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Sebastian Küpper

Tumormedizin

Skript zu Tumorpathologie & Onkologie

© skuepper@uni-muenster.de
letztes Update: 2. Juli 2006
Inhaltsverzeichnis

1 Überblick 1

I Tumorpathologie 3

2 Klassifikation von Tumoren 4


2.1 Tumorbegriff . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
2.2 Dignität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
2.3 Ursprungsgewebe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
2.3.1 Epithel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
2.3.2 Mesenchymales Gewebe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
2.3.3 Neuroendokrines Gewebe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
2.3.4 Neuroektodermales Gewebe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
2.3.5 Keimzellgewebe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
2.3.6 Embryonales Gewebe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
2.4 Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
2.5 Grading . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

3 Molekulare Zellbiologie 7
3.1 (Proto-)Onkogene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
3.2 Tumorsuppressorgene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
3.3 DNA-Stabilitäts-Gene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
3.4 Der Zellzyklus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
3.5 Die Apoptose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
3.6 Wie entsteht Krebs? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

4 Kennzeichen von Tumorzellen 13


4.1 Unabhängigkeit von Wachstumsfaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
4.2 Unempfindlichkeit gegenüber Tumorsuppressoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
4.3 Umgehung der Apoptose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
4.4 Unbegrenzte Replikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
4.5 Invasion und Metastasierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
4.5.1 Schritte der Metastasierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
4.5.2 Formen der Metastasierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
4.6 Angiogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

II Allgemeine Onkologie 19

5 Epidemiologie 20
5.1 Grundbegriffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
5.2 Epidemiologische Studien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
5.3 Wie häufig sind Krebserkrankungen? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

6 Prävention und Risikofaktoren 23


6.1 Gesunde Lebensweise . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
6.2 Früherkennungsmaßnahmen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

ii
Inhaltsverzeichnis

6.3 Probleme des Screenings . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24


6.4 Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

7 Diagnose 26
7.1 Anamnese und klinische Untersuchung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
7.2 Bildgebung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
7.2.1 Röntgen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
7.2.2 Computertomographie (CT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
7.2.3 Magnetresonanztomographie (MRT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
7.2.4 Sonographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
7.2.5 Nuklearmedizinische Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
7.3 Molekulare Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
7.4 Laborparameter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
7.4.1 Laborwerte und Blutbild . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
7.4.2 Tumormarker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
7.5 Biopsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
7.6 Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

8 Therapie 32
8.1 Grundlagen der chirurgischen Onkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
8.1.1 Präventive Eingriffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
8.1.2 Diagnose/Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
8.1.3 Behandlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
8.1.4 Palliation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
8.1.5 Rehabilitation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
8.2 Grundlagen der Radioonkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
8.2.1 Strahlenarten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
8.2.2 Wirkung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
8.2.3 Physikalische Größen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
8.2.4 Fraktionierte Bestrahlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
8.2.5 Anwendung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
8.2.6 Nebenwirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
8.3 Grundlagen der Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
8.3.1 Wirkung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
8.3.2 Nebenwirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
8.4 Grundlagen der biologischen Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
8.4.1 Zytokine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
8.4.2 Antikörper . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
8.4.3 Hormone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
8.4.4 Angiogenese-Inhibitoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
8.5 Komplementär- und Alternativmedizin in der Onkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
8.5.1 Komplementäre Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
8.5.2 Alternative Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

9 Nachsorge 45
9.1 Psychosoziale Betreuung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
9.2 Schmerztherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

Sachverzeichnis 47

iii
1 Überblick

Die Diagnose „Krebs“1 wurde im Jahr 2000 allein in Deutschland etwa 400 000 Mal gestellt. Die Fol-
gen stellen für die Patienten, deren Angehörige, das behandelnde Ärzteteam und nicht zuletzt für das
Gesundheitssystem eine enorme Herausforderung dar. Nach den Herz-Kreislauf-Erkrankungen werden
Krebserkrankungen als zweithäufigste Todesursache in Deutschland und anderen Industrienationen an-
gegeben.
Obwohl viele Mechanismen, die zur Krebsentstehung beitragen, heute sogar auf molekularer und ge-
netischer Ebene erforscht sind, hat dies (noch) nicht zu einer zufriedenstellenden Heilungsrate geführt.
Diesen Widerspruch gilt es aufzulösen. (Über die Details bei der Entstehung einer anderen lebensbe-
drohlichen Erkrankung – der akuten Appendizitis – ist dagegen eher wenig bekannt, trotzdem ist deren
Heilungsrate sehr hoch.)

„We now understand a lot about cancer. We know that it results from a series of genetic
changes having to do with cell division and growth control and genetic instability, mortality,
the suicide mechanism in cells; the ability of the cells to migrate; the ability of the cells to
attract to them a blood supply. And so that’s pretty profound that in a few sentences one can
summarize a sophisticated, fundamental understanding of what a cancer is.“

—Leland H. Hartwell

In der Tat ist es bemerkenswert, daß man in wenigen Sätzen eine fundierte Zusammenfassung des-
sen geben kann, was Krebs eigentlich ist. Hierzu haben im Wesentlichen die Erkenntnisse der letzten
Jahre/Jahrzehnte auf dem Gebiet der molekularen Zellbiologie beigetragen. Von diesen Erkenntnissen
erhofft man sich, in Zukunft verbesserte Therapien gegen eine sehr vielseitige und hartnäckige Erkran-
kung anbieten zu können. Doch auch heute schon stehen erweiterte Therapieoptionen zur Verfügung, die
vielen Patienten eine bessere Lebenserwartung und vor allem -qualität ermöglichen.
Dieses Skript ist gegliedert in die Teile „Tumorpathologie“ und „Allgemeine Onkologie“. Es sollen in
knapper Form folgende Fragen beantwortet werden:

• Was ist ein Tumor?

