Definition des
cT3-Larynxkarzinoms).
– Die T-Klassifikation bei Oropharynxkarzinomen richtet sich
primär nach der Größenausdehnung (. Tab. 1, A).
– Die Definition des N-Status, d. h. die Beschreibung möglicher
zervikaler Lymphknotenmetastasen, ist für die meisten Kopf-
Hals-Tumoren identisch (. Tab. 1, B).
– Ausnahmen stellen Nasopharynxkarzinome und HPV-positive
Oropharynxkarzinome dar.
Merke. Aufgrund der günstigen Prognose wurde das TNM-Stadium
bei HPV-positiven Tumoren angepasst (. Tab. 1, C).
– Bei dem hier beschriebenen Tumorgeschehen mit Vorliegen
einer ipsilateralen Lymphknoten- und ohne Hinweis auf
Fernmetastasierung liegt ein Stadium cT2 cN1 cM0 vor. Hätte
der Patient einen negativen HPV-Status, würde man von einem
Stadium cT2 cN2b cM0 sprechen.
? Hätte es eine Alternativen zu der Empfehlung des
Tumorboardbeschlusses gegeben?
– Bei dem Patienten wurde die Empfehlung zur Operation mit
adjuvanter Bestrahlung ausgesprochen. Eine Alternative bei
fortgeschrittenen Oropharynxkarzinomen stellt nach NCCN-
Guidelines (National Comprehensive Cancer Network) die
primäre Radiochemotherapie dar [2].
? Was sind die Kriterien für eine adjuvante Radiatio/
adjuvante Radiochemotherapie, und warum wurde bei
dem Patienten eine Radiatio durchgeführt?
Merke.
– Die meisten Patienten mit Kopf-Hals-Karzinomen zeigen zur
Diagnosestellung bereits ein fortgeschrittenes Stadium, sodass
eine multimodale Therapie indiziert ist.
– Diese besteht entweder aus einer primären Radiochemothera-
pie oder eine Operation mit adjuvanter (Radio-)Chemotherapie
[2].
– Eine adjuvante Radiotherapie ist indiziert bei einem pT3/4-
Status, Lymphknotenbefall, knappen Resektionsrändern sowie
perineuraler, vaskulärer oder Lymphangioinvasion.
Merke. Eine adjuvante Radiochemotherapie wird empfohlen bei
extrakapsulärem Wachstum von Lymphknotenmetastasen oder
R1-reseziertem Tumor [3].
– Formal wäre bei dem hier beschriebenen Patientenfall eine
adjuvante Radiochemotherapie aufgrund des extrakapsulären
Wachstums der Lymphknotenmetastase indiziert.
– Bei einem Alter über 70 Jahren muss aufgrund der Toxizitäten
eine Radiochemotherapie kritisch diskutiert werden.
– In Metaanalysen konnte gezeigt werden, dass die Addition einer
Chemotherapie zu einer Bestrahlung bei lokal fortgeschrittenen
HNO-Tumoren einen Überlebensvorteil von 6,5 % nach 5 Jahren
bringt, nicht aber in der Subgruppe von Patienten über
70 Jahren [4].
Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S79
Facharzt-Training
? Welches Therapieprotokoll wird in der primären und
adjuvanten Radiochemotherapie primär verwendet?
– Das am häufigsten publizierte und in klinischen Studien
verwendete Therapieregime in der Primärsituation und in der
Adjuvanz sieht die 3-malige Gabe von Cisplatin 100 mg/m2
Körperoberfläche (KOF) an Tag 1, 22, 43 konkomitant zur
Bestrahlung vor.
– Aufgrund der besseren Verträglichkeit und Steuerbarkeit wird
in der klinischen Praxis häufig die wöchentliche Cisplatin-Gabe
bevorzugt.
– Diese sollte nicht unter 40 mg/m2 KOF liegen.
– In mehreren Metaanalysen konnte gezeigt werden, dass eine
Kumulativdosis von über 200 mg/m2 KOF prognostisch günstig
ist [5].
– Aktuelle Ergebnisse einer randomisierten Phase-II-Studie
sprechen für eine Überlegenheit der wöchentlichen gegenüber
der 3-wöchentlichen Gabe in der Adjuvanz [6]
– Bestrahlt werden in der Primärsituation der Primärtumor und
die Lymphknotenmetastasen mit einer Einzeldosis von 2 Gy/Tag
bis zu einer Kumulativdosis von 50–72 Gy, je nach Risikoprofil.
– In der adjuvanten Therapie werden der Primärtumor und
beteiligte Lymphknotenstationen mit >60 Gy, nichtbetroffene
Lymphknotenstationen mit >50 Gy bestrahlt.
? Wonach richtet sich die Auswahl der Erstlinienthera-
pie bei rezidivierenden und metastasierenden Kopf-Hals-
Karzinomen?
Merke. In der palliativen Erstlinientherapie von Kopf-Hals-Tumoren
ist eine Immuntherapie, einer Chemotherapie oder eine Immun-
therapie mit Chemotherapie möglich.
– Die aktuellen Empfehlungen der Erstlinientherapie beruhen
auf den Ergebnissen der KEYNOTE-048-Studie [7]. Diese große
Phase-III-Studie verglich in 3 Therapiearmen 1:1:1 randomisiert
eine Pembrolizumab-Monotherapie (P) gegenüber einer Thera-
pie mit Pembrolizumab plus Chemotherapie (P + C) und einer
Therapie nach dem EXTREME-Protokoll (. Tab. 1, A). Der kombi-
nierte primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben
und das progressionsfreie Überleben und wurde nach dem
PD-L1-Status („programmed death ligand 1“) im Combined
Positive Score (CPS) stratifiziert ausgewertet, d. h. einzeln in
den Gruppen CPS ≥1, CPS ≥20 und der Gesamtkohorte.
Merke.
– Die Erfolgsaussichten einer Immuntherapie hängen vom PD-
L1-Status ab.
– Dieser kann unterschiedlich bestimmt werden, z. B. als anhand
des Tumor Proportion Score (TPS):
j (Anzahl der PD-L1-positiven Tumorzellen/Gesamtzahl vitaler
Tumorzellen) × 100
– oder anhand des Combined Positive Score (CPS):
j Anzahl PD-L1-positiver Zellen (Tumorzellen, Lymphozyten,
Makrophagen)/Gesamtzahl vitaler Tumorzellen.
– In der KEYNOTE-048-Studie wurde der PD-L1-CPS-Score hinzu-
gezogen. Bei Patienten mit einem positivem PD-L1-CPS-Status
S80 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022
zeigte sich ein besseres Gesamtüberleben sowohl bei allei-
niger Pembrolizumab-Gabe als auch in der Kombination von
Pembrolizumab und Chemotherapie im Vergleich zu EXTREME.
Merke.
– Bei positivem PD-L1-Status (PD-L1-CPS >1) ist sowohl eine Pem-
brolizumab-Monotherapie als auch eine Kombinationstherapie
von Pembrolizumab und Chemotherapie durch die Europäische
Arzneimittel-Agentur (EMA) zugelassen.
– Bei negativem PD-L1-CPS-Status wird auf ein Chemotherapie-
Regime zurückgegriffen (. Abb. 3b).
– Die Auswahl im Einzelnen ist komplex und richtet sich neben
dem PD-L1-Status u. a. nach dem Allgemeinzustand des
Patienten und dem Therapiedruck.
? Welche Therapieempfehlung würden Sie nach Sich-
tung der CT des Thorax aussprechen?
– Bei dem Patienten liegt ein oligometastatisches Stadium
pulmonal vor.
– Bei dem beschriebenen Patienten liegt ein PD-L1-CPS = 10 vor
(. Abb. 1c). Der Patient ist bereits in einem fortgeschrittenen
Alter und zeigt keine Symptome. Es besteht kein Therapiedruck.
– Diesem Patienten ist primär eine alleinige Immuntherapie mit
Pembrolizumab zu empfehlen.
– Aufgrund des Alters des Patienten ist auch ein Wait-and-
Scan-Vorgehen möglich mit erneuter CT-Bildgebung nach
3 Monaten und Beginn einer Therapie bei Progress.
Der Fall. Nach einem Jahr Therapie klagt der Patient über Schmer-
zen in der rechten Hüfte und gibt an, schlechter schlucken zu kön-
nen. Im CT-Hals/Thorax/Abdomen-Staging zeigt sich der hochgra-
dige Verdacht auf ein Lokalrezidiv sowie eine ossäre Metastase des
Beckens und mehrere Metastasen der Wirbelsäule. Die pulmonalen
Herde zeigen sich stabil.
? Ihr Kollege schlägt einen Therapiewechsel nach dem
EXTREME-Protokoll vor. Was entgegnen Sie ihm?
Merke.
– Das EXTREME-Protokoll beschreibt eine kombinierte Che-
motherapie bestehend aus 6 Zyklen 5-Fluorouracil (5-FU;
1000 mg/m2 KOF Tag 1–Tag 4), Cisplatin (100 mg/m2 KOF Tag 1)
und Cetuximab (initial 400 mg/m2 KOF, gefolgt von 250 mg/m2
wöchentlich).
– Bei Ansprechen der Therapie folgte eine Erhaltungstherapie mit
Cetuximab (250 mg/m2 KOF wöchentlich) [9].
– Von 2008–2019 war das EXTREME-Protokoll der Standard in der
Erstlinientherapie, wurde aber durch die KEYNOTE-048-Studie
in seiner Bedeutung deutlich geschmälert und wird aktuell nur
noch selten in der Zweitlinie nach PD-1-Therapie-Versagen oder
in der Erstlinie bei PD-L1-negativen Patienten verwendet.
Cave. Das EXTREME-Protokoll ist
– mit erheblichen Nebenwirkungen und
– einer hohen Rate an Hospitalisierungen verbunden und
– findet aktuell in der Klinik nur noch selten Verwendung.
 © ROBERT KNESCHKE / STOCK.ADOBE.COM
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2
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Facharzt-Training
Keynote-048
Pembrolizumab+
Chemotherapie
Pembrolizumab 200 mg+
Cisplatin 100 mg/m² o.
Carboplatin AUC 5 +
5-FU 1000 mg/m² für 4 Tage
Alle 3 Wochen für 6 Zyklen
Anschließend: Pembrolizumab-
monotherapie für insgesamt 35
Zyklen
Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben in Monaten
Pembro vs. Extreme:
CPS≥20 Population: 14,8 vs. 10,7
CPS≥1 Population: 12,3 vs. 10,3
– Aufgrund der Toxizitäten ist bei einem 83-jährigen Patien-
ten ein Therapiewechsel auf das EXTREME-Protokoll primär
nicht empfohlen. Bei eindeutigem multilokalem Progress und
R/M HNSCC
N=882 bestehender Symptomatik sind verträglichere chemotherapie-
1:1:1 EXTREME basierte Regime zu diskutieren.
Cisplatin 100 mg/m²
5-FU 1000 mg/m² für 4 Tage – TPEx stellt eine Modifikation des EXTREME-Schemas dar mit
Cetuximabanfangsdosis: 400
mg/m²
Verwendung von Docetaxel anstatt 5-FU und Durchführung
Pembrolizumab Cetuximaberhaltung von 4 anstatt 6 Zyklen unter Gabe von granulozytenkoloniesti-
Monotherapie wöchentlich 250 mg/m²
200 mg alle 3 Wochen Alle 3 Wochen für 6 Zyklen mulierendem Faktor (G-CSF; . Abb. 3c). In der 2020 publizierten
für 35 Zyklen
Phase-II-Studie TPExtreme konnte zwar kein Überlebensvorteil
des TPEx- gegenüber dem EXTREME-Protokoll nachgewiesen
Pembro+CT vs. Extreme: werden, es zeigte sich aber ein deutlich besseres Toxizitätspro-
CPS≥20 Population: 14,7 vs. 11 fil [10].
CPS≥1 Population: 13,6 vs. 10,4

Gesamtpopulation: 11,5 vs. 10,7 Gesamtpopulation: 13 vs. 10,7 Merke. In der klinischen Praxis verdrängt das TPEx- zunehmend
a das EXTREME-Schema, sollte bei älteren Patienten aber nur bei
Erstlinientherapie bei R/M HNSCC sehr gutem Allgemeinzustand angewandt werden.

CPS (PDL1)
– Die wöchentliche Gabe von Carboplatin AUC2, Paclitaxel
Status 70 mg/m2 KOF und Cetuximab 250 mg/m2 KOF stellt eine
CPS>1 CPS<1 verträglichere Alternative zu EXTREME/TPEx dar. Wie bei dem
EXTREME- und TPEx-Schema mündet die Therapie bei stabilem
CPS 1-20
TPExtreme Erkrankungsstatus in einer Cetuximab-Erhaltungstherapie.
Starke Symptome
– Bei dem hier gezeigtem Fallbeispiel wäre neben der Therapie
CPS >20

Extreme
Leichte bis
mittelgradige
Kontrollierte
Allgemein-
mit Carboplatin, Paclitaxel und Cetuximab auch Chemothera-
Symptome erkrankungen pie-Monotherapien und ein Best-Supportive-Care-Konzept
Carbotaxol+
Reduzierter Guter
Paclitaxel+ mit dem Patienten zu diskutieren. Zu evaluieren wäre da-
Cetuximab
Allgemeinzustand Allgemeinzustand rüber hinaus eine lokale Bestrahlung der Hüfte, die Gabe
Pembrolizumab Pembrolizumab+
von Bisphosphonaten sowie eine unfallchirurgische Vorstel-
b Chemotherapie lung mit der Frage nach möglicher Stabilitätsgefährdung der
Beckenläsion und ggf. operativer Versorgung.
TPExtreme
R/M HNSCC
N=539 Schlüsselwörter. Kopf-Hals-Tumor · Humane Papillomaviren · Adjuvante The-
1:1 rapie · Metastasierung · Immuntherapie
TPExtreme EXTREME
Cisplatin 75 mg/m² d1 Cisplatin 100 mg/m² d1
Docetaxel 75 mg/m² 5-FU 1000 mg/m² d1-d4
Cetuximabanfangsdosis: Cetuximabanfangsdosis: 400 Korrespondenzadresse
400 mg/m² mg/m²
Cetuximaberhaltung 2-wöchentlich Cetuximaberhaltung Dr. med. Henrike Barbara Zech
500 mg/m² wöchentlich 250 mg/m² d1
Alle 3 Wochen, 4 Zyklen Alle 3 Wochen, 6 Zyklen Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde, Universitätskli-
nikum Hamburg-Eppendorf
Primärer Endpunkt
Gesamtüberleben in Monaten 14,5 vs. 13,4 Martinistraße 52, 20246 Hamburg, Deutschland
Sekundäre Endpunkte
h.zech@uke.de
Medianes Progressionsfreies Überleben: 6 vs. 6
Toxizitäten>4 Grad: 36 vs. 51%
Patienten mit Erhalt aller Therapiezyklen:
c 72% vs. 44%
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. H.B. Zech, P. Schafhausen und L. Bußmann geben an, dass kein
Abb. 3 8 Erstlinientherapie bei rezidivierenden und metastasierten Kopf- Interessenkonflikt besteht.
Hals-Karzinomen. a Studiendesign und Ergebnisse der Phase-III-Studie
KEYNOTE-048 [7]. Signifikante Unterschiede unterstrichen. b Möglicher Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren
Algorithmus der Erstlinientherapie. (Mod. nach [8].) c Studiendesign und durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen
Ergebnisse der TPExtreme-Studie [11]. Signifikante Unterschiede unterstri- ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des
Manuskripts, über die Patienten zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren
chen. d1 Tag 1
gesetzlichen Vertretern eine schriftliche Einwilligung vor.

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S82 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

Literatur
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(QoL) and survival according to second-line treatments in patients with recurrent/
metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC). ASCO Virtual
Scientific Program, S 6507 Testen Sie die Prüfungsvorbereitung online!
11. GuigayJ,FayetteJ,DilliesAFetal(2015)Cetuximab, docetaxel, andcisplatinasfirst-
line treatment in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous Die Kasuistik des 28-jährigen Patienten, der sich mit
cell carcinoma: a multicenter, phase II GORTEC study. Ann Oncol 26(9):1941–1947.
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Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S83

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Onkologe 2022 · 28 (Suppl 2):S84–S89
https://doi.org/10.1007/s00761-022-01124-9
Angenommen: 16. Februar 2022
52/m mit erhöhtem PSA und
Online publiziert: 24. März 2022
© The Author(s), under exclusive licence to Druckgefühl im Bereich der LWS
Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von
Springer Nature 2022 Vorbereitung auf die Facharztprüfung: Fall 25
Redaktion
M. Christopeit, Tübingen Kira-Lee Koster1 · Daniela Husarik2 · Aurelius Omlin1
C. Oing, Hamburg 1
Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie, Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen, Schweiz
K. Höffken, Berlin 2
Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin, Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen, Schweiz

Prüfungssimulation
Fallschilderung
Ein 52-jähriger Patient stellt sich erstmalig zum Check-up bei seiner
Hausärztin vor. Er berichtet über Wohlbefinden, hat aber ein Druck-
gefühl im Unterbauch und Miktionsbeschwerden mit Nykturie und
Pollakisurie sowie intermittierend leichte Rückenschmerzen.
Persönliche Anamnese: Unauffällig, insbesondere keine Vorer-
krankungen oder regelmäßige Medikamenteneinnahme.
Familienanamnese: Bezüglich Karzinomen unauffällig.
Körperliche Untersuchung: Leichte Klopfdolenz über der Len-
denwirbelsäule, in der digital-rektalen Untersuchung eine bilateral
indurierte Prostata.
Auffällige Laborwerte (Normbereich des durchführenden La-
bors):
– Prostataspezifisches Antigen (PSA) 639 μg/l (< 4,0 μg/l)
– Alkalische Phosphatase (ALP) 148 U/l (< 120 U/l)
– Testosteron total 7,6 nmol/l (9,7–38,1 nmol/l)
? Prüfungsfragen
– Welche Differenzialdiagnosen ziehen Sie in Betracht?
– Welche Wertigkeit hat die Bestimmung des PSA-Werts?
– Welche Untersuchungen würden Sie bei Ihrem Verdacht als
Nächstes veranlassen?
– Welche Therapiemöglichkeiten stehen Ihnen hier zur Verfü-
gung?
– Welche Therapie würden Sie dem Patienten im Hinblick auf die
aktuelle Studienlage empfehlen?
– Welche Nebenwirkungen treten typischerweise unter einer
konventionellen Hormonentzugsbehandlung (Androgendepri-
vationstherapie, ADT) auf?
– Welche supportiven Maßnahmen sollten eingeleitet werden
bei Start einer langfristigen ADT?
– Was ist der Wirkmechanismus von Docetaxel?
– Welche Nebenwirkungen von Docetaxel sind häufig?
– Sollten in diesem Fall eine genetische Beratung und Testung
empfohlen werden?

Cave. Der Testosteronwert unterliegt zirkadianen Schwankungen,

eine Bestimmung vor 10 Uhr morgens wird empfohlen.

QR-Code scannen & Beitrag online lesen

S84 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

 D Antworten

? Welche Differenzialdiagnosen ziehen Sie in Betracht? PSMA-PET-CT (PSMA: prostataspezifisches Membran-Anti-

– Aufgrund des sehr deutlich erhöhten PSA-Werts ergibt sich
bereits allein anhand dieses Laborwerts die Verdachtsdiagnose
eines fortgeschrittenen Prostatakarzinoms.
– Bei einem nur leicht erhöhten PSA-Wert sollte differenzialdi-
agnostisch auch an Manipulationen oder Entzündungen der
Prostata sowie an eine benigne Prostatahyperplasie gedacht
werden.
? Welche Wertigkeit hat die Bestimmung des PSA-
Werts?
– Da PSA nur durch die Prostata gebildet wird, handelt es sich um
einen organspezifischen Marker:
j PSA kann als Screening-Wert zur Früherkennung des Pros-
tatakarzinoms genutzt werden, jedoch wird dies kontrovers
diskutiert, und es besteht in den meisten Ländern keine
generelle Empfehlung zum Massenscreening von Männern
ab 50 Jahren mittels alleiniger PSA-Bestimmung.
j PSA wird als Basisdiagnostik bei Verdacht auf ein Prostatakar-
zinom bestimmt.
j Zudem erfolgt die Bestimmung als Verlaufsparameter
bei Prostatakarzinomen bei aktiver Überwachung oder
nach lokaler Behandlung (Operation oder Radiotherapie)
und auch als Verlaufsparameter in der fortgeschrittenen
Erkrankungssituation.
Cave. Selten, v. a. in der fortgeschrittenen Situation, können sich
aggressive Varianten des Prostatakarzinoms entwickeln, für welche
der PSA-Wert als Verlaufsparameter nicht geeignet ist (z. B. bei
kleinzelliger/neuroendokriner Differenzierung).
gen; abhängig von Verfügbarkeit)
Cave. Selten (etwa 5 %) kommen PSMA-negative Prostatakarzino-
me vor, welche in der PSMA-PET-CT-Untersuchung nur ungenü-
gend erfasst werden.
Der Fall. Die Untersuchung des Patienten ergibt folgende Ergeb-
nisse:
– MRT Becken: Ausgedehnte, hochgradig prostatakarzinomsu-
spekte Raumforderung der gesamten Prostata mit Organüber-
schreitung rechts posterolateral, Infiltration der Samenblasen
(PI-RADS 5). Nachweis von Lymphknotenmetastasen iliakal
links, perirektal rechts sowie Darstellung mehrerer Kontrastmit-
tel(KM)-anreichernder Metastasen im Beckenskelett (. Abb. 1).
– CT Thorax/Abdomen/Becken: Hochgradig metastasensu-
spekte, teils pathologisch vergrößerte Lymphknoten supra-
und infraklavikulär, mediastinal, retroperitoneal und iliakal
beidseits, teils zentral nekrotisch. Gemischt osteoblastische/
osteolytische Skelettmetastasierung (. Abb. 2).
Cave. Osteolytische Knochenmetastasen beim Prostatakarzinom
können ein Hinweis sein für aggressive Komponenten oder ein
Zweitmalignom (z. B. multiples Myelom).
– Ganzkörper-Skelettszintigraphie: Metastasensuspekte Foci
in Brustwirbelkörper (BWK) 9, BWK 10, Lendenwirbelkörper
(LWK) 2, LWK 4, LWK 5 und am Tuber ischiadicum beidseits
(. Abb. 3).

? Welche Untersuchungen würden Sie bei Ihrem Ver-

dacht als Nächstes veranlassen?
– Für die definitive Diagnose eines Prostatakarzinoms ist eine bi-
optische Sicherung zum histologischen Nachweis erforderlich.
– Vor Durchführung dieser wird eine multiparametrische Mag-
netresonanztomographie des Beckens (mpMRT) empfohlen.
Diese dient zur Beurteilung der lokalen Ausdehnung der
Erkrankung bzw. zur Biopsieplanung.
– Bei positiver mpMRT (PI-RADS, Prostate Imaging-Report-
ing and Data System, ≥ 3) sollte eine gezielte Biopsie erfol-
gen ± systemische Biopsien.
– Das weitere Staging/diagnostische Work-up ist bei lokalisierter
Erkrankung abhängig von der Risikogruppe.
– Bei Verdacht auf fortgeschrittene/metastasierte Erkrankung
(z. B. symptomatische Erkrankung, hoher PSA-Wert) gehören
ferner zum Staging:
j Ganzkörperskelettszintigraphie sowie
Schichtbildgebung mittels CT, MRT oder Positronenemissi-
onstomographie- Computertomographie (PET-CT) Abb. 1 8 Axiale T1-gewichtete fettgesättigte Schicht der Becken-Magnet-
resonanztomographie (MRT) mit i.v.-Gabe von gadoliniumhaltigem Kon-
j CT des Thorax und Abdomens oder trastmittel (KM) mit Nachweis von Lymphknotenmetastasen iliakal links
Ganzkörper-MRT oder und perirektal rechts (Pfeilspitzen) sowie mehrerer KM-anreichernder ossä-
rer Metastasen (Pfeile)

Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S85

Facharzt-Training
Abb. 2 9 Sagittale Computerto-
mographie(CT)-Rekonstruktion
der Lendenwirbelsäule im Kno-
chenfenster mit Nachweis osteo-
blastischer (Pfeilspitze Brustwir-
belkörper [BWK] 10) sowie osteo-
lytischer (Pfeile Lendenwirbel-
körper [LWK] 4 und LWK 5) ossärer
Metastasen
Cave. Osteolytische Metastasen zeigen sich aufgrund der fehlenden
osteoblastischen Reaktion in der Skelettszintigraphie nicht.
– Transrektale Prostatastanzbiopsie unter Ultraschallkontrolle
(12 Gewebezylinder): Azinäres Adenokarzinom der Prostata,
Gleason-Score 4 + 5 = 9
– Der Patient leidet also an einem multifokal lymphogen und
ossär metastasierten Prostatakarzinom.
– Aufgrund der neuen Behandlungsmöglichkeiten, welche in den
letzten Jahren zugelassen wurden, ist auch bei metastasierter
hormonsensitiver Situation trotz nicht mehr kurativem Ansatz
von einem Gesamtüberleben von mehreren Jahren auszugehen.
– Jedoch wird sich nach initialem Ansprechen im Verlauf ein
Stadium der Kastrationsresistenz entwickeln, für welches
verschiedene Therapien zugelassen sind.
? Welche Therapiemöglichkeiten stehen Ihnen hier zur
Verfügung?
– Für die Therapieauswahl (. Tab. 1) ist die Unterteilung in die
synchron bzw. metachron metastasierte Situation und die
Ausdehnung der Erkrankung hilfreich. Wichtige Definitionen,
welche in den Studien verwendet worden sind, die den
Therapiestandard in der Situation mHSPC definiert haben, sind:
j „High-Volume-Erkrankung“ analog der Kriterien der
CHAARTED-Studie [1]:
Viszerale Metastasen (Leber und/oder Lunge) und/oder
≥ 4 ossäre Metastasen mit ≥ 1 Metastase außerhalb der
Wirbelkörper und des Beckens
S86 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022
Abb. 3 8 Skelettszintigraphie mit Mehranreicherungen in den osteoblas-
tischen Metastasen (Pfeilspitzen Brustwirbelkörper [BWK] 10 und Lenden-
wirbelkörper [LWK] 2) und nur geringer, randständiger Mehranreicherung
in den osteolytischen Metastasen (Pfeil LWK4/5)
j„High-Risk-Erkrankung“ analog der Kriterien der LATITUDE-
Studie [2]:
Mindestens 2/3 Kriterien erfüllt: Gleason-Score ≥ 8, ≥ 3 ossäre
Metastasen, viszerale Metastasen
j Synchron metastasiertes Prostatakarzinom: Primärdiagnose
mit Fernmetastasen, keine vorgängige lokale Therapie des
Prostatakarzinoms
j Metachron metastasiertes Prostatakarzinom: Nach lokaler
Therapie des Prostatakarzinoms (lokale Radiotherapie –
extern oder Brachytherapie –, Prostatektomie oder fokale
Therapie) werden bildgebend Fernmetastasen diagnostiziert
– Als Basistherapie bei hormonsensitivem metastasiertem
Prostatakarzinom sollte eine Androgendeprivation (ADT)
durchgeführt werden (Ziel: Testosteron < 1,7 nmol/l). Dies kann
entweder erreicht werden durch Orchiektomie oder durch eine
medikamentöse Kastration mittels Gonadotropin-Releasing-
Hormon(GnRH)-Agonisten oder -Antagonisten.
Cave. Beim Einsatz von GnRH-Agonisten kommt es zu einem
vorübergehenden Anstieg des Testosterons (sog. Flare-Phänomen
u. a. mit Gefahr zunehmender Schmerzen oder spinaler Kompres-
sion), weswegen am Anfang zusätzlich der Einsatz eines GnRH-
Antagonisten (z. B. Bicalutamid) erfolgen muss.
 Tab. 1 Klinische Studien bei metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom
Studie Gesamtüberleben (Monate) Gesamtüberleben Gesamtüberleben
„high volume/risk“ „low volume/risk“
CHAARTED (n = 790) [9] Docetaxel + ADT vs. ADT allein 57,6 vs. 47,2 51,2 vs. 34,4 63,5 vs. NR
Δ10,4 Monate Δ16,8 Monate HR 1,04
HR 0,72 HR 0,63
STAMPEDE (n = 1086, nur metastasierte Patienten) [10] Doceta- 59,1 vs. 43,1 39,9 vs. 35,2 93,2 vs. 76,7
xel + Prednison + ADT vs. ADT allein Δ16 Monate Δ4,7 Monate Δ16,5 Monate
HR 0,81 HR 0,81 HR 0,76
LATITUDE (n = 1199) [11] Abirateron + Prednison + ADT vs. ADT 53,3 vs. 36,5 49,7 vs. 33,3 HR 0,72
allein Δ16,8 Monate Δ16,4 Monate
Cave: Nur synchron mHSPC eingeschlossen HR 0,66 HR 0,62
STAMPEDE (n = 1003, nur metastasierte Patienten) Abirate- 79,2 vs. 45,6 HR 0,54 (Einteilung HR 0,55 (Einteilung
ron + Prednison + ADT vs. ADT [12] Δ33,6 Monate nach LATITUDE- nach LATITUDE-
HR 0,61 Kriterien) Kriterien)
ARCHES (n = 1150) [13] Enzalutamid + ADT vs. ADT + Placebo HR 0,66 NR NR
(rPFS primärer Endpunkt, OS
sekundärer Endpunkt)
ENZAMET (n = 1125) [6] Enzalutamid + ADT vs. AR-Antago- OS nach 3 Jahren NR NR
nist + ADT 80 % vs. 72 %
Cave: 45 % der Patienten haben zusätzlich Docetaxel erhalten HR 0,67
TITAN (n = 1052) [14] Apalutamid + ADT vs. ADT + Placebo NR vs. 52,2 NR vs. 38,7 NR
HR 0,65 HR 0,7 HR 0,52
PEACE-1 (n = 1173) [15] NR vs. 52,8 61,2 vs. 42 NR
„standard OS für Δ19,2 Monate HR 0,83
of care“ (SOC ± Docetaxel) vs. SOC + Abirateron + Prednison vs. ADT + Abirateron + Docetaxel HR 0,72
SOC + Radiotherapie (RT) vs. SOC + RT + Abirateron + Prednison vs. ADT + Docetaxel
Cave: Nur synchron mHSPC eingeschlossen HR 0,75
ADT Androgendeprivation, AR Androgenrezeptor, HR Hazard Ratio, mHSPC hormonsensitives metastasiertes Prostatakarzinom („metastatic hormone-sensiti-
ve prostate cancer“), NR nicht erreicht („not reached“), OS Gesamtüberleben („overall survival“), rPFS radiologisches progressionsfreies Überleben („radiogra-
phic progression-free survival“), RT Radiotherapie, SOC „standard of care“

– Folgende Medikamente haben in der Situation des mHSPC
zu einer relevanten Verlängerung des Gesamtüberlebens
(OS) in Kombination mit ADT geführt: Docetaxel, Abirateron/
Prednison, Apalutamid, Enzalutamid sowie die Kombination
aus Docetaxel und Abirateron/Prednison. Bei Patienten mit
einer geringen Tumorlast („low volume“) hat sich zudem für die
Radiotherapie des Primärtumors ein Gesamtüberlebensvorteil
gezeigt.
– Zur ADT kann die Zugabe einer Chemotherapie mit Doce-
taxel über 6 Zyklen erwogen werden. Die Phase-III-Studien
CHAARTED und STAMPEDE [1, 3] ergaben ein besseres Gesamt-
überleben nach Zugabe von Docetaxel zur ADT.
– Alternativ kann zur ADT die Zugabe eines Androgenrezeptor-
Signalweg-Inhibitors erwogen werden:
j Hier wurde in den Studien LATITUDE und STAMPEDE [2, 4],
2 Phase-III-Studien, ein signifikant verbessertes OS für die
Zugabe des CYP17-Inhibitors Abirateron zur ADT gezeigt.
Apalutamid, ebenso ein Androgenrezeptor-Antagonist, wurde
in der TITAN-Studie [7] untersucht, alle Studien haben eine
signifikante Verbesserung ihrer primären Endpunkte zeigen
können (ARCHES: radiologisches progressionsfreies Überleben
(rPFS), ENZAMET: OS, TITAN: rPFS und OS).
Cave. In klinischen Studien mit Enzalutamid und Apalutamid wur-
den zerebrale Krampfanfälle mit einer Inzidenz von etwa 0,5 %
beobachtet. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung bei Patienten
mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder mit prädisponieren-
den Faktoren inklusive (aber nicht begrenzt auf) zugrunde lie-
gender Hirnverletzung, Schlaganfall, primären Hirntumoren oder
Hirnmetastasen oder Alkoholerkrankung.
– Bei „Low-Volume-Erkrankung“ sollte zusätzlich eine lokale
Radiotherapie des Primärtumors erwogen werden (Nachweis
eines Gesamtüberlebensvorteils in der STAMPEDE-Studie [8]).

Cave. Zur Vermeidung von Nebenwirkungen (sekundärer Minera-
lokortikoidexzess, einhergehend mit Bluthochdruck, Flüssigkeits-
retention sowie Hypokaliämie) wird Abirateron mit Prednison 5 mg
1–2 ×/Tag verabreicht.
– Die Kombination aus ADT und Enzalutamid, ein Androgen-
rezeptor-Antagonist, wurde in der ARCHES- [5] und in der
ENZAMET-Studie [6] untersucht, die Kombination aus ADT und
? Welche Therapie würden Sie dem Patienten im Hin-
blick auf die aktuelle Studienlage empfehlen?
– Bei dem Patienten im Fallbeispiel ist eine „Triplett-Therapie“
analog der PEACE-1-Studie [15] zu erwägen, welche einen
Gesamtüberlebensvorteil für die Triplett-Therapie aus ADT,
Docetaxel und Abirateron (. Tab. 1) bei Patienten mit synchron
metastasiertem mHSPC und hoher Tumorlast zeigte.

Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S87

Facharzt-Training
? Welche Nebenwirkungen treten typischerweise un-
ter einer konventionellen Hormonentzugsbehandlung
(Androgendeprivationstherapie, ADT) auf?
– Hitzewallungen
– Libidoverlust, erektile Dysfunktion
– Gewichtszunahme, Muskelmasseverlust
– Knochendichteverlust, erhöhtes Frakturrisiko, Osteoporose
– Stimmungsschwankungen, Kognitionseinschränkungen
– Metabolische Veränderungen (erhöhte Lipide und Glukose),
erhöhtes kardiovaskuläres Risiko
? Welche supportiven Maßnahmen sollten eingeleitet
werden bei Start einer langfristigen ADT?
– Bei Hitzewallungen:
j Information über Auslöser,
j regelmäßige körperliche Aktivität,
j Akupunktur,
j medikamentöse Maßnahmen.
– Bei Libidoverlust, erektiler Dysfunktion:
j Information über den zu erwartenden Libidoverlust,
j medikamentöse und mechanische Hilfsmittel zum Erreichen
einer Erektion,
j Sexualberatung.
– Bei Gewichtszunahme, Muskelmasseverlust:
j Information über den Zusammenhang von Testosteron und
Muskelmasse,
j Empfehlung für regelmäßiges Kraft- und Ausdauertraining.
– Bei Knochendichteverlust, erhöhtem Frakturrisiko, Osteoporose:
j Information über den Zusammenhang von Knochenstabi-
lität und Testosteron, Kalzium und Vitamin D-Substitution
(abhängig von der Zufuhr durch die Ernährung bzw. vom
Vitamin D3-Status),
j Empfehlung für regelmäßiges Kraft- und Ausdauertraining,
j bei Risikofaktoren (Alter, Raucherstatus, Unter- oder Über-
gewicht, persönliche Anamnese oder Familienanamnese
für Frakturen, Steroidtherapie > 6 Monate) frühzeitig os-
teoprotektive Therapie erwägen mit Denosumab 60 mg
alle 6 Monate oder Zoledronat 5 mg (abhängig von der
Nierenfunktion) jährlich.
– Bei Stimmungsschwankungen, Kognitionseinschränkungen:
j proaktive Information,
j ggf. psychoonkologische Betreuung.
– Bei metabolischen Veränderungen:
j proaktives Management der behandelbaren kardiovaskulä-
ren Risikofaktoren,
j Empfehlung für regelmäßiges Kraft- und Ausdauertraining.
? Was ist der Wirkmechanismus von Docetaxel?
– Docetaxel gehört zu den Taxanen und fördert die Polymerisa-
tion von Tubulin zu starken Mikrotubuli und hemmt zugleich
die Depolymerisation, was zu einer Abnahme an freiem Tubulin
führt. Dies hemmt letztlich die Mitose der Tumorzellen und
führt zu deren Absterben.
S88 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022
? Welche Nebenwirkungen von Docetaxel sind häufig?
– Häufige Nebenwirkungen von einer Monotherapie mit Doceta-
xel sind insbesondere (nicht abschließend):
j Alopezie, Hautreaktionen sowie Fuß- und Nageldystrophie
j Flüssigkeitsretention
j Stomatitis, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen
j Hämatotoxizität
j Erhöhte Transaminasen
j Hypersensitivitätsreaktionen
j Infektionen, Fieber
j Neurotoxizität
j Asthenie, Myalgien
j Lungentoxizität
? Sollten in diesem Fall eine genetische Beratung und
Testung empfohlen werden?
– Bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom sollte eine
genetische Beratung mit anschließender Keimbahntestung
angeboten werden:
j Etwa 20 % aller metastasierten Prostatakarzinome zeigen
in der molekularpathologischen Untersuchung am Tumor-
gewebe Veränderungen in DNA-Reparaturproteinen, am
häufigsten sind BRCA2-Alterationen. Der Einsatz von Olapa-
rib vs. Einsatz eines zweiten Androgenrezeptor-Signalweg-
Inhibitors wurde in der PROFOUND-Studie [16] bei Patienten
mit zumindest einer Veränderung in den Genen BRCA1,
BRCA2 oder ATM getestet und zeigte ein verbessertes rPFS
sowie auch OS.
j Die Prävalenz von Keimbahnmutationen bei fortgeschritte-
nem Prostatakarzinom liegt bei etwa 10–12 %. Die Erhebung
der Familienanamnese ist zwingend bei allen Patienten
mit Prostatakarzinom, wobei die Familienanamnese bei
30–40 % der Patienten keine gehäuften Tumorleiden zeigt.
Bei Nachweis einer BRCA1/2-Alteration am Tumorgewebe ist
eine genetische Beratung und Keimbahntestung indiziert,
ebenfalls ist eine genetische Beratung indiziert bei auffälliger
Familienanamnese, insbesondere bei gehäuftem Vorkom-
men von Prostata-, Brust-, Ovarial- und Pankreaskarzinomen.
Schlüsselwörter. Systemtherapie · Prostatakarzinom · Prostataspezifisches
Antigen · Androgen-Antagonisten · Bildgebung
Korrespondenzadresse
PD Dr. med. Aurelius Omlin
Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie, Kantonsspital St.
Gallen
Rorschacher Str. 95, 9007 St. Gallen, Schweiz
aurelius.omlin@kssg.ch
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. A. Omlin hat folgende potentielle Interessenskonsflikte: Adviso-
ry role: Astra Zeneca, Astellas, Bayer, Janssen, Molecular Partners, MSD, Pfizer, Roche,
Sanofi Aventis (compensated, institutional); Janssen, Astellas (compensated, perso-
nal); Research support (institutional): TEVA, Janssen; Travel support: Astellas, Bayer,
Janssen, Sanofi Aventis; Speakers Bureau (compensated, institutional): Astellas, Bayer, 16. de Bono J, Mateo J, Fizazi K et al (2020) Olaparib for metastatic castration-
Janssen. K.-L. Koster und D. Husarik geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. resistant prostate cancer. N Engl J Med 382(22):2091–2102. https://doi.org/10.
1056/NEJMoa1911440
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren
durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen
ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des
Manuskripts, über die Patienten zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren
gesetzlichen Vertretern eine schriftliche Einwilligung vor.

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SpringerMedizin.de/Facharzttraining

Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S89

Facharzt-Training
Onkologe 2022 · 28 (Suppl 2):S90–S99
https://doi.org/10.1007/s00761-022-01125-8
Angenommen: 16. Februar 2022
64/w mit Dyspnoe und Husten
Online publiziert: 4. April 2022
© The Author(s), under exclusive licence to Vorbereitung auf die Facharztprüfung: Fall 26
Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von
Springer Nature 2022 Julia Kunz · Christiane Wiedemann
Thoraxklinik, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
Redaktion
M. Christopeit, Tübingen
C. Oing, Hamburg
K. Höffken, Berlin

Prüfungssimulation In der körperlichen Untersuchung fallen lediglich ein diskretes

exspiratorisches Giemen und abgeschwächtes Atemgeräusch im
Fallschilderung rechten Oberfeld auf.

Im Januar 2021 stellt sich eine 64-jährige Patientin mit seit einigen
Wochen bestehender Abgeschlagenheit, ungewolltem Gewichts-
verlust von 5 kg in den letzten 9 Wochen und einem seit 7 Wochen
andauernden produktiven Husten mit gelblichem Auswurf sowie
progredienter Belastungsdyspnoe seit 2 Wochen vor. Die Frage
nach Fieber wird verneint. Eine antibiotische Therapie mit Amoxi-
cillin/Clavulansäure sei bereits erfolgt und habe keine Besserung
der Symptome erzielt.
Vor 2 Jahren habe die Patientin einen Herzinfarkt erlitten. Au-
ßerdem leide die Patientin unter einer chronisch obstruktiven Lun-
generkrankung (COPD) und einer arteriellen Hypertonie. Bis vor
2 Jahren habe sie geraucht (40 „pack years“). Die Patientin nehme
täglich Ramipril, Acetylsalicylsäure und Simvastatin ein, außer-
dem ein LAMA/LABA-Kombinations-Spray (LAMA: langwirksame
Muskarinantagonisten, LABA: langwirksame Beta-2-Agonisten).
Laborchemisch lässt sich eine Anämie (Hb 11,2 g/dl, Refe-
renz 12–15 g/dl), ein Serumnatrium von 129 mmol/l (Referenz
135–146 mmol/l), eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase (AP,
196 U/l, Referenz 40–130 U/l), des Serumkalziums (2,8 mmol/l, Re-
ferenz 2,11–2,59 mmol/l) sowie der Laktatdehydrogenase (LDH,
367 U/l, Referenz < 342 U/l) nachweisen. Außerdem besteht ein
leicht erhöhter Wert für C-reaktives Protein (CRP) mit 32 mg/l
(Referenz < 5 mg/l).
? Prüfungsfragen
– Welche Differenzialdiagnosen bei Dyspnoe kommen infrage?
– Welche Verdachtsdiagnose haben Sie?
– Wie können Sie die Verdachtsdiagnose sichern?
– Nennen Sie die typischen Metastasierungsorte und die hieraus
resultierende durchzuführende Diagnostik im Rahmen des
Stagings.
– Welche Diagnostik erwarten Sie von Ihrem Pathologen?
– Wie werden die Lungenkarzinome histologisch unterschieden?
– Wie ist die TNM-Klassifikation und die Stadieneinteilung?
– Wonach richtet sich die Auswahl der Erstlinientherapie beim
metastasierten nichtkleinzelligen Lungenkarzinom im Stadi-
um IV ohne nachweisbare Alterationen?
– Welche therapeutischen Optionen stehen zur Behandlung
ossärer Metastasen des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms
zur Verfügung?
– Nennen Sie typische Nebenwirkungen, die unter Einsatz einer
Immuncheckpointblockade auftreten können.
– Wie würden Sie die Nebenwirkungen einer Immuncheckpoint-
blockade behandeln?

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S90 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

 D Antworten

? Welche Differenzialdiagnosen bei Dyspnoe kommen
infrage?
In . Tab. 1 sind die häufigsten Differenzialdiagnosen bei Dyspnoe
aufgeführt.
? Welche Verdachtsdiagnose haben Sie?
Es besteht die Verdachtsdiagnose eines malignen Tumors der
Lunge. Die Patientin weist typische Symptome auf (. Tab. 2).
? Wie können Sie die Verdachtsdiagnose sichern?
– Um die Verdachtsdiagnose zu untermauern, sollte zunächst
eine kontrastmittelangehobene CT-Untersuchung des Thorax
durchgeführt werden.
– In der Leitlinie des American College of Radiology (ACR) orien-
tiert man sich in der Beurteilung pulmonaler Raumforderungen
an den Lung RADS Assessment Categories – Version 1.1 von
2019 [2].
– Lung RADS („lung imaging reporting and data system“) ist
ein Werkzeug, das der standardisierten Beurteilung und
Auswertung von Thorax-Computertomographie(CT)-Bildern im
Lungenkrebsscreening dienen soll.
– Eine Indikation zur weiteren diagnostischen Abklärung wird
hier prinzipiell bei solitären pulmonalen Herden ab einer Größe
von 6–10 mm gesehen.
– Eine histologische Sicherung an einer gut zugänglichen
Raumforderung sollte daher im vorliegenden Fall erfolgen. Die
Diagnostik sollte ggf. zuvor, insbesondere wenn ein nichtme-
tastasiertes oder oligometastatisches Stadium angenommen
wird, um eine Positronenemissionstomographie(PET)-CT-Un-
tersuchung ergänzt werden und hiernach der optimale Ort und
das passende Verfahren zur histologischen Sicherung festgelegt
werden.
– In vielen Fällen bietet sich die Bronchoskopie zur histologischen
Sicherung an. Alternativ kann eine CT-gesteuerte Punktion oder
eine operative Sicherung erwogen werden.
– Lassen sich bereits extrapulmonale metastasensuspekte
Raumforderungen nachweisen, sollten diese ggf. anstelle des
pulmonalen Herds gesichert werden, um hierdurch sowohl über
die Histologie als auch das Tumorstadium sichere Aussagen
treffen zu können.
Merke. Ein über 6 Wochen persistierender Husten muss weiter
abgeklärt werden.
? Nennen Sie die typischen Metastasierungsorte und
die hieraus resultierende durchzuführende Diagnostik im
Rahmen des Stagings.
Zur Diagnosestellung kommen neben der Anamnese inklusive einer
Berufsanamnese und der körperlichen Untersuchung im Rahmen
des Stagings folgende Untersuchungsverfahren zum Einsatz:
– Zunächst kann bei Verdacht auf das Vorliegen eines malignen
pulmonalen Geschehens eine Röntgenübersicht des Thorax
erfolgen. Allerdings können hier nur bis zu 16 % aller malignen
Tumoren der Lunge bildgebend erfasst werden, sodass bei
Verdacht auf das Vorliegen einer malignen Erkrankung der
Lunge in jedem Fall eine CT des Thorax mit Kontrastmittel
erfolgen muss (. Abb. 1 und 2).
– Im kurativen Therapiekonzept und unter Annahme einer
höchstens oligometastasierten Erkrankungssituation sollte
das Staging durch eine PET-CT ergänzt werden (. Abb. 3). Eine
Alternative hierzu, falls eine PET-CT nicht möglich ist, stellt
eine Ganzkörper-MRT-Untersuchung dar, die jedoch nur bei
kurativem Therapieanspruch indiziert ist.
– Zum Ausschluss einer zerebralen Metastasierung stellt die
MRT des Schädels die Methode der Wahl dar. Falls eine MRT des
Schädels nicht durchführbar ist, sollte stattdessen eine CT des
Schädels erfolgen.
– Des Weiteren muss zum weitgehenden Ausschluss einer
möglichen ossären Metastasierung eine Knochenszintigraphie
durchgeführt werden, sofern keine PET-CT-Untersuchung
durchgeführt wurde.
Hier gilt es einschränkend festzustellen, dass der Nachweis von
ossären Metastasen mittels Knochenszintigraphie gut gelingt,
wenn die ossären Metastasen zu einer deutlichen Stoffwech-
selsteigerung im Knochen führen, jedoch im Fall areaktiver
Osteolysen oder einer isolierten Knochenmarkinfiltration häu-
fig schlecht nachgewiesen werden können (Sensitivität der
Knochenszintigraphie 86 %, Spezifität 81 %) [3].
Da Lungenkarzinome häufig adrenal, hepatisch und lymphatisch
metastasieren, stellen die Oberbauchsonographie und die CT des

Tab. 1 Die häufigsten Differenzialdiagnosen bei Dyspnoe [1]

Hausärztliche Praxis Notaufnahme Rettungsdienst
Diagnose Anteil (%) Diagnose Anteil (%) Diagnose Anteil (%)
Akute Bronchitis 24,7 COPD 16,5 Herzinsuffizienz 15–16
Infektionen des oberen Respirationstrakts 9,7 Herzinsuffizienz 16,1 Pneumonie 10–18
Sonstiger Atemwegsinfekt 6,5 Pneumonie 8,8 COPD 13
Asthma bronchiale 5,4 Myokardinfarkt 5,3 Asthma bronchiale 5–6
COPD 5,4 Vorhofflimmern/-flattern 4,9 Akutes Koronarsyndrom 3–4
Herzinsuffizienz 5,4 Maligne Tumorerkrankung 3,3 Lungenembolie 2
Hypertonie 4,3 Lungenembolie 3,3 Lungenkarzinom 1–2
COPD chronisch obstruktive Lungenerkrankung

Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S91

Facharzt-Training
Tab. 2 Die häufigsten Symptome eines Lungenkarzinoms [1] Tab. 4 Medikamente, die im Rahmen eines Compassionate-Use-Pro-
Ursache Symptome bei Patienten mit Lungenkarzinom gramms oder nach NUB-Antrag zur Verfügung stehen oder als Off-Label-
Lokal Husten, Dyspnoe, Thoraxschmerzen, Hämoptysen, obere Therapie bei den Krankenkassen beantragt werden können
Einflussstauung, Dysphagie, Stridor, Heiserkeit, Horner- Alteration Medikamente
Syndrom, Armschwäche (Infiltration des Plexus brachialis) EGFR-Exon-20-Insertion Mobocertinib
Metasta- Schmerzen (z. B. Knochen oder Kopfschmerzen), Schwin- HER2-Amplifikationen Trastuzumab-Emtansin (T-DM1), Trastu-
senbe- del, neurologische Ausfälle, Verwirrtheit, Krampfanfälle, und -Mutationen zumab-Deruxtecan (T-DXd)a
dingt Lymphknotenschwellung (supraklavikulär), Ikterus Afatinib, Dacomitinib
Allgemein Gewichtsverlust, Schwäche, Fieber, Nachtschweiß, para- Poziotinib, Pyrotinib
neoplastische Syndrome
MET-Alterationen mit Crizotinib, Capmatiniba
– Autoimmun – z. B. Kollagenosen c-MET-Exon-14-Skipping-
– Endokrin Mutationen, -Amplifikatio-
– Hämatologisch (einschließlich Gerinnung) nen und -Fusionen
– Kutan (z. B. Dermatomyositis) Compassionate-Use-Programm: Arzneimittel-Härtefall-Anwendung noch
nicht genehmigter oder zugelassener Arzneimittel bei schwer erkrankten
– Metabolisch – z. B. SIADH mit Hyponatriämie
Patienten ohne Therapiealternative
– Neurologisch – z. B. Lambert-Eaton-Syndrom, Anti-Hu- Stand 01/22
Syndrom EMA Europäische Arzneimittel-Agentur, NUB Neue Untersuchungs- und
– Ossär – z. B. hypertrophe Osteoarthropathie (Pierre- Behandlungsmethoden
a
Marie-Bamberger-Syndrom) EMA-Zulassung in Kürze (1. Quartal 2022) erwartet
– Renal
SIADH Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion Tab. 5 Histologische Klassifikation des nichtkleinzelligen Lun-
genkarzinoms (NSCLC) nach Weltgesundheitsorganisation (WHO)/
Internationale Agentur für Krebsforschung (IARC)
Tab. 3 Zugelassene zielgerichtete Therapien bei molekularen Altera-
Klassifikation Differenzierung Charakterisierung/
tionen
Kriterien
Alteration Medikamente
Plattenepithel- Plattenepithelkarzinom p40+, TTF1–
ALK-Translokation Crizotiniba, Ceritiniba, Alectiniba, Brigatiniba, karzinom – verhornend
Lorlatinibb
– nichtverhornend
BRAF-V600-Mutation Dabrafenib/Trametiniba
– basaloid
EGFR-Exon-18–21- Erlotininba, Gefitiniba, Afatiniba, Osimertiniba,
Mutation Dacomitiniba Lymphoepitheliales Lun- EBV > 90 %
genkarzinom
EGFR-Exon-20-Inserti- Amivantamabc
on Adenokarzinom Minimal-invasiv –
NTRK-Fusion Entrectiniba, Larotrectiniba Invasiv (nichtmuzinös/ Wachstumsmuster:
muzinösa)
RET-Translokation Pralsetiniba, Selpercatinibd
– G1 lepidisch < 20 % „high grade“
ROS1-Translokation Crizotiniba, Entrectiniba
– G2 azinär, papillär < 20 % „high grade“
KRAS-G12C-Mutatio- Sotorasibd
– G3 mikropapillär/solide/ ≥ 20 % „high grade“
nen
cribriform
MET-Alterationen Tepotinibd
Adenosquamöses Jeweils > 10 % Adeno- –
mit c-MET-Exon-14-
Karzinom karzinom + Platten-
Skipping-Mutationen,
epithelkarzinom
-Amplifikationen und
-Fusionen Großzelliges – Keratin+, p40–,
EMA Europäische Arzneimittel-Agentur, TKI Tyrosinkinaseinhibitor Karzinom TTF1–
a
Zulassung in der Erstlinie Neuroendokrine Typisches Karzinoid –
b
Noch keine EMA-Zulassung für die Erstlinie, wird erwartet für 2022, ak- Tumoren Atypisches Karzinoid
tuell erst als Zweitlinientherapie nach Alectinib oder Ceritinib oder nach Großzelliges neuroendo-
Crizotinib und mindestens einem anderen ALK-TKI krines Karzinom
c
Zulassung nach Versagen einer platinbasierten Chemotherapie
d
Zulassung nach platinbasierter Chemotherapie und/oder einer Behand- Seltene, hier nicht berücksichtigte Subtypen: pleomorphes Karzinom,
lung mit Immuncheckpointinhibitoren sarkomatoides Karzinom
EBV Epstein-Barr-Virus, TTF1 „thyroid transcription factor 1“
a
weitere Adenokarzinom-Subtypen, selten: fetales Adenokarzinom, enteri-
scher Typ

S92 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022


Abb. 1 8 Einschmelzender Tumor im rechten Oberlappen
Abb. 2 8 Osteolysen im Becken beidseits
Abdomens (falls keine PET-CT erfolgte) weitere notwendige Un-
tersuchungen im Rahmen der Stagingkomplettierung dar.
Einen häufigen Manifestationsort von Metastasen eines Lun-
genkarzinoms stellt außerdem die Pleura dar. Im Fall des Vorliegens
eines Pleuraergusses sollte, insbesondere, wenn keine weiteren
metastasensuspekten Herde vorliegen, eine Pleurapunktion zur
zytologischen Diagnostik oder auch eine Pleurabiopsie erfolgen.
Mediastinale Lymphknoten können in den meisten Fällen mit-
tels endobronchialem oder endoösophagealem Ultraschall mit
Feinnadelbiopsie (EBUS/EUS) gesichert werden. In seltenen Fäl-
len ist, sofern EBUS/EUS nicht zur Diagnosesicherung führen, eine
Mediastinoskopie erforderlich.
? Welche Diagnostik erwarten Sie von Ihrem Patholo-
gen?
– Neben der histologischen und immunhistologischen Unter-
suchung sollte bei allen Patienten mit nichtkleinzelligem
Lungenkarzinom im Stadium III nach definitiver Radiochemo-
therapie und bei allen Patienten im Stadium IV vor Beginn einer
medikamentösen Erstlinientherapie eine immunhistochemi-
sche Bestimmung von PD-L1 („programmed death ligand 1“)
erfolgen. Relevant, abhängig vom Zulassungsstatus der zur
Verfügung stehenden Medikamente, sind sowohl die PD-L1-
Expression auf den Tumorzellen (TC-Score) als auch auf den
tumorinfiltrierenden Immunzellen (IC-Score).
– Des Weiteren sollte bei allen Patienten mit nichtkleinzelligem
Lungenkarzinom nach kurativer Operation eine Analyse des
Abb. 3 9 Positronenemissi-
onstomographie-Compu-
tertomographie (PET-CT) mit
Fluordesoxyglukose(FDG)-Mehr-
anreicherungen, z. B. im Bereich
des Primärtumors im rechten
Oberlappen, im rechten Akromi-
on, Lendenwirbelkörper (LWK) 2
und im knöchernen Becken
beidseits
epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) erfolgen, da
der Multityrosinkinaseinhibitor Osimertinib bei EGFR-Mutation,
deren Tumoren Exon-19-Deletionen oder Exon-21-(L858R-)Mu-
tationen aufweisen, in der adjuvanten Therapie zugelassen ist.
– Bei allen nicht kurativ behandelbaren nichtkleinzelligen
Lungenkarzinomen sollte außerdem eine Diagnostik aller
therapierelevanten Alterationen (. Tab. 3) im Rahmen einer
Next-Generation-Sequencing(NGS)-Panel-Sequenzierung
erfolgen.
Merke. Bei Nachweis einer dieser therapierbaren molekularen
Alterationen sollte eine zielgerichtete Therapie als Erstlinienbe-
handlung erfolgen (. Tab. 4).
Merke. Auch eine Therapie im Rahmen von Studien kommt bei
einigen molekularen Alterationen infrage und sollte daher stets
geprüft werden (. Abb. 4).
Merke. Im Stadium IV sollte i. d. R. vor Einleitung der systemischen
Therapie das Ergebnis der molekularpathologischen Analysen ab-
gewartet werden.
Merke. In Anbetracht der sich stetig weiterentwickelnden For-
schung und der zur Verfügung stehenden Medikamente sollten
Patienten mit seltenen molekularen Alterationen regelhaft in Zen-
tren mit einem molekularen Tumorboard vorgestellt und diskutiert
werden.
? Wie werden die Lungenkarzinome histologisch unter-
schieden?
Man unterscheidet zunächst zwischen nichtkleinzelligen und
kleinzelligen Lungenkarzinomen. Die nichtkleinzelligen Lun-
genkarzinome werden weiter eingeteilt in Plattenepithel- und
Adenokarzinome sowie das seltene großzellige Karzinom. Auch
die neuroendokrinen Karzinome wurden in die Weltgesundheits-
organisations(WHO)-Klassifikation aufgenommen. Deren Spek-
trum reicht von den relativ indolenten Karzinoiden bis hin zu den
Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S93
Facharzt-Training

Plattenepithelkarzinom Großzelliges Karzinom

20%–30% und sonstige 10–20%

EGFR 1%
KRASG12C
13%

EGFR-
aktivierende
Mutation
9%

Adenokarzinom
50–60%

sonstige EGFR-Alteration 2% BRAFV600E 1%

MET-Amplifikation 3% ROS1 1%
MET-Exon-14-Alteration 2% RET 1%
Abb. 4 9 Molekulare Alterationen
HER2 1% ALK 3.9% des nichtkleinzelligen Lungenkarzi-
noms. (Mod. nach [4])

aggressiven kleinzelligen Lungenkarzinomen (SCLC, in . Tab. 5 und nichtplattenepithelialen nichtkleinzelligen Lungenkarzi-

nicht berücksichtigt, . Tab. 6 und 7).
? Wie ist die TNM-Klassifikation und die Stadieneintei-
lung?
Die die TNM-Klassifikation findet sich in . Tab. 6 und die Stadi-
eneinteilung in . Tab. 7.
? Wonach richtet sich die Auswahl der Erstlinienthera-
pie beim metastasierten nichtkleinzelligen Lungenkarzi-
nom im Stadium IV ohne nachweisbare Alterationen?
– Bei einem PD-L1-Status von ≥ 50 % auf den Tumorzellen oder
≥ 10 % auf den Immunzellen kann eine Monotherapie mit
einem Immuncheckpointinhibitor erfolgen.
– Unabhängig vom PD-L1-Status sind mehrere Immuncheck-
pointinhibitoren in Kombination mit einer platinhaltigen Che-
motherapie-Zweifachkombination beim plattenepithelialen
nom zugelassen.
– Bei starkem Remissionsdruck durch hohe Tumorlast und
rasche Dynamik des Tumorwachstums und bei Patienten und
Patientinnen, die nicht oder nur leicht geraucht haben, kann
auch bei einer PD-L1-Expression ≥ 50 % auf den Tumorzellen
oder ≥ 10 % auf den Immunzellen eine Kombinationstherapie
sinnvoll sein.
– Diese besteht aus einer Chemotherapie-Zweifachkombination
mit Carbo- oder Cisplatin und Pemetrexed und einem Immun-
checkpointinhibitor bei TTF1-positiven Adenokarzinomen. Bei
TTF1-negativen Adenokarzinomen und bei Plattenepithelkar-
zinomen ist statt Pemetrexed Paclitaxel oder nab-Paclitaxel
einzusetzen [6].
– Zugelassen als Erstlinientherapie ist auch eine Kombination
des PD-1-Antikörpers Nivolumab in Kombination mit dem
CTLA-4-Antikörper Ipilimumab als Erhaltungstherapie nach nur
2 Zyklen einer Chemoimmuntherapie.

S94 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

 Tab. 6 TNM-Stadieneinteilung nach IASLCLung Cancer Staging Project [5, 10]
Kategorie Stadium Kurzbeschreibung
T (Tumor) Tis Carcinoma in situ
T1 Größter Durchmesser < 3 cm, umgeben von Lungengewebe oder viszeraler Pleura, Hauptbronchus nicht beteiligt
– T1a(mi) Minimal-invasives Adenokarzinom (solitäres Adenokarzinom mit überwiegend lepidischem Wachstumsmuster, < 3 cm mit
einem invasiven [in der CT soliden] Anteil < 5 mm)
– T1a Größter Durchmesser ≤ 1 cm
– T1b Größter Durchmesser > 1 und ≤ 2 cm
– T1c Größter Durchmesser > 2 und ≤ 3 cm
T2 –
– T2a Größter Durchmesser > 3 und ≤ 4 cm oder
– Infiltration des Hauptbronchus unabhängig vom Abstand von der Karina, aber ohne direkte Invasion der Karina
– Infiltration der viszeralen Pleura oder
– Tumorbedingte partielle Atelektase oder obstruktive Pneumonie, die bis in den Hilus reichen und Teile der Lunge oder
die gesamte Lunge umfassen
– T2b Größter Durchmesser > 4 und ≤ 5 cm
T3 Größter Durchmesser > 5 aber ≤ 7 cm oder
– Infiltration von Thoraxwand (inklusive Pleura parietalis und Sulcus superior), N. phrenicus, parietales Perikard oder
– Zusätzlicher Tumorknoten im selben Lungenlappen wie der Primärtumor
T4 Größter Durchmesser > 7 cm oder
– Mit direkter Infiltration von Diaphragma, Mediastinum, Herz, großen Gefäßen (V. cava, Aorta, Pulmonalarterie, Pulmo-
nalvene intraperikardial), Trachea, N. laryngeus recurrens, Ösophagus, Wirbelkörper, Karina oder
– Zusätzlicher Tumorknoten in einem anderen ipsilateralen Lungenlappen
N (Lymph- N0 Keine Lymphknotenmetastasen
knoten) N1 Metastase in ipsilateralen, peribronchialen und/oder ipsilateralen hilären Lymphknoten und/oder intrapulmonalen
Lymphknoten oder direkte Invasion dieser Lymphknoten
N2 Metastase in ipsilateralen mediastinalen und/oder subkarinalen Lymphknoten
N3 Metastase in kontralateralen mediastinalen, kontralateralen hilären, ipsi- oder kontralateral tief zervikalen, supraklavikulä-
ren Lymphknoten
M (Me- M0 Keine Fernmetastasen
tastase) M1 Fernmetastasen
– M1a Separater Tumorknoten in einem kontralateralen Lungenlappen
Pleura mit knotigem Befall
Maligner Pleuraerguss
Maligner Perikarderguss
– M1b Isolierte Fernmetastase in einem extrathorakalen Organ
– M1c Mehrere Fernmetastasen (> 1) in einem oder mehreren Organen
CT Computertomographie, IASLC International Association for the Study of Lung Cancer

– Des Weiteren besteht bei Nichtplattenepithelkarzinomen eine
Zulassung für eine Vierfachtherapie, die neben Carboplatin/
Paclitaxel/Atezolizumab den Angiogenesehemmer Bevaci-
zumab enthält. Es ist die einzige auch bei EGFR- oder ALK-
Alteration zugelassene Kombinationstherapie mit Immun-
checkpointinhibitoren nach Versagen der entsprechenden
zielgerichteten Therapien.
– Ein Sonderfall ist die sog. oligometastatische Erkrankung
(OMD). Im Fall einer begrenzten Organmetastasierung kann
ein potenziell kurativer Therapieansatz verfolgt werden. Die
Definition einer Oligometastasierung ist umstritten. Maximal
dürfen definitionsgemäß nicht mehr als 5 Metastasen in nicht
mehr als 3 Organen vorliegen.
– Wesentlich für die mögliche Kuration oder den Benefit durch
eine Lokaltherapie ist die Möglichkeit einer radikalen Therapie
und insbesondere eine lokal kurativ behandelbare Erkrankung
mit lokaler Tumorausdehnung bis zu einem Stadium IIIA.
– Bei isolierter pulmonaler (kontralateraler) Metastasierung ist
eine histologische Sicherung zum Ausschluss eines Zweitkarzi-
noms indiziert.
– Diese individualisierten Konzepte sollten unbedingt im inter-
disziplinären Tumorboard diskutiert werden.
– Infrage kommen z. B.
j Op. oder Radiotherapie einer singulären Organmetastase
j Op. und nachfolgende Radiotherapie des Tumorbetts bei
einer singulären Metastase des zentralen Nervensystems
(ZNS)
j Lokalablative Verfahren (Radiofrequenzablation, RFA; Mikro-
wellenablation)

Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S95

Facharzt-Training
Tab. 7 Klassifikation der Tumorstadien nach UICC8 (Union Interna- Kalzium-/Vitamin-D-Substitution ist, sofern keine Hyperkalz-
tionale Contre le Cancer) [5] ämie vorliegt, obligat.
Stadium Primärtumor Lymphknoten Fernmetastasen – Vor Therapiebeginn ist eine zahnärztliche Vorstellung zum
0 Tis N0 M0 Ausschluss eines Infektionsherds oder Identifikation eines
IA1 T1a(mi), T1a N0 M0 eventuellen Sanierungsbedarfs im Bereich des Kiefers notwen-
IA2 T1b N0 M0 dig. Außerdem sollten regelmäßige Kontrolluntersuchungen
IA3 T1c N0 M0 und Prophylaxemaßnahmen erfolgen. Dadurch kann das Risiko
IB T2a N0 N0 einer Kieferosteonekrose als seltene, gefürchtete Nebenwirkung
IIA T2b N0 M0 einer antiresorptiven Therapie deutlich verringert werden.
IIB T1a–c, T2a–b N1 M0
T3 N0 M0
Cave. Vor Einleitung einer antiresorptiven Therapie sollte unbe-
dingt eine zahnärztliche Vorstellung erfolgen, um mögliche Infek-
IIIAa T1a–c, T2a–b N2 M0
tionsherde zu entdecken und ggf. vor der Therapie zu behandeln.
T3 N1 M0
T4 N0–N1 M0
Merke. Eine bestehende Hypokalzämie muss vor Beginn einer
IIIB T1a–b, T2a–b N3 M0
Behandlung mit Denosumab oder einem Bisphosphonat ausge-
T3–4 N2 M0 glichen werden. Bei einer Therapie mit Denosumab ist eine be-
IIIC T3–4 N3 M0 gleitende Gabe eines Kalzium-/Vitamin-D-Präparats, sofern keine
IVA Jedes T Jedes N M1a, M1b Hyperkalzämie vorliegt, notwendig. Bei Bisphosphonattherapie ist
IVB Jedes T Jedes N M1c diese in Abhängigkeit von den Serum-Kalziumwerten fakultativ.
a
Aufgrund der therapeutischen Relevanz wird das sehr heterogene Sta-
dium IIIA mit ipsilateralem mediastinalem Lymphknotenbefall zusätzlich ? Nennen sie typische Nebenwirkungen, die unter Ein-
nach Robinson eingeteilt satz einer Immuncheckpointblockade auftreten können.
Durch Immuncheckpointinhibitoren induzierte autoimmune Ne-
– In einigen Fällen kann die Applikation einer Systemtherapie benwirkungen können sich prinzipiell an allen Organsystemen
vor Operation/Lokaltherapie des Lungentumors zum Downsta- manifestieren und zu jeder Zeit während und bis zu einem Jahr
ging, zur Evaluation des Ansprechens des Primärtumors, zur nach Therapieende auftreten.
günstigeren Compliance der Systemtherapie und zur Schaffung – Am häufigsten treten Hautreaktionen (46–62 %), Autoimmun-
eines überbrückenden Zeitfensters zwischen den operativen/ kolitis (22–48 %), Endokrinopathien, wie z. B. Hypophysitis, Ad-
lokaltherapeutischen Maßnahmen indiziert sein. In diesem renalitis, Thyreoiditis (12–34 %), Autoimmunhepatitis (7–33 %),
Zeitintervall kann auch überprüft werden, ob sich kurzfristig Pneumonitis (3–8 %), Kardiomyositis (5 %), Nephritis (1–7 %)
neue Metastasen entwickeln [7, 8]. und neurologische Nebenwirkungen (1–5 %) auf.
– In 17–21 % der Fälle (59 % der Fälle unter Immuncheckpointin-
Merke. Therapieentscheidungen sollten, nicht nur bei einer Oligo- hibitor-Zweifachkombination) kommt es zu schweren bis
metastasierung, im interdisziplinären Tumorboard getroffen wer- tödlichen Nebenwirkungen.
den (. Abb. 5).
? Wie würden Sie die Nebenwirkungen einer Immun-
? Welche therapeutischen Optionen stehen zur Be- checkpointblockade behandeln?
handlung ossärer Metastasen des nichtkleinzelligen Lun- – Es kommt darauf an, entsprechende Nebenwirkungen frühzeitig
genkarzinoms zur Verfügung? zu erkennen und zu behandeln. Daher ist ein sorgfältiges
– Wird eine ossäre Metastasierung festgestellt, sollte die Stabilität, klinisches Monitoring der Patienten, bestehend aus Anamnese,
ggf. mittels eines orthopädischen Konsils, geprüft werden. Laborkontrollen (Blutbild, Elektrolyte, Kreatinin, Transaminasen,
Bei Stabilitätsgefährdung, Nervenkompression oder starken Lipase, Kreatinkinase [CK], Schilddrüsenwerte) unabdingbar.
Schmerzen, die medikamentös nicht gut einzustellen sind, ist – Häufig lassen sich die auftretenden Nebenwirkungen bei
eine palliative Radiatio der ossären Läsion(en) indiziert. schwerer Ausprägung (Common Terminology Criteria of Ad-
– Bei pathologischen Frakturen oder spinaler Kompression kann verse Events [CTCAE] Grad 3–4 oder persistierend Grad 2) durch
auch eine operative Versorgung indiziert sein. eine umgehenden Glukokortikoidtherapie, beginnend mit
– Eine Entlastung kann mittels Orthese erreicht werden. einer Dosis von 1–2 mg/kg/Tag Methylprednisolon (langsames
– Außerdem sollte eine antiresorptive Therapie mit einem Ausschleichen über 4–6 Wochen) beherrschen.
Bisphosphonat oder dem monoklonalen RANKL-Antikörper – In einigen Fällen bedarf es bei fehlender Besserung der
Denosumab eingeleitet werden. Denosumab bietet neben der Beschwerden nach 3–4 Tagen einer Eskalation der Therapie
s.c.-Gabe den Vorteil, dass es auch bei einer Nierenfunktions- durch weitere Immunsuppressiva, wie z. B. Mycophenolat-
einschränkung ohne Dosisreduktion eingesetzt werden kann. Mofetil, Cyclophosphamid, Infliximab oder i.v.-Immunglobuline.
Bei einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) < 30 ml/min steigt – Endokrinopathien bedürfen einer entsprechenden, meist dau-
allerdings das Risiko einer Hypokalzämie. Eine begleitende erhaften Hormonsubstitution, stellen jedoch, sobald eine

S96 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

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NSCLC Stadium IV
ohne aktivierende behandelbare
Mutation / Translokation

PD-L1 Testung

unabhänig vom
PD-L1 ≥ 50%
PD-L1 Status

Nicht
Plattenepithelkarzinom
Plattenepithelkarzinom

oder
Cis/Carboplatin, Cis/Carboplatin,
Pemetrexed, (nab-) Paclitaxel,
Pembrolizumab Pembrolizumab
Atezolizumab oder oder
Checkpointinhibitor
oder
+ Chemotherapie Carboplatin, Paclitaxel,
Cemiplimab
Carboplatin, Paclitaxel,
oder Bevacizumab,
Nivolumab, Ipilimumab
Pembrolizumab Atezolizumab
oder
Progress
Carboplatin,
nabPaclitaxel,
Atezolizumab

Nicht
Plattenepithelkarzinom Plattenepithelkarzinom
Cis/Carboplatin,
Pemetrexed,
Platinhaltige Ipilimumab, Nivolumab
Platinhaltige
Chemotherapie,
Kombinations-
Pemetrexed,
chemotherapie
+/– Bevacizumab

Progress

Docetaxel,
+/– Nintendaniba
oder
Docetaxel,
+/– Ramucirumab
oder
sonstige
Zystostatikab
oder

Afatinibc
Abb. 5 9 Therapiealgorithmus des
oder nichtkleinzelligen Lungenkarzi-
Erlotinib
noms im Stadium IV ohne therapier-
bare Mutationen/Translokationen.
a
oder Nintedanib nur bei Adenokarzi-
PD-L1/PD1 Inhibitor nom; bZytostatikum der 3. Genera-
tion: Gemcitabin, Pemetrexed (nur
oder bei Nichtplattenepithelkarzinom),
Best Supportive Care
Vinorelbin; cAfatinib nur bei Plat-
tenepithelkarzinom. (Mod. nach
[5])

adäquate Hormonsubstitution erfolgt, meist keine Kontraindi- Merke. In 25 % der Fälle kommt es nach Wiederaufnahme der
kation bezüglich einer Therapiefortführung dar. Therapie erneut zu Nebenwirkungen. Lebensbedrohliche Neben-
– Je nach Nebenwirkung, Schweregrad der stattgehabten Ne- wirkungen gelten als Kontraindikation für eine Reexposition.
benwirkungen, bestehendem Therapiedruck sowie möglichen
Schlüsselwörter. Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom · Staging · Molekularpa-
Therapiealternativen kann nach Abklingen der Nebenwirkun- thologie · Immuntherapie · Immuncheckpointinhibitoren
gen und Risiko-Nutzen-Abwägung über eine Wiederaufnahme
der Immuntherapie unter engmaschigem Monitoring der
Patienten diskutiert werden [9].