• Wie kann man einzelne Tumoren voneinander abgrenzen/klassifizieren?

• Wie entstehen bösartige Tumorzellen?

• Welche Eigenschaften zeichnen Tumorzellen gegenüber normalen Zellen aus?

• Wie häufig sind Krebserkrankungen und wie kann man ihnen vorbeugen?

• Wie diagnostiziert man Krebs?

• Welche Therapieoptionen stehen grundsätzlich zur Verfügung?

• Welche Folgen haben Krebserkrankungen und wie kann man diese lindern?

Für weiterführende Informationen ist am Ende jedes Teils ein Literaturverzeichnis angegeben. Die
zitierten Zeitschriftenartikel lassen sich über eine Recherche in der PubMed-Datenbank der National
Library of Medicine (www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed) finden.

1 Der allgemeine Begriff „Krebs“ wird hier durchgehend im Sinne einer „bösartigen Neubildung“ gebraucht.

1
1 Überblick

Die aktuelle Version dieses Skriptes gibt es als


Download unter der Adresse
www.harvey-semester.de.

2
Teil I

Tumorpathologie

3
2 Klassifikation von Tumoren

2.1 Tumorbegriff Im Folgenden wird eine Auswahl von benignen


und malignen Tumoren – sortiert nach Ursprungs-
Als Tumor bezeichnet man eine abnorme Gewebs- gewebe – gegeben.
masse, die durch autonome Proliferation von kör-
pereigenen entarteten Zellen (Tumorzellen) ent-
steht. Ein Tumor besteht aus Parenchym (eigent- 2.3.1 Epithel
liche Tumorzellen, deren Differenzierungsgrad ein Vorkommen: als Plattenepithel, Basalzellen und
Kriterium für die Dignität ist) und Stroma (binde- Übergangsepithel (= Urothel) in inneren und äu-
gewebiges, gefäßhaltiges Stützgewebe). ßeren Oberflächen sowie als Drüsenepithel in
Tumoren lassen sich näher klassifizieren nach Schleimhäuten und Drüsen. Epitheliale Tumoren
ihrer Dignität, ihrem Ursprungsgewebe sowie dem synthetisieren Zytokeratine.
Grad ihrer Differenzierung (Grading).
Benigne epitheliale Tumoren
• Adenome sind von epithelialem/drüsigem
2.2 Dignität
Phänotyp und können einen tubulären, tra-
Die Dignität (lat. dignitas Würde) eines Tumors bekulären, follikulären, azinären oder drüsig-
beschreibt seine biologische Wertigkeit (gut- oder zystischen Aufbau zeigen.
bösartig). Man unterscheidet benigne, semi-mali-
• Papillome sind vom Epithel ausgehende war-
gne und maligne Tumoren:
zenförmige Verdickungen mit zottiger Ober-
benigne: langsames, verdrängendes Wachstum, fläche (blumenkohlartig).
lokale Begrenzung, gute Differenzierung
(Ähnlichkeit zum Ursprungsgewebe); Intraepitheliale Neoplasie
semi-maligne: lokal invasiv, jedoch nicht metasta- Eine intraepitheliale Proliferation atypischer Zel-
sierend (z. B. Basaliom der Haut); len, die die Basalmembran noch nicht durchbro-
chen hat („Carcinoma in situ“). Sie wird abhängig
maligne: langsames bis schnelles, invasiv-de- vom Ausmaß der Atypien in verschiedene Schwe-
struierendes Wachstum (unscharf begrenzt, regrade eingeteilt. Die klinische Bedeutung intra-
durchbricht angrenzende Strukturen), entdif- epithelialer Neoplasien besteht darin, daß sie sich
ferenziert, metastasierend. zu invasiven Tumoren weiterentwickeln können.
Sie werden daher auch als Präkanzerosen bezeich-
Die Hauptkriterien für Malignität (= Bösartig- net.
keit) sind invasiv-destruierendes Wachstum und die Ein Ziel der Vorsorgeuntersuchungen (Präventi-
Fähigkeit zur Metastasierung. on, →Kap. 6.2) besteht darin, solche prämalignen
Läsionen rechtzeitig zu erkennen und operativ zu
2.3 Ursprungsgewebe entfernen, um so eine mögliche Krebserkrankung
zu verhindern.
Eine weitere Möglichkeit der Klassifikation stellt Präkanzerosen kommen z. B. im Bereich der
die Einteilung von Tumoren nach ihrem Her- Portio vaginalis cervicis vor (zervikale epitheliale
kunftsgewebe (z. B. Plattenepithel) dar. Nach ih- Neoplasie, CIN; Schweregrade I–III).
rer phänotypischen Differenzierung unterscheidet Diese können mittels zytologischer Untersu-
man epitheliale, mesenchymale, neuroektoderma- chung des im Rahmen der gynäkologischen Vor-
le, Keimzell- sowie embryonale Tumoren. Die Dia- sorgeuntersuchung gewonnenen Zervix-Abstrichs
gnose wird nach histopathologischen (morphologi- (Papanicolaou-Test, engl. Pap smear) diagnosti-
schen) und immunhistochemischen (z. B. Zytoke- ziert und operativ entfernt werden. Dadurch konnte
ratin-Nachweis in epithelialen Tumoren) Kriterien die Inzidenz des Zervixkarzinoms deutlich gesenkt
gestellt. werden.