S98 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

 Korrespondenzadresse
Dr. Julia Kunz
Thoraxklinik, Universitätsklinikum Heidelberg
Roentgenstr. 1, 69126 Heidelberg, Deutschland
julia.kunz@med.uni-heidelberg.de

Dr. Christiane Wiedemann

Thoraxklinik, Universitätsklinikum Heidelberg
Roentgenstr. 1, 69126 Heidelberg, Deutschland
christiane.wiedemann@med.uni-heidelberg.de

Einhaltung ethischer Richtlinien Facharzt-Training

Interessenkonflikt. J. Kunz weist auf folgende Beziehungen hin: Vortragshonorare:
AstraZeneca; Advisory Board: AstraZeneca; Kongressunterstützung: Amgen, MSD.
C. Wiedemann weist auf folgende Beziehungen hin: Vortragshonorare: GSK, Roche,
DGP; Advisory Board: Roche; Kongressunterstützung: MSD, Boehringer.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren
durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen
ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des
Manuskripts, über die Patienten zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren
gesetzlichen Vertretern eine schriftliche Einwilligung vor.
The supplement containing this article is not sponsored by industry.
Literatur
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Levra M, Giaj-Levra N, Girard N, Greillier L, Lantuéjoul S, Edwards J, O’Brien M,
Reck M, Smit EF, Van Schil P, Postmus PE, Ramella S, Lievens Y, Gaga M, Peled N,
Scagliotti GV, Senan S, Paz-Ares L, Guckenberger M, McDonald F, Ekman S,
Cufer T, Gietema H, Infante M, Dziadziuszko R, Peters S, Porta RR, Vansteenkiste J,
Dooms C, de Ruysscher D, Besse B, Novello S (2019) Definition of synchronous
oligometastatic non-small cell lung cancer—A consensus report. J Thorac Oncol
Aktuelle Standards fallbasiert trainieren –
das ist optimale Vorbereitung auf die
Facharztprüfung
Dr. med. Christoph Oing
Universitäres Cancer Center
Hamburg (UCCH),
II. Medizinische Klinik &
Poliklinik,
Universitätsklinikum Hamburg-
Eppendorf, Hamburg
Herausgeber
„Gemeinsam mit dem Springer Medizin Verlag erscheint
im Journal ,Der Onkologe‘ das erste Facharzt-Training für
angehende Hämatolog*innen und Onkolog*innen. 
Mit der Unterstützung ausgewiesener Fachexpert*innen ist
es gelungen, eine interessante Fallsammlung zur Frage-
Antwort-basierten Vermittlung zentraler Aspekte der
Diagnostik und Therapie verschiedenster hämatologisch-
onkologischer Erkrankungsbilder zu erstellen, die fortlau-
fend ergänzt und künftig auch aktualisiert werden wird. 
Die Falldarstellungen aus der klinischen Praxis sind
brandaktuell, logisch der klinischen Routine von Diag-
nose zur Therapie folgend, einprägsam und von höchster
Fachexpertise. So ist diese Sammlung eine exzellente
Ergänzung zu verfügbaren Literaturformaten. Denn sie
beschreibt aktuelle Standards anhand von Fragen zu in-
dividuellen Fällen, wie es regelhaft in Facharztprüfungen
geschieht. Zusätzlich können alle Fallvignetten auch als
digitale Kurse mit Lernerfolgskontrolle absolviert werden.“
Foto: Studioline Hamburg

14(12):2109–2119. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2019.07.025
9. Heinzerling L, de Toni E, Schett G, Hundorfean G, Zimmer L (2019) Checkpoint-
Inhibitoren – Diagnostik und Therapie von Nebenwirkungen. Dtsch Arztebl Int Kostenlose
Direkt zu allen
116:119–126. https://doi.org/10.3238/arztebl.2019.0119 Teilnahme!
hämato-onkologischen
10. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J et al (2016) The IASLC Lung Cancer Staging
Fällen
Project: Proposals for revision of the TNM stage groupings in the forthcoming
(Eighth) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 11:39–51.
https://doi.org/10.1016/j.jtho.2015.09.009
SpringerMedizin.de/Facharzttraining

Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S99

Facharzt-Training
Onkologe 2022 · 28 (Suppl 2):S100–S105
https://doi.org/10.1007/s00761-022-01126-7
Angenommen: 16. Februar 2022
45/w mit Blutungen beim
Online publiziert: 4. April 2022
© The Author(s), under exclusive licence to Geschlechtsverkehr
Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von
Springer Nature 2022
Vorbereitung auf die Facharztprüfung: Fall 27
Redaktion
M. Christopeit, Tübingen Katharina Prieske1,2,3 · Anna Jaeger1 · Linn Wölber1,3
C. Oing, Hamburg 1
Klinik und Poliklinik für Gynäkologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Deutschland
K. Höffken, Berlin
2
Mildred Scheel Nachwuchszentrum – HaTriCS4, Universitäres Cancer Center Hamburg (UCCH),
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Deutschland
3
Dysplasiezentrum Hamburg am Krankenhaus Jerusalem, Hamburg, Deutschland

Prüfungssimulation vulnerable Raumforderung im Bereich der Portio (. Abb. 1a), der

Fallschilderung
Eine 45-jährige Patientin kommt in die Sprechstunde mit seit
einigen Wochen bestehenden Blutungen beim Geschlechtsver-
kehr. Gelegentlich verspüre sie zudem einen leichten Druck im
Unterbauch und fühle sich abgeschlagen und müde. Die letzte
Vorstellung beim Gynäkologen sei im Rahmen der letzten Schwan-
gerschaft vor 15 Jahren erfolgt. Laborchemisch zeigen sich bis auf
eine leichte Anämie (Hb 10,5 g/dl) keine weiteren Auffälligkeiten.
Es handelt sich um eine 3 Gravida/2 Para, Z. n. Spontanpartus
und Frühabort. Langjähriger Nikotinabusus mit 20 „pack years“.
Es bestehen keine Vorerkrankungen. Die Familienanamnese ist
unauffällig. In der gynäkologischen Untersuchung zeigt sich eine
zytologische Abstrich nach Papanicolaou ergibt einen „Pap V-p“
(V. a. Plattenepithelkarzinom nach Münchner Nomenklatur III), der
Test auf humane Papillomaviren (HPV) ist positiv auf High-Risk-
HPV (Subtyp: HPV 16).
? Prüfungsfragen
– Welche Verdachtsdiagnose haben Sie?
– Welche weiteren Untersuchungen leiten Sie ein?
– Welche primären Therapiekonzepte sind möglich?
– Wodurch wird das Krankheitsbild ausgelöst?
– Welche Möglichkeiten der Prävention stehen zur Verfügung?
– Welche Nachsorge führen Sie bei der Patientin durch?
– Welche Therapieoptionen stehen bei nichtoperablem Rezidiv
zur Verfügung?

Abb. 1 9 a Kolposkopisches Bild

der Cervix uteri mit vulnerabler
Portiooberfläche. Zahlreiche atypi-
sche Gefäße mit Gefäßabbrüchen.
b Transvaginaler Ultraschall (TVUS)
einer 2,74 × 5,5 cm messenden
isoechogenen/echogemischten
Raumforderung (RF), Harnblasenin-
filtration nicht auszuschließen (grü-
ner Pfeil Tumor, orangefarbener
Pfeil Harnblase, blauer Pfeil Uterus
a b angeschnitten)

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S100 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

 D Antworten
? Welche Verdachtsdiagnose haben Sie?
In Zusammenschau der Befunde (Anamnese, gynäkologischer Un-
tersuchungsbefund und Abstrichzytologie) besteht der hochgra-
dige Verdacht auf ein (lokal fortgeschrittenes) Zervixkarzinom.
? Welche weiteren Untersuchungen leiten Sie ein?
Als weitere Untersuchungen sind einzuleiten:
– Bimanuelle Palpation: Die Stadieneinteilung des Zervixkarzi-
noms beruht maßgeblich auf der klinischen Untersuchung. Dies
liegt darin begründet, dass der Großteil der Zervixkarzinome in
Nichtindustrieländern auftritt und hier der Zugang zu apparati-
ver Untersuchung oft erschwert ist. Ein erfahrener Untersucher
kann anhand der bimanuellen Palpation die Ausbreitung des
Tumors auf die Beckenwände (teilweiser Parametrienbefall
bzw. Parametrienbefall bis zur Beckenwand) gut einschätzen.
Selbstverständlich sollten in Industrieländern die Ergebnisse
der (schnitt)bildgebenden Diagnostik in die Stadieneinteilung
mit einbezogen werden (. Tab. 1).
Des Weiteren sollte eine digitale rektale Untersuchung erfolgen.
Eine Narkoseuntersuchung (NAU), evtl. mit Rekto-/und Zystoskopie
kann insbesondere bei fortgeschrittenen Tumoren zusätzlich hilf-
reich sein, um das Tumorstadium (± Parametrienbefall) präoperativ
genauer festzulegen.
– Transvaginaler Ultraschall: Der transvaginale Ultraschall
(TVUS) ist neben der Spekulumeinstellung und bimanuellen
Palpation obligat. Die Sensitivität der Erkennung eines Tumors
> 4 cm liegt bei 78 % bei einer Spezifität von 99 % [1]. Mithilfe der
Dopplersonographie kann eine Neovaskularisation detektiert
werden.
– Ultraschall der Nieren: Zum Ausschluss einer Hydronephrose
sollte ergänzend eine Nierensonographie durchgeführt werden.
– Histologische Sicherung: Die histologische Sicherung erfolgt
i. d. R. durch eine Knipsbiopsie.
– Tumorkonferenz: Die Grundlage der prätherapeutischen inter-
disziplinären Tumorkonferenz ist das FIGO-Stadium (Fédération
Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique).
Tab. 1 Einteilung frühes/spätes Zervixkarzinom nach der deutschen
Leitlinie: „Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zer-
vixkarzinom“
Frühes Zervikxarzinom Fortgeschrittenes Zervixkarzinom
TNM 1a, 1b1, 2a1 in ausge- ≥ 2b und/oder pN1 und/oder pM1
wählten Fällen
FIGO IA, IB1, IB2/IIA (ohne ≥ IIB (bis IVB) oder IB2/IIA mit meh-
RF) reren RF (Pn1, L1, V1, G3, tiefe Stro-
mainvasion, Tumorgröße) oder pN1
Die genaue Stadieneinteilung (TNM/FIGO) des Zervixkarzinoms kann der
aktuellen S3-Leitlinie (Stand Mai 2021) entnommen werden (https://www.
leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/zervixkarzinom)
FIGO Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique, RF Risi-
kofaktoren, Pn Perineuralscheideninfiltration, L1 Lymphgefäßinfiltration,
V1 Invasion in Venen, G Grading
Der Fall. Im TVUS zeigt sich eine 2,7 × 5,5 cm messende echoge-
mischte Raumforderung (RF; . Abb. 1b). Kolposkopisch zeigen sich
prominente, atypische Gefäße auf der Portiooberfläche (. Abb. 1a).
In den entnommenen Probebiopsien wird bei makroskopisch sicht-
barem Tumor ein Plattenepithelkarzinom der Zervix, G3 diagnos-
tiziert (mindestens FIGO IB3, entspricht einer klinisch sichtbaren
Läsion > 4 cm in größter Ausdehnung).
– Weitere Bildgebung: Ab dem Tumorstadium FIGO IB2 bis III
sollte eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Beckens
zur Beurteilung der lokoregionären Tumorausbreitung (inkl.
der pelvinen Lymphabflusswege) durchgeführt werden. Des
Weiteren sollte die Patientin ab dem Stadium FIGO IB2 eine
Computertomographie (CT) von Thorax/Abdomen/Becken z. A.
einer distanten Metastasierung und ergänzenden Beurteilung
der lokoregionären Tumorausbreitung erhalten.
Der Fall. Zur Beurteilung des Parametrienbefalls und Ausschluss
einer Harnblaseninfiltration wird eine NAU durchgeführt. In der
bimanuellen Palpation ergibt sich hier der V. a. eine Parametrienin-
filtration links, aber nicht bis zur Beckenwand (FIGO IIB). Eine Infil-
tration der Harnblase kann zystoskopisch ausgeschlossen werden.
Die pelvinen und paraaortalen Lymphknoten stellen sich in der
MRT und CT unauffällig dar.
Cave. Das endgültige Tumorstadium kann erst nach operativem
Staging der Lymphknoten festgelegt werden. Dieses wird ab dem
Stadium IA1 (mit Lymphgefäßinfiltration, L1) bis IIB durchgeführt.
Die Stadieneinteilung erfolgt in Deutschland nach der TNM-Klas-
sifikation.
? Welche primären Therapiekonzepte sind möglich?
– Zur Behandlung des Zervixkarzinoms stehen 2 zentrale Thera-
piestrategien zur Verfügung (. Tab. 2).
j Operative Therapie: Therapie der Wahl in den Frühstadien
(IA–IIA) beim lokal begrenzten Zervixkarzinom ohne nodale
Beteiligung. Aktuelle Studiendaten zeigen einen signifikan-
ten Vorteil im Überleben durch eine offene abdominelle
Tab. 2 Vorgehen beim operativen Lymphknotenstaging
Lymphknotenstaging Primäres Therapiekonzept
Negative pelvine LK Radikale Hysterektomie (bei lokal begrenz-
tem Tumor FIGO IA–IIA)
Positive pelvine LK Bei histologisch nachgewiesenem Lymph-
→ Zusätzlich para- knotenbefall erfolgt die primäre R(CH)T un-
aortale LNE zum abhängig von der Größe des Primärtumors
Staging Eine systematische pelvine LNE ist nicht
erforderlich (ggf. Entfernung von „bulky
nodes“ aber sinnvoll)
FIGO Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique,
LK Lymphknoten, LNE Lymphonodektomie
Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S101
Facharzt-Training
radikale Hysterektomie gegenüber dem minimal-invasiven
Vorgehen [2]. Das Risiko für eine ovarielle Metastasierung ist
bei Patientinnen mit einem Plattenepithelkarzinom gering
(0,79 %), daher können die Ovarien meist belassen werden
[3].
jPrimäre Radio(chemo)therapie, R(CH)T: Erfolgt ab dem
Stadium IIB oder obligat bei lymphogener Beteiligung. Vor
der Durchführung erfolgt ein operatives Staging der pelvinen
und ggf. paraaortalen Lymphknoten. Im Stadium IB2/IIA mit
mehreren Risikofaktoren wird ebenfalls die primäre R(CH)T
bevorzugt empfohlen. Diese erfolgt i. d. R. mit Cisplatin als
Radiosensitizer.
Merke. Das operative Staging der Lymphknoten ist wichtig, um
das „Feld“ für die R(CH)T festzulegen. Dieses wird mittels Senti-
nellymphonodektomie – Stadium IA1 mit L1, IA2, IB1 (≤ 2 cm) –
oder als pelvine Lymphonodektomie (LNE) durchgeführt.
Merke. Ziel der Therapie sollte möglichst ein unimodaler Therapie-
ansatz sein: Operation oder R(CH)T. Aufgrund des Bestrebens nach
einem unimodalen Therapieansatz ist z. B. nach der histologischen
Sicherung von Lymphknotenmetastasen keine weitere operative
Therapie i. S. der radikalen Hysterektomie empfohlen, da bereits
durch den Lymphknotenbefall eine Indikation zur R(CH)T besteht.
Der Fall. Die Patientin erhält ein laparoskopisches pelvines Lymph-
knoten(LK)-Staging. Im Schnellschnitt zeigen sich 2 befallene LK
links pelvin. Daher folgt die Durchführung einer zusätzlichen dia-
gnostischen paraaortalen Lymphonodektomie (LNE) und Ovario-
pexie zum Erhalt der intrinsischen Ovarialfunktion vor geplanter
R(CH)T.
Postoperatives Tumorstadium: pT2b, pN1 (2/16), G3, FIGO
IIIC1. Primäre R(CH)T unter Einschluss der Beckenregion inklusive
Brachytherapie (50,4 perkutan; 3 × 8 Gy lokal entspricht 86 Gy bio-
logische Äquivalenzdosis) in Kombination mit Cisplatin 40 mg/m2
Körperoberfläche (KOF) wöchentlich.
Die Patientin stellt sich 6 Monate nach erfolgter primärer R(CH)T
mit einem Abszess im kleinen Becken unter Einschluss des Ute-
rus vor. Es erfolgt eine operative Sanierung inklusive sekundärer
Hysterektomie.
Cave. Es ist unklar, ob eine sekundäre Hysterektomie bei bild-
gebender Komplettremission nach primärer R(CH)T einen Einfluss
auf die Lokalrezidivrate bzw. das krankheitsfreie oder Gesamtüber-
leben hat. Aufgrund der nach primärer R(CH)T bestehenden er-
höhten perioperativen Morbidität (z. B. intraoperative Harnblasen-/
Ureterverletzung, Lymphozelen, Fistelbildung, Abszesse) im Ver-
gleich zur alleinigen definitiven R(CH)T sollte eine sekundäre Hys-
terektomie nur in Ausnahmefällen erfolgen.
? Wodurch wird das Krankheitsbild ausgelöst?
– Das Zervixkarzinom wird in 99,7 % der Fälle durch eine Infektion
mit Hochrisiko-HPV ausgelöst (etwa 70 % durch HPV 16/18).
Somit ist die absolute Mehrheit der Zervixkarzinome prinzipiell
vermeidbar.
S102 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022
– Im Jahr 2020 hat die WHO, mit dem Ziel, das Zervixkarzinom
weltweit zu eliminieren, eine Resolution verabschiedet. Jedes
Land soll eine Inzidenz von < 4/100.000 Frauen erreichen.
Hierfür soll unter den 15-jährigen Mädchen eine Impfquote von
90 % erreicht werden, mindestens 70 % der Frauen effektiv ge-
screent werden und 90 % der präinvasiven Läsionen therapiert
werden.
? Welche Möglichkeiten der Prävention stehen zur Ver-
fügung?
– Primärprävention: Die ständige Impfkommission (STIKO)
empfiehlt eine Impfung gegen HPV im Alter von 9–14 Jahren
für Mädchen und Jungen.
j Die Impfung ist gegen verschiedene Hochrisikotypen (HPV-
Subtypen 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) gerichtet und sollte
möglichst vor dem ersten Geschlechtsverkehr abgeschlossen
sein.
j Die Impfung vor dem ersten Geschlechtsverkehr verhindert
eine Infektion und Entstehung einer hochgradigen Dysplasie
in 96,7 %der Fälle [4].
j Auch in späteren Lebensjahren und insbesondere auch
nach erfolgter Therapie einer High-Grade-Dysplasie führt
die Impfung zu einer deutlichen Risikoreduktion von High-
Grade-Dysplasien bzw. deren Rezidiv und kann daher sinnvoll
sein.
– Sekundärprävention: Die Zervixkarzinomfrüherkennung
ist in Deutschland seit den 1970er-Jahren mittels jährlicher
Zytologie, dem sog. Pap-Abstrich, fest etabliert.
j Seit den 1990er-Jahren stagniert die Inzidenz des Zer-
vixkarzinoms jedoch und liegt mit 9:100.000 Frauen/Jahr
im internationalen Vergleich der entwickelten Länder im
Mittelfeld.
j Der HPV-Test hat eine deutlich bessere Sensitivität im
Screening und führt im Vergleich zur alleinigen Zytologie zu
einem 60–70 % besseren Schutz vor einem Zervixkarzinom
[5].
j Nach Einführung der Richtlinie für organisierte Krebsfrüh-
erkennungsprogramme (oKFE-RL) erhalten demnach seit
2020 alle Frauen ab einem Alter von 35 Jahren alle 3 Jahre
einen Ko-Test, bestehend aus Abstrichzytologie und HPV-
Testung.
j Frauen im Alter von 20–35 Jahren erhalten aufgrund der
niedrigen Spezifität im HPV-basierten Screening in dieser
Altersgruppe weiterhin einen jährlichen Zervixabstrich.
? Welche Nachsorge führen Sie bei der Patientin durch?
– Das Nachsorgeschema wird unabhängig davon durchgeführt,
ob die Patientin hysterektomiert oder organerhaltend thera-
piert worden ist. Sie wird zunächst vierteljährlich für 3 Jahre,
danach halbjährlich für 2 weitere Jahre durchgeführt:
j Obligate Untersuchungen: rektovaginale Untersuchung,
Spekulumeinstellung, Zytologie
j Fakultative Untersuchungen: TVUS, Nierensonographie,
Kolposkopie, HPV-Testung
j Eine regelmäßige Bildgebung (CT, MRT, PET-CT) ist bei
asymptomatischer Patientin nicht indiziert.
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a b
c d
Der Nutzen der zytologischen Abstrichuntersuchung in der Nach-
sorge ist fraglich. Zum einen wird ein Rezidiv nur erkannt, wenn es
lokal am Scheidenende auftritt und die Schleimhaut infiltriert, zum
anderen ist der Abstrich bei radiogenen und atrophen Schleim-
hautveränderungen häufig falsch-positiv und nur eingeschränkt
aussagekräftig. Durch falsch-positive Befunde können Patientin-
nen verunsichert und (unnötigerweise) einer weiterführenden Di-
agnostik zugeführt werden.
Der Fall. Bei der Patientin zeigt sich 2 Jahre nach Abschluss
der primären Therapie eine Raumforderung am Scheidenende
(. Abb. 2a,b). In der entnommen Probebiopsie bestätigt sich ein
Rezidiv des vorbekannten Zervixkarzinoms. In der CT werden zu-
dem bilaterale pulmonale Metastasen (nicht abgebildet) nachge-
wiesen.
? Welche Therapieoptionen stehen bei nichtoperablem
Rezidiv zur Verfügung?
– Erstlinientherapie: Nach Publikation der Ergebnisse der
Gynecologic-Oncology-Group(GOG)-240-Studie 2014 gilt die
Kombination von Cisplatin/Paclitaxel mit Bevacizumab als
Therapiestandard in der Erstlinientherapie des metastasierten/
rezidivierten Zervixkarzinoms [6]. Es wurde ein Überlebensvor-
teil (OS) von 3,5 Monaten (13,3 vs. 16,8 Monate; Hazard Ratio,
HR: 0,77; 95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,062–0,95; p = 0,007) so-
wie ein verbessertes progressionsfreies Überleben (PFS; 8,2 vs.
6 Monate; HR: 0,68; 95%-KI: 0,56–0,84; p = 0,0002) für die Kom-
binationstherapie im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie
gezeigt.
j Im klinischen Alltag wird Cisplatin aufgrund des günstigeren
Nebenwirkungsprofils (geringere Rate an Neutropenien
und Nephrotoxizität) meist durch Carboplatin ersetzt,
S104 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022
Abb. 2 9 a Kolposkopischer Blick
auf das Scheidenende. Vulnerables
Lokalrezidiv. b V. a. eine inhomogen
kontrastierte Raumforderung (RF)
am Scheidende in der anschließend
durchgeführten CT, mögliche In-
filtration der Harnblasenwand bei
fehlender Fettlamelle (grüner Pfeil).
c,d Komplettremission nach Beendi-
gung der Chemotherapie
eine Äquieffektivität hat sich in einer kürzlich publizierten
Metaanalyse gezeigt [7].
j Lediglich platinnaive Patientinnen scheinen von der Che-
motherapie mit Cisplatin vs. Carboplatin zu profitieren, in
dieser Gruppe hat sich ein deutlicher Überlebensvorteil von
10 Monaten gezeigt (Gesamtüberleben 13,0 vs. 23,2 Monate;
HR: 1,571; 95%-KI: 1,06–2,32). Das postprogressionsfreie
Überleben unterscheidet sich in beiden Therapiearmen nicht
und beträgt 7,1 vs. 8,4 Monate (HR: 0,83; 95%-KI: 0,66–1,05;
p = 0,06). Dies spricht umso mehr für die Notwendigkeit einer
effektiven Zweitlinientherapie.
– Exkurs: In der kürzlich auf dem ESMO-Kongress (European
Society of Medical Oncology) präsentierten KEYNOTE-826-
Studie (n = 617) zur Erstlinientherapie beim rezidivierten/
metastasierten Zervixkarzinom zeigt sich durch die Hinzu-
nahme von Pembrolizumab zur platinbasierten Chemothera-
pie ± Bevacizumab ein signifikanter Überlebensvorteil [8].
j Das 24-Monats-OS betrug 53 % in der Pembrolizumab-
Gruppe vs. 41,7 % in der Kontrollgruppe (HR: 0,64; 95%-
KI: 0,50–0,81; p < 0,001). Das mediane OS in den PD-L1-
positiven Subgruppen (Combined Positive Score, CPS: ≥ 1
oder ≥ 10) wurde bisher nicht erreicht und betrug 16 Monate
in der Placebogruppe. Auch das PFS zeigte eine signifikante
Verbesserung in der Pembrolizumab-Gruppe im Vergleich
zu Placebogruppe (10,4 vs. 8,2 Monate; HR: 0,65; 95%-KI:
0,53–0,79; p < 0,001).
j Bereits im Oktober 2021 genehmigte die U. S. Food and
Drug Administration (FDA) die Gabe von Pembrolizumab
in Kombination mit Chemotherapie ± Bevacizumab in
der Erstlinientherapie für Patientinnen mit rezidiviertem/
metastasiertem PD-L1-positivem Zervixkarzinom. Eine
Zulassung in Europa wird erwartet.
– Zweitlinientherapie: Die Prognose für Patientinnen mit einem 2. Ramirez PT et al (2018) Minimally invasive versus abdominal radical hysterectomy
for cervical cancer. N Engl J Med 379(20):1895–1904
Progress nach Erstlinientherapie ist sehr limitiert. 3. Shimada M et al (2006) Ovarian metastasis in carcinoma of the uterine cervix.
j Ansprechraten auf eine Zweitlinientherapie liegen zwischen Gynecol Oncol 101(2):234–237
0 und 29 % mit einem PFS von 2–5 Monaten und einem OS 4. Joura EA et al (2015) A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial
neoplasia in women. N Engl J Med 372(8):711–723
von 5–12 Monaten. Weder die Leitlinie der ESMO noch die 5. Ronco G et al (2014) HPV-based screening for prevention of invasive cervical
deutsche S3-Leitlinie empfiehlt hier eine spezielle Substanz. cancer—authors’ reply. Lancet 383(9925):1295
j Generell kann bei Therapiewunsch eine Monotherapie mit 6. Tewari KS et al (2014) Improved survival with bevacizumab in advanced cervical
cancer. N Engl J Med 370(8):734–743
z. B. nab-Paclitaxel, Topotecan, Vinorelbin oder Gemcitabin 7. Rosen VM et al (2017) Systematic review and network meta-analysis of
durchgeführt werden. Auch in dieser Therapielinie zeigen bevacizumab plus first-line topotecan-paclitaxel or cisplatin-paclitaxel versus
Checkpointinhibitoren (CI) in klinischen Studien eine gute non-bevacizumab-containing therapies in persistent, recurrent, or metastatic
cervical cancer. Int J Gynecol Cancer 27(6):1237–1246
Wirksamkeit. Im Rahmen der KEYNOTE-158-Studie hatte 8. Colombo N et al (2021) Pembrolizumab for persistent, recurrent, or metastatic
sich durch die Gabe von Pembrolizumab in der Zweitlinien- cervical cancer. N Engl J Med 385(20):1856–1867
therapie des Zervixkarzinoms bei PD-L1-positiven Tumoren 9. Tewari KS et al (2021) VP4-2021: EMPOWER-Cervical 1/GOG-3016/ENGOT-cx9:
Interim analysis of phase III trial of cemiplimab vs. investigator’s choice (IC)
(CPS > 1) eine Ansprechrate („overall response“) von 14,6 % chemotherapy (chemo) in recurrent/metastatic (R/M) cervical carcinoma. Ann
(12/82) gezeigt. Oncol 32(7):940–941
– Checkpointinhibitoren (CI): In einer randomisierten Phase-III-
Studie (EMPOWER-Cervical 1/GOG-3016/ENGOT-cx9; ENGOT:
European Network of Gynaecological Oncological Trial Groups),
wurde der PD-L1-Inhibitor Cemiplimab mit Investigator’s-
Choice-Chemotherapie verglichen [9]. In dem stark vor-
therapierten Kollektiv (≥ 2 Linien) zeigte sich erstmals ein
Überlebensvorteil für die CI-Therapie beim rezidivierten/
metastasierten Zervixkarzinom bei Progress nach einer pla-
tinbasierten Chemotherapie, unabhängig vom PD-L1-Status
(medianes OS 11,1 vs. 8,8 Monate; HR: 0,73; 95%-KI: 0,58–0,91;
p = 0,003). Eine Vorbehandlung mit einem CI war allerdings im Facharzt-Training
Rahmen der Studie nicht erlaubt.
Schlüsselwörter. Zervixkarzinom · Humane Papillomaviren · Immunonkolo-
gie · Bevacizumab · Radiochemotherapie
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ratertätigkeit: med update GmbH, promedics GmbH, Teva, Pfizer, Greiner, Seegene;
Forschungsförderung, Reisekostenerstattung, Vortragshonorare: medac oncology,
arbeitung der vorliegenden Fälle und Prüfungsfragen
Roche, Tesaro.
sowohl das wichtigste Behandlungsspektrum aus
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren Klinik und Praxis als auch der Weiterbildungsordnung
durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen berücksichtigt.
ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des
Manuskripts, über die Patienten zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren
gesetzlichen Vertretern eine schriftliche Einwilligung vor.
Kostenlose
The supplement containing this article is not sponsored by industry. Teilnahme! Direkt zu allen
hämato-onkologischen
Fällen
Literatur
1. Testa AC et al (2014) Imaging techniques for the evaluation of cervical cancer. Best SpringerMedizin.de/Facharzttraining
Pract Res Clin Obstet Gynaecol 28(5):741–768

Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S105

Facharzt-Training
Onkologe 2022 · 28 (Suppl 2):S106–S111
https://doi.org/10.1007/s00761-022-01133-8
Angenommen: 9. März 2022
60/m mit Schwellung an der
Online publiziert: 20. April 2022
© The Author(s), under exclusive licence to linken Schulter und
Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von
Springer Nature 2022 Leistungsminderung
Redaktion
M. Christopeit, Tübingen Vorbereitung auf die Facharztprüfung: Fall 28
C. Oing, Hamburg
K. Höffken, Berlin
Julia Gogolok · Anne Flörcken
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Charité –
Universitätsmedizin Berlin, corporate member of Freie Universität Berlin and Humboldt-Universität zu
Berlin, Campus Virchow-Klinikum, Berlin, Deutschland

Prüfungssimulation
Fallschilderung
Herr S. stellt sich ambulant mit seit etwa einem Monat progredien-
ter lokalisierter Schwellung der linksseitigen dorsalen Thoraxwand
vor. Es bestehe dort ein Spannungsgefühl mit leichten belastungs-
abhängigen Schmerzen im linksseitigen Schultergürtel. Zudem sei
die Leistungsfähigkeit seit etwa 4 Monaten vermindert und Herr S.
vermehrt auch tagsüber müde. Auf Nachfrage berichtet der Pa-
tient von etwa 8 kg Gewichtsverlust (unabsichtlich) innerhalb von
6 Monaten und zunehmendem Nachtschweiß mit Notwendigkeit
des Hemdwechsels. Fieber, subfebrile Temperaturen oder weitere
Infektzeichen bestünden nicht. Ein vorheriges Trauma habe nicht
stattgefunden. In der Untersuchung lassen sich mehrere prall-
elastische kugelige Raumforderungen der linken Thoraxwand pal-
pieren, nicht druckdolent, nicht verschieblich, nicht gerötet oder
überwärmt. Die initiale Laboruntersuchung zeigt bis auf eine leich-
te Erhöhung der Laktatdehydrogenase (LDH, 320 U/l, Referenz
120–250 U/l) und geringe Erhöhung des C-reaktiven Proteins (CRP,
20 mg/l, Referenz < 5 mg/l) keine auffälligen Werte.
? Prüfungsfragen
– Welche Verdachtsdiagnose und Differenzialdiagnosen stellen
Sie?
– Welche Untersuchungen (apparativ und nichtapparativ) veran-
lassen Sie als Nächstes?
– Inwiefern können Laboruntersuchungen in der Differenzialdia-
gnostik hilfreich sein?
– Kennen Sie Risikofaktoren für das diagnostizierte Krankheits-
bild?
– Welche Prinzipien gelten für die Sicherung Ihrer Diagnose?
– Können Sie die Entität einer Einteilung zuführen?
– Kennen Sie entsprechende Gradings und Scores?
– Welche Therapie empfehlen Sie dem vorgestellten Patienten?
– Welche Voruntersuchungen sollten vor Therapiebeginn erfol-
gen?
– Welche weiteren Therapiemodalitäten sollten bedacht werden?
– Welche supportiven Maßnahmen sollten zudem ergriffen
werden?

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S106 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

 D Antworten
? Welche Verdachtsdiagnose und Differenzialdiagno-
sen stellen Sie?
– Angesichts der rasch progredienten, nicht druckdolenten
Schwellungen mit positiver B-Symptomatik (Nachtschweiß,
Gewichtsverlust) und Leistungsminderung ist an ein Malignom
zu denken.
– Hier ist ein Primarius des Muskel- oder Bindegewebes (Weich-
gewebesarkom) wahrscheinlich, aber auch andere Malignome,
z. B. Lungenkarzinome, können insbesondere in weit fortge-
schrittenen Stadien Weichteilmetastasen verursachen, die sich
genauso darstellen.
– Lipome können sich klinisch ähnlich präsentieren, die rasche
Progredienz und das Vorhandensein von Allgemeinsympto-
men passen allerdings nicht.
– Abszesse sind aufgrund der Schilderung ohne Rötung/
Überwärmung/Druckdolenz/Fluktuation unwahrscheinlich.
Selten können aber auch Erkrankungen wie z. B. Tuberkulo-
se Weichteilinfektionen mit raumforderndem Charakter und
B-Symptomatik verursachen.
? Welche Untersuchungen (apparativ und nichtappara-
tiv) veranlassen Sie als Nächstes?
– Ausführliche Anamneseerhebung inkl. vorheriger Malignome/
Therapien, Vorhandensein einer Immunschwäche, Exposition
gegenüber Noxen, familiärer Belastung;
– vollständige körperliche Untersuchung:
j weitere auffällige Raumforderungen?
j Lymphadenopathie?
j obere/untere Einflussstauung?
j Hinweise auf therapierelevante Nebenerkrankungen wie z. B.
Herzinsuffizienz?
– Sonographie:
j primäre, orientierende Bildgebung bei oberflächlichem
Tumor,
j bei erfahren*er Untersucher*in Unterscheidung zwischen
Lipomen, Zysten, Abszessen, Hämatomen oder tumorsu-
spekten Befunden möglich;
– Magnetresonanztomographie (MRT) mit Kontrastmittel des
Lokalbefundes:
j Darstellung der Tumorgrenzen und Differenzierung fetthal-
tiger, zystischer und nekrotischer Tumoranteile möglich,
j bei retroperitonealen Tumoren Computertomographie (CT)
mit Kontrastmittel (KM) ebenbürtig;
– KM-CT von Hals, Thorax, Abdomen und Becken:
j zum Staging = Ausbreitungsdiagnostik mit Frage nach wei-
teren Weichteilraumforderungen, Lymphadenopathie oder
dem Vorhandensein von Organmetastasen (insbesondere
pulmonal).
Merke. Bei Weichgewebesarkomen finden sich selten (etwa 5 %)
Lymphknotenmetastasen.
Der Fall. In der Staging-CT von Herrn S. kamen außer der Raumfor-
derungen der Thoraxwand pulmonale Rundherde zur Darstellung
(. Abb. 1).
? Inwiefern können Laboruntersuchungen in der Diffe-
renzialdiagnostik hilfreich sein?
– Für Sarkome gibt es bisher keinen Tumormarker, auch die
LDH muss nicht erhöht sein, somit hat das Labor eine geringe
Aussagekraft.
– Auch in Risikoscores fließt das Labor bei Weichgewebesarkomen
nicht ein.
– Differenzialdiagnostisch sind bei Weichteilinfektionen erhöhte
Infektparameter zu erwarten.
? Kennen Sie Risikofaktoren für das diagnostizierte
Krankheitsbild?
– „Klassische“ Risikofaktoren wie Alkohol- oder Nikotinabusus
sind bei Weichgewebesarkomen nicht als Risikofaktoren
etabliert.
– Nach Chemotherapie und/oder Radiotherapie ist das Risiko,
an einem Weichgewebesarkom zu erkranken, höher [1, 2].
– Für einige Chemikalien gibt es kleine Studien, die einen
Zusammenhang suggerieren; aufgrund der insgesamt geringen
Inzidenz gelten bisher nur wenige als gesichert (z. B. Exposition
gegenüber Vinylchlorid als Risikofaktor für hepatische
Angiosarkome) [3].
– Immunsuppression mit viraler Infektion, z. B.
j Kaposi-Sarkome bei Humanimmundefizienzvirus(HIV)-po-
sitiven Patienten mit Nachweis von humanem Herpesvirus 8
(HHV8) in >90 % der Fälle
j Leiomyosarkome mit dem Nachweis von Epstein-Barr-Virus
(EBV) bei Immunsupprimierten nach Organtransplantation
(Leiomyosarkome sind bei Immunkompetenten in der Regel
EBV-negativ) [4].
– Genetische Risikofaktoren lassen sich bei 6–14 % aller Weich-
gewebesarkompatienten eruieren [5–8] ,z. B.
j Li-Fraumeni-Syndrom (TP53-Keimbahnmutation), häufige-
res Auftreten diverser Weichgewebesarkome,
Abb. 1 8 Axiale Computertomographie (CT) des Thorax
Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S107
 Facharzt-Training
jNeurofibromatose Typ 1 (NF1-Mutation), Prädisposition
für maligne periphere Nervenscheidentumoren, seltener
gastrointestinale Stromatumoren,
jweitere sehr seltene Tumorprädispositionssyndrome, hu-
mangenetische Beratung z. B. bei den folgenden Diagnosen:
anaplastisches Sarkom der Niere (DICER1-Gen), embryo-
nales Rhabdomyosarkom der Zervix (DICER1-Gen); Angio-
myolipom und perivaskulärer epitheloidzelliger Tumor
(PECom; TSC1- und TSC2-Gen); Desmoidfibromatose ohne
CTNNB1-Mutation (APC-Gen); Chordom (TBXT-Gen).
Merke. „Klassische“ Risikofaktoren sind nicht etabliert, Vortherapi-
en, Immunsuppression und seltene genetische Risikofaktoren sind
jedoch relevant.
Der Fall. Bei Herrn S. sind keine Risikofaktoren zu eruieren, dies
entspricht dem Großteil aller Sarkomdiagnosen.
? Welche Prinzipien gelten für die Sicherung Ihrer Dia-
gnose?
– Interdisziplinäre Festlegung der Diagnostik, insbesondere
des Zugangswegs und der Biopsie, nach Möglichkeit im
Tumorboard eines Sarkomzentrums unter Einbeziehung des*r
späteren Operateur*in;
– histologische Sicherung nach erfolgter kompletter Bildgebung
(lokal + Staging);
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S108 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022
– Weichgewebesarkome sind oft sehr heterogen, eine Pro-
be ist bestenfalls aus dem am wenigsten differenzier-
ten und nicht nekrotischen Areal zu gewinnen (in MRT/
Positronenemissionstomographie-CT [PET-CT] höchste Tumor-
zelldichte, stärkste Vaskularisation, höchste Glukosetracerauf-
nahme);
– bei kurativen Konzepten Zugangsweg der Biopsie so wählen,
dass er bei der definitiven Resektion ohne Erweiterung des
Resektionszuganges mit entfernt werden kann;
– Stanzbiopsie: minimal 16-G-Grobnadelbiopsie („core needle
biopsy“; keine Feinnadelpunktionen), mehrere Stanzzylinder
zur optimalen Beurteilbarkeit, je nach Lokalisation ab etwa 1 cm
Durchmesser der Läsion einsetzbar;
– Inzisionsbiopsie (chirurgisch): bei gut zugänglichen Tumoren
in der Regel mit der größten diagnostisch verwertbaren
Gewebemenge und damit höchsten diagnostischen Sicherheit;
– Exzisionsbiopsie: bei oberflächlichen, scharf begrenzten
Läsionen unter 3 cm Durchmesser möglich, unbedingte Voraus-
setzung ist die sichere Entfernung im Gesunden;
– histologische Aufarbeitung: Hämatoxylin-Eosin-Färbung
(HE) + Immunhistochemie + ggf. Fluoreszenz-in-situ-Hybridi-
sierung (FISH), Echtzeit-Polymerasekettenreaktion (RT-PCR),
„next-generation sequencing“ (NGS). Die histopathologische
Klassifikation von Weichgewebesarkomen basiert auf spezifi-
schen Wuchsmustern, Gefäßmustern, Begleitinfiltrat und ggf.
linienspezifischer Differenzierung, ggf. spezifischem Genotyp.
Referenzpathologie bei unsicherer diagnostischer Zuordnung,
Kostenfrei
für DGIM-
Mitglieder
 Tab. 1 Grading nach FNCLCC (Fédération Nationale de Centres de Lut-
te Contre le Cancer), bestehend aus Differenzierungsscore, Mitosescore
und Nekrosescore
Histologischer Summenscorea
Grad
G1 2–3
G2 4–5
G3 6–8
Differenzierungsscore
1 Sarkome, die normalem adulten mesenchymalen
Gewebe sehr ähneln:
z. B. gut differenziertes Liposarkom, gut differenzier-
tes Leiomyosarkom, malignes Neurofibrom
2 Sarkome, deren histologische Zuordnung gut erkenn-
bar ist:
z. B. myxoides Liposarkom, konventionelles Leio-
myosarkom, konventioneller maligner peripherer
Nervenscheidentumor (MPNST)
3 Embryonale und undifferenzierte Sarkome, Sarkome
unklarer Zuordnung, Synovialsarkome, Osteosarkome,
primitiver neuroektodermaler Tumor (PNET),
z. B. pleomorphes Liposarkom, dedifferenziertes Lipo-
sarkom, Rhabdomyosarkom, gering differenziertes/
pleomorphes Leiomyosarkom, gering differenzierter
MPNST
Mitosescore
1 0–9 Mitosen pro 10 „high-power fields“ (HPF)
2 10–19 Mitosen pro 10 HPF
3 ≥ 20 Mitosen pro 10 HPF
Nekrosescore
0 Keine Tumornekrosen
1 < 50 % Tumornekrosen
2 ≥ 50 % Tumornekrosen
1 HPF entspricht 0,1734 mm2
a
Summenscore wird aus den einzelnen Scores gebildet
sehr seltenen Befunden oder besonderen genetischen Merk-
malen.
Merke. Bei Verdacht auf ein Sarkom sollte immer eine histologi-
sche Sicherung erfolgen. Planung der Biopsie interdisziplinär und
v. a. im lokalisierten Stadium Planung durch spätere Operateu-
re (spätere Stichkanalresektion). Bei bildmorphologisch eindeu-
tigem Low-Grade-Sarkom und günstiger Lokalisation kann eine
Exzisionsbiopsie erwogen werden.
? Können Sie die diagnostizierte Krankheit einer Eintei-
lung zuführen?
Klassifikation von Weichgewebesarkomen gemäß der Weltge-
sundheitsorganisation (WHO) [9, 10]
1. Adipozytische Tumoren
2. Fibroblastische/myofibroblastische Tumoren
3. So genannte fibrohistiozytäre Tumoren
4. Tumoren der glatten Muskulatur
5. Perizytische (perivaskuläre) Tumoren
6. Tumoren der Skelettmuskulatur
7. Gefäßtumoren
8. Chondroossäre Tumoren im Weichgewebe
9. Tumoren mit unsicherer Differenzierung
? Kennen Sie entsprechende Gradings und Scores?
– FNCLCC-Einteilungen (Fédération Nationale des Centres de Lut-
te Contre le Cancer) für Grading und histologische Subgruppen
[11];
– TNM-Klassifikation mit unterschiedlichen Einteilungen, je nach
Lokalisation des Primärtumors (Extremitäten und oberflächli-
cher Stamm, Retroperitoneum, Kopf-Hals-Bereich, Eingeweide
des Thorax und Abdomens) [12].

Das Grading nach FNCLCC ist in . Tab. 1 dargestellt.

nicht weiter spezifiziert (NOS) 29%

8% Liposarkome 24%
6%
29%
7% Leiomyosarkome 16%
Abb. 2 9 Häufigkeit der Weichge-
webesarkome in Deutschland 2013,
10% Fibrosarkome 10% gepoolter Datensatz des Zentrums
für Krebsregisterdaten. Sonstige 2 %
pleomorphe Sarkome 7% Rhabdomyosarkome, 1 % und (in
dieser Reihenfolge) abnehmend:
16% Dermatofibrosarkome, epitheloi-
24% Angiosarkome 6%
de Sarkome, maligne periphere
Nervenscheidentumoren (MPNST),
Sonsge 8% Klarzellsarkome, gastrointestinale
Stromatumoren (GIST), alveoläre
Weichgewebesarkome, seltenere
(< 10 Fälle in Deutschland pro Jahr).
(Nach [13])

Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S109

Facharzt-Training
Weichgewebesarkom
metastasiert oder lokal fortgeschrien
Erstlinie
Doxorubixin
± Ifosfamid
ggf. ± DTIC
bei Progress / Nichtansprechen/ Toxizität
Trabecdin Pazopanib Ifosfamid Gemcitabine
± Docetaxel
Merke. Weichegewebesarkome sind eine sehr heterogene Gruppe
von Malignomen mit > 50 histologischen Subtypen (nach WHO)
mit unterschiedlicher Häufigkeit (. Abb. 2). Die häufigsten Sub-
typen sind Liposarkome, Leiomyosarkome und undifferenzierte
pleomorphe Sarkome.
Der Fall. Bei Herrn S. wurde nach einer chirurgischen Inzisions-
biopsie histologisch ein mäßig differenziertes Leiomyosarkom
gesichert.
? Welche Therapie empfehlen Sie dem vorgestellten
Patienten?
Der vorgestellte Patient weist nach Sicherung der pulmonalen Me-
tastasen ein fernmetastasiertes Stadium auf. Daher sollte ein pal-
liatives Behandlungskonzept erarbeitet und empfohlen werden.
– Es sollte eine systemische Therapie je nach histologischem
Subtyp angeboten werden, aufgrund des guten Allgemein-
zustands des vorgestellten Patienten kommen intensivere
Kombinationschemotherapieregime in Betracht.
– Die Erstlinientherapie bei den meisten metastasierten Weich-
gewebesarkomen ist eine anthrazyklinbasierte Chemothera-
pie, wobei zahlreiche Ausnahmen mit subgruppenspezifischen
Therapien bestehen z. B. beim Rhabdomyosarkom, epitheloi-
den Hämangioendotheliom, solitären fibrösen Tumor, hierfür
sei auf die aktuelle S3-Leitlinie Weichgewebesarkome [14]
verwiesen.
j Standard: Doxorubicin-Monotherapie, kann auch bei leicht
reduziertem Allgemeinzustand erfolgen;
j bei hohem Behandlungsdruck, d. h. rascher Progression,
jungen Patient*innen oder symptomatischer Erkrankung:
Doxorubicin + Ifosfamid;
j Option bei Leiomyosarkomen und Liposarkomen: Doxoru-
bicin + Dacarbazin.
– Optionen in der Zweitlinientherapie stellen Monotherapien mit
Ifosfamid (Alkylans), Trabectedin (DNA-Bindung, Interaktion
mit Transkriptionsfaktoren), Pazopanib (Tyrosinkinaseinhibitor;
nicht zugelassen beim Liposarkom), Eribulin (Mikrotubuli-
Inhibition, Nichttaxan; nur zugelassen beim Liposarkom)
S110 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022
in Einzelfällen
watch & wait
Metastasektomie
lokale Verfahren
Dacarbazin Eribulin Abb. 3 9 Therapiealgorithmus des
Weichteilsarkoms im metastasierten
oder lokal fortgeschrittenen Stadi-
um
oder Kombinationstherapien mit Gemcitabin (Cytidin-Ana-
logon) + Docetaxel (Taxan) und Gemcitabin + Dacarbazin
(Alkylans) dar.
– Auch aufgrund der Seltenheit der Erkrankungen ist die Datenla-
ge in Bezug auf eine Zweitlinientherapie bisher inkongruent,
leitlinienkonform wird eine individuelle Entscheidung der
genannten Therapien analog von Patientencharakteristika,
Nebenwirkungsprofil und Entität empfohlen (. Abb. 3).
? Welche Voruntersuchungen sollten vor Therapiebe-
ginn erfolgen?
Vor Einleitung der Therapie sollten folgende Voruntersuchungen
erfolgen:
– Staging und Histologie (s. oben);
– vordergründige unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) von
Doxorubicin sind Kardiotoxizität und Hepatotoxizität, daher
mindestens EKG, Echokardiographie und Labor mit Leber-,
Nieren-, Infektparametern, Blutbild, Gerinnung, Elektrolyten vor
Einleitung einer doxorubicinhaltigen Chemotherapie;
– zudem Nekrosepotenzial bei Paravasat, daher Applikation
bevorzugt über zentralvenösen Zugang.
Merke. Die Erstlinienchemotherapie erfolgt bei den meisten Sar-
komen doxorubicinbasiert, ggf. in Kombination mit Ifosfamid. Se-
quenztherapie ohne Vorgaben, es sind mehrere Therapeutika in
der Zweitlinie zugelassen.
Der Fall. Herr S. erhielt nach ausführlicher Aufklärung, transtho-
rakaler Echokardiographie (TTE) und EKG sowie Portanlage eine
palliative Systemtherapie mit Doxorubicin + Ifosfamid in 3-wöchi-
gem Abstand mit Restaging vor dem 4. Zyklus.
? Welche weitere Therapiemodalitäten sollten bedacht
werden?
– Im Rahmen kurativer Konzepte sollten stets multimodale
Ansätze mit Resektion, Chemotherapie und Radiatio Anwen-
dung finden, hierzu sollte eine Vorstellung im interdisziplinären
Tumorboard eines Sarkomzentrums erfolgen (s. oben).
– Evidenz besteht im neoadjuvanten Setting auch für die regio-
nale Hyperthermie in Kombination mit einer Chemotherapie.
– Im metastasierten Stadium kann im Einzelfall eine Metasta-
senresektion erfolgen, in der Regel nur, wenn Fernmetastasen
als alleiniges Rezidiv auftreten und sämtlich R0 in kurativer
Intention reseziert werden können.
– Lokal ablative Verfahren, insbesondere eine selektive interne
Radiotherapie (SIRT) oder transarterielle Chemoembolisati-
on (TACE), können als Einzelfallentscheidungen durchgeführt
werden.
? Welche supportiven Maßnahmen sollten zudem er-
griffen werden?
– Während der Chemotherapie sollte auf eine suffiziente prophy-
laktische und therapeutische Antiemese Wert gelegt werden,
zusätzlich bestehen je nach eingesetzten Zytostatika weitere
Empfehlungen wie die Prophylaxe einer ifosfamidinduzierten
Enzephalopathie durch Gaben von Methylenblau und einer
hämorrhagischen Zystitis durch Gaben von Mesna (s. aktuelle
Fachinformation).
– Bei sämtlichen Erkrankungen mit belastender Symptomatik
und/oder limitierter Lebenserwartung sollte eine psychoon-
kologische Mitbetreuung angeboten werden, insbesondere
im vorgestellten metastasierten Stadium, ebenso sollten alle
Patienten sozialdienstlich bezüglich Unterstützungsangeboten
und Hilfsmitteln beraten werden.
– Eine frühe integrative palliativmedizinische Komplexbe-
handlung kann im metastasierten Stadium bei entsprechender
Symptomlast sinnvoll sein.
Der Fall. Herr S. sprach auf die Erstlinientherapie mit Doxorubicin
und Ifosfamid gut an und konnte im Verlauf wieder seinem Beruf
und seinen Hobbys nachgehen. Nach 6 Zyklen zeigte sich im wei-
teren Verlauf in der CT ein Progress insbesondere der pulmonalen
Manifestationen, seither erhält Herr S. Trabectedin als Zweitli-
nientherapie, bei weiterhin gutem Allgemeinzustand ambulant.
Hierunter zeigt sich bisher eine stabile Erkrankung (SD).
Schlüsselwörter. Sarkom · Weichgewebesarkom · Chemotherapie · Lungen-
metastasen · Doxorubicin
Korrespondenzadresse
Univ.-Prof. Dr. med. Anne Flörcken
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und
Tumorimmunologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, corporate
member of Freie Universität Berlin and Humboldt-Universität zu Berlin,
Campus Virchow-Klinikum
Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin, Deutschland
anne.floercken@charite.de
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. J.GogolokundA. Flörckengebenan, dasskeinInteressenkonflikt
besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren
durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen
ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des
Manuskripts, über die Patienten zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren
gesetzlichen Vertretern eine schriftliche Einwilligung vor.
The supplement containing this article is not sponsored by industry.
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Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S111
Facharzt-Training
Onkologe 2022 · 28 (Suppl 2):S112–S116
https://doi.org/10.1007/s00761-022-01134-7
Angenommen: 9. März 2022
45/w mit zunehmender
Online publiziert: 12. April 2022
© The Author(s), under exclusive licence to Schwäche, Appetitlosigkeit,
Diarrhöen und Ödemen
Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von
Springer Nature 2022, korrigierte Publikation 2022

Redaktion
M. Christopeit, Tübingen
C. Oing, Hamburg
Vorbereitung auf die Facharztprüfung: Fall 29
K. Höffken, Berlin
T. Hansen
Hämatologisch-Onkologische Praxis Altona (HOPA), Hamburg, Deutschland

Prüfungssimulation
Fallschilderung
Eine 45-jährige Patientin beklagt etwas angestrengt artikulierend
eineReihevonBeschwerden: Sie würde seit einigenMonaten immer
schwächer werden,habekeinen Appetitund leideunter Durchfällen
(etwa 2-mal/Tag wässrig). Es seien ihr leichte Wassereinlagerungen
in beiden Unterschenkeln aufgefallen. Eine richtige Atemnot bei
Belastung bestünde nicht, aber sie verspüre mittlerweile eine
totale Kraftlosigkeit und sei seit mehreren Wochen arbeitsunfähig.
Zudem habe sie Abdrücke ihrer Zähne am Zungenrand bemerkt.
Den niedrigen Blutdruck habe sie schon immer gehabt.
In der körperlichen Untersuchung zeigen sich die von der Pati-
entin beschriebenen leichtgradigen peripheren Ödeme sowie eine
Makroglossie mit besagten Zahnabdrücken am Zungenrand, darü-
ber hinaus keine Auffälligkeiten bis auf den hypotonen Blutdruck
von 90/60 mm Hg.
In der Labordiagnostik zeigen sich ein Kreatinin von 1,35 mg/dl
und eine Proteinurie von 2,2 g/24 h (davon Albumin 1,8 g/24 h;
normal < 30 mg/24 h) und in der Immunfixation im Serum mono-
klonale Lambda-Leichtketten.
? Prüfungsfragen
– Wie lautet Ihre Verdachtsdiagnose?
– Welche Untersuchungen würden Sie veranlassen, um die
Diagnose zu sichern?
– Welche zusätzlichen Labor- und apparativen Untersuchungen
sind zur Vervollständigung der Ausbreitungsdiagnostik sowie
für Planung und Monitoring der Therapie erforderlich?
– Welche Faktoren haben einen entscheidenden Einfluss auf die
Prognose der Erkrankung?
– Wonach richtet sich die Auswahl der Therapie?
– Was ist der entscheidende Unterschied zwischen der Behand-
lung eines Patienten mit AL-Amyloidose und der Behandlung
eines Patienten mit multiplem Myelom und positiven SLiM-
CRAB-Kriterien?
– Welche Therapieziele würden Sie bei der Patientin definieren?
Nennen Sie Grundzüge der Remissionskriterien!
– Welche Therapie würden Sie der Patientin empfehlen?

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S112 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

 D Antworten
? Wie lautet Ihre Verdachtsdiagnose?
– Der Nachweis monoklonaler Lambda-Leichtketten in Kom-
bination mit neu aufgetretenen Dysfunktionen mehrerer
Organsysteme lässt den Verdacht auf eine Leichtketten(AL)-
Amyloidose bei zugrunde liegender Plasmazelldyskrasie
aufkommen.
– Folgendes Organbefallsmuster der Amyloidose könnte in
Anbetracht der Symptome und Befunde vorliegen:
j Magen-Darm-Trakt (Appetitlosigkeit, Durchfall)
j Nieren (Albuminurie, Ödeme)
j Herz (Ödeme)
j Weichteile (Makroglossie)
j Autonomes Nervensystem (Hypotonie, Kraftlosigkeit)
? Welche Untersuchungen würden Sie veranlassen, um
die Diagnose zu sichern?
Zur Diagnosesicherung sind 2 Gewebeproben erforderlich.
1. Bioptischer Nachweis der Amyloidablagerungen. Dabei soll-
te eine Organpunktion aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos bei
Patienten mit AL-Amyloidose nur im Fall einer negativen Scree-
ningbiopsie erfolgen.
– Präferierte Lokalisationen für Screeningbiopsien (Sensitivität:
ca. 80 %) sind:
j abdominelles subkutanes Fettgewebe,
j Duodenum oder
j Rektum.
– Folgende Analysen müssen vom Pathologen angefordert
werden:
j Kongorotfärbung (. Abb. 1),
j immunhistochemische Amyloid-Subtypisierung, die optima-
lerweise von einem darauf spezialisierten Pathologen erfolgt
(z. B. Amyloid-Register Kiel).
2. Knochenmarkpunktion zur Charakterisierung der zugrunde
liegenden B-Zell-Erkrankung. 90 % monoklonale Gammopathie
unklarer Signifikanz (MGUS) oder asymptomatisches multiples
Myelom, 10 % multiples Myelom, selten andere B-Non-Hodgkin-
Lymphome (NHL) wie z. B. M. Waldenström.
– Neben der zytomorphologischen und immunphänotypischen
Analyse sind für Diagnose und Prognose von zentraler Bedeu-
tung:
j immunhistochemischer Nachweis der monoklonen B-Zellen,
j Molekularzytogenetik (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung,
FISH; . Abb. 2).
Der Fall. Bei der Patientin konnten in einer Rektumschleimhautbi-
opsie ausgeprägte interstitielle AL-Amyloidablagerungen vom Typ
Kappa-Leichtkette nachgewiesen werden. In der Knochenmarkbi-
opsie zeigten sich 10 % monoklonale Plasmazellen. Molekularzy-
togenetische Aberrationen wurden nicht nachgewiesen.
? Welche zusätzlichen Labor- und apparativen Untersu-
chungen sind zur Vervollständigung der Ausbreitungsdi-
agnostik sowie für Planung und Monitoring der Therapie
erforderlich?
– Labor:
j Paraproteindiagnostik: freie Leichtketten, Eiweißelektro-
phorese und Immunfixation im Serum, Immunfixation im
Urin;
j kardiale Biomarker: NT-proBNP („N-terminal pro brain
natriuretic peptide“), cTnT („cardiac troponin T“)/hs-cTnT
(„high-sensitive cardiac troponin T“);
j renale Biomarker: Kreatinin, eGFR („estimated glomeru-
lar filtration rate“), Proteinurie und Albuminurie im 24h-
Sammelurin;
j hepatische Biomarker: AP (alkalische Phosphatase), GGT
(Gamma-Glutamyl-Transferase);
j Gerinnung: Faktor X;
– Apparative Diagnostik:
j Echokardiographie (. Abb. 3), ggf. Kardio-Magnetreso-
nanztomographie (MRT);
j EKG, Langzeit(LZ)-LKG;
j Abdomensonographie;
j Osteo-Computertomographie (CT; bei Nachweis eines
multiplen Myeloms).
Abb. 1 9 Abdominelle Fettgewebs-
biopsie. Kongorotfärbung, erkenn-
bare perivaskuläre Amyloidablage-
rungen (a) mit charakteristischer
apfelgrüner Doppelbrechung im
polarisierenden Licht (b). (Quelle:
Institut für Pathologie, Universitäts-
klinikum Hamburg-Eppendorf, UKE,
alle Rechte vorbehalten)
Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S113
Facharzt-Training
Tab. 1 Modifiziertes prognostisches Staging-System der Mayo Clinic
[4, 5]
Biomarker Stadi- Stadi- Stadium IIIa Stadi-
um I um II um IIIb
cTnT < 0,035 > 0,035 > 0,035 > 0,035
(ng/ml)
UND ODER UND UND
NT-proBNP < 332 > 332 > 332 > 8500
(pg/ml) (aber ≤ 8500)
Medianes OS 130 Mo 54 Mo 24 Mo 4 Mo
cTnT „cardiac troponin T“, NT-proBNP „N-terminal pro brain natriuretic
peptide“, OS „overall survival“ (Gesamtüberleben)

Tab. 2 Renale Stadieneinteilung [6]

Biomarker Stadium I Stadium II Stadium III
eGFR ≥ 50 ≤ 50 ≤ 50
Abb. 2 8 Knochenmarkaspirat: Detektion einer Plasmazelle (PZ) mit einem (ml/min)
Fusionssignal mittels Interphase-Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (iFISH) UND ODER UND
undzytoplasmatischerImmunglobulinfärbung. KMKnochenmark.(Sonden
Proteinurie ≤5 ≥5 ≥5
zur Detektion der Genloci 11q13 [CCND1] und 14q32 [IGH])
(g/24 h)
Dialyse nach 3 Jahren 0% 7% 60 %
eGFR „estimated glomerular filtration rate“

? Welche Faktoren haben einen entscheidenden Ein-
fluss auf die Prognose der Erkrankung?
– Den größten Einfluss auf die Prognose hat das Ausmaß der
Organfunktionseinschränkung durch die Amyloidose! Daher ist
die möglichst frühzeitige Diagnosestellung von herausragen-
der Bedeutung.
– Darüber hinaus üben Eigenschaften des B-Zell-Klons selbst
einen Einfluss auf das Outcome der Patienten aus:
j Hier spielen das Ausmaß der Leichtkettenproduktion und
j molekularzytogenetische Aberrationen wie die Translokation
t(11;14), welche bei der Hälfte der Patienten detektiert
werden kann, eine Rolle [2, 3].
Die . Tab. 1 zeigt das modifizierte prognostische Staging-System
der Mayo Clinic, bei dem die kardialen Biomarker im Vordergrund
stehen.In . Tab. 2 sind dierenalenStadiendargestellt,anhand derer
sich das Risiko einer Dialysepflichtigkeit innerhalb von 2 Jahren
nach Diagnose abschätzen lässt.
Der Fall. Die prognose- und therapierelevanten Befunde der vor-
liegenden Kasuistik sind in . Tab. 3 dargestellt. Eine Kardio-MRT
wies Zeichen einer kardialen Manifestation der Amyloidose mit
verlängertem T1/T2-Mapping und erhöhtem extrazellulärem Volu-
men (ECV) bei eher leichtgradigem „late gadolinium enhancement“
(LGE) auf, Septumdicke 12 mm (normal < 12 mm).
Merke. Bei Patienten mit monoklonalen Gammopathien sollte ein-
mal jährlich ein Screening auf AL-Amyloidose mittels Bestimmung
von NT-proBNP und Albuminurie durchgeführt werden.
? Wonach richtet sich die Auswahl der Therapie?
Nach Expertenmeinungen können die Patienten mit AL-Amyloi-
dose in 3 Risikogruppen hinsichtlich therapieassoziierter Kompli-
kationen eingeteilt werden [7]:
– Niedriges Risiko (etwa 20 %):
j Alter < 70 Jahre,
j gut erhaltene Herz- und Nierenfunktion (NT-proBNP
< 5000 pg/ml, eGFR > 50 ml/min/1,72 m2),

Abb. 3 9 Transthorakale Echokar-

diographie. Normalbefund (a) und
kardiale Amyloidose (b). (Quelle:
Kardiologie, UK Heidelberg, aus [1])

S114 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

 Tab. 3 Klinische Befunde, Stadieneinteilung und Risikoprofil der Ka- ? Was ist der entscheidende Unterschied zwischen der
suistik Behandlung eines Patienten mit AL-Amyloidose und der
Plasmazellklon Behandlung eines Patienten mit multiplem Myelom und
dFLC 830 mg/l positiven SLiM-CRAB-Kriterien?
KM-Immunhisto- 10 % klonale Plas- – SLiM-CRAB-Kriterien: „sixty“ (60% monoklonale Plasmazellen
chemie mazellen im Knochenmark), „light chain“ (Verhältnis beteiligter freier
KM-FISH Keine relevanten Leichtkette zu nichtbeteiligter freier Leichtkette ≥ 100, Vor-
Aberrationen aussetzung: Konzentration der beteiligten freien Leichtkette
Kardiale Biomarker Modifiziertes Stadium ≥ 100 mg/dl, Grenzwerte methodenabhängig), „MRT“ (mehr
gemäß prognostischem als eine fokale Läsion ≥ 5 mm, aber keine Osteolyse in der
Staging-System der
Mayo Clinic
Ganzkörper-MRT); „calcium“ (Hyperkalzämie), „renal insuffi-
ciency“ (Niereninsuffizienz), „anemia“ (Anämie), „bone lesions“
cTnT 0,009 ng/ml Stadium II
(Knochenläsionen)
NT-proBNP 800 pg/ml
– Aufgrund der häufig fortgeschrittenen und teils irreversiblen
Renale Biomarker Renales Stadium
Funktionseinschränkungen insbesondere von Herz und Nieren,
eGFR 45 ml/min/1,73 m2 Stadium II
aber auch von Nervensystem, Magen-Darm-Trakt oder Leber
Proteinurie 2,2 g/24 h besteht bei Patienten mit AL-Amyloidose ein deutlich erhöhtes
Risikoprofil Mittleres Risiko Risiko für therapieassoziierte Toxizitäten und Komplikatio-
dFLC „difference between involved and uninvolved free light chain“, nen. Diese Beobachtung hat zur Folge, dass zwar die gleichen
KM Knochenmark, FISH Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung, cTnT „car- Substanzen wie beim multiplen Myelom eingesetzt werden, die
diac troponin T“, NT-proBNP „N-terminal pro brain natriuretic peptide“,
eGFR „estimated glomerular filtration rate“ Dosis aber deutlich niedriger angesetzt werden muss. Beispiele:
j Wie beschrieben, sind die meisten Patienten mit AL-Amyloi-
dose nicht für eine Hochdosistherapie geeignet, während
jstabile Kreislaufsituation (RR systolisch ≥ 100 mm Hg) beim multiplen Myelom fast alle im Alter von < 70 Jahren
j→ Eignung für eine Hochdosis-Melphalantherapie mit diese intensive Therapie erhalten.
autologer Stammzelltransplantation, ggf. nach vorheriger j Das in nahezu jedem Therapieprotokoll enthaltende De-
bortezomib- (und daratumumab)haltiger Induktionsthe- xamethason kann eine häufig bereits bestehende Flüssig-
rapie keitsretention verstärken und dadurch zu einer kardialen
– Mittleres Risiko (etwa 60 %): Dekompensation führen. Die Dosis muss daher häufig auf
j höhergradige Organfunktionseinschränkungen, aber noch 20 mg wöchentlich oder weniger reduziert werden.
ausreichende kardiale Funktion, j Die Standarddosierung von Bortezomib beim Myelom
j keine (oder zumindest keine primäre) Eignung für eine beträgt 1,3 mg/m2 2-mal wöchentlich, bei der AL-Amyloidose
Hochdosistherapie erfolgt die Applikation in der Regel nur einmal wöchentlich.
j → Daratumumab + Bortezomib/Cyclophosphamid/ j Lenalidomid wird beim Myelom bei einem Alter < 75 Jahren
Dexamethason (CyBorD) mit 25 mg täglich an Tag 1–21 dosiert, bei der AL-Amyloidose
– Hohes Risiko (etwa 20 %): sollten maximal 15 mg verordnet werden, viele Patienten
j fortgeschrittene Kardiomyopathie, NYHA III–IV, NT-proBNP vertragen sogar nur 10 mg oder 5 mg.
> 8500 pg/ml, j Cyclophosphamid wird in der Induktionstherapie beim
j systolischer Blutdruck < 90 mm Hg Myelom zusammen mit Bortezomib und Dexamethason
j → Daratumumab/Dexamethason, Bortezomib/ (VCD-Schema) in einer Dosis von 900 mg/m2 i.v. verabreicht,
Dexamethason, Melphalan/Dexamethason bei der AL-Amyloidose erfolgt die Applikation oral in einer
Dosis von 300 mg/m2 (maximal 500 mg) wöchentlich.
Merke. Im Gegensatz zu Patienten mit multiplem Myelom sind Pa-
tienten mit AL-Amyloidose in etwa 80 % der Fälle infolge schon zu Merke. Dexamethason kann insbesondere bei Patienten mit kar-
fortgeschrittener Organfunktionseinschränkungen nicht für eine dialer Amyloidose zu verstärkter Flüssigkeitsretention und kardialer
Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation geeig- Dekompensation führen, sodass bei diesen Patienten eine Dosis-
net. reduktion erforderlich ist.