4
2 Klassifikation von Tumoren

Tabelle 2.1 Histologische Kriterien für Malignität.

Anisonukleose Größe der Kerne variiert


Basophilie aufgrund vermehrter RNA-Synthese
Hyperchromasie dunkler anfärbbare Kerne aufgrund des erhöhten DNA-Gehaltes
Invasivität Durchbrechen begrenzender Strukturen, z. B. Basalmembran, Lamina
propria, Muscularis mucosae, Adventitia etc.
Kern-Plasma-Relation verschoben zugunsten des Zellkerns
Polymorphie Größe und Form der Zellen bieten ein unnatürlich buntes Bild
Mitosefiguren (atypische und normale) treten vermehrt auf
Nukleolen vergrößert aufgrund der erhöhten Zellteilungsaktivität
Kern-Polymorphie Form der Kerne variiert

Maligne epitheliale Tumoren (= Karzinome) • Rhabdomyome entstehen aus quergestreiften


• Plattenepithelkarzinome kommen in Haut Muskelzellen (z. B. Herz).
und Schleimhäuten vor (verhornt und unver-
hornt). • Angiome der Gefäße (z. B. Hämangiom).

• Übergangsepithelkarzinome kommen in
den ableitenden Harnwegen vor (urothelialer Maligne mesenchymale Tumoren
Phänotyp). • Sarkome: Fibrosarkom, Liposarkom, Osteo-
sarkom etc.
• Adenokarzinome kommen im Drüsenepithel
von Schleimhäuten, Leber, Niere u. a. vor • Knochenmark (myeloische Leukämien,
(drüsiger Phänotyp). Plasmozytom)
• Anaplastische Karzinome lassen sich oft nur
noch immunhistochemisch zum Epithel zu- • Lymphatisches System (Hodgkin- und Non-
ordnen (Nachweis von Keratin) und haben Hodgkin-Lymphome)
keine Ähnlichkeit mit dem Ursprungsgewebe.
Die Leukämien (myeloische und lymphatische)
• Karzinosarkome sind Mischtumoren aus epi- bilden eine Sonderform der mesenchymalen Tumo-
thelialen und mesenchymalen Anteilen (v. a. ren mit eigener Nomenklatur.
im Endometrium des Uterus, ansonsten sel-
ten).
2.3.3 Neuroendokrines Gewebe
2.3.2 Mesenchymales Gewebe Vorkommen: Nebennierenmark und -rinde, Pan-
Vorkommen: Binde-, Fett-, Knorpel-, Knochenge- kreas, Adenohypophyse u. a.
webe, Gefäße, Muskulatur u. a. Mit Ausnahme des Phäochromozytoms weisen
neuroendokrine Tumoren meist einen epithelialen
Benigne mesenchymale Tumoren Phänotyp auf.
• Fibrome sind häufige, ubiquitär vorkommen-
de Tumoren aus hochdifferenzierten Bindege- Benigne neuroendokrine Tumoren
webszellen und kollagenen Fasern. • Phäochromozytom, NNR-Adenom, Insuli-
nom, Gastrinom, Prolaktinom u. a. sind lang-
• Lipome sind häufige, ubiquitär vorkommende sam wachsende Tumoren.
Tumoren aus reifen Fettzellen.

• Osteome und Chondrome sind hochdifferen-


Maligne neuroendokrine Tumoren
zierte Tumoren des Knochen- und Knorpelge-
• Neuroendokrine Karzinome sind die mali-
webes.
gnen Formen der o. g. Tumoren (z. B. mali-
• Leiomyome enthalten glatte Muskelzellen. gnes Phäochromozytom).

5
2 Klassifikation von Tumoren

2.3.4 Neuroektodermales Gewebe Dem Staging von hämatologischen Krebserkran-


kungen liegen andere Kriterien zugrunde. Das
Vorkommen: ZNS, Epidermis.
TNM-System sowie die Stadieneinteilung (nach
Benigne neuroektodermale Tumoren UICC) werden in Kapitel 7.6 besprochen.
• Gliome entstehen aus Gliazellen des ZNS.
2.5 Grading
• Naevus sind gutartige Tumoren, die von Me-
lanozyten ausgehen. Der Malignitätsgrad eines Tumors wird beim Gra-
ding bestimmt. Je weniger die Tumorzellen dif-
Maligne neuroektodermale Tumoren ferenziert sind, desto bösartiger ist der Tumor
• Astrozytom und Glioblastom sind bösartige einzustufen (→Kap. 4.5). Histologische Kriterien
Gliazell-Tumoren des ZNS. (→Tab. 2.1) zur Einteilung sind vor allem die Aus-
prägung von Kernatypien, die Mitosezahl sowie die
• Maligne Melanome („schwarzer Hautkrebs“) Ähnlichkeit der Tumorzellen zum Ursprungsgewe-
entstehen aus Melanozyten. be.

2.3.5 Keimzellgewebe
Vorkommen: Hoden, Ovar, selten extragonadal.
Benigne Keimzelltumoren
• Differenzierte Teratome bestehen aus allen
drei Keimblättern (Ekto-, Meso- und Ento-
derm).

Maligne Keimzelltumoren
• Seminome (|) u. Dysgerminome (~) entste-
hen aus dem Keimzellepithel.

• Nicht-Seminome (z. B. Dottersacktumor,


Choriokarzinom und malignes Tera-
tom) sind meist hochmaligne Tumoren mit
histologisch buntem Bild.