Cave. Die einzige zugelassene Therapie bei der AL-Amyloidose
ist die Kombination Daratumumab + CyBorD. Alle anderen Kombi-
nationen stellen einen „off-label use“ dar (zumindest, wenn kein
multiples Myelom zugrunde liegt).
? Welche Therapieziele würden Sie bei der Patientin de-
finieren? Nennen Sie Grundzüge der Remissionskriterien!
– Das primäre Therapieziel ist die Reduktion der monoklona-
len freien Leichtketten im Serum, um weitere Leichtketten-
Amyloidablagerungen in den Organen zu verhindern.
– Obwohl man bis dato noch kein Medikament etablieren konnte,
das aktiv die Reduktion des bereits im Gewebe abgelagerten
Amyloids bewirkt, kommt es als Folge einer erfolgreichen

Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S115

Facharzt-Training
Tab. 4 Kriterien für das hämatologische und organbezogene Thera-
pieansprechen [6, 8]
Hämatologisches Ansprechen
CR IFE Serum/Urin negativ + normale FLC-Ratio
VGPR dFLC < 40 mg/l (wenn initial ≥ 50 mg/l)
PR dFLC-Reduktion > 50 %
NR dFLC-Reduktion < 50 %
Kardiales Ansprechen
> 30 % und > 300 ng/l NT-proBNP-Reduktion bei Baseline
NT-proBNP ≥ 650 ng/l
Renales Ansprechen
> 30 % Reduktion der Proteinurie oder Reduktion der Proteinurie auf
< 0,5 g/24 h bei Abwesenheit von renaler Progression
CR „complete remission“, VGPR „very good partial remission“, PR „par-
tial remission“, NR „no response“, IFE Immunfixationselektrophorese;
FLC-Ratio „free light chain ratio“, dFLC „difference between involved and
uninvolved free light chain“, NT-proBNP „N-terminal pro brain natriuretic
peptide“
Reduktion der monoklonalen Leichtketten im Serum in etwa
der Hälfte der Fälle dennoch zu einer messbaren Funktionsver-
besserung der von der Amyloidose betroffenen Organe.
– So wäre auch bei der vorliegenden Kasuistik im Fall einer
ausreichenden Reduktion der freien Lambda-Leichtketten im
Serum auf eine messbare Verbesserung u. a. der Herz- und
Nierenfunktion zu hoffen.
– Je tiefer die hämatologische Remission (als Minimum sollte
eine sehr gute partielle Remission erreicht werden), desto
höher ist die Chance auf ein sog. Organansprechen, das häufig
erst Monate nach der erreichten hämatologischen Remission
eintritt.
– Die hämatologischen und organbezogenen Kriterien für ein
Therapieansprechen sind in . Tab. 4 dargestellt.
Cave. Die Kriterien für das hämatologische Therapieansprechen bei
der AL-Amyloidose unterscheiden sich von den Remissionskriterien
beim multiplen Myelom!
? Welche Therapie würden Sie der Patientin empfehlen?
– Aufgrund des Multiorganbefalls der AL-Amyloidose mit einer
eGFR von < 50 ml/min und einer grenzwertigen Kreislaufsi-
tuation (RR < 100 mm Hg systolisch) sowie der ausgeprägten
körperlichen Schwäche erscheint die Patientin trotz ihres
jungen Alters nicht für eine Hochdosistherapie geeignet.
– Es wird daher eine Kombinationstherapie, bestehend aus
Daratumumab, Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexame-
thason, eingeleitet.
Der Fall.
– Nach 2 Behandlungszyklen kommt es hämatologisch bereits
zu einer VGPR mit einer Normalisierung der freien Leichtket-
ten im Serum bei noch abnormalem Leichtketten-Ratio und
positiver Immunfixation im Serum, eine Organfunktionsver-
besserung kann bei unverändertem NT-proBNP-Wert und
gleichbleibender Proteinurie jedoch noch nicht registriert
werden.
S116 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022
– Nach 2 weiteren Zyklen wird eine CR der monoklonalen
Gammopathie detektiert, welche nun auch einen Abfall des NT-
proBNP-Werts auf 390 pg/ml und einen beginnenden Rückgang
der Proteinurie auf 1,9 g/24 h nach sich zieht.
– Sollte sich der Allgemeinzustand der Patientin signifikant
verbessern, kann im Verlauf unter Umständen auch eine
Hochdosistherapie diskutiert werden.
– Vor dem Hintergrund der erreichten CR wäre aber auch die
Fortsetzung gemäß zugelassenem Therapieschema denkbar.
Schlüsselwörter. Amyloidose · Multiples Myelom · Herzinsuffizienz · Leichtket-
ten · ProBNP
Korrespondenzadresse
Dr. med. T. Hansen
Hämatologisch-Onkologische Praxis Altona (HOPA)
Mörkenstr. 47, 22767 Hamburg, Deutschland
timon.hansen@hopa.de
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. T. Hansen: Beratungstätigkeit: Amgen, BMS/Celgene, GSK,
Janssen,Karyopharm,Oncopeptides,Sanofi, Sobi,Takeda;Honorare:Alnylam,Amgen,
BMS/Celgene, GSK, Janssen, Karyopharm, Oncopeptides, Pfizer, Sanofi, Takeda.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren
durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen
ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des
Manuskripts, über die Patienten zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren
gesetzlichen Vertretern eine schriftliche Einwilligung vor.
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Facharzt-Training
Onkologe 2022 · 28 (Suppl 2):S117–S121
https://doi.org/10.1007/s00761-022-01135-6
Angenommen: 11. März 2022
Weißes Blut
Online publiziert: 14. April 2022
© The Author(s), under exclusive licence to Vorbereitung auf die Facharztprüfung: Fall 30
Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von
Springer Nature 2022
Andreas Hochhaus · Thomas Ernst
Redaktion Klinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum Jena, Jena, Deutschland
M. Christopeit, Tübingen
C. Oing, Hamburg
K. Höffken, Berlin

Prüfungssimulation Kreatinin 220 μmol/l, Harnsäure 690 μmol/l, Laktatdehydroge-

Fallschilderung
Stationäre Aufnahme eines 32-jährigen Patienten (verheiratet, ein
Kind, ein älterer Bruder, eine jüngere Schwester). Gut trainiert.
Anamnese
Linksseitige progrediente Oberbauchbeschwerden beim Laufen
seit einem Monat. Seit einer Woche Sehstörungen beim Lesen.
Untersuchungsbefund
Athletischer Körperbau, 82 kg, 185 cm. Herz und Lunge unauf-
fällig, Abdomen weich, kein Druckschmerz, Leber 13 cm in der
Medioklavikularlinie, Milz 5 cm unter dem linken Rippenbogen
palpabel, indolent, glatt berandet, derbe Konsistenz. Nieren nicht
klopfschmerzhaft, Darmgeräusche unauffällig. Keine Lymphkno-
tenschwellungen. Gefäßstatus und neurologische Untersuchung
unauffällig. Keine Ödeme.
nase (LDH) 490 U/l (normal bis 240 U/l).
? Prüfungsfragen
– Wie interpretieren Sie die Laborparameter des Patienten?
– Welche Verdachtsdiagnose/Differenzialdiagnosen stellen Sie?
– Handelt es sich um einen Notfall?
– Welche unmittelbaren Therapiemaßnahmen ergreifen Sie?
– Welche weiterführenden Untersuchungen führen Sie durch?
– Wie schätzen Sie die Prognose der Erkrankung ein?
– Welche langfristigen Therapiestrategien planen Sie? Begründen
Sie die Auswahl der infrage kommenden Medikamente!
– Welche Kontrolluntersuchungen unter Therapie führen Sie
durch?
– Welche Hinweise zur Ernährung und zur Begleitmedikation
geben Sie?
– Welche Ursachen für eine Resistenz kennen Sie?
– Wann kann die Therapie beendet werden?

Auffällige Laborwerte
Hämoglobin (Hb) 8,1 mmol/l, Hämatokrit (Hk) 0,38, mittleres kor-
puskuläres Volumen (MCV) 91 fl, mittleres korpuskuläres Hämo-
globin (MCH) 1,93 fmol, Leukozyten 380.000/μl.
Differenzialblutbild: 2 % Blasten, 4 % Promyelozyten, 5 % Mye-
lozyten, 5 % Metamyelozyten, 6 % Stabkernige, 46 % Segmentker-
nige, 19 % Lymphozyten, 4 % Monozyten, 5 % Eosinophile, 4 %
Basophile. Thrombozyten 520.000/μl.

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Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S117

Facharzt-Training

D Antworten

? Wie interpretieren Sie die Laborparameter des Patien-
ten?
– Normochrome normozytäre Anämie
– Ausgeprägte Leukozytose mit kontinuierlicher Linksverschie-
bung bis hin zu Blasten
– Thrombozytose
– Basophilie
– Eosinophilie
– Niereninsuffizienz, Hyperurikämie, LDH-Aktivitätserhöhung
? Welche Verdachtsdiagnose/Differenzialdiagnosen
stellen Sie?
Chronische myeloische Leukämie (CML).
Atypische chronische myeloische Leukämie.
Andere chronische myeloproliferative Erkrankung (myeloproli-
ferative Neoplasie, MPN).
– In den meisten Fällen liegt bei Diagnosestellung eine CML in
der chronischen Phase vor. Häufig wird die Erkrankung als
Zufallsbefund bei einer Blutbildbestimmung diagnostiziert.
– Eine symptomatische Erkrankung zeigt sich häufig durch
j Abgeschlagenheit
j Schwäche
j Appetitlosigkeit
j Gewichtsverlust
j Knochenschmerzen
j Oberbauchbeschwerden bei Milzvergrößerung.
– Typische Befunde sind
j eine Leukozytose mit kontinuierlicher Linksverschiebung,
j graduell unterschiedlich ausgeprägte Splenomegalie.
j Die Thrombozytenzahl ist häufig erhöht, kann jedoch auch
normal oder erniedrigt sein.
Die CML wird durch den Nachweis des BCR::ABL1-Fusionsgens
bewiesen. Die atypische CML und andere chronische MPN sind
BCR::ABL1-negativ [1, 2].
? Handelt es sich um einen Notfall?
Ja, es handelt sich hier um einen Notfall.
Merke. Deutlich erhöhte myeloische Leukozyten in Verbindung
mit Symptomen der verminderten Kapillardurchblutung (hier: Seh-
störungen!) stellen einen Notfall dar und verlangen eine sofortige
stationäre Aufnahme.
? Welche unmittelbaren Therapiemaßnahmen ergrei-
fen Sie?
– Infusionstherapie
– Urinalkalisierung (i.v. oder p.o.)
– Hydroxyurea 40 mg/kg Körpergewicht; alternativ niedrigdosier-
tes Ara-C (Cytarabin)
– Leukapherese, wenn möglich
Cave. Kein Allopurinol.
– Hydroxyurea kann bei hohen Leukozytenzahlen vor Ein-
treffen des BCR::ABL1-Status verabreicht werden und sollte
langsam ausgeschlichen werden.
– Nach Sicherung der CML-Diagnose wird die Behandlung mit
Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) unmittelbar eingeleitet. Die
TKI-Therapie kann unabhängig von der Leukozytenzahl sofort
nach Bestätigung der BCR::ABL1-Positivität begonnen werden.
Merke. Um ein Tumorlysesyndrom zu vermeiden, sollten unter
Berücksichtigung der kardiorenalen Situation initial 2,5–3 l Flüs-
sigkeit pro Tag zugeführt werden. Natriumbikarbonat (i.v. oder
p.o.) zur Harnalkalisierung kann zur Optimierung der Harnsäure-
Clearance verwendet werden (Ziel-Urin-pH: 6,4–6,8). Allopurinol
erhöht das Risiko einer Xanthinakkumulation mit konsekutivem
Nierenversagen und sollte deshalb auf Patienten mit symptoma-
tischer Hyperurikämie beschränkt werden [1, 2].
? Welche weiterführenden Untersuchungen führen Sie
durch?
– Knochenmarkaspiration (Zytologie)
– Knochenmarkbiopsie (Histologie)
– Zytogenetik (. Abb. 1)
– Molekulargenetik: Multiplex-Polymerasekettenreaktion (PCR)
auf BCR::ABL1
– Na, K, Ca, Mg, Transaminasen, Bilirubin
– Hepatitisserologie
– EKG
Eine Knochenmarkaspiration ist erforderlich zur Diagnose der
chronischen Phase der CML (Blastenzahl im Blut und Knochenmark
< 20 %).
Eine fakultative Knochenmarkbiopsie kann histologisch eine
Markfibrose nachweisen, die eine ungünstigere Prognose vorher-
sagt.
Bei potenzieller QT-Zeit-Verlängerung durch TKI sollten die
Elektrolyte und das EKG normal sein.
Leber- und Nierenfunktion sollten vor und während der Therapie
überwacht werden.
Die Hepatitisserologie wird empfohlen, da eine Reaktivierung
unter TKI auftreten kann [1, 2].
? Wie schätzen Sie die Prognose der Erkrankung ein?
– Die Prognose eines neu diagnostizierten CML-Patienten ist
heute generell sehr gut mit i. d. R. einer normalen Lebenser-
wartung.
– Bedingt durch den erfolgreichen Einsatz der TKI beträgt die
jährliche CML-bedingte Mortalität etwa 0,5 %, die Sterberate
an CML-unabhängigen Ursachen etwa 1,2 %.
– Die Prävalenz der CML steigt bei konstanter Inzidenz jährlich
an.
– Für die klinische Einschätzung der Prognose der CML-Patienten
wurden seit 1984 unter verschiedenen Therapiesituationen
4 Scores entwickelt.

S118 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

 q11 BCR BCR::ABL1
BCR-ABL

Abb. 1 9 Translokation
t(9;22)(q34;q11). Reziproke Trans-
lokation der telomeren Fragmente
ABL
ABL1 ABL1::BCR
ABL-BCR nach Brüchen im Bereich der lan-
q34
gen Arme der a Chromosomen 9
(Bande q34) und b 22 (Bande q11) .
Entstehung des c verlängerten Chro-
mosoms 9q+ und des d verkürzten
a b c d Chromosoms 22q– (Philadelphia-
Chromosom, Ph)

– Unter Berücksichtigung des CML-spezifischen Überlebens
wurde der EUTOS Long Term Survival Score (ELTS-Score)
unter Verwendung von Alter, Blasten im peripheren Blut,
Milzgröße und Thrombozytenzahl etabliert, dessen bevorzugte
Anwendung heute empfohlen wird [3].
? Welche langfristigen Therapiestrategien planen Sie?
Begründen Sie die Auswahl der infrage kommenden Me-
dikamente.
– Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI):
j Erste Generation: Imatinib
j Zweite Generation: Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib
– Klinische Studie?
Gegenwärtig sind 4 TKI zur Erstlinienbehandlung der CML zuge-
lassen:
– Imatinib,
– Dasatinib,
– Nilotinib,
– Bosutinib.
Imatinib. Imatinib war bis zur Zulassung der Zweitgenerations-
TKI das Medikament der Wahl für die Erstlinientherapie aller CML-
Patienten in chronischer Phase. Das 10-Jahres-Überleben unter
Imatinibtherapie beträgt 83 %.
Nilotinib. Der Zweitgenerations-TKI Nilotinib wirkt BCR::ABL1-
spezifischer und inhibiert wie Imatinib auch die Tyrosinkinasen
PDGFR und KIT.
Dasatinib. Dasatinib ist ein Multikinaseinhibitor mit Wirkung auf
ABL1, SRC, PDGFR und KIT.
Bosutinib. Bosutinib ist ebenfalls ein SRC/ABL1-Inhibitor, hemmt
aber die Rezeptoren der „platelet-derived growth factors“ (PDGF)
und KIT nicht.
– In der Erstlinientherapie zeigten Nilotinib, Dasatinib und
Bosutinib gegenüber Imatinib eine bessere Effektivität mit
höheren Raten zytogenetischer und molekularer Remissionen
bei gleicher Überlebensrate.
– Die Progressionsraten zur akzelerierten Phase und Blastenkrise
waren unter Nilotinib und Dasatinib reduziert.
Nach der TKI-bedingten Prognoseverbesserung sind Begleiter-
krankungen heute die Haupttodesursache und können durch
TKI-assoziierte Nebenwirkungen verstärkt werden.
– Imatinib ist mit leichtgradigen bis moderaten Dauernebenwir-
kungen assoziiert wie
j Gewichtszunahme,
j Fatigue,
j peripheren und periorbitalen Ödemen,
j Knochen- und Gelenkschmerzen,
j Übelkeit,
j und Niereninsuffizienz.
– Für Patienten mit einem Risiko, Pleuraergüsse zu entwickeln
(Herzinsuffizienz, Lungenerkrankungen, nicht eingestellte
arterielle Hypertonie, pulmonalarterielle Hypertonie), sollte der
Einsatz von Dasatinib vermieden werden.
– Nilotinib kann bei Risikopatienten eine Hyperglykämie in-
duzieren, deshalb ist bei vorbestehendem Diabetes mellitus
Vorsicht geboten. Nilotinib sollte wegen der rascheren Re-
sorption bei fettreicher Nahrung auf nüchternen Magen
eingenommen werden. Nilotinib wurde mit einem dosis- und
zeitabhängigen Risiko arteriovaskulärer Erkrankungen assozi-
iert und sollte bei solchen Begleiterkrankungen mit Vorsicht
und nach Reduktion von Risikofaktoren eingesetzt werden [5].
– Bosutinib führt in den untersuchten Dosierungen von
400–500 mg/Tag häufig zu vorübergehenden Diarrhoen und zu

Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S119

Facharzt-Training
Transaminasenanstiegen, deshalb wird eine einschleichende
Dosierung mit Gabe von Loperamid empfohlen.
– Alle verfügbaren TKI können die QT-Zeit verlängern und
Herzrhythmusstörungen auslösen. Deshalb sollten K+ und
Mg++ im Normbereich gehalten und eine Kombination mit
QT-Zeit verlängernden Medikamenten (z. B. Antibiotika und
Antidepressiva) vermieden werden.
– Für Imatinib sind zahlreiche Generika als akzeptable und
kostengünstige Alternativen erhältlich. Es wird empfohlen, das
Generikum bei erneuter Verschreibung nicht zu wechseln.
Jeder Patient sollte vor Therapiebeginn über die Therapieziele
und die Vor- und Nachteile der verschiedenen Inhibitoren infor-
miert werden. Bei Wunsch auf eine rasche therapiefreie Remission
(TFR), d. h. Absetzen der TKI-Therapie bei Erreichen einer tiefen
molekularen Remission, sollten Zweitgenerations-TKI bevorzugt
werden. Die Wahl berücksichtigt bei nahezu gleichem Gesamt-
überleben Effektivität, Nebenwirkungsspektrum und individuelle
Risikofaktoren, insbesondere Begleiterkrankungen [1].
? Welche Kontrolluntersuchungen unter Therapie füh-
ren Sie durch?
– Während Initialphase
j Blutbild
j Kreatinin
j Transaminasen
j Bilirubin
j EKG
– Nach 3 Monaten
j Knochenmarkaspiration mit Zytogenetik
– 3-monatlich
j quantitative PCR zur Messung der BCR::ABL1-Transkripte
– Im Fall einer Resistenz
j BCR::ABL1-Mutationsanalyse
j Zytogenetik
Optimale Therapieergebnisse können nur bei systematischer Be-
obachtung des therapeutischen Ansprechens erreicht werden.
– Nach Therapiebeginn wird eine 3- bis 6-monatliche zytogene-
tische Untersuchung des Knochenmarks bis zur kompletten
zytogenetischen Remission (CCyR) empfohlen.
– Nach Erreichen einer CCyR ist eine Knochenmarkuntersuchung
nur zur Evaluation einer persistierenden Zytopenie sowie vor
jedem Therapiewechsel erforderlich.
– Die 3-monatliche quantitative PCR-Untersuchung sollte
standardisiert unter Angabe der BCR::ABL1-Transkripte nach
der „International Scale“ (IS) erfolgen.
– Bei allen Patienten mit steigenden Transkriptzahlen sollte die
Compliance überprüft bzw. die Neueinnahme von Medikamen-
ten erfragt werden, die den TKI-Abbau induzieren können [1,
4].
Zytogenetik. Das zytogenetische Monitoring sollte mit Metapha-
sen aus heparinisiertem Knochenmark erfolgen.
– In Ausnahmefällen ist die Diagnosestellung auch am peripheren
Blut möglich.
S120 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022
– Der Anteil Ph-Chromosom-positiver Metaphasen sollte auf
mindestens 20 Metaphasen bezogen werden
– Das zytogenetische Ansprechen wird als komplett, partiell,
minor oder minimal bezeichnet
Cave. Eine Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) an Interpha-
sen sollte zur Bestimmung des quantitativen zytogenetischen An-
sprechens nicht verwendet werden.
Molekulares Monitoring. Zur Quantifizierung der BCR::ABL1-
Transkripte im peripheren Blut wird alle 3 Monate eine quanti-
tative Reverse-Transkriptase-Polymerasekettenreaktion (qRT-PCR)
aus 10–20 ml mit EDTA antikoaguliertem Blut durchgeführt.
– Der Bezug auf die IS ermöglicht die Vergleichbarkeit der
Ergebnisse zwischen verschiedenen Laboren.
– Das frühe molekulare Ansprechen nach 3 Monaten
(BCR::ABL1IS ≤ 10 %) korreliert mit dem Überleben und
der Chance auf das Erreichen einer tiefen molekularen
Remission.
– Signifikante Anstiege der BCR::ABL1-Transkriptspiegel (5-fach,
mit Verlust der „major molecular response“, MMR) sind frühe
Zeichen eines Therapieversagens oder einer reduzierten
Compliance.
– Das Erreichen der tiefen molekularen Remission (MR4, MR4,5,
MR5) unter TKI-Therapie ist die Voraussetzung für eine
Therapieunterbrechung oder ein Therapieabsetzen.
In der Resistenzsituation wurden mehr als 100 verschiedene
Punktmutationen im Bereich der BCR::ABL1-Tyrosinkinase-Domä-
ne nachgewiesen, wodurch die TKI-Bindungsaffinität herabgesetzt
wird. Die spezifische Mutation hilft bei der Auswahl der alterna-
tiven TKI-Therapie:
– V299L, T315A und F317L/V/I/C sind dasatinibresistent;
– Y253H, E255K/V und F359V/C/I sind nilotinibresistent;
– V299L ist bosutinibresistent;
– T315I ist resistent gegen alle TKI außer Ponatinib.
Die Mutationsanalyse sollte nach Empfehlungen des European
LeukemiaNet (ELN) nach Resistenz auf die Erstlinientherapie
(mindestens Verlust der MMR); nach Resistenz auf die Zweitlini-
entherapie bzw. zur Verfolgung der vorbestehenden Mutation
während der Zweitlinientherapie und in fortgeschrittener Phase
der Erkrankung durchgeführt werden. Der Mutationsbefund sollte
auch die Größe des mutierten Klons angeben [1].
? Welche Hinweise zur Ernährung und zur Begleitmedi-
kation geben Sie?
– Nilotinib: Nüchterneinnahme
– Imatinib: Einnahme nach dem Essen
– Dasatinib: Kein Pantoprazol
Cave. Vermeidung von Grapefruit (auch als Saft).
Cave. Begleitmedikation: keine CYP3A4-abhängigen Medikamen-
te.
 Tab. 1 Mindestvoraussetzungen zum Absetzen der Tyrosinkinasein-
hibitoren (TKI) [2]
Institutionelle Voraussetzungen
Sichere Überwachung
Standardisierte Labore
Zeitgerechte Rückmeldung der Befunde an die Patienten
Patientenspezifische Voraussetzungen
Typisches BCR::ABL1-Transkript zur Diagnose
> 5 Jahre Imatinibtherapie, bei Zweitgenerationsinhibitoren > 4 Jahre
Erreichen einer tiefen molekularen Remission (MR4 oder besser)
Stabilität der tiefen molekularen Remission für > 2 Jahre
? Welche Ursachen für eine Resistenz kennen Sie?
– Mangelnde Compliance des Patienten!
– Interaktionen durch Begleitmedikation
– Mangelnde Medikamentenresorption
– BCR::ABL1 – Reaktivierung (Punktmutationen)
– BCR::ABL1 – unabhängige Resistenz (klonale Evolution)
? Wann kann die Therapie beendet werden?
– Therapiedauer: mindestens 4–5 Jahre, davon 1–2 Jahre in tiefer
molekularer Remission (MR4 oder besser)
– Regelmäßige BCR::ABL1-Messung in standardisiertem Labor
TKI-Absetzstudien. Verschiedene TKI-Absetzstudien [6–8] beleg-
ten die Machbarkeit des sicheren Therapieabsetzens nach Errei-
chen einer tiefen molekularen Remission.
– Die STop-IMatinib(STIM)-Studie untersuchte das Rezidivrisiko
von Patienten in mindestens 2 Jahre andauernder kompletter
molekularer Remission unter Imatinibtherapie.
j Insgesamt blieben nach einem medianen Verlauf von
50 Monaten 39 % der Patienten in stabiler Remission.
j 95 % der Rezidive traten in den ersten 7 Monaten nach
Absetzen auf.
j Nach 3-jähriger Nilotinibtherapie mit mindestens einjähriger
tiefer molekularer Remission zeigten 52 % der Patienten nach
96 Monaten eine stabile MMR.
– Nach der EURO-SKI-Studie ist der wichtigste prädiktive Para-
meter die Dauer der tiefen molekularen Remission [7].
– Nach TKI-Absetzen sollte eine sensitive standardisierte
BCR::ABL1-Quantifizierung in verkürzten Intervallen erfolgen.
– Bei etwa 30 % der Patienten kommt es zum „Absetzsyndrom“,
einem akuten Entzündungssyndrom mit im Vordergrund
stehenden Muskel- und Gelenkschmerzen.
– In den meisten Fällen sind die Symptome in wenigen Wochen
rückläufig, manche Patienten benötigen eine kurzzeitige
Steroidtherapie.
– Die Mindestvoraussetzungen zum Absetzen der TKI sind in
. Tab. 1 zusammengefasst.
Schlüsselwörter. Chronische myeloische Leukämie · BCR::ABL1 · Tyrosinkina-
seinhibitoren · Philadelphia-Chromosom · Leukozytose
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. Andreas Hochhaus
Klinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum Jena
Am Klinikum 1, 07740 Jena, Deutschland
andreas.hochhaus@med.uni-jena.de
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. A. Hochhaus und T. Ernst erhielten institutionelle Forschungs-
unterstützung von Novartis, BMS, Pfizer und Incyte.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren
durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen
ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des
Manuskripts, über die Patienten zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren
gesetzlichen Vertretern eine schriftliche Einwilligung vor.
The supplement containing this article is not sponsored by industry.
Literatur
1. Hochhaus A, Fabisch C, Ernst T (2019) Therapie der chronischen myeloischen
Leukämie. Onkologe 25(11):971–984
2. Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT, Schiffer C, Apperley JF, Cervantes F et al (2020)
European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid
leukemia. Leukemia 34(4):966–984
3. Pfirrmann M, Clark RE, Prejzner W, Lauseker M, Baccarani M, Saussele S et al
(2020) The EUTOS long-term survival (ELTS) score is superior to the Sokal score for
predicting survival in chronic myeloid leukemia. Leukemia 34(8):2138–2149
4. Cross NC, White HE, Colomer D, Ehrencrona H, Foroni L, Gottardi E et al (2015)
Laboratory recommendations for scoring deep molecular responses following
treatment for chronic myeloid leukemia. Leukemia 29(5):999–1003
5. Kantarjian HM, Hughes TP, Larson RA, Kim DW, Issaragrisil S, le Coutre P et al (2021)
Long-term outcomes with frontline nilotinib versus imatinib in newly diagnosed
chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd 10-year analysis. Leukemia
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6. Saussele S, Richter J, Guilhot J, Gruber FX, Hjorth-Hansen H, Almeida A et al
(2018) Discontinuation of tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid
leukaemia(EURO-SKI):aprespecifiedinterimanalysisofaprospective,multicentre,
nonrandomized trial. Lancet Oncol 19(6):747–757
7. Radich JP, Hochhaus A, Masszi T, Hellmann A, Stentoft J, Casares MTG et al
(2021) Treatment-free remission following frontline nilotinib in patients with
chronic phase chronic myeloid leukemia: 5-year update of the ENESTfreedom trial.
Leukemia 35(5):1344–1355
8. Ross DM, Hughes TP (2020) Treatment-free remission in patients with chronic
myeloid leukaemia. Nat Rev Clin Oncol 17(8):493–503
Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S121
Facharzt-Training
Onkologe 2022 · 28 (Suppl 2):S122–S127
https://doi.org/10.1007/s00761-022-01137-4
Angenommen: 11. März 2022
58/w mit ausgeprägter Fatigue,
Online publiziert: 12. April 2022
© The Author(s), under exclusive licence to unklarem Schmerzsyndrom und
Panzytopenie
Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von
Springer Nature 2022

Redaktion
M. Christopeit, Tübingen Vorbereitung auf die Facharztprüfung: Fall 31
C. Oing, Hamburg
K. Höffken, Berlin
Friederike Wortmann
Klinik für Hämatologie und Onkologie, UKSH Campus Lübeck, Lübeck, Deutschland

Prüfungssimulation
Fallschilderung
Frau B. stellt sich in der Ambulanz der Hämatologie bei ausge-
prägter Fatigue und einer unklaren Panzytopenie zur weiteren
Abklärung vor. Sie beklagt ein seit mehreren Jahren bestehendes
Schmerzsyndrom, welches vom Hausarzt als Fibromyalgie behan-
delt wurde. Neu hinzugekommen sei über die letzten Monate eine
deutliche Fatigue, welche sie zzt. arbeitsunfähig mache, sowie ein
Druckgefühl im Oberbauch und eine Flush-Symptomatik. Im Rah-
men der weiteren Abklärung hatte der Hausarzt eine leichtgradige
Panzytopenie sowie eine Hepatosplenomegalie diagnostiziert und
sie mit dem Verdacht auf eine maligne Systemerkrankung in die
Hämatologie überwiesen.
An weiteren Vorerkrankungen gibt die Patientin lediglich ei-
ne Osteoporose an, welche seit 3 Jahren bekannt ist und mit
Bisphosphonaten behandelt wird.
? Prüfungsfragen
– Was ist Ihre Verdachtsdiagnose?
– Welche Diagnostik ordnen Sie an? Bitte geben Sie die Reihen-
folge Ihres Vorgehens an.
– Wie lautet nun Ihre Arbeitsdiagnose entsprechend den er-
hobenen Befunden? Bitte nennen Sie die Gründe für Ihren
Verdacht.
– Wie sichern Sie Ihre Diagnose? Bitte listen Sie alle notwendigen
Untersuchungen auf.
– Welche Diagnose ergibt sich aus den Ergebnissen der Knochen-
markpunktion?
– Bitte geben Sie die notwendigen Kriterien an, die Sie für die
Diagnosestellung heranziehen.
– Welche weiterführende Diagnostik wird benötigt? Bitte geben
Sie die möglichen Subklassifikationen und deren Diagnosekri-
terien an.
– Wie lautet die abschließende Diagnose?
– Wie erfolgt die Weiterbetreuung der Patientin? Bitte neh-
mend Sie u. a. Stellung zu Therapieoptionen, Nachsorge/
Folgeuntersuchungen und Prognose.

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S122 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

 D Antworten

? Was ist Ihre Verdachtsdiagnose? – Toxoplasmose negativ

In der Zusammenschau der Panzytopenie und der Organomegalie – HIV negativ (Humanimmundefizienzvirus)
kommen v. a. folgende Verdachtsdiagnosen infrage: – HHV6 und 8 negativ (humanes Herpesvirus).
– Myeloproliferative Erkrankungen (chronische myeloische
Leukämie, CML; chronische myelomonozytäre Leukämie, Sonographie. Die Sonographie zeigt die bekannte Hepatosple-
CMML; Osteomyelofibrose, OMF) nomegalie (Milz etwa 20 cm im Längsdurchmesser), aber weder
– Myelodysplastisches Syndrom eine Lymphadenopathie noch weitere Auffälligkeiten.
– Akute Leukämien
– Lymphome/Myelom Befundzusammenfassung. Das Differenzialblutbild zeigt eine Leu-
– Virusinfektionen, insbesondere hepatotrope Viren kopenie mit Lymphopenie. Zusätzlich besteht eine normozytäre
– Substratmangel (Vitamin B12, Folsäure, Eisen) normochrome Anämie sowie eine leichtgradige Thrombopenie.
Hinweise auf eine virale Genese der Hepatosplenomegalie beste-
Differenzialdiagnose Flush (u. a.): hen nicht. Ebenso bestehen keine Hinweise auf eine Leber- oder
– Mastozytose Nierenfunktionsstörung.
– Medikamentennebenwirkungen
– Medulläres Schilddrüsenkarzinom ? Wie lautet nun Ihre Arbeitsdiagnose entsprechend
– Pankreaskarzinom/VIPom den erhobenen Befunden? Bitte nennen Sie die Gründe
– Phäochromozytom für Ihren Verdacht.
– Anaphylaxien Verdachtsdiagnose:
– Menopause – Myelodysplastisches oder myeloproliferatives Syndrom
– Neurologische Erkrankungen (MDS/MPS)
j Gründe: Panzytopenie, Splenomegalie, konstitutionelle
? Welche Diagnostik ordnen Sie an? Bitte geben Sie die Symptomatik
Reihenfolge Ihres Vorgehens an. – Systemische Mastozytose
Im Vordergrund steht zunächst die Abklärung der Panzytopenie j Gründe: Fatigue, Flush, Organomegalie, unklare Schmerz-
und der Hepatosplenomegalie (. Tab. 1). symptomatik, Osteoporose
Reihenfolge des Vorgehens:
1. Laborchemische Untersuchungen und Sonographie
2. Bei Auffälligkeiten im Labor mit Hinweisen auf eine hämatolo- ? Wie sichern Sie Ihre Diagnose? Bitte listen Sie alle
gische Systemerkrankung Knochenmarkpunktion (KMP) notwendigen Untersuchungen auf.
Myelodysplastisches oder myeloproliferatives Syndrom (MDS/MPS):
Der Fall. Die ersten Untersuchungen führen zu folgenden Ergeb- – Knochenmarkpunktion
nissen: j Zytologie, Histologie, Zytogenetik, Molekulargenetik, Im-
Laborbefunde. munphänotypisierung
Die Laborbefunde sind in . Tab. 2 zusammengestellt.
Systemische Mastozytose:
Virusdiagnostik. Die Virusdiagnostik ergab folgende Befunde: – Knochenmarkpunktion
– Hepatitis A, B, C negativ j Zytologie, Histologie, Molekulargenetik: KIT-Mutationsbe-
– EBV-IgM positiv (Epstein-Barr-Virus) stimmung, Immunphänotypisierung
– IgG negativ (Immunglobulin G) j Tryptase aus dem Serum
– CMV-IgM positiv (Zytomegalievirus), IgG negativ
– HSV-IgM positiv (Herpes-simplex-Virus), IgG negativ Der Fall. Die Knochenmarkpunktion weist folgende Ergebnisse
– VZV-IgM positiv (Varizella-Zoster-Virus), IgG negativ auf:

Tab. 1 Diagnostik im Rahmen der Erstdiagnose

Laboruntersuchungen Bildgebung Weitere Diagnostik
Differenzialblutbild Sonographie Abdomen und Knochenmarkpunktion (KMP)
Lymphknoten
Klinische Chemie: Kreatinin, GPT, GOT, AP, GGT, Bilirubin, Albumin, Elek- – –
trophorese, CRP, LDH, Folsäure, Vitamin B12, Ferritin, Erythropoetin
Serologien auf hepatotrope Viren: – –
HSV, VZV, CMV, EBV, Hepatitis B/C
HSV Herpes-simplex-Virus, VZV Varizella-Zoster-Virus, CMV Zytomegalievirus, EBV Epstein-Barr-Virus

Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S123

Facharzt-Training
Tab. 2 Laborbefunde der Patientin
Blutbild
Leukozyten – EDTA-Blut 3,9–10,2 x10^9/l 2,62 ↓
Erythrozyten – EDTA-Blut 4,2–5,75 x10^12/l 2,68 ↓
Hämoglobin – EDTA-Blut 13,5–17,2 g/dl 8,4 ⇊
Hämatokrit – EDTA-Blut 39,5–50,5 % 23,9 ⇊
MCV – EDTA-Blut 80–99 fl 89,2
MCH – EDTA-Blut 27,0–33,5 pg 31,3
MCHC – EDTA-Blut 31,5–36,0 g/dl 35,1
Anisozytose – EDTA-Blut Negativ n.a. ++
Ovalozyten – EDTA-Blut Negativ n.a. +
Thrombozyten – EDTA-Blut 150–370 x10^9/l 76 ↓
MPV – EDTA-Blut 8,5–11,5 fl 11,4
Normoblasten – EDTA-Blut Negativ /100 Leuko 0,4
Fragmentozyt – EDTA-Blut Negativ ‰ 0,0
Leukozytendifferenzierung
Segmentkern. – EDTA-Blut 1,70–7,20 x10^9/l 1,80
Eosinophile – EDTA-Blut 0,02–0,5 x10^9/l 0,00 ↓
Basophile – EDTA-Blut < 0,21 x10^9/l 0,00
Lymphozyten – EDTA-Blut 1,1–4,5 x10^9/l 0,64 ↓
Monozyten – EDTA-Blut 0,1–0,9 x10^9/l 0,07 ↓
Kernschatten Negativ x10^9/l 0,11
Segmentkern. – EDTA-Blut 40,0–70,0 % 68,7
Eosinophile – EDTA-Blut 0,5–5,5 % 0,0 ↓
Basophile – EDTA-Blut < 1,76 % 0,00
Lymphozyten – EDTA-Blut 20,0–44,0 % 24,4
Monozyten – EDTA-Blut 2,0–9,5 % 2,6
Kernschatten – EDTA-Blut Negativ % 4,3
Gerinnung
TPZ n. Quick – Citratplasma 69–120 % 74
INR – Citratplasma 0,53–1,42 Ratio 1,19
aPTT – Citratplasma 25–39 s 32
Elektrolyte
Natrium – Heparinplasma 136–145 mmol/l 140
Kalium – Heparinplasma 3,40–4,40 mmol/l 4,13
Calcium – Heparinplasma 2,20–2,55 mmol/l 2,41
Phosphat – Heparinplasma 0,87–1,45 mmol/l 0,76 ↓
Substrate/Metabolite
Kreatinin – Heparinplasma 45–84 μmol/l 70
GFR CKD-EPI – Heparinplasma > 90 ml/min/1,73 76 ↓
Bilirubin, gesamt – Heparinplasma 2,0–21,0 μmol/l 11,0
Enzyme
LDH – Heparinplasma < 250 U/l 158
GPT/ALAT – Heparinplasma < 35 U/l 16,0
AP – Heparinplasma 35–105 U/l 54
Proteine
Albumin – Heparinplasma 33–47 g/l 50,7 ↑
Vitamine/Spurenelemente/Aminosäuren
Vitamin D3 (25OH) – Serum > 20 μg/l 54
Analyse ohne Gruppenzuordnung
Tryptase – Serum < 11,5 μg/l 32,5 ↑

S124 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

 Tab. 2 (Fortsetzung)
Vitamine/Spurenelemente/Aminosäuren
Magnesium – Heparinplasma 0,66–1,07 mmol/l 0,83
Vitamin B12 197–771 μg/l 720
Folsäure – Heparinplasma 3,9–26,8 μg/l 4,2
n.a. nicht angegeben, GFR CKD-EPI glomeruläre Filtrationsrate nach der Formel der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration

Tab. 3 Diagnosekriterien nach der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 2016 [1]

Hauptkriterium Histologischer Nachweis multifokaler, kompakter Infiltrate aus Mastzellen (≥ 15) im KM oder in einem anderen extrakutanen
Organ
Nebenkriterien Nachweis atypischer spindelförmiger Mastzellen (≥ 25 % aller Mastzellen): histologisch im KM oder in anderen extrakutanen
Organen bzw. zytologisch im KM-Ausstrich
Nachweis einer KIT-D816-Punktmutation im peripheren Blut, KM oder anderen extrakutanen Organen
Nachweis des Oberflächenmarkers CD2 und/oder CD25 auf Mastzellen im KM, im peripheren Blut oder in einem anderen extra-
kutanen Organ
Serum-Tryptase-Spiegel persistierend > 20 μg/l*
Zur Diagnosestellung der SM müssen entweder ein Hauptkriterium und mindestens eines von vier Nebenkriterien oder drei Nebenkriterien erfüllt sein
KM Knochenmark, SM systemische Mastozytose

Mikroskopie. Beckenkammtrepanat mit mittelbreiten und glatt – Osteodensitometrie liegt vor

begrenzten Spongiosabälkchen. Normozelluläres Knochenmark.
Regelhaft ausreifende Granulopoese sowie nestförmig aufgebaute
und ausreifende Erythropoese. Einzeln in die Markräume einge-
streute, morphologisch unauffällige Megakaryozyten. Teils peri-
vaskulär, teils peritrabekulär kleinherdige Vermehrung von Mast-
zellen, zum Teil mit spindeliger Zytomorphologie und reduzierter
Granulation, die sich positiv darstellen in den Färbungen für Mast-
zelltryptase und CD 117. Zusätzlich Koexpression von CD25 auf
den Mastzellen. Einzeln eingestreute B-Lymphozyten (CD20) sowie
untermischte, polytypische Plasmazellen (Kappa, Lambda). In der
Versilberungsreaktion kein Nachweis einer Myelofibrose.
Molekularbiologische Untersuchung. Das Vorliegen der KIT-Mu-
tation an Kodonposition 816 wurde mittels digitaler PCR (Droplet-
digital-PCR) überprüft. Dabei konnte die beschriebene Mutation
mit einer Allelfrequenz von 0,45 % nachgewiesen werden.
? Welche Diagnose ergibt sich aus den Ergebnissen der
Knochenmarkpunktion?
→ Diagnose: systemische Mastozytose (SM).
? Bitte geben Sie die notwendigen Kriterien an, die Sie
für die Diagnosestellung heranziehen.
Die Diagnosekriterien ergeben sich aus . Tab. 3.
? Welche weiterführende Diagnostik wird benötigt?
Bitte geben Sie die möglichen Subklassifikationen und
deren Diagnosekriterien an.
Weiterführende Diagnostik erfolgt mit dem Ziel, die SM zu klassi-
fizieren. Dazu gilt es, auf das Vorliegen von B- und C-Kriterien zu
untersuchen (. Tab. 4).
– Vorliegende Laborbefunde reichen aus, um die B- und C-Kriteri-
en auszuschließen
– Sonographie des Abdomens und Lymphknoten(LK)-Status liegt
vor
– Ausstehend ist ein Next-Generation-Sequencing(NGS)-Myeloid-
Panel zum Ausschluss eines MDS und somit einer systemischen
Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-
AHN)
? Wie lautet die abschließende Diagnose?
Die abschließende Diagnose dieser Patientin ist eine indolente
systemische Mastozytose (ISM), da die Patientin weder B- noch
C-Kriterien aufweist und trotz der Panzytopenie eine begleitende
hämatologische Neoplasie ausgeschlossen wurde.
? Wie erfolgt die Weiterbetreuung der Patientin? Bitte
nehmend Sie u. a. Stellung zu Therapieoptionen, Nachsor-
ge/Folgeuntersuchungen und Prognose.
– Die Prognose der Patientin ist gut, die Lebenserwartung bei
indolenter systemischer Mastozytose (ISM) entspricht etwa der
der Normalbevölkerung.
– Ein Progress in eine fortgeschrittene SM ist sehr selten (< 5 %).
Es existieren bisher wenige Prognosescores, anhand derer
abgeschätzt werden kann, welche Patienten ein erhöhtes Risiko
für einen Progress haben [3].
– Wichtig ist eine ausführliche Anamnese der Symptome und in
Bezug auf Trigger der Mediatorsymptomatik sowie mögliche
Anaphylaxien. Alle Patienten sollten mit einem Notfallset
ausgestattet werden (. Tab. 5).
– Eine zielgerichtete Therapie für die ISM existiert nicht.
– Die Therapie ist symptomatisch orientiert.
– Es kommen Antihistaminika, Mastzellstabilisatoren sowie Pro-
tonenpumpeninhibitoren zum Einsatz, in Abhängigkeit von der
bei der ISM meist stark ausgeprägten Mastzellmediatorsympto-
matik.
Basismaßnahmen beinhalten:
– Vermeidung von Trigger-Faktoren, z. B. bestimmte Nahrungs-
mittel, Medikamente, Sport, Stress etc.

Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S125

Facharzt-Training
Tab. 4 Subtypen der systemischen Mastozytose nach Weltgesundheitsorganisation (WHO) 2016 [1, 2]
Indolente SM Häufigste Variante der SM (65 % der Fälle)
(ISM) KM-Infiltration (zumeist 1–30 %) in praktisch allen Fällen
Häufig kutane Manifestation
Smoldering SM Nachweis von mindestens 2 von 3 B-Kriterien
(SSM) KM-Infiltration > 30 % und basale Serumtryptase ≥ 200 μg/l
Zeichen einer deutlichen Dysplasie und/oder Myeloproliferation, ohne dass die Kriterien für ein MDS oder eine MPN erfüllt sind
Organomegalie (Leber, Milz, Lymphnoten) ohne Funktionseinschränkung
Aggressive SM Ausgeprägte Organinfiltration durch Mastzellen mit daraus resutierendem Organschaden (C-Kriterien). Für die Diagnose
(ASM) ASM muss mindestens 1 C-Kriterium vorliegen:
Zytopenie(n): Neutrophile < 1 × 10^9/μl, Hb < 10 g/dl und oder Thrombozyten < 100 × 10^9/μl
Hepatomegalie mit Leberfunktionsstörung und Aszites
Palpable Splenomegalie mit symptomatischem Hypersplenismus
Malabsorption mit Hypalbuminämie
Skeletale Läsionen: große Osteolysen mit pathologischen Frakturen
Lebensbedrohlicher Organschaden in anderen Organsystemen, verursacht durch lokale Mastzellinfiltration
SM mit assoziier- Sehr häufig bei Patienten mit AdvSM
ter hämatologi- Die AHN ist überwiegend myeloischen Ursprungs (am häufigsten MDS, CMML, CEL, seltener AML)
scher Neoplasie Für die Diagnose der SM-AHN ist das Vorliegen von C-Kriterien nicht obligat
(SM-AHN)
Mastzellleukämie Nachweis von ≥ 20 % Mastzellen im Knochenmarkausstrich außerhalb der Bröckel
(MCL) Die MCL kann von einer AHN begleitet sein
Für die Diagnose der MCL ist das Vorliegen von C-Kriterien nicht obligat
Fehlen C-Kriterien, spricht man von einer chronischen MCL
AdvSM fortgeschrittene systemische Mastozytose, KM Knochenmark, SM systemische Mastozytose

Tab. 5 Symptome der indolenten systemischen Mastozytose [2]

Organ Symptomatik
Haut Juckreiz, Flush, Urtikaria
Gastrointestinaltrakt Übelkeit, Erbrechen, Ulzera, Diarrhö, abdominelle Krämpfe, Nahrungsmittelunverträglichkeit v. a. histaminhaltiger Nah-
rungsmittel
Respiratorisches System Schwellungen, Atemnot, Stridor, Asthma
Herz/Kreislauf Synkope, Schwindel, Palpitationen, Tachykardien, Anaphylaxien bis zum Herz-Kreislauf-Stillstand
Neurologie Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, Depressionen, Kopfschmerzen, Schlafstörungen
Knochen Diffuse Knochenschmerzen, Arthralgien, Osteopenie, Osteosklerose, Osteoporose, osteoporotische Frakturen (v. a. der
Wirbelsäule)
Allgemeinsymptome Konstitutionelle Symptome (v. a. Nachtschweiß, daneben auch Fieber und Gewichtsverlust), Schwäche, Fatigue

– Identifikation (ggf. mit Tagebuch) und Meidung nicht vertrage-
ner Nahrungsmittel/Medikamente
– Histaminarme Diät, ggf. Einnahme von Cromoglicinsäure oder
eines diaminoxidasehaltigen Medikaments
– Hyposensibilisierung Bienen/Wespengift nach Anaphylaxie bei
Nachweis von spezifischem IgE
– Notfallset und Notfallausweis: 1. Histaminrezeptor-1(H1)-
Blocker, 2. Glukokortikosteroid, 3. Adrenalin-Pen
Weitere Maßnahmen:
– Die Patientin sollte zur Beratung und zum Einschluss in das
ECNM Register (European Competence Network on Mastocy-
tosis) an einem Exzellenzzentrum für Mastoztose vorgestellt
werden.
– Kontrolluntersuchungen dienen der Überwachung der Or-
ganfunktionen und möglicher Früherkennung eines Progresses
der Erkrankung.
jEinmal jährlich ist eine ausführliche Labordiagnostik so-
wie eine Abdomensonographie mit Lymphknotenstatus
empfohlen.
j Bei ausgeprägter gastrointestinaler (GI-)Symptomatik sollten
Gastroskopie und Koloskopie durchgeführt werden.
– Bei Erstdiagnose ist eine Osteodensitometrie indiziert, ab
einem T-Score < –2 sollte eine Substitution von Vitamin D
und Calcium erfolgen, eine Kontrolle der Knochendichte
sollte nach 2 Jahren erfolgen, sofern keine Zeichen für
eine Verschlechterung im Verlauf vorliegen. Eine gezielte
Osteoporosetherapie wird nach Standard durchgeführt.
– Erneute Knochenmarkuntersuchungen sind nur bei progre-
dienten Blutbildveränderungen zum Ausschluss einer SM-AHN
indiziert.
Schlüsselwörter. Leukämie · Mastozytose · Panzytopenie · Systemische Mas-
tozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie · Myelodysplastisches Syn-
drom

S126 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

 Korrespondenzadresse
Dr. med. Friederike Wortmann
Klinik für Hämatologie und Onkologie, UKSH Campus Lübeck
Ratzeburger Allee 160, 23538 Lübeck, Deutschland
Friederike.Wortmann@uksh.de

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. F. Wortmann gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren
durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen
ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des
Manuskripts, über die Patienten zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren
gesetzlichen Vertretern eine schriftliche Einwilligung vor.

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Literatur
1. ValentP,AkinC,MetcalfeDD(2017)Mastocytosis: 2016 updatedWHOclassification
and novel emerging treatment concepts. Blood 129(11):1420–1427
2. Onkopedia (2020) Leitlinien Systemische Mastozytose. https://www.onkopedia.
com/de/onkopedia/guidelines/mastozytose-systemische/@@guideline/html/
index.html#ID0ECJAC. Zugegriffen: 10. März 2022
3. Brockow K (2014) Epidemiology, prognosis, and risk factors in mastocytosis.
Immunol Allergy Clin North Am 34(2):283–295

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Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S127

Facharzt-Training
Onkologe 2022 · 28 (Suppl 2):S128–S131
https://doi.org/10.1007/s00761-022-01138-3
Angenommen: 11. März 2022
61/w mit Blutungen und
Online publiziert: 12. April 2022
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M. Christopeit, Tübingen Steffen Koschmieder
C. Oing, Hamburg Klinik für Hämatologie, Onkologie, Hämostaseologie und Stammzelltransplantation, Uniklinik RWTH
K. Höffken, Berlin Aachen, Aachen, Deutschland

Prüfungssimulation schmerzhafte Schwellung. Ansonsten unauffälliger körperlicher

Fallschilderung (simulierter Fall)
Anamnese
Initiale Vorstellung der Patientin mit Thrombozytose von 900 G/l in
einer Routine-Blutbilduntersuchung. Es bestanden neu aufgetre-
tene Schmerzen in beiden Händen und Füßen, mit Rötung. Kein
Gewichtsverlust, kein Fieber. Nachtschweiß im heißen Sommer
vorhanden gewesen, sie habe aber die Kleidung nicht wechseln
müssen. Sie fühle sich oft müde.
– Vorerkrankungen: chronische Gastritis, arterielle Hypertonie,
Migräne
– Medikation: Ramipril
Familienanamnese: Der Vater habe mit 49 Jahren einen Herzinfarkt
erlitten, mit 80 Jahren verstorben. Die Mutter habe seit dem
60. Lebensjahr einen insulinpflichtigen Diabetes mellitus gehabt,
sei mit 83 Jahren verstorben. Geschwister und 2 Kinder seien
weitgehend gesund.
Untersuchungsbefund.
Auffällige Laborwerte
Die Laborwerte finden sich in . Tab. 1.
? Prüfungsfragen
– Welche Differenzialdiagnosen sind bei einer neu diagnostizier-
ten Thrombozytose am wahrscheinlichsten?
– Wie lautet der Befund des Blutbilds und wie sollte dieses
pathophysiologisch interpretiert werden?
– Welche weitere Diagnostik ist nun indiziert?
– Welche weitere Diagnostik ist indiziert, um eine primäre
Thrombozytose auszuschließen bzw. zu diagnostizieren?
– Welche Diagnose ist nach der aktuellen WHO-Klassifikation zu
stellen und welche Therapie sollte eingeleitet werden?
– Wie sollte die Patientin nun behandelt werden?
– Welche möglichen Komplikationen sind bei der Patientin zu
beachten?

Körperlicher Untersuchungsbefund
54-jährige Patientin in gutem Allgemeinzustand (Performance-Sta-
tus gemäß Eastern Cooperative Oncology Group: ECOG 0). Normaler
Ernährungszustand. Mundschleimhaut rosig, keine Blutungszei-
chen. Keine palpablen peripheren Lymphknoten. Milz und Leber Tab. 1 Blutbild der Patientin
nicht vergrößert tastbar. Keine frischen Thrombose- oder Blutungs- Parameter im PB Ergebnis Normwert
zeichen. An den Handinnenflächen und Fußsohlen Rötung und Leukozyten 9,9 G/l 4,3–10,0
Erythrozyten 6,8 T/l 4,3–5,2
Hämoglobin (Hb) 11,7 g/dl 12,0–16,0
Hämatokrit (Hkt) 40 % 37–47
MCV 59 fl 80–94
MCH 17 pg 27–32
MCHC 290 g/l Ery 320–360
Thrombozyten 900 G/l 150–350
PB peripheres Blut, MCV „mean corpuscular volume“, MCH „mean corpus-
cular hemoglobin“, MCHC „mean corpuscular hemoglobin concentration“
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S128 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

 D Antworten
? Welche Differenzialdiagnosen sind bei einer neu dia-
gnostizierten Thrombozytose am wahrscheinlichsten?
Eine Thrombozytose ist ein häufiger Befund [1]. Am wahrschein-
lichsten ist eine sekundäre Thrombozytose, die häufigsten Gründe
sind:
– Eisenmangel
– Postoperativ oder posttraumatisch
– Bei chronischen Infektionen oder Entzündungen
– Paraneoplastisch (Lymphome, solide Tumoren)
– Z. n. Splenektomie bzw. funktionelle Asplenie
Außerdem ist an die Möglichkeit einer primären Thrombozytose
zu denken (gesteigerte Produktion im Knochenmark). Diese tritt
vorwiegend bei folgenden Erkrankungen auf:
– Myeloproliferative Neoplasien (MPN)
j Essentielle Thrombozythämie (ET)
j Polycythaemia vera (PV)
j Primäre Myelofibrose (PMF), einschließlich sog. präfibrotische
PMF (Prä-PMF)
j Chronische myeloische Leukämie (CML)
– MDS/MPN-Overlapsyndrome (u. a. myelodysplastisches Syn-
drom mit Ringsideroblasten und Thrombozytose, MDS-RS-T)
– Bestimmte akute Leukämien (z. B. akute myeloische Leukämie,
AML, mit t(3;26))
Merke. Eine wichtige Ursache für eine isolierte Thrombozytose ist
ein Eisenmangel bei chronischer Blutung.
? Wie lautet der Befund des Blutbilds und wie sollte
dieses pathophysiologisch interpretiert werden?
– Das Blutbild zeigt eine deutliche Thrombozytose und eine
leichtgradige hypochrome mikrozytäre Anämie trotz Erythrozy-
tose. Der Hb-Wert liegt knapp unter dem Normbereich.
– Der Befund ist am ehesten entweder mit einer Thrombozytose
bei rezidivierenden Blutungen oder bei einer chronischen
Entzündung vereinbar.
Cave. Die Erythrozytose könnte zwar eine übersteigerte Regenera-
tion anzeigen, der Befund ist aber in Zusammenschau der übrigen
Befunde eher atypisch.
? Welche weitere Diagnostik ist nun indiziert?
Zur Klärung der Ursache der klinischen Beschwerden und der
auffälligenBlutwerte(. Tab. 1) sind folgendeMaßnahmenindiziert:
– Differenzialblutbild zur Klärung, ob sich daraus Hinweise für
eine primäre Bluterkrankung ergeben.
– Suche nach einer Blutungsquelle mittels Testung auf okkultes
Blut im Stuhl und ggf. einer Gastro- und Koloskopie.
– Ausschluss einer chronischen Entzündung und/oder Infektion,
u. a. durch Messung der Körpertemperatur und Bestimmung
des C-reaktiven Proteins (CRP) im Blut.
– Genauere Erhebung des kardiovaskulären Status, mit besonde-
rem Augenmerk für die peripheren Gefäße (periphere arterielle
Verschlusskrankheit, pAVK?).
Der Fall. Das Differenzialblutbild zeigte eine Thrombozytose mit
Auftreten von einzelnen Riesenthrombozyten, eine relative Neu-
trophilie (80 % neutrophile Granulozyten) ohne physiologische
oder pathologische Linksverschiebung, und eine Mikrozytose und
Anisozytose. Blasten waren nicht nachweisbar.
Der Test auf okkultes Blut im Stuhl war mehrfach positiv, die
durchgeführte Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD) zeigte eine
Antrumgastritis ohne aktive Blutungszeichen. Bei der Koloskopie
fand sich ein kleiner Polyp, welcher abgetragen wurde (histologisch
kein Anhalt für Malignität), aber es war keine Blutungsquelle
im untersuchten Bereich nachweisbar. Eine „kleine Tumorsuche“
(Röntgenuntersuchung des Thorax und abdominelle Sonographie)
wurde durchgeführt, die jedoch keine Auffälligkeiten ergab. Die
weiteren Laborwerte zeigten keine Auffälligkeiten, insbesondere
der CRP-Wert war normal, es bestand keine erhöhte Temperatur
bei der Patientin. Eine kardiologische Untersuchung einschließlich
EKG, Echokardiographie und Duplexsonographie der peripheren
Gefäße blieben ohne pathologischen Befund. Für die schmerzhafte
Rötung und Schwellung der Hände und Füße wurde keine Ursache
gefunden, es erfolgte eine symptomatische Schmerztherapie mit
Paracetamol.
Die Diagnose einer chronischen Blutung mit leichtgradiger
hypochromer mikrozytärer Anämie mit Thrombozytose wurde
gestellt, und es erfolgte eine Therapie mit einem Protonenpum-
penhemmer sowie eine orale Eisensubstitution.
Nach 5 Jahren wurde die nun 59-jährige Patientin über den
Hausarzt beim niedergelassenen Hämatologen und Onkologen
vorgestellt, da sich die Beschwerden der Patientin verschlimmert
hätten. Die schmerzhafte Rötung und Schwellung der Hände und
Füße seien nun unerträglich geworden, die Müdigkeit habe zu-
genommen, und es bestünden regelmäßig Migräneattacken. Der
Test auf okkultes Blut im Stuhl sei zuletzt mehrfach negativ ge-
wesen. Im Blutbild zeigte sich weiterhin die Thrombozytose um
900/nl, jedoch war die hypochrome mikrozytäre Anämie nicht
mehr nachweisbar. Die Eisensubstitution war beendet worden.
? Welche weitere Diagnostik ist indiziert, um eine pri-
märe Thrombozytose auszuschließen bzw. zu diagnosti-
zieren?
Folgende Untersuchungen sollten durchgeführt werden:
– Erneutes Differenzialblutbild
– Laktatdehydrogenase(LDH)-Bestimmung und Erythropoetin
(EPO)-Spiegel im Serum
– Ausschluss eines Bcr-Abl-Transkripts sowie einer JAK2-, Cal-
reticulin (CALR)- und MPL-Mutation, jeweils im peripheren
Blut
– Knochenmarkuntersuchung (inkl. Zytologie, Histologie, Zyto-
genetik und ggf. Immunphänotypisierung)
Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S129
Facharzt-Training

Niedrigrisiko
Diagnose ET nach WHO-Klassifikaon
(Klinik, Blutwerte, Molekulargenetik, KM-Histologie)
(Alter unter 60 J., keine Watchful Waing
Thrombosen/schwergr. Blutungen,
Thrombozyten unter 1500/nl)

Intermediärrisiko Plächenaggregaons-
(Wie Niedrigrisiko, aber Hemmung
kardiovaskuläre Risikofaktoren bei
Paent/in oder in der Familie) (ASS)

Zusätzlich zytoredukve Abb. 1 9 Leitlinie zur Therapie von

Hochrisiko
(Alter ab 60 J. u/o Z.n.
Thrombosen/schwergr. Blutungen
u/o Thrombozyten ab 1500/nl)
Therapie
(Anagrelid [zugelassen],
Hydroxyurea [zugelassen], Peg-
Interferon-alpha [off-label])
Patienten mit Essentieller Throm-
bozythämie (ET), nach den derzeit
gültigen Onkopedia-Leitlinien der
Deutschen Gesellschaft für Hämato-
logie und Medizinische Onkologie
(DGHO) [7]

Der Fall. Das Differenzialblutbild zeigte eine Thrombozytose mit bosis in Essential Thrombocythemia) [4] liegt ein intermediäres
Auftreten von einzelnen Riesenthrombozyten, keinen Anhalt für Risiko für vaskuläre Ereignisse bei der Patientin vor.
eine Leukozytose, und die Erythrozyten- und Leukozytenmorpho- – Nach den aktuellen Therapieleitlinien ([5, 6] und hier der ET-
logie waren unauffällig. LDH und EPO-Spiegel im Serum waren Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medi-
normwertig. Die molekulargenetische Untersuchung des periphe- zinische Onkologie bei onkopedia.com [7]; . Abb. 1) erhielt die
ren Bluts ergab das Vorliegen einer JAK2V617F-Mutation (Allel- Patientin niedrigdosierte Acetylsalicylsäure (ASS), sowohl zur
Last 19 %), Bcr-Abl-Transkripte sowie CALR- und MPL-Mutationen Therapie der Mikrozirkulationsstörungen (Erythromelalgie und
konnten ausgeschlossen werden. In der Knochenmarkzytologie Migräne) als auch zur Primärprophylaxe für Thromboembolien.
zeigte sich ein normozelluläres Knochenmark mit einer isolier- Eine zytoreduktive Therapie war zum damaligen Zeitpunkt
ten Vermehrung der Megakaryozyten, eine Blastenvermehrung nicht indiziert.
war nicht nachweisbar. Die Knochenmarkhistologie zeigte das-
selbe Bild, und sie ergab keinen Anhalt für das Vorliegen einer Der Fall. Zwei Jahre später stellte sich die nun 61-jährige Patientin
Knochenmarkfibrose (Fasergrad 0 auf einer Skala von 0–3). Die aufgrund von starken rechtsseitigen Oberbauchschmerzen in ei-
Immunphänotypisierung und Immunhistologie des Knochenmarks nem hämatologischen Zentrum vor. Die weitere Diagnostik ergab
waren unauffällig (insbesondere bestand kein Anhalt für eine Lym- das Vorliegen einer Pfortaderthrombose. Das Blutbild zeigte jetzt
phomerkrankung), und die Zytogenetik ergab einen normalen neben der Thrombozytose und Erythrozytose eine Leukozytose
Befund (46,XX). (. Tab. 2). Der EPO-Spiegel im Serum war nun erniedrigt. Es wur-
de eine erneute Knochenmarkpunktion durchgeführt, und in der
? Welche Diagnose ist nach der aktuellen WHO-Klassi- Knochenmarkhistologie zeigte sich ein hyperzelluläres Mark mit
fikation zu stellen und welche Therapie sollte eingeleitet Vermehrung der Granulopoese, Erythropoese und Megakaryopoe-
werden? se, der Fasergrad betrug 1 auf einer Skala von 0–3. Die Patientin
– Die Kriterien für die Diagnose einer Essentiellen Throm- erfüllte nun die Kriterien [2] für die Diagnose einer Polycythaemia
bozythämie (ET) nach der aktuellen Klassifikation gemäß
Weltgesundheitsorganisation (WHO) [2] sind erfüllt. Tab. 2 Blutbild der 61-jährigen Patientin
– Die ET gehört zu den myeloproliferativen Neoplasien und Parameter im PB Ergebnis Normwert
ist durch eine gesteigerte klonale Thrombozytenproduktion Leukozyten 14,9 G/l 4,3–10,0
charakterisiert [2, 3]. Erythrozyten 6,7 T/l 4,3–5,2
– Die 59-jährige Patientin hat bisher keine Thrombosen und
Hämoglobin (Hb) 16,0 g/dl 12,0–16,0
keine schwergradigen Blutungen erlitten, und die Thrombo-
Hämatokrit (Hkt) 49 % 37–47
zytenwerte lagen bisher nicht über 1500/nl. Allerdings sind
MCV 73 fl 80–94
in der Familienanamnese kardiovaskuläre Erkrankungen bei
MCH 24 pg 27–32
erstgradigen Verwandten (Herzinfarkt beim Vater in jungen
Jahren) aufgetreten. MCHC 326 g/l Ery 320–360
– Nach der konventionellen Risikoeinteilung und auch nach der Thrombozyten 910 G/l 150–350
international immer gebräuchlicheren IPSET-Thrombosis- PB peripheres Blut, MCV „mean corpuscular volume“, MCH „mean corpus-
cular hemoglobin“, MCHC „mean corpuscular hemoglobin concentration“
Score-Klassifikation (International Prognostic Score for Throm-

S130 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

vera (PV). Die Kriterien für eine Post-PV-Myelofibrose waren nicht
erfüllt [8].
? Wie sollte die Patientin nun behandelt werden?
– Die Patientin benötigte nun eine dauerhafte orale Antikoagu-
lation zur Therapie und Sekundärprophylaxe der Pfortader-
thrombose.
– Hierzu bieten sich entweder direkte orale Antikoagulanzien
(DOAK) oder Vitamin-K-Antagonisten (VKA) an.
– Da die gleichzeitige Therapie mit Antikoagulanzien und
Plättchenaggregationsinhibitoren (ASS) mit einer deutlich
erhöhten Blutungsrate assoziiert ist [9], sollte die Indikation
für die Fortführung von ASS sehr kritisch gestellt werden.
j Bei der Patientin wurde die Therapie mit ASS beendet, und
die Patientin erhielt eine dauerhafte Therapie mit einem VKA.
– Zusätzlich sollte der Hämatokritwert unter 45 % abgesenkt
werden. Daher wurden Aderlässe initiiert.
– Da bei der Patientin durch das Alter über 60 Jahren und die
stattgehabte Thrombose jedoch eine Hochrisikokonstellati-
on besteht, reicht nach den derzeitigen Erkenntnissen die
Antikoagulation und Aderlasstherapie nicht aus.
– Die Patientin erhielt daher leitliniengemäß zusätzlich eine
zytoreduktive Therapie mit Hydroxyurea [10]. Hierunter
konnten die Aderlässe reduziert und schließlich komplett be-
endet werden. Der Hämatokritwert blieb unter 45 %, und es ist
bisher keine weitere Thrombose und auch keine schwergradige
Blutung aufgetreten. Die Patientin stellt sich alle 3 Monate beim
Hämatologen/Onkologen vor.
? Welche möglichen Komplikationen sind bei der Pati-
entin zu beachten?
Komplikationen der Polycythaemia vera (PV) und der Essentiellen
Thrombozythämie (ET) [3]:
– Thrombosen/Thrombembolien
– Schwergradige Blutungen
– Entstehung oder Verschlimmerung MPN-assoziierter Sym-
ptome, z. B. Fatigue, Nachtschweiß, Pruritus, abdominelle
Schmerzen und frühes Sättigungsgefühl (bei Splenomegalie),
Gewichtsverlust, Fieber
– Entwicklung einer Post-PV-Myelofibrose (bzw. Post-ET-Myelofi-
brose bei ET)
– Hämatopoetische Insuffizienz (Anämie, Thrombozytopenie,
Leukozytopenie)
– Progression in einen sog. Blastenschub = akute Leukämie (meist
akute myeloische Leukämie)
Die Prognose der Patientin ist im Wesentlichen abhängig von dem
Verlauf der Grunderkrankung und von den Komorbiditäten.
Schlüsselwörter. Myeloproliferative Neoplasien · Essentielle Thrombozythä-
mie · Polycythaemia vera · Milzvenenthrombose · Splenomegalie
Korrespondenzadresse
Univ.-Prof. Dr. med. Steffen Koschmieder
Klinik für Hämatologie, Onkologie, Hämostaseologie und Stammzelltrans-
plantation, Uniklinik RWTH Aachen
Pauwelsstr. 30, 52074 Aachen, Deutschland
skoschmieder@ukaachen.de
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. S. Koschmieder berichtet über Beratungs- bzw. Gutachtertätig-
keit für Pfizer, Incyte/Ariad, Novartis, AOP Pharma, BMS, Celgene, Geron, Janssen, CTI,
Roche, Baxalta, Sanofi; Patent für BET-Inhibitoren über die RWTH Aachen University;
Honorare von Novartis, BMS, Celgene, Geron, Janssen, Pfizer, Incyte/Ariad, Shire, Ro-
che, AOP Pharma; Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen durch Novartis
Foundation, BMS, Novartis, Janssen, AOPPharma; Andere finanzielle Beziehungen
über Alexion, Novartis, BMS, Incyte/Ariad, AOP Pharma, Baxalta, CTI, Pfizer, Sanofi,
Celgene, Shire, Janssen, Geron, KRT, Imago Biosciences.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren
durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen
ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des
Manuskripts, über die Patienten zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren
gesetzlichen Vertretern eine schriftliche Einwilligung vor.
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Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S131
Facharzt-Training
Onkologe 2022 · 28 (Suppl 2):S132–S136
https://doi.org/10.1007/s00761-022-01143-6
Angenommen: 16. März 2022
43/m mit Lymphadenopathie,
Online publiziert: 21. April 2022
© The Author(s), under exclusive licence to Mukositis und postprandialen
Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von
Springer Nature 2022 Oberbauchbeschwerden
Redaktion
M. Christopeit, Tübingen
C. Oing, Hamburg
Vorbereitung auf die Facharztprüfung: Fall 33
K. Höffken, Berlin
Janina Metzger1 · Johannes Niebling1 · Marius Stefan Horger2
1
Innere Medizin II | Hämatologie, Onkologie, Klinische Immunologie und Rheumatologie,
Universitätsklinikum Tübingen, Tübingen, Deutschland
2
Abteilung Radiologische Diagnostik, Universitätsklinikum Tübingen, Tübingen, Deutschland

Prüfungssimulation on unter dem Rippenbogen palpabel. Leber nicht palpabel. Keine

Fallschilderung
Anamnese
Der 43-jährige Patient stellt sich nach Überweisung durch den Haus-
arztinder hämatologisch-onkologischenAmbulanzvor.Er berichtet
seit einiger Zeit über Schmerzen im Bereich der Mundschleimhaut,
multiple bräunlich-livide Noduli am Integument, Gewichtsverlust
von insgesamt 6 kg, nächtliches Schwitzen und zunehmende In-
appetenz mit postprandialem Völlegefühl in den letzten Wochen.
Außerdem seien seine Leistenlymphknoten vergrößert. Der Haus-
arzt diagnostizierte einen ausgeprägten Soor sowie sonographisch
multiple Raumforderungen im Bereich des Abdomens.
Auf Nachfrage berichtet der Patient über eine Episode mit
generalisierter Lymphadenopathie und grippalen Beschwerden
vor etwa 5 Jahren. Die Beschwerden seien damals im Verlauf
spontan remittiert.
Untersuchungsbefunde
Patient in leicht reduziertem Allgemein- und schlankem Ernäh-
rungszustand (183 cm, 74 kg). Enoral nicht abstreifbare weißliche
Beläge bukkal und im Bereich des Gaumensegels. Inguinal bds.
tastbare derbe und indolente Lymphknoten bis etwa 2 cm Grö-
ße. Unauffälliger Befund an Herz und Lungen. Abdomen weich,
kein Peritonismus, leichter Druckschmerz mit punctum maximum
im Epigastrium, Darmgeräusche spärlich. Milz bei tiefer Inspirati-
QR-Code scannen & Beitrag online lesen
peripheren Ödeme. Wirbelsäule und Nierenlager klopfschmerzfrei.
Äußeres Genitale inspektorisch unauffällig. An der Haut multiple
bräunlich-livide Knoten im Bereich des M. pectoralis major links
von etwa 4 × 4 cm, im Bereich des rechten Oberarms von etwa
2 × 2 cm sowie am linken Unterarm von etwa 6 × 3 cm Größe.
? Prüfungsfragen
– Nennen Sie klinisch relevante periphere und nichtperiphere
Lymphknotenstationen.
– Nennen Sie Differenzialdiagnosen der lokalisierten und genera-
lisierten peripheren Lymphadenopathie.
– Welche klinischen und sonographischen Merkmale der Lymph-
knoten weisen eher auf ein malignes Geschehen hin?
– Wann würden Sie eine bioptische Sicherung anstreben?
– Welche verschiedenen Methoden der Biopsiegewinnung
kennen Sie und welche Vor- und Nachteile bieten diese?
– Wie gehen Sie im beschriebenen klinischen Fall weiter vor? Was
sind die nächsten diagnostischen Schritte?
– Halten Sie im vorliegenden Fall eine bioptische Sicherung für
indiziert? Begründen Sie Ihre Antwort.
– Welche weiteren diagnostischen Schritte ergeben sich aus dem
beschriebenen Fall?
– Welche Stadieneinteilung bei malignen Lymphomen kennen
Sie? Welches Stadium liegt hier wahrscheinlich vor?
– Wie ordnen Sie in diesem Zusammenhang die anamnestisch
geschilderte generalisierte Lymphadenopathie vor mehreren
Jahren ein?
– Wie erfolgt die Stadieneinteilung bei einer HIV-Infektion?
– Was sind geläufige Prognosescores bei aggressiven B-Zell-
Lymphomen? Kennen Sie darüber hinaus einen Score, um das
Risiko eines sekundären Befalls des zentralen Nervensystems
abzuschätzen?
– Welche infektprophylaktischen Maßnahmen sind neben der
spezifischen antiretroviralen Therapie in dieser Situation
angezeigt?
– Welche anderen Aids-assoziierten Malignome kennen Sie?