2.3.6 Embryonales Gewebe


• Blastome, z. B. Nephroblastom (= Wilms-
Tumor) und Retinoblastom, entwickeln sich
wahrscheinlich während der embryonalen
Reifung und sind meist bösartig.
(Osteo- und Chondroblastome gehören nicht
zu den embryonalen Tumoren, sondern sind
gering differenzierte mesenchymale Tumo-
ren.)

2.4 Staging

Die Stadieneinteilung einer Krebserkrankung er-


folgt interdisziplinär. Kriterien für solide Tumo-
ren sind: Ausdehnung des Primärtumors (T), Befall
von regionären Lymphknoten (N) und das Vorhan-
densein von Fernmetastasen (M).

6
3 Molekulare Zellbiologie

Die Entstehung von Tumoren wird auf moleku- Tabelle 3.1 Beispiele für Onkogene, die durch somati-
larer Ebene immer besser verstanden. Es hat sich sche Mutation entstehen.
gezeigt, daß bestimmte Mutationen und Gendefek-
Gen Genprodukt
te die Entwicklung eines Malignoms begünstigen.
In den letzten Jahren/Jahrzehnten wurde eine Wachstumsfaktoren
SIS platelet derived growth factor (β -Kette)
Reihe von „Krebsgenen“ identifiziert und die be-
HST1 fibroblast growth factor
teiligten Signalwege in Zusammenhang gebracht,
so daß der biologische „Schaltplan“ und seine Stö- Wachstumsfaktor-Rezeptoren
rungen immer detaillierter aufgeklärt werden konn- EGFR epidermal growth factor-Rezeptor
ERBB2 (= her-2/neu) Heregulin-Rezeptor
ten. In Zukunft weisen diese Erkenntnisse den Weg
RET Rezeptor-Tyrosin-Kinasen
zu verbesserten und vor allem kausalen Therapien
gegen eine äußerst vielseitige Erkrankung, die zur Signaltransduktion
ABL Protein-Kinase
Zeit nur mit unzureichender Spezifität und unbe-
RAS kleine G-Proteine
friedigendem Erfolg behandelt werden kann.
Transkriptionsfaktoren
MYC Myc-Proteine
3.1 (Proto-)Onkogene

Zu Protoonkogenen werden normale zelluläre Ge-


soziiert E2F ab und kann im Zellkern Gene akti-
ne zusammengefaßt, deren Produkte (z. B. Wachs-
vieren, die für die Zellzykluskontrolle wichtig sind
tumsfaktoren, Transkriptionsfaktoren, Rezeptoren)
(→Kap. 3.4). Defekte des RB1-Gens können zu ei-
an Signaltransduktionswegen beteiligt sind, die die
ner übermäßigen Proliferation führen, da die zy-
Zellteilung stimulieren.
klushemmende Wirkung des Rb-Proteins ausfällt.
Aufgrund von Mutationen und anderen DNA-
Schäden können Protoonkogene zu meist dominan-
ten Onkogenen (→Tab. 3.1) aktiviert werden, was 3.3 DNA-Stabilitäts-Gene
zu einem ungehemmten Wachstum der Zelle führt
(„gain of function“). Die resultierenden Proteine Eine weitere Gruppe von Genen, die im Zusam-
können dabei durchaus strukturell normal sein, sie menhang mit Tumoren wichtig ist, bilden die DNA-
werden jedoch zur falschen Zeit am falschen Ort Stabilitäts-Gene. Zu dieser Gruppe gehören Repa-
exprimiert. raturgene, deren Produkte z. B. fehlerhafte Basen-
paarungen erkennen und reparieren können, und
3.2 Tumorsuppressorgene andere Gene, die für die Stabilität der DNA verant-
wortlich sind (z. B. mittels Induzierung der Apop-
Die Gruppe der Tumorsuppressorgene bilden die tose im Falle einer DNA-Schädigung). DNA-Insta-
funktionellen Antagonisten der (Proto-)Onkogene. bilität und der Verlust von Reparaturmechanismen
Ihre Genprodukte sind hemmende Faktoren des führen zu einer Akkumulation von Mutationen, die
Zellzyklus. Im weiteren Sinn gehören auch Gene insgesamt das Risiko der Malignombildung erhö-
dazu, die für die Erhaltung der DNA-Stabilität ver- hen.
antwortlich sind, z. B. Reparaturgene (→Kap. 3.3). Ein typisches Stabilitätsgen ist p53, das vielfälti-
Erst wenn beide Allele defekt sind (rezessives Ver- ge Aufgaben zur Erhaltung der DNA-Integrität er-
halten), verliert die Zelle die Fähigkeit, inadäquates füllt und daher auch als „Wächter des Genoms“ be-
Wachstum zu inhibieren („loss of function“). zeichnet wird. Bei DNA-Schäden, die eine poten-
Das klassische Tumorsuppressorgen ist RB1, das tielle Mutationsquelle darstellen, und anderem zel-
für das Retinoblastom-Protein kodiert. Es bindet lulären „Streß“ induziert p53 den Zellzyklusarrest,
den Transkriptionsfaktor E2F und bremst dadurch die Reparatur der DNA oder die Apoptose, um wei-
den Zellzyklus. Wird das Rb-Protein von zyklin- teren Schaden für den Organismus abzuwenden.
abhängigen Kinasen (CDKs) phosphoryliert, dis- Keimbahnmutationen des Reparaturgens XPA

7
3 Molekulare Zellbiologie

Tabelle 3.2 Beispiele für Gendefekte, die aufgrund von Keimbahnmutationen entstehen.

Gen assoziiertes Syndrom Tumoren


Onkogene
MET familiäres papilläres Nierenzell-Ca. Nierenzell-Karzinome
RET multiple endokrine Neoplasie Typ 2 Tumoren der Schilddrüse, Phäochromozytom
Tumorsuppressorgene
p16 familiäres Melanom malignes Melanom, Pankreas-Ca.
RB1 familiäres Retinoblastom Retinoblastom, Osteosarkom
APC FAP kolorektales Karzinom
PTC Gorlin-Goltz-Syndrom Basaliom, Medulloblastom
p53 Li-Fraumeni-Syndrom Mamma-Ca., Sarkome, Gehirntumoren, . . .
NF1 Neurofibromatose Typ 1 Neurofibrome („Café-au-lait-Flecken“),
(syn. Morbus Recklinghausen) Neurofibrosarkome
NF2 Neurofibromatose Typ 2 Meningeom, Akustikusneurinom
TSC tuberöse Sklerose Angiofibrom
VHL von Hippel-Lindau-Syndrom Nierenzell-Karzinom, Phäochromozytom
DNA-Stabilitäts-Gene
ATM Ataxia teleangiectatica Leukämien, Lymphome, Gehirntumoren
BLM Bloom-Syndrom Leukämien, Lymphome
BRCA1 u. 2 familiäres Mamma- und Ovarial-Ca. Mamma- und Ovarialkarzinome
FANCA Fanconi-Anämie Leukämien
MSH2, u. a. Lynch-Syndrom (HNPCC) kolorektales Karzinom (nicht-polypös)
WRN Werner-Syndrom Knochen- und Gehirntumoren
XPA Xeroderma pigmentosum Hauttumoren

Legende: FAP = familiäre adenomatöse Polyposis coli; HNPCC = hereditäres nicht-polypöses Kolonkarzinom

führen zum Krankheitsbild der Xeroderma pigmen-


tosum, bei dem die von UV-Strahlung induzier-
te Ausbildung von Thymin-Dimeren und andere
DNA-Schädigungen nicht mehr repariert werden
können, da die vom XPA-Gen kodierten Endonu-
kleasen nicht in ausreichender Zahl zur Verfügung
stehen. Die Patienten leiden unter einer Lichtüber-
empfindlichkeit und entwickeln meist schon im
Kindesalter tödlich verlaufende maligne Melano-
me.

3.4 Der Zellzyklus


Abbildung 3.1 Der Zellzyklus: In der G(ap)1 -Phase
Zellreifung und -teilung finden in einer geregelten bereitet sich die Zelle auf die DNA-Synthese vor, die
Abfolge statt, die als Zellzyklus bezeichnet wird in der S(ynthese)-Phase stattfindet. Die darauffolgende
(→Abb. 3.1). G2 -Phase dient der Vorbereitung auf die Mitose, die in
Während der Interphase (G1 -, S- und G2 -Phase) der M-Phase stattfindet. Die Chromosomen kondensie-
ren und werden auf die beiden Tochterzellen verteilt. Ei-
ist die Zelle stoffwechselaktiv und bereitet sich auf
ne G1 -Phase ohne darauffolgende DNA-Synthese heißt
ihre Teilung vor, die in der Mitose stattfindet. G0 -Phase: die Zelle ist nicht mitotisch aktiv, synthetisiert
Innerhalb des Zyklus, der nur in eine Richtung aber RNA und Proteine (metabolische Aktivität). Dieser
ablaufen kann, finden an mehreren Kontrollpunk- Zustand ist unter Einfluß von Wachstumsfaktoren rever-
ten („checkpoints“) Qualitätskontrollen statt, die sibel. Im Rahmen des Zellzyklus müssen verschiedene
eine regelrechte Zellteilung gewährleisten sollen. Kontrollpunkte (rote Balken) passiert werden (s. Text).