S132 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

 D Antworten
? Nennen Sie klinisch relevante periphere und nichtpe-
riphere Lymphknotenstationen.
Klinisch relevante periphere und nichtperiphere Lymphknotensta-
tionen sind in . Tab. 1 zusammengefasst.
? Nennen Sie Differenzialdiagnosen der lokalisierten
und generalisierten peripheren Lymphadenopathie.
Eine Auswahl an Differenzialdiagnosen der lokalisierten und ge-
neralisierten peripheren Lymphadenopathie ist in . Tab. 2 über-
sichtlich dargestellt.
? Welche klinischen und sonographischen Merkmale
der Lymphknoten weisen eher auf ein malignes Gesche-
hen hin?
– Reaktive bzw. infektiöse Lymphadenopathien sind i. d. R.
j druckdolent,
j verschieblich,
j weich,
j von der Form ovalär bis länglich.
j Sonographisch stellen sich diese überwiegend mit erhalte-
nem Fetthilus und ggf. hilärer Perfusion dar.
– Bei malignen Lymphknoten besteht typischerweise
j eine indolente derbe, auf dem Untergrund schlecht ver-
schiebliche Schwellung.
j Sonographisch imponieren diese teils verplumpt/kugelig
und echoarm bis echofrei, teils lassen sich im Farbdoppler
auch hilusferne Gefäße darstellen [1].
Merke. Bei M. Hodgkin wird gelegentlich ein klassischer Schmerz
nach Alkoholgenuss beschrieben. Dieser findet sich häufig bei
ossärer Beteiligung, kann aber auch im Bereich befallener Lymph-
knotenregionen lokalisiert sein. Der sog. Alkoholschmerz beim
Hodgkin-Lymphom ist zwar selten (< 10 %), jedoch relativ spezi-
fisch [2].
? Wann würden Sie eine bioptische Sicherung anstre-
ben?
Merke. Bei wahrscheinlich reaktiver Genese (z. B. Lymphadeno-
pathie im Abflussgebiet eines Infektfokus) wird i. d. R. eine Biop-
siegewinnung zurückgestellt und stattdessen eine klinische und
radiologische Verlaufskontrolle durchgeführt. Ist keine eindeutige
Erklärung für das Geschehen ersichtlich, kann bei Abwesenheit
Tab. 1 Periphere und nichtperiphere Lymphknotenstationen
Peripher Nichtperipher
Nuchal Mediastinal
Zervikal Hilär
Supra-/infraklavikulär Milz-, Leberhilus
Axillär Mesenterial
Epitrochleär Retroperitoneal (paraaortal, parakaval, inter-
aortokaval)
Inguinal Iliakal extern und intern
konstitutioneller Symptome oder anderer malignomsuspekter Be-
funde i. d. R. ebenfalls eine kurzfristige Verlaufskontrolle, z. B. nach
3–4 Wochen, durchgeführt werden.
? Welche verschiedenen Methoden der Biopsiegewin-
nung kennen Sie und welche Vor- und Nachteile bieten
diese?
Die verschiedenen Methoden der Biopsiegewinnung sind:
– Feinnadelaspiration zur zytologischen Untersuchung: wenig
invasiv, geringe Komplikationsrate, diagnostische Aussagekraft
jedoch bei hoher Rate an falsch-negativen Befunden und durch
nicht erhaltene Lymphknotenstruktur oft eingeschränkt, daher
i. d. R. bei Rezidivverdacht oder bei Kontraindikationen für
andere diagnostische Verfahren.
– Offene Biopsie bzw. Lymphknotenexstirpation: Goldstandard
zur Diagnosesicherung, da Lymphknotenarchitektur erhalten
bleibt und oftmals ausreichend Material gewonnen werden
kann. Falsch-negative Befunde sind durch Entnahme eines
nicht befallenen Lymphknoten dennoch möglich.
– Stanzbiopsie (auch CT- oder sonographiegesteuert): Durch-
führung i. d. R. bei schlecht zugänglicher Lymphknotenloka-
lisation (z. B. abdominell) als Alternative zur offenen Biopsie,
da sie in geringerem Ausmaß ebenfalls eine Beurteilung der
Lymphknotenarchitektur zulässt.
Merke. Nach Möglichkeit sollte immer der auffälligste bzw. größte
Lymphknoten biopsiert werden. Im Fall peripherer Lymphknoten
ist hierbei aufgrund der höheren Rate an unspezifischen Befunden
und der höheren Komplikationsrate an Gefäß-/Nervenverletzungen
die zervikale der axillären und inguinalen Lymphknotenbiopsie
vorzuziehen.
Cave. Im Fall eines falsch-negativen Befundes ist bei dringendem
klinischem Malignomverdacht eine Rebiopsie anzustreben!
? Wie gehen Sie im beschriebenen klinischen Fall weiter
vor? Was sind die nächsten diagnostischen Schritte?
– Anamnese:
j konstitutionelle Symptome
j Infektsymptome
j Reiseanamnese
j Tierkontakte
j Sexualanamnese
j Medikamenteneinnahme
j Drogen- und Suchtmittelanamnese
– Laborchemie:
j Blutsenkungsgeschwindigkeit
j Blutbild
j klinische Chemie, insbesondere Harnsäure, LDH, Kreatinin,
Leberfunktionstests (LFT), Serumelektrophorese und quan-
titative Bestimmung von IgG, IgM, IgA sowie der freien
Leichtketten
Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S133
Facharzt-Training
Tab. 2 Differenzialdiagnosen einer Lymphadenopathie (Auswahl) – infektiologische Diagnostik (mindestens HIV 1/2, EBV, CMV,
Malig- Hodgkin-Lymphome Toxoplasmose, QuantiFERON-Test auf Mycobacterium tuber-
nome Non-Hodgkin-Lymphome culosis, Luesserologie), je nach klinischem Verdacht oder bei
Leukämien unauffälligen Befunden der vorgenannten Erreger ist eine
Lymphknotenmetastasen solider Tumoren (vorwiegend
lokalisiert) erweiterte Erregerdiagnostik indiziert
Infektio- Bakteriell
– Autoimmunserologie (antinukleäre Antikörper, ANA; Rheu-
nen Aktinomykose (vorwiegend lokalisiert) mafaktor)
Atypische Mykobakteriose – Bildgebende Verfahren:
Bartonella henselae (Katzenkratzkrankheit, vorwiegend j (Ultraschall, ggf. Röntgenaufnahme des Thorax, ggf. Compu-
lokalisiert) tertomographie, CT)
Borreliose (frühe Stadien vorwiegend lokalisiert, auch
disseminiert)
– Ggf. bioptische Sicherung
Brucellose
Lepra (Mycobacterium leprae, vorwiegend lokalisiert) Der Fall. Laborchemisch zeigt sich eine diskret hypochrome, mi-
lokale Infektionen, z. B. Streptokokkenangina (vorwie- krozytäre Anämie von 10,4 g/dl bei normwertigen Leukozyten-
gend lokalisiert) und Neutrophilenzahlen, verminderten Lymphozytenzahlen von
Lues I (eher lokalisiert), II (generalisiert)
Lymphknotentuberkulose (Mycobacterium tuberculosis)
820/μl sowie normwertigen Thrombozyten. In der weiteren Ana-
Lymphogranuloma inguinale (Chlamydia trachomatis, mnese berichtet der Patient nun über eine bereits seit etwa 5 Jah-
vorwiegend lokalisiert, inguinal) ren bekannte HIV-Infektion, die bislang aus persönlichen Grün-
M. Whipple (Tropheryma whipplei, vorwiegend lokali- den unbehandelt blieb. Infektiologisch zeigt sich außerdem eine
siert, mesenterial) abgelaufene Lues ohne Anhalt auf ein florides Geschehen. Die
Q-Fieber (Coxiella burnetii)
Rickettsiose
übrige Basis-Erregerdiagnostik und Anamnese bleibt unauffäl-
Tularämie (Francisella tularensis, vorwiegend lokalisiert) lig. Sonographisch zeigt sich eine Hepatosplenomegalie (Leber
Typhus (Salmonella typhi) 17 cm kraniokaudal in Medioklavikularlinie rechts, Milz 13,5 cm im
Yersinia enterocolitica (vorwiegend lokalisiert, mesente- Längsdurchmesser). Im Bereich der peripheren Lymphknotensta-
rial) tionen finden sich sonomorphologisch suspekte Lymphknoten
viral
Adenovirus
bis 2 cm. Es erfolgt eine Ganzkörperschnittbildgebung mittels CT
HIV-Infektion (CDC-Kategorie A) (. Abb. 1), in der sich neben einer retroperitonealen, iliakalen und
Zytomegalievirus inguinalen Lymphadenopathie außerdem eine flau abgrenzbare
Epstein-Barr-Virus Struktur im Duodenum zeigt (. Abb. 1).
Masern
Mumps ? Halten Sie im vorliegenden Fall eine bioptische Siche-
Röteln
rung für indiziert? Begründen Sie Ihre Antwort.
Varizellen
fungal In diesem Fall besteht aufgrund der begleitenden HIV-Infektion
Blastomykose (Blastomycosis dermatitidis, vorwiegend und der damit einhergehenden Immunsuppression, der maligni-
regionär, mediastinal) tätssuspekten Sono- und CT-Morphologie sowie zum Ausschluss
Histoplasmose (Histoplasma capsulatum, vorwiegend
regionär, mediastinal)
von Differenzialdiagnosen die Indikation zur umgehenden biop-
Protozoen tischen Sicherung.
viszerale Leishmaniose (Kala Azar)
Trypanosomiasis (Trypanosoma gambiense) Der Fall. Aufgrund der gastrointestinalen Symptomatik erfolgt
Toxoplasma gondii ergänzend eine Gastroskopie und Koloskopie. Dabei finden sich
Wurmerkrankungen
Schistosomiasis
im Sigma multiple ulzerative Schleimhautveränderungen. Im Ma-
gen besteht eine diffuse Schleimhautatrophie. Im Duodenum auf
Inflamma- Churg-Strauss-Syndrom
torische „Common variable immunodeficiency syndrome“ (CVID)
System- Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
erkran- IgG4-assoziierte Erkrankungen
kungen Juvenile idiopathische Arthritis (M. Still)
Kawasaki-Syndrom
Kikuchi-Lymphadenitis (lokalisiert oder generalisiert)
Langerhans-Zell-Histiozytose
Rosai-Dorfman-Erkrankung
Sarkoidose (vorwiegend regionär, mediastinal)
Systemischer Lupus erythematodes
Medika- Antikonvulsiva (Phenytoin, Carbamazepin, Lamotrigin,
mentös Ethosuximid, Primidon) Abb. 1 9 Kontrastmittelverstärk-
Antibiotika (Penicillin, Cephalosporine) teComputertomographiedesAb-
Andere (Allopurinol, Atenolol, Chinidin, Captopril, Imati- domens, u. a. mit mesenterialer
nib, Pyrimethamin) und inguinaler Lymphadenopa-
thie

S134 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022


I II III IV
Abb. 2 8 Ann-Arbor-Klassifikation (Stadium I–IV) maligner Lymphome.
Grüne Elemente nodaler Befall (inklusive Milzbefall), rote Elemente extra-
nodaler Befall
Höhe der Papille zeigt sich eine malignomsuspekte Läsion mit
einem maximalen Durchmesser von 30 mm. Es erfolgen multi-
ple Zangenbiopsien aus allen morphologisch auffälligen Arealen.
Aus differenzialdiagnostischen Gründen (u. a. zum Ausschluss ei-
ner Lymphknotentuberkulose) erfolgt außerdem eine offene Bi-
opsie eines inguinalen Lymphknotens. Histologisch zeigt sich in
allen Biopsaten ein aggressives B-Zell-Lymphom (in diesem Fall
ein EBV-positives plasmoblastisches Lymphom, CD20-negativ).
Durch Exzision eines Hautknotens kann der bereits klinisch beste-
hende hochgradige Verdacht auf ein Kaposi-Sarkom histologisch
bestätigt werden.
? Welche weiteren diagnostischen Schritte ergeben
sich aus dem beschriebenen Fall?
Es werden ergänzend durchgeführt:
– Knochenmarkpunktion
– Lumbalpunktion (bei Central Nervous System International
Prognostic Index, CNS-IPI, ≥ 4) und kranieller Magnetreso-
nanztomographie (cMRT) zum Nachweis/Ausschluss zerebraler
Lymphommanifestationen und einer etwaigen Toxoplasmose
– Bestimmung von CD4-Zellzahl und HI-Viruslast
– sorgfältige Evaluation hinsichtlich anderer sexuell übertragba-
rer Erkrankungen
? Welche Stadieneinteilung bei malignen Lymphomen
kennen Sie? Welches Stadium liegt hier wahrscheinlich
vor?
Die Stadieneinteilung maligner Lymphome erfolgt nach der Ann-
Arbor-Klassifikation (. Abb. 2). Im Hinblick auf den diffusen in-
testinalen Befall und die konstitutionelle Symptomatik – neben
den nodalen Manifestationen mit fraglicher Beteiligung der Milz
Tab. 3 Stadieneinteilung bei HIV-Infektion gemäß CDC-Klassifikation (Centers for Disease Control and Prevention)
Klinische Kategorie
A B
(asymptomatisch oder akute
HIV-Infektion oder LAS/PGL)
Laborkategorie 1: ≥ 500 A1
(CD4+-T-Helfer- 2: 200–499 A2
Zellen/μl)
3: < 200 A3
LAS Lymphadenopathiesyndrom, PGL persistierende generalisierte Lymphadenopathie
– besteht im vorliegenden Fall ein Stadium IVBE+S (B: Allgemein-
symptome, E: extranodaler Befall, S: Milzbefall).
? Wie ordnen Sie in diesem Zusammenhang die anam-
nestisch geschilderte generalisierte Lymphadenopathie
vor mehreren Jahren ein?
Retrospektiv sind die damals bestehenden Beschwerden differen-
zialdiagnostisch auch im Rahmen einer frischen HIV-Infektion in-
terpretierbar, sog. akute HIV-Krankheit. Diese geht neben einer oft
generalisierten Lymphadenopathie häufig mit grippalen Beschwer-
den, Nachtschweiß und Fieber einher (mononukleoseähnliches
Krankheitsbild). Beim sog. Lymphadenopathiesyndrom (LAS)
(persistierende generalisierte Lymphadenopathie, PGL), das bei
bis zu 40 % aller HIV-Infizierten besteht und häufig als erstes
Zeichen einer HIV-Infektion auftritt, finden sich über mindestens
3 Monate anhaltende schmerzlose Lymphknotenschwellungen
an mindestens 2 Lokalisationen außerhalb der Leistenregion [3].
Im Gegensatz zur akuten HIV-Krankheit fehlen beim LAS/PGL
üblicherweise konstitutionelle Symptome.
? Wie erfolgt die Stadieneinteilung bei einer HIV-Infek-
tion?
Die Stadieneinteilung bei HIV-Infektion erfolgt anhand der CDC-
Klassifikation (gemäß Centers for Disease Control and Prevention)
von 1993 (. Tab. 3), in die neben klinischen Faktoren (klinische
Kategorie: A–C) die T-Helfer-Zell-Zahl (Laborkategorie: 1–3) mit
eingeht. Die Viruslast wird hierbei hingegen nicht berücksichtigt.
Auch erlaubt die CDC-Klassifikation keine Verbesserung des Sta-
diums, z. B. durch eine erfolgreiche Therapie. Stattdessen wird
das Stadium durch die am weitesten fortgeschrittene Kategorie
bestimmt [4].
Der Fall. Beim Patienten liegt ein Stadium C3 vor (Aids-definierende
Erkrankungen, T-Helfer-Zell-Zahl < 200/μl).
? Was sind geläufige Prognosescores bei aggressiven B-
Zell-Lymphomen? Kennen Sie darüber hinaus einen Score,
um das Risiko eines sekundären Befalls des zentralen
Nervensystems abzuschätzen?
– Die Prognoseeinschätzung bei aggressiven Non-Hodgkin-
Lymphomen erfolgt mittels International Prognostic Index (IPI),
in den Ann-Arbor-Stadium (III oder IV), LDH (> ULN), Alter
(> 60 Jahre), Performance-Status nach Eastern Cooperative
Oncology Group, ECOG, (≥ 2) und (≥ 1) extranodaler Befall
eingehen. Für jedes erfüllte Kriterium wird ein Punkt vergeben,
C
(symptomatisch, jedoch weder A (Aids-definierende
noch C) Erkrankungen)
B1 C1
B2 C2
B3 C3
Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S135
Facharzt-Training
sodass ein Score von 0 bis 5 resultiert, der die graduelle
Risikosteigerung wiedergibt.
– Für die Prognoseabschätzung HIV-assoziierter Lymphome
(„AIDS-related lymphomas“) wurde der ARL-IPI entwickelt,
der neben den klassischen Risikofaktoren des („age-adjusted“,
aa-)IPI den Einfluss HIV-spezifischer Faktoren (CD4-Zellzahl, HI-
Viruslast und Aids-definierende Erkrankungen) berücksichtigt
[5].
– Das Risiko für ein Rezidiv im zentralen Nervensystem beim
diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) lässt sich mit
dem CNS-IPI abschätzen. In diesen gehen neben den 5 Faktoren
des IPI ein etwaiger Befall von Nieren oder Nebennieren mit je
einem Punkt ein. Bei einem CNS-IPI ≥ 4 besteht ein 2-Jahres-
Risiko von 10 % für ein zentralnervöses Rezidiv [6]. Bei solchen
Patienten sollte eine dezidierte Diagnostik (cMRT, zytologische/
durchflusszytometrische Beurteilung des Liquors) erfolgen.
? Welche infektprophylaktischen Maßnahmen sind ne-
ben der spezifischen antiretroviralen Therapie in dieser
Situation angezeigt?
– Der Patient sollte bei Einleitung einer lymphomspezifischen
Systemtherapie und insbesondere bei Vorliegen einer T-Helfer-
Zell-Zahl < 200/μl eine gegen Toxoplasma gondii (sofern
seropositiv) und Pneumocystis jirovecii wirksame medika-
mentöse Prophylaxe erhalten, bevorzugt mit Cotrimoxazol.
– Ferner sollte bei Einleitung einer lymphozytendepletierenden
(Immun-)Chemotherapie eine antivirale Prophylaxe (Herpes-
simplex-Virus, HSV/Varizella-Zoster-Virus, VZV) mit Aciclovir
erwogen werden [7].
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren
durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen
ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des
Manuskripts, über die Patienten zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren
gesetzlichen Vertretern eine schriftliche Einwilligung vor.
The supplement containing this article is not sponsored by industry.
Literatur
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Cancer Imaging 8(1):48–56. https://doi.org/10.1102/1470-7330.2008.0006
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3. Glushko T, He L, McNamee W, Babu AS, Simpson SA (2021) HIV lymphadenopathy:
differential diagnosis and important imaging features. AJR Am J Roentgenol
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4. https://www.hivinfo.de/cms/index.asp?inst=hivinfo&snr=6911&aboo=2198&
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5. Barta SK, Xue X, Wang D et al (2014) A new prognostic score for AIDS-related
lymphomas in the rituximab-era. Haematologica 99(11):1731–1737. https://doi.
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6. Schmitz N, Zeynalova S, Nickelsen M et al (2016) CNS international prognostic
index: a risk model for CNS relapse in patients with diffuse large B-cell lymphoma
treatedwithR-CHOP. JClinOncol34(26):3150–3156. https://doi.org/10.1200/JCO.
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7. https://daignet.de/site-content/hiv-leitlinien/leitlinien-1/LL%20OI%202014-2.
pdf. Zugegriffen: 13.01.2022

? Welche anderen Aids-assoziierten Malignome kennen

Sie?
– Zu den Aids-definierenden Malignomen gehören
j das Zervixkarzinom
j Non-Hodgkin-Lymphome
j sowie das Kaposi-Sarkom.
– Trotz des deutlich erhöhten relativen Auftretens des Hodgkin-
Lymphoms und des Analkarzinoms bei HIV-Infizierten gelten
diese Entitäten bislang nicht als Aids-definierend [4].

Schlüsselwörter. Lymphknotenbiopsie · Humanes Immundefizienzvirus

(HIV) · Erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS) · Immunsuppression · Ag-
gressive Lymphome

Korrespondenzadresse
Dr. Janina Metzger
Innere Medizin II | Hämatologie, Onkologie, Klinische Immunologie und
Rheumatologie, Universitätsklinikum Tübingen
Otfried-Müller-Str. 10, 72076 Tübingen, Deutschland
janina.metzger@med.uni-tuebingen.de

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. J. Metzger, J. Niebling und M.S. Horger geben an, dass kein
Interessenkonflikt besteht.

S136 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

Facharzt-Training
Onkologe 2022 · 28 (Suppl 2):S137–S143
https://doi.org/10.1007/s00761-022-01139-2
Angenommen: 14. März 2022
72/m mit Zufallsbefund einer
Online publiziert: 13. April 2022
© The Author(s), under exclusive licence to Lymphozytose
Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von
Springer Nature 2022 Vorbereitung auf die Facharztprüfung: Fall 34
Redaktion
M. Christopeit, Tübingen Petra Langerbeins · Barbara Eichhorst · Michael Hallek
C. Oing, Hamburg Centrum für integrierte Onkologie Aachen, Bonn, Cologne, Düsseldorf, Medizinische Klinik I,
K. Höffken, Berlin Universitätsklinik Köln, Köln, Deutschland

Prüfungssimulation – Welche Therapieoptionen gibt es?

– Welche Besonderheiten sind bei den einzelnen Therapien
Fallschilderung hinsichtlich Interaktionen und Nebenwirkungen zu beachten?
– Welche Optionen der Rezidivtherapie gibt es?
Ein 72-jähriger Patient (180 cm, 85 kg) stellt sich zum jährlichen
Check-up beim Hausarzt vor. Ihm geht es ausgezeichnet, und der
Patient ist sportlich aktiv (regelmäßiges Fahrradfahren, Walking).
Bei Cholesterinämie und arterieller Hypertonie nimmt der Patient
Simvastatin 10 mg und Ramipril 5 mg ein. Im Routinelabor zeigt sich
eine Leukozytose von 61,01 × 109/l mit einem auffällig hohen Anteil
an Lymphozyten (55 %) sowie eine diskrete Thrombopenie von Tab. 1 Zufallsbefund Leukozytose
125 × 109/l. In der klinischen Untersuchung tasten Sie zervikal rechts Klinische Chemie Norm- Einheit Vorliegen-
bereich der Fall
kleine Lymphknoten von maximal 1 cm. Weitere Auffälligkeiten
bestehen nicht (. Tab. 1). Natrium 135–145 mmol/l 144
Kalium 3,6–4,8 mmol/l 4,3
? Prüfungsfragen Chlorid 94–110 mmol/l 105
– Wie lautet Ihre Verdachtsdiagnose? Glukose 74–109 mg/dl 98
– Welche körperlichen, laborchemischen und apparativen Un- Calcium 1,93–2,60 mmol/l 2,41
tersuchungen würden Sie aufgrund der Befunde als Nächstes Kreatinin 0,50–1,10 mg/dl 0,75
veranlassen? GPT (ALT) < 50 U/l 26
– Woran messen Sie die Dringlichkeit der weiteren Abklärung? AP 40–130 U/l 61
– Wie sichern Sie Ihre Verdachtsdiagnose? Bilirubin (gesamt) < 1,2 mg/dl 0,4
– Wie erfolgt bei diesem Krankheitsbild die Stadieneinteilung? LDH < 250 U/l 216
– Wann wird eine Therapie eingeleitet? CRP < 5,0 mg/l <3
– Welche zusätzlichen Untersuchungen empfehlen Sie vor Geschätzte GFR (nach – ml/min 95
Einleitung einer Therapie? CKD-EPI 2009)
– Was empfehlen Sie dem Patienten? Leukozyten 4,4–11,0 × 109/l *61,01↑
– Wonach richtet sich die Auswahl der Therapie? Erythrozyten 4,5–5,9 × 109/l 5,0
Hämoglobin 13,5–18,0 g/dl 15,5
Hämatokrit 42–50 % 44
MCV 80–96 fl 88
MCH 28–34 pg 31
MCHC 31–37 g/di 35
Ery-Verteilungsbreite 11,5–14,5 % 14,1
Thrombozyten 150–400 × 109/l 125↓
GFR glomeruläre Filtrationsrate, CKD-EPI Chronic Kidney Disease Epidemi-
ology Collaboration
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Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S137

Facharzt-Training

D Antworten

? Wie lautet Ihre Verdachtsdiagnose? ? Welche körperlichen, laborchemischen und appara-

– Der Referenzbereich der Leukozyten bei Erwachsenen liegt
bei 4,4–11,0 × 109/l. Lymphozyten machen i. Allg. 8–33 % der
Leukozyten im peripheren Blut aus.
– Eine Lymphozytose kann durch erhöhte Produktion, Um-
verteilung (aus dem Knochenmark und/oder sekundären
lymphatischen Organen) und/oder verminderten Zelltod (z. B.
durch gestörte Apoptose bei einigen lymphoproliferativen
Erkrankungen) verursacht werden.
Merke. Eine erhöhte Produktion kann durch einen malignen Pro-
zess oder als Reaktion auf einen infektiösen oder entzündlichen
Stimulus verursacht werden. Die maligne Lymphozytose beinhal-
tet die Expansion eines Klons verwandter Zellen (monoklonal),
während reaktive Prozesse zu einer polyklonalen Lymphozytose
führen.
– Mögliche Differenzialdiagnosen einer Lymphozytose sind in
. Tab. 2 zusammengefasst.
tiven Untersuchungen würden Sie aufgrund der Befunde
als Nächstes veranlassen?
– Anamnese: Leistungsschwäche, B-Symptome, Infektneigung,
frühere Blutbilder/Leukozytenwerte, Familienanamnese
– Körperliche Untersuchung: Lymphknotenstatus, Organome-
galie, Blutungs- und Anämiezeichen
– Labor: großes Blutbild, klinische Chemie (LDH), Virologie (HIV,
Hepatitis, CMV, EBV)
– Peripherer Blutausstrich (wichtig zur Abgrenzung einer akuten
Leukämie mit Blasten)
– Durchflusszytometrie (Immunphänotypisierung): zur Bewer-
tung der Klonalität und des Subtyps der Lymphozyten
– Abdomensonographie
? Woran messen Sie die Dringlichkeit der weiteren
Abklärung?
Die Dringlichkeit der weiteren Diagnostik richtet sich nach dem
klinischen Allgemeinzustand des Patienten, dem Grad und der
Geschwindigkeitdes Anstiegs der Lymphozytosesowie dem Befund
der peripheren Blutausstriche (z. B. Blasten).

Der Fall. In diesem Fall besteht eine asymptomatische Lympho-

zytose ohne besorgniserregende Befunde im Blutausstrich oder in
der Blutchemie. Die weitere Abklärung kann ambulant erfolgen.

Tab. 2 Differenzialdiagnosen einer unklaren Lymphozytose

? Wie sichern Sie Ihre Verdachtsdiagnose?
Infektiöse Ursachen Folgende 3 Kriterien sind zur Diagnosesicherung einer chronischen
Bakteriell lymphatischen Leukämie obligat (. Abb. 1).
Viral CMV
– EBV Merke. Eine Knochenmarkbiopsie ist nicht erforderlich, sollte je-
SARS-CoV-2 doch bei unklarer Zytopenie oder zur Kontrolle des Therapieanspre-
HIV
chens durchgeführt werden. Ebenso ist eine apparative Bildgebung
(Sonographie, Computertomographie) nicht obligat, sondern nur
Mumps
bei nicht sicher einzuordnender Raumforderung.
Masern
Röteln
Merke. Besonderer Aufmerksamkeit bedarf die Abgrenzung ge-
Influenza
genüber dem Mantelzelllymphom aufgrund des ähnlichen Im-
Hepatitis munphänotyps mit Koexpression von CD19 und CD5, wobei Man-
Adenovirus telzelllymphome im Unterschied zur chronischen lymphatischen
Coxsackie-Virus Leukämie (CLL) meist negativ für CD23 sind.
Poliovirus
Maligne Ursachen ? Wie erfolgt bei diesem Krankheitsbild die Stadienein-
– Chronische lymphatische Leukämie teilung?
Akute lymphatische Leukämie Die Stadieneinteilung der chronischen lymphatischen Leukämie
Non-Hodgkin-Lymphome (z. B. Mantelzelllymphom) erfolgt nach Binet oder Rai. Hierfür sind eine körperliche Unter-
T-Zell-Leukämie mit großen granulären Lymphozyten suchung und Blutbildanalyse notwendig (. Tab. 3).
(T-LGL) und T-NHL
Thymom ? Wann wird eine Therapie eingeleitet?
CMV Zytomegalievirus, EBV Epstein-Barr-Virus, HIV Humanimmundefizi- Ausschlaggebend für die Therapieindikation ist die Stadieneintei-
enzvirus, NHL Non-Hodgkin-Lymphom, SARS-CoV-2 „severe acute respira- lung nach Binet/Rai durch eine einfache körperliche Untersuchung
tory syndrome coronavirus type 2“, T-LGL „T-cell large granular lymphocyte und ein Blutbild. Eine Therapieindikation besteht nur bei CLL-as-
leukemia“

S138 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

 Abb. 1 9 Kriterien zur Diagnosesi-
cherung einer chronischen lympha-
tischen Leukämie. Ig Immunglobu-
lin

soziierten Symptomen und im fortgeschrittenen Stadium Binet C jMolekulargenetik: IGHV-Mutationsstatus („immunoglobulin

mit Anämie und/oder Thrombopenie (. Tab. 3; [1]). heavy chain gene“), TP53-Mutation
jFluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH): 17p-Deletion
Merke. Eine Therapieindikation besteht immer im Stadium Binet C – Durch die An- bzw. Abwesenheit einer somatischen Mutation
oder im Stadium A oder B beim Auftreten folgender Kriterien: in der IGHV-Region unterscheiden sich 2 Subtypen (IGHV-
mutiert und IGHV-unmutiert) bei der CLL. Patienten mit einem
– massive (> 6 cm unter dem Rippenbogen), progrediente oder mutierten IGHV-Status haben eine bessere Prognose.
symptomatische Splenomegalie – TP53-Aberrationen sind der stärkste negative prädiktive
– massive (> 10 cm im Durchmesser), progrediente oder sympto- und prognostische Marker. Das Tumorsuppressorgen TP53
matische Lymphadenopathie ist auf dem kurzen Arm des Chromosoms 17 lokalisiert. Zum
– Lymphozytenverdopplungszeit von weniger als 6 Monaten oder Funktionsverlust kommt es entweder durch eine Punktmutation
50 % Anstieg in 2 Monaten, ausgehend von einem Basiswert (TP53-Mutation) oder durch einen Verlust des kurzen Arms von
von mindestens 30.000 Lymphozyten/μl, und nach Ausschluss Chromosom 17 (17p-Deletion).
anderer Ursachen für eine Lymphozytose
– ungewollter Gewichtsverlust > 10 % in 6 Monaten Merke. Eine Mutation oder Deletion am TP53-Gen ist der stärkste
– Fieber unklarer Ursache > 2 Wochen negative prognostische Faktor bei der CLL.
– Nachtschweiß > ein Monat ohne Nachweis einer Infektion
– schwerwiegende Fatigue – Zur Interpretation der wichtigsten unabhängigen Risikofak-
toren wurde ein CLL-spezifischer Prognoseindex (CLL-IPI)
? Welche zusätzlichen Untersuchungen empfehlen Sie entwickelt und ist als App eine hilfreiche Unterstützung im
vor Einleitung einer Therapie? klinischen Alltag (https://qxmd.com/calculate/calculator_375/
– Vor Einleitung einer Therapie sind folgende Untersuchungen cll-ipi) [2]:
obligat:
? Was empfehlen Sie dem Patienten?
– Bei dem Patienten besteht keine Therapieindikation.
– Es sollte eine regelmäßige Kontrolle mit Abfrage konstitutionel-
ler Symptome, körperlicher Untersuchung und Differenzialblut-
Tab. 3 Klinische Stadieneinteilung nach Binet bild alle 3 Monate erfolgen („watch and wait“).
Stadium Definition
A Hämoglobin ≥ 10 g/dl ? Wonach richtet sich die Auswahl der Therapie?
Thrombozyten ≥ 100.000/μl
< 3 betroffene Regionen sind tastbara Die Therapiewahl orientiert sich am genetischen Status der CLL
B Hämoglobin ≥ 10 g/dl (IGHV-Status, TP53-Veränderung) und an der körperlichen Fitness
Thrombozyten ≥ 100.000/μl des Patienten, gemessen an Nierenfunktion und Komorbidität
≥ 3 betroffene Regionen sind tastbara (Begleiterkrankungen), sowie der Begleitmedikation mit den zu
C Hämoglobin < 10 g/dl erwartenden Arzneimittelinteraktionen.
Thrombozyten < 100.000/μl
a
Zu den tastbaren Regionen zählen zervikale, axilläre, inguinale Lymphkno- ? Welche Therapieoptionen gibt es?
tenvergrößerungen (unilateral oder bilateral) sowie Leber- und Milzvergrö- – Die Therapie der CLL hat sich in den letzten Jahren durch den
ßerungen
Einsatz zielgerichteter Therapien enorm verbessert.

Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S139

Facharzt-Training
del(17p) ±
Stadium Fitness
TP53 mut
Asymptomatisch
Binet A-B, Rai 0 - Irrelevant Irrelevant
II
Ja Irrelevant
Symptomatisch Fit
oder Binet C /
Rai III-IV
Nein
Unfit
1) Zugabe von Obinutuzumab zu Acalabrutinib kann erwogen werden
2) Erwägen und besprechen Sie mit dem Patienten: Kontinuierliche vs. zeitlich begrenzte Therapie, spezifische Nebenwirkungen der Arzneimittelklassen:
Myelosuppression, Infektionen, sekundäre Malignome bei CIT; kardiale Toxizität und Blutungen bei BTKi (Acalabrutinib < Ibrutinib); TLS und Infektionen bei Ven-Obi;
Autoimmunerkrankungen und opportunistische Infektionen bei Idelalisib
Abb. 2 8 Erstlinientherapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL). BR Bendamustin und Rituximab, BTKi BTK-Inhi-
bitoren, CIT Chemoimmuntherapie, FCR Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab, M mutiert, U unmutiert, TLS Tumor-
lysesyndrom
– Die Behandlung wird immer mehr auf den einzelnen Patienten
und seine individuellen Risikofaktoren zugeschnitten (. Abb. 2).
Im Folgenden werden die Daten zur Erstlinientherapie von Pati-
enten ohne TP53-Aberration in gutem und in schlechtem Allge-
meinzustand zusammengefasst:
Chemoimmuntherapie. Bis 2019 war die konventionelle Che-
moimmuntherapie mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituxi-
mab (FCR) oder Bendamustin und Rituximab (BR) die Standard-
therapie für therapienaive Patienten mit intaktem TP53 in gutem
Allgemeinzustand [3, 4]. Ein signifikanter Überlebensvorteil zeigt
sich mit längerer Nachbeobachtung insbesondere für Patienten
mit einem günstigen genetischen Profil, einem mutierten IGHV-
Status, wenn die Patienten FCR erhielten[5].
Bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand stand bisher
die Symptomkontrolle im Vordergrund. Eine Standardtherapie
ist Chlorambucil plus Obinutuzumab (ClbG), ein trivalenter CD20-
Antikörper der dritten Generation, der sich als effektivster Kom-
binationspartner herausgestellt hat [6].
BTK-Inhibitoren. BTK („Bruton-Tyrosinkinase“) ist ein essenzieller
Mediator des B-Zell-Rezeptor-Signals in gesunden und transfor-
mierten B-Zellen. BTK-Inhibitoren induzieren die Apoptose von
CLL-Zellen und inhibieren ihre Proliferation, Migration und Adhä-
sion. Der Erstgenerations-BTK-Inhibitor Ibrutinib ist seit 10 Jahren
in Europa zur Behandlung der CLL zugelassen und verfügt da-
her über die meisten Langzeitdaten. In mehreren randomisierten
Phase-III-Studien (RESONATE-2, ALLIANCE, iLLUMINATE, E1912) war
S140 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022
IGHV Erstlinientherapie
Irrelevant Keine
Ibrutinib/Acalabrutinib1 oder Venetoclax + Obinutuzumab oder
Irrelevant
Idelalisib-Rituximab (falls Kontraindikation für andere Therapie)
Venetoclax + Obinutuzumab 2 oder FCR (BR >65 Jahre) oder
M
Ibrutinib/Acalabrutinib 1
Ibrutinib/Acalabrutinib1 oder Venetoclax+Obinutuzumab oder
U
FCR (BR > 65 Jahre)
Venetoclax + Obinutuzumab oder Ibrutinib/Acalabrutinib1,2 oder
M
Chlorambucil-Obinutuzumab
Venetoclax + Obinutuzumab oder Ibrutinib/Acalabrutinib1,2 oder
U
Chlorambucil-Obinutuzumab
Ibrutinib einer Standard-Chemoimmuntherapie in Bezug auf das
progressionsfreie Überleben (PFS) überlegen.
– Die amerikanische ECOG1912-Studie (Eastern Cooperative
Oncology Group) testete die Wirksamkeit von Ibrutinib plus
Rituximab (IR) vs. Standardtherapie (FCR) in einer 2:1-Ran-
domisierung bei therapienaiven CLL-Patienten in gutem
Allgemeinzustand [7]. Insgesamt zeigt sich ein PFS- und auch
Überlebensvorteil für Patienten des experimentellen IR-Arms. In
Subgruppenanalysen zeigt sich dieser Vorteil nicht für Patienten
mit mutiertem IGHV-Status. Daher kann bei dieser Patienten-
gruppe eine Chemoimmuntherapie weiterhin diskutiert werden
(FCR, BR).
– In der ALLIANCE-Studie wurde die Standardtherapie BR bei
> 65-jährigen Patienten gegenüber Ibrutinib allein und IR
getestet [8]. Patienten der experimentellen Arme hatten einen
PFS-, nicht aber einen Überlebensvorteil im Vergleich zum
Standardarm. Die Hinzunahme von Rituximab zu Ibrutinib
verlängerte das PFS nicht. Insgesamt profitieren IGHV-mutierte
Patienten weniger von einer chemotherapiefreien Behandlung.
– Die iLLUMINATE-Studie testete die chemotherapiefreie Kombi-
nation Ibrutinib plus Obinutuzumab gegen die Standardthera-
pie ClbG bei Patienten < 65 Jahre und Begleiterkrankungen oder
Patienten > 65 Jahre [9]. Hier zeigte sich ein signifikanter PFS-
Vorteil (p < 0,0001) für den experimentellen Arm – jedoch kein
Überlebensvorteil. Die MRD-Negativität (minimale Resterkran-
kung) im Knochenmark war etwas höher im experimentellen
Arm (35 vs. 25 %).
– In einer aktuellen Analyse zur minimalen Resterkrankung
(MRD) zeigt sich, dass Patienten mit nachweisbarer MRD im IR-
 Arm (> 90 % der Patienten) kein signifikant schlechteres PFS
aufwiesen als Patienten mit MRD-Negativität [10].
Merke. Bei Ibrutinib-behandelten Patienten ist die minimale Rest-
erkrankung (MRD) kein geeigneter Surrogatparameter für das PFS.
Auch MRD-positive Patienten weisen eine exzellente Krankheits-
kontrolle auf.
– Seit November 2020 ist Acalabrutinib für die Erstlinien-
und Rezidivtherapie zugelassen. Die Zulassung durch die
Europäische Kommission basiert auf den positiven Ergebnissen
zweier klinischer Phase-III-Studien, ELEVATE-TN bei Patienten
mit zuvor unbehandelter CLL und ASCEND bei Patienten mit
rezidivierter oder refraktärer CLL.
– Acalabrutinib ist ein hochselektiver, kovalenter BTK-Inhibitor
der zweiten Generation, der bereits in In-vitro-Tests eine
geringere Off-Target-Aktivität als Ibrutinib gezeigt hat, und
könnte deshalb ein anderes Nebenwirkungsspektrum als
Ibrutinib zeigen. Acalabrutinib hat nur geringe oder keine
Interaktionen mit „epidermal growth factor receptor“, EGFR
(Hautausschlag, Diarrhöen), „interleukin-2-inducible T-cell
kinase“, ITK (Natürliche-Killer[NK]-Zell-Funktion), oder TEC
(Thrombozytenaggregation, Blutung).
– In der ELEVATE-TN-Studie [11] wurde bei Patienten ≥ 65 Jah-
ren oder von < 65 Jahren mit koexistierenden Erkrankungen
(Critical Incident Reporting System, CIRS-Score: > 6, Kreatinin-
Clearance < 70 ml/min) in einer 1:1:1-Randomisierung Acala-
brutinib vs. Acalabrutinib plus Obinutuzumab vs. Chlorambucil-
Obinutuzumab getestet. Das PFS war mit 22,6 Monaten
deutlich verkürzt in der Chlorambucil-Obinutuzumab-Behand-
lungsgruppe und noch nicht erreicht in beiden Acalabrutinib-
Gruppen.
Merke. Basierend auf den ELEVATE-TN-Daten wurde Acalabrutinib
für die Erstlinientherapie der CLL zugelassen. Aufgrund verbes-
serter BTK-Talspiegel wird Acalabrutinib 2-mal täglich verabreicht
(2 × 100 mg/Tag).
Venetoclax plus Obinutuzumab. Die Überexpression von BCL2
bei der CLL ist mit der Resistenz der CLL-Zellen gegenüber spon-
taner oder chemotherapieinduzierter Apoptose verbunden. BCL2
bietet sich als Zielstruktur für die Therapie der CLL an, da es typi-
scherweise überexprimiert wird. Venetoclax ist ein oral verfügbares
BH3-Mimetikum und inhibiert BCL2 bei niedrigsten Konzentratio-
nen.
– Die Zulassung als Erstlinientherapie basiert auf den Ergeb-
nissen der randomisierten CLL14-Studie [12], die bei älteren
Patienten mit Begleiterkrankungen eine auf 12 Zyklen begrenz-
te Therapie mit Venetoclax plus Obinutuzumab gegenüber
Chlorambucil-Obinutuzumab untersucht hat.
– Im Venetoclax-Arm konnte eine hohe Rate an MRD-Nega-
tivität und eine signifikante Verlängerung des PFS gezeigt
werden. Dies führte zur Zulassung der Kombinationstherapie
für alle Patienten mit CLL, unabhängig vom Alter oder von
Komorbiditäten.
Merke. Mit der Kombinationstherapie Venetoclax plus Obinutu-
zumab steht eine zeitlich begrenzte, zielgerichtete Therapie zur
Verfügung, die auch nach Therapieende ein anhaltendes PFS zeigt.
Erstlinientherapie von Hochrisikopatienten mit TP53-Aberra-
tion. Bei Patienten mit TP53-Funktionsverlust (17p-Deletion/TP53-
Mutation) ist eine Chemoimmuntherapie unwirksam und eine ziel-
gerichtete Therapie ist indiziert [13, 14]. Diese Patienten sollen
ausschließlich mit einer zielgerichteten Therapie behandelt wer-
den.
– In einer aktuellen Analyse wurden 27 Hochrisiko-CLL-Patienten
mit 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation, die in einer klini-
schen Phase-II-Studie mit Ibrutinib allein oder in Kombination
mit Rituximab behandelt wurden, untersucht [15].
– Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 70 Monaten
wurden das mediane PFS und Gesamtüberleben (OS) nicht
erreicht, und das geschätzte 6-Jahres-PFS und -OS lag bei 60 %
bzw. 79 %.
Merke. Zu Ibrutinib liegen die meisten und längsten klinischen
Daten vor. Aktuelle Langzeitanalysen zeigen dauerhafte Remission
bei Hochrisikopatienten mit TP53-Aberration.
? Welche Besonderheiten sind bei den einzelnen Thera-
pien hinsichtlich Interaktionen und Nebenwirkungen zu
beachten?
Die Therapieauswahl sollte unter Berücksichtigung von therapie-
assoziierten Nebenwirkungen (insbesondere kardial) und Medika-
menteninteraktionen (Antikoagulation, CYP3A4-Inhibitoren) er-
folgen.Zudem müssendieunterschiedlichen Therapieformen(Dau-
ertherapie vs. begrenzte Therapie) mit dem Patienten besprochen
werden.
– Ibrutinib verringert die Gykoprotein-VI-Kollagen-vermittelte
Thrombozytenaktivierung, -ausbreitung und -aggregation
[16]. Hierdurch kommt es zu einem erhöhten Blutungsrisiko
(. Abb. 3). In einer retrospektiven Analyse mehrerer Ibrutinib-
Studien lag das Blutungsrisiko bei 35 % (im Vergleich zu 15 %
in den Vergleichsarmen). Schwere Blutungen traten bei 4,4 %
Patienten auf [17]. Durch die Verwendung von Antikoagulanzi-
en und/oder Thrombozytenaggregationshemmern wurde das
Risiko für schwere Blutungen erhöht.
– Das Risiko für Herzrhythmusstörungen ist unter Ibrutinib
erhöht. In einer gepoolten Analyse lag die Inzidenz von
Vorhofflimmern nach 16,6 Monaten bei 6,5 % und stieg nach
36 Monaten auf 10,4 % an [18]. Es gibt auch seltene Berichte
Abb. 3 8 Spontanes Hämatom des Unterarms unter Ibrutinib
Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S141
Facharzt-Training
über ventrikuläre Herzrhythmusstörungen und plötzlichen
Herztod bei Patienten [19].
– Acalabrutinib verfügt über eine höhere BTK-Selektivität als
Ibrutinib und hemmt nicht den epidermalen Wachstumsfak-
torrezeptor (EGFR), die Interleukin-2-induzierbare T-Zell-Kinase
(ITK) oder TEC. Hierdurch treten weniger kardiale Nebenwirkun-
gen auf.
– In der ELEVATE-RR-Studie wurde Ibrutinib mit Acalabrutinib
verglichen [20]. Unter Acalabrutinib traten seltener kardiale
Ereignisse (24,1 vs. 30 %), Blutungsereignisse (38 vs. 51,3 %),
Hypertonie (9,4 vs. 23,2 %), Infektionen (78,2 vs. 81,4 %) und
Sekundärmalignome auf (9,0 vs. 7,6 %). Nebenwirkungen
führten bei 14,7 % der Patienten unter Acalabrutinib und
bei 21,3 % der Patienten unter Ibrutinib zum Abbruch der
Behandlung.
Merke. In der klinischen Praxis ist die Abwägung von kardiovasku-
lären Nebenwirkungen eine wichtige Entscheidungshilfe bei der
Auswahl der CLL-Therapie, da es hierdurch häufig zu Therapie-
abbrüchen und auch schwerwiegenden Komplikationen kommen
kann. Mit der ELEVATE-RR-Studie wird gezeigt, dass Acalabrutinib
eine verträglichere Option mit weniger kardiovaskulären Neben-
wirkungen ist.
– Venetoclax plus Obinutuzumab ist eine attraktive Alternative,
wenn BTK-Inhibitoren Nebenwirkungen verursachen oder wenn
eine zeitlich begrenzte Therapie bevorzugt wird. Der BCL2-
Inhibitor induziert eine schnelle Apoptose. Um das Risiko eines
Tumorlysesyndroms zu minimieren, erfolgt eine langsame
Dosissteigerung, ggf. unter stationären Bedingungen, auf jeden
Fall aber mit engmaschigen Laborkontrollen. Mehr als 30 % der
behandelten Patienten entwickeln im Verlauf der Behandlung
eine schwere Neutropenie [14, 21]. Die Neutropenie wird i. d. R.
entweder mit einer G-CSF-Stimulation (Granulozyten-Kolonie-
stimulierender Faktor) behandelt, und bei ausbleibender
Verbesserung erfolgt eine Dosisreduktion des Venetoclax.
– Arzneimittelinteraktionsstudien zeigen, dass BTK-Inhibitoren
(Ibrutinib, Acalabrutinib) und Venetoclax durch die gleichzei-
tige Gabe von Cytochrom-P450-3A(CYP3A)-Inhibitoren und
-Induktoren beeinflusst werden und Toxizitäten hierdurch
verstärkt werden.
? Welche Optionen der Rezidivtherapie gibt es?
– Je nach Remissionsdauer wird zwischen Früh- (Ansprechen
< 3 Jahre) und Spätrezidiv unterschieden. Wie auch bei der
Erstlinientherapie orientiert sich die Rezidivtherapie an der kör-
perlichen Fitness des Patienten, gemessen an Nierenfunktion
und Komorbidität (Begleiterkrankungen), sowie der Begleit-
medikation mit den zu erwartenden Arzneimittelinteraktionen.
– Der IGHV-Status spielt weniger eine Rolle, die TP53-Ver-
änderung ist jedoch v. a. relevant für Patienten in gutem
Allgemeinzustand bzw. jüngere Patienten, die für eine allogene
Stammzelltransplantation infrage kämen.
Zusammenfassung der Daten zur Rezidivtherapie. Im Rezidiv
kommen fast ausschließlich zielgerichtete Substanzen zum Einsatz.
S142 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022
Eine Chemoimmuntherapie sollte nur in Einzelfällen bei Patienten
mit mutierten IGHV-Status (ohne TP53-Aberration) im Spätrezidiv
(> 3 Jahre) in Erwägung gezogen werden.
BTK-Inhibitoren. Die Zulassung von Ibrutinib im Rezidiv beruht
auf der RESONATE-1-Studie (Ofatumumab vs. Ibrutinib) [22] und der
HELIOS-Studie (Bendamustin plus Rituximab ± Ibrutinib) [23]. Bei
vergleichbarer Wirksamkeit der Ibrutinib-basierten Therapie beider
Studien wird die Hinzunahme von Bendamustin plus Rituximab
nicht empfohlen.
– In der ASCEND-Studie zeigt Acalabrutinib eine PFS-Vorteil
gegenüber BR oder Idelalisib plus Rituximab [24]. Zudem
schienen für BTK-Inhibitoren typische kardiale Nebenwirkungen
weniger aufzutreten.
– ELEVATE-RR ist die erste randomisierte Phase-III-Studie, die
2 BTK-Inhibitoren (Acalabrutinib vs. Ibrutinib) bei Patienten
mit rezidivierter oder refraktärer CLL und 11q- oder 17p-
Deletion miteinander vergleicht [20]. Nach einer medianen
Beobachtungszeit von 40,9 Monaten zeigte sich eine Nichtun-
terlegenheit von Acalabrutinib zu Ibrutinib mit einem PFS von
38,4 Monaten in beiden Therapiearmen. Unter Acalabrutinib
traten signifikant seltener kardiovaskuläre Nebenwirkungen
auf (vgl. Abschnitt zu „Besonderheiten bei den einzelnen The-
rapien hinsichtlich Interaktionen und Nebenwirkungen“).
Merke. Mit der primären Endpunktanalyse der ELEVATE-Studie
bestätigt sich, dass Acalabrutinib auch bei Hochrisikopatienten
mit CLL wirksam ist und verglichen zu Ibrutinib eine bessere
Verträglichkeit aufweist mit einem deutlich niedrigeren Risiko für
kardiovaskuläre Nebenwirkungen.
Venetoclax plus Rituximab. In der MURANO-Studie wurde die
zeitlich begrenzte Therapie mit 24 Monaten Venetoclax plus Rituxi-
mab während der ersten 6 Zyklen (Ven-R) gegenüber der Standard-
Rezidivtherapie (BR) verglichen. Hier zeigt sich ein Vorteil bezüglich
des PFS nach 4 Jahren (57 vs. 4 %) sowie ein Überlebensvorteil für
mit Ven-R behandelte Patienten [25].
Idelalisib plus Rituximab.
– Der PI3K-delta-Inhibitor Idelalisib plus Rituximab führt zu einem
Überlebensvorteil verglichen zu Rituximab [26]. Unter Idelalisib
besteht ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen
und Autoimmunreaktionen (CMV-Infektionen/Reaktivierungen,
Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie) und sollte daher nur unter
entsprechenden Sicherheitsvorkehrungen verabreicht werden.
Heute wird die Substanz v. a. nach Versagen von BTK-Inhibitoren
eingesetzt.
Schlüsselwörter. Leukozytose · Chronische lymphatische Leukämie · Diagno-
se · Erstlinientherapie · Rezidivtherapie

Korrespondenzadresse
Dr. med. Petra Langerbeins
Centrum für integrierte Onkologie Aachen, Bonn, Cologne, Düsseldorf,
Medizinische Klinik I, Universitätsklinik Köln
Köln, Deutschland
petra.langerbeins@uk-koeln.de
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. P. Langerbeins gibt Forschungsförderung von Janssen-Cilag
sowie Honorare für Beratung, Vergütung und Reisekostenunterstützung von Jans-
sen-Cilag, AbbVie und Astra Zeneca an. B. Eichhorst gibt Zuschüsse und persönliche
Honorare von Janssen-Cilag, Roche, Abbvie und Gilead, persönliche Honorare von No-
vartis, Celgene, ArQule, AstraZeneca und Oxford Biomedica (UK) sowie Zuschüsse von
BeiGene an. M. Hallek gibt persönliche Honorare und anderes von AbbVie, Celgene,
Gilead Sciences, Janssen, Mundipharma, Pharmacyclics und Roche an.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren
durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen
ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des
Manuskripts, über die Patienten zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren
gesetzlichen Vertretern eine schriftliche Einwilligung vor.
The supplement containing this article is not sponsored by industry.
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Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S143
Facharzt-Training
Onkologe 2022 · 28 (Suppl 2):S144–S149
https://doi.org/10.1007/s00761-022-01141-8
Angenommen: 14. März 2022
62/w mit rezidiviertem
Online publiziert: 12. April 2022
© The Author(s), under exclusive licence to Ovarialkarzinom und Luftnot
Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von
Springer Nature 2022
Vorbereitung auf die Facharztprüfung: Fall 35
Redaktion
M. Christopeit, Tübingen Minna Voigtländer · Florian Langer
C. Oing, Hamburg
II. Medizinische Klinik und Poliklinik für Onkologie, Hämatologie, Knochenmarktransplantation mit
K. Höffken, Berlin
Abteilung für Pneumologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Deutschland

Prüfungssimulation
Fallschilderung
Bei einer 62-jährigen Patientin wurde vor 13 Monaten ein auf das
Becken begrenztes Adenokarzinom des rechten Ovars diagnosti-
ziert (Stadium FIGO IIIB, Fédération Internationale de Gynécologie
et d’Obstétrique). Es erfolgte zunächst eine Debulking-Operation.
Anschließend erhielt die Patientin eine adjuvante Chemothera-
pie mit 6 Zyklen Carboplatin und Paclitaxel in Kombination mit
Bevacizumab. Unter der Erhaltungstherapie mit Bevacizumab trat
10 Monate später ein Tumorrezidiv auf. Nach einer erneuten tu-
morreduktiven Operation. wurde eine palliative Chemotherapie
mit Carboplatin und pegyliertem liposomalem Doxorubicin ein-
geleitet. Die Patientin stellt sich 4 Wochen später aufgrund von
neu aufgetretener Luftnot in der zentralen Notaufnahme vor. Die
Luftnot habe plötzlich eingesetzt und bestehe nicht nur bei Belas-
tung, sondern auch in Ruhesituationen. Sie fühle sich insgesamt
sehr schwach und leide unter ausgeprägter Müdigkeit. Außerdem
klagt die Patientin über Appetitlosigkeit, gelegentlich auch Übel-
keit, jedoch ohne Erbrechen. Fieber sei nicht aufgetreten, die Frage
nach Husten wird verneint. In der Vitalparameterkontrolle fallen
eine Tachykardie (Herzfrequenz 110/min) und eine verminderte
Sauerstoffsättigung von 91 % unter Raumluft auf. Der Blutdruck
ist 136/86 mm Hg.
? Prüfungsfragen
– Welche Verdachtsdiagnose stellen Sie und welche Differenzial-
diagnosen müssen Sie bedenken?
– Welche Laborparameter bestimmen Sie und mit welchen
Untersuchungen sichern Sie Ihre Verdachtsdiagnose?
– Welche Medikamentengruppen zur antikoagulatorischen
Therapie bei tumorassoziierter venöser Thromboembolie (VTE)
kennen Sie und wie bewerten Sie diese in Hinblick auf das damit
einhergehende VTE-Rezidiv- und Blutungsrisiko?
– Welche weiteren Patientenmerkmale sollten Sie bei der Ent-
scheidungsfindung hinsichtlich des Therapieregimes bei
tumorassoziierter VTE berücksichtigen?
– Wie lange sollte die therapeutische Antikoagulation fortgeführt
werden?
– Die palliative Chemotherapie soll fortgesetzt werden. Wenn
hierunter eine Thrombozytopenie auftritt: Muss die Antikoagu-
lation angepasst werden? Wenn ja, wie?
– Hätte die Patientin eine medikamentöse VTE-Prophylaxe zu
Beginn der palliativen Systemtherapie erhalten sollen?

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S144 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

 D Antworten

? Welche Verdachtsdiagnose stellen Sie und welche jGlobalgerinnungstests und D-Dimere

Differenzialdiagnosen müssen Sie bedenken?
– Im Vordergrund der Beschwerden steht die plötzlich aufgetre-
tene und auch in Ruhe persistierende Luftnot. Bei maligner
Grunderkrankung und in Zusammenschau mit den auffälligen
Vitalparametern besteht der hochgradige Verdacht auf eine
Lungenarterienembolie (LAE).
Merke. Im Vergleich zur Normalbevölkerung haben Patienten mit
Tumorerkrankung ein 4- bis 7-fach erhöhtes Risiko für VTE, ein
Sammelbegriff für tiefe Venenthrombose (TVT) und LAE [1].
jTroponin
jKreatinin und glomeruläre Filtrationsrate (GFR)
jTSH
jLeberenzyme und Gesamtbilirubin
Cave. Zu bedenken ist, dass der negative prädiktive Wert der
D-Dimere auch bei Tumorpatienten sehr hoch ist. Allerdings ist die
Wahrscheinlichkeit, bei aktiver Krebserkrankung in Abwesenheit
einer akuten Thromboembolie normwertige D-Dimere zu messen,
aufgrund der ungenügenden Spezifität des Biomarkers niedrig.

– Differenzialdiagnostisch sollte insbesondere vor dem Hinter- – Mittels Computertomographie-Pulmonalisangiographie (CTPA)

grund einer zytostatischen Therapie an eine infektiologische
Ursache (z. B. Pneumonie) gedacht werden.
– Weitere mögliche Ursachen der Beschwerden, auch unter
Berücksichtigung der Inappetenz und Übelkeit, könnten
zunehmender Aszites oder ein mechanischer Ileus bei progre-
dientem Ovarialkarzinom sein.
– Auch ein Fortschreiten im Sinne neu aufgetretener pulmonaler
Metastasen wäre denkbar.
– Kardiologische Ursachen wie akutes Koronarsyndrom, Vor-
hofflimmern und/oder Herzinsuffizienz müssen außerdem
bedacht werden.
? Welche Laborparameter bestimmen Sie und mit wel-
chen Untersuchungen sichern Sie Ihre Verdachtsdiagno-
se?
– Neben den üblichen Laborwerten (Blutbild, CRP) sollten Sie
bei der Patientin zur Erhärtung der Verdachtsdiagnose und
weiteren Planung von Diagnostik und Therapie folgende
Laborparameter erheben:
kann eine LAE bis auf Subsegmentniveau nachgewiesen oder
ausgeschlossen werden [2]. Kontraindikationen (z. B. Kontrast-
mittelallergie, Hyperthyreose) müssen beachtet werden.
– Anhand einer zusätzlichen transthorakalen Echokardiographie
(TTE) zur Evaluierung von Rechtsherzbelastungszeichen können
der klinische Schweregrad der LAE eingeschätzt und damit der
notwendige Umfang der weiteren Überwachung und Therapie
festgelegt werden (. Abb. 1, [2]).
Der Fall. Im Rahmen der o. g. Diagnostik werden bei der Patientin
deutlich erhöhte D-Dimere von 6,2 μg/ml gemessen (Referenzbe-
reich < 0,5 μg/ml). In der CTPA wird eine ausgedehnte zentrale
LAE diagnostiziert (. Abb. 2). In der TTE finden sich ausgeprägte
Rechtsherzbelastungszeichen, das Troponin ist erhöht (52 pg/ml,
Referenzbereich < 14 pg/ml). Die Patientin bleibt hämodynamisch
stabil. Bei intermediär-hohem Risikoprofil wird sich zur stationären
Aufnahme mit Monitorüberwachung und zur umgehenden Ein-
leitung einer antikoagulatorischen Therapie entschieden.

Frühes Mortalitätsrisiko Risikofaktoren Empfehlung zum Empfehlung zur

Überwachungsumfang Therapie
Hämodynamische Klinische Parameter Rechtsventrikuläre Troponin oberhalb
Instabilität zur Schwere der Dysfunkon (TTE des Referenz-
LAE und oder CTPA) bereichs
Komorbiditäten
anhand des PESI#
(PESI III-IV)
Hoch + (+) + (+) Staonäre Aufnahme: Reperfusionstherapie
Monitorüberwachung + Ankoagulaon
Intermediär Intermediär - + + + Staonäre Aufnahme: Ankoagulaon, bei
-hoch Monitorüberwachung Verschlechterung
Reperfusionstherapie
Intermediär - + Ein oder kein Kriterium posiv Staonäre Aufnahme Ankoagulaon
-niedrig
Niedrig - - - - Ambulantes Ankoagulaon
Management
#
*Versterben im Krankenhaus oder ambulant innerhalb der ersten 30 Tage nach Entlassung; Folgende Parameter fließen in den PESI ein: männliches Geschlecht,
Tumorerkrankung, chronische Herzinsuffizienz, Herzfrequenz ≥ 110/min, systolischer Blutdruck < 100 mmHg, Atemfrequenz > 30/min, Körpertemperatur < 36,0 °C,
Verwirrtheit, arterielle Sauerstoffsägung < 90%.
LAE Lungenarterienembolie PESI Pulmonary Embolism Severity Index TTE Transthorakale Echokardiographie CTPA Computertomographie-Pulmonalisangiographie

Abb. 1 8 Schweregradeinteilung von Patienten mit Lungenarterienembolie (LAE) anhand des frühen Mortalitätsrisikosa und
Empfehlungen zu Überwachungsumfang und Therapie

Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S145

Facharzt-Training
a b
? Welche Medikamentengruppen zur antikoagulato-
rischen Therapie bei tumorassoziierter VTE kennen Sie
und wie bewerten Sie diese in Hinblick auf das damit
einhergehende VTE-Rezidiv- und Blutungsrisiko?
– Bis vor circa 20 Jahren entsprach die standardmäßige Therapie
einer tumorassoziierten VTE dem Vorgehen in der Allgemein-
bevölkerung. Zur initialen parenteralen Antikoagulation mit
einem Heparin wurde überlappend die orale Antikoagulation
mit einem Vitamin-K-Antagonisten (VKA) eingeleitet und unter
regelmäßiger Kontrolle der international normierten Ratio (INR)
fortgeführt.
– Unter diesem Therapieregime traten bei Tumorpatienten
jedoch häufig VTE-Rezidive und Blutungskomplikationen auf
[1]. Inappetenz, Erbrechen, Medikamentenwechselwirkungen
sowie kurzfristig notwendige Eingriffe können eine stabile
Einstellung mit VKA erschweren.
– Es folgten deshalb mehrere randomisierte Studien mit Tumor-
patienten, in denen die VKA-Therapie mit einer längerfristigen
parenteralen Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin
(NMH) verglichen wurde. Fasst man diese Studien zusammen,
treten unter Therapie mit NMH gegenüber VKA etwa 40 %
weniger VTE-Rezidive auf bei einem vergleichbaren Risiko für
schwere Blutungen [3].
Merke. EineparenteraleAntikoagulationmitNMH über 3–6 Monate
stellte lange Zeit die von Leitlinien empfohlene Standardtherapie
der tumorassoziierten VTE dar [4, 5].
Cave. In Deutschland sind nur Dalteparin und Tinzaparin aus der
Gruppe der NMH zur Therapie und längerfristigen Rezidivprophy-
laxe einer tumorassoziierten VTE formal zugelassen.
– Die Therapiepersistenz unter NMH ist jedoch insbesondere
aufgrund der täglich notwendigen Spritzenapplikation häufig
mangelhaft.
– Deshalb stellte sich die Frage, ob die Gruppe der direkten
oralen Antikoagulanzien (DOAK), deren Zulassung zur VTE-
Therapie überwiegend auf Studien an nichtonkologischen
Patienten beruhte, eine Alternative zur NMH-Therapie bei
Tumorpatienten sein könnte.
– In den letzten Jahren wurden die Ergebnisse randomisierter
Studien zu allen 3 direkten oralen Faktor-Xa-Inhibitoren (u. a.
S146 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022
Abb. 2 9 Computertomographie-
Pulmonalisangiographie (CTPA) bei
Lungenarterienembolie (LAE). Pfei-
le Kontrastmittelaussparung durch
einen Thrombus im Hauptstamm
der A. pulmonalis (a) mit Ausdeh-
nung in beide Unterlappenarterien
(b)
Edoxaban: HOKUSAI VTE Cancer, Rivaroxaban: SELECT-D,
Apixaban: ADAM-VTE, CARAVAGGIO) veröffentlicht.
– Nach Analyse der gepoolten Daten wird das Risiko eines VTE-
Rezidivs unter Therapie mit einem DOAK im Vergleich zu
NMH um etwa 40 % reduziert [6].
Merke. In aktualisierten Leitlinien werden als Alternative zu NMH
auch DOAK zur Therapie der tumorassoziierten VTE aufgeführt [4,
5, 7].
– Die verbesserte Wirksamkeit der DOAK geht jedoch mit einem
numerisch gesteigerten Risiko für schwere Blutungen und
einem statistisch signifikant erhöhten Risiko für klinisch
relevante nichtschwere (KRNS-)Blutungen einher [6].
– Bei detaillierter Betrachtung der Blutungsereignisse in den
DOAK-Armen fällt auf, dass es sich insbesondere um gastroin-
testinale (GI-)Blutungen handelt und diese überwiegend bei
Patienten mit GI-Tumoren auftreten. Nachrangig finden sich
zudem gehäuft urogenitale Blutungskomplikationen.
Cave. Der Einsatz von DOAK zur Therapie einer tumorassoziierten
VTE geht mit einem gesteigerten Blutungsrisiko insbesondere für
Patienten mit GI-Tumoren einher. Eine sorgfältige, individuelle
Risiko-Nutzen-Abwägung zwischen DOAK und NMH ist deshalb
zwingend notwendig.
? Welche weiteren Patientenmerkmale sollten Sie bei
der Entscheidungsfindung hinsichtlich des Therapieregi-
mes bei tumorassoziierter VTE berücksichtigen?
– Während NMH pharmakologisch inert ist, können bei den
direkten oralen Faktor-Xa-Inhibitoren Medikamentenwech-
selwirkungen über P-Glykoprotein und CYP3A4 auftreten.
– Die tatsächlichen klinischen Auswirkungen dieser pharmako-
logischen Interaktionen sind zum gegenwärtigen Zeitpunkt
zwar noch nicht ausreichend geklärt; Kombinationen aus
einem DOAK und einem starken Inhibitor oder Induktor von
P-Glykoprotein/CYP3A4 sollten aber vermieden werden [8].
– Darüber hinaus muss eine verlässliche enterale Resorption der
DOAK gewährleistet sein. Patienten, die unter sehr häufigem
Erbrechen und/oder schwerer Mukositis leiden, sollten deshalb
eine parenterale Antikoagulation erhalten. Um eine ausrei-
chende Resorption von Rivaroxaban sicherzustellen, muss das
 Tab. 1 Empfohlene Tagesdosierungen zur Therapie einer tumorassoziierten venösen Thromboembolie in Abhängigkeit von der Nierenfunktion
Antikoagulans GFR > 50 ml/min GFR 30–49 ml/min GFR 15–29 ml/min GFR < 15 ml/min
Tinzaparin 1 × 175 Anti-Xa I.E./kgKG 1 × 175 Anti-Xa I.E./kgKG Nur mit Vorsicht unter Anti-Xa-Spiegelbestimmungen an-
wenden
Dalteparin 1 × 200 Anti-Xa I.E./kgKG 1 × 200 Anti-Xa I.E./kgKG oder Nur mit Vorsicht unter Anti-Xa-Spiegelbestimmungen an-
oder 2 × 100 Anti-Xa I.E. kg/KG wenden
2 × 100 Anti-Xa I.E. kg/KG
Rivaroxaban 2 × 15 mg für 21 Tage, 2 × 15 mg für 21 Tage, anschließend 2 × 15 mg für 21 Tage, Kontraindikation
anschließend 1 × 20 mg 1 × 20 mg, anschließend 1 × 20 mg,
bei gesteigertem Blutungsrisiko bei gesteigertem Blutungsrisiko
kann eine Reduktion von 1 × 20 mg kann eine Reduktion von 1 × 20 mg
auf 1 × 15 mg erwogen werden auf 1 × 15 mg erwogen werden
Apixaban 2 × 10 mg für 7 Tage, 2 × 10 mg für 7 Tage, anschließend 2 × 10 mg für 7 Tage, Kontraindikation
anschließend 2 × 5 mg 2 × 5 mg anschließend 2 × 5 mg,
mit Vorsicht anwenden
Edoxaban 1 × 60 mg nach mindes- 1 × 30 mg nach mindestens 5-tägiger 1 × 30 mg nach mindestens 5-tägiger Kontraindikation
tens 5-tägiger parenteraler parenteraler Therapie parenteraler Therapie
Therapiea
GFR glomeruläre Filtrationsrate, KG Körpergewicht
a
Eine Dosisreduktion auf 1 × 30 mg täglich ist im Fall eines Körpergewichts ≤ 60 kg und/oder einer gleichzeitigen Anwendung von starken P-Glykoprotein-
Inhibitoren indiziert

Medikament zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen
werden.
– Die direkten Faktor-Xa-Inhibitoren werden zu einem un-
terschiedlichen Anteil renal eliminiert, Dosisanpassungen
müssen substanzspezifisch beachtet werden (. Tab. 1).
Merke. Bei einer GFR ≥ 30 ml/min können die NMH Tinzaparin
und Dalteparin uneingeschränkt verabreicht werden. Im Fall einer
GFR < 30 ml/min dürfen beide NMH nur mit besonderer Vorsicht
und unter Anti-Xa-Spiegelüberwachung, ggf. mit Dosisanpassung,
eingesetzt werden.
– Die Entscheidung zur Therapie mit einem DOAK oder NMH sollte
unter Berücksichtigung aller relevanten Patientenmerkmale
sowie der Patientenpräferenz und Praktikabilität getroffen
werden (. Abb. 3).
Merke. Die Entscheidung für ein DOAK oder NMH ist keine end-
gültige Entscheidung, sondern soll im weiteren Verlauf ständig
hinterfragt werden. Oft ändern sich mit der Zeit die Anforderun-
gen an das Therapieregime.
Der Fall. Die Patientin erhielt zunächst NMH in therapeutischer
Dosierung über einige Tage. Nach Besserung der klinischen Be-
schwerdesymptomatik erfolgte die Umstellung auf ein DOAK. We-
sentliche Gründe hierfür waren das hohe VTE-Rezidivrisiko und
die persönliche Präferenz der Patientin.
? Wie lange sollte die therapeutische Antikoagulation
fortgeführt werden?
– In allen randomisierten Studien zum Vergleich NMH vs. VKA bei
tumorassoziierter VTE betrug die Therapiedauer 3–6 Monate.
Daraus leitete sich die Empfehlung für eine mindestens 3- bis
6-monatige Therapiedauer bei Tumorpatienten ab.
– In den jüngsten Studien zum Vergleich DOAK vs. NMH erhielten
die Patienten mit tumorassoziierter VTE eine antikoagulatori-
sche Therapie über einen Zeitraum von 6–12 Monaten.
Merke. In aktuellen Leitlinien wird bei tumorassoziierter VTE eine
Therapiedauer von mindestens 6 Monaten empfohlen. Anschlie-
ßend ist bei aktiver Tumorerkrankung eine umfassende Risiko-
Nutzen-Abwägung unter Berücksichtigung des individuellen VTE-
Rezidiv- und Blutungsrisikos, der Verträglichkeit und der Patien-
tenpräferenz zu treffen [4, 5, 7].
– Aufgrund der fortgeschrittenen Tumorerkrankung mit palliati-
ver Therapiesituation klären Sie die Patientin darüber auf, dass
die Antikoagulation zeitlich unbefristet fortgeführt werden
sollte.
? Die palliative Chemotherapie soll fortgesetzt werden.
Wenn hierunter eine Thrombozytopenie auftritt: Muss die
Antikoagulation angepasst werden? Wenn ja, wie?
– Komplizierende Begleitumstände wie eine Thrombozytopenie
stellen eine große Herausforderung in der VTE-Therapie bei
Tumorpatienten dar.
– Bei einer peripheren Thrombozytenzahl von > 50 × 109/l liegt
i. d. R. kein relevant erhöhtes Blutungsrisiko vor.
– Entsprechend muss die Intensität der Antikoagulation nicht
angepasst werden [9]. Liegt jedoch eine moderate bis schwere
Thrombozytopenie (< 50 × 109/l) vor, hängt das weitere
Vorgehen entscheidend vom VTE-Rezidivrisiko ab.
– Bei hohem Risiko (z. B. große Thrombuslast, < 30 Tage nach
VTE-Diagnose) sollte nach Möglichkeit eine therapeutische
Dosierung der Antikoagulation angestrebt werden, ggf. unter
regelmäßiger Transfusion von Thrombozytenkonzentraten
zur Anhebung der Thrombozytenzahl auf > 40–50 × 109/l.
– Bei im weiteren Verlauf nachlassendem VTE-Rezidivrisiko und/
oder geringer Thrombuslast kann die Dosierung der Antiko-

Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S147

Facharzt-Training

Hohes VTE-Rezidivrisiko Niedriges VTE-Rezidivrisiko

Niedriges Blutungsrisiko
Stabile Therapiesituaon
DOAK
Keine P-Glykoprotein- und/oder
CYP3A4-Inhibitoren oder Induktoren
Regelmäßige Nahrungszufuhr
Hohes Blutungsrisiko
GI Entät und/oder GI Metastasen
Dynamische Therapiesituaon
NMH
Zu erwartende Thrombozytopenie
Gastrointesnale Beschwerden

Paentenpräferenz
Prakkabilität

Abb. 3 8 Hilfestellung zur therapeutischen Entscheidungsfindung bei tumorassoziierter venöser Thromboembo-

lie (VTE). Neben den einzelnen Kriterien, die für oder gegen eine Therapie mit einem direkten oralen Antikoagulans
(DOAK) oder einem niedermolekularen Heparin (NMH) sprechen, sind auch die Patientenpräferenz und praktische
Umsetzbarkeit im Hinblick auf Tabletten- oder Spritzenanwendung individuell zu berücksichtigen. Wichtig ist, dass
sich die Merkmale bei einem Patienten im Verlauf ändern können, sodass zwischen den Therapieregimen ggf. ge-
wechselt werden sollte

agulation entweder reduziert (z. B. auf eine halbtherapeutische
oder prophylaktische Dosierung) oder bei < 25 × 109/l gänzlich
pausiert werden. In dieser Situation bieten NMH gegenüber
DOAK praktische Vorteile und eine umfangreichere Erfahrungs-
grundlage.
? Hätte die Patientin eine medikamentöse VTE-Prophy-
laxe zu Beginn der palliativen Systemtherapie erhalten
sollen?
– Eine klare Indikation zur VTE-Primärprophylaxe besteht im
Rahmen tumorchirurgischer Eingriffe oder bei Hospitalisie-
rung aufgrund einer akuten Erkrankungssituation [4, 5, 7].
Standardmäßig erfolgt die Prophylaxe mit NMH, sofern keine
Kontraindikationen vorliegen.
– Im ambulanten Setting ist die Notwendigkeit einer VTE-
Prophylaxe differenzierter zu betrachten.
– Erhalten alle Tumorpatienten unter ambulanter Systemthe-
rapie eine medikamentöse Primärprophylaxe mit NMH, kann
das Auftreten einer VTE um mehr als 60 % gesenkt werden
bei vergleichbarem Blutungsrisiko. Aufgrund der auch im
Vergleichskollektiv niedrigen VTE-Rate (< 4 %) und der da-
mit einhergehenden hohen „number needed to treat“ (NNT)
von 46 wird jedoch keine generelle Empfehlung für ambulante
Tumorpatienten ausgesprochen [10].
– Zur Identifizierung besonders gefährdeter Tumorpatienten
hinsichtlich des Auftretens einer VTE existieren verschiedene
Risikomodelle. Häufig wird der Khorana-Score verwendet, der
neben Blutbildparametern den Körpermassenindex (BMI) und
die Tumorentität berücksichtigt (. Tab. 2, [10]).
– Jüngst wurden die Ergebnisse zum Einsatz von Rivaroxaban
oder Apixaban in der VTE-Primärprophylaxe bei ambulant
behandelten Tumorpatienten mit einem Khorana-Score
≥ 2 veröffentlicht (. Tab. 2, [10]). In diesen selektionierten
Patientenkohorten trat während der 6-monatigen Studiendauer
bei bis zu 10 % der Patienten in der Placebogruppe ein Ereignis
auf. Das VTE-Risiko konnte durch das jeweilige DOAK um bis zu
60 % reduziert werden bei einem vertretbaren Blutungsrisiko.