8
3 Molekulare Zellbiologie

Werden Mängel festgestellt, wird zur Erhaltung der


Gewebeintegrität der Zellzyklus angehalten und
ggf. die Apoptose (programmierter Zelltod) indu-
ziert. Dadurch soll sichergestellt werden, daß feh-
lerhafte Zellen (z. B. mit DNA-Schäden oder Muta-
tionen behaftete) rechtzeitig eliminiert werden, be-
vor sie dem Organ oder dem Organismus Schaden
zufügen können.
Für die Entdeckung der am Zellzyklus beteilig-
ten Schlüsselproteine und -gene erhielten der Ame-
rikaner Leland Hartwell sowie die Briten Paul Nur-
se und Tim Hunt im Jahr 2001 den Nobelpreis für
Medizin.
Abbildung 3.2 P53 als „Wächter des Genoms“ (Aus-
G1 - und G0 -Phase
schnitt): Bei DNA-Schädigung wird eine Reihe von Re-
In der postmitotischen Wachstumsphase (G1 -Pha- aktionen ausgelöst, in deren Zentrum das p53 steht und
se, engl. gap Lücke) finden biochemische Verän- die sowohl zur Apoptose (links) als auch zum Zellzyklus-
derungen zur Vorbereitung auf die S-Phase (DNA- arrest (rechts) führen.
Replikation) statt. Es werden wieder vermehrt
RNA und Proteine gebildet, die für den weiteren
werden kann. Zyklin/CDK-Komplexe sind also so-
Verlauf benötigt werden, z. B. Proteine der Mito-
zusagen der „Motor“ des Zellzyklus, der wiederum
sespindel, DNA-Polymerasen und Histon-Proteine.
von Wachstums- und Transkriptionsfaktoren ange-
Dazu benötigt die Zelle Zeit, die ihr in der unter-
trieben wird.
schiedlich lang dauernden G1 -Phase gegeben wird.
Einige Zellen verbleiben auch in der G1 -Phase, G1 -S-Phase-Checkpoint
ohne in die S-Phase überzutreten. Dieser Ruhezu- Einer der wichtigsten Kontrollpunkte ist der am
stand heißt G0 -Phase, in der die Zelle ihren spezi- Übergang von der G1 - zur S-Phase. Liegen ungüns-
fischen Aufgaben nachkommt. tige Bedingungen vor (Streßfaktoren wie Hypoxie,
Die Entscheidung, ob eine Zelle in die G0 -Pha- DNA-Schäden etc.), stoppt p53 den Zellzyklus und
se eintritt, wird am Restriktionspunkt getroffen: induziert die Apoptose der Zelle, falls der Schaden
Sind nicht genügend Wachtumsfaktoren vorhan- nicht repariert werden kann.
den, tritt die Zelle in die G0 -Phase ein. Hier fin- Bei zellulärem „Streß“ induziert ATM die Ex-
det zwar metabolische Aktivität, aber keine Mito- pression von p53. Dieses wiederum erhöht die
se statt. Der Zustand ist unter Einfluß von Wachs- Expression des Zyklin/CDK-Inhibitors p21. Da-
tumsstimuli meist reversibel. Sind hingegen genü- durch wird die Phosphorylierung von RB1 ge-
gend Wachstumsfaktoren vorhanden, kann der Re- hemmt, so daß dieses wieder den Transkriptions-
striktionspunkt passiert werden. Ab jetzt werden faktor E2F binden und dadurch inaktivieren kann
keine Wachstumsstimuli mehr benötigt, um zu pro- (→Abb. 3.2).
liferieren. Angeborene Defekte des p53-Gens führen zum
Eine wichtige Rolle spielt das RB1-Genprodukt Li-Fraumeni-Syndrom, das mit einem massiv er-
(→Kap. 3.1), das am Restriktionspunkt als „Brem- höhten Krebsrisiko einhergeht. Auch in den meis-
se“ fungiert, indem es im hypophosphorylierten ten sporadisch auftretenden Malignomen weisen
Zustand den Transkriptionsfaktor E2F bindet und die Tumorzellen einen Verlust von p53 auf.
diesen dadurch inaktiviert. Ist das RB1-Gen defekt,
S-Phase
folgt daraus eine erhöhte Proliferationsrate, da eine
In der S-Phase (Synthese) wird eine exakte Ko-
Zellzyklushemmung ausfällt.
pie der mehr als drei Milliarden Basenpaare der
Physiologisch wird die hemmende Funktion
DNA hergestellt (semikonservative Replikation).
von RB1 aufgehoben, indem der RB1/E2F-Kom-
Die Zelle besitzt eine Reihe von Mechanismen,
plex von Zyklin/CDK-Komplexen2 phosphoryliert
um diese Aufgabe möglichst fehlerfrei zu erledigen
wird, woraufhin E2F freigegeben und somit aktiv
(→Kap. 3.3). Nach Abschluß dieser Phase liegt der
2 CDKs: engl. cycline dependent kinases zyklinabhängige doppelte Chromosomensatz vor (2n → 4n), d. h.

Kinasen. das gesamte genetische Material der Zelle wurde


verdoppelt.

9
3 Molekulare Zellbiologie

S-Phase-Checkpoint
Auch am S-Phase-Kontrollpunkt wird geprüft, ob
Schäden der DNA vorliegen. Beteiligt an diesem
Schritt ist u. a. eine von dem ATM-Gen kodier-
te Kinase, die verschiedene „Sicherheitsproteine“
(z. B. p53) aktivieren kann.
Ein ATM-Defekt führt zu dem Krankheitsbild
der Ataxia teleangiectatica (syn. Louis-Bar-Syn-
drom), das u. a. mit erhöhtem Krebsrisiko einher-
geht.
G2 -Phase
Während der G2 -Phase bereitet sich die Zelle auf
die bevorstehende Mitose vor und wächst ungefähr Abbildung 3.3 Regulierung der Apoptose: Proenzyme
auf das Doppelte ihrer Ausgangsgröße an. Die Vor- werden durch Cytochrom C, FAS und TNF-α in aktive
aussetzungen zur Mitose sind nun vorhanden. Proteasen und Nukleasen (Caspasen) überführt.