Tab. 2 Khorana-Score zur Abschätzung des individuellen VTE-Risikos von Tumorpatienten unter ambulanter Systemtherapie
Patientencharakteristika 2 Punkte 1 Punkt 0 Punkte
Tumorentität Magen, Pan- Lunge, Lymphom, Harnblase, Hoden, gynäkolo- Andere
kreas gische Tumoren
Hämoglobin – < 10 g/dl und/oder der Einsatz von Erythropoe- ≥ 10 g/dl und kein Einsatz von Erythro-
tin poetin
Leukozytenzahl vor Beginn einer Sys- – > 11 × 109/l ≤ 11 × 109/l
temtherapie
Thrombozytenzahl vor Beginn – ≥ 350 × 109/l < 350 × 109/l
einer Systemtherapie
BMI – ≥ 35 kg/m2 < 35 kg/m2
Bei einem hohen VTE-Risiko (≥ 3 Punkte) erleiden etwa 7 % der Patienten innerhalb von 2,5 Monaten eine VTE, in der Gruppe mit intermediärem Risiko (1-
2 Punkte) 2 % und in der Niedrigrisikogruppe (0 Punkte) weniger als 1 % der Patienten
BMI Körpermassenindex

S148 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

 Tab. 3 Studien zum Einsatz von direkten oralen Antikoagulanzien in der VTE-Primärprophylaxe bei ambulanten Tumorpatienten
– CASSINI-Studie
Studienmedikation Rivaroxaban vs. Placebo
Dosierung DOAK 1 × 10 mg/Tag
VTE 2,6 vs. 6,4 % (HR 0,4; 95%-KI 0,2–0,8)a
Schwere Blutung 2,0 vs. 1,0 % (HR 1,96; 95%-KI 0,59–6,49)a
KRNS-Blutung 2,7 vs. 2,0 % (HR 1,34; 95%-KI 0,54–3,32)a
NNT 26a
a
NNH (schwere Blutung) 102
DOAK direktes orales Antikoagulans, VTE venöse Thromboembolie, KRNS-Blutungen klinisch relevante nichtschwere Blutungen, NNH „number needed to
harm“, NNT „number needed to treat“, 95%-KI 95%-Konfidenzintervall, HR Hazard Ratio
a
Ergebnisse bezogen auf den tatsächlichen Behandlungszeitraum („on treatment“)
b
Ergebnisse bezogen auf die gesamte Studiendauer von 6 Monaten („intention to treat“)
Merke. Aktualisierte Leitlinien empfehlen eine primärprophylak-
tische Anwendung von Rivaroxaban oder Apixaban bei Tumor-
patienten unter ambulanter Systemtherapie, wenn der Khorana-
Score bei ≥ 2 liegt [4, 5, 7]. Das individuelle Blutungsrisiko muss
berücksichtigt werden.
Cave. In Deutschland haben weder Rivaroxaban noch Apixaban
formal eine Zulassung zur Prophylaxe der tumorassoziierten VTE.
Der Fall. Zu Beginn der palliativen Chemotherapie lag bei der
Patientin eine Leukozytenzahl von 11,9 × 109/l vor. Nach dem Risi-
komodell von Khorana hatte die Patientin somit ein intermediäres
VTE-Risiko (2 Punkte). Eine medikamentöse Primärprophylaxe hät-
te mit der Patientin somit zumindest diskutiert werden sollen
(. Tab. 3).
Schlüsselwörter. Dyspnoe · Venöse Thromboembolie · Lungenarterienembo-
lie · Tiefe Venenthrombose · Antikoagulanzien
Korrespondenzadresse
Dr. med. Minna Voigtländer
II. Medizinische Klinik und Poliklinik für Onkologie, Hämatologie,
Knochenmarktransplantation mit Abteilung für Pneumologie,
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Martinistr. 52, 20246 Hamburg, Deutschland
m.voigtlaender@uke.de
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. M. Voigtländer: Erstattung von Fortbildungs- und Kongressteil-
nahmegebühren inklusive Reise- und Übernachtungskosten: Bristol-Myers-Squibb,
CSL Behring, LEO Pharma. F. Langer: Drittmittel zur Unterstützung patientennaher
Forschungsprojekte: Bayer, Chugai, CSL Behring, Intersero, Novo Nordisk, Pfizer, SOBI.
Persönliche Honorare für Vortragstätigkeit, inklusive Erstattung von Reise- und Über-
nachtungskosten: Alexion, Aspen, Bayer, Boehringer Ingelheim, BMS, Chugai, CSL
Behring, Daiichi Sankyo, Grifols, Janssen-Cilag, LEO Pharma, Mitsubishi Tanabe Phar-
ma, Novo Nordisk, Octapharma, Pfizer, Sanofi, Shire, Siemens, SOBI, Stago, Werfen,
Viatris. Persönliche Honorare für Beratertätigkeit, inklusive Erstattung von Reise-
und Übernachtungskosten: Ablynx, Alexion, Aspen, Bayer, BioMarin, Boehringer In-
gelheim, BMS, Chugai, CSL Behring, Daiichi Sankyo, LEO Pharma, Mitsubishi Tanabe
Pharma, Novo Nordisk, Octapharma, Pfizer, Roche, Shire, SOBI, Takeda, Viatris.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren
durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen
ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des
AVERT-Studie
Apixaban vs. Placebo
2 × 2,5 mg/Tag
4,2 vs. 10,2 % (HR 0,41; 95%-KI 0,26–0,65)#
3,5 vs. 1,8 % (HR 2,00; 95%-KI 1,01–3,95)#
7,3 vs. 5,5 % (HR 1,28; 95%-KI 0,89–1,84)#
17b
59b
Manuskripts, über die Patienten zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren
gesetzlichen Vertretern eine schriftliche Einwilligung vor.
The supplement containing this article is not sponsored by industry.
Literatur
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thromboembolism—a case-based practical approach. Vasa 47(2):77–89
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Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S149
Facharzt-Training
Onkologe 2022 · 28 (Suppl 2):S150–S153
https://doi.org/10.1007/s00761-022-01144-5
Angenommen: 16. März 2022
62/w mit Belastungsluftnot und
Online publiziert: 2. Mai 2022
© The Author(s), under exclusive licence to linksseitigem Oberbauchschmerz
Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von
Springer Nature 2022 Vorbereitung auf die Facharztprüfung: Fall 36
Redaktion
M. Christopeit, Tübingen Katja Sockel
C. Oing, Hamburg Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden, Deutschland
K. Höffken, Berlin

Prüfungssimulation
Fallschilderung
Eine 62-jährige Patientin stellt sich beim Hausarzt vor, nachdem sie
in den letzten Monaten eine zunehmende Schwäche, Abgeschla-
genheit und Nachtschweiß beobachtet hat, welche sie zunächst
auf Wechseljahresbeschwerden geschoben habe. In den letzten
Wochen seien ihr jedoch auch Gewichtsverlust, Belastungsluftnot
und intermittierende Schmerzen im linken Oberbauch aufgefal-
len. Außerdem bekomme sie schnell blaue Flecken bei leichten
Traumata.
In der klinischen Untersuchung zeigt sich die Milz mit 5 cm unter
dem Rippenbogen deutlich vergrößert. Der Hausarzt veranlasst
eine Blutabnahme, in der sich eine normochrome, normozytäre
Anämie von 9 g/dl sowie eine leichtgradige Thrombopenie um
90 Gpt/l findet. Außerdem erweist sich die Laktatdehydrogenase
(LDH) als 2-fach erhöht, die Harnsäure ist leicht vermehrt.
Der Hausarzt fordert ein manuelles Differenzialblutbild nach:
Hier finden sich unreife myeloische Vorstufen (Myelozyten, Meta-
myelozyten, vereinzelt Myeloblasten) sowie Vorstufen der Erythro-
poese (sog. Erythroblasten). Der Hausarzt überweist die Patientin
weiter zum Hämatologen.
? Prüfungsfragen
– Wie nennen Sie die im Differenzialblutbild beschriebenen
Veränderungen und welche Ursachen kommen hierfür in
Betracht?
– Welche Diagnostik würden Sie als Nächstes veranlassen?
– Warum veranlassen Sie eine Abdomensonographie?
– Nennen Sie 5 Differenzialdiagnosen, die als Ursache einer
Splenomegalie in Betracht kommen.
– Welche Erkrankung liegt vor?
– Die Patientin fragt Sie nach ihrer Prognose. Welche Kriterien
ziehen Sie zur Prognosebeurteilung heran?
– Welche Therapien stehen prinzipiell zur Verfügung?
– Welche Therapie würden Sie der Patientin jetzt empfehlen und
wie wirkt diese?
– Welches Therapiemanagement würden Sie im Fall einer
elektiven Operation empfehlen?

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S150 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

 D Antworten
? Wie nennen Sie die im Differenzialblutbild beschrie-
benen Veränderungen und welche Ursachen kommen
hierfür in Betracht?
– Leukerythroblastisches Blutbild (. Abb. 1)
Definition: Erscheinen unreifer myeloischer Zellen (Metamye-
lozyten, Myelozyten, Promyelozyten, eventuell Myeloblasten)
und kernhaltiger roter Vorstufen (Erythroblasten) im peripheren
Blutbild (normalerweise nur im Knochenmark, KM, anzufinden)
– Ursachen: gestörte Knochenmark-Blut-Schranke: z. B. extra-
medulläre Blutbildung bei myeloproliferativen Neoplasien;
Knochenmarkkarzinose;
Erkrankungen mit hohem Proliferationsdruck, z. B. bei akuter
myeloischer Leukämie, AML/fortgeschrittenem myelodysplas-
tischem Syndrom, MDS, oder auch Hämolyse mit gesteigerter
Erythropoese im KM → unreife Zellen werden dadurch in
Marksinusoide gedrückt [1]
? Welche Diagnostik würden Sie als Nächstes veranlas-
sen?
– Knochenmarkpunktion
(KM-Aspiration inklusive Zytomorphologie, Immunphänotypi-
sierung, Zytogenetik, Molekulargenetik,
und KM-Stanzzylinder zur Histologie)
– Abdomensonographie
? Warum veranlassen Sie eine Abdomensonographie?
– Abklärung der Resistenz im linken Oberbauch (a. e. Sple-
nomegalie, differenzialdiagnostisch sollte ein Nierentumor,
Kolontumor oder Pankreastumor ausgeschlossen werden)
– Ausschluss Pfortaderthrombose oder Milzvenenthrombose als
Ursache der Splenomegalie
Abb. 1 8 Ausschnitt eines leukerythroblastischenBlutbilds.Im oberen Bild-
ausschnitt kernhaltige rote Vorstufen, unten rechts Myeloblast, links stab-
kerniger Neutrophiler
? Nennen Sie 5 Differenzialdiagnosen, die als Ursache
einer Splenomegalie in Betracht kommen!
– Differenzialdiagnose (DD) einer Splenomegalie:
j Pfortaderhochdruck
j Infektionskrankheiten (EBV, HIV, Toxoplasmose)
j Still-Syndrom, Felty-Syndrom
j Speicherkrankheiten (M. Gaucher)
j myeloproliferative Neoplasien/akute Leukämien
j Lymphome
In der Knochenmarkdiagnostik erheben Sie folgende Befun-
de:
– Zytologie: Punctio sicca
– Durchflusszytometrie: Blastenanteil nicht erhöht
– Zytogenetik: nur wenige Metaphasen, 46XX
– Molekulargenetik: Nachweis einer JAK2-V617F-Mutation
– Histologie: auffällige Retikulinfaservermehrung (Grad 3),
Megakaryozyten plump, in Clustern liegend
? Welche Erkrankung liegt vor?
– Primäre Myelofibrose (PMF)
– Punctio sicca in Aspiration: sehr häufig bei manifester Myelofi-
brose (MF), die Gewinnung einer Histologie ist daher essenziell
– Durchflusszytometrie nicht wegweisend bei PMF, eher zum
Ausschluss von Differenzialdiagnosen
– Zytogenetik: nicht immer verfügbar, da oft Punctio sicca in Aspi-
ration, ggf. kann ein Abrollpräparat von der Histologiestanze
erfolgen
– Molekulargenetik: JAK2-V617F-Mutation sehr häufig (etwa
60 %), gefolgt von Calreticulin- (CALR-) und Thrombopoetin-
Rezeptor (MPL)-Mutationen, in seltenen Fällen (etwa 10 %)
tripelnegative Erkrankung,
zur Risikostratifizierung zusätzlich Bestimmung der Hochri-
sikomutationen sinnvoll: ASXL1, EZH1, IDH1, IDH2, SRSF2,
U2AF1
– Histologie: Im Frühstadium der präfibrotischen Myelofibrose
findet sich eher gesteigerte Granulopoese und Megakaryopoe-
se, Fibrosegrad 0–1.
Im aktuellen Patientenfall vorliegender Fibrosegrad 3 weist
auf manifeste Myelofibrose hin (s. WHO-Diagnosekriterien in
. Tab. 1)
Merke. Die präfibrotische MF kann im frühen proliferativen Stadium
wie eine essenzielle Thrombozythämie mit Thrombozytose (+ ggf.
Leukozytose) imponieren. Die KM-Histologie ist hier besonders
bedeutsam zur Differenzierung, da die Prognose der Myelofibrose
deutlich ungünstiger ist als die der ET.
? Die Patientin fragt Sie nach ihrer Prognose. Welche
Kriterien ziehen Sie zur Prognosebeurteilung heran?
– Die Myelofibrose verläuft in mehreren Stadien (. Abb. 2). Das
Gesamtüberleben ist daher sehr heterogen und reicht von
1,3–15 Jahren [2].
Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S151
Facharzt-Training
Tab. 1 Diagnosekriterien gemäß Weltgesundheitsorganisation (WHO) für ein präfibrotisches Stadium der primären Myelofibrose (PMF) und ein fi-
brotisches Stadium der PMF
Präfibrotische PMF Fibrotische PMF
Hautkriterien: 1) Megakaryozytäre Proliferation und Atypien
Alle 3 Hauptkriterien + Retikulinfibrose Grad 0 und 1 Retikulinfibrose Grad 2 und 3
mindestens ein Nebenkriterium gesteigerte Zellularität
müssen erfüllt sein granulozytäre Proliferation
oft reduzierte Erythropoese
2) JAK2-, MPL- oder CALR-Mutation oder anderer klonaler Marker
3) diagnostische Kriterien für andere myeloische NPL (PV, ET, CML, MDS) nicht erfüllt
Nebenkriterien: Anämie
Palpable Splenomegalie
Leukozyten > 11 Gpt/l
Erhöhte LDH
– Leukerythroblastisches BB
BB Blutbild, CML chronische myeloische Leukämie, ET essenzielle Thrombozythämie, MDS myelodysplastisches Syndrom, NPL Neoplasien, PV Polycythae-
mia vera

– Das Risiko der Progression in eine AML liegt in 10 Jahren
zwischen 12 und 31 % [2]
– Mit den derzeit verfügbaren Medikamenten ist keine Heilung
möglich.
– Die allogene Stammzelltransplantation ist die einzige Option
mit Aussicht auf Heilung. In Anbetracht des nicht unerheb-
lichen Komplikationsrisikos wird diese nach Nutzen-Risiko-
Verhältnis erst in fortgeschrittenen Stadien (Intermediär-2-
und Hochrisikostadium) und nur bei Patienten angewandt, die
eine ausreichende Fitness hierfür aufweisen (auch Patienten
> 70 kommen bei entsprechend exzellentem Allgemeinzustand
hierfür infrage).
– Mithilfe von Prognosescores kann die individuelle Prognose
abgeschätzt werden:
Der älteste Prognosescore ist der IPSS (International Prognostic
Scoring System) – er enthält 5 klinische Faktoren (Alter, konsti-
tutionelle Faktoren, Leukozytenzahl, Hb und Blasten), gilt jedoch
nur für den Zeitpunkt der Diagnosestellung.
Der dynamische IPSS (DIPPS) hingegen kann für jeden Krank-
heitszeitpunkt erhoben werden. Er wurde inzwischen um zyto-
genetische Variablen erweitert (DIPPS plus). Bei den genannten
Scores wird jeweils zwischen 4 Kategorien unterschieden (gutes
Risiko, intermediär 1, intermediär 2, ungünstiges Risiko) (. Tab. 2).
Aufgrund der zunehmenden Bedeutung molekularer Verände-
rungen erfolgte inzwischen auch deren Implementierung in den
Prognosescore (z. B. MIPSS70, Mutation-Enhanced International
Prognostic Scoring System for Transplantation-Age Patients With
Primary Myelofibrosis, und MIPSS70-plus, bestehend aus MIPSS70
plus zytogenetische Variablen).
? Welche Therapien stehen prinzipiell zur Verfügung?
– Fitten Patienten mit Hochrisikoerkrankung (Intermediär-2- und
Hochrisikostadium) sollte die Option einer kurativ intendierten
allogenen Stammzelltransplantation angeboten werden.
Für alle anderen Patienten wird ein problemorientiertes Vorgehen
empfohlen:
– Asymptomatische Patienten, leichtgradige Zytopenie → „watch
and wait“
– Symptomatische Splenomegalie/B-Symptome → oraler JAK-
Inhibitor Ruxolitinib (Zulassung seit 2012) oder Fedratinib
(Zulassung seit 2021) → hierunter Verbesserung des Allge-
meinbefindens/der krankheitsspezifischen Symptome, Milz-

Klinik: Klinik:
*Thrombo- und Leukozytose *zunehmende Zytopenie
*geringe Splenomegalie *leukerythroblassches BB
*gering erhöhte LDH *Splenomegalie
* Hohe LDH

MF-0 MF-1 MF-2 MF-3

Präfibrosche MF fortgeschriene MF Akzeleraon/Blastenphase

Überleben Abb. 2 9 Krankheitsverlauf.BB Blut-

bild, LDH Laktatdehydrogenase,
MF Myelofibrose

S152 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

Tab. 2 Variablen der geläufigsten Prognosescores bei PMF: IPSS,
DIPSS und DIPSS plus
Parameter IPSS DIPSS DIPSS plus
Alter > 65 1 1 1 Gefahr einer „Entzugssymptomatik“ mit rascher Myeloproliferati-
B-Symptome 1 1 1 on, z. T. hohem Fieber und starker Schwäche/Abgeschlagenheit. Die
Hb < 10 g/dl 1 2 2 Therapie mit einem JAK-Inhibitor kann bei elektiven Operationen
Leukozyten > 25 G/l 1 1 1 fortgeführt werden.
Periphere Blasten ≥ 1 % 1 1 1
Thrombopenie < 100 G/l
Transfusionsabhängig
Ungünstiger Karyotyp*
IPSS International Prognostic Scoring System, DIPPS dynamischer IPSS,
DIPPS plus DIPSS plus zytogenetische Variablen
* definiert als komplexer Karyotyp alleine oder Aberrationen wie +8,
-7/7q-, i(17q), inv(3), -5/5q-, 12p- oder 11q23-Rearrangement
größenreduktion und z. T. Lebenszeitverlängerung, aber keine
Heilung
Weitere palliative Therapieoptionen:
– Hyperproliferation mit Leuko- oder Thrombozytose ± rasche
Splenomegalie → zytostatische Therapie mit Hydroxyurea
– bei Anämie und niedrigem Erythropoetinspiegel > ggf. „off
label“ Epoetin alfa
– zunehmende symptomatische Splenomegalie → ggf. Splen-
ektomie oder Milzbestrahlung (wird seit Verfügbarkeit der
JAK-Inhibitoren nur noch selten angewendet: perioperatives
Komplikationsrisiko v. a. thrombembolische Ereignisse, oft nur
kurzzeitige Linderung)
? Welche Therapie würden Sie der Patientin jetzt emp-
fehlen und wie wirkt diese?
– In Anbetracht des Niedrigrisikostadiums und der symptomati-
schen Splenomegalie Empfehlung zum Therapiestart mit JAK-
Inhibitoren (Ruxolitinib oder Fedratinib)
– Hemmung von JAK1 und JAK2 führt zur Hemmung des
JAK/STAT-Signalwegs → hierdurch v. a. antiinflammatorische
Wirkung
– Wirkung: Reduktion der Splenomegalie um 35 % bei 1/3 der Pa-
tienten, Verbesserung von Allgemeinbefinden/Lebensqualität,
Reduktion der B-Symptome [3]
– Nebenwirkungen:
Ruxolitinib: v. a. Anämie, Thrombopenie, Infektneigung (v. a.
viral)
Fedratinib: v. a. Durchfall, Anämie, selten Wernicke-Enzephalo-
pathie
Der Fall. Der Patientin geht es wenige Wochen nach Therapiestart
deutlich besser. Sie möchte daher gern die seit Längerem geplante
Hüftoperation bei Koxarthrose durchführen lassen. Der Orthopäde
kontaktiert Sie am Aufnahmetag der Op. und möchte den JAK-
Inhibitor absetzen.
? Welches Therapiemanagement würden Sie im Fall
einer elektiven Operation empfehlen?
Abruptes Absetzen sollte keinesfalls erfolgen, hierbei besteht die
Da bei myeloproliferativen Erkrankungen ein erhöhtes periope-
ratives Thromboserisiko besteht (v. a. auch atypische Thrombosen
im Splanchnikusgebiet), sollte hier (sofern keine Kontraindikatio-
nen bestehen wie schwere Thrombozytopenie < 30 Gpt/l) immer
eine Hochrisikothromboseprophylaxe (Prophylaxe mit niedrig-
molekularem Heparin, NMH, oder Fondaparinux 2,5 mg s.c.) erfol-
gen.
Cave. Abruptes Absetzen von Ruxolitinib kann in 10–20 % zu
schwerenEntzugssymptomenführen! (SIRS-ähnlicheSymptomatik,
„systemic inflammatory response syndrome“).
Aktuelle Daten zeigen außerdem, dass ein Absetzen von Ruxo-
litinib bei nachgewiesener COVID-Infektion das Outcome deutlich
verschlechtert [4].
Schlüsselwörter. Myeloproliferative Neoplasie · Splenomegalie · Anämie ·
Nachtschweiß · Primäre Myelofibrose
Korrespondenzadresse
Dr.med. Katja Sockel
Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus
Fetscherstr. 74, 01309 Dresden, Deutschland
katja.sockel@uniklinikum-dresden.de
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. K. Sockel gibt an, Vortragshonorare und Beraterhonorare von
Celgene/BMS, Novartis, Takeda, Gilead und Alexion zu erhalten.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren
durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen
ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des
Manuskripts, über die Patienten zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren
gesetzlichen Vertretern eine schriftliche Einwilligung vor.
The supplement containing this article is not sponsored by industry.
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myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet
count, and transfusion status. J Clin Oncol 29(4):392–397
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Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S153
Facharzt-Training
Onkologe 2022 · 28 (Suppl 2):S154–S158
https://doi.org/10.1007/s00761-022-01145-4
Angenommen: 16. März 2022
48/w mit zunehmenden
Online publiziert: 8. April 2022
© The Author(s), under exclusive licence to spontanen Hämatomen am
Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von
Springer Nature 2022 ganzen Körper
Redaktion
M. Christopeit, Tübingen Vorbereitung auf die Facharztprüfung: Fall 37
C. Oing, Hamburg
K. Höffken, Berlin
H. Soysal · T. H. Brümmendorf · F. Beier
Klinik für Hämatologie, Onkologie, Hämostaseologie und Stammzelltransplantation, Uniklinik RWTH
Aachen, Aachen, Deutschland

Prüfungssimulation
Fallschilderung
Eine 48-jährige Patientin berichtet über in den letzten 14 Tagen
erstmals aufgetretene Petechien, v. a. der unteren Extremitäten.
Zudem fühle sie sich zunehmend schlapp und abgeschlagen, v. a.
bei Belastung. Zusätzlich habe sie in den letzten 3 Tagen starke
Zahnschmerzen und Fieber bis 39 °C entwickelt. Im vom Haus-
arzt veranlassten Blutbild zeigt sich eine schwere Panzytopenie
mit einer Granulozytopenie von 100/μl, Thrombozytopenie von
19.000/μl und einem Hämoglobin-Wert von 7,6g/dl. Das weitere
Routinelabor inklusive LDH zeigt sich unauffällig. Sie arbeitet als
Bürokauffrau und gibt an, in der letzten Zeit keine Auslandsreisen
unternommen gehabt zu haben. Krebs- oder Bluterkrankungen in
der Familie sind nicht bekannt. Exposition zu typischen Noxen oder
klinische B-Symptome werden vonseiten der Patientin verneint.
Von Vorerkrankungen bzw. einer regelmäßigen Medikamenten-
einnahme wird nicht berichtet. In der körperlichen Untersuchung
ergibt sich bis auf die Petechien an den Unterschenkeln beidseits
sowie eine leichte Schwellung des Unterkiefers links ein unauffälli-
ger Befund. Auch sonographisch findet sich kein Hinweis auf eine
Hepatosplenomegalie oder Lymphadenopathie. Eine zahnärztliche
Untersuchung ergibt eine Indikation zur Zahnextraktion bei einer
Infektion der Zahnwurzel.
? Prüfungsfragen
– Wie bedrohlich schätzen Sie die Situation der Patientin ein und
was sind Ihre ersten Schritte?
– Wie lautet Ihre Verdachtsdiagnose?
– Welche Differenzialdiagnosen gibt es?
– Welche weitere Diagnostik veranlassen Sie?
– Welche Stadieneinteilung gibt es?
– Welche Rolle spielen die paroxysmale nächtliche Hämoglobin-
urie (PNH), Klon, Karyotyp, „next-generation sequencing“ (NGS)
und Ausschluss einer hereditären Ursache bei der Diagnosestel-
lung?
– Welche Faktoren sind entscheidend für die Therapie?
– Welche Therapiemodalitäten gibt es?
– Welche Faktoren entscheiden die Therapieauswahl?
– Wie wird der Therapieerfolg nach immunsuppressiver Therapie
evaluiert?
– Was gibt es an Spätfolgen in der Nachsorge nach immunsup-
pressiver Therapie?

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S154 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

 D Antworten

? Wie bedrohlich schätzen Sie die Situation der Patien- – Infektionsserologie:

tin ein und was sind Ihre ersten Schritte? j Negativ für eine akute Infektion
– Die Symptome sind zunächst unspezifisch und entsprechen – Labor:
einer Panzytopenie. j Kein Vitamin-B12- und Folsäuremangel
– Differenzialdiagnostisch kann die Panzytopenie malignen oder – Telomerlängenbestimmung:
nichtmalignen Ursprungs sein. j Normale Telomerlänge in Granulozyten und Lymphozyten
– Aufgrund der schweren Neutropenie mit hohem Fieber und
eindeutigem Infektfokus liegt eine grundsätzlich lebensbe- Merke. Zur Komplettierung der Diagnostik bei einer aplastischen
drohliche Situation mit Notwendigkeit einer umgehenden Anämie gehört immer die Bestimmung des PNH-Klons aus dem
stationären Aufnahme und Einleitung einer antibiotischen peripheren Blut und eine gute Familienanamnese inklusive körper-
Therapie vor. licher Untersuchung auf Stigmata einer angeborenen Erkrankung
– Umgehender peripherer Blutausstrich und Knochenmarkpunk- (z. B. Café-au-lait-Flecken) und eine Telomerlängenbestimmung,
tion zur weiteren Einordnung um eine hereditäre Ursache der Erkrankung auszuschließen. Dies
trifft auch bei älteren Menschen zu; gerade eine Aplasie kann bei
Der Fall. Ausstrich peripheres Blut: Zeichen der Panzytopenie, kei- spät einsetzenden Telomeropathien isoliert auftreten.
ne Blasten, keine Dysplasiezeichen. Knochenmark(KM)-Zytologie:
Zytologie zeigt ein hypo- bis aplastisches Mark mit nahezu Fehlen ? Welche Stadieneinteilung gibt es?
der originären Hämatopoese. Keine Blasten. Die Stadieneinteilung erfolgt über das periphere Blutbild. Entschei-
dend ist aber nicht der Hb-Wert, sondern die absolute Retikulo-
? Wie lautet Ihre Verdachtsdiagnose? zytenzahl [2] (Cave: sehr häufig vergessen).
Es liegt die Verdachtsdiagnose einer aplastischen Anämie (AA)/
eines „bone marrow failure syndrome“ vor.
Tab. 1 Differenzialdiagnosen
Merke. Die Diagnose einer aplastischen Anämie ist eine Aus- Differenzialdiagnosen Ausschluss im vorliegenden
schlussdiagnose. Fall
Hypoplastische akute Leukämie Keine Blasten im FACS und
? Welche Differenzialdiagnosen gibt es? in der Zytologie, keine zyto-
genetischen Veränderungen
Differenzialdiagnosen, welche im Fall der Patientin beachtet wer-
Medikamentös/toxisch bedingte Durch Anamnese und Histo-
den sollten, sind in . Tab. 1 zusammengefasst. Ebenso wird hier Panzytopenie (z. B. Novaminsulfon), logiebefund ausgeschlossen
zusammenfassend dargestellt, warum die aufgelisteten Diagnosen Noxen?
im vorliegenden Fall ausgeschlossen wurden. Reiseanamnese, Infektionen?
Vitamin-, Substratmangel (Vitamin Laborchemisch ausgeschlos-
? Welche weitere Diagnostik veranlassen Sie? B12, Folsäure usw.), Anorexia nervosa sen
Wichtig ist die zeitnahe und vollständige Diagnostik gemäß Hypoplastisches MDS Keine Dysplasiezeichen in der
. Tab. 2, da die Diagnose AA eine Ausschlussdiagnose darstellt Zytologie, normaler Karyotyp
und nur bei Vorliegen aller Befunde gestellt werden kann. Haarzellleukämie Keine Splenomegalie, keine
monoklonale B-Zellpopulati-
on im FACS
Der Fall. Beiunserer Patientinzeigen sichinder Diagnostik folgende
Hypersplenismus Sonographisch und durch
Ergebnisse: Palpation ausgeschlossen
– Zytologie aus dem Knochenmark (KM):
Knochenmarkinfiltration durch solide Histologisch ausgeschlossen
j Hypo- bis aplastisches Mark mit nahezu vollständigem Fehlen Tumore
der originären Hämatopoese Osteomyelofibrose Keine Myelofibrose in der
j Zur endgültigen Bewertung ist die Knochenmarkhistologie Histologie
erforderlich Systemischer Lupus erythematodes Keine Lymphadenopathie,
– Durchflusszytometrie aus dem peripheren Blut: (SLE) ANA/ANCA negativ
j GPI-Defizienz innerhalb der Granulozyten mit 5,3 %, in- Anorexia nervosa Klinisch bei normalem BMI
nerhalb der Retikulozyten 2,3 % (jeweils CD59 vollständig, „Pure red cell aplasia“ Keine Veränderungen der wei-
Typ III); somit Nachweis eines kleinen PNH-Klons ßen Reihe und Thrombozyten
– Histologie aus dem KM: Chemotherapie-, strahlentherapiein- Kein Zweitmalignom vorhan-
j Nahezu vollständige Aplasie der Megakaryopoese, Granulo- duzierte Aplasie den
poese, Erythropoese, Zellularität < 10 % FACS „fluorescence-activated cell sorting“; ANA/ANCA antinukleäre Anti-
j Massiv hypozelluläre Markräume mit interstitieller T-Lym- körper/antineutrophile zytoplasmatische Antikörper; MDS myelodysplasti-
sches Syndrom; BMI Body-Mass-Index
phozytose

Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S155

Facharzt-Training
Tab. 2 Diagnostik bei Verdacht auf aplastische Anämie[1] Tab. 2 (Fortsetzung)
Maßnahme Anmerkungen Maßnahme Anmerkungen
Medikamenten, Berufs- Ausführlich, umfassend Infektionsserologie EBV
und Familien- und Rei- CMV
seanamnese, Herkunft
Hepatitis A, B, C und Hepatitis E
Klinische Untersuchung Insbesondere ist zu achten auf:
HIV
Infektion
Parvovirus B19
Blutungszeichen
NGS „next-generation sequencing“; PNH paroxysmale nächtliche Hä-
Ikterus moglobinurie, GPI Glykosylphosphatidylinositol; LDH Laktatdehydro-
Splenomegalie genase; PTT partielle Thromboplastinzeit; CRP C-reaktives Protein;
Hepatomegalie GOT Glutamat-Oxalacetat-Transaminase; GPT Glutamat-Pyruvat-Transa-
minase; AP alkalische Phosphatase; EBV Epstein-Barr-Virus; CMV Zytome-
Lymphadenopathie galievirus; HIV „human immunodeficiency virus“
Nageldystrophien
Leukoplakien
Tab. 3 Schweregradeinteilung der aplastischen Anämie
Pigmentanomalien
Moderate/ Schwere AA (sAA) Sehr schwere AA
Café-au-lait-Flecken nichtschwere (vsAA)
Skelettanomalien AA (mAA)
Zahnanomalien Alle AA-Formen, Neutrophile < 500/μl Neutrophile < 200/μl
Kleinwüchsigkeit die nicht die Kri- Thrombozyten Thrombozyten
terien für eine < 20.000/μl < 20.000/μl
Differenzialblutbild Retikulozyten absolut in 2-maliger Mes-
schwere oder
sung Retikulozyten Retikulozyten
sehr schwere AA
Knochenmarkdiagnostik Obligat: Aspirationszytologie, Eisenfär- < 20.000/μl < 20.000/μl
erfüllen
bung, Knochenmarkhistologie (mindes- 2 von 3 Kriterien müs- 2 von 3 Kriterien müs-
tens 15 mm Biopsielänge) sen erfüllt sein sen erfüllt sein
Karyotyp
Fakultativ: NGS im Rahmen klinischer
Forschung/Studien
Durchflusszytometrie PNH-Diagnostik: Analyse GPI-verankerter Merke. Granulozyten entscheiden zwischen der schweren und
Proteine auf Granulozyten und Erythro- sehr schweren AA (. Tab. 3). Ein hypoplastisches Knochenmark
zyten, Retikulozyten und Monozyten mit einer Zellularität < 25 % ist Voraussetzung für die Diagnose
Hämolyseparameter LDH, Haptoglobin, Bilirubin, optional sAA und vsAA!
Hämosiderin im Urin
Weitere Laboranalysen Gerinnung: Quick-Wert, PTT, Fibrinogen Der Fall. Bei unserer Patientin liegen alle Kriterien einer vsAA vor.
CRP Ätiologie:
Gesamteiweiß, Elektrophorese, GOT/GPT – Idiopathisch (80 %)
(ALT, AST), AP, Kreatinin, Harnsäure, Blut- – Medikamente (< 5 %)
zucker – Postinfektiös, v. a. nach Hepatitis (5 %)
Ferritin – Im Erwachsenenalter sich erstmanifestierende hereditäre
Folsäure Formen („late-onset inherited bone marrow failure syndromes“)
Vitamin B12, optional Holotranscobala- (10 %)
min
Antinukleäre Antikörper, ? Welche Rolle spielen die paroxysmale nächtliche Hä-
Anti-DNS-Antikörper moglobinurie (PNH), Klon, Karyotyp, „next-generation
Quantitative Immunglobuline sequencing“ (NGS) und Ausschluss einer hereditären Ur-
Blutgruppe, direkter Antiglobulin-Test sache bei der Diagnosestellung?
Ausschluss „inherited Telomerlängenuntersuchung zum Aus- – Nach aktuellem Wissensstand liegt bei der Mehrzahl der
bone marrow failure syn- schluss Telomeropathie
erworbenen Fälle einer idiopathischen AA eine Gamma-
drome“ „Chromosomal breakage test“ zum Aus- Interferon-vermittelte autoimmunologische T-Zell-Reaktion
schluss Fanconi-Anämie bis zum Alter
von 35 Jahren gegen hämatopoetische Stammzellen vor [3].
j Hierunter kommt es im Verlauf zu einer Depletion des
Exokrine Pankreasfunktion bei V. a.
Shwachman-Bodian-Diamond-Syndrom hämatopoetischen Stammzellpools, progredientem Kno-
Bildgebung Röntgenaufnahme des Thorax chenmarkversagen („bone marrow failure“) und konsekutiver
Sonographie Abdomen Ausbildung einer Panzytopenie.
j Es wird angenommen, dass der Angriff gegen ein GPI-Anker-
vermitteltes Protein gerichtet ist.

S156 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

 jKompensatorisch können nun initial subklinisch kleine,
GPI-defiziente PNH-Klone im Sinne eines Selektionsprozess
herauswachsen, da ihnen die Zielstruktur der auslösenden
Autoimmunreaktion auf der Zelloberfläche fehlt und sie
somit relativ geschützt sind.
j Der Nachweis eines PNH-Klons unterstützt die Diagnose einer
autoimmunvermittelten AA.
– Die Bestimmung des Karyotyps dient
j zum einen als Ausgangsstatus für den weiteren Verlauf, der
Nachweis zytogenetischer Veränderungen deutet hier mit-
unter auf eine differenzialdiagnostisch infrage kommende
hypoplastische Myelodysplasie hin, schließt aber eine AA
nicht grundsätzlich aus.
j Andererseits ist das Vorliegen spezifischer karyotypischer
Veränderungen wie z. B. einer Monosomie 7 definierend
für das hypoplastische MDS und hat insofern unmittelbare
therapeutische Konsequenzen für die betroffenen Patienten,
da diese ggf. einer allogenen Stammzelltransplantation
zugeführt werden sollten.
– Next-Generation-Sequencing(NGS)-Untersuchungen auf be-
kannte molekulare Marker, wie sie bei der klonalen Häma-
topoese unklarer Provenienz (CHIP) oder dem MDS gesehen
werden, haben außerhalb klinischer Studien aktuell (noch)
keinen unmittelbaren diagnostischen oder therapeutischen
Stellenwert. Generell ist eine NGS-Untersuchung für die Eta-
blierung der Diagnose einer AA ohne vorliegenden Verdacht auf
eine hereditäre Genese oder ein MDS im Rahmen der klinischen
Routine aktuell noch nicht zwingend notwendig [2, 4].
– Pathophysiologisch liegen in etwa 90 % der AA-Fälle eine
autoimmune Genese zugrunde, in etwa 5–10 % liegt eine
hereditäre Ursache vor.
j Hinsichtlich der hereditären aplastischen Syndrome bilden
im Erwachsenenalter die Telomererkrankungen den größten
Anteil.
j Generell sprechen Patienten mit einem hereditären aplas-
tischen Syndrom typischerweise nicht auf eine immun-
suppressive Therapie an und benötigen auch im Fall einer
allogenen SZT spezielle Konditionierungsprotokolle.
j Daher sind die korrekte Diagnose und Abgrenzung von einer
sog. erworbenen AA ausgesprochen wichtig. In solchen
Fällen sollte Rücksprache gehalten werden bezüglich einer
Therapie in bzw. mit einem spezialisierten Zentrum.
Der Fall. Bei unserer Patientin zeigt die Zytogenetik in wenigen
Metaphasen einen weiblichen Karyotyp: 46, XX.
? Welche Faktoren sind entscheidend für die Therapie?
– Wurde ein hereditäres aplastisches Syndrom („inheri-
ted bone marrow failure syndrome“) wie Telomeropathie/
Chromosomenbrüchigkeit (Fanconi-Anämie) ausgeschlossen?
– Welcher Schweregrad der AA liegt vor?
j mAA: Liegt eine Transfusionsbedürftigkeit oder eine schwere
Granulopenie mit einer Infektneigung vor? Damit wäre die
Therapieindikation gegeben, sonst kann auch noch eine
„Watchful-Waiting-Strategie“ mit engmaschigen Kontrollen
angewendet werden.
jsAA und vsAA: umgehende Therapieeinleitung entscheidend.
Wie ist das biologische Alter des Patienten/der Patientin?
(< oder > 50 Jahre?)
– Hat der Patient gesunde Geschwister, welche für eine allogene
Knochenmarktransplantation bei passender HLA-Typisierung
als Spender verfügbar wären?
Merke. Patienten mit einer AA haben eine seltene Erkrankung
und sollten grundsätzlich in Register (z. B. deutschsprachiges AA-
BMF-Register eingeschlossen werden).
? Welche Therapiemodalitäten gibt es?
Generell werden 3 Therapiemodalitäten bei der aplastischen An-
ämie unterschieden:
1. Alle Patienten sollten abhängig von der klinischen Situation eine
supportive Therapie erhalten, welche je nach Konstellation,
Ausmaß der individuellen Zytopenie und Komorbiditäten eine
Therapie mit Antibiotika, Antimykotika und Eisenchelation
beinhalten kann [5]
2. Eine immunsuppressive Therapie mit Pferde-ATG („antithymo-
cyte globulin“) und/oder Cyclosporin A
3. Eine allogene Stammzelltransplantation mit Knochenmark als
Stammzellquelle
Weitere Modalitäten:
– G-CSF (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor) oder Epo
(Erythropoetin) als Wachstumsfaktoren können in ausgewähl-
ten Einzelfällen zur Überbrückung l erwogen werden, haben
aber keinen festen Stellenwert in der Routinetherapie der AA
[6]
– Eltrombopag ist ein Thrombopoetin-Agonist, welcher in der
Zweitlinie einen festen Stellenwert hat sowie aufgrund der
aktuellen Daten auch bald einen festen Stellenwert in der
Erstlinientherapie haben wird [1].
Merke. Eine Verzögerung der Therapieeinleitung (z. B. prolongierte
Suche nach einem passenden Fremdspender, längeres Zuwarten
bei V. a. toxischen KM-Schaden) geht mit einem deutlich schlech-
teren Überleben der Betroffenen einher. Die Therapie sollte daher
immer unverzüglich eingeleitet werden.
? Welche Faktoren entscheiden die Therapieauswahl?
– Das biologische Alter des Patienten
– Das Vorhandensein eines HLA-identen Familienspenders
– Die Verfügbarkeit von Knochenmark als Stammzellquelle für
eine allogene Stammzelltransplantation
Allogene Transplantation. Patienten mit einem Alter unter 40 Jah-
ren und einem passenden HLA-identen Familienspender, der be-
reit ist Knochenmark zu spenden, sollten primär einer allogenen
Knochenmarktransplantation zugeführt werden. Bei Patienten zwi-
schen 40 und 50 Jahren entscheidet das biologische Alter. Über 50
sollte eine allogene Transplantation nicht als Primärtherapie er-
folgen. Für junge Patienten unter 20 Jahren ist eine allogene
Fremdspendertransplantation empfohlen. Unter 30 Jahren kann
eine HLA-idente/kompatible Stammzelltransplantation auch eines
Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S157
Facharzt-Training
Fremdspenders eine Option sein, wenn sehr zeitnah ein Spender
verfügbar ist, der bereit ist, Knochenmark zu spenden.
Cave. Stammzellquelle sollte bei Patient mit AA immer Knochen-
mark sein, da peripher apherisierte Stammzellen mit einem bis zu
15 % schlechteren „overall survival“ einhergehen [7].
Immunsuppressive Therapie. Alle Patienten über 50 Jahre und
alle Patienten ohne passenden HLA-identen Familienspender soll-
ten primär einer immunsuppressiven Therapie mit Pferde-ATG und
Cyclosporin A zugeführt werden [8, 9]. Aktuelle Daten deuten da-
rauf hin, dass in naher Zukunft wahrscheinlich eine zusätzliche
Kombination mit Eltrombopag der Therapiestandard sein wird.
Cave. Eine immunsuppressive Therapie in Erstlinie muss mit Pferde-
ATG erfolgen. Eine Erstlinientherapie mit Kaninchen-ATG ist mit
einem 20 % schlechteren Gesamtüberleben vergesellschaftet.
In der Zweitlinie ist bei älteren Patienten mit über 40 (–50)
Jahren eine Therapie mit Eltrombopag vorgesehen, bei biologisch
jungen Patienten eine allogene Stammzelltransplantation mit Kno-
chenmark eines HLA-kompatiblen Familien- (wenn nicht bereits
primär erfolgt) oder Fremdspenders. Im Rezidiv kann bei älteren
Patienten eine erneute ATG-Therapie erfolgen.
? Wie wird der Therapieerfolg nach immunsuppressiver
Therapie evaluiert?
– Bei Patienten mit aplastischer Anämie muss mindestens
4–6 Monate abgewartet werden, bevor der Therapieerfolg
abschließend beurteilbar ist. Es ist in Einzelfällen auch über ein
noch späteres Ansprechen berichtet worden. Während dieser
Zeit sollte kontinuierlich ein suffizienter Cyclosporin-Spiegel bei
dem Patienten aufrechterhalten worden sein.
– Von einer refraktären aplastischen Anämie spricht man, wenn
es nach 4–6 Monaten suffizienter immunsuppressiver Therapie
nicht zu einem Ansprechen gekommen ist.
– Häufig zeigt sich nach mehreren Wochen eine beginnende
Regeneration des Blutbilds, die allerdings nicht immer voll-
ständig ausfällt. Eine unvollständige Regeneration bedeutet
nicht, dass der Patient nicht angesprochen hat. Ziel der The-
rapie ist nicht zwingend eine Normalisierung des Blutbilds,
sondern eine funktionelle Erholung im Sinne einer Infekt- und
Transfusionsfreiheit.
– Langfristig kann die Immunsuppression nach gutem Anspre-
chen langsam über mindestens 12 Monate ausgeschlichen und
schließlich beendet werden.
Merke. Die aplastische Anämie ist eine seltene Erkrankung, alle
Patienten sollten in einem Register geführt werden, und bei kom-
pliziertem Verlauf sollte immer Kontakt mit einem spezialisierten
Zentrum aufgenommen werden.
? Was gibt es an Spätfolgen in der Nachsorge nach
immunsuppressiver Therapie?
– Erneute Verschlechterung des Blutbilds als Hinweis auf ein
Rezidiv
S158 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022
– Hämolysezeichen als Hinweis auf die Entwicklung einer hämo-
lytischen PNH
– Entstehung eines sekundären MDS
– In allen Fällen sind eine erneute Knochenmarkpunktion und Be-
stimmung eines PNH-Klons erforderlich. Versand des Karyotyps
Schlüsselwörter. Aplastische Anämie · Knochenmarkinsuffizienzsyndrome ·
Hämatologische Erkrankungen · Panzytopenie · Knochenmarkerkrankungen
Korrespondenzadresse
PD Dr. med. F. Beier
Klinik für Hämatologie, Onkologie, Hämostaseologie und Stammzelltrans-
plantation, Uniklinik RWTH Aachen
Pauwelsstraße 30, 52074 Aachen, Deutschland
fbeier@ukaachen.de
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. H. Soysal, T.H. Brümmendorf und F. Beier geben an, dass kein
Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren
durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen
ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des
Manuskripts, über die Patienten zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren
gesetzlichen Vertretern eine schriftliche Einwilligung vor.
The supplement containing this article is not sponsored by industry.
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Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006(1):72–77
4. Young NS (2018) Aplastic anemia. N Engl J Med 379(17):1643–1656
5. Höchsmann B, Moicean A, Risitano A, Ljungman P, Schrezenmeier H (2013)
Supportive care in severe and very severe aplastic anemia. Bone Marrow
Transplant 48(2):168–173
6. Tichelli A, Schrezenmeier H, Socié G, Marsh J, Bacigalupo A, Dührsen U et al (2011)
A randomized controlled study in patients with newly diagnosed severe aplastic
anemia receiving antithymocyte globulin (ATG), cyclosporine, with or without
G-CSF: a study of the SAA Working Party of the European Group for Blood and
Marrow Transplantation. Blood 117(17):4434–4441
7. Bacigalupo A, Socié G, Schrezenmeier H, Tichelli A, Locasciulli A, Fuehrer M et al
(2012) Bone marrow versus peripheral blood as the stem cell source for sibling
transplants in acquired aplastic anemia: survival advantage for bone marrow in all
age groups. Haematologica 97(8):1142–1148
8. Bacigalupo A (2017) How I treat acquired aplastic anemia. Blood
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9. Bacigalupo A (2008) Treatment strategies for patients with severe aplastic anemia.
Bone Marrow Transplant 42(Suppl 1):S42–S44
Facharzt-Training
Onkologe 2022 · 28 (Suppl 2):S159–S163
https://doi.org/10.1007/s00761-022-01146-3
Angenommen: 16. März 2022
54/w mit einem Tastbefund in
Online publiziert: 12. April 2022
© The Author(s), under exclusive licence to der rechten Brust
Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von
Springer Nature 2022
Vorbereitung auf die Facharztprüfung. Fall 38
Redaktion
M. Christopeit, Tübingen Isabell Witzel · Lisa Steinhilper
C. Oing, Hamburg
Klinik für Gynäkologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Deutschland
K. Höffken, Berlin

Prüfungssimulation
Fallschilderung
Die 54-jährige Patientin (Status gemäß Eastern Cooperative Oncol-
ogy Group: ECOG 0) stellt sich mit einem Tastbefund der rechten
Brust vor, der seit einigen Monaten besteht. Außerdem hat sie eine
Schwellung in der rechten Achselhöhle bemerkt. Eine B-Sympto-
matik wird verneint. In der Familie der Patientin ist die Schwester
mit 49 Jahren an Brustkrebs erkrankt, der Vater mit 65 Jahren
an einem Prostatakarzinom und die Großmutter väterlicherseits
an einem „Unterleibskrebs“ mit etwa 60 Jahren gestorben. In
der Eigenanamnese bestehen ein arterieller Hypertonus und ei-
ne Pencillinallergie. Die Patientin hat 2 Kinder geboren (1 Junge,
1 Mädchen) und hat vor 3 Jahren zuletzt ihre Regelblutung gehabt.
Eine Hormonersatztherapie wird nicht eingenommen.
In der Sonographie der Brust zeigt sich ein echoarmer Herdbe-
fund in Korrelation zu dem Tastbefund rechts, die Lymphknoten
rechts axillär sind vergrößert und mit aufgehobener Mark-Rinden-
Struktur darstellbar. In der weiterführenden stanzbioptischen Si-
cherung des intramammären Herds zeigt sich ein Mammakarzinom:
3 cm Tumor, G3, Östrogenrezeptor (ER) neg., Progesteronrezeptor
(PR) neg., HER2 neg., ki-67 45 %. In den Umgebungsuntersuchun-
gen zeigt sich eine hepatische Filialisierung.
? Prüfungsfragen
– Formulieren Sie die abschließende Diagnose. Welche diag-
nostischen Schritte führen zur Diagnose und welche weiteren
diagnostischen Schritte leiten Sie ein?
– Welches sind die häufigen Lokalisationen metastatischer
Absiedlungen bei dem vorliegenden Krankheitsbild?
– Was bedeutet die Bezeichnung „tripelnegativ“ in diesem
Zusammenhang?
– Welche Therapiemodalitäten kommen für die Patientin infrage?
– Welche Auswirkungen für die weitere Beratung der Patientin
hat die Familienanamnese?
– Welche Rolle könnte eine nachgewiesene BRCA1- oder BRCA2-
Mutation auf die Therapieplanung haben?
– Welches sind häufige Nebenwirkungen von PARP-Hemmern?
Wie erfolgt das Therapiemonitoring?
– Welche Rolle könnte eine BRCA1- oder BRCA2-Mutation auf die
Nachsorge der Patientin haben?
– Welche Auswirkungen könnte eine BRCA1- oder BRCA2-
Mutation auf die Nachkommen der Patientin haben?
– Welche weiteren Erkrankungsrisiken ergeben sich für Träger
einer BRCA1- oder BRCA2-Mutation?

Auffällige Laborwerte
– CA 15-3: 36,5 kU/l (erhöht)
– CEA: 6,2 kU/l (erhöht)

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Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S159

Facharzt-Training

D Antworten

? Formulieren Sie die abschließende Diagnose. Welche
diagnostischen Schritte führen zur Diagnose und welche
weiteren diagnostischen Schritte leiten Sie ein?
– Es handelt sich um ein primär hepatisch metastasiertes,
tripelnegatives Mammakarzinom.
– Die TNM-Klassifikation lautet cT2 cN1a M1, Stadium IV (UICC-
Klassifikation, Union Internationale Contre le Cancer)
– Die Diagnose wird gestellt durch:
j Klinische Untersuchung
j Mammographie
j Sonographie (Mamma und Axilla)
j MRT-Mamma (nur in Einzelfällen)
j Minimalinvasive Biopsie der Brust (und der Lymphknoten,
wenn auffällig)
– Die üblichen weiteren diagnostischen Schritte bestehen aus:
j CT-Thorax/Abdomen
j Skelettszintigraphie
j Weiterführende Diagnostik je nach Befund, z. B. Leber-MRT/
kontrastmittelverstärkter Ultraschall (CEUS)/Biopsie
– Die Bestimmung des Östrogen- bzw. Progesteronrezeptors
erfolgt in Angabe des Prozentsatzes positiver Tumorzellkerne
(positiv bei ≥ 1 %), die HER2-Bestimmung erfolgt ebenfalls
mittels Immunhistochemie bzw. In-situ-Hybridisierung.
– Das Ergebnis erlaubt die Einordnung in Subtypen des Mam-
makarzinoms.
– Im vorliegenden Fall lassen sich auf der Zelloberfläche der
Tumorzellen weder der Östrogenrezeptor (ER), der Progeste-
ronrezeptor (PR) noch der Wachstumsfaktorrezeptor (HER2)
nachweisen. Es erfolgt die Einordnung als „3-fach negatives“
Mammakarzinom.
– Die Einordnung in Subtypen erlaubt die Auswahl der weiteren
Therapien sowohl in der primären als auch der metastasierten
Situation
Merke. Etwa 10–15 % der Mammakarzinome fallen in die Gruppe
der sog. tripelnegativen Mammakarzinome. Es handelt sich um eine
heterogene Gruppe besonders aggressiver Tumoren mit einem
höheren Rezidivrisiko.

Cave. Kein standardmäßiger Einsatz von FDG-Positronenemissi-
onstomographie (PET) oder FDG-PET-CT oder Ganzkörper-MRT.
? Welches sind die häufigsten Lokalisationen metasta-
tischer Absiedlungen bei dem vorliegenden Krankheits-
bild?
– Die Metastasierung beim Mammakarzinom erfolgt lymphogen
und hämatogen. Die häufigsten Lokalisationen sind:
j Knochen
j Leber
j Lunge
j zentrales Nervensystem (ZNS)
Merke. Bei Erstdiagnose eines Mammakarzinoms finden sich in
bis zu 5 % der Fälle Fernmetastasen (primär metastasiertes Mam-
makarzinom).
? Welche Therapiemodalitäten kommen für die Patien-
tin infrage?
– Es handelt sich um ein primär metastasiertes Mammakarzinom.
Die Patientin profitiert nicht von einer lokoregionären Thera-
pie (Operation oder Bestrahlung der Brust/Lymphabflusswege).
Die Operation des Primärtumors führt in der metastasierten
Situation zu keinem Überlebensvorteil.
– Es besteht die Indikation zu einer systemischen Therapie.
– Therapie der Wahl ist eine palliative Chemotherapie.
– Bei PD-L1-positiven tripelnegativen metastasierten Mam-
makarzinomen sind in der Erstlinientherapie zwei Immun-
checkpointinhibitoren in Kombination mit Chemotherapie
zugelassen.
– Sie konnten in den Zulassungsstudien das progressionsfreie
und das Gesamtüberleben nur bei PD-L1-positiven Patientinnen
verlängern (. Tab. 1).

? Was bedeutet die Bezeichnung „tripelnegativ“ in
diesem Zusammenhang?
– Beim Mammakarzinom werden der Östrogen- und der Proges-
teronrezeptor sowie der Wachstumsfaktor HER2 standardmäßig
untersucht. Die Untersuchung erfolgt mittels Immunhistoche-
mie am Tumormaterial (Entnahme mittels Stanzbiopsie).
Merke. Immuncheckpointinhibitoren induzieren häufig autoim-
mune Nebenwirkungen. Während der Therapie ist daher ein re-
gelmäßiges Monitoring (klinische Symptome und Laborwertkon-
trollen) zur frühzeitigen Diagnosestellung immunvermittelter Ne-
benwirkungen notwendig.

Tab. 1 Beim tripelnegativen metastasierten Mammakarzinom zugelassene Checkpointinhibitoren in der Erstlinientherapie („standard of care“)
Kombinationspartner Studie PFS OS Definition
PD-L1-positiv
Atezolizumab nab-Paclitaxel IMpassion130 [1] 7.2 vs. 5,2 Monate 17,9 vs. 25,4 Monate PD-L1 (IC) ≥ 1 %
Pembrolizumab Chemotherapie KEYNOTE-355 [2] 9,7 vs. 5,6 Monate 23 vs. 16,1 Monate PD-L1-CPS ≥ 10 %
(z. B. Paclitaxel, nab-Paclitaxel,
Carboplatin/Gemcitabin)
CPS Combined Positive Score, IC Immune Cell Score, PFS „progression-free survival“, progressionsfreies Überleben, OS „overall survival“, Gesamtüberleben

S160 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

 Tab. 2 Einschlusskriterien für die Beratung von Personen mit erhöh-
tem Risiko für Brust- und/oder Eierstockkrebs
Familien mit einer der folgenden Konstellationen:
1 Mindestens 3 Frauen mit Mammakarzinomerkrankungen, unab-
hängig vom Alter
2 Mindestens 2 Frauen mit Mammakarzinomerkrankungen,
davon eine vor dem 51. Geburtstaga
3 Mindestens eine an Brustkrebs erkrankte Frau und mindestens
eine an Eierstockkrebs erkrankte Frau oder eine an Brust- und
Eierstockkrebs erkrankte Fraua
4 Mindestens 2 Frauen mit Ovarialkarzinomerkrankungen, unab-
hängig vom Alter
5 Mindestens eine Frau mit Mammakarzinomerkrankung vor dem
36. Geburtstag
6 Mindestens eine Frau mit einer bilateralen Mammakarzinomer-
krankung, die erste vor dem 51. Geburtstag
7 Mindestens ein Mann mit Mammakarzinomerkrankung und eine
Frau mit Mamma- oder Ovarialkarzinomerkrankung, unabhängig
vom Alter
8 Mindestens eine Frau mit tripelnegativer Mammakarzinomer-
krankung vor dem 60. Geburtstaga
9 Mindestens eine Frau mit Ovarialkarzinomerkrankung vor dem
80. Geburtstag
a
Diese Kriterien sind im vorliegenden Fall anzuwenden (die Patientin selbst
wird mitgezählt)
? Welche Auswirkungen für die weitere Beratung der
Patientin hat die Familienanamnese?
– Die hier dargestellte Familienanamnese könnte auf das Vor-
liegen einer BRCA1- oder BRCA2-Mutation hinweisen. Bei
erkrankten Personen, deren empirische Mutationswahrschein-
lichkeit für das Vorliegen einer BRCA1 – bzw. BRCA2-Mutation
erwartet bei ≥ 10 % liegt, ist die Mutationsanalyse in der
Keimbahn indiziert.
– Familienkonstellationen mit einem hohen Risiko für das
Vorliegen einer BRCA1- oder BRCA2-Mutation sind in . Tab. 2
aufgeführt.
– In der Familienanamnese sollte neben dem Vorliegen von
Mammakarzinomen auch auf Ovarialkarzinome sowie das
Erkrankungsalter der Betroffenen geachtet werden. Auch das
Vorliegen von anderen Krebserkrankungen (z. B. Prostatakar-
zinom, Pankreaskarzinom, usw.) ist in betroffenen Familien
erhöht.
– Der vorliegende Fall erfüllt die Kriterien für eine Testung auf
eine BRCA1- oder BRCA2-Mutation (Kriterium Zeile 2, 3 und 8,
. Tab. 2)
– Eine genetische Testung auf Mutationen setzt eine entspre-
chende Aufklärung voraus (Gendiagnostikgesetz, GenDG).
– Therapierelevante Testungen können von allen Ärzt:innen
indiziert werden.
– Testungen können bei niedergelassenen Humangenetikern
oder in Konsortialzentren für familiären Brust- und Eierstock-
krebs durchgeführt werden [3].
Merke. Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankung der Frau. Doch
nur in etwa 5–10 % der Fälle lässt sich eine krankheitsauslösende
Mutation nachweisen.
Cave. Mütterliche und väterliche Familienlinien sind bei der Ein-
schätzung der Mutationswahrscheinlichkeit getrennt zu beurtei-
len.
? Welche Rolle könnte eine nachgewiesene BRCA1-
oder BRCA2-Mutation auf die Therapieplanung haben?
– Bei Nachweis einer BRCA1- oder BRCA2-Keimbahnmutation
besteht die Möglichkeit einer oralen Therapie mit dem
Inhibitor der Poly(ADP-Ribose)-Polymerasen (PARP-Hemmer).
– Die beiden PARP-Hemmer Olaparib oder Talazoparib sind in der
metastasierten Behandlungssituation bei HER2-negativem
Mammakarzinom zugelassen.
– PARP-Hemmer kommen beim metastasierten Mammakarzinom
üblicherweise als Zweitlinientherapie infrage. Sie konnten in
den Zulassungsstudien das progressionsfreie Überleben
verlängern, einen Vorteil in Hinblick auf ein verlängertes
Gesamtüberleben konnte nicht gezeigt werden.
– PARP-Hemmer sind auch bei verschiedenen anderen Tumoren-
titäten zugelassen (. Tab. 3)
Merke. Bei einer an HER2-negativem metastasiertem Mammakar-
zinom erkrankten Patientin mit BRCA1- oder BRCA2-Mutations-
nachweis ergeben sich zielgerichtete Therapieoptionen mit einem
PARP-Hemmer.

Tab. 3 Aktuell zugelassene Inhibitor der Poly(ADP-Ribose)-Polymerasen (PARP-Hemmer) und Zulassungsstudien für verschiedene Tumorentitäten
PARPi Patientenpopulation Indikation Studien
Brust Olaparib gBRCAm Metastasierendes HER2-negatives OlympiaD [4]
Talazoparib Mammakarzinom Embraca [5]
Ovar Olaparib Alle, gBRCAm, sBRCAm, Erhaltung Erstlinie, Zweitlinie, Erstlinie: SOLO-1,
Niraparib HRD-high Behandlung Rezidiv PRIMA, PAOLA-1
Rucaparib Zweitlinie: Study19, SOLO2, ARIEL-3, Nova
Pankreas Olaparib gBRCAm Erhaltung Erstlinie POLO
Prostata Olaparib g/sBRCAm Kastrationsresistentes Prostatakarzi- PROfound
Rucaparib nom TRITON2
HRD homologe Rekombinationsdefizienz, PARPi Inhibitor der Poly(ADP-Ribose)-Polymerasen, gBRCAm „germline BRCA mutation“ (Keimbahnmutation),
sBRCAm „somatic BRCA mutation“ (somatische Mutation)

Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S161

Facharzt-Training
? Welches sind häufige Nebenwirkungen von PARP-
Hemmern? Wie erfolgt das Therapiemonitoring?
– Häufige Nebenwirkungen eines PARP-Hemmers:
j Hämatologische Toxizität: Anämie, Thrombozytopenie,
Neutropenie
j Gastrointestinal: Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Diar-
rhöen
j Zentral: Schwindel, Kopfschmerz, Dysgeusie
j Haut: allergische Reaktionen, Dermatitis, Stomatitis
– In den ersten 12 Behandlungsmonaten sind monatliche
Laborkontrollen mittels Differenzialblutbild notwendig.
– Beim Auftreten von Nebenwirkungen sind abhängig vom Grad
der Nebenwirkung Therapiepausen und Dosisreduzierungen
angezeigt.
? Welche Rolle könnte eine BRCA1- oder BRCA2-Mutati-
on auf die Nachsorge der Patientin haben?
– Die Beratung von erkrankten Frauen unterscheidet sich prinzi-
piell von nicht erkrankten Personen.
– Im Fall eines kurativen Therapieansatzes kann einer Patientin
eine intensivierte Nachsorge für die Mammae angeboten
werden. In Abhängigkeit von Prognose, Alter und Gen könnte
auch eine kontralaterale risikoreduzierende Mastektomie
angeboten werden.
Der Fall. Beider Patientinwurdeeinekrankheitsauslösende BRCA1-
Mutation nachgewiesen. Es besteht jedoch keine kurative Behand-
lungssituation. Vor dem Hintergrund müssen weitere präventive
Schritte sehr zurückhaltend und nach strenger Indikationsstellung
diskutiert werden. Ein bestehendes Eierstockkrebsrisiko bei BRCA1-
oder BRCA2-Mutation tritt vor dem Hintergrund der begrenzten
Lebenserwartung in den Hintergrund. Bei Progress unter der ini-
tial begonnen palliativen Chemotherapie kann dieser Patientin
im Verlauf die Therapie mit einem PARP-Hemmer, z. B. Olaparib,
angeboten werden.
? Welche Auswirkungen könnte eine BRCA1- oder
BRCA2-Mutation auf die Nachkommen haben?
– Mit einer formalgenetischen Wahrscheinlichkeit von 50 %
haben die Kinder der Patientin das BRCA1- oder BRCA2-Gen mit
der krankheitsauslösenden Mutation geerbt. Eine prädiktive
Testung der Angehörigen ist möglich.
– Eine genetische Testung ist frühestens mit Volljährigkeit der
ratsuchenden Person möglich (Gendiagnostikgesetz, GenDG).
Eine Testung von gesunden Personen bedarf einer besonderen
nachgewiesenen Beratungskompetenz des/der Ärzt:in.
– Präventive Maßnahmen, wie die Teilnahme an einer in-
tensivierten Früherkennung für Brustkrebs im Rahmen des
Konsortiums für familiären Brust- und Eierstockkrebs, sind für
Mutationsträgerinnen möglich.
– Im Rahmen der intensivierten Früherkennung erhalten Frauen
ab dem 25. bzw. 30. Lebensjahr jährliche MRT-Untersuchun-
gen der Brust und halbjährlich bzw. jährlich Sonographien der
Brust und Axilla.
– Beginn und Intervall der genannten Untersuchungen sind
abhängig vom Gen und der Familienanamnese.
S162 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022
– Auch prophylaktische Operationen können in Anspruch ge-
nommen werden:
j Risikoreduzierende Salpingoophorektomie (RRSO)
j Risikoreduzierende bilaterale Mastektomie
– Auch Männer können Mutationsträger sein. Sie erkranken
seltener an Brustkrebs, aber können andere Krebserkrankungen
entwickeln und die Mutation weitervererben.
? Welche Risiken ergeben sich für Träger einer BRCA1-
oder BRCA2-Mutation?
– Lebenszeitrisiko (bis zum 80. Lebensjahr), an einem Mam-
makarzinom zu erkranken: für Frauen 60–80 %; für Männer
1–6 %
– Lebenszeitrisiko (bis zum 80. Lebensjahr), an einem Eierstock-
krebs zu erkranken: 20–40 %
– Pankreaskarzinom: etwa 3–5 %
– Prostatakarzinom: 8–15 %
– Evtl. etwas erhöhtes Risiko für das Auftreten von Leukämien
oder malignen Melanomen
Merke. Männer mit BRCA-Mutation erkranken sehr viel seltener
an einem Mammakarzinom als Frauen. Notwendigkeiten einer
Früherkennungsuntersuchung für die Brust bestehen nicht, eine
Früherkennung auf ein Prostatakarzinom kann analog S3-Leitli-
nie Prostatakarzinom [6] vorgenommen werden.
Schlüsselwörter. Hereditäres Mamma- und Ovarialkarzinomsyndrom · BRCA1 ·
BRCA2 · Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitoren · Primär hepatisch metasta-
siertes, tripelnegatives Mammakarzinom
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. med. Isabell Witzel
Klinik für Gynäkologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Martinistraße 5220246, Hamburg, Deutschland
iwitzel@uke.de
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. I. Witzel und L. Steinhilper geben an, dass kein Interessenkonflikt
besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren
durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen
ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des
Manuskripts, über die Patienten zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren
gesetzlichen Vertretern eine schriftliche Einwilligung vor.
The supplement containing this article is not sponsored by industry.
Literatur
1. Schmid P, Rugo HS, Adams S, Schneeweiss A, Barrios CH, Iwata H, Diéras V,
Henschel V, Molinero L, Chui SY, Maiya V, Husain A, Winer EP, Loi S, Emens LA,
IMpassion130 Investigators (2020) Atezolizumab plus nab-paclitaxel as first-line
treatment for unresectable, locally advanced or metastatic triple-negative breast
cancer (IMpassion130): updated efficacy results from a randomised, double-blind,
placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 21(1):44–59
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Barrios CH, Holgado E, Iwata H, Masuda N, Otero MT, Gokmen E, Loi S, Guo Z, Zhao J,
Aktan G, Karantza V, Schmid P, KEYNOTE-355 Investigators (2020) Pembrolizumab
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355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet
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Yerushalmi R, Mina LA, Martin M, Roché H, Im YH, Quek RGW, Markova D, Tudor IC,
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breast cancer and a Germline BRCA mutation. N Engl J Med 379(8):753–763
6. S3-Leitlinie Prostatakarzinom, Version 6.2, Oktober 2021. https://www.
leitlinienprogramm-onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/
Leitlinien/Prostatatkarzinom/Version_6/LL_Prostatakarzinom_Langversion_6.2.
pdf. Zugegriffen: 28. Nov. 2021

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Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S163

Facharzt-Training
Onkologe 2022 · 28 (Suppl 2):S164–S171
https://doi.org/10.1007/s00761-022-01147-2
Angenommen: 16. März 2022
53/m mit bewegungsabhängigen
Online publiziert: 3. Mai 2022
© The Author(s), under exclusive licence to Schmerzen im linken vorderen
Becken und blutigem Urin
Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von
Springer Nature 2022

Redaktion
M. Christopeit, Tübingen Vorbereitung auf die Facharztprüfung. Fall 39
C. Oing, Hamburg
K. Höffken, Berlin
Dirk Arnold1 · Nina Wagener2
1
Asklepios Tumorzentrum Hamburg, AK Altona, Klinik für Onkologie mit Sektionen Hämatologie und
Rheumatologie, Hamburg, Deutschland
2
Asklepios Tumorzentrum Hamburg, AK Altona, Klinik für Urologie, Hamburg, Deutschland

Prüfungssimulation
Fallschilderung
Ein 53-jähriger Mann (178 cm/88 kg) klagt über 6 Wochen beste-
hende zunehmende Schmerzen im linken vorderen Becken, die als
bewegungsabhängig (v. a. beim Gehen) mit Ausstrahlung in die
linke untere Extremität beschrieben werden. Ihm sei zudem seit
einigen Monaten ab und zu blutiger Urin ohne Schmerzen bei der
Miktion aufgefallen. Weitere Beschwerden bestehen auf Nachfrage
nicht. Die Fragen nach Vorerkrankungen oder eine regelmäßige Me-
dikamenteneinnahme werden verneint. In der körperlichen Unter-
suchung altersentsprechender unauffälliger Befund, insbesondere
keine tastbare Resistenz oder Druck-/Klopfschmerz im Abdomen,
in der Flanke, über der Wirbelsäule oder im vorderen oder hinteren
Beckenbereich. Das Routinelabor zeigt bis auf eine Erhöhung der
alkalischen Phosphatase (AP) von 152 U/l (oberer Referenzwert
130 U/l) und des C-reaktiven Proteins (CRP) von 14,9 mg/l (unterer
Referenzwert 5,0 mg/l) keine weiteren Auffälligkeiten.
? Prüfungsfragen
– Wie lautet die Verdachtsdiagnose? Welche Differenzialdiagno-
sen gibt es?
– Welche apparativen und ggf. weiteren Untersuchungen helfen
zur Diagnosestellung?
– Welches sind mögliche Schritte zur Sicherung der Verdachtsdia-
gnose?
– Wonach unterscheidet sich die Prognose von metastasierten
Nierenzellkarzinomen?
– Wonach richtet sich die Entscheidung zur operativen Entfer-
nung des Primärtumors der Niere?
– Welche weitere Therapie empfehlen Sie dem Patienten?