G2 -M-Phase-Checkpoint
Dies ist der Kontrollpunkt für den Eintritt in die Es folgt die Zytokinese, in der die Zelle durch-
Mitose. Wurde die DNA nicht vollständig repli- geschnürt wird und die Zellorganellen zufällig auf
ziert, ist sie geschädigt oder hat die Zelle eine kriti- die beiden Tochterzellen verteilt werden.
sche Größe nicht erreicht, wird eine Reaktionskette
ausgelöst, an deren Ende die Hemmung von Zyklin
B/CDK1 und schließlich die Arretierung des Zell- 3.5 Die Apoptose
zyklus stehen. Wahrscheinlich spielt hierbei auch
das ATM-Genprodukt eine Rolle. Die Apoptose ist ein physiologischer Prozeß, in
dem der geordnete, kontrollierte Abbau einer Zelle
M-Phase
stattfindet.
Die Zellteilung selbst findet schließlich während
der M-Phase statt, die Mitose und Zytokinese bein- Induziert werden kann das „Selbstmordpro-
haltet. Die Schritte der Mitose sind: gramm“ der Zelle u. a. durch Mangel an Wachs-
tumsfaktoren, inadäquate Wachstumsstimulation,
DNA-Schäden (über p53, s. u.), Hypoxie, freie Ra-
• Prophase (Wanderung der Zentriolen zu den
dikale, Toxine, Tumornekrosefaktor-α oder Cyto-
Zellpolen),
chrom C.
• Metaphase (Ausbildung des Spindelappara- Reguliert wird die Apoptose z. B. durch das Ver-
tes), hältnis von Bcl-2-Protein (hemmend) und Bax-
Protein (fördernd), das die Aktivität des Cyto-
• Anaphase (Trennung der Schwester-Chroma- chrom C beeinflußt (→Abb. 3.3). Letzteres för-
tiden), dert (wie auch FAS und TNF-α) die Umwandlung
des inaktiven Proenzyms Procaspase in die aktive
• Telophase (Auflösung des Spindelapparates). Form der Caspase.
Das apoptosefördernde Bax-Protein wird von
Zwischen Meta- und Anaphase muß noch ein p53 induziert, wenn z. B. am G1 -S-Kontrollpunkt
kritischer Kontrollpunkt überwunden werden, da- nicht reparierbare DNA-Schäden festgestellt wer-
mit sichergestellt ist, daß die Chromatiden korrekt den (→Kap. 3.4).
verteilt werden – ein Prozeß, der nicht mehr rück- Caspasen sind eine Gruppe von zelleigenen Pro-
gängig gemacht werden kann und daher besonderer teasen und Nukleasen, die für die Fragmentierung
Sorgfalt bedarf. der DNA und die gezielte Proteolyse im Rahmen
Bei der Kontrolle des Metaphase-Anaphase- der Apoptose verantwortlich sind. Nachdem Zell-
Übergangs spielen Polo-like kinases (PLKs) und kern und Proteine fragmentiert wurden, findet eine
APC/C eine Rolle, die allerdings noch nicht aus- entzündungsfreie Elimination der Zellreste durch
reichend verstanden wird. Phagozytose statt.

10
3 Molekulare Zellbiologie

3.6 Wie entsteht Krebs? vorteil gegenüber normalen Zellen auf („Evolution
im Kleinen“).
Krebs ist keine monokausale Erkrankung. Trotz al- Einfache kurzlebige Lebewesen, die überwie-
ler Fortschritte auf dem Gebiet der molekularen gend aus postmitotischen Zellen bestehen, haben
Tumorbiologie darf man nicht vergessen, daß auch die Fähigkeit zur Zellproliferation weitestgehend
nicht ausschließlich genetische Faktoren (Umwelt- verloren. Komplexe vielzellige Organismen wie
bedingungen, Ernährung, Immunsystem, Psyche) z. B. Wirbeltiere sind dagegen auf eine kontinu-
einen Einfluß auf die Krebsentstehung haben. ierliche und geregelte Proliferation von Zellen an-
Diese Faktoren lassen sich allerdings aufgrund gewiesen. Die dadurch ermöglichte Langlebigkeit
ihrer Komplexität relativ schwierig untersuchen wird aber mit einem erhöhten Mutationsrisiko er-
und in Tumormodelle einbeziehen, so daß ihnen kauft.
oftmals nicht die gebotene Aufmerksamkeit zu- Begünstigt wird die Neigung zu Mutationen,
kommt. wenn DNA-Stabilitäts-Gene ausfallen. Dies führt
Die Akkumulation bestimmter Gendefekte in so- zu einer erhöhten Malignomrate, da einige von
matischen Zellen, die sich in mehreren Schritten karzinogenen Einflüssen (→Tab. 6.1) verursachte
vollzieht, spielt bei der Krebsentstehung eine zen- DNA-Schäden nicht mehr repariert werden kön-
trale Rolle. nen. Die Gefahr, daß Mutationen in Protoonkoge-
Die meisten Tumoren entstehen aus einem ein- nen oder Tumorsuppressorgenen entstehen, steigt.
zelnen Zellklon, sie stammen also ursprünglich von
Knudsons „two-hit“-Hypothese
einer einzigen Zelle ab. Daß die Zellen eines Tu-
mors dennoch genetisch und biologisch heterogen Besonders hoch ist das Risiko, wenn Keimbahn-
sind, ist auf die genetische Instabilität und die dar- mutationen auftreten. Das defekte Gen ist dann bei
aus resultierende hohe Mutationsrate zurückzufüh- den Nachkommen von Geburt an in jeder Zelle des
ren. So befinden sich einige Zellen in der Prolifera- Körpers einmal vorhanden (first hit). Kommt dann
tionsphase, andere haben reversibel den Zellzyklus noch eine somatische Mutation des verbliebenen
verlassen (Ruhephase) und einige sterben ab. gesunden Allels hinzu (Verlust der Heterozygotie,
Man geht davon aus, daß etwa 6–10 kritische second hit), können Malignome auftreten.
Genmutationen auftreten müssen, bevor sich ein Diese Hypothese wurde von Alfred G. Knudson
Tumor entwickelt. Dieser Prozeß vollstreckt sich bereits 1971 bei der Untersuchung von familiär ge-
meist über mehrere Jahre bis Jahrzehnte. Insofern häuft auftretenden Retinoblastomen aufgestellt und
kann man auf zellulärer Ebene von Krebs als ei- führte zu der Entdeckung des klassischen Tumor-
ner genetischen Erkrankung sprechen („Erbkrank- suppressorgens RB1.
heit der Zelle“). Eine Reihe weiterer prädisponierender Gende-
fekte (→Tab. 3.2), die zu hereditären Malignomen
Die (Fehl-)Regulation der Zellproliferation steht
führen können, wurde mittlerweile aufgeklärt. Ins-
dabei im Mittelpunkt. Vor allem drei Gensyste-
gesamt sind die hereditären Krebserkrankungen al-
me spielen hierbei eine entscheidende Rolle: Pro-
lerdings selten. Die Pathogenese der viel häufiger
toonkogene (fördernd), Tumorsuppressorgene und
auftretenden sporadischen Malignome ist zudem
DNA-Stabilitäts-Gene (hemmend).
komplexer, da mehrere Gene und Gensysteme be-
Eine Störung des Gleichgewichts zwischen Pro-
troffen sind.
liferation und Apoptose kann in einer Neoplasie
münden, wenn gleichzeitig Reparatur- und Schutz- Mehrschrittige Karzinogenese
mechanismen versagen. Störungen des Gleich- Fearon und Vogelstein (1990) entwickelten ein
gewichts werden z. B. von Mutationen und/oder genetisches Modell für die komplexe Karzino-
Chromosomenaberrationen (numerisch oder struk- genese des hereditären kolorektalen Karzinoms
turell) verursacht. (→Abb. 3.4).
Protoonkogene werden zu Onkogenen, was zu Nach dem second hit des APC-Gens3 erfolgt die
einer erhöhten Zellproliferation führt („gain of Ausbildung eines zunächst gutartigen Adenoms,
function“), und aufgrund fehlerhafter Tumorsup- das durch weitere Mutationen (u. a. K-ras, DCC,
pressorgene fällt die effektive Kontrolle einer über- p53) über mehrere Zwischenstadien langsam zu ei-
schießenden Proliferation (z. B. Zellzyklusarrest, nem Karzinom entartet, das im Spätstadium meta-
Apoptose) aus („loss of function“). Tumorzellen stasiert (Adenom-Karzinom-Sequenz).
weisen in der Folge einen selektiven Wachstums- 3 APC: adenomatöse Polyposis coli.