QR-Code scannen & Beitrag online lesen

S164 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

 D Antworten

? Wie lautet die Verdachtsdiagnose? Welche Differenzi- – Frakturheilung

aldiagnosen gibt es?
Die beschriebene Symptomatik deutet auf ein Krankheitsbild aus
dem orthopädischen oder urologischen Formenkreis hin.
Orthopädische Diagnose. Für eine orthopädische Diagnose spre-
chen die bewegungsabhängigen Schmerzen im linken vorderen
Becken mit Ausstrahlung in die untere Extremität.
– Diesbezüglich sind folgende Differenzialdiagnosen denkbar [1]:
j Wurzelreizsyndrom
j Beckenschiefstand
j Beinverkürzung
j Cox- und Gonarthrose
j Spinalkanalstenose
– Diese sollten um internistische Differenzialdiagnosen wie
ergänzt werden [1], z. B.:
j Claudicatio intermittens bei peripherer arterieller Verschluss-
krankheit (pAVK)
j Aortenbifurkationssyndrom (Leriche-Syndrom) oder
j ausgeprägte venöse Abflussstörungen (Claudicatio venosa)
j diabetische Polyneuropathie
Alkalischen Phosphatase (AP). Eine Erhöhung der alkalischen
Phosphatase (AP) kann differenzialdiagnostisch auf folgende Krank-
heiten hindeuten:
– Rachitis
– Osteomalazie
– Therapie mit Fluoriden
– Hyperparathyreoidismus
– M. Paget
– Knochentumoren
– osteoblastische Metastasen.
– Bei Kindern/Jugendlichen im Knochenwachstum und im
letzten Trimenon der Gravidität kann es physiologisch zu einer
Erhöhung der alkalischen Phosphatase (AP) kommen [1].
C-reaktives Protein (CRP). Das C-reaktive Protein (CRP) dagegen
gilt als klassisches „Akute-Phase-Protein“, das als unspezifische
Antwort auf entzündliche Prozesse, größere Operationen sowie
Tumoren gebildet wird [1].
Urologische Diagnose. Für eine der Symptomatik zugrunde lie-
gende urologische Diagnose spricht die Hämaturie. Ursachen der
Hämaturie sind in der folgenden Abbildung (. Abb. 1) dargestellt:
Der Fall. Die im Fall geschilderte schmerzlose Makrohämaturie mit
Schmerzen im linken vorderen Becken macht hierbei eine urologi-
sche Tumorerkrankung mit ossärer Metastasierung wahrscheinlich.
Ossäre Metastasen kommen bei den folgenden urologischen Tu-
morentitäten mit folgender Häufigkeit vor [3]:
– Prostatakarzinom: bis 70 %
– Urothelkarzinom: 15–30 %

Niere

glomerulär nicht glomerulär

– IgA-Nephropathie – Papillennekrose
– Nephropathie vom Typ der dünnen Baslmembranen – Niereninfarkt
– Alport-Syndrom – Nierenvenenthrombose
– postinfektiöse Glomerulonephritis – AV-Malformationen/Fisteln
– mesangioproliferative Glomerulonephritis (IgM oder C3) – zystische Nierenerkrankungen
obere und untere – körperliche Belastung (transient) – Markschwammniere
Harndwege – „loin pain-hematuria syndrome“ – Nussknackersyndrom
– Tumor
– Trauma Ureter
– Striktur
– Infektionen – Stein
(viral, bakteriell,
Schistosomiasis,
Tuberkulose) Harnblase
– radiogene Zystitis
– Stein

Prostata und Urethra

– Prostatitis
– Prostatavarizen
– benigne Prostatahyperplasie
– Divertikel

Abb. 1 8 Ursachen der Hämaturie im Bereich der Nieren und der Urogenitalorgane. (Nach [2])

Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S165

Facharzt-Training
Tab. 1 Befunde der Sonographie, des Urins und der Zystoskopie der Kasuistik
Sonographie Abdo- Nieren bds. orthotop, ohne Hinweis auf Ektasie oder Urolithiasis, linke Niere: hochgradiger V. a. zentral gelegenen Nieren-
men tumor, 8 × 6 cm, rechte Niere ohne Hinweis auf Raumforderung, kein Hinweis auf lymphogene oder hepatische Metastasie-
rung, Harnblase glatt berandet, kein Hinweis auf Raumforderung
Urinstatus Massenhaft Nachweis von Erythrozyten, Leukozyten/Nitrit/Protein/Glukose normwertig
Urinsediment mit > 20 isomorphe Erythrozyten pro Gesichtsfeld
nachfolgender Mikro-
skopie
Urinkultur Kein Wachstum von Bakterien oder Pilzen im Urin
Weißlicht-Zystoskopie Harnröhre unauffällig, Prostataseitenlappen gering obstruktiv, Harnblasenschleimhaut mit geringer Trabekulierung, kein
Tumor, kein Stein, Harnleiterostien bds. orthotop, schlitzförmig, mit blutigem Urin-Efflux links und klarem Urin rechts

– Nierenzellkarzinom: 15–30 % – Urinstatus/Urinsediment mit nachfolgender Mikroskopie/ggf.

– maligner Hodentumor: 1–2 %
Bei Patienten, die sich der Abklärung einer Hämaturie (Makro- oder
Mikrohämaturie) unterzogen, wiesen 10 % maligne Tumoren auf,
hierbei lagen in 8 % der Fälle Harnblasenkarzinome, in 1 % Nieren-
zellkarzinome, in 0,7 % Urothelkarzinome des oberen Harntrakts
und in 0,3 % Prostatakarzinome vor [4].
In Zusammenschau der Wahrscheinlichkeit einer Hämaturie auf-
grund einer urologischen Tumorerkrankung lautet die Verdachts-
diagnose Urothelkarzinom oder Nierenzellkarzinom mit synchroner
ossärer Metastasierung im linken vorderen Becken.
Merke. Die Diagnose von Metastasen kann anachron (vor dem
Primärtumor), synchron (gleichzeitig mit dem Primärtumor) oder
metachron (nach Diagnose des Primärtumors) erfolgen [5].
? Welche apparativen und ggf. weiteren Untersuchun-
gen helfen zur Diagnosestellung?
– Sonographie Abdomen (. Tab. 1):
j Lokalisation und Größe/Beschaffenheit von Raumforderun-
gen im Abdomen bzw. Retroperitoneum
j sowohl Primärtumor (z. B. Nierentumor, Urothelkarzinom des
oberen Harntrakts bzw. der Harnblase)
j als auch Ausbreitungsdiagnostik (z. B. hepatische oder
lymphogene Metastasierung),
j ggf. Harnstau bei Urothelkarzinom der Harnblase bzw. des
oberen Harntrakts
Urinkultur:
j Nachweis von Erythrozyten, Leukozyten, Protein, Nitrit,
Glukose und ggf. Bakterien im Urin
– Weißlicht-Zystoskopie: bei V. a. Harnblasenkarzinom
Der Fall. Aufgrund der o. g. Befunde besteht der hochgradige
Verdacht auf ein lokal fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom links.
Aufgrund der geschilderten Symptomatik ist eine ossäre Metas-
tasierung im vorderen Becken wahrscheinlich.
Diagnostik des Nierenzellkarzinoms. Im Folgenden wird daher
auf die leitliniengerechte Diagnostik des Nierenzellkarzinoms ein-
gegangen:
– Computertomographie (CT) von Abdomen/Becken nativ
sowie mit früharterieller und venöser Phase nach einheitlichen
Standards: als präoperative Diagnostik zum lokalen Staging und
zur Resektionsplanung und Ausbreitungsdiagnostik (. Abb. 2)
– Alternativ Magnetresonanztomographie (MRT) bei Patien-
ten mit Verdacht auf Venen- oder V.-cava-Beteiligung nach
einheitlichen Standards
– CT des Thorax: zur Ausbreitungsdiagnostik bei asymptomati-
schen Patienten mit malignen Nierentumoren über 3 cm
– Ganzkörper-CT („low dose“)/-MRT oder Skelettszintigraphie bei
klinischem Anhalt auf ossäre Metastasen
– Kontrastmittelverstärkte Schädel-MRT bei Patienten mit Nie-
renzellkarzinom und Verdacht auf zerebrale Metastasen [6]

Abb. 2 9 Computertomographie
von Abdomen/Becken (a, b) der Ka-
suistik. a Transversalebene, osteo-
lytische Raumforderung symphysär
links (rote Umrandung), Differen-
zialdiagnose (DD): ossäre Metasta-
sierung. b Frontalebene, 8 cm durch-
messende Raumforderung der lin-
ken Niere mit zentraler Nekrose (ro-
te Umrandung), hier hochgradi-
ger Verdacht auf ein Nierenzellkarzi-
nom. Keine pathologisch vergrößer-
ten Lymphknoten, kein Hinweis auf
Filiae in den abdominellen Organen

S166 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

Der Fall. Eine CT des Thorax ergab keinen Hinweis auf pulmonale Tab. 2 Stadieneinteilung nach TNM[7]
Filiae, eine Skelettszintigraphie zeigte einen suspekten Befund im TNM- Definition
Os pubis symphysennah links (der o. g. CT entsprechend) ohne Klassi-
Hinweis auf weitere ossäre Filiae. Eine Schädel-MRT wurde bei fikation
entsprechend fehlenden Symptomen nicht durchgeführt. T Primärtumor
TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden
? Welches sind mögliche Schritte zur Sicherung der T0 Kein Anhalt für einen Primärtumor
Verdachtsdiagnose? T1 Tumor ≤ 7 cm in größter Ausdehnung, begrenzt auf die
– Histologische Sicherung durch operative Entfernung des Pri- Niere
märtumors der Niere, bei metastasiertem Nierenzellkarzinom T1a Tumor ≤ 4 cm in größter Ausdehnung
als zytoreduktive Nephrektomie T1b Tumor > 4 cm, aber ≤ 7 cm in größter Ausdehnung
– Wenn eine Entfernung des Primärtumors z. B. aufgrund Inopera- T2 Tumor > 7 cm, begrenzt auf die Niere
bilität bei lokal fortgeschrittenem Tumor nicht möglich oder bei T2a Tumor > 7 cm, aber ≤ 10 cm in größter Ausdehnung
hoher Metastasenlast und kleinem Primärtumor nicht sinnvoll T2b Timor > 10 cm in größter Ausdehnung
erscheint, soll eine Stanzzylinderbiopsie (mindestens 2 Biopsi- T3 Tumor breitet sich in größere Venen aus oder infiltriert
en unter Ultraschall- oder CT-Kontrolle) aus dem Primärtumor direkt perirenales Gewebe, jedoch nicht in ipsilaterale
oder metastasenverdächtigen Strukturen, hier Verdacht auf Nebenniere und nicht über die Gerota-Faszie hinaus
ossäre Metastase des vorderen Beckens, entnommen werden T3a Tumor mit makroskopischer Ausbreitung in die Nieren-
[6] vene oder ihre segmentalen Äste (mit muskulärer Wand)
oder mit Infiltration des perirenalen und/oder peripel-
vinen Fettgewebes, aber nicht über die Gerota-Faszie
? Wonach unterscheidet sich die Prognose von metas-
hinaus
tasierten Nierenzellkarzinomen?
T3b Tumor mit makroskopischer Ausbreitung in die V. cava
– Grundsätzlich erfolgt die Stadieneinteilung von Nierenzellkar- unterhalb des Zwerchfells
zinomen nach der TNM-Klassifikation (. Tab. 2) T3c Tumor mit makroskopischer Ausbreitung in die V. cava
– Eine Stadiengruppierung nach UICC (Union for International oberhalb des Zwerchfells oder mit Infiltration der Wand
Cancer Control) erfolgt anhand der TNM-Klassifikation und der V. cava
wird in . Tab. 3 vorgestellt T4 Tumor infiltriert über die Gerota-Faszie hinaus (einge-
schlossen die kontinuierliche Ausbreitung in die ipsilate-
rale Nebenniere)
Histologie. Die histologische Einteilung wird nach der WHO-Klas-
N Regionäre Lymphknoten
sifikation vorgenommen, die im Jahr 2013 durch die Internationale
Gesellschaft für Urologische Pathologie (ISUP) modifiziert wurde NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
[8]. Eine neue WHO-Klassifikation ist 2016 erschienen [9], die laut N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen
aktueller S3-Leitlinie „Nierenzellkarzinom“ [6] die Grundlage für N1 Metastase(n) in regionären Lymphknoten
die Diagnostik folgender Nierenzelltumoren ist: M Fernmetastasen
– Nierenzelltumoren MX Keine Angabe über Fernmetastasen möglich
j Papilläres Adenom M0 Keine Fernmetastasen
j Onkozytom M1 Fernmetastasen
j Klarzelliges Nierenzellkarzinom (multilokulärer zystischer
Nierenzelltumor mit niedrig malignem Potenzial)
Tab. 3 Stadiengruppierung nach Union for International Cancer Con-
j Papilläres Nierenzellkarzinom trol (UICC). (Aus [5])
j Chromophobes Nierenzellkarzinom UICC-Stadien TNM
j Sammelgangkarzinom Stadium I T1 N0 M0
j Renales medulläres Nierenzellkarzinom
Stadium II T2 N0 M0
j MiT-assoziiertes Translokations-Nierenzellkarzinom (Xp11-
Stadium III T3 N0 M0
Translokations-Nierenzellkarzinom; t (16;11)-Nierenzellkarzi- T1–3 N1 M0
nom) Stadium IV T4 jedes N M0
j Muzinöses tubuläres und spindelzelliges Nierenzellkarzinom Jedes T jedes N M1
j Tubulozystisches Nierenzellkarzinom
j Nierenzellkarzinom assoziiert mit einer erworbenen zysti-
schen Nierenerkrankung – Metanephrische Tumoren
j Klarzelliges papilläres Nierenzellkarzinom j Metanephrisches Adenom
j Nierenzellkarzinom assoziiert mit hereditärer Leiomyomatose j Metanephrisches Adenofibrom
j Succinatdehydrogenase(SDH)-B-Defizienz-assoziiertes Nie- j Metanephrischer Stromatumor
renzellkarzinom – Nephroblastische Tumoren
j Nierenzellkarzinom, NOS (nicht anderweitig spezifiziert) j Nephrogene Reste

Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S167

Facharzt-Training
jNephroblastom – Performance-Status < 80 %
jZystisches partiell differenziertes Nephroblastom – Zeitlicher Abstand von Diagnose bis zur systemischen Therapie
– Mesenchymale Tumoren bei Kindern < 1 Jahr
j Klarzellsarkom – Hämoglobin < Normwert
j Rhabdoidtumor – Hyperkalzämie
j Kongenitales mesoblastisches Nephrom – Neutrophile > Normwert
j Ossifizierender renaler Tumor des Säuglingsalters – Thrombozyten > Normwert
– Mesenchymale Tumoren bei Erwachsenen
j Angiomyolipom Der Fall. Der Patient weist laut der initialen Fallschilderung
j Epitheloides Angiomyolipom einen Perfomance-Status von 100 % und einen regelrechten
j Myom Hämoglobin-, Kalzium-, Neutrophilen- und Thrombozytenwert
j Hämangiom auf. Einzig der zeitliche Abstand von der Diagnose zur systemi-
j Leiomyom schen Therapie ist ein möglicher Risikofaktor, sodass der Patient (je
j Lymphangiom nach im Weiteren erläuterter Therapieentscheidung) ein niedriges
j Juxtaglomerularzelltumor oder intermediäres (1 Risikofaktor) auf.
j Renomedullärer interstitieller Tumor
j Schwannom ? Wonach richtet sich die Entscheidung zur operativen
j Solitärer fibröser Tumor Entfernung des Primärtumors der Niere?
j Primitiver neuroektodermaler Tumor – Prinzipiell gilt, dass bei synchron metastasierten Tumoren von
j Synoviales Sarkom Patienten mit einem guten Performance-Status gemäß Eastern
– Gemischte mesenchymale und epitheliale Tumoren Cooperative Oncology Group (ECOG 0–1) der Primärtumor
j Zystisches Nephrom/gemischter epithelialer Stromatumor operativ entfernt werden sollte [6]
(MEST) – Bei der Entscheidung zur zytoreduktiven Nephrektomie sind
– Neuroendokrine Tumoren individuelle Patientenfaktoren wie der allgemeine Gesund-
j Neuroendokriner Low-Grade-Tumor (Karzinoid) heitszustand, die Symptomatik des Tumors (Makrohämaturie,
j Neuroendokriner High-Grade-Tumor (neuroendokrines Schmerzen) sowie paraneoplastische Syndrome zu berücksich-
Karzinom) tigen
j Neuroblastom – Weitere Faktoren, die in die Therapieentscheidung mit ein-
j Phäochromozytom bezogen werden sollten, sind das Ausmaß der Metastasen,
– Hämatopoetische und lymphoide Tumoren vorhandene Begleiterkrankungen, Komorbiditäten, die das
j Lymphom intra- und perioperative Risiko steigern könnten, und eine
j Leukämie vorbestehende Einschränkung der Nierenfunktion [6]
j Plasmozytom – Die Ergebnisse der CARMENA-Studie, die zunächst keine
– Keimzelltumoren Unterlegenheit der alleinigen Tyrosinkinaseinhibitor(TKI)-
j Teratom Therapie gegenüber einem die zytoreduktive Nephrektomie
j Chorionkarzinom einschließenden Ansatz zeigen konnte (Hazard Ratio, HR: 0,89;
– Metastatische Nierenzellkarzinome 95%-Konfidenzintervall, 95%-KI: 0,71–1,10; oberes Intervall
für die Nichtunterlegenheit ≤ 1,2) [11], führte dazu, dass der
Bei metastasierten Nierenzellkarzinomen sollte eine Risikobewer- Stellenwert der zytoreduktiven Nephrektomie erstmalig prin-
tung zur Einschätzung des Gesamtüberlebens der Patienten vor zipiell hinterfragt wurde [12]. Allerdings zeigte die CARMENA-
Festlegung der weiteren Therapie erfolgen. Hierzu wurden unter- Studie (Studie im Nichtunterlegenheitsdesign) methodologi-
schiedliche Prognosescores entwickelt. Die Risikobewertung nach sche Probleme. Darüber hinaus konnte die CARMENA-Studie
IMDC (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database für Patienten mit einer synchronen Metastasierung und nur
Consortium) stellt einen für die Targettherapien etablierten Risi- 1 Risikofaktor nach IMDC einen deutlichen Overall-Survival-
koscore dar und wird heute vorrangig verwendet (. Tab. 4). Zu Vorteil zugunsten der mit einer Systemtherapie kombinier-
den Prognosekriterien gehören [10]: ten zytoreduktiven Nephrektomie zeigen [12]. Ein möglicher
Therapiealgorithmus ist in . Abb. 3 dargestellt

Tab. 4 Prognosescore anhand der IMDC-Kriterien (International Me- Der Fall. Aufgrund der in der Kasuistik genannten Parameter syn-
tastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium) chron metastasiertes Nierenzellkarzinom, guter Performance-Sta-
Anzahl der Risikofaktoren Risikoprofil Gesamtüberleben tus und 0–1 Riskofaktoren nach IMDC wurde dem Patienten eine
nach IMDC (Monate)
zytoreduktive Nephrektomie empfohlen, die nach Aufklärung über
0 Niedriges Risiko 43,2 möglichen Nutzen bzw. Risiken vom Patienten ebenfalls gewünscht
1–2 Intermediäres 22,5 wurde. Die Operation erfolgte als offen-chirurgischer Eingriff (Al-
Risiko
ternative: minimal-invasiver Eingriff, ggf. roboterassistiert). Die his-
3–6 Hohes Risiko 7,8
topathologische Aufarbeitung ergab folgenden Befund:

S168 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

 Primär metastasiertes
Nierenzellkarzinom

MTD

Systemische Therapie Unmittelbare systemische

erforderlich und fit dafür Therapie nicht erforderlich

intermediäres IMDC-Risiko Oligometas-

hohes IMDC-Risiko Einzelmetastase
2 Faktoren 1 Faktor tasierung

IPI-NIVO CN CN
CN
AXI-PEMBRO

Abb. 3 9 Algorithmus für Patien-

Erwägung
Fokale Therapie Beobachtung ten mit synchron metastasiertem
verzögerter CN
klarzelligem Nierenzellkarzinom mit
gutem Performance-Status. AXI Axi-
tinib, CN zytoreduktive Nephrek-
PD tomie, IMDC Risikomodell gemäß
International Metastatic Renal Cell
Carcinoma Database Consortium,
intermediäres/hohes niedriges IPI Ipilimumab, MTD Entscheidung
IMDC-Risiko IMDC-Risiko im multidisziplinären Team („mul-
tidisciplinary team decision“), NI-
AXI-
VO Nivolumab, PD progressive Er-
PEMBRO krankung („progressive disease“),
PEMBRO Pembrolizumab. (Nach
[13])

– Nephrektomiepräparat links mit einem 7,3 cm großen schlecht

differenzierten klarzelligen Nierenzellkarzinom mit Infiltration
des perirenalen und peripelvinen Fettgewebes. Tumorinfiltrati-
on von kleinen Venen. Ureterresektionsrand und Gefäßresekti-
onsränder tumorfrei
– Tumorklassifikation (8. Auflage UICC 2017): pT3a L0 V1 G3 R0

Mittels zytoreduktiver Nephrektomie erfolgte bei dem Patienten

somit sowohl die histologische Sicherung der Verdachtsdiagnose
Nierenzellkarzinom als auch die vollständige (R0-)Entfernung des
– lokal-fortgeschrittenen – Primärtumors.

? Welche weitere Therapie empfehlen Sie dem Patien-

Abb. 4 8 Bilder der MRT des Beckens der Kasuistik. Frontalebene, deutli-
cher Größenprogress der Knochenmetastase im Os pubis links parasymphy-
sär mit intraossärer Weichteilkomponente (rote Umrandung) im kurzfris-
tigen Verlauf. Angrenzendes Knochenmarködem im Ramus superior ossis
pubis bis azetabulär, Differenzialdiagnose (DD): reaktiv, DD: Tumorinfiltrati-
on (grüne Umrandung)
ten?
Auch bei schon eingetretener limitierter Metastasierung sollte
versucht werden, die Metastasen lokal-kurativ oder lokal-kon-
trollierend zu behandeln:
– Bei kurativer Intention und kompletter Resektabilität von Me-
tastasen sollte unabhängig vom Organsystem eine Operation
erwogen werden
– Zur Beurteilung der kompletten Resektabilität der ossären
Metastase durch die Unfallchirurgie/Orthopädie erfolgte nach
interdisziplinärer Tumorkonferenz die Durchführung einer MRT
des Beckens (. Abb. 4)
– Bei einer Oligometastasierung in einem Organsystem und
nicht komplett resektablen Metastasen oder Inoperabilität
des Patienten sollte entweder eine hochdosierte externe

Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S169

Facharzt-Training
Radiotherapie oder eine Radiochirurgie/stereotaktische
Radiotherapie durchgeführt werden [6]
– Disseminierte solide Tumoren sind eine Domäne der System-
therapie [12]. Ebenso ist bei nicht vollständig resektablen
Metastasen oder Inoperabilität des Patienten eine Systemthe-
rapie als Alternative zur lokalen Radiatio zu prüfen
Der Fall. Nach erneuter interdisziplinärer Diskussion der Bilder
(. Abb. 4) wurde von einer Operation Abstand genommen, da eine
klinische R0-Resektabilität nicht möglich bzw. nur unter stärkster
Morbidität für den Patienten möglich erschien.
Schmerzkontrolle. Zur Palliation der Schmerzen im vorderen Be-
cken und Stabilisierung des Knochens wurde dem Patienten eine
perkutane Radiatio des Beckens und der Beginn einer osteopro-
tektiven Therapie mit Zoledronsäure bzw. Denosumab empfohlen,
bei ausgeprägter Weichteilkomponente (DD: Tumorinfiltration) und
deutlichem Größenprogress der ossären Metastase im kurzfristi-
gen Verlauf wurde zu einer Systemtherapie geraten, welche im
Folgenden erläutert wird.
Systemtherapie. Aktuell sind 3 verschiedene Immuncheck-
pointinhibitor-/Tyrosinkinaseinhibitor-Kombinationstherapi-
en und – für Patienten mit intermediärem oder hohem Risi-
ko nach IMDC – zusätzlich eine Immuncheckpointinhibitor-/
Immuncheckpointinhibitor-Kombinationstherapie zugelassen,
S170 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022
Abb. 5 9 Aktualisierte Leitlinien-
empfehlung gemäß European Asso-
ciation of Urology (EAU) für die Erst-
linientherapie des metastasierten
klarzelligen Nierenzellkarzinoms.
IMDC International Metastatic Renal
Cell Carcinoma Database Consor-
tium, Asterisk Pazopanib nur bei
Erkrankung mit mittlerem Risiko,
[1b] auf Basis einer randomisier-
ten kontrollierten Phase-III-Studie,
[2a] auf Basis einer Studie mit guten
Design ohne Randomisierung oder
einer Subgruppenanalyse einer ran-
domisierten kontrollierten Studie.
(Nach [14])
Abb. 6 9 Aktualisierte Leitlinien-
empfehlung gemäß European As-
sociation of Urology (EAU) für die
Zweitlinientherapie des metasta-
sierten klarzelligen Nierenzellkarzi-
noms. IO Immuntherapie („immu-
notherapy“), TKI Tyrosinkinaseinhi-
bitoren, VEGF „vascular endotheli-
al growth factor“, [1b] auf Basis ei-
ner randomisierten kontrollierten
Phase-III-Studie, [2b] Subgruppen-
analyse einer randomisierten kon-
trollierten Phase-III-Studie, [4] Ex-
pertenmeinung. (Nach [14])
welche prinzipiell als Dauertherapie bis zum Progress der Er-
krankung oder bis zu nicht tolerablen Nebenwirkungen gegeben
werden.
Erstlinientherapie. Zur Auswahl der Erstlinientherapie sollen das
IMDC-Risiko (niedriges, intermediäres oder hohes Risiko) und pa-
tientenindividuelle Faktoren berücksichtigt werden ([6]; . Abb. 5).
Der Fall. Der Patient erhielt leitlinienkonform eine Systemtherapie
mit Pembrolizumab/Axitinib, welche zu einer partiellen Remissi-
on der Erkrankung bei initial gut tolerablem Nebenwirkungsprofil
führte. Im weiteren Verlauf der Therapie kam es zu einer immun-
vermittelten Hepatitis gemäß Common Terminology Criteria of
Adverse Events (CTCAE) vom Grad 4, sodass die Erstlinientherapie
abgebrochen werden musste.
Merke. Beim metastasierten Nierenzellkarzinom gilt das Prinzip
der Sequenztherapie, d. h. bei Versagen einer Systemtherapie soll
eine Folgetherapie angeboten werden [6]. Hierbei gilt, dass nach
Versagen einer Erstlinien-Kombinationstherapie ein Tyrosinkina-
seinhibitor verabreicht werden sollte, der in der Erstlinie nicht in
der Kombination mit dem Immuncheckpointinhibitor verwendet
wurde ([14]; . Abb. 6).
Zweitlinientherapie. Welcher Tyrosinkinaseinhibitor in der Zweit-
linie – außer Axitinib, sofern bereits in Kombination mit dem
Immuncheckpointinhibitor verabreicht, verwendet werden sollte,
wird kontrovers diskutiert. Manche Experten favorisieren aufgrund
guter Wirksamkeitsdaten in der Zweitlinie Cabozantinib, andere
z. B. Tivozanib als relativ nebenwirkungsarme Substanz.
Drittlinientherapie. Für die Drittlinientherapie ist kein Standard
etabliert, jedoch gilt die Empfehlung, dass bei der Auswahl der
Systemtherapie die Vortherapien berücksichtigt werden sollten [6].
Der Fall. Der Patient erhielt in der Zweitlinie den Tyrosinkinaseinhi-
bitor Cabozantinib, worunter bei guter Verträglichkeit eine lange
partielle Remission erreicht werden konnte. Bei dann starkem Pro-
gress der Erkrankung (polytope Metastasierung mit ausgeprägter
Peritonealkarzinose, hepatogener, lymphogener, pulmonaler und
ossärer Metastasierung) entschied sich der Patient gegen eine
Drittlinientherapie und für die Einleitung einer Best Supportive
Care mit Hospizeinweisung.
Schlüsselwörter. Nierenzellkarzinom · Adenokarzinom · Hämaturie · Synchro-
ne Neoplasien · Metastasierung
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. Nina Wagener
Asklepios Tumorzentrum Hamburg, AK Altona, Klinik für Urologie
Paul-Ehrlich-Str. 1, 22763 Hamburg, Deutschland
n.wagener@asklepios.com
www.leitlinienprogramm-onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/
Leitlinien/Nierenzellkarzinom/Version_3/LL_Nierenzellkarzinom_Langversion_
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presented at the EAUAnnual Congress Milan 2021. EAUGuidelines Office, Arnhem

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. D. Arnold: Finanzielle Interessen: Honorare: Astra Zeneca, Boeh-
ringer Ingelheim, Boston Scientific, Bristol Myer Squibb, Merck Sharp and Dome, Merck
Serono, Pierre Fabre Pharma, Roche, Samsung, Sanofi, Servier, Terumo, und diverse
CME-Provider, Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen: OncoLytics Inc. (und
Honoraria für Studientätigkeiten von diversen Sponsoren). Reisekostenerstattung:
Boston Scientific, Bristol Myer Squibb, Merck Sharp and Dome, Pierre Fabre Pharma.
Nicht finanzielle Interessen: ESMO Faculty und ESMO Council. EORTC Co-Chair TF
Colorectal Cancer und Member GI Cancer Steering Group. Anstellungsverhältnis As-
klepios Kliniken Hamburg (Honorare und Beraterfunktion). N. Wagener: Finanzielle
Interessen: Honorare: Bristol-Myers Squibb, Eisai, Eusa Pharma, Medac, Ipsen, Janssen,
MSD, Novartis, Pfizer, Roche (Honorare und Beraterfunktion); Anstellungsverhältnis
Asklepios Kliniken Hamburg.

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren
durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen
ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des
Manuskripts, über die Patienten zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren
gesetzlichen Vertretern eine schriftliche Einwilligung vor.

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Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S171

Facharzt-Training
Onkologe 2022 · 28 (Suppl 2):S172–S177
https://doi.org/10.1007/s00761-022-01148-1
Angenommen: 18. März 2022
86/m mit unklarer isolierter
Online publiziert: 21. April 2022
© The Author(s), under exclusive licence to Neutropenie
Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von
Springer Nature 2022, korrigierte Publikation 2022 Vorbereitung auf die Facharztprüfung: Fall 40
Redaktion
M. Christopeit, Tübingen Johannes Niebling · Janina Metzger · Jörg Henes
C. Oing, Hamburg Abt. II, Hämatologie, Onkologie, klinische Immunologie und Rheumatologie, Medizinische
K. Höffken, Berlin Universitätsklinik, Tübingen, Deutschland
Prüfungssimulation
Fallschilderung
Anamnese
Der 86-jährige Patient stellt sich in Ihrer hämatologischen Sprech-
stunde vor. Der Patient befände sich in regelmäßiger rheumato-
logischer Betreuung bei einer seit etwa 35 Jahren bestehenden
seropositivenrheumatoidenArthritis (RA).Eine Systemtherapie hin-
sichtlich der Arthritis bestünde aktuell nicht, jedoch sei im Rahmen
der letzten Laboruntersuchungen eine persistierende Neutropenie
aufgefallen. Infekte oder Blutungsneigung hätten zuletzt nicht be-
standen. Der Patient verneint die Frage nach Nachtschweiß oder
Gewichtsverlust.
Bei Hypothyreose bestünde eine Behandlung mit L-Thyroxin,
ferner eine Therapie mit Ramipril sowie Hydrochlorothiazid (HCT)/
Triamteren bei arterieller Hypertonie. Weitere Medikamente seien
nicht eingenommen worden. Die Familienanamnese bezüglich
hämatologischer/onkologischer Erkrankungen sei leer.
Untersuchungsbefunde
86-jähriger Patient in ordentlichem Allgemein- und übergewichti-
gem Ernährungszustand (Körpergewicht 88 kg bei 173 cm Körper-
größe). Vigilanz wach, zu allen Qualitäten orientiert. Untersuchung
von enoralen Schleimhäuten, Cor und Pulmo unauffällig. Darm-
geräusche über allen Quadranten regelrecht. Bauchdecke weich,
kein Druckschmerz, keine Resistenzen, keine tastbare Hepatosple-
QR-Code scannen & Beitrag online lesen
S172 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022
nomegalie. Nierenlager frei. Keine peripheren Ödeme. Arthritische
Deformationen beider Hände.
Labor. Leukozyten 1730/μl, Neutrophile 320/μl, Lymphozyten
960/μl, Monozyten 410/μl, Eosinophile 10/μl, Basophile 30/μl, Hb
14,1 g/dl, normale Erythrozytenindizes, Thrombozyten 158.000/μl,
Gerinnung (Quick, INR, PTT) normwertig, Elektrolyte unauffällig,
Kreatinin 0,9 mg/dl, Bilirubin ges. 0,9 mg/dl, CRP 0,48 mg/dl, LDH
255 U/l, GPT 16 U/l, GGT 24 U/l, Blutkörperchensenkungsgeschwin-
digkeit 8 mm/h
? Prüfungsfragen
– Wie gehen Sie in diesem Fall diagnostisch weiter vor?
– Welche apparative Diagnostik führen Sie in diesem Fall ergän-
zend durch?
– In welchem Fall kann auf eine erweiterte Labordiagnostik
verzichtet werden?
– Welche Anhaltspunkte für die mögliche Ursache können Sie in
einer solchen Situation bereits durch die alleinige Anamnese
erhalten?
– Wie ist eine Neutropenie definiert? Welche Schweregrade
kennen Sie?
– Wie gefährdet ist der Patient durch die bestehenden Verände-
rungen?
– Welche weitergehende diagnostische Maßnahme sollte als
Nächstes erfolgen?
– Welche möglichen Differenzialdiagnosen erhoffen Sie, durch
die Knochenmarkpunktion nachweisen bzw. ausschließen zu
können, und welche Untersuchungsmethoden sind hierfür
notwendig?
– Welche rheumatologischen bzw. immunologischen Erkran-
kungen kennen Sie, die mit klinisch signifikanten Zytopenien
einhergehen können?
– Wie wird das nun diagnostizierte Krankheitsbild behandelt? In
welchen Fällen kann zunächst eine Watch-and-Wait-Strategie
verfolgt werden?
– Wie bezeichnet man die Trias aus rheumatoider Arthritis, – In welchen Situationen sollte auch eine mögliche erbliche
Neutropenie und Splenomegalie? Wodurch ist diese gekenn- Genese bedacht werden? Welche angeborenen Neutropenien
zeichnet? Was ist bei der Therapie zu beachten? kennen Sie?

D Antworten

? Wie gehen Sie in diesem Fall diagnostisch weiter vor?
– Blutausstrich:
j Veränderungen der Neutrophilen wie toxische Granulation
oder Döhle-Körperchen (z. B. bei schweren Systeminfektio-
nen/Sepsis, myelodysplastischen Syndromen oder Chediak-
Higashi-Syndrom)?
j Blastäre Zellelemente, z. B. bei akuten Leukämien, myelo-
dysplastischen Syndromen, myeloproliferativen Neoplasien
wie chronische myeloische Leukämie (CML), primäre Mye-
lofibrose (PMF), bei aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen
(NHL)?
j Ausschwemmung roter (Erythroblasten) und weißer (bis hin
zum Promyelozyten/Myeloblasten) Vorstufen, sog. Leuko-
erythroblastose (z. B. Myelofibrose, Knochenmarkkarzinose,
Regeneration nach Chemotherapie, schwere bakterielle
Infektionen/Sepsis)?
j Megaloblastäre Veränderungen mit erhöhtem MCV/MCH:
Aniso- und Poikilozytose mit erhöhter Erythrozytenvertei-
lungsbreite (RDW), ggf. hypersegmentierte (> 5 Segmente)
Granulozyten (Vitamin-B12-/Folsäuremangel)?
jAtypische Lymphozyten vermutlich reaktiver Gene-
se/„Virozyten“ (z. B. bei EBV-/CMV-Infektion)?
jMalignomsuspekte Befunde: gehäufte Kernschatten, z. B.
bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)? Haarzellen
(Haarzellleukämie, HCL; . Abb. 1a)? > 10 % LGL-Zellen (große
granulierte Lymphozyten; . Abb. 1b)? Villöse Lymphozyten,
z. B. beim splenischen Marginalzonenlymphom (SMZL;
. Abb. 1c)?
– Durchflusszytometrie aus dem peripheren Blut
j Haarzell-Leukämie (HZL)/Haarzell-Leukämie-Variante
(HZL-v)?
j Kleinzelliges lymphozytisches Lymphom („small lymphocytic
lymphoma“, SLL)/CLL?
j Mantelzelllymphom (MCL)?
j Klonale T-LGL-Zellen (. Abb. 2)?
j Vermehrung hämatopoetischer Vorläuferzellen/Blasten?
j Nachweis eines Paroxysmale-nächtliche-Hämoglobinurie
(PNH)-Klons?
– Laborchemie: Vitamin B12 u. Folsäure, Kupfer, Serumelektro-
phorese inkl. Immunfixation

Abb. 1 9 a Haarzelle, b LGL-Zelle

(großer granulierter Lymphozyt),
c splenisches Marginalzonenlym-
a b c phom

CD5 22152458.005
104 CD3 22152458.010
104

103
103

102 102

101 101

100 100
100 101 102 103 104 100 101 102 103 104 Abb. 2 9 CD7+CD5+CD3+CD57+
CD7 CD57 T-LGL-Zellen (Pfeile) im peripheren
Blut

Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S173

Facharzt-Training
– Erregerserologien: Hepatitis B + C, EBV, HIV; ggf. zusätzlich
CMV, Toxoplasmose (z. B. bei Schwangeren)
– Autoimmundiagnostik: Rheumafaktor, Antikörper gegen
zyklische Zitrullinpeptide (Anti-CCP-AK) zur Bestätigung der Se-
ropositivität der rheumatoiden Arthritis; Immunpathologie auf
antinukleäre Antikörper als Screening für Kollagenosen, welche
mit Leuko-/Neutropenie einhergehen (Anmerkung: Alter und
Geschlecht in diesem Fall sehr unpassend für Kollagenose)
? Welche apparative Diagnostik führen Sie in diesem
Fall ergänzend durch?
– Sonographie Abdomen: insbesondere abdominelle Lymphade-
nopathie und/oder (Hepato-)Splenomegalie als Hinweis auf
eine mögliche hämatologische Systemerkrankung
– Röntgenaufnahmen + Sonographie der Hand- und Fingerge-
lenke zur Bestätigung der RA
? In welchem Fall kann auf eine erweiterte Labordia-
gnostik verzichtet werden?
Merke. Bei Neutropenien > 500/μl ohne anderweitige Blutbildver-
änderungen und ohne klinische Symptomatik kann zunächst eine
Kontrolluntersuchung des Differenzialblutbilds nach 1–2 Wochen
durchgeführt werden.
? Welche Anhaltspunkte für die mögliche Ursache kön-
nen Sie in einer solchen Situation bereits durch die allei-
nige Anamnese erhalten?
– Medikamentenanamnese:
j Metamizol
j Thyreostatika (Carbimazol, Thiamazol, Propylthiouracil)
j Psychopharmaka: atypische Neuroleptika (Clozapin), tri- und
tetrazyklische Antidepressiva
j Immunsuppressiva/Antiinflammativa: Methotrexat (v. a. feh-
lerhaft dosiert), Sulfasalazin, NSAR, Leflunomid, Azathioprin,
Mycophenolat-Mofetil
j Antimalariamedikamente (auch zur Behandlung der RA oder
einer Kollagenose): Hydroxychloroquin, Chinin
j Antibiotika: Makrolide, Cotrimoxazol, Sulfonamide, Vanco-
mycin, Cephalosporine, Dapson, Linezolid
j Antimykotika: Flucytosin, Amphotericin B
j Virostatika: Oseltamivir, Ganciclovir, Aciclovir
j Kardiovaskuläre Medikamente: ACE-Hemmer, Propranolol,
Digoxin, Flecainid
j Antiepileptika: Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäure,
Ethosuximid
j Diuretika: Thiazide, Acetazolamid, Furosemid, Spironolacton
j Tumortherapeutika: CD20-Antikörper (Late-Onset-Neutrope-
nie [1])
– Vorangehende Infekte (v. a. Virusinfekte), bakterielle Infekte
(Typhus und Paratyphus, Brucellose, Tularämie, Tbc), Sepsis
– Vorliegen von Begleitsymptomen:
j B-Symptomatik als Hinweis für eine hämatologische Grunder-
krankung
j Rezidivierende Infekte und ggf. Dysmorphien bei bestimmten
kongenitalen Neutropenien
– Reiseanamnese (Malaria, viszerale Leishmaniose)
S174 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022
Tab. 1 Schweregrade der Neutropenie nach CTCAE(Common Termi-
nology Criteria of Adverse Events)
Schweregrad Neutrophilenzahl
I Unterer Normwert bis 1500/μl
II 1500 bis 1000/μl
III 1000 bis 500/μl
IV < 500/μl oder jede lebensbedrohliche Komplikation
? Wie ist eine Neutropenie definiert? Welche Schwere-
grade kennen Sie?
In der Literatur finden sich unterschiedliche Definitionskriterien
und Schweregradeinteilungen der Neutropenie. Nach CTCAE-Klas-
sifikation (Common Terminology Criteria of Adverse Events) werden
4 Schweregrade unterschieden (. Tab. 1).
InsbesondereAngehörigeeiniger ethnischer Gruppen(z. B.Men-
schen afrikanischer und nahöstlicher Abstammung) weisen z. T.
niedrige Neutrophilenzahlen (< 1500/μl) auf. Dieser Phänotyp wird
teilweiseals konstitutionelleNeutropenieoder „gutartige ethnische
Neutropenie“ (BEN) bezeichnet. Die niedrigeren Neutrophilenzah-
len sind mit bestimmten Polymorphismen der Duffy-Blutgruppen-
Antigene (Duffy-null [Fy(a-b)]) assoziiert, die sich protektiv gegen-
über Malaria auswirken [2]. Es handelt sich um eine Normalvariante
ohne Krankheitswert. Es besteht keine erhöhte Infektanfälligkeit,
und es ist keine Therapie erforderlich.
? Wie gefährdet ist der Patient durch die bestehenden
Veränderungen?
– Aktuell besteht kein Hinweis auf ein systemisches Infektge-
schehen. Bei dem Patienten kann (engmaschige Kontrollen
vorausgesetzt) eine ambulante Aufarbeitung durchgeführt
werden.
– Der Patient sollte in jedem Fall aufgefordert werden, sich im Fall
von Fieber oder anderweitiger plötzlicher Verschlechterung des
Allgemeinzustands umgehend im Krankenhaus vorzustellen.
Der Fall. Beim Patienten findet sich nach den genannten Untersu-
chungen kein wegweisender Hinweis auf die zugrunde liegende
Ursache.
? Welche weitergehende diagnostische Maßnahme
sollte als Nächstes erfolgen?
Merke. Hinsichtlich der schweren (viertgradigen) Neutropenie und
bislang nicht wegweisenden Diagnostik besteht die Indikation zur
Durchführung einer Knochenmarkdiagnostik.
? Welche möglichen Differenzialdiagnosen erhoffen
Sie, durch die Knochenmarkpunktion nachweisen bzw.
ausschließen zu können, und welche Untersuchungsme-
thoden sind hierfür notwendig?
In der Regel erfolgt primär eine Aspirationszytologie und Durch-
flusszytometrie sowie die Gewinnung einer Knochenmarkstanzbi-
opsie zur histologischen Beurteilung. Je nach vermuteter Ursache
sind weitere Modalitäten (Zytogenetik; Fluoreszenz-in-situ-Hybri-
disierung, FISH; Molekulargenetik usw.) erforderlich (. Tab. 2).
 Tab. 2 Knochenmarkdiagnostik bei hämatologischen/onkologischen Krankheitsbildern
Erkrankung Untersuchungstechniken
KM-Zy- KM-His- Besonderheiten
tologie tologie
Myeloisch Akute myeloische Leukämie + (+) Zytochemie, FACS, Zytogenetik/FISH, Molekulargenetik
– Verlaufskontrolle (inklusive MRD) + – FACS, ggf. Zytogenetik/FISH, Molekulargenetik
Myeloproliferative Erkrankungen + + Stanze zur Beurteilung des Fibrosegrads obligat, Zytogenetik zur
Prognoseabschätzung (DIPSS usw.), Molekulargenetik
Myelodysplastische Syndrome (inkl. + + Blastenanteil in der Stanze, Eisenfärbung (Ringsideroblasten?), Zyto-
CMML) genetik zur Prognoseabschätzung (IPSS, CPSS usw.), Molekulargene-
tik
Paroxysmale nächtliche Hämoglobin- + – FACS: Vorliegen eines PNH-Klons?
urie (PNH)
Lymphatisch Akute lymphatische Leukämie + (+) (Zytochemie,) FACS, Zytogenetik/FISH, Molekulargenetik
– Verlaufskontrolle (inklusive MRD) + – FACS, ggf. Zytogenetik/FISH, Molekulargenetik
Indolente Lymphome: + + Häufig leukämische Verläufe, z. T. diagnoseweisende Zytomorpholo-
– T-LGL-Leukämie, gie/Immunphänotypisierung
– SMZL,
– Haarzellleukämie,
– follikuläres Lymphom,
– Mantelzelllymphom
Aggressive Lymphome + + Meist auffällig durch weitere Befunde/klinische Beschwerden
Multiples Myelom + + Zytogenetik/FISH zur Risikostratifizierung
Andere Infiltration des KM durch solide Mali- + + Ggf. Zytokeratinfärbung
gnome (KM-Karzinose)
Kongenitale Neutropenien + + Infekthäufung, ggf. Dysmorphien, Molekulargenetik zur Diagnosesi-
cherung
Chronische idiopathische Neutropenie (+) (+) Häufiger bei Frauen, meist keine schweren/gehäuften Infekte (chro-
nische benigne Neutropenie), oft begleitende Monozytose,
z. T. Nachweis von antineutrophilen Antikörpern [3]
Autoimmunneutropenie (AIN) (+) (+) Bei Erwachsenen oft assoziiert mit anderen Erkrankungen/
Autoimmunphänomenen (sekundäre AIN),
i. d. R. Nachweis von antineutrophilen Antikörpern
Aplastische Anämie + + Mindestens Bizytopenie, Ausschlussdiagnose
Erregerbedingte Neutropenien (+) (+) Serologie, Kultivierung, NAT, in Ausnahmefällen Erregernachweis im
KM
CMML chronische myelomonozytäre Leukämie, CPSS CMML-specific Prognostic Scoring System, (D)IPSS (Dynamic) International Prognostic Scoring Sys-
tem, FACS „fluorescence-activated cell sorting“, FISH Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung, KM Knochenmark, MRD „minimal residual disease“, NAT „nucleic
acid amplification technique“, SMZL splenisches Marginalzonenlymphom, T-LGL T-Large-Granular-Lymphocyte-Leukämie

? Welche rheumatologischen bzw. immunologischen – Kollagenosen (systemischer Lupus erythematodes, Sjögren-

Erkrankungen kennen Sie, die mit klinisch signifikanten
Zytopenien einhergehen können?
– Für alle chronisch entzündlichen Erkrankungen gilt: Un-
kontrollierte, länger anhaltende Entzündung führt zu einer
Entzündungsanämie.
– Des Weiteren gilt für alle rheumatologisch-immunologischen
Erkrankungen: Häufigste Ursache von Blutbildveränderungen
sind Medikamentennebenwirkungen.
– Rheumatoide Arthritis (RA): i. d. R. nicht mit Blutbildverände-
rungen vergesellschaftet, aber Sonderform: T-LGL bei RA. Bis zu
28 % der Patientinnen/Patienten mit T-LGL leiden an einer RA
[4].
– Spondyloarthritiden (ankylosierende Spondylitis, Psoriasis-
arthritis, reaktive Arthritis, enteropathieassoziierte Arthritis):
i. d. R. keine Blutbildveränderungen
Syndrom, systemische Sklerose, Poly-/Dermatomyositis oder
Mischkollagenosen): häufigste Ursache für Zytopenien bei
rheumatologischen Erkrankungen, v. a. Leukopenie und
Lymphopenie wären typisch. Häufig durchaus auch als Bi- oder
Trizytopenie auffallend
– Vaskulitiden (ANCA-assoziierte Vaskulitiden, Riesenzellarteri-
itis, Takayasu-Arteriitis, M. Behçet . . . ) i. d. R. keine typischen
Blutbildveränderungen; am ehesten gelegentliche Leukozytose
im Rahmen eines Schubs
– Autoinflammatorische Erkrankungen (familiäres Mittelmeer-
fieber, adultes Still-Syndrom; cryopyrinassoziierte periodische
Syndrome, tumornekrosefaktorrezeptorassoziiertes periodi-
sches Syndrom): im Schub am ehesten Leukozytose mit
Neutrophilie
j Ausnahme VEXAS-Syndrom (Vakuolen, ubiquitin-
aktivierendes E1-Enzym, X-chromosomal bedingt,

Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S175

Facharzt-Training
autoinflammatorisch und somatisch): Assoziation mit
MDS, daher eher Zytopenien typisch; typischerweise
Männer betroffen, Erstmanifestation im Erwachsenalter
typisch
Der Fall. In der Knochenmarkhistologie zeigt sich eine unregel-
mäßige Zellularität von fokal 30–40 %, an anderer Stelle nahezu
Azellularität mit reduzierter Granulopoese, z. T. megaloblastärer
Erythropoese sowie deutlich verminderter Megakaryopoese und
relativer Vermehrung von lymphatischen Zellelementen. In der
Immunhistochemie wurden diese als CD3-positive T-Zellen mit
Expression von CD4, CD8 und CD57 identifiziert. Bei Nachweis
eines klonalen T-Zell-Rezeptor-Rearrangements wurde die Dia-
gnose einer T-Zell-Leukämie der großen granulierten Zellen (T-
LGL) bestätigt.
? Wie wird das nun diagnostizierte Krankheitsbild be-
handelt? In welchen Fällen kann zunächst eine Watch-
and-Wait-Strategie verfolgt werden?
Eine Indikation zur Therapie besteht bei symptomatischer T-LGL
[5], d. h. bei:
– schwerer Neutropenie < 500/μl
– moderater Neutropenie (< 1000/μl) und rezidivierenden
Infekten
– symptomatischer oder transfusionsabhängiger Anämie
– schwerer Thrombozytopenie < 50.000/μl (selten)
– assoziierten Autoimmunphänomen, z. B. RA
Therapieoptionen sind:
– Immunsuppressive Dauertherapie mit Low-Dose-Metho-
trexat 10 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) wöchentlich plus
optionale Substitution von Folsäure bei Mukositis oder ander-
weitiger Toxizität [5]
– Ergänzung von Prednisolon bei Neutrophilen < 200/μl oder
begleitenden Autoimmunphänomenen. Dosisempfehlung:
1 mg/kg bei Neutrophilen < 200/μl für einen Monat, dann Aus-
schleichen über einen weiteren Monat bzw. symptomorientiert
bei begleitenden Autoimmunphänomenen [5].
– Als Alternative stehen Ciclosporin als Dauertherapie oder
Cyclophosphamid 100 mg/Tag für maximal 6–12 Monate zur
Verfügung.
Ein Ansprechen sollte erstmalig nach 3–4 Monaten Therapie über-
prüft und die Therapie im Fall eines fehlenden Ansprechens auf
Alternativpräparate umgestellt werden.
Der Fall. Der Patient gibt an, dass vor etwa 12 Jahren schon einmal
eine damals noch leichtgradige Neutropenie aufgetreten sei. In
der damaligen Knochenmarkdiagnostik hatte sich kein Hinweis
auf eine hämatologische Neoplasie gezeigt. Die Blutbildverände-
rungen seien damals im Rahmen der RA gedeutet worden. Diese
habe sich durch die eingeleitete antiinflammatorische Therapie mit
Methotrexat gebessert. Erneut erfolgt eine Behandlung mit 20 mg
Methotrexat (10 mg/m2 KOF) wöchentlich mit Folsäuregabe am
Folgetag. Hierunter kommt es bei guter Verträglichkeit zu einem
raschen Anstieg der neutrophilen Granulozyten auf > 1000/μl.

Tab. 3 Kongenitale Neutropeniesyndrome

Genetische Veränderungen Charakteristika Therapie
„Severe con- Mutationen im Gen der neu- Übergang in sekundäre myeloische Neoplasien mög- G-CSF,
genital neutro- trophilen Elastase (ELANE) bei lich, allogene Stammzelltransplantation
penia“ (SCN, 50–60 % [7], keine somatischen Begleitmerkmale
Kostmann- HAX1 (autosomal-rezessiv),
Syndrom) WASP (X-chromosomal),
weitere
Shwachman- Mutationen im SBDS-Gen Skelettfehlbildungen (metaphysäre Dysplasie), G-CSF,
Diamond- (80–90 %) exokrine Pankreasinsuffizienz allogene Stammzell-transplantation
Syndrom (kein Einfluss auf Organmanifestatio-
nen außerhalb des KM),
Substitution von Pankreasenzymen
WHIM-Syn- Mutationen im CXCR4-Chemo- Warzen, G-CSF,
drom kinrezeptor Hypogammaglobulinämie, Plerixafor
Infektionen,
Myelokathexis
Chediak-Higa- Mutationen im CHS1/LYST-Gen Okulokutaner Albinismus, G-CSF,
shi-Syndrom progressive periphere Neuropathie, spinozerebelläre allogene Stammzelltransplantation
Degeneration, Demenz, (kein Einfluss auf Organmanifestatio-
Riesengranula („Döhle-like bodies“) u. a. in Blutgranulo- nen außerhalb des KM)
zyten,
hohes Risiko für Entwicklung einer hämophagozyti-
schen Lymphohistiozytose (HLH)
Zyklische Neu- Verschiedene Mutationen im Rekurrierende Neutropenie mit Fieber, Schleimhautent- G-CSF
tropenie ELANE-Gen zündungen, abdominellen Beschwerden,
typischerweise alle 3 Wochen,
dazwischen Beschwerdefreiheit und normale Neutro-
philenzahlen
G-CSF Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, KM Knochenmark

S176 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

? Wie bezeichnet man die Trias aus rheumatoider Ar-
thritis (RA), Neutropenie und Splenomegalie? Wodurch
ist diese gekennzeichnet? Was ist bei der Therapie zu
beachten?
– Felty-Syndrom, besonders schwere Form der RA
– Typischerweise bei Patientinnen/Patienten mit schwerem
Gelenkbefall
– Typischerweise bei Patientinnen/Patienten mit Nachweis von
Rheumafaktor und Antikörpern gegen zyklische Zitrullinpepti-
de (CCP-AK, seropositiv)
– Häufig vergesellschaftet mit infektiösen Komplikationen
– Häufige weitere Manifestationen: Hautvaskulitis, B-Symptoma-
tik, Lymphadenopathie
– Therapie: Suffiziente Therapie der RA ist essenziell; da es sich
(auch) um eine Granulozytenreifungsstörung handelt, sollte bei
rezidivierenden Infekten auch G-CSF (Granulozyten-Kolonie-
stimulierender Faktor) zum Einsatz kommen.
? In welchen Situationen sollte auch eine mögliche
erbliche Genese bedacht werden? Welche angeborenen
Neutropenien kennen Sie?
Kongenitale Neutropenien werden i. d. R. bereits im Kindesalter
manifest und präsentieren sich mit
– oralen Ulzerationen und Gingivitis
– rezidivierender Otitis media
– Atemwegsinfektionen
– Haut- und Weichgewebsinfektionen durch Staphylokokken und
Streptokokken
– diffusen gastrointestinalen Schleimhautschäden mit dem
Aspekt eines M. Crohn
– eventuell begleitenden Dysmorphien (. Tab. 3)
Bei erwachsenen Patientinnen/Patienten sollte bei schwerer (viert-
gradiger) Neutropenie mit nicht richtungsweisender Basisdiagnos-
tik – insbesondere beim Vorliegen weiterer Befunde (. Tab. 3)
und/oder positiver Familienanamnese für Blutbildauffälligkeiten,
kindliche Todesfälle oder syndromale Krankheitsbilder – an eine
mögliche bislang nicht diagnostizierte kongenitale Neutropenie
gedacht werden [6]. Die Diagnosesicherung erfolgt mittels Kno-
chenmarkbiopsie und genetischer Testung (. Tab. 3).
Weitere angeborene Erkrankungen mit begleitender Neutro-
penie sind:
– X-chromosomale Agammaglobulinämie (XLA, M. Bruton):
Neutropenie bei bis zu 25 %
– Retikuläre Dysgenesie (besonders schwere Form des „severe
combined immunodeficiency“ (SCID) mit Mangel aller Leu-
kozyten, Taubheit, Skelettdeformitäten), kein Ansprechen auf
G-CSF
Schlüsselwörter. Knochenmarkdiagnostik · Indolente Lymphome · T-Zell-Leu-
kämie mit großen granulären Lymphozyten (T-LGL) · Rheumatoide Arthritis ·
Kongenitale Neutropenien
Korrespondenzadresse
Dr. Johannes Niebling
Abt. II, Hämatologie, Onkologie, klinische Immunologie und
Rheumatologie, Medizinische Universitätsklinik
Otfried-Müller-Str. 10, 72076 Tübingen, Deutschland
johannes.niebling@med.uni-tuebingen.de
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. J. Niebling, J. Metzger und J. Henes geben an, dass kein Interes-
senkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren
durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen
ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des
Manuskripts, über die Patienten zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren
gesetzlichen Vertretern eine schriftliche Einwilligung vor.
The supplement containing this article is not sponsored by industry.
Literatur
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Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S177
Facharzt-Training
Onkologe 2022 · 28 (Suppl 2):S178–S181
https://doi.org/10.1007/s00761-022-01152-5
Angenommen: 18. März 2022
64/m mit Fatigue und
Online publiziert: 12. April 2022
© The Author(s), under exclusive licence to periorbitalen Ekchymosen
(„Waschbärenaugen“)
Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von
Springer Nature 2022

Redaktion
M. Christopeit, Tübingen Vorbereitung auf die Facharztprüfung: Fall 41
C. Oing, Hamburg
K. Höffken, Berlin
M. Moyses
Interne 1 – Hämatologie mit Stammzelltransplantation, Hämostaseologie und medizinische Onkologie,
Ordensklinikum Linz GmbH Elisabethinen, Linz, Österreich

Prüfungssimulation Antigen-Spiegel (VWF:RcO/VWF:Ag-Ratio) abnorm niedrig (RcO:

Ristocetin-Kofaktor).
Fallschilderung
? Prüfungsfragen
Ein 64-jähriger Patient wurde bei multiplem Myelom IgG Lambda – Wie lautet Ihre Verdachtsdiagnose, und was sind die nächsten
induktiv mit einer auf einem Proteaseominhibitor und immunmo- sinnvollen Schritte?
dulierenden Substanzen (IMID) basierenden Therapie (Carfilzomib/ – Was ist in Zusammenhang mit der Diagnose der Unterschied
Lenalidomid/Dexamethason) behandelt. Klinisch präsentierte sich zwischen angeboren und erworben?
der Patient zu Beginn in geschwächtem Allgemeinzustand. Er gab – Welche Laborbefunde sollten erhoben werden?
heftige Magenschmerzen und Refluxbeschwerden an, außerdem – Ursachenforschung: Welche Differenzialdiagnosen stecken
Dyspnoe sowie Kribbelparästhesien an beiden unteren Extremi- hinter dem diagnostizierten Krankheitsbild?
täten. Des Weiteren hätte er im letzten halben Jahr fast 30 kg an – Warum tritt das diagnostizierte Krankheitsbild oftmals im
Gewicht verloren und sei nun so geschwächt, dass er rollstuhl- Rahmen von Plasmazellerkrankungen auf?
pflichtig geworden sei. – Wonach richtet sich die Auswahl der Therapie, und welche
In der klinischen Erstuntersuchung zeigten sich eindrückliche Therapie empfehlen Sie dem Patienten?
bilaterale periorbitale Ekchymosen sowie diffuse Hautblutungen – Was bedeutet eine paraneoplastische/erworbene Gerinnungs-
am gesamten Integument (. Abb. 1). Die seit Therapiebeginn mit störung für die Nachsorge solch eines Patienten?
Lenalidomid laufende Thromboseprophylaxe mit niedermolekula-
rem Heparin habe die Hämatomneigung noch verstärkt. In Summe
lag der Verdacht auf eine die Grunderkrankung begleitende AL-
Amyloidose (Amyloid vom Leichtkettentyp) vor. Bestätigt wurde
dieser Verdacht durch eine tiefe Rektumschleimhautbiopsie, die
eine hämodynamisch relevante Blutung mit anschließendem In-
tensivaufenthalt nach sich gezogen hatte. Aufgrund des Verdachts
einer paraneoplastischen Gerinnungsstörung erfolgte eine spezifi-
sche Diagnostik. In wiederholten Messungen war sowohl die Akti-
vität des von-Willebrand-Faktors (VWF) erniedrigt (niedrigster Wert
< 15 %) als auch die VWF-Aktivität (0,4) im Verhältnis zum VWF-

Abb. 1 8 a Ausgedehnte Ekchymosen am oberen Integument. b Waschbä-

QR-Code scannen & Beitrag online lesen renaugen (periorbitale Hautblutungen) (Pfeil)

S178 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

 D Antworten

? Wie lautet Ihre Verdachtsdiagnose, und was sind die
nächsten sinnvollen Schritte?
Verdachtsdiagnose. Die Verdachtsdiagnose im vorliegenden Fall
lautet „erworbene hämorrhagische Diathese“.
Warum erworben? Weil es sich in dem Fall um einen vor Beginn
der Plasmazellerkrankung, in Bezug auf die Blutungsneigung,
vollkommen asymptomatischen Patienten gehandelt hat. Die-
ser Begriff ist weit gefasst, und 2 wesentliche Erkrankungsbilder
kommen hierbei infrage:
– das erworbene von-Willebrand-Syndrom (AVWS)
– oder die erworbene Hämophilie (Hemmkörperhämophilie).
Nächste Schritte. Die nächsten sinnvollen Schritte, um die Pro-
blematik besser einordnen zu können, lauten wie folgt:
– Anamnestischer Ausschluss einer familiären Blutungsneigung
– Erhebung des Blutungstyps (verlängerte Blutung nach Ver-
letzungen, Epistaxis, Ekchymosen, Nachblutung nach klein-
chirurgischen Eingriffen wie Zahnextraktionen, Menorrhagien,
Gelenkeinblutungen)
– Aufarbeitung der möglichen Differenzialdiagnosen, die einem
AVWS bzw. einer Hemmkörperhämophilie zugrunde liegen
können
– Labortests
jBeim VWS Typ 2 liegt ein qualitativer Mangel vor. Hierbei ist
die Proteinstruktur des VWF defekt, und es gibt insgesamt
4 Subtypen (A, B, M, N).
j Beim VWS Typ 3 handelt es sich um den seltensten Subtyp.
Die Blutungsneigung ist bedingt durch eine starke Verminde-
rung der VWF-Konzentration im Plasma und in den zellulären
Kompartimenten und demzufolge ausgeprägtem Faktor-VIII-
Mangel.
– Im Unterschied zum angeborenen VWS ist das erworbene VWS
(AVWS) dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine hämor-
rhagische Diathese bei zuvor vollkommen asymptomatischen
Patienten handelt. Es tritt bei älteren Patienten auf.
– Meist sind weder die Patientenvorgeschichte noch die Familien-
anamnese im Hinblick auf das Bestehen einer hämorrhagischen
Diathese positiv.
Merke. Im Unterschied zum angeborenen VWS handelt es sich
beim erworbenen VWS um eine hämorrhagische Diathese bei
zuvor vollkommen asymptomatischen Patienten.
? Welche Laborbefunde sollten erhoben werden?
– Entscheidende Testkomponenten bei der Diagnosestellung des
VWS ganz generell sind qualitativer und quantitativer Natur
und in . Tab. 2 aufgeführt.

Merke. Die Einordnung des Blutungstyps und die Eigen- wie auch
Familienanamnese sind in der Primärdiagnostik essenziell. Tab. 1 Klassifikation des von-Willebrand-Syndroms gemäß ISTH
Guidelines 2006 (International Society on Thrombosis and Haemosta-
? Was ist in Zusammenhang mit der Diagnose der Un- sis)
Subtyp Störung Häufigkeit
terschied zwischen angeboren und erworben?
(%)
– Das angeborene von-Willebrand-Syndrom („acquired von Typ 1 Verminderte VWF-Konzentration bei nor- ~ 70
Willebrand syndrome“, AVWS) ist mit einer Prävalenz von maler VWF-Funktion
1:1000 die häufigste hämorrhagische Diathese und hat seine Typ 2 (A, B, Verminderte Funktion des VWF ~ 25
Erstmanifestation bereits im Kindes- und Jugendalter [1]. M, N)
– Es gehört zu den Störungen der primären Hämostase. Der von- Typ 3 Stark verminderte VWF-Konzentration und ~ 5
Willebrand-Faktor (VWF) vermittelt die Thrombozytenadhä- ausgeprägter Faktor-VIII-Mangel
sion und ist das Trägerprotein des Faktors VIII, um diesen vor VWF von-Willebrand-Faktor
Proteolyse in der Blutzirkulation zu schützen [1].
– Die Faktor-VIII-Aktivität ist beim VWS meist vermindert. Im
Tab. 2 Labortests für die Diagnose des von-Willebrand-Syndroms
Detail sind die einzelnen Veränderungen und Charakteristika (VWS) [3]
der jeweiligen Typen des VWS in . Tab. 1 aufgelistet. Test Funktion
j Beim VWS Typ 1 handelt es sich um einen quantitativen Faktor VIII: koagulato- Misst die funktionelle Aktivität des Faktors
VWF-Mangel rische Aktivität (FVIII:C) VIII
VWF-Antigen (VWF:Ag) Misst die VWF-Konzentration
Ristocetin-Kofaktor-Ak- Misst die VWF-abhängige GPIb-Throm-
tivität und Kollagenbin- bozytenbindungskapazität via Ristocetin
Abkürzungen dungsaktivität (VWF:RCo (VWF:RCo) oder die VWF-abhängige Kolla-
und VWF:CBA) genbindungskapazität (VWF:CBA)
AVWS „Acquired von Willebrand syndrome“
VWF-Multimere Stellt die Multimerisierung des VWF dar
HWZ Halbwertszeit
IMID Immunmodulierende Substanzen Ristocetininduzierte Misst die Sensitivität des VWF auf Ristoce-
RES Retikuloendotheliales System Plättchenaggregation tin (wichtig bei Typ 2B)
VWF Von-Willebrand-Faktor (RIPA)
VWS Von-Willebrand-Syndrom GPIb Glykoprotein Ib, VWF von-Willebrand-Faktor

Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S179

Facharzt-Training
– Die sichersten diagnostischen Tests basieren auf dem Nachweis
einer abnorm niedrigen VWF-Aktivität (Ristocetin-Kofaktor-
oder Kollagenbindungstest) im Verhältnis zum VWF-Antigen-
Spiegel und auf dem Nachweis eines selektiven Mangels von
hochmolekularen VWF-Multimeren.
j Die Messung des VWF-Propeptid-Spiegels kann als Hinweis
auf eine abnorm schnelle Elimination des VWF aus dem
Kreislauf diagnostisch nützlich sein, jedoch kann keiner
dieser Tests das AVWS vom erblichen VWS unterscheiden [2].
– Der Nachweis von Anti-VWF-Antikörpern ist pathognomonisch
für den erworbenen Mechanismus des VWF-Mangels, diese
Antikörper werden aber bei Verdacht auf AVWS nur in 14 % der
Fälle detektiert [2].
Merke. Der Nachweis von Anti-VWF-Antikörpern ist pathogno-
monisch für den erworbenen Mechanismus des VWF-Mangels. Er
gelingt aber nur sehr selten.
? Ursachenforschung: Welche Differenzialdiagnosen
stecken hinter dem diagnostizierten Krankheitsbild?
– Im Unterschied zum angeborenen VWS ist das AVWS dadurch
gekennzeichnet, dass es sich um eine hämorrhagische Diathe-
se bei zuvor vollkommen asymptomatischen Patienten handelt.
Es tritt meist bei älteren Patienten auf.
– Meist sind weder die Patientenvorgeschichte noch die Fa-
milienanamnese positiv im Hinblick auf das Bestehen einer
hämorrhagischen Diathese.
– Es wurden 3 prinzipielle pathogene Mechanismen beschrie-
ben [4]:
j Existenz von (hemmenden oder nicht hemmenden) Au-
toantikörpern, die Immunkomplexe mit dem VWF bilden,
der dadurch schnell aus dem Kreislauf eliminiert wird (der
häufigste Mechanismus beim AVWS mit monoklonaler
Gammopathie und Autoimmunkrankheit)
j Aberrante Bindung des VWF an maligne Zellen (Mechanismus
beim AVWS mit Neoplasie)
j Vermehrte Proteolyse von hochmolekularen VWF-Multi-
meren unter abnormen hämorheologischen Bedingungen
bei kardiovaskulären Fehlbildungen (z. B. Aortenklappenste-
nose).
Merke. Die wichtigsten Differenzialdiagnosen stammen aus dem
Formenkreis der Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie. Ia-
trogene Ursachen müssen auch immer in Betracht gezogen werden.
? Warum tritt das diagnostizierte Krankheitsbild oft-
mals im Rahmen von Plasmazellerkrankungen auf?
– Im Gegensatz zur erworbenen Hemmkörperhämophilie,
deren Genese auf dem Vorhandensein neutralisierender
Antikörper gegen einen spezifischen Gerinnungsfaktor be-
ruht und oft auch ohne zugrunde liegende Begleiterkrankung
auftritt, basiert die Genese des AVWS auf einer Vielzahl patho-
gener Mechanismen, die zu strukturellen und funktionellen
Veränderungen des VWF führen [5].
– Proteolyse, Autoantikörperbildung, erhöhte Scherkräfte
oder aberrante Bindung des VWF an Myelomzellen oder
S180 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022
andere maligne Zellen im Rahmen hämatologischer oder on-
kologischer Grunderkrankungen sind die häufigsten Ursachen.
Dennoch ist das AVWS ein sehr seltenes Krankheitsbild und
bleibt oft unterdiagnostiziert.
– Am häufigsten ist das AVWS mit lymphoproliferativen Erkran-
kungen assoziiert (multiples Myelom, chronische lymphatische
Leukämie, monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifi-
kanz, Immunozytom) oder tritt auch im Rahmen myeloprolife-
rativer Erkrankungen auf.
– Der VWF wird dabei an Autoantikörper gebunden, und
dies führt so zur Entstehung von Immunkomplexen, die
im Anschluss durch das retikuloendotheliale System (RES)
eliminiert und abgebaut werden. Des Weiteren kann ei-
ne verminderte Synthese des VWF ursächlich sein; hier ist
insbesondere die Hypothyreose als Hauptursache zu nennen.
– Und zu guter Letzt müssen auch iatrogene arzneimittelindu-
zierte Ursachen ausgeschlossen werden [4].
Der Fall. In dem Fallbeispiel handelte es sich um ein AVWS im
Rahmen einer AL-Amyloidose. Die periorbitalen Ekchymosen –
oder auch „Waschbärenaugen“ genannt – resultieren oftmals aus
erworbenen Gerinnungsstörungen, insbesondere aus einem Ein-
zelfaktormangel (Faktor X, VIII) sowie einer Beeinträchtigung des
VWF [6]. Aber auch eine Beteilung der Gefäße mit erhöhter Ge-
fäßfragilität kann das Blutungsrisiko bei Patienten mit Amyloidose
weiter ansteigen lassen. Frischplasma und ggf. Thrombozyten-
konzentrate stellen bei Blutungen meist die Therapie der Wahl
dar.
Merke. Aberrante Bindung des VWF an Tumorzellen mit anschlie-
ßender Elimination des VWF aus der Blutzirkulation ist eine häufige
Ursache des erworbenen VWS.
? Wonach richtet sich die Auswahl der Therapie, und
welche Therapie empfehlen Sie dem Patienten?
Beim erworbenen VWS (AVWS) steht die Behandlung der Grunder-
krankung im Vordergrund.
Weitere Behandlungsziele sind die Behandlung der akuten Blu-
tung und die Blutungsprävention. Für die Behandlung des VWS
gibt es 2 Möglichkeiten, den VWF- und FVIII-Spiegel zu heben:
– Freisetzung von intrinsischem VWF aus dem Endothelzellpool:
Desmopressin i.v., s.c. oder intranasal
– Verabreichung von VWF-haltigen Konzentraten: plasmatische
VWF/FVIII-haltige Konzentrate
Desmopressin. Desmopressin ist ein synthetisches Vasopressi-
nanalogon und wird in einer Dosis von 0,3 μg/kg über 20–30 min
einmal oder 2-mal täglich verabreicht. Die Erfolgschancen von
Desmopressin sind variabel und abhängig von der zugrunde lie-
genden Erkrankung. Ein engmaschiges Monitoring von VWF:Ag
und VWF:RCo ist damit unumgänglich. Patienten mit lymphopro-
liferativen Erkrankungen sprechen i. d. R. rasch und gut auf die
Gabe an, allerdings hält die Wirkung meist nur wenige Stunden
an [4].
Cave. Mit Vorsicht sollte Desmopressin bei Patienten mit kardiovas-
kulären Erkrankungen verabreicht werden, da es zu ausgeprägter
Hyponatriämie und Flüssigkeitsüberladung kommen kann [4].
VWF-haltige Konzentrate. VWF-haltige Konzentrate können pa-
rallel zu Desmopressin mit ebenso variablen Erfolgsaussichten
verabreicht werden. Die gängige Dosis VWF:RCo liegt zwischen
30 und 100 IE/kg, abhängig von der individuellen Restaktivität, Blu-
tungsintensität und eines möglichen Hemmkörpers. Auch hierbei
ist die Halbwertszeit verkürzt bei Patienten mit Plasmazellerkran-
kungen, da die aberrante Bindung des VWF hier ebenso zu einer
verkürzten Wirkdauer führt [4].
Rekombinanter Faktor VIIa. Der Einsatz von rekombinantem Fak-
tor VIIa (rFVIIa) ist vorrangig jenen Patienten mit Inhibitorentwick-
lung vorbehalten. Hierbei werden im Median 90 μg/kg (Spanne
40–150 μg/kg) alle 2–3 h verabreicht. Insgesamt wird dies meist
3-mal wiederholt. Die Effektivität der Therapie liegt bei fast 100 %.
Prothrombotische Effekte wurden bislang kaum beobachtet, den-
noch sollte rFVIIa bei Patienten mit thromboembolischen Ereig-
nissen in der Vorgeschichte vorsichtig zur Anwendung kommen
[4].
Zusätzlich können adjuvante Maßnahmen zur Anwendung
kommen. Das Antifibrinolytikum Tranexamsäure (20–25 mg/kg
alle 8–12 h) spielt bei milden Verlaufsformen des AWVS eine we-
sentliche Rolle, da diese Substanz v. a. im Bereich der Schleimhäute
eine gute Kontrolle der Blutungssituation bewirkt [4].
– Bei Unwirksamkeit oder Kontraindikation von Desmopressin
kann Vonicog alfa, ein rekombinanter VWF, zur Blutungskon-
trolle eingesetzt werden. Das Präparat ist seit 2019 hierfür
zugelassen [7].
– Spezielle Therapieverfahren bei Patienten mit AVWS und
assoziierter Plasmazellerkrankung (MGUS) sind die Gabe von
Immunglobulinen und die Plasmapherese, insbesondere beim
IgG-MGUS. Der Effekt der Immunglobulingabe mit 1 g/kg pro
Tag über 2 Tage hielt für etwa 3 Wochen an.
– Beim IgM-MGUS konnten hier keine Effekte erzielt werden [8].
In diesem Fall kann die Plasmapherese als Therapieoption zur
Depletion des IgM-Paraproteins herangezogen werden [4].
Merke. Die Wahl des jeweiligen Supportivprodukts oder des jewei-
ligen Therapieverfahrens richtet sich nach der zugrunde liegenden
Grunderkrankung. Desmopressin und VWF/FVIII-haltige Konzen-
trate sind oftmals Mittel der ersten Wahl zur Behandlung des
AVWS.
? Was bedeutet eine paraneoplastische/erworbene Ge-
rinnungsstörung für die Nachsorge solch eines Patienten?
– Die optimale Behandlung der Grunderkrankung und das
Erreichen einer kompletten Remission sind unumgängliche
Voraussetzung zur Kontrolle der vorliegenden hämorrhagischen
Diathese.
– Trotz guter Kontrolle der Grunderkrankung gelingt es oft
dennoch lediglich, die Blutungsneigung in einen subklinischen
Bereich abzusenken.
jDas bedeutet, dass die Betroffenen dann vor kleinchirur-
gischen Eingriffen oder bei der Neuverordnung diverser
Medikamente die behandelnden Ärzte auf die Blutungsnei-
gung hinzuweisen haben.
– Zudem müssen engmaschige klinische und laborchemische
Kontrollen erfolgen, dies – wenn möglich – an jenem Zentrum
der Erstdiagnose und Erstbehandlung, um ein bestmögliches
Komplikationsmanagement garantieren zu können.
Merke. Früherkennung, Behandlung der Grunderkrankung und
engmaschige Nachsorgen sind die Voraussetzung für ein optimales
Komplikationsmanagement.
Schlüsselwörter. Ekchymosen · AL-Amyloidose · Erworbene hämorrhagische
Diathese · von-Willebrand-Syndrom · Blutgerinnungskrankheiten
Korrespondenzadresse
M. Moyses
Interne 1 – Hämatologie mit Stammzelltransplantation, Hämostaseologie
und medizinische Onkologie, Ordensklinikum Linz GmbH Elisabethinen
Fadingerstr. 1, 4020 Linz, Österreich
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Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. M. Moyses: Von folgenden Pharmafirmen erhielt ich Forschungs-
unterstützungen,Einladungenzu Kongressen, HonorarefürBeratungs- oderVortrags-
tätigkeiten bzw. Unterstützungen für von mir organisierte Fortbildungsveranstaltun-
gen: Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Bayer, Pfizer, Janssen-Cilag.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren
durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen
ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des
Manuskripts, über die Patienten zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren
gesetzlichen Vertretern eine schriftliche Einwilligung vor.
The supplement containing this article is not sponsored by industry.
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Angenommen: 24. März 2022
67/w mit Schmerzen in der
Online publiziert: 28. April 2022
© The Author(s), under exclusive licence to rechten Hüfte
Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von
Springer Nature 2022
Vorbereitung auf die Facharztprüfung: Fall 42
Redaktion
M. Christopeit, Tübingen Tobias Boch1,2,3 · Melanie Janning1,2,3
C. Oing, Hamburg 1
DKFZ-Hector Krebsinstitut an der Universitätsmedizin Mannheim, Mannheim, Deutschland
K. Höffken, Berlin
2
Abteilung Personalisierte Medizinische Onkologie (A420), Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ),
Heidelberg, Deutschland
3
Abteilung für Personalisierte Onkologie mit Schwerpunkt Lungenkarzinom, Universitätsmedizin
Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim, Mannheim, Deutschland

Prüfungssimulation
Fallschilderung
Eine 67-jährige Patientin wird aufgrund von zunehmenden Schmer-
zen in der rechten Hüfte in das nahegelegene Krankenhaus über-
wiesen. Es zeigt sich bei Aufnahme ein Druckschmerz über der
rechten Hüfte bei nur passiver Beweglichkeit bis 90°. Die peri-
phere Durchblutung, Motorik und Sensibilität (pDMS) sind intakt.
Die Röntgenübersichtsaufnahme des Beckens zeigt eine osteolyti-
sche Zerstörung am Trochanter major. Der V. a. eine osteolytische
Knochenmetastasierung bestätigt sich in der nachgeschalteten
Magnetresonanztomographie (MRT) des Beckens und der unteren
Wirbelsäule. Die Indikation für eine zementierte Hüftendoprothese
wird gestellt. Während der Operation wird Gewebe zur histologi-
schen Aufarbeitung gewonnen.
Eine ergänzende Computertomographie (CT) von Hals/Thorax/
Abdomen zeigt neben der bekannten Osteolyse des rechten Fe-
murs eine Nebennierenmetastase rechts sowie mehrere intrahe-
patische metastasensuspekte Raumforderungen. Neben multiplen
disseminierten bipulmonalen Rundherden und einer beidseitigen
mediastinalen Lymphadenopathie zeigt sich ein größerer spikulier-
ter Rundherd von etwa 3,8 cm Durchmesser im dorsalen rechten
Unterlappen.
Die Patientin berichtet außerdem über eine zunehmende Kraft-
minderung der rechten Hand. Ansonsten gibt sie keine weiteren
Beschwerden an. Sie hat nie geraucht. Die Familienanamnese ist
unauffällig.
? Prüfungsfragen
– Sie werden als Konsiliar hinzugerufen. Das Pathologieergebnis
steht noch aus. Wie lautet Ihre Verdachtsdiagnose?
– Welches Stadium läge vor?
– Welche zusätzliche Diagnostik würden Sie ggf. noch durchfüh-
ren?
– Welche weiteren Informationen müssen Sie von der Pathologie
für eine optimale Therapieentscheidung noch anfordern?
– Kennen Sie verschiedene EGFR-Mutationen?
– Wie sieht nun Ihre Therapieempfehlung für die Patientin aus?
– Über welche möglichen Nebenwirkungen klären Sie auf?
– Wie gehen Sie bei einem Progress vor?
– Angenommen, die Patientin hätte eine Exon-20-Insertion
(p.V769_D770insCV). Würden Sie eine andere Therapie wählen?
– Stellen Sie sich vor, die Patientin hätte eine EGFR-Exon-19-
Deletion und ein Tumorstadium pT2b pN1 cM0 nach Resektion
eines lokal begrenzten NSCLC. Wäre Osimertinib hier auch eine
Therapieoption gewesen?

Therapieempfehlungen erfolgten basierend auf den Leitlinien [1–3].

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182 Der Onkologe 2 · 2022

 D Antworten

? Sie werden als Konsiliar hinzugerufen. Das Patholo- Merke. Die Ausbreitungsdiagnostik beim Lungenkarzinom umfasst
gieergebnis steht noch aus. Wie lautet Ihre Verdachtsdia- eine CT von Thorax/Abdomen mit Kontrastmittel (KM) oder eine
gnose? Positronenemissionstomographie-CT (PET-CT; v. a. bei kurativen
– Die bereits durchgeführte Bildgebung legt den Verdacht auf Therapiekonzepten) und eine Schädel-MRT. Alternativ können, z. B.
ein primäres Lungenkarzinom nahe. Der größere pulmonale bei Kontrastmittelunverträglichkeit oder sollte eine Schädel-MRT
Rundherd im dorsalen rechten Unterlappen spricht a.e. für einen nicht durchführbar sein, eine MRT von Thorax/Abdomen mit KM
Primarius mit pulmonalem Ursprung. Der metastatische Befall oder eine Schädel-CT erfolgen.
von Leber, Nebenniere und Knochen und auch die disseminierte
bipulmonale Metastasierung sind häufige Befallsmuster von Der Fall. Die bioptische Sicherung ist aus dem Op.-Präparat erfolgt
lungeneigenen Tumoren. und zeigt ein für den thyroidalen Transkriptionsfaktor 1 (TTF1-)
positives Adenokarzinom.
? Welches Stadium läge vor?
– Im Fall eines Lungenkarzinoms ergäbe sich ein fortgeschrit- ? Welche weiteren Informationen müssen Sie von der
tenes Stadium: cT2b cN3 cM1c, Stadium IVB gemäß Union Pathologie für eine optimale Therapieentscheidung noch
Internationale Contre le Cancer (UICC); (. Tab. 1; . Abb. 1). anfordern?
– In der histologischen Aufarbeitung eines nichtkleinzelligen
? Welche zusätzliche Diagnostik würden Sie ggf. noch Lungenkarzinoms (NSCLC) sollten Marker wie TTF-1 und p40
durchführen? verwendet werden, um möglichst zwischen einem Adenokar-
– Folgende Laborwerte sollten noch bestimmt werden: zinom und einem Plattenepithelkarzinom zu unterscheiden.
j Gerinnungsparameter Sollte eine Unterscheidung nicht möglich sein, handelt es sich
j Gesamtweiß, Albumin, Cholinesterase, Transaminasen und im ein NSCLC-NOS („not otherwise specified“).
Cholestaseparameter (Ernährungsstatus, Lebersynthese- – Daneben ist die Bestimmung des Status für PD-L1 („pro-
leistung, v. a. auch vor dem Hintergrund der hepatischen grammed cell death 1 ligand 1“) wichtig für eine mögliche
Metastasierung) Behandlung mit einem Immuncheckpointinhibitor.
j Nierenretentionsparameter und Serumelektrolyte. (Cave: j Hier sollte sowohl der Tumor Proportion Score (TPS,
Hyperkalzämie bei Knochenmetastasen). prozentualer Anteil der PD-L1-positiven Tumorzellen an
j Schilddrüsenwerte (TSH, fT3, fT4) der Gesamtzahl vitaler Tumorzellen) als auch der Immune
j LDH, CRP Cell Score (IC, prozentualer Anteil der Fläche des Tumors,
j Blutbild der durch PD-L1-positive tumorinfiltrierende Immunzellen
j Klassische Tumormarker (z. B. karzinoembryonales Antigen, besetzt ist) bestimmt werden. In den Zulassungsstudien
CEA; Zytokeratin-Fragment, Cyfra, 21-1, oder neuronenspezi- wurden z. T. unterschiedliche Scores verwendet. So ist
fische Enolase, NSE) haben bei Lungenkarzinomen aufgrund Pembrolizumab ab einem PD-L1-TPS von mindestens
der eingeschränkten Sensitivität und Spezifität eine eher 50 % als Monotherapie in der Erstlinie zugelassen und
untergeordnete Rolle und werden nicht in der Primär- oder Atezolizumab auch bei einem PD-L1-IC von mindestens
Rezidivdiagnostik empfohlen. 10 %.
– Aufgrund der Schwäche in der rechten Hand sollte eine zere- – Bei jedem Patienten sollte im Stadium IV eine molekularge-
brale Metastasierung oder eine Metastasierung in der oberen netische Analyse des Tumorgewebes – wenn möglich – vor
Brustwirbelsäule (BWS) jeweils mittels MRT ausgeschlossen Einleitung einer medikamentösen Erstlinientherapie erfolgen
werden. Eine kranielle MRT (cMRT) zum Ausschluss von Hirn- und mindestens die folgenden Aberrationen umfassen:
metastasen ist obligater Teil der Ausbreitungsdiagnostik beim j ALK-Translokationen
Lungenkarzinom. j BRAF-Mutationen
j EGFR-Mutationen (Exon-18–21)
j NTRK-Fusionen
T/M Subkategorie N0 N1 N2 N3
T1 T1a IA1 IIB IIIA IIIB j RET-Translokationen
T1b IA2 IIB IIIA IIIB j ROS1-Translokationen
T1c IA3 IIB IIIA IIIB
T2 T2a IB IIB IIIA IIIB j KRAS-G12C-Mutationen
T2b IIA IIB IIIA IIIB
T3 T3 IIB IIIA IIIB IIIC
j c-MET-Alterationen (Exon-14-Skipping-Mutationen, Amplifi-
T4 T4 IIIA IIIA IIIB IIIC kationen und Fusionen)
M1 M1a IVA IVA IVA IVA
M1b IVA IVA IVA IVA j HER2-Mutationen und -Amplifikationen
M1c IVB IVB IVB IVB – Die Detektion erfolgt mittlerweile in den meisten Fällen über
„next-generation sequencing“ (NGS) im Rahmen einer sog.
Abb. 1 8 Klassifikation der Tumorstadien nach Union Internationale Contre Paneldiagnostik, die die parallele Analyse mehrerer Gene
le Cancer (UICC), 8. Ausgabe, nach Vorlage [4] erlaubt und alle derzeit relevanten Aberrationen abdeckt. Die

Der Onkologe 2 · 2022 183

Facharzt-Training
Tab. 1 TNM-Stadien gemäß International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC, Lung Cancer Staging Project, 8. Edition [1], nach Vorlage [2]
Kategorie Stadium Kurzbeschreibung
T (Tumor) Tis Carcinoma in situ
T1 Größter Durchmesser < 3 cm, umgeben von Lungengewebe oder viszeraler Pleura, Hauptbronchus nicht beteiligt
T1a(mi) Minimal-invasives Adenokarzinom
T1a Größter Durchmesser ≤ 1 cm
T1b Größter Durchmesser > 1 und ≤ 2 cm
T1c Größter Durchmesser > 2 und ≤ 3 cm
T2 Größter Durchmesser > 3 und ≤ 5 cm oder
– Infiltration des Hauptbronchus unabhängig vom Abstand von der Karina, aber ohne direkte Invasion der Karina
– Infiltration der viszeralen Pleura oder
– tumorbedingte partielle Atelektase oder obstruktive Pneumonie, die bis in den Hilus reichen und Teile der Lunge oder die
gesamte Lunge umfassen
T2a Größter Durchmesser > 3 und ≤ 4 cm
T2b Größter Durchmesser > 4 und ≤ 5 cm
T3 Größter Durchmesser > 5 aber ≤ 7 cm oder
Infiltration von Thoraxwand (inklusive parietale Pleura und Sulcus superior), N. phrenicus, parietalem Perikard oder
zusätzlicher Tumorknoten im selben Lungenlappen wie der Primärtumor
T4 größter Durchmesser > 7 cm oder mit direkter Infiltration von Diaphragma, Mediastinum, Herz, großen Gefäßen (V. cava,
Aorta, Pulmonalarterie, Pulmonalvene intraperikardial), Trachea, N. laryngeus recurrens, Ösophagus, Wirbelkörper, Karina
oder
zusätzlicher Tumorknoten in einem anderen ipsilateralen Lungenlappen
N N0 Keine Lymphknotenmetastasen
(Lymph- N1 Metastase in ipsilateralen, peribronchialen und/oder ipsilateralen hilären Lymphknoten und/oder intrapulmonalen Lymph-
knoten) knoten oder direkte Invasion dieser Lymphknoten
N2 Metastase in ipsilateralen mediastinalen und/oder subkarinalen Lymphknoten
N3 Metastase in kontralateralen mediastinalen, kontralateralen hilären, ipsi- oder kontralateral tief zervikalen, supraklavikulären
Lymphknoten
M (Me- M0 Keine Fernmetastasen
tastase) M1 Fernmetastasen
M1a Separater Tumorknoten in einem kontralateralen Lungenlappen
Pleura mit knotigem Befall
maligner Pleuraerguss
maligner Perikarderguss
M1b Isolierte Fernmetastase in einem extrathorakalen Organ
M1c Mehrere Fernmetastasen (> 1) in einem oder mehreren Organen

. Tab. 2 gibt eine Übersicht über die aktuell zugelassenen
Medikamente für die jeweiligen Treibermutationen.
Merke. Beim NSCLC im Stadium IV sollte noch vor Beginn ei-
ner medikamentösen Erstlinientherapie die Bestimmung von PD-
L1 sowie eine molekulargenetische Analyse auf therapierelevante
Treibermutationen erfolgen.
Der Fall. Die ausstehenden Ergebnisse aus der Pathologie sind
nun eingetroffen:
– PD-L1 80 % TPS,
– EGFR p.E746_A750del (klassische Exon-19-Deletion).
? Kennen Sie verschiedene EGFR-Mutationen?
– Für die weitere Behandlung ist es wichtig zu wissen, welche
Mutationen sensitiv für EGFR-TKI sind, welche eine Resistenz
vermitteln und ob es sich um de-novo- oder erworbene
Resistenzmutationen handelt.
– EGFR-Mutationen kommen bei etwa 10–35 % der NSCLC-
Patienten weltweit vor. Gehäuft nachgewiesen werden sie bei
j Frauen
j Nie-Rauchern
j Patienten mit Adenokarzinomen
j und bei Asiaten.
– EGFR-Mutationen betreffen hauptsächlich die Exone 18–21,
welche für die Tyrosinkinasedomäne kodieren.
– Aktivierende EGFR-Mutationen führen zu einer liganden-
denunabhängigen Aktivierung von EGFR-spezifischen
Signaltransduktionswegen, wie dem RAS/RAF/MAP-Kina-
se-, dem PIK3CA/AKT- oder Januskinase-Pathway, und damit
zu vermehrter Proliferation, Überleben und Migration von
Tumorzellen [2].
– Die häufigsten aktivierenden EGFR-Mutationen sind die Deleti-
onsmutationen im Exon 19 sowie die Punktmutation L858R
im Exon 21 des EGFR-Gens. Beide Mutationen zählen zu den
häufigsten und sog. klassischen EGFR-Mutationen.

184 Der Onkologe 2 · 2022

 Tab. 2 Treibermutation beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom
(NSCLC) mit zugelassener zielgerichteter Therapie in Deutschland
Treibermutation Zugelassene Medikamente
EGFR-Mutatio- Tyrosinkinase-Inhibitoren für aktivierende EGFR-
nen (Exon 18–21) Mutationen:
– der ersten Generation (Erlotinib, Gefitinib),
– der zweiten Generation (Afatinib, Dacomitinib)
– der dritten Generation (Osimertinib)
Exon-20-Insertion:
– Amivantamab
ALK-Transloka- Alectinib, Brigatinib, Crizotinib, Ceritinib, Lorlati-
tionen nib (derzeit nur Zweitlinie)
ROS1-Transloka- Crizotinib, Entrectinib
tionen
BRAF-V600E- Dabrafenib in Kombination mit Trametinib
Mutationen
NTRK-Fusionen Larotrectinib, Entrectinib
RET-Fusionen Selpercatinib, Pralsetinib
KRAS (insb. G12C) Sotorasib (KRAS G12C, nur Zweitlinie)
MET (Exon-14- Tepotinib (Ex14 skipping Mutationen, nur Zweitli-
Skipping-Muta- nie)
tionen, Ampli-
fikationen und
Fusionen)
– Neben diesen klassischen Mutationen gibt es sog. atypische
oder „uncommon“ EGFR-Mutationen. Sie kommen in etwa
12–34 % der Fälle vor. Eine der größten Gruppe sind Exon-20-
Insertionen. Daneben gibt es weitere Aberrationen wie z. B.
Punktmutationen (u. a. L861Q, G719X oder S768I). Diese liegen
zum Teil als Einzelmutation oder in Kombination vor. Einige
dieser Aberrationen haben keine oder eine herabgesetzte
Sensitivität gegen die bekannten EGFR-Tyrosinkinaseinhibi-
toren (TKI). Nicht selten fehlt die Kenntnis über die klinische
Relevanz, v. a. bei sehr seltenen Aberrationen. Eine bessere
klinische und funktionelle Charakterisierung der atypischen
EGFR-Mutationen ist Gegenstand aktueller klinischer Studien
und translationaler Forschungsansätze [5, 6].
– Typische EGFR-Resistenzmutationen sind die T790M- und die
C797S-Mutation.
Merke. Die häufigsten aktivierenden Mutationen im EGFR-Gen
sind die Deletionsmutation im Exon 19 sowie die L858R-Mutation.
Nicht alle EGFR-Mutationen sind aktivierend und sensitiv für aktuell
zugelassene EGFR-TKI.
? Wie sieht nun Ihre Therapieempfehlung für die Pati-
entin aus?
– In Europa sind folgende EGFR-TKI für die Behandlung von
Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen im fortgeschrit-
tenen, metastasierten Stadium zugelassen:
j Erste Generation (Erlotinib, Gefitinib),
j Zweite Generation (Afatinib, Dacomitinib)
j Dritte Generation (Osimertinib)
– Sie haben aufgrund eines besseren klinischen Ansprechens,
der Reduktion von therapieassoziierten Nebenwirkungen und
verbesserter Lebensqualität die platinhaltigen Chemotherapie-
regime in der Erstlinientherapie meist ersetzt.
– 1.-Generations-EGFR-TKI. EGFR-TKI der ersten Generation
binden reversibel und verhindern so eine Aktivierung der
Tyrosinkinasedomäne.
j Mehrere Phase-III-Studien zeigten ein verlängertes progres-
sionsfreies Überleben (PFS) und ein verbessertes Toxizitäts-
profil im Vergleich zu Chemotherapie (z. B. IPASS, NEJ002,
EUTRAC, OPTIMAL).
j Die meisten Patienten wiesen nach etwa 10–14 Monaten
einen Progress ihres Lungenkarzinoms auf. Verschiedene
Resistenzmechanismen wurden identifiziert. Der häufigste
war die EGFR-T790M-Mutation [7].
– 2.-Generations-EGFR-TKI. EGFR-TKI der zweiten Generation
wurden initial spezifisch für die T790M-Resistenzmutation
entwickelt, die gehäuft nach Behandlung mit 1.-Generations-
EGFR-TKI auftritt.
j Obwohl beide 2.-Generations-EGFR-TKI in vitro eine partielle
Wirksamkeit gegen T790M-Mutationen zeigten, konnten
sie in der Klinik nicht überzeugen (z. B. LUX-Lung-1-Studie).
Die benötigte Dosis für eine gute Inhibition von T790M in
Tumoren war mit einer zu hohen Toxizität verbunden.
j Die Phase-III-Studien LUX-Lung 3 und LUX-Lung 6 (für
Afatinib) zeigten allerdings einen Vorteil im PFS in der
Erstlinie im Vergleich zur platinhaltigen Chemotherapie bei
Patienten ohne T790M, während die Studien LUX-Lung 7
(für Afatinib) und Archer 1050 (für Dacomitinib) einen
Überlebensvorteil gegenüber dem 1.-Generations-EFGR-
TKI Gefitinib zeigten. Für Dacomitinib war dies mit einer
vermehrten therapiebedingten Toxizität verbunden.
j 2.-Generations-EGFR-TKI inhibieren neben EGFR auch weitere
Mitglieder der ErbB-Rezeptor-Familie, sie binden irreversibel
an die Tyrosinkinasedomäne [7].
– 3.-Generations-EGFR-TKI. EGFR-TKI der dritten Generation
binden ebenfalls irreversibel, spezifisch an C797 und sind
sensitiv bei T790M-Mutationen.
j Zunächst zeigte die AURA3-Studie einen PFS-Vorteil und eine
verbesserte Ansprechrate von Osimertinib im Vergleich zur
platinhaltigen Chemotherapie bei Patienten mit Progress
nach Therapie mit einem 1.-Generations-EGFR-TKI und dem
Nachweis einer T790M-Mutation.
j In der FLAURA-Studie wurde dann Osimertinib in der
Erstlinien mit den beiden 1.-Generations-EGFR-TKI Erlotinib
oder Gefitinib verglichen und erwies sich als signifikant
überlegen auch bei Patienten ohne T790M-Mutation (PFS
und OS).
j Beide Studien zeigten eine gute Wirksamkeit in Bezug
auf das zentrale Nervensystem (ZNS) von Osimertinib im
Vergleich zur Chemotherapie und den 1.-Generations-EGFR-
TKI. Osimertinib ist sowohl für die Erstlinientherapie als auch
für die Zweitlinie bei Versagen eines 1.- oder 2.-Generations-
EGFR-TKI und Vorliegen einer T790M-Mutation zugelassen
[7].
– Die meisten Studien haben keinen Überlebensvorteil für EGFR-
TKI gegenüber Chemotherapie gezeigt. Ein Grund dafür können
Der Onkologe 2 · 2022 185
Facharzt-Training
Cross-over-Effekte sein, wenn Patienten im Chemotherapie-
Arm bei Progress einen EGFR-TKI erhalten haben.
– Gegenstand klinischer Forschung sind Kombinationen mit
anderen Formen der Systemtherapie. Zugelassen für die
Behandlung in der Erstlinie sind bereits die Kombinationen von
Erlotinib und Bevacizumab und von Erlotinib und Ramucirumab.
Merke. Einen direkten Vergleich in randomisierten Studien gibt
es nur zwischen Osimertinib und den 1.-Generations-EGFR-TKI
(FLAURA). Aufgrund der FLAURA-Daten und der besseren ZNS-
Wirksamkeit wird Osimertinib von den meisten Leitlinien (Euro-
pean Society of Medical Oncology, ESMO; National Comprehensive
Cancer Network, NCCN) als präferierter TKI für die Behandlung in
der Erstlinie empfohlen. Grundsätzlich richtet sich die Wahl des
TKI nach der jeweiligen EGFR-Mutation.
? Über welche möglichen Nebenwirkungen klären Sie
auf?
– Insgesamt treten unter EGFR-TKI weniger Nebenwirkungen
auf als unter Chemotherapie. Typische Nebenwirkungen, die
mit der Inhibition von EGFR assoziiert sind, betreffen die Haut,
z. B. ein akneiformer Ausschlag, Nagelbettentzündungen
oder Stomatitis und Diarrhö (jeweils bei etwa 40 % der
Patienten mit Osimertinib). Diese sind i. d. R. gut behandelbar,
sodass es nicht zu einem Absetzen oder einer Reduktion der
Dosis kommen muss.
– Zusätzlich sind auch Blutbildveränderungen wie Leukozyto-
penie und Thrombozytopenie möglich.
– Besondere Nebenwirkungen sind eine interstitielle Pneumonitis
(ILD, „interstitial lung disease“) [8]. Die Gefahr einer Pneumonitis
ist gerade vor dem Hintergrund einer thorakalen Radiatio oder
vorausgegangenen Immuncheckpointblockade zu beachten.
– Es kann in seltenen Fällen zu einer Verlängerung des QTc-
Intervalls kommen. Daher sollten regelmäßig EKG-Kontrollen
erfolgen.
Der Fall. Die Patientin wurde bisher mit Afatinib 40 mg p.o. be-
handelt, was sie auch ohne Nebenwirkungen sehr gut toleriert
hat. In der aktuellen Verlaufsbildgebungen zeigte sich jedoch ein
pulmonaler, nodaler und adrenaler Progress.
? Wie gehen Sie bei einem Progress vor?
– Bei einem Progress unter zielgerichteter Therapie sollte immer
erneute Gewebebiopsie oder eine „liquid biopsy“ (Analyse
zirkulierender, freier Tumor-DNA, ctDNA) zur Identifikation des
Resistenzmechanismus durchgeführt werden.
– Es wurden eine Vielzahl von Resistenzmechanismen identifiziert
[9]. Die häufigste Resistenzmutationen unter 1.-Generations-
und 2.-Generations-EGFR-TKI ist die T790M-Mutation. Hier
wäre dann Osimertinib indiziert.
– Auch für den Fall einer Behandlung mit Osimertinib sind ver-
schiedene Resistenzmechanismen bekannt [9] und spezifische
Medikamente bereits in klinischer Testung, bzw. bereits zugelas-
sen [10]. Eine Diskussion der Befunde in einem molekularen
Tumorboard ist zu empfehlen.
186 Der Onkologe 2 · 2022
– Die weitere Behandlung im Progress erfolgt, wenn möglich,
erneut zielgerichtet. Bei der Patientin wurde mittels „liquid
biopsy“ eine erworbene T790M-Mutation festgestellt. Sie
wurde daraufhin mit Osimertinib behandelt
– Sollte sich aus der Rebiopsie keine weitere Möglichkeit einer
zielgerichteten Therapie ergeben, wird die Kombination aus
Carboplatin, Paclitaxel, Bevacizumab und Atezolizumab
empfohlen. Hier wurde für EGFR-mutierte Patienten nach
Ausschöpfen der zielgerichteten Therapiemöglichkeiten eine
Verbesserung im PFS gegenüber der Kombination ohne Ate-
zolizumab gezeigt. Ansonsten ist die Datenlage für Chemoim-
muntherapie nach EGFR-TKI-Behandlung gering, da Patienten
mit Treibermutationen in den meisten Chemoimmunstudien
ausgeschlossen waren. Eine Mono-Immuncheckpointinhibitor-
Therapie ist bei den meisten EGFR-mutierten Patienten nicht
wirksam [7].
Merke. Bei Progress unter zielgerichteter Therapie sollte immer
eine Rebiopsie (Gewebe oder „liquid biopsy“) erfolgen. Befunde
sollten im molekularen Tumorboard diskutiert werden. Die häu-
figste Resistenzmutation nach 1.-Generations- und 2.-Generations-
EGFR-TKI ist die T790M-Mutation. Osimertinib (3. Generation) ist
hier noch wirksam.
? Angenommen, die Patientin hätte eine Exon-20-In-
sertion (p.V769_D770insCV). Würden Sie eine andere
Therapie wählen?
– Exon-20-Insertionen sind eine sehr heterogene Gruppe von
Mutationen. Bei den meisten Exon-20-Insertionen zeigt sich
eine deutlich herabgesetzte Wirksamkeit der bisherigen EGFR-
TKI im Vergleich zu den klassischen EGFR-Mutationen. Diese
Gruppe wurde häufig als EGFR-TKI-resistent bezeichnet. 1.- bis
3.-Generations-EGFR-TKI sind entsprechend nicht indiziert. Es
wird momentan in der Erstlinie eine Systemtherapie analog
zu EGFR-Wildtyp-Patienten empfohlen [1].
– Die Entwicklung spezifischer Exon-20-Inhibitoren ist Gegen-
stand aktueller klinischer Forschung. Seit 12/2021 ist Amivanta-
mab, ein bispezifischer monoklonaler Antikörper gegen MET
und EGFR, für die Behandlung von Patienten mit Exon-20-Inser-
tionen nach Versagen einer platinbasierten Vortherapie auch
in Europa zugelassen. Mobocertinib, ein irreversibler EGFR-TKI,
spezifisch für Exon-20-Insertionen, ist seit 09/2021 bereits von
der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA)
zugelassen.
? Stellen Sie sich vor, die Patientin hätte eine EGFR-
Exon-19-Deletion und ein Tumorstadium pT2b pN1 cM0
nach Resektion eines lokal begrenzten NSCLC. Wäre Osi-
mertinib hier auch eine Therapieoption gewesen?
– pT2b pN1 cM0 entspricht einem Stadium IIB nach UICC mit kura-
tivem Therapieansatz (. Abb. 1). Bei Patienten im Stadium II–III
führt eine adjuvante Chemotherapie zu einer signifikanten
Steigerung der Überlebenszeit. Bei R0-Resektion wird eine
adjuvante, idealerweise cisplatinhaltige Chemotherapie emp-
fohlen.
– Kürzlich haben die Ergebnisse der ADAURA-Studie [11] gezeigt, 9. Leonetti A, Sharma S, Minari R et al (2019) Resistance mechanisms to osimertinib in
EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Br J Cancer 121:725–737
dass Osimertinib über 3 Jahre in den frühen Stadien (IB–IIIA) 10. Papini F, Sundaresan J, Leonetti A et al (2021) Hype or hope—can combination
nach R0-Resektion einen PFS-Vorteil im Vergleich zu Placebo therapies with third-generation EGFR-TKis help overcome acquired resistance and
und eine um 90%ige Reduktion des Risikos einer ZNS-Metasta- improve outcomes in EGFR-mutant advanced/metastatic NSCLC? Crit Rev Oncol
Hematol 166:103454
sierung erzielt. Daten zum Gesamtüberleben liegen allerdings 11. Wu YL, Tsuboi M, He J et al (2020) Osimertinib in resected EGFR-mutated non-
noch nicht vor. Seit 04/2021 ist Osimertinib für diese Indikation small-cell lung cancer. N Engl J Med 383:1711–1723
zugelassen.
– Da 76 % der Patienten in dieser Studie eine zusätzliche ad-
juvante Chemotherapie erhalten haben, würden Sie mit der
Patientin eine adjuvante cisplatinhaltige Chemotherapie mit
anschließender Osimertinib-Erhaltungstherapie besprechen.
Schlüsselwörter. Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom · Treibermutation ·
EGFR · Tyrosinkinaseinhibitoren · Metastasierung

Korrespondenzadresse
Melanie Janning
Abteilung für Personalisierte Onkologie mit Schwerpunkt Lungenkarzinom,
Universitätsmedizin Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim
Mannheim, Deutschland
melanie.janning@medma.uni-heidelberg.de

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. T. Boch: Speaker’s honoraria from AstraZeneca. M. Janning: spea-
ker’s honoraria and/or advisory board from Roche, Boehringer, Amgen, AstraZeneca, Facharzt-Training
Novartis.

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren
durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen
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Fallbasiertes Training macht die
Manuskripts, über die Patienten zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren Prüfungsvorbereitung besonders effektiv
gesetzlichen Vertretern eine schriftliche Einwilligung vor.
PD Dr. med. Maximilian
The supplement containing this article is not sponsored by industry. Christopeit
Innere Medizin II | Hämatologie,
Onkologie, Klinische Immuno-
Literatur logie und Rheumatologie
Universitätsklinikum Tübingen
1. Onkopedia (2021) Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig. https://www.onkopedia.
com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc/ Herausgeber
@@guideline/html/index.html. Zugegriffen: 10. Dez. 2021
2. Leitlinienprogramm Onkologie der AWMF (2021) S3 Leitlinie Präventi-
on, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms. https://
www.leitlinienprogramm-onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/
Leitlinien/Lungenkarzinom/LL_Lungenkarzinom_Langversion_1.0.pdf. Zuge-
griffen: 10. Dez. 2021 „Für die Entscheidung, welches Wissen wie sehr ver-
3. EMSO Guidelines Committee, Planchard D, Popat S, Kerr K et al (2018) Metastatic tieft werden muss, und wann man meint, eine Situation
non-small cell lung cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann Oncol 29(4):iv192–iv237
meistern zu können, haben mir das Lernen am echten Fall
4. Detterbeck FC (2018) The eighth edition TNM stage classification for lung cancer: wie auch fallbasierte Vorbereitungen immer sehr geholfen.
what does it mean on main street? J Thorac Cardiovasc Surg 155:356–359 Das ist genau das Konzept des Facharzt-Trainings Innere
5. Janning M, Suptitz J, Albers-Leischner C, Delpy P, Tufman A, Velthaus-Rusik JL et al
(2022) Treatment outcome of atypical EGFR mutations in the German National
Medizin – Hämatologie und Onkologie.“
Network Genomic Medicine Lung Cancer (nNGM). Ann Oncol. https://doi.org/10.
1016/j.annonc.2022.02.225
6. Passaro A, Mok T, Peters S et al (2021) Recent advances on the role of EGFR tyrosine
kinase inhibitors in the management of NSCLC with uncommon, non exon 20 Kostenlose
Direkt zu allen
Foto: UK Tübingen

insertions, EGFR mutations. J Thorac Oncol 16:764–773 Teilnahme!

hämato-onkologischen
7. Khaddour K, Jonna S, Deneka A, Patel JD, Abazeed ME, Golemis E et al (2021) Fällen
Targeting the Epidermal Growth Factor Receptor in EGFR-Mutated Lung Cancer:
Current and Emerging Therapies. Cancers (Basel) 13(13)
8. European Medicines Agency EMA product information—Osimertinib Fachin-
formation. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ SpringerMedizin.de/Facharzttraining
tagrisso-epar-product-information_de.pdf. Zugegriffen: 10. Dez. 2021

Der Onkologe 2 · 2022 187

Facharzt-Training
Onkologe 2022 · 28 (Suppl 2):S188–S193
https://doi.org/10.1007/s00761-022-01159-y
Angenommen: 25. März 2022
49/w mit Lymphödem des Arms
Online publiziert: 13. April 2022
© The Author(s), under exclusive licence to bei metastasiertem tripel-
Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von
Springer Nature 2022 negativem Mammakarzinom
Redaktion
M. Christopeit, Tübingen Vorbereitung auf die Facharztprüfung: Fall 43
C. Oing, Hamburg
K. Höffken, Berlin
Diana Lüftner1 · Uwe von Fritschen2 · Antonia Busse1
1
Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin,
Campus Benjamin Franklin, Berlin, Deutschland
2
Klinik für Plastische und Ästhetische Chirurgie, Handchirurgie, Helios-Klinikum Emil von Behring, Berlin,
Deutschland

Prüfungssimulation übrige Körperstamm der Patientin. Der Tastbefund der Brust ist
hölzern hart.
Fallschilderung
? Prüfungsfragen
Die 49-jährige Patientin stellt sich mit erheblicher Schwellung des – Wie gravierend stellen sich Ihnen die Symptome der Patientin
rechten Arms vor. Diese habe sich über 4–6 Wochen entwickelt, dar?
nunmehr könne sie nachts nicht mehr auf der rechten Seite liegen. – Welche Differenzialdiagnosen stellen sich Ihnen?
Tragen könne sie mit der rechten Hand nichts mehr, auch müsse sie – Wie stark lebensbedroht schätzen Sie die Patientin ein?
im Sitzen den Arm immer auf einem Kissen hochlagern. Hand und – Welche laborchemischen und welche apparativen Untersu-
Finger seien dick geschwollen, sie könne nicht mehr gut greifen. chungen helfen in der Einschätzung weiter?
Vor eineinhalb Jahren sei sie an einem Brustkrebs erkrankt, der – Benötigen Sie für die Patientin eine zerebrale Bildgebung?
Tumor sei aus der Brust operativ entfernt worden, sie habe danach – Welche Nachbefundung der Lymphknotenbiopsie fordern Sie
eine Chemotherapie und eine Bestrahlung erhalten. Bislang sei zeitnah an?
die Nachsorge unauffällig gewesen. Allerdings fühle sie sich seit – Welche grundlegenden systemischen Behandlungsoptionen
geraumer Zeit sehr schlapp, was sie aber auf die anstrengenden stehen für die verschiedenen molekularen Subtypen von
Lebensumstände in der COVID-Pandemie zurückgeführt habe. In Brustkrebs zur Verfügung?
der initial versorgenden Klinik habe man eine Probe aus einem
Lymphknoten über dem linken Schlüsselbein entnommen, dort
seien bösartige Zellen gefunden worden. Jetzt habe sie Angst,
da alles so schnell gegangen sei, und bittet um Übernahme der
Behandlung. Die erstversorgende Klinik sei deutlich weiter entfernt,
die lange Distanz könne sie nicht mehr bewältigen. – In der
klinischen Untersuchung finden Sie den Lokalbefund der rechten
Brust und Arm entsprechend . Abb. 1. Ihnen fällt eine entzündliche
Demarkationslinie auf (Pfeile). Der Arm ist nicht überwärmt, die
Brust erscheint im entzündeten Bereich etwas wärmer als der

Abb. 1 8 Lokalbefund mit Deformation der rechten Brust und sichtbarem,

etwas hängendem Lymphödem des rechten Arms. Pfeile Grenzlinie der ent-
QR-Code scannen & Beitrag online lesen zündlichen Inflammation

S188 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

– Welche Therapie schlagen Sie für diese Patientin konkret vor?
– Welche lokalen Maßnahmen stehen für das lebensquali-
tätseinschränkende Lymphödem des rechten Arms in der
metastasierten Situation zur Verfügung?
D Antworten
? Wie gravierend stellen sich Ihnen die Symptome der
Patientin dar?
Die Patientin ist schwer erkrankt und deutlich in ihrer Lebens-
qualität eingeschränkt.
– Im Fall einer metastasierten Erkrankung muss bei einem
Lymphödem des Arms immer bedacht werden, dass bei einer
unkontrollierten Progression von axillären/zervikalen Lymph-
knotenmetastasen, ggf. mit umgebender Weichteilinfiltration
im Bereich des seitlichen Halsdreiecks, immer auch der Plexus
cervicobrachialis in Mitleidenschaft gezogen werden könnte.
– Im Extremfall kann dies eine komplette Parese des Arms zur
Folge haben, die sich auf die mechanische Einschränkung
des Arms durch das Ödem (Umfangsvermehrung, Gewicht)
aufpfropft.
– Dann würde der Arm „wie ein schwerer Sack“ an der Patientin
hängen, was meist auch zu sehr hartnäckigen, neuralgiformen
Schmerzen führt.
Merke. Aspekte der lokalen Kontrolle parallel zu einer System-
therapie machen eine interdisziplinäre Behandlung, insbesondere
mit den Strahlentherapeuten, notwendig. Behandlungssequenzen
müssen engmaschig abgewogen werden.
? Welche Differenzialdiagnosen stellen sich Ihnen?
Die wichtigsten Differenzialdiagnosen sind
– ein metastasiertes Mammakarzinom
– oder ein Armödem, entweder bei Armvenenthrombose
(z. B. bei einliegendem Port-a-Cath-System) oder Lymphstau
nach Axilladissektion/Sentinel-Node-Biopsie im Rahmen der
Erstversorgung des primären Mammakarzinoms.
– Ein Lymphödem der Haut mit Stauungsdermatitis ist meist
initial nicht superinfiziert, kann sich aber im weiteren Verlauf
infizieren, was eine unmittelbare stationäre Aufnahme und in-
travenöse antibiotische Therapie notwendig machen würde. Da
die Patientin kein Fieber angibt, ist Letzteres unwahrscheinlich.
Blutbild. Weitere Informationen kann die Blutentnahme bringen
(. Tab. 1).
– Es finden sich ein normales peripheres Blutbild mit
j Leukozyten von 5330/μl
j und einem Neutrophilenanteil von 79 %
j bei einem C-reaktiven Protein (CRP) von 34 mg/l (normal bis
5 mg/l).
Sonographie. Die Dopplersonographie der Armvenen rechts zeigt
einen unauffälligen Befund, nebenbefundlich beschreiben die Kol-
legen allerdings rechts axilläre und supraklavikuläre vergrößerte
Lymphknoten sowie ein Weichteilplus an der rechten Brustwand.
– Ein Schwenk zum Lymphödem des Mammakarzinoms in
der Primärtherapie: Kennen Sie wirkungsvolle operative
Maßnahmen?
Der Fall. In der Zusammenschau liegt also ein sekundäres Lymph-
ödem bei ausgedehnter Lymphknotenmetastasierung vor. Die
CRP-Erhöhung darf als paraneoplastisches Syndrom bei schwerer
Systemerkrankung interpretiert werden. Eindeutige Anzeichen für
eine Superinfektion des Lymphödems liegen nicht vor. Die Rötung
und Überwärmung der Brust entspricht klinisch einer Lymphan-
giosis cutis.
? Wie stark lebensbedroht schätzen Sie die Patientin
ein?
– Während die Bedrohung der Lebensqualität der Patientin
sehr leicht einzuschätzen ist, bedarf es für die Einschätzung
der Bedrohung des Lebens, mit Einschränkung auch der
Lebenserwartung, einer Schnittbildgebung und weiterer
Laborparameter (. Tab. 1).
– Die Patientin zeigt mit ihrer Leistungsminderung unspezifische
Symptome, die häufig mit einer viszeralen Metastasierung
verknüpft sind, dies aber nicht sein müssen.
– Hilfe bringt die Originalhistologie des Mammakarzinoms vor
eineinhalb Jahren. Diese stellt sich wie folgt dar:
j mäßig differenziertes, invasives Mammakarzinom NST
(nichtspezifischer Typ)
j ypT1c, ypN1a (2/7) L0 V0 Pn0 R0, Regressionsgrad 1 nach Sinn
j Östrogenrezeptor (ER) 25 %, Progesteronrezeptor (PR) 0 %,
HER2/neu negativ, Ki-67 30 %
– Die Patientin ist ein typisches Beispiel für ein „fast tripelnega-
tives“ Mammakarzinom vom nichtspezifischen Typ (NST) bei
Erstdiagnose mit sicherlich schlechter Prognose und hohem
Risiko für ein Lokalrezidiv und/oder Metastasierung innerhalb
der ersten 2 Jahre.
j Die ER-Expression von 25 % ist sehr gering bei fehlendem PR.
j Die Wachstumsfraktion ist mit 30 % hoch.
j Nach neoadjuvanter Therapie sind noch axilläre Lymphkno-
ten (2 von 7 resezierten Lymphknoten im Rahmen einer
Axilladissektion) nachweisbar.
j Zudem ist ein Resttumor von 10–19 mm (T1c) verblieben.
Merke. Tripelnegative Mammakarzinome und hormonrezeptorpo-
sitive Mammakarzinome vom Luminal-B-Typ haben eine ähnlich
schlechte Prognose mit hohem Rezidivrisiko innerhalb von 2 Jahren
nach Erstdiagnose. Biologisch gibt es einen Übergangsbereich mit
niedrigem Hormonrezeptorbesatz; diese Karzinome sind formell
hormonrezeptorpositiv, verhalten sich allerdings biologisch wie
tripelnegative Mammakarzinome [1].
Der Fall. Anhand dieser Hochrisikokonstellation hat die Patientin
folgende Behandlungsformen bei Erstdiagnose erhalten:
Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S189
Facharzt-Training
Tab. 1 Laboruntersuchungen bei Erstvorstellung und nach der ersten Gabe von Carboplatin/Gemcitabin plus Pembrolizumab
Parameter Normbereich Erstvorstellung – Baseline
Leukozyten (/μl) 3900–10.500 5330
Hämoglobin (g/dl) 12–15,6 12,3
Neutrophile (%) 42–77 79
CRP (mg/l) ≤5 34,8
LDH (U/l) 135–250 1520
CA15-3 (U/l) < 25 16,9
CEA (μg/l) ≤5 0,6
CRP C-reaktives Protein
– Primäre/neoadjuvante systemische Chemotherapie mit 4 Zy-
klen Epirubicin/Cyclophosphamid (dosisdicht alle 2 Wochen),
gefolgt von 12 Gaben wöchentlich fraktioniertem Paclitaxel
– brusterhaltende Operation und axilläre Lymphknotendissektion
– intraoperative Strahlentherapie
– hypofraktionierte, adjuvante Strahlentherapie der rechten
Mamma, der supra- und infraklavikulären Lymphabflusswege
sowie der Mammaria-interna-Region, Einzeldosis 1,8 Gy, Ge-
samtdosis von 50,4 Gy; simultaner integrierter Boost im Bereich
des Primärtumors, Einzeldosis 2,1 Gy, Gesamtdosis 58,8 Gy
– adjuvante endokrine Therapie mit Tamoxifen (bei Erstdiagnose
war die Patientin prämenopausal und 48 Jahre alt; geplant
war eine Umstellung auf einen Aromatasehemmer im Fall des
Eintretens einer stabilen, postmenopausalen Konstellation).
? Welche laborchemischen und welche apparativen
Untersuchungen helfen in der Einschätzung weiter?
– Zur Beurteilung einer ggf. vorliegenden weiteren Fernmetasta-
sierung ist eine Computertomographie (CT) notwendig.
– Es empfiehlt sich, hier Hals, Thorax, Abdomen und Becken
einzubeziehen.
j In der CT des Halses würde man eine Weichteilinfiltration
der seitlichen Halsweichteile und/oder auch eine zervikale
Lymphknotenmetastasierung beurteilen können.
j Die CT von Thorax und Abdomen beantworten die Fragen
nach einer Lungenmetastasierung, Pleurakarzinose mit/ohne
Ergussbildung, Lymphangiosis carcinomatosa der Lunge,
Lebermetastasierung und abdominelle Lymphknotenmetas-
tasierung.
j Die Durchführung einer CT des Beckens kann hilfreich sein,
wenn man den Verdacht auf eine Peritonealkarzinose
hat. Insbesondere lobuläre Mammakarzinome (was bei der
Patientin nicht vorliegt) haben als Prädilektionsstelle das Pe-
ritoneum oder auch eine direkte intestinale Metastasierung.
j Alle CT-Lokalisationen beantworten daneben auch die
Frage nach einer Knochenmetastasierung.
j Das restliche Skelettsystem, insbesondere die Extremitäten,
werden dann durch eine ergänzende Skelettszintigraphie
abgedeckt.
Der Fall. Die CT-Bildgebung zeigt bei der Patientin folgende Tu-
mormanifestationen:
S190 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022
2 Wochen später, nach erster Gabe von Carbo-
platin/Gemcitabin + Pembrolizumab
3440
9,5
51
24,6
662
18,7
0,7
– axilläre und supraklavikuläre Lymphknotenmetastasen rechts
und links
– Tumorrezidiv rechts axillär mit Weichteilvermehrung in Höhe
Costa I und 2 rechts sowie Infiltration der Lungenspitze rechts
– generalisierte Lungenmetastasierung, keine Ergussbildung
– generalisierte Knochenmetastasierung fast aller Wirbel, keine
Frakturgefährdung
– 2 millimetergroße Lebermetastasen im Segment VIII.
– Die Aussagen der Laboruntersuchungen bleiben indirekt, aber
sind für die Verlaufsbeurteilung sehr hilfreich. Insbesondere
die Ausgangs-LDH von 1520 U/l weist auf ein ausgedehntes,
aggressives Krankheitsgeschehen hin (. Tab. 1). Die Tumor-
marker CEA und CA15-3 liegen im Normbereich, was bei einem
entdifferenzierten Tumorgeschehen häufig der Fall ist.
– Die ossäre Metastasierung zieht die Notwendigkeit einer anti-
resorptiven Behandlung nach sich. Da Denosumab die Anzahl
der skeletalen Ereignisse im Vergleich zu Bisphosphonaten wie
Zoledronat statistisch signifikant verringert, ist es das bevorzug-
te Medikament zur Knochenstabilisierung. Außerdem ist das
Nebenwirkungsspektrum (praktisch keine febrilen Reaktionen
oder Verschlechterung der Nierenfunktion) günstiger und die
Verweilzeit in der Klinik verkürzt.
Merke. Die Lymphangiosis carcinomatosa der Haut, welche klinisch
eindeutig imponiert und für die Rötung und Überwärmung der
Haut verantwortlich ist, bleibt in der CT okkult oder ist dort nur
angedeutet durch eine diskrete Hautverdickung zu sehen.
? Benötigen Sie für die Patientin eine zerebrale Bildge-
bung?
– Grundsätzlich gibt es keine Leitlinie, welche im Fall einer
Fernmetastasierung bei einem Mammakarzinom eine zerebrale
Bildgebung verbindlich vorschreibt, auch nicht bei einem
tripelnegativen Mammakarzinom [2].
– Die Inzidenzen von zerebralen Metastasen (und einer Me-
ningeosis carcinomatosa) sind abhängig vom molekularen
Subtyp des Mammakarzinoms.
j Während die Inzidenz einer Hirnmetastasierung über den ge-
samten verbleibenden Lebensabschnitt der metastasierten
Situation bei hormonrezeptorpositiven Patientinnen rund
5 % beträgt,
 Tab. 2 Unterschiede in PD-L1-Scoring-Techniken beim metastasierten tripelnegativen Mammakarzinom
Abkürzung Ausgeschriebener Name Definition und Einsatz
CPS Combined Positive Score Alle PD-L1-positiven Zellen werden gezählt (Tumorzellen, Lymphozyten, Makrophagen).
Es wird der Quotient zur Anzahl vitaler Tumorzellen gebildet und mit 100 multipliziert.
Cut-off der Positivität: 10
CPS empfohlen vor Pembrolizumab
IC Immune Cells Nur die PD-L1-positiven Immunzellen werden gezählt.
Die Fläche dieser Zellen wird geteilt durch die Fläche vitaler Tumorzellen.
Cut-off der Positivität: 1
IC empfohlen vor Atezolizumab

jliegen die Angaben für die tripelnegative Patientin und auch
die HER2-positive Patientin bei einem Lebenszeitrisiko von
33 %.
– Im Allgemeinen macht man es von einer bestehenden Symp-
tomatik abhängig, eine zerebrale Bildgebung durchzuführen,
man würde also bei einer symptomlosen Patientin zunächst
darauf verzichten.
– Oft äußern die Patientinnen allerdings den Wunsch nach
einer zerebralen Diagnostik, welchem ein verständnisvoller
Therapeut wohl nachkommen würde.
– Im Fall des Auffindens von symptomlosen Metastasen gibt es
keine verbindlichen Daten, wie multimodal vorzugehen ist.
j Solitäre Metastasen sollten chirurgisch angegangen werden.
j Eine oligometastasierte Hirnmetastasierung würde man
eher einer stereotaktischen Radiatio zuführen,
j eine diffuse Hirnmetastasierung einer Ganzhirnradiatio.
Der Fall. Diese Patientin ist symptomlos, wir haben auf ihren
dringlichen Wunsch eine Schädel-MRT durchgeführt, die keinen
Hinweis auf malignomsuspekte Läsionen erbrachte. Wäre eine
Metastasierung gefunden worden, hätte man anhand der Gefähr-
lichkeit der peripheren Metastasierung erst eine Systemtherapie
angestrebt, um die Erkrankung unter Kontrolle zu bringen, und
wäre dann im weiteren Verlauf das Kompartiment Gehirn ange-
gangen.
Merke. Auch die S3-Leitlinie „Mammakarzinom“ betont die Me-
tastasenchirurgie bei in der Zahl limitierten Hirnmetastasen mit
nachfolgender Radiatio [3]. Von einer Oligohirnmetastasierung
spricht man üblicherweise bei bis zu 4 Hirnmetastasen, unter be-
stimmten Voraussetzungen allerdings auch bei bis zu 10 Hirnmetas-
tasen, sofern das geschätzte Gesamtvolumen unter 15 ml liegt. Bei
dieser interdisziplinären Entscheidungsfindung pro/kontra Opera-
tion und sequenzielle Radiatio sollte immer sichergestellt werden,
dass die periphere Systemerkrankung trotz der Verzögerung einer
Systemtherapie mutmaßlich kontrolliert bleibt.
? Welche Nachbefundung der auswärtigen Lymphkno-
tenbiopsie fordern Sie zeitnah an?
– Nach Sichtung der Unterlagen zeigt sich, dass die Patientin vor
1,5 Jahren an einem hormonrezeptorpositiven Mammakar-
zinom erkrankt war, das einem aggressiven Luminal-B-Subtyp
entsprach.
– Da ein Rezeptorwandel im Rahmen der Metastasierung in
bis zu 20 % der Fälle zu erwarten ist, fordern alle Leitlinien
eine Metastasenbiopsie, welche bei der Patientin auswärtig
bereits durchgeführt worden war. Diese erbrachte folgenden,
geänderten Rezeptorstatus:
j ER-negativ
j PR-negativ
j HER2/neu-negativ (1+)
j Wachstumsfraktion (WF) 40 %
– Da Zulassungen der Kombination aus Checkpointinhibitoren
plus Chemotherapie nur für PD-L1-positive tripelnegative
Mammakarzinome in der Erstlinientherapie der metastasier-
ten Situation vorliegen, ist die Bestimmung des PD-L1-Status
als erster Schritt angezeigt.
Der Fall. Das Ergebnis der Bestimmung des PD-L1-Status ist hier
wörtlich wiedergegeben:
– „Metastatische Infiltrate eines hier gering differenzierten inva-
siven Mammakarzinoms (NST). Die spärlichen intratumoralen
Immunzellen (nicht das Lymphknotengewebe) sind bezogen
auf die Fläche unter 1 % positiv (SP142), entsprechend einem
IC von 0. Mit dem PD-L1-Antikörper 73-10 sind 5 % der Tu-
morzellen und 5 % der intratumoralen Immunzellen positiv,
entsprechend einem CPS ≥ 10.“
Merke. Diese Originalbefundausschreibung zeigt die unterschied-
lichen Bestimmungsmöglichkeiten des PD-L1-Status, die anhand
der unterschiedlichen färberischen Eigenschaften der verschiede-
nen Antikörper und der unterschiedlich ausgezählten Zellen zu
verschiedenen Gesamtergebnissen kommen können (. Tab. 2).
Keimbahntestung. Als abschließender diagnostischer Schritt soll-
te eine Keimbahntestung auf die BRCA1/2-Genmutationen an-
gestrebt werden, da durchaus auch die Gabe eines Inhibitors der
Poly(ADP-Ribose)-Polymerasen als Erstbehandlung diskutiert wer-
den kann, sofern die Mutation nachgewiesen werden kann.
Der Fall. Bei der Patientin wurde keine Keimbahnmutation nach-
gewiesen.
? Welche grundlegenden systemischen Behandlungs-
optionen stehen für die anderen molekularen Subtypen
von Brustkrebs zur Verfügung?
– Beim hormonrezeptorpositivem metastasiertem Brustkrebs
würde man, vorbehaltlich eines drohenden Organversagens,
immer die endokrine Therapie der Chemotherapie vorziehen
[3].

Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S191

Facharzt-Training

AGO++
Sacituzumab Govitecan (nach ≥ 2 TL)
PD-L1 nega
und CTx ± Bev AGO+ AGO+
gBRCAwt Alternave CTxb

AGO++
Keine CTx ± Bev
(neo)adj. PARP-Inhibitor
AGO++ PD-L1 nega Vortherapie AGO+
und Carboplan

Bestimmung gBRCAmut AGO++

Vortherapie
PARP-Inhibitor
von mit A/T
AGO++
• PD-L1 IHC AGO++
• gBRCA PD-L1 posa Pembro + CTxc (TFI ≥ 6 Mo)
und AGO+
gBRCAwt Atezo + nPac (TFI ≥ 12 Mo)
AGO++
AGO++ Pembro + CTxc (TFI ≥ 6 Mo)
PARP-Inhibitor
AGO+
PD-L1 posa AGO++ Atezo + nPac (TFI ≥ 12 Mo)
und Pembro + CTxc (TFI ≥ 6 Mo)
gBRCAmut AGO+ PARP-Inhibitor
Atezo + nPac (TFI ≥ 12 Mo)

Abb. 2 8 Therapiealgorithmus für das metastasierte tripelnegative Mammakarzinom der Arbeitsgemeinschaft Gynäkolo-
gische Onkologie (AGO) der Deutschen Krebsgesellschaft für das Jahr 2021 [2]. A Anthrazyklin, Atezo Atezolizumab, Bev Be-
vacizumab, CTx Chemotherapie, gBRCA BRCA-Keimbahnstatus, IHC Immunhistochemie, Mo Monate, mut mutiert, neg ne-
gativ, nPac nab-Paclitaxel, PARP Poly(ADP-Ribose)-Polymerasen, Pembro Pembrolizumab, PD-L1 „programmed cell death
ligand 1“, pos positiv, T Taxan, TFI therapiefreies Intervall, wt „wild type“, TL Therapielinie, a Pembro: CPS < 10 (neg.) oder CPS
≥ 10 (pos.), Atezo: IC < 1 % (neg.), IC ≥ 1 % (pos.), b Einsatz bisher nicht genutzter Substanzen oder Regime, c nPac, Pac oder
Carboplatin + Gemcitabin

– Beim HER2-positiven Mammakarzinom wäre bei einem ähn-
lichen Metastasierungsmuster wie bei der beschriebenen
Patientin stets die Kombination aus einer Anti-HER2-Zwei-
fachkombination aus Trastuzumab und Pertuzumab in
Kombination mit einem Taxan zu wählen.
– Bei einem tripelpositiven Mammakarzinom, also mit Expression
von HER2 und einem positiven Hormonrezeptorstatus, wäre
grundsätzlich auch die Kombination aus einer Anti-HER2-The-
rapie in Kombination mit einer antihormonellen Behandlung
zu erwägen, bei einer so ausgedehnten Metastasierung wäre
dies allerdings auf keinen Fall zu bevorzugen.
? Welche Therapie schlagen Sie für diese Patientin kon-
kret vor?
– Bei positivem PD-L1-Nachweis mit einem CPS-Score ≥ 10
und einem BRCA-Wildtyp in der Keimbahn bietet sich für
die Patientin eine Kombination aus Checkpointinhibitor plus
Chemotherapie an (. Abb. 2).
– Die Metastasierung trat eineinhalb Jahre nach Erstdiagnose
auf, also ziemlich genau ein Jahr nach Abschluss der anthrazy-
klin- und taxanhaltigen, primär neoadjuvanten Chemotherapie.
j Da die Patientin initial einen geringen Östrogenrezeptor-
besatz hatte, erfolgte in der neoadjuvanten Chemotherapie
keine Kombination mit Carboplatin.
j Damit ist die Kombination aus Carboplatin und Gemcitabin
indiziert, da so am ehesten eine Durchbrechung einer
Multidrug-Resistenz möglich erscheint [4].
Der Fall. Tatsächlich fiel die erheblich erhöhte LDH unmittelbar mit
der ersten Gabe von Carboplatin/Gemcitabin plus Pembrolizumab
unter die Hälfte des Ausgangswerts von 1520 U/l auf 662 U/l ab
(. Tab. 1). Parallel verschwand die Inflammation und Überwärmung
der Haut in der Brustregion rechts innerhalb von 2 Wochen fast
vollständig.
Merke. Selbst bei bestmöglichem klinischem und bildgebendem
Ansprechen hinkt die Rückbildung des lebensqualitätseinschrän-
kenden Lymphödems des Arms meist deutlich nach, was für die
Patientinnen sehr belastend ist. Diese suchen dann verzweifelt
nach weiteren Optionen.
? Welche lokalen Maßnahmen stehen für das lebens-
qualitätseinschränkende Lymphödem des rechten Arms
in der metastasierten Situation zur Verfügung?
– In der Situation der lebensbedrohlichen Fernmetastasierung
steht die Systemtherapie im Vordergrund.
– Spricht die Patientin bildgebend oder auch klinisch da-
rauf nicht an, muss immerhin eine Radiatio der axillären
Lymphknotenmetastasen erwogen werden, wenngleich dann
üblicherweise eine Systemtherapie ausgesetzt werden muss
oder mit einer erhöhten Toxizität zu rechnen ist.
– Grundsätzlich muss in der Aufklärung erwähnt werden, dass
in Abhängigkeit vom Strahlenfeld durch eine Radiatio der
Lokalbefund des Arms auch verschlechtert werden kann, da
noch offene Lymphbahnen sich sekundär verschließen können.

S192 Der Onkologe · Suppl 2 · 2022

– Bei durch Tumorzellen verschlossenen Lymphbahnen sind
manuelle Maßnahmen wie Tragen eines Kompressions-
strumpfs oder Lymphdrainage nur eingeschränkt wirksam.
j Es sollte beachtet werden, dass der Kompressionsstrumpf
mit einem Kompressionshandschuh kombiniert wird und die
Größen immer wieder überprüft und angepasst werden.
j Begleitend wird eine Lymphdrainage durchgeführt. Für eine
Dissemination von Tumorzellen liegen keine Hinweise vor.
Sie ist daher auch in der metastasierten Situation möglich.
– Im Fall einer Progression sollte Hilfe im Rahmen der Versorgung
mit einer Pflegestufe und entsprechendem Fachpersonal
organisiert werden.
? Ein Schwenk zum Lymphödem des Mammakarzinoms
in der Primärtherapie. Kennen Sie wirkungsvolle operative
Maßnahmen?
– Bei einem Lymphödem des Arms nach Entfernung von axillären
Lymphknoten kann eine Rekonstruktion der Lymphbahnen
durch lymphatikovenöse Anastomosen, Lymphknotentrans-
plantation oder eine Kombination hieraus zu einer deutlichen
Verbesserung der Symptomatik führen [5].
j Beide Eingriffe erfordern umfangreiche mikrochirurgische
Erfahrung.
j Bei korrekter Indikation kann der Eingriff neben der Linderung
der Stauungsbeschwerden auch zu einer Reduktion der
Tragedauer der Strümpfe, von Lymphdrainagen und der
Häufigkeit von Erysipelen beitragen.
j Der Eingriff wird meistens in Vollnarkose durchgeführt, dauert
einige Stunden und bedingt einen Krankenhausaufenthalt
von wenigen Tagen.
j Nach einer Schonphase von 4–6 Wochen sind wieder eine
Belastung des Arms und leichte sportliche Betätigungen
möglich.
– In der metastasierten Situation liegen für das Vorgehen wenig
Daten vor.
j Spricht die Patientin allerdings sehr gut auf die Systemthe-
rapie an, kann als individuelles Vorgehen im Rahmen der
Erhaltungstherapie mit dem Checkpointinhibitor Pembro-
lizumab allein immerhin eine lymphatikovenöse Anasto-
mose erfolgen, zumal die Systemtherapie nicht ausgesetzt
werden muss. Der Eingriff hat eine geringe Morbidität.
j Eventuell kann auch eine Lymphknotentransplantation
diskutiert werden. Eine solche Einzelfallentscheidung könnte
bei Erfolg zusammen mit einer integrierten Lymphödem-
therapie eine deutliche Besserung der Lebensqualität der
Patientin herbeiführen.
Schlüsselwörter. Paraneoplastische Syndrome · Tumormetastasierung ·
Lymphknotenmetastase · Immuntherapie · Lokalrezidiv
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. med. Diana Lüftner
Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Charité –
Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin
Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin, Deutschland
diana.lueftner@t-online.de
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. D. Lüftner, U. von Fritschen und A. Busse geben an, dass kein
Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren
durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen
ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des
Manuskripts, über die Patienten zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren
gesetzlichen Vertretern eine schriftliche Einwilligung vor.
The supplement containing this article is not sponsored by industry.
Literatur
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highlighting the oestrogen receptor low category in breast cancer. Br J Cancer
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2. https://www.ago-online.de/fileadmin/ago-online/downloads/_leitlinien/
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3. https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/fileadmin/user_upload/
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related lymphedema: a systematic review of efficacy and patient outcomes. Breast
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Der Onkologe · Suppl 2 · 2022 S193
Facharzt-Training
Onkologe 2022 · 28:194–198
https://doi.org/10.1007/s00761-022-01162-3
Angenommen: 30. März 2022
57/w mit Wadenschmerzen und
Online publiziert: 28. April 2022
© The Author(s), under exclusive licence to Leistungsminderung
Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von
Springer Nature 2022 Vorbereitung auf die Facharztprüfung: Fall 44
Redaktion
M. Christopeit, Tübingen Phillip Löhr · Christoph Schmid
C. Oing, Hamburg II. Medizinische Klinik, Universitäts-Klinikum Augsburg, Augsburg, Deutschland
K. Höffken, Berlin

Prüfungssimulation
Fallschilderung
Eine 57-jährige Patientin mit unauffälliger Familienanamnese stellt
sich mit zunehmenden Schmerzen und Spannungsgefühl in der
linken Wade, Symptomen eines Infekts der oberen Atemwege mit
leichter Dyspnoe und Abgeschlagenheit vor. Vor einem Monat sei
ein komplikationsloser Eingriff am linken Meniskus durchgeführt
worden; die Thromboseprophylaxe war postoperativ mit nieder-
molekularem Heparin für 7 Tage erfolgt. Nach 3 Tagen postoperativ
war eine volle Belastung (Mitarbeit auf dem heimischen Bauernhof)
möglich. Die Frage nach einer B-Symptomatik wird verneint.
In der körperlichen Untersuchung stellen sich Vitalparameter,
Herz, Thorax, Abdomen unauffällig dar, keine Lymphknotenschwel-
lung, kein Ikterus, linke Wade etwas gerötet, prall, überwärmt,
druckdolent. Periphere Pulse sind allseits palpabel.
Im Übersichtslabor findet sich eine Leukozytose von 133 Zel-
len/nl, ein Hb von 128 g/l und Thrombozyten von 76 Zellen/nl.
In der Serumchemie fallen eine LDH von 627 U/l, ein CRP von
16 mg/dl sowie eine erhöhte Gamma-GT mit 90 U/l und alkali-
sche Phosphatase mit 123 U/l auf. Die D-Dimere zeigen sich mit
8,6 μg/ml erhöht; ebenso das Fibrinogen mit 493 mg/dl. Zudem
fällt eine leicht verlängerte PTT mit 44 s auf; die übrigen Gerin-
nungsparameter ergaben unauffällige Messwerte.
– Wie würden Sie die Patientin bzw. die Befunde initial einschät-
zen?
– Welche weiterführenden diagnostischen Schritte würden Sie
einleiten?
– Welche Untersuchungen des Knochenmarks sollten zur weite-
ren Eingrenzung der Leukozytose oder bei Verdacht auf eine
Leukämie durchgeführt werden?
– Wann und warum sollte eine Liquordiagnostik durchgeführt
werden?
– Wie wird das diagnostizierte Krankheitsbild klassifiziert?
– Anhand welcher Faktoren erfolgt hier die Risikoeinschätzung?
– Welche therapeutische Bedeutung hat der Nachweis des
Philadelphia-Chromosoms?
– Wie sieht die initiale Standardtherapie im Erwachsenenalter
aus?
– Welche weiteren therapeutischen Optionen kommen bei
Hochrisikopatienten sowie Patienten mit schlechtem Therapie-
ansprechen oder Rezidiv im Verlauf infrage?

? Prüfungsfragen
– Welche Verdachtsdiagnosen bzw. welche Differenzialdiagnosen
stellen Sie aufgrund von Anamnese, Klinik und Basislabor?
– Welche primären Ursachen können die Entstehung einer tiefen
Beinvenenthrombose begünstigen?

? Welche Verdachtsdiagnosen bzw. welche Differenzi- aldiagnose stellen Sie aufgrund von Anamnese, Klinik und
Basislabor?
– Tiefe Beinvenenthrombose (TVT), Differenzialdiagnose (DD)
Thrombophlebitis, DD Erysipel

194 Der Onkologe 2 · 2022

 D Antworten
– Akuter bronchopulmonaler Infekt, DD Lungenembolie
– Akute oder chronische Leukämie, DD schwere Infektkonstellati-
on
? Welche primären Ursachen können die Entstehung
einer tiefen Beinvenenthrombose begünstigen?
– Immobilisation
– Schwangerschaft und Wochenbett
– Adipositas
– Exsikkose und Hypovolämie (z. B. iatrogen nach forcierter
Diuretikatherapie)
– Operationen (insbesondere orthopädische Eingriffe und
Operationen an thrombokinasereichen Organen, z. B. Uterus)
– Infekte, z. B. über Kathetersysteme in der Leiste
– Infektionserkrankungen
– Herzinsuffizienz (ab NYHA III, Klassifikation gemäß New York
Heart Association)
– Neoplasien
– Autoimmunerkrankungen
– Hereditäre Thrombophilien (Faktor-V-Leiden-Mutation/APC-
Resistenz, d. h. Resistenz gegen aktiviertes Protein C; Faktor-VIII-
Erhöhung, Prothrombinmutation, Protein-S-Mangel, Protein-C-
Mangel, Antithrombinmangel)
? Wie würden Sie die Patientin bzw. die Befunde initial
einschätzen?
– Die Patientin präsentiert sich mit einer Reihe unspezifischer
Symptome.
– Eine Phlebothrombose kann Folge einer vorübergehenden
Ursache oder einer Grunderkrankung sein. Die Verdachtsdia-
gnose tiefe Beinvenenthrombose (TVT) erfordert eine rasche
Diagnostik und bei Sicherung die umgehende Einleitung einer
medikamentösen Embolieprophylaxe.
– Eine Leukozytose mit Gesamtleukozyten > 100 Zellen/nl ist
durch eine Infektanamnese und einen nur leicht reduzierten
Allgemeinzustand nicht hinreichend zu erklären und erfordert
dringend weitere Abklärung.
Cave. Eine TVT kann immer Ausdruck einer schweren (malignen)
Grunderkrankung sein. Beim geringsten Zweifel an der Ursache zu-
a b
mindest orientierende Tumorsuche (Differenzialblutbild, Röntgen-
aufnahme des Thorax, Sonographie von Abdomen/Lymphknoten,
Überprüfung der Vorsorgeuntersuchungen). Im konkreten Fallbei-
spiel kann eine erweiterte Anamnese richtungsweisend sein: Ist
die postoperative Thromboseprophylaxe nach Knie-Op. regelrecht
durchgeführt worden? Verlief die Mobilisierung regelrecht? Auch
das relativ lange Intervall zwischen der Knie-Op. und dem Auftreten
der Symptome könnte an eine sekundäre TVT denken lassen.
? Welche weiterführenden diagnostischen Schritte
würden Sie einleiten?
– Farbduplex-Kompressionssonographie des kompletten
betroffenen Beins zum Nachweis/Ausschluss einer TVT; initial
und im Verlauf.
j Im aktuellen Fall: In der daraufhin durchgeführten Duplex-
Kompressionssonographie konnte kein Fluss über der
V. fibularis links im Sinne einer TVT diagnostiziert werden.
– Ggf. Thoraxbildgebung bei weiterbestehendem Verdacht auf
Lungenembolie oder pulmonalem Infekt.
– Ein Blutausstrich mit Färbung nach Pappenheim (. Abb. 1)
dient der Eingrenzung einer hämatologischen Neoplasie und
ggf. dem Nachweis von Blasten im peripheren Blut.
j Knochenmarkpunktion (KMP) zwingend erforderlich!
Merke. Die Symptomatik von Patienten mit Erstdiagnose einer
malignen hämatologischen Erkrankung ist oft unspezifisch. Eine
Leukämie geht – insbesondere bei älteren Patienten und mye-
loischen Leukämien – nicht zwingend mit einer Leukozytose im
Blutbild einher, daher ist bei Verdacht auf akute Leukämie eine
Knochenmarkuntersuchung obligatorisch!
– Es sollten weitere laborchemische Parameter wie Elektrolyte,
Nieren- und Leberwerte, LDH, C-reaktives Protein, TSH sowie
Gesamteiweiß und Albumin bestimmt werden. Zusätzlich
sollte eine Gerinnungsdiagnostik mit Thromboplastinzeit (TPZ,
Quick, INR), partieller Thromboplastinzeit (PTT), Antithrombin
sowie Fibrinogen und D-Dimeren durchgeführt werden.
Abb. 1 9 a Nach Pappenheim ge-
färbter Ausstrich des peripheren
Blutes (Vergr. 40:1). Nachweis von
mittelgroßen Blasten, zusätzlich ein-
zelne segmentkernige Granulozyten
sowie Ausstrichartefakte. b Peroxi-
dase-Färbung des peripheren Bluts
(Vergr. 40:1). Nachweis von physio-
logisch POX-positiven Granulozyten
sowie einigen eindeutig POX-nega-
tiven Blasten
Der Onkologe 2 · 2022 195
Facharzt-Training

Abb. 2 8 Nach Pappenheim gefärbte Aspirationszytologie. a Vergr. 40:1, b Vergr. 100:1. Zelldichte massiv gesteigert; Ery-
thro- und Granulopoese nahezu komplett verdrängt. Megakaryozyten vermindert. Monomorphes blastäres Infiltrat mit un-
terschiedlich großen Blasten. Eingestreut einige kleine reife Lymphozyten. c Beckenkammtrepanat. Hämatoxylin-Eosin-Fär-
bung, Maßstabsbalken = 40 μm; das Bild zeigt eine dichte Proliferation von Blasten mit spärlichem Zytoplasma und vergrö-
ßerten, gekerbten und eingedrückten Kernen mit relativ kleinen, aber deutlichen Nukleoli. Die reguläre Hämatopoese wird
durch die neoplastischen Zellen vollständig ersetzt. Im unteren linken Teil befindet sich ein Knochentrabekel mit einem künst-
lichen Raum neben den Blasten. Einschub:Übersichtsaufnahme der gesamten Stanzbiopsie mit Blasten, welche die gesamten
Knochenmarksräume ausfüllen, sowie einer ausgeprägten Reduktion von Knochenmark-Fettzellen. (Mit freundlicher Geneh-
migung von Prof. Dr. B. Märkl, Pathologie Universitätsklinikum Augsburg)

Cave. Eine tiefe Beinvenenthrombose kann ein frühes Zeichen

einer hämatologischen Neoplasie sein! Eine TVT ist auch bei leuk-
ämiebedingter Thrombopenie bis < 20 G/l möglich, v. a. bei stark
erhöhten Leukozytenzahlen.
? Welche Untersuchungen des Knochenmarks sollten
zur weiteren Eingrenzung der Leukozytose oder bei Ver-
dacht auf eine Leukämie durchgeführt werden?
– Aspirationszytologie und POX-Färbung: Steuerung der wei-
teren Diagnostik i. S. eines Stufenmodells; zeiteffizient und
kostengünstig (. Abb. 2a, b)
– Durchflusszytometrie: Einordnung lymphatischer Neoplasien
mit minimaler Resterkrankung; hohe Sensitivität; zeiteffizient.
Nachteile: höhere Kosten für Geräte und Antikörper
– Konventionelle/Molekularzytogenetik (Fluoreszenz-in-situ-Hy-
bridisierung): Identifizierung von genetischen Veränderungen
zur Risikostratifizierung; Bestimmung von therapeutischen
Zielgenen
– Molekulargenetik („next-generation sequencing“): Identi-
fizierung von genetischen Veränderungen mithilfe eines
leukämiespezifischen Panels; Nachteile: Kosten; spezialisiertes
molekulargenetisches Labor benötigt
– bei (Verdacht auf) akute lymphatische Leukämie: Etablie-
rung eines individuellen Markers für minimale Resterkrankung
(MRD) bzw. molekulares Monitoring (IG- oder T-Zell-Rezeptor-
Rearrangement); in Deutschland zentral im Labor für Leukä-
miediagnostik der Universität Kiel
– Histopathologische Befundung einer Knochenmarkstanzbiop-
sie (. Abb. 2c), ggf. Immunhistochemie: Beurteilung von Kno-
chenmarkinfiltration und Resthämatopoese. Weiterführende
Beurteilung bei Punctio sicca; differenzialdiagnostische Beur-
teilung fokaler Prozesse im Knochenmark (Tumormetastasen,
Knochenmarkfibrose, etc.). Nachteile: zeitliche Verzögerung;
von der Erfahrung des Untersuchers abhängig
Der Fall. Im vorliegenden Fall ergab die differenzierte Diagnostik
folgende Befunde:
– Manuelles Differenzialblutbild: POX-negative, morphologisch
fraglich blastäre Zellpopulation
– Knochenmarkuntersuchung: zytologisch Nachweis von et-
wa 80 % Blasten. Durchflusszytometrisch Diagnose einer
Common-B-ALL (durchflusszytometrisch positiv für CD10,
CD19, CD20, CD22, zytoplasmatisches CD79a [cyCD79a], zy-
toplasmatische terminale Desoxyribonukleotidyltransferase
[cyTdT] und humanes Leukozyten-Antigen DR [HLA-DR]); zy-
togenetisch normaler Karyotyp (46XX) und Nachweis einer
KMT2A-Deletion
– Molekulargenetisch Nachweis eines BCR-ABL-Rearrangements
– Etablierung zweier MRD-Verlaufsmarker: IGH V3-30 D3-3 J6
sowie TRG V8 JP1
Diagnose. Damit wurde die Diagnose einer B-lymphoblasti-
schen akuten Leukämie (ALL) mit Nachweis einer BCR/ABL-
Translokation gestellt.
Merke. Bei Leukämieverdacht immer alle angegebenen Untersu-
chungen veranlassen: Diagnosesicherheit, Prognoseeinschätzung/
Risikostratifikation, Identifikation von therapeutischen Zielstruktu-
ren, Etablierung von Merkmalen für ein hochsensitives molekulares
oder durchflusszytometrisches Monitoring der Erkrankung unter
Therapie bzw. in der Nachsorge (Nachweis von molekularem The-
rapieansprechen oder -versagen, minimale Resterkrankung [MRD],
molekulares Rezidiv).
– Bei der ALL stellt das molekulare Ansprechen bzw. die MRD den
entscheidenden Risikoparameter im Therapieverlauf dar.
? Wann und warum sollte eine Liquordiagnostik durch-
geführt werden?
– Die Lumbalpunktion (LP) mit Liquordiagnostik ist zum Aus-
schluss einer Meningeosis leucaemica nach Blastenclearance
aus dem peripheren Blut (Vermeidung der Möglichkeit einer

196 Der Onkologe 2 · 2022

 akzidentellen Verschleppung von peripheren Blasten in den Tab. 2 Ungünstige Prognosefaktoren bei der akuten lymphatischen
Liquorraum) obligat durchzuführen. Leukämie (ALL) des Erwachsenen nach GMALL-Studie 08/2013
– Wegweisend ist die Bestimmung der Zellzahl mit oder ohne Hohe Leukozytenzahl > 30/nl bei B-Vorläufer-ALL
eindeutigen Nachweis von Blasten im Liquor. Subtyp Pro B, „early T“, reife T
– Falls bereits molekulare Aberrationen der Leukämie bekannt Späte CR > 3 Wochen (nach Induktion II)
sind, sollten diese ebenfalls im Liquor bestimmt werden Zytogenetische/ t(9;22) – BCR-ABL
(Verbesserung der Sensitivität für Meningeosis, DD Abgrenzung molekulargenetische t(4;11) – KMT2A-AFF1
Aberrationen
zur reaktiven Pleozytose).
Minimale MRD-Niveau über 10–4 nach
– Die medikamentöse Prophylaxe bzw. Therapie zur Verhin- Resterkrankung (MRD) Frühkonsolidationa
derung von Rezidiven im zentralen Nervensystem (ZNS) hat MRD-Anstieg über 10–4 nach vorheriger
einen entscheidenden Stellenwert im Therapieverlauf und wird molekularer CRa
bereits bei der diagnostischen LP appliziert. GMALL German Multicenter Study Group on Adult Acute Lymphoblastic
Leukemia, CR „complete remission“, komplette Remission, MRD „minimal
? Wie wird das diagnostizierte Krankheitsbild klassifi- residual disease“
a
ziert? detaillierte Definition nach Therapieprotokoll [2]
– Die Klassifizierung der ALL erfolgt anhand der Klassifikation
der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2016 [1] (. Tab. 1).
– Neben der Identifizierung als Vorläufer- oder reife ALL findet – Neben der Leukozytenzahl bei Erstdiagnose spielen der Subtyp,
die Zuordnung zur T- oder B-Zelllinie statt. die Zyto- und Molekulargenetik, der Zeitpunkt der ersten
– Anhand der initialen Leukozytenzahlen sowie zyto- und mole- kompletten Remission sowie das Vorliegen einer minimalen
kulargenetischer Veränderungen erfolgt die Untergliederung Resterkrankung (MRD) eine prognostische Rolle.
in weitere Subgruppen, welche sich hinsichtlich Therapie, – Die Zuordnung zur Standard-, Hochrisiko- oder Höchstrisiko-
Chancen des Ansprechens auf die Primärbehandlung und gruppe ist entscheidend für die Wahl der Primärtherapie sowie
Gesamtprognose, unterscheiden. die Entscheidung über Konsolidierungs- bzw. Salvage-Therapie
[2].
? Anhand welcher Faktoren erfolgt hier die Risikoein-
schätzung? Der Fall. Bei der Patientin konnte in der Knochenmarkuntersu-
– Ungünstige Prognosefaktoren bei der ALL des Erwachsenen chung das BCR-ABL1-Fusionstranskript nachgewiesen werden.
sind in . Tab. 2 dargestellt.
? Welche therapeutische Bedeutung hat der Nachweis
des Philadelphia-Chromosoms?
Seit Einführung der Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) ist die Hinzu-
nahme des TKI Imatinib zur Induktionschemotherapie indiziert
Tab. 1 Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für die und verbessert das Therapieansprechen sowie die Prognose er-
akute lymphatische Leukämie (ALL) 2016 [1] heblich. Bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand kann eine
Lymphatische Vorläuferzellneoplasien chemotherapiefreie Behandlung mit Dexamethason und TKI eine
– B-lymphoblastische Leukämien/Lymphome NOS Therapiealternative darstellen.
– B-lymphoblastische Leukämien/Lymphome mit
spezifischen genetischen Aberrationen ? Wie sieht die initiale Standardtherapie im Erwachse-
– – Mit t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 nenalter aus?
– – Mit t(v;11q23); KMT2A rearranged
– – Mit t(12;21)(p13;q22); ETV6-
Standardtherapie einer ALL. Multimodale Therapie, bestehend
RUNX1 aus:
– – Mit Hyperdiploidie – intensiver Polychemotherapie mit verschiedenen Zytostatika
– – Mit Hypodiploidie (wichtig: Dexamethason, Hochdosis-Methotrexat, Asparagina-
– – Mit t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH se)
– – Mit t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1 – zusätzlicher Verabreichung anderer systemischer Therapien,
– – Mit BCR-ABL1-like je nach biologischer Charakterisierung (Rituximab bei CD20+-
– – Mit iAMP21 ALL, TKI bei BCR/ABL+-ALL usw.)
– T-lymphoblastische Leukämien/Lymphome j im Verlauf und in Studien weitere gezielte Therapieoptionen
– – Frühe T-Vorläuferzell- – intrathekaler Chemotherapie
lymphoblastische Leukämie – prophylaktischer Schädelbestrahlung
– – (provisorische Einordnung) NK- – je nach initialem Risiko und molekularem Ansprechen sowie
Zell-lymphoblastische Leukämie unter Berücksichtigung von Alter und Begleiterkrankungen
Reife B-Zell-Neoplasien
allogene Stammzelltransplantation als Teil der Primärtherapie
– Reifzellige „Burkitt-B-ALL“
NOS „not otherwise specified“, NK-Zelle „natürliche Killerzelle“

Der Onkologe 2 · 2022 197

Facharzt-Training
? Welche weiteren therapeutischen Optionen kommen
bei Hochrisikopatienten sowie Patienten mit schlechtem
Therapieansprechen oder Rezidiv im Verlauf infrage?
– Bei gutem Allgemeinzustand und hohem Risiko oder positivem Facharzt-Training
MRD-Nachweis im Therapieverlauf: allogene Stammzelltrans-
plantation
– bei CD19+-ALL: bispezifische Antikörper, z. B. CD19/CD3-
Antikörper Blinatumomab Los geht’s! 7 Trainingsfälle mit
– bei CD22+-ALL: Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, z. B. Inotuzu-
mab-Ozogamicin Fokus Gastrointestinaltrakt
– Bei Kindern und Erwachsenen < 26 Jahren: Chimeric-Antigen-
Rezeptor-T-Zellen (CAR-T)

Merke. Die Therapie mit CAR-T-Zellen wird anhand von laufenden

Studien validiert und ist aktuell speziell qualifizierten Zentren
vorbehalten. In Deutschland existiert derzeit nur eine Zulassung
für Kinder und Erwachsene < 26 Jahre.
Schlüsselwörter. Leukozytose · Tiefe Beinvenenthrombose · Akute lymphati-
sche Leukämie · Stammzelltransplantation · Multimodale Therapie
Vorbereitungskurs
Korrespondenzadresse zur Facharztprüfung
Innere Medizin und
Prof. Dr. Christoph Schmid Hämatologie und
II. Medizinische Klinik, Universitäts-Klinikum Augsburg Onkologie
Stenglinstr. 2, 86156 Augsburg, Deutschland
Christoph.Schmid@uk-augsburg.de

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. C. Schmid gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Gastrointestinale
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren Tumoren
durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen
ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des
Manuskripts, über die Patienten zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren
gesetzlichen Vertretern eine schriftliche Einwilligung vor.
Starten Sie auch online oder in der App mit
The supplement containing this article is not sponsored by industry. Ihrer Prüfungsvorbereitung!
Sieben Fälle aus dem gastrointestinalen Tumor-
spektrum inkl. neuroendokriner Differenzierung
Literatur
liegen für Ihr Training vor.
1. WHO Classification of Tumours Editorial Board, Campo E, Harris NL, Jaffe ES et al
(2017) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues
Der Zugang ist nach Registrierung bei
(Medicine), Revised 4th Edn. WHO, Lyon SpringerMedizin.de kostenlos!
2. Gökbuget N, Baldus C, Brüggemann M et al (2022) Onkopedia Leitlinie „Akute
Lymphatische Leukämie (ALL)“, Stand 03/2022
Die Facharzt-Trainings enthalten:
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198 Der Onkologe 2 · 2022

Facharzt-Training
Onkologe 2022 · 28:199–205
https://doi.org/10.1007/s00761-022-01175-y
Angenommen: 13. April 2022
31/w mit Schwindel,
Online publiziert: 28. April 2022
© The Author(s), under exclusive licence to Hypästhesien der Beine und
Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von
Springer Nature 2022 Sehstörungen
Redaktion
M. Christopeit, Tübingen Vorbereitung auf die Facharztprüfung: Fall 45
C. Oing, Hamburg
K. Höffken, Berlin
Osama Ahmad
Medizinische Klinik, Abteilung und Lehrstuhl 2, Hämatologie, Onkologie, Klinische Immunologie und
Rheumatologie, Universitätsklinikum Tübingen, Tübingen, Deutschland

Prüfungssimulation Tab. 1 Detaillierte Laborwerte bei Aufnahme

Ergebnis Referenz Einheit
Fallschilderung Leukozyten 8,6 4,0–11,0 1000/μl
Neutrophile abs. 3,0 2,1–7,7 1000/μl
Eine 31-jährige Patientin stellt sich in der Neurologie bei ausge- Lymphozyten abs. 1,97 1,2–3,5 1000/μl
prägtem Schwindel, Hypästhesien beider Beine, Gangstörungen Monozyten abs. 0,64 0,25–0,85 1000/μl
sowie fluktuierenden Sehstörungen vor. Die bisherige Kranken- Eosinophile abs. 2,9 0,03–0,47 1000/μl
akte liefert folgende Diagnosen: Z. n. spastischer Bronchitis, Z. n. Basophile abs. 0,08 0,02–0,11 1000/μl
Pneumonie. Unreife Granulozyten abs. 0,01 0–0,06 1000/μl
In einer folgenden kranialen Magnetresonanztomographie Neutrophile 36 40–80 %
(cMRT) werden bihemisphärische zerebrale Embolien nachgewie- Lymphozyten 23 20–45 %
sen. Zusätzlich fallen im EKG mit einer Myokarditis vereinbare Monozyten 7,5 2–13 %
Veränderungen auf. Eine Kardio-MRT bestätigt diesen Verdacht Eosinophile 33,2 0,5–8 %
und zeigt septale und apikale Veränderungen, passend zu einer Basophile 0,1 Max. 2 %
abklingenden Myokarditis. Hinweise für Thromben als Ursache Unreife Granulozyten 0,2 0–0,6 %
für die vorausgegangen Schlaganfälle ergeben sich nicht. Die Normoblasten abs. 0 0–0,1 1000/μl
weiteren Untersuchungen (transösophageale Echokardiographie, Normoblasten 0 0–1 %
TEE; Thorax-Computertomographie, -CT; Langzeit-EKG, LZ-EKG; Hämoglobin 11,3 12,0–16,0 g/dl
LZ-Blutdruckmessung; Dopplersonographie der Halsgefäße; se- Hämatokrit 0,35 0,37–0,47 –
rologische Diagnostik; Lumbalpunktion) bleiben bis auf einen Thrombozyten 440 150–450 1000/μl
(× 109/l; SI))
Perikarderguss mit leichtgradig eingeschränkter Pumpfunktion
Erythrozyten 4,1 4,2–5,9 Mio./μl (SI)
unauffällig.
LDH 200 Max. 225 U/l
Bei der aus . Tab. 1 hervorgehenden laborchemisch persistie-
Harnsäure 6,0 3,0–7,0 mg/dl
renden Konstellation werden Sie mit der Bitte um Übernahme zur
Kreatinin 0,5 0,5–1,1 mg/dl
weiteren Diagnostik hinzugezogen.
CRP 0,3 Max. 0,8 mg/dl
? Prüfungsfragen LDH Laktatdehydrogenase, CRP C-reaktive Protein

– Welche Ursachen lassen sich für die erhobenen Laborwerte

initial ableiten?
– Inwieweit lässt sich eine Einteilung der Eosinophilie am Labor-
bild unternehmen?
– Welche anamnestischen und diagnostischen Schritte sind in
der Aufarbeitung der Befunde unerlässlich?
– Welche Serummarker könnten auf eine klonale Eosinophilie
hindeuten?
– Welche Veränderungen im Blutausstrich können mit einer
myeloproliferativen Neoplasie (MPN) bzw. mit einer klonalen
Eosinophilie in Zusammenhang gebracht werden?
– Können Sie zytogenetische und molekulargenetische Verän-
derungen benennen, die ursächliche Hinweise geben können?
Welche Sequenzierung sollte aufgrund ihrer Häufigkeit zuerst
eingeleitet werden?
– Bei welchen Fusionsgenen sollten Resistenzen besonders
berücksichtigt werden? Welche Therapieoptionen gibt es?

Der Onkologe 2 · 2022 199

Facharzt-Training
– Unterscheiden Sie die häufigsten Ursachen der klonalen – Welche Therapieoptionen können in Erwägung gezogen
idiopathischen Eosinophilie. Skizzieren Sie bitte wesentliche werden?
Charakteristika.

D Antworten

? Welche Ursachen lassen sich für die erhobenen La-
borwerte initial ableiten?
– Prinzipiell ist die Einteilung in primäre und sekundäre Verän-
derungen nützlich.
– Sekundäre Ursachen sind dabei weitaus häufiger als die
primäre Ausbildung einer Eosinophilie (. Tab. 2); u. a.
j invasiver parasitärer Befall,
j allergische/vaskulitische Grunderkrankungen,
j Medikamenteneinnahme,
j metastasierende Tumorleiden.
Merke. Sekundäre Ursachen der Eosinophilie sind weitaus häufiger
als eine primär zugrunde liegende Erkrankung.
? Inwieweit lässt sich eine Einteilung der Eosinophilie
am Laborbild unternehmen?
– Eosinophilie und Hypereosinophilie lassen sich per se bereits
nach Rückerhalt der Laborwerte festsetzen.
Eosinophilie. Überschreiten der oberen Grenze der Referenzwerte
(> 0,5 × 109/l).
Hypereosinophilie. ab einer Eosinophilenzahl > 1,5 × 109/l in
2 Messungen unter Berücksichtigung eines zeitlichen Intervalls
von > 4 Wochen fest definiert (. Tab. 3; [1]).
? Welche anamnestischen und diagnostischen Schritte
sind in der Aufarbeitung der Befunde unerlässlich?
Im ersten Schritt müssen die wesentlichen und häufigen Ursa-
chen der sekundären Eosinophilie gründlich aufgearbeitet werden.
Hierzu gehören
– zunächst eine ausführliche Anamnese bezüglich Allergien,
Autoimmunerkrankungen, Einnahme von Medikamenten
und insbesondere auch die Vervollständigung der Anamnese
in Bezug auf eine mögliche bösartige Grunderkrankung
(B-Symptomatik, Familienanamnese).
– Eine adäquate Fokussuche eines apparenten oder abgelau-
fenen Infektgeschehens ist nicht zu vernachlässigen; bei

Tab. 3 Definition und Kriterien ausgewählter Termini. (Mod. nach Rei-

ter & Gotlib [2])
Tab. 2 Potenzielle Ursachen sekundärer/reaktiver Eosinophilie Terminus Definition und Kriterien
Kategorien Potenzielle Ursachen Eosinophilie > 0,5 × 109/l
Allergische Asthma Hypereo- > 1,5 × 109/l in 2 Messungen mit einem zeitlichen
Erkrankung Atopie sinophilie Intervall von > 4 Wochen
Allergische Rhinitis Chronische Eosinophilenzahl (PB) > 1500 × 109/l
Infektionen Parasiten (Filarien, Schistosoma, Toxokarien, Eosinophilen- Blastenanteil < 20 % im PB und KM ohne AML-
Echinokokken) leukämie, definierende Aberrationen
Bakterien (Chlamydien, Borrelien) nicht weiter Klonale zyto- oder molekulargenetische Veränderung
spezifiziert und/oder Blastenanteil ≥ 2 % PB oder ≥ 5 % KM
Viren (HIV, CMV, Aspergillus)
(CEL-NOS)
Protozoen (Isospora) Ausschluss der Ph- oder BCR-ABL-positiven oder
Pilze (Coccidioides) -negativen MPN, Ausschluss vom MDS/MPN-Mischtyp
Neoplasien sowie Ausschluss der myeloischen/lymphatischen
Leukämie (CML)
Neoplasie mit Eosinophilie und Rearrangement von
Lymphome (insbesondere T-Zell-Lymphome) PDGFRA, PDGFRB und FGFR1 oder mit PCM1-JAK2-
Karzinom (Adenokarzinome), Sarkome Fusionsgen
Immunologi- Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis, Idiopathisches Eosinophilenzahl > 1,5 × 109/l persistierend ≥ 6 Monate
sche rheumatoide Arthritis, Sarkoidose, eosinophile Fasziitis hypereosino- bei gleichzeitigem Nachweis organischer Involvierung
Erkrankun- Hyper-IgE-Syndrom philes und Dysfunktionen
gen/Autoim- Gleich-Syndrom Syndrom Ausschluss reaktiver Ursachen einer Eosinophilie
munerkran-
kungen Omenn-Syndrom Ausschluss der lymphoproliferative Variante des HES
Medikamente Syndrom der Medikamentenreaktion mit Eosinophilie Ausschluss der WHO-definierten myeloischen
und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) Neoplasien assoziiert mit Eosinophilie
Penicillin, Acetylsalicylsäure, Betablocker, IL-2 Ausschluss der myeloischen/lymphatischen Neoplasie
Sonstige Allogene Stammzelltransplantation, mit Eosinophilie und Rearrangement von PDGFRA,
Transplantatabstoßung, GvHD PDGFRB und FGFR1 oder mit PCM1-JAK2-Fusionsgen
CML chronische myeloische Leukämie, CMV Zytomegalievirus, Ausschluss der chronischen Eosinophilenleukämie
GvHD Graft-versus-Host-Disease, HIV Humanimmundefizienzvirus, AML akute myeloische Leukämie, HES hypereosinophiles Syndrom,
IgE Immunglobulin E, IL Interleukin KM Knochenmark, MDS myelodysplastische Syndrome, MPN myelopro-
liferative Neoplasie, PB peripheres Blut, Ph Philadelphia-Chromosom

200 Der Onkologe 2 · 2022

 Auslandsaufenthalten kann sich eine Zusammenarbeit mit dem Tab. 4 Orientierende Diagnostik der Eosinophilie (Mod. nach Metzge-
Tropeninstitut als sinnvoll erweisen [3]. roth et al. [4])
– Das Differenzialblutbild sollte ergänzt werden (. Tab. 4) um Art der Parameter Kommentar
j CRP Diag-
nostik
Differen- Eosinophilie Nicht obligat!
j Immunglobulin E
zialblut- Leukozytose mit/ohne –
j Autoantikörper bild Linksverschiebung
j NT-proBNP („N-terminal pro-B-type natriuretic peptide“)
Monozytose Typisch für TK-Fusionsgene, SM
j Troponin
Basophilie Häufig bei CML, SM
j Vitamin B12
Blasten –
j und Tryptase
Dysplasie –
– Zur Abklärung einer Organinfiltration empfiehlt sich die Serum- LDH erhöht Unspezifisch
Durchführung einer Echokardiographie, Sonographie oder eine marker/ Tryptase erhöht TK-Fusionsgene < 100 μg/l,
Schnittbildgebung mittels CT oder MRT. Labor SM > 100 μg/l
– Die weiterführende Diagnostik richtet sich nach entsprechen- Vitamin B12 erhöht Unspezifisch bei MPN
den Verdachtsmomenten. IgE u. a. Parasiten, Allergien
j Bei Verdacht auf eine zugrunde liegende rheumatologische BSG, CRP –
Erkrankung – hier ist vorwiegend die eosinophile Granu- Autoantikörper Rheumatologische
lomatose mit Polyangiitis bei divergierender Therapie zu NT-proBNP, Troponin Erkrankungen
Herzbeteiligung
nennen – empfiehlt sich eine Röntgenaufnahme (Nasenne- Organ- (Hepato-)Splenomegalie Isolierte Splenomegalie
benhöhlen, NNH; und Thorax) und v. a. eine Probebiopsie aus beteili- hinweisend für eine klonale
dem verdächtigen Gewebe. gung Lymphadenopathie Eosinophilie
–
j Pulmonale Manifestationen können mittels bronchoal- Herzbeteiligung (u. a. –
veolärer Lavage untersucht werden. Endo-/Myo-/Perikarditis,
Myokardfibrose)
j Bei Patienten mit gastrointestinaler Symptomatik sollte
Pulmonale Beteiligung Cave: Asthma bronchiale meist
eine endoskopische Untersuchung mit Biopsiegewinnung (u. a. Asthma, im Rahmen einer sekundären
veranlasst werden. Lungenfibrose) Eosinophilie
Gastrointestinale –
Im zweiten Schritt sollte die Unterscheidung der klonalen Eosi- Beteiligung (u. a.
nophile erfolgen. Hierzu zählen Gastritis, Kolitis)
– die myeloische/lymphatische Neoplasie mit Eosinophilie und Genetik Ausschluss BCR1-ABL1, Ausschluss einer CML, SM,
KIT D816V, JAK2 V617F klassische MPN
Rearrangement von PDGFRA, PDGFRB und FGFR1 oder mit
FIP1L1-PDGFRA (RT- –
PCM1-JAK2-Fusionsgen,
PCR- oder FISH-Analyse)
– die WHO-definierte myeloische Neoplasie assoziiert mit Eosino- aus PB
philie Zytogenetik und –
– und die chronische Eosinophilenleukämie. Molekulargenetik aus
dem Knochenmark
Merke. Das idiopathische hypereosinophile Syndrom sowie die Knochen- Histologie –
mark Immunhistochemie –
Hypereosinophilie unklarer Signifikanz stellen eine Ausschluss-
diagnose dar [2]. Zur Diagnostik sollten das periphere Blut und Durchflusszytometrie –
das Knochenmark auf gängige Mutationen untersucht werden Ausschluss SM und MDS Ausschluss SM insbesondere bei
erhöhter Tryptase
(. Abb. 1).
Diverse Sonographie, –
Untersu-
? Welche Serummarker könnten auf eine klonale Eosi- Echokardiographie
chungen CT, MRT –
nophilie hindeuten?
BAL, transbronchiale –
– Für eine klonale Eosinophile sprechen erhöhte Tryptase- sowie Biopsie
Vitamin-B12-Werte. Gastroskopie, Koloskopie –
j Tryptase ist typischerweise bei Tyrosinkinase-Fusionsgenen LK-Biopsie –
erhöht. Meist sind Werte < 100 μg/l zu messen, Werte Die orientierende Diagnostik sollte je nach entsprechendem Verdachts-
> 100 μg/l sprechen eher für eine systemische Mastozytose. moment weiter vertieft werden
j Vitamin B12 kann unspezifisch bei allen klonalen myeloproli- CML chronische myeloische Leukämie, CRP C-reaktive Protein, CT Com-
ferativen Neoplasien erhöht sein [5, 6]. putertomographie, FISH Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung, LDH Lak-
tatdehydrogenase, LK Lymphknoten, MPN myeloproliferative Neoplasie,
MRT Magnetresonanztomographie, PB peripheres Blut, RT-PCR Echtzeit-
Polymerasekettenreaktion, SM systemische Mastozytose, TK Tyrosinkina-
se

Der Onkologe 2 · 2022 201

Facharzt-Training

Hypereosinophilie

Ausschluss
sekundärer/reakver
Genese

Myeloische/lymphasche Neoplasie Chronische Eosinophilenleukämie

mit Eosinophilie und Rearrangement
von PDGFRA, PDGFRB und FGFR1 oder
▪ Blastenanteil ≥2% - <20% PB oder
mit PCM1-JAK2 Fusionsgen
≥5% - <20% KM
und/oder
▪ FIP1L1-PDGFRA miels RT- ▪ Klonale zyto- oder
PCR oder FISH molekulargenesche Veränderung
▪ 4q12 (PDGFRA), 5q31-33 (PDGFRB),
8p11-12 (FGFR1), 9p24 (PCM1-JAK2)
Diagnosk z.B.: Trisomie 8, TET2, ASXL1, IDH2,
PB: JAK2
▪ RT-PCR oder FISH
KM:
▪ Histomorphologie
▪ Immunhistochemie
WHO-definierte myeloische Neoplasie ▪ Immunphänotypisierung Lymphoproliferave Variante des
assoziiert mit Eosinophilie ▪ Zytogenek hypereosinophilen Syndroms
▪ Molekulargenek

Zum Beispiel: ▪ Aberranter T-Zell Immunphänotyp

▪ CML (BCR-ABL1) und/oder in vitro Th2-Zytokin
▪ SM-CEL (KIT D816V) Produkon
▪ AML mit inv(16) oder t(16;16);
CBFB-MYH11

Diagnosk unauffällig
ohne Organschäden mit Organschäden

Idiopathische Idiopathisches
Hypereosinophilie Hypereosinophiles Syndrom

Abb. 1 8 Diagnostik und Differenzialdiagnostik bei Hypereosinophilie. AML akute myeloische Leukämie, CML chronische
myeloische Leukämie, FISH Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung, KM Knochenmark, PB peripheres Blut, RT-PCR Echtzeit-Po-
lymerasekettenreaktion, SM-CEL systemische Mastozytose mit assoziierter chronischer Eosinophilenleukämie. (Mod. nach
Reiter & Gotlib [2])

? Welche Veränderungen im Blutausstrich können mit ? Können Sie zytogenetische und molekulargenetische
einer myeloproliferativen Neoplasie (MPN) bzw. mit ei- Veränderungen benennen, die ursächliche Hinweise ge-
ner klonalen Eosinophilie in Zusammenhang gebracht ben können? Welche Sequenzierung sollte aufgrund ihrer
werden? Häufigkeit zuerst eingeleitet werden?
– Für eine klonale statt einer reaktiven Eosinophilie sprechen [2]: – Initial sollte peripheres Blut (PB) auf das zytogenetisch okkulte
j Blasten Fusionsgen FIP1L1-PDGFRA per Echtzeit-Polymerasekettenreak-
j Monozytose tion (RT-PCR)
j Basophilie – und/oder eine CHIC2-Deletion mittels Fluoreszenz-in-situ-
j Linksverschiebung Hybridisierung (FISH) geprüft werden.
j Dysplasie – Erst bei negativem Rückerhalt ist eine Knochenmark(KM)-
j sowie ein leukoerythroblastisches Blutbild Punktion formal unerlässlich.
– Zu empfehlen ist jedoch bereits zu Beginn eine breite Diag-
nostik, da die molekularen Marker nicht ausschließlich einem
Phänotyp zugehörig sind.

202 Der Onkologe 2 · 2022

– Selten kann FIP1L1-PDGFRA mit einem lymphoblastischen
T-Zell-Lymphom (T-LBL) assoziiert sein [2].
– Anschließend sollten folgende zytogenetisch nachzuweisende
Translokationen überprüft werden: 4q12 (PDGFRA), 5q31-33
(PDGFRB), 8p11-12 (FGFR1) sowie 9p24 für den Nachweis einer
PCM1-JAK2-assoziierten klonalen Eosinophilie [2].
– Zudem sollten die Fusionsgene ABL1 und FLT3 untersucht
werden, da auch diese mit einer Eosinophilie vergesellschaftet
sein können.
Merke. Eine breite Diagnostik ist hilfreich, da die molekularen
Marker nicht ausschließlich einem Phänotyp zugehörig sind.
? Bei welchen Fusionsgenen sollten Resistenzen beson-
ders berücksichtigt werden? Welche Therapieoptionen
gibt es?
– FGFR1-Fusionsgene sind primär resistent für Imatinib, Nilotinib
und Dasatinib. Ponatinib zeigte bisher lediglich limitierende
Wirksamkeit mit bestenfalls temporärer partieller Remission [7].
– Langzeitremission konnten bisher nur nach allogener Stamm-
zelltransplantation erreicht werden.
– In klinischen Studien steht aktuell der FGFR-Inhibitor Pemi-
gatinib mit bisher vielversprechenden Langzeitremission und
wohlmöglich als Alternative für nichttransplantationsfähige
Patienten zur Verfügung [8, 9].
? Unterscheiden Sie die häufigsten Ursachen der klona-
len Eosinophilie. Skizzieren Sie bitte wesentliche Charak-
teristika.
PDGFR-mutierte Eosinophilie.
– Das häufigste Fusionsgen aus der Gruppe der „myeloischen/
lymphatischen Neoplasie mit Eosinophilie und Rearrange-
ment von PDGFRA, PDGFRB und FGFR1 oder mit PCM1-JAK2-
Fusionsgen“ stellt FIP1L1-PDGFRA dar.
– FIP1L1-PDGFRA ist eine zytogenetisch okkulte Deletion, weswe-
gen ein direkter Nachweis des Fusionsgens mittels RT-PCR oder
eine FISH-Analyse zum Nachweis einer CHIC2-Deletion dienen.
– Aus bisher unbekannten Gründen sind Männer häufiger als
Frauen von den Fusionsgenen betroffen.
j Das Verhältnis Männer zu Frauen liegt bei FIP1L1-PDGFRA bei
circa 9:1, respektive 2:1 bei PDGRFB [10]. Sowohl für PDGFRA
(u. a. BCR, ETV6) als auch für PDGFRB (u. a. ETV6, CDCC88C)
konnten mehrere Fusionspartner nachgewiesen werden.
– Diagnostisch wegweisend kann das folgende Bild bestehend
aus Blutbild, Serummarker sowie aus der KM-Histologie sein:
j Leukozytose
j Splenomegalie
j Vitamin-B12-Erhöhung
j erhöhte Tryptase
j hyperzelluläres KM mit Vermehrung von Mastzellen [11].
– Eine Eosinophilie ist zwar charakteristisch und namensgebend,
sie muss jedoch nicht zwingend vorliegen.
– Während PDGFRB-Fusionsgene meist lediglich eine Spleno-
megalie aufweisen, stechen PDGFRA-Fusionsgene auch mit
weiteren Organbeteiligungen hervor – hier ist v. a. die kardiale
Beteiligung zu erwähnen [12]. Zudem sind PDGFRA-Fusionsge-
ne häufiger mit einer peripheren Eosinophilie vergesellschaftet.
– Patienten mit einem PDGFR-Fusionsgen zeigen häufig das Bild
einer chronischen MPN.
– FIP1L1-PDGFRA-positive Erkrankungen können jedoch auch
selten in der Blastenphase einer MPN, als AML mit assoziierter
Eosinophilie oder auch als lymphoblastisches T-Zell-Lymphom
mit Eosinophilie diagnostiziert werden.
– Hingegen werden PDGRB-Fusionsgene selten als MDS/MPN-
Mischbild (wie die chronische myelomonozytäre Leukämie,
CMML, oder die atypische CML) aufgrund der meist beglei-
tenden Monozytose diagnostiziert. Selten äußern sich diese
Erkrankungen im Sinne einer sekundären AML [2].
FGFR1-mutierte Eosinophilie.
– Patienten mit einer „fibroblast-growth-factor-receptor-1-
mutierten“ Eosinophilie sind durch einen aggressiven und
ungünstigen Verlauf mit rascher Transformation gekennzeich-
net. Wie bereits in einer der Fragen erläutert, zeigen diese
Fusionsgene eine primäre Resistenz gegen Imatinib, Nilotinib
und Dasatinib auf.
– Bei einem Altersgipfel von 30–40 Jahren treten diese Fusions-
gene meist gleich häufig bei beiden Geschlechtern auf.
– Die 3 häufigsten reziproken Translokationen sind t(8;13)(p11;q12),
t(8;9)(p11;q33), und t(6;8)(q27;p11), welche mit einer Fusion
von ZMYM2, CNTRL und FGFR1OP zu FGFR1 einhergehen [2].
– Das klinische Bild der FGFR1-mutierten Eosinophilie ist abhän-
gig vom jeweiligen Interaktionspartner.
j Die Translokation 8;22 ist eher dem Bild und Verlauf einer
BCR-ABL-positiven AML mit Basophilie gleichzusetzen,
j wohingegen die Translokationen 6;8 und 8;9 eher das
Bild einer CMML mit Thrombozytopenie und Monozytose
widerspiegeln.
j Die Translokation 6;8 kann auch mit einem Polycythaemia-
vera(PV)-ähnlichen Phänotyp assoziiert sein. Hierbei kann
in den Phänotypen der Translokationen 6;8 und 8;9 eine
Eosinophilie fehlen [2].
– Gesondert zu nennen ist die Translokation 8;13 mit dem
Fusionsgen ZMYM2-FGFR1. Sie zeigt sich als klinische Chimäre
zwischen T-LBL und eosinophiler MPN, welche innerhalb
von 1–2 Jahren in eine Blastenphase bzw. sekundäre akute
Leukämie transformiert, diese ist meist myeloischer Natur [13].
Daher empfiehlt sich eine Lymphknotenbiopsie bei einer MPN
mit begleitender Lymphadenopathie.
PCM1-JAK2-assoziierte myeloide/lymphoide Neoplasien mit
Eosinophilie.
– Das häufigste Fusionsgen unter den JAK2-Fusionsgenen stellt
PCM1-JAK2 dar, welches sich aus der reziproken Translokation
t(8;9)(p22;p24) ergibt [14].
– Der klinische Verlauf ist meist aggressiv mit einer raschen
Transformation in eine akute, hierbei v. a. myeloische Leukämie.
– Auch hier zeigt sich eine männliche Prädominanz bei einem
Altersgipfel von 47 Jahren.
Der Onkologe 2 · 2022 203
Facharzt-Training
– Die KM-Biopsie zeigt typischerweise eine paratrabekuläre
Ansammlung von unreifen Proerythroblasten [15].
Chronische Eosinophilenleukämie, nicht anders klassifiziert
(CEL-NOS).
– Die chronische Eosinophilenleukämie gehört zur Gruppe der
myeloproliferativen Neoplasien und sollte erst nach Ausschluss
der hämatologischen Neoplasien mit konkomitanter Eosinophi-
lie gestellt werden.
– Hierzu zählt der Ausschluss der Ph- oder BCR-ABL-positiven oder
-negativen MPN, Ausschluss vom MDS/MPN-Mischtyp sowie
der Ausschluss der myeloischen/lymphatischen Neoplasie mit
Eosinophilie und Rearrangement von PDGFRA, PDGFRB und
FGFR1 oder mit PCM1-JAK2-Fusionsgen.
Zusätzlich sind folgende Diagnosekriterien notwendig:
– Eosinophilenzahl (PB) > 1500 × 109/l und
– Blastenanteil < 20 % im PB und KM ohne AML-definierende
Aberrationen und
– Klonale zyto- oder molekulargenetische Veränderung und/oder
– Blastenanteil ≥ 2 % PB oder ≥ 5 % KM [16]
– Auch hier zeigt sich eine männliche Prädominanz mit einer
häufig begleitenden Splenomegalie. Unter den zytogeneti-
schen Veränderungen zeigen sich Deletionen, Trisomien (v. a.
Trisomie 8), komplexe Karyotypen, aber auch molekulargeneti-
sche Veränderungen wie ASXL1- oder IDH1-Mutationen [17]. Zu
beachten gilt, dass klonale Veränderungen bei Älteren selten
ohne hämatologische Neoplasie auftreten können, sodass diese
mit Vorbehalt zu interpretieren sind.
– Die Prognose der CEL-NOS ist schlecht, in einer Kohorte von
10 Patienten lag das mediane Überleben bei 22 Monaten,
5 der 10 CEL-NOS gingen in eine akute Leukämie über, und die
Patienten verstarben im Median innerhalb von 2 Monaten [18].
Idiopathisches hypereosinophiles Syndrom (HES).
– Nach Ausschluss sekundärer Ursachen und klonaler Ver-
änderungen kann eine Eosinophilie idiopathisch sein. Eine
idiopathische Unterform ist das hypereosinophile Syndrom,
welche durch eine Eosinophilenzahl > 1,5 × 109/l für ≥ 6 Monate
bei gleichzeitigem Nachweis organischer Involvierung und
Dysfunktionen definiert ist (. Tab. 3).
– Wie bereits erwähnt, sollten zunächst primäre und sekundäre
Ursachen für eine Hypereosinophilie ausgeschlossen werden.
Hierzu zählt auch die lymphoproliferative Variante des HES.
Diese sticht durch einen aberranten T-Zell-Klon hervor. Falls die
Diagnosekriterien ohne Nachweis einer Organdysfunktionen
zutreffen, wird die Diagnose idiopathische Hypereosinophilie
bzw. Hypereosinophilie unklarer Signifikanz gestellt [19].
– Differenzialdiagnostisch sollte auch eine systemische Masto-
zytose aufgrund der möglichen Eosinophilie ausgeschlossen
werden.
– Die Klinik des HES ergibt sich durch die jeweilige Organmanifes-
tation. Die Symptome sollten in Abhängigkeit vom vermuteten
Organ hinreichend untersucht werden. Als prognoserele-
vant gelten insbesondere kardiale (Endo-/Myo-/Perikarditis,
204 Der Onkologe 2 · 2022
Myokardfibrose, intrakardiale Thromben, Thrombembolie,
Kardiomyopathie) und neurologische Manifestationen.
? Welche Therapieoptionen können in Erwägung gezo-
gen werden?
PDGFRA-Fusionsgene können häufig erfolgreich mit Imatinib
behandelt werden und verbleiben lange in kompletter zytologi-
scher und molekularer Remission (> 90 %, 5-Jahres-Überlebensrate,
5-JÜR: > 80–90 %). Die empfohlene Dosis beträgt 100–400 mg p.o.
täglich. Eine Erhaltungstherapie mit 3 × 100 mg/Woche ist mög-
lich. Monitoring mittels RT-PCR ist alle 3–6 Monate und nach
Absetzen der Therapie alle 3 Monate empfohlen. Eine allogene
Stammzelltransplantation ist bei aggressiven Verläufen und Ima-
tinib-Resistenz aufgrund von PDGFRA-Mutationen (v. a. T674I) zu
erwägen, da vorhandene Tyrosinkinaseinhibitoren, TKI (Ponatinib,
Nilotinib, Dasatinib, Midostaurin), nur bedingt wirksam sind [19].
PDGFRB-Fusionsgene werden in der Erstlinie analog PDGFRA-
mutierten Eosinophilien behandelt und zeigen ähnliche Remissi-
onsraten. Aufgrund der Seltenheit dieser Erkrankung sind kaum
bis keine Daten zu Resistenzen und zur Therapieunterbrechung
mit Imatinib vorhanden. Bei Resistenz ist eine allogene Stamm-
zelltransplantation zu erwägen. Das Monitoring erfolgt analog
PDGFRA-Mutationen [20].
FGFR1-Fusionsgene sind, wie bereits in einer anderen Frage
erläutert, primär resistent auf Imatinib, Nilotinib und Dasatinib.
Partielle Remissionen wurden unter Ponatinib erzielt. In klinischen
Studien steht aktuell der FGFR-Inhibitor Pemigatinib mit bisher
vielversprechenden Langzeitremissionen u. a. als Alternative für
nichttransplantationsfähige Patienten zur Verfügung.
PCM1-JAK2-assoziierte myeloide/lymphoide Neoplasien mit
Eosinophilie führen unter Ruxolitinib lediglich zu einer kurzwei-
ligen kompletten Remission, weshalb diese als Bridging-Therapie
vor allogener Stammzelltransplantation erwogen werden sollten
[15].
Für die CEL-NOS existiert kein standardisiertes Therapieschema.
Hydroxyurea kann sich bei Leukozytose, Eosinophilie und Sple-
nomegalie als sinnvoll erweisen. Zudem kann eine Therapie mit
Prednisolon allein oder in Kombination mit Hydroxyurea erwogen
werden. Als Alternative konnte Interferon α ein molekulares The-
rapieansprechen in einzelnen Fällen induzieren [2]. Zum Erhalt der
Kurationschance ist die allogene Stammzelltransplantation Mittel
der Wahl.
Wichtigste Säule der Therapie des hypereosinophilen Syn-
droms sind Glukokortikoide (initial Prednisolon 1 mg/kg, anschlie-
ßend Tapern). Hierbei sind Dosis und Dauer abhängig von der klini-
schen Manifestation, Komorbiditäten und Risiko für Endorganschä-
den. Ziel ist es, eine Erhaltungstherapie mit Prednisolon < 10 mg
pro Tag zu erreichen. Eine Hinzunahme von Hydroxyurea und
Interferon α kann hierzu geprüft werden. Individuelle, experimen-
telle Ansätze der dritten Linie sind Mepolizumab (IL-5-Antikörper)
und Benralizumab (IL-5-Rezeptor-Antikörper) [19]. Zur Prophyla-
xe thromboembolischer Ereignisse sollte bei kardialer Beteiligung
eine Antikoagulation erwogen werden.
Schlüsselwörter. Eosinophilie · Hypereosinophiles Syndrom · Myokarditis · Hä-
matologische Erkrankungen · Intrakranielle Embolien und Thrombosen
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Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. O. Ahmad gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Für diesen Beitrag wurden vom Autor keine Studien an Menschen oder Tieren durch-
geführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen
Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des Manuskripts,
über die Patienten zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren gesetzlichen
Vertretern eine schriftliche Einwilligung vor.

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96(9):1463–1470 Der Vorbereitungskurs mit den Trainingsfällen unter-
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classificationofmyeloidneoplasmsandacuteleukemia.Blood127(20):2391–2405 Kostenlose
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SpringerMedizin.de/Facharzttraining

Der Onkologe 2 · 2022 205

Erratum
Onkologe 2022 · 28:206
https://doi.org/10.1007/s00761-021-01039-x
Online publiziert: 29. September 2021
© Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von
Springer Nature 2021
Erratum zu: 27/m mit links
zervikaler Schwellung und
Gewichtsabnahme
Justin Ferdinandus1,2 · Michael Fuchs1,2 · Boris Böll1,2
1
Deutsche Hodgkin Studiengruppe, Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Köln, Universität
Köln, Köln, Deutschland
2
Klinik I für Innere Medizin, Uniklinik Köln, Köln, Deutschland

Erratum zu:
Onkologe 2021
https://doi.org/10.1007/s00761-021-
01027-1

In der Fallschilderung zu diesem Beitrag,

im zweiten Absatz, muss der erste Satz wie
folgt lauten:
Die klinische Untersuchung zeigt ei-
ne deutliche Lymphknotenschwellung
(ca. 3 × 3,5 cm) links zervikal.
Der Originalbeitrag wurde korrigiert.

Korrespondenzadresse
PD Dr. med. Boris Böll
Deutsche Hodgkin Studiengruppe,
Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum
Köln, Universität Köln
Gleueler Str. 269-273, 50935 Köln, Deutschland
boris.boell@uk-koeln.de

Die Online-Version des Originalartikels ist unter

https://doi.org/10.1007/s00761-021-01027-1
zu finden.

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206 Der Onkologe 2 · 2022

 /FXT  7JFXT

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HBMU G½S EJF 7FSTDIMJNNFSVOH EFT NJU VOE PIOF WPSBOHFHBOHFOF %P 1BUJFOUFO NJU C[X PIOF WP 4UVEJF VOE 64%BUFO BVT EFS 1SBYJTȇ
TU¥SLTUFO 4DINFS[FT VOE EFS TU¥SLT DFUBYFM#FIBOEMVOH HFQS½GU $IJ SBOHFHBOHFOF %PDFUBYFM"%5#F 7FSBOTUBMUFS +BOTTFO$JMBH (NC) /FVTT
UFO 'BUJHVF ,/ FU BM + $MJO 0ODPM   IBOEMVOH WFSHMFJDICBS XJSLTBN #FSJDIU %S .JSJBN 4POOFU 3IFJOTUFUUFO

LVS[ OPUJFSU 3F[JEJWJFSUFT PEFS SFGSBLU¥SFT HSP [FMMJHFT #;FMM-ZNQIPN

/4$-$ NJU &JOF )FJMVOH TDIFJOU NJU $"35;FMMUIFSBQJF N·HMJDI

.&5FY4LJQQJOH.VUBUJPO
"OGBOH EJFTFT +BISFT XVSEF EFS %BSBVG EFVUFO EJF +BISFT%BUFO EFS ;6."4UVEJF IJO /BDI EJFTFS ;FJU XBS GBTU EJF )¥MGUF EFS
.&5 NFTFODIZNBMFQJUIFMJBMUSBOTJ 1BUJFOUJOOFO OPDI BN -FCFO VOE   CFO·UJHUFO JN "OTDIMVTT BO EJF FJONBMJHF *OGVTJPO WPO
UJPO
*OIJCJUPS 5FQPUJOJC 5FQNFULPo "YJDBCUBHFO$JMPMFVDFM LFJOF 'PMHFUIFSBQJF
.FSDL ,(B" %BSNTUBEU
[VS #FIBOE
MVOH FSXBDITFOFS 1BUJFOUJOOFO NJU *O EFS 1IBTF***;VMBTTVOHTTUV "CC ;6."4UVEJF (FTBNU½CFSMFCFO JO "CI¥OHJHLFJU WPN
GPSUHFTDISJUUFOFN WPSCFIBOEFMUFN EJF ;6." IBUUFO 1BUJFOUJOOFO FSFJHOJTGSFJFO CFSMFCFO OBDI  .POBUFO
OJDIU LMFJO[FMMJHFN -VOHFOLBS[JOPN NJU SF[JEJWJFSUFN PEFS SFGSBLU¥SFN
mit Ereignis (n=62) ohne Ereignis (n=39)
/4$-$
NJU [V &YPO4LJQQJOH G½I HSP [FMMJHFN #;FMM-ZNQIPN SS 100
SFOEFO 7FS¥OEFSVOHFO JN .&5(FO -#$-
VOE Ɇ TZTUFNJTDIFO 7PS
Median NR
.&5FY4LJQQJOH
EJF OBDI WPSBVTHF UIFSBQJFO FJONBMJH "YJDBCUBHFO 80 95%-KI NE–NE
$JMPMFVDFM "YJ$FM :FTDBSUBo
FS
Gesamtüberleben (%)

HBOHFOFS #FIBOEMVOH FJOF TZTUFNJTDIF

5IFSBQJF CFO·UJHFO [VHFMBTTFO 'BDI IBMUFO /FFMBQV 44 FU BM / &OHM 60
JOGPSNBUJPO 5FQNFULPo 4UBOE 'FCSVBS + .FE  Ȃ


 *O EFS 1IBTF**4UVEJF 7*4*0/ FS /BDI FJOFN NFEJBOFO 'PMMPXVQ 40
SFJDIUFO   EFS 1BUJFOUJOOFO NJU CF WPO   .POBUFO CFUSVH EJF (F
TU¥UJHUFS .&5FY4LJQQJOH.VUBUJPO TBNU½CFSMFCFOT 04
3BUF JO EFS 20
FJO PCKFLUJWFT "OTQSFDIFO  ,POˊ (FTBNUQPQVMBUJPO      9,2
EFO[JOUFSWBMM < ,*>  Ȃ 
1BJL ,POˊEFO[JOUFSWBMM < ,*>  Ȃ 0
95%-KI 6,9–11,5

1, FU BM / &OHM + .FE  Ȃ  

VOE CFJ 1BUJFOUJOOFO NJU 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68
,PNQMFUUSFNJTTJPO      Zeit (Monate)

 %BT NFEJBOF QSPHSFTTJPOTGSFJF
KI=Konfidenzintervall; NR=nicht erreicht; NE=nicht ermittelbar
CFSMFCFO MBH CFJ EJFTFO 1BUJFOUJOOFO ,*  Ȃ 
+BDPCTPO $" FU BM
CFJ   .POBUFO  ,*  Ȃ 
#MPPE   <4VQQM >
 NPEJ͑[JFSU OBDI +BDPCTPO $" FU BM #MPPE   4VQQM 

VOE EBT NFEJBOF (FTBNU½CFSMFCFO CFJ %BT NFEJBOF 04 XBS CFJ
  .POBUFO  ,*  Ȃ 
 1BUJFOUJOOFO NJU WPMMTU¥OEJHFN JFSUFO /FCFOXJSLVOHFO VOE LFJ UJOOFO NJU &SFJHOJT O C[X
"OTQSFDIFO OPDI OJDIU FSSFJDIU OFS UIFSBQJFCFEJOHUFO TFLVOE¥ 
EBHFHFO OVS    C[X   
/JFSFO[FMMLBS[JOPN   .POBUF Ȃ OJDIU BCTDI¥U[CBS
 SFO .BMJHOPNF ȉ%B EBT +BI "CC
 ȉ%JFTF #FPCBDIUVOHFO VO
8JF EJF +BISFT%BUFO EFS 1IBTF*** *OTHFTBNU   EFS CFSMFCFOEFO SFTCFSMFCFO FJO FOUTDIFJEFO UFSTU½U[FO EBT  VOE +BISFT&'4
4UVEJF $IFDL.BUF &3 [FJHFO JTU CFJ IBUUFO OBDI EFS (BCF WPO "YJ$FM EFS .FJMFOTUFJO G½S EJF "OUJUV BMT HFFJHOFUFO 4VSSPHBUFOEQVOLU
1BUJFOUJOOFO NJU GPSUHFTDISJUUFOFN LFJOF XFJUFSF 5IFSBQJF FSIBMUFO NPSUIFSBQJF JTU NBSLJFSFO EJFTF G½S EBT -BOH[FJU½CFSMFCFO CFJ 1BUJ
/JFSFO[FMMLBS[JOPN EBT .PSUBMJU¥UTSJTJ XBT BVG FJOF )FJMVOH EFS #FUSPˉF -BOH[FJUEBUFO BVT EFS ;6." FOUFO NJU SS -#$-ȇ LPNNFOUJFSUF
LP BVDI OBDI FJOFN NFEJBOFO 'PMMPX OFO IJOEFVUFU ȉ.JU "YJ$FM XVSEF 4UVEJF FJOF XJSLMJDI UJFGHSFJ +BDPCTPO
VQ WPO   .POBUFO VOUFS $BCP TPNJU CFJ 1BUJFOUFO EJF [VWPS GFOEF 7FS¥OEFSVOH EFT #FIBOE
"ONFSLVOH EFS 3FEBLUJPO %JF 'PPE BOE
[BOUJOJC $BCPNFUZYo *QTFO 1IBSNB OVS OPDI FJOF EVSDITDIOJUUMJDIF MVOHTTUBOEBSET G½S 1BUJFOUFO NJU
%SVH "ENJOJTUSBUJPO IBU EJF ;VMBTTVOH EFS
(NC) .½ODIFO
JO ,PNCJOBUJPO NJU -FCFOTFSXBSUVOH WPO  .POB SS -#$-ȇ TDIMVTTGPMHFSUF+BDPCTPO $"35;FMMUIFSBQJF :FTDBSUBo G½S FSXBDI
/JWPMVNBC JN 7FSHMFJDI [V FJOFS 4VOJUJ UFO IBUUFO FJO CFFJOESVDLFOEFS TFOF 1BUJFOUJOOFO NJU -#$- FSUFJMU EJF SF
OJC.POPUIFSBQJF SFEV[JFSU VN   VOE EBVFSIBGUFS CFSMFCFOTWPS &YQMPSBUJWF "OBMZTF [VN &'4 GSBLU¥S HFHFO½CFS FJOFS &STUMJOJFO$IFNP
)B[BSE 3BUJP  
1PXMFT 5 FU BM + $MJO UFJM FSSFJDIUȇ CFUPOUF 1% %S $BSPO &SH¥O[FOE TUFMMUF +BDPCTPO EJF JNNVOUIFSBQJF TJOE PEFS CFJ EFOFO JOOFS
IBMC WPO  .POBUFO OBDI FJOFS &STUMJOJFO
0ODPM   <4VQQM >
 #FJ 1B " +BDPCTPO %BOB'BSCFS $BODFS %BUFO FJOFS FYQMPSBUJWFO "OBMZTF $IFNPJNNVOUIFSBQJF FJO 3½DLGBMM BVG
UJFOUJOOFO EJF NJU EFS ,PNCJOBUJPO *OTUJUVUF #PTUPO .BTTBDIVTFUUT EFS ;6."%BUFO WPS EJF FJOF USJUU IUUQTXXXCVTJOFTTXJSFDPNOFXT
CFIBOEFMU XVSEFO WFSCFTTFSUF TJDI 64" IPIF ,PSSFMBUJPO [XJTDIFO EFN IPNFFO ;VHSJˉ  "QSJM
[VEFN EJF &JOTDI¥U[VOH EFS FJHFOFO -BOH[FJU½CFSMFCFO VOE EFN FS 

HFTVOEIFJUTCF[PHFOFO -FCFOTRVBMJ ,FJOF OFVFO FJHOJTGSFJFO CFSMFCFO &'4
CF
U¥U ½CFS EJF ;FJU PEFS CMJFC VOWFS¥OEFSU 4JDIFSIFJUTTJHOBMF MFHU 4P CFUSVHFO EJF 043BUFO
$FMMB % FU BM + $MJO 0ODPM   #JT [VN %BUFOTDIOJUU XVSEFO CFJ 1BUJFOUJOOFO EJF  C[X 7JSUVBM 4FTTJPO  0SBM BOE 1PTUFS "CTUSBDUT
<4VQQM >
 *O EFS 4VOJUJOJC(SVQ LFJOF OFVFO 4JDIFSIFJUTTJHOBMF  .POBUF PIOF &SFJHOJT ½CFSMFC  +BISFTUBHVOH EFS "NFSJDBO 4PDJFUZ PG
)FNBUPMPHZ "4)
 BVG )JOXFJT WPO
QF WFSTDIMFDIUFSUFO TJDI EJF &SHFCOJTTF CFPCBDIUFU FJOTDIMJF MJDI LFJOFS UFO O C[X 
OBDI  +BISFO (JMFBE 4DJFODFT (NC) .BSUJOTSJFE C .½ODIFO
IJOHFHFO JN ;FJUWFSMBVG TDIXFSXJFHFOEFO UIFSBQJFBTTP[J    C[X    CFJ 1BUJFO #FSJDIU %S 4JMLF 8FEFLJOE 'SBOLGVSU.
 /FXT  7JFXT

.VMUJQMFT .ZFMPN
"OUJ$%"OUJL·SQFS CFX¥ISU TJDI JO EFS 1SJN¥SUIFSBQJF
*TBUVYJNBC JTU EFS[FJU G½S EJF 3F[JEJWUIFSBQJF NJU ,PNCJOBUJPOTSFHJNFO CFJ 1BUJFOUJOOFO NJU .VMUJQMFN .ZFMPN ..
[VHFMBTTFO "LUVFMM
HJCU FT QPTJUJWF &SHFCOJTTF [V EFN "OUJ$%"OUJL·SQFS BVDI G½S EJF *OEVLUJPOTUIFSBQJF CFJ 1BUJFOUJOOFO NJU OFV EJBHOPTUJ[JFSUFN ..

%JF 5IFSBQJFN·HMJDILFJUFO G½S 1BUJ "O EJF *OEVLUJPOTUIFSBQJF TDIMJF UJPOTUIFSBQJF NJU EFN 2VBESVQFM EJF "EEJUJPO EFT "OUJL·SQFST [V FJ
FOUJOOFO NJU OFV EJBHOPTUJ[JFSUFN  FO TJDI )PDIEPTJTUIFSBQJF VOE SFHJNF BC *N ,POUSPMMBSN XBSFO OFS TU¥SLFSFO &SBEJLBUJPO WPO .ZF
.. WFS¥OEFSO TJDI IFVU[VUBHF "4;5 TPXJF OBDI FSOFVUFS 3BOEP NJU FJOFS 3BUF WPO    EPQQFMU MPN[FMMFO JN ,OPDIFONBSL G½ISUȇ
SFMBUJW TDIOFMM 4P XFSEFO ,PNCJ NJTJFSVOH EJF &SIBMUVOHTUIFSBQJF TP WJFMF "CCS½DIF [V WFS[FJDIOFO LPNNFOUJFSUF (PMETDINJEU %FS
OBUJPOTSFHJNF NJU "OUJ$%"OUJ NJU *TBUVYJNBC-FOBMJEPNJE PEFS /FCFOXJSLVOHTCFEJOHUF "CCS½ #FOFˊU IJOTJDIUMJDI EFS .3%
L·SQFSO CFJ USBOTQMBOUBUJPOTG¥IJHFO -FOBMJEPNJE NPOP BO 1SPG %S DIF XVSEFO CFJ    C[X    /FHBUJWJU¥U XVSEF CFJ BMMFO 4VC
1BUJFOUJOOFO [VOFINFOE BMT 4UBO )BSUNVU (PMETDINJEU 4FLUJPOTMFJ EFS 1BUJFOUJOOFO EPLVNFOUJFSU HSVQQFO CFPCBDIUFU "VGHSVOE
EBSEUIFSBQJF FJOHFTFU[U %JF 1IBTF UFS EFT .ZFMPN[FOUSVNT ,MJOJL G½S ȉ%BT [FJHU EBTT EJF 7JFSFSLPN EFS QPTJUJWFO %BUFO XFSUFUF (PME
***4UVEJF)%EFS(FSNBO.VMUJQMF )¥NBUPMPHJF 0OLPMPHJF 3IFVNB CJOBUJPO HVU WFSUSBHFO XJSE VOE TDINJEU EBT 3FHJNF NJU *TB37E BMT
.ZFMPNB (SPVQ (..(
MJFGFSU UPMPHJF 6OJWFSTJU¥UTLMJOJLVN )FJEFM FˉFLUJW JTUȇ CFUPOUF (PMETDINJEU OFVFO 4UBOEBSE G½S USBOTQMBOUB
FSTUNBMT %BUFO [VS *OEVLUJPOTUIF CFSH XJFT EBSBVG IJO EBTT EJF 4UV %JF %PTJTJOUFOTJU¥U EFS *OEVL UJPOTG¥IJHF 1BUJFOUJOOFO NJU OFV
SBQJF NJU EFN 2VBESVQFMSFHJNF EJF (..()% [VEFN EJF FSTUF 6O UJPOTUIFSBQJF XVSEF EVSDI EJF EJBHOPTUJ[JFSUFN ..
BVT *TBUVYJNBC 4BSDMJTBo
QMVT -F UFSTVDIVOH TFJ JO EFS EJF .3% NJ *TBUVYJNBC;VHBCF OJDIU CFFJO
OBMJEPNJE #PSUF[PNJC VOE %FYB OJNBMF 3FTUFSLSBOLVOH
/FHBUJWJU¥U US¥DIUJHU
NFUIBTPO *TB37E
(PMETDINJEU 4FOTJUJWJU¥U 
OBDI EFS *OEVLUJPO "VDI MJFGFSU EJF FSTUF "OBMZTF
) FU BM #MPPE   <4VQQM > BMT QSJN¥SFS &OEQVOLU GVOHJFSU [VN QSJN¥SFO &OEQVOLU FJO FJO

 %JF 4UVEJF VNGBTTU  1B EFVUJHFT &SHFCOJT %JF 3BUF .3%
7JSUVFMMFT .FFU UIF &YQFSU ȉ&STUMJOJFOUIFSBQJF EFT
UJFOUJOOFO G½S EJF FJOF BVUPMPHF )PIF &ˉFLUJWJU¥U OFHBUJWFS 1BUJFOUJOOFO JN *TBUVYJ .VMUJQMFO .ZFMPNT Ȃ "LUVFMMF %BUFO [V *TBUVYJNBC
4UBNN[FMMUSBOTQMBOUBUJPO "4;5
HF CFJ HVUFS 7FSUS¥HMJDILFJU NBC"SNMBHNJU  TJHOJˊLBOU BVT EFS (..()%4UVEJFȇ  +BISFTUBHVOH EFS
FJHOFU JTU JN "MUFS WPO Ʌ +BISFO %JF #FIBOEMVOH NJU *TB37E XBS ½CFS EFS JN ,POUSPMMBSN NJU    "NFSJDBO 4PDJFUZ PG )FNBUPMPHZ "4)

7FSBOTUBMUFS 4BOPˊ (FO[ZNF
EJF SBOEPNJTJFSU EBT 2VBESVQFM HVU EVSDIG½ISCBS 4P CSBDIFO OVS 0EET 3BUJP   Q 
 ȉ%BT 4BOPˊ"WFOUJT %FVUTDIMBOE (NC) 'SBOLGVSU B .
SFHJNF PEFS 37E BMMFJO FSIBMUFO    EFS 1BUJFOUJOOFO EJF *OEVL &SHFCOJT JTU FJO LMBSFS )JOXFJT EBTT #FSJDIU %S ,BUIBSJOB "SOIFJN 'SFJCVSH J #S

'PSUHFTDISJUUFOFT .BHFOLBS[JOPN
&ʽFLUJWF 4FRVFO[UIFSBQJF WFSM¥OHFSU (FTBNU½CFSMFCFO
#FJN QSPHOPTUJTDI VOH½OTUJHFO .BHFOLBS[JOPN JTU FJOF 4FRVFO[UIFSBQJF N·HMJDI NJU EFS EBT 0VUDPNF EFS 1BUJFOUJOOFO WFSCFTTFSU
XFSEFO LBOO 7PSCFEJOHVOH JTU FJOF WPSBVTTDIBVFOEF 5IFSBQJFQMBOVOH BC EFS FSTUFO -JOJF VN EJF &͂FLUJWJU¥U EFS 'PMHFUIFSBQJFO CFJ HVUFS
7FSUS¥HMJDILFJU [V TJDIFSO

&JO JO -FJUMJOJFO FNQGPIMFOFS ;XFJU FJOF TJHOJˊLBOUF 7FSM¥OHFSVOH EFT [V #FHJOO EFS 1SJN¥SUIFSBQJF
-BVU FJOFS SFUSPTQFLUJWFO "OBMZTF
MJOJFOTUBOEBSE CFJN GPSUHFTDISJU NFEJBOFO (FTBNU½CFSMFCFOT 04
VN 1BUJFOUJOOFO EJF PQUJNBMF JTU 3BNVDJSVNBC [VEFN OBDI FJ
UFOFO .BHFOLBS[JOPN JTU EBT 3F QSJN¥SFS&OEQVOLU
VN
.POBUF #FIBOEMVOH VOE EBNJU FJO OFS [VT¥U[MJDIFO 7PSUIFSBQJF NJU
HJNF NJU TQF[JˊTDI HFHFO 7&('3 FSSFJDIU 
 .POBUF WFSTVT 
 .P WFSCFTTFSUFT 0VUDPNF [V FSN·H $IFDLQPJOU*OIJCJUPSFO $1*
BLUJW
WBTDVMBS FOEPUIFMJBM HSPXUI GBD OBUF )B[BSE 3BUJP 
 Q

 MJDIFO 4P TPMMUFO 4VCTUBO[FO $1*OBJWF 1BUJFOUJOOFO MFCUFO VO
UPS SFDFQUPS 
HFSJDIUFUFN 3BNV ȉ%VSDI EJF 3BNVDJSVNBC5IFSB NJU ½CFSMBQQFOEFS 5PYJ[JU¥U VOE UFS 3BNVDJSVNBC1BDMJUBYFM NF
DJSVNBC $ZSBN[Bo
QMVT1BDMJUBYFM QJF XJSE EBT 04 BVG GBTU  .POBUF FJO 8JSLWFSMVTU JO EFS 'PMHF EJBO 
 .POBUF PIOF 1SPHSFTTJPO
%JF ;VMBTTVOH EFT "OUJL·SQFST WFSM¥OHFSU
TPEBTT EJF ;XFJUMJOJFO UIFSBQJF WFSNJFEFO XFSEFO *O VOE EJFKFOJHFO NJU FJOFS $1*7PS
OBDIQMBUJOVOE'1 'MVPSPVSBDJM
UIFSBQJF EFˊOJUJW TJOOWPMM JTUȇ
EJFTFS )JOTJDIU MJFHFO [V 3B CFIBOEMVOH NFEJBO 
 .POBUF
$JTQMBUJO
CBTJFSUFS $IFNPUIFSB LPNNFOUJFSUF 1SPG %S $ISJTUPQI NVDJSVNBC H½OTUJHF %BUFO WPS
4BTBLJ " FU BM
&4.0 0QFO
QJF CFSVIU BVG %BUFO EFS 1IBTF*** 3PEFSCVSH
-FJUFS EFS (*0OLPMP CFJTQJFMTXFJTF BVT FJOFS 4VCHSVQ 
F
 3PEFSCVSH XFS
4UVEJF 3"*/#08
JO EFS EJF ;XFJFS HJF
,MJOJL G½S (BTUSPFOUFSPMPHJF
QFOBOBMZTF EFS 3"*/#084UVEJF UFUF EBT 3FHJNF 3BNVDJSVNBC
LPNCJOBUJPO CFJ  WPSCFIBOEFM )FQBUPMPHJF VOE *OGFLUJPMPHJF
"VDI 5SBTUV[VNBCWPSCFIBOEFMUF 1BDMJUBYFM OBDI $1*5IFSBQJF EFT
UFO 1BUJFOUJOOFO NJU "EFOPLBS 6OJWFSTJU¥UTLMJOJLVN %½TTFMEPSG 1BUJFOUJOOFO QSPˊUJFSUFO WPO 3B IBMC BMT ȉHVUF 4FRVFO[ȇ
[JOPNFO EFT .BHFOT C[X HBTUSP NVDJSVNBC1BDMJUBYFM NJU FJOFS
·TPQIBHFBMFO CFSHBOHT NJU #FJ 8BIM EFS 1SJN¥SUIFSBQJF 7FSCFTTFSVOH EFT 04
QSPHSFT 7JSUVFMMFT 1SFTTFHFTQS¥DI ȉ/FVF #FIBOEMVOHT
FJOFS 1BDMJUBYFM.POPUIFSBQJF WFS 'PMHFUIFSBQJFO CFS½DLTJDIUJHFO TJPOTGSFJFO CFSMFCFOT VOE "O PQUJPOFO CFJN .BHFOLBS[JOPN VOE EJF 3PMMF EFS
HMJDIFO XVSEF 8JMLF ) FU BM
-BO "MT XJDIUJH CF[FJDIOFUF 3PEFS TQSFDIFOT JN 7FSHMFJDI [VS 5BYBO 4FRVFO[QMBOVOH G½S EBT 1BUJFOUFO0VUDPNFȇ
7FSBOTUBMUFS -JMMZ %FVUTDIMBOE (NC)

DFU 0ODPM 
Ȃ
 *N CVSH EJF TPSHG¥MUJHF 1MBOVOH .POPUIFSBQJF %F7JUB ' FU BM
'V #BE )PNCVSH
7FSHMFJDI [VN 5BYBO BMMFJO XVSEF EFS #FIBOEMVOHTTFRVFO[ TDIPO UVSF 0ODPM 
Ȃ
 #FSJDIU %S ,BUIBSJOB "SOIFJN
'SFJCVSH J #S
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