11
3 Molekulare Zellbiologie

Abbildung 3.4 „Vogelgramm“: Theorie der mehrschrittigen Karzinogenese am Beispiel des kolorektalen Karzi-
noms, dargestellt als mittlerweile klassisches Diagramm nach Fearon und Vogelstein (1990, modifiziert). Wegen
des Verlustes des APC-Gens akkumuliert β -Catenin in der Zelle und fungiert als Co-Transkriptionsfaktor. Ein be-
nignes Adenom entsteht. Mutationen des RAS-Gens aktivieren den MAP-Kinase-Signalweg. Autonomes Wachstum
ist die Folge (Unabhängigkeit von Wachstumsfaktoren, →Kap. 4.1). Defekte der Tumorsuppressorgene DCC und
p53 haben vielfältige Folgen, die schließlich zu einem invasiv-destruierenden Wachstum führen. (Die betroffenen
Chromosomen sind jeweils in eckigen Klammern angegeben.)

Neuere Erkenntnisse legen nahe, daß es nicht NH2 NH2


nur auf die Kumulation der Gendefekte (die sich "bb "bb" CH3
über mehrere Jahre/Jahrzehnte erstrecken kann) N"
" N"
" "
−−−−−−→
ankommt, sondern auch auf die Reihenfolge, in der DNMT
"
" "
"
O " b N" O " b N"
diese auftreten (Arends, 2000). "b " "b "

Für andere Krebsarten existieren mittlerweile


... ...
ähnliche Modelle (Garnis, Buys und Wan, 2004).
Cytosin 5-Methyl-Cytosin
Trotzdem sind noch viele Fragen offen und längst
nicht alle Details bekannt.
Abbildung 3.5 Methylierung eines Cytosin-Ringes: Das
Ausblick: Epigenetik Enzym DNA-Methyl-Transferase (DNMT) katalysiert die
Sowohl somatische als auch Mutationen der Keim- kovalente Bindung eines Methyl-Restes (Donor: S-Ade-
bahn können also zur Entstehung eines Tumors nosyl-Methionin, hier nicht dargestellt) an einen Cytosin-
führen. Doch auch andere, nicht die primäre Nu- Ring in der DNA. Es entsteht die „fünfte Base“ 5-Methyl-
Cytosin (modifiziert nach Herman und Baylin, 2003).
kleotid-Sequenz eines Gens betreffende DNA-Ver-
änderungen in Stamm- oder Vorläuferzellen tragen
zur Krebsentstehung bei. Region nicht mehr erkennen und somit die Tran-
Die sogenannten epigenetischen Veränderungen skription verhindert wird. Methyl-Reste werden
können global auftreten (z. B. Hypomethylierung mittels DNA-Methyl-Transferasen (DNMTs) von
der DNA und Hypoazetylierung des Chromatins), S-Adenosyl-Methionin auf Cytosin-Ringe der
aber auch auf bestimmte Gene beschränkt sein DNA übertragen und dort kovalent gebunden.
(z. B. Gen-spezifische Hypo- und Hypermethylie- Es entsteht Methyl-Cytosin (→Abb. 3.5). Diese
rung). Globale DNA-Hypomethylierung führt im Reaktion findet jedoch nur an Cytosinen statt, auf
Mausmodell zu chromosomaler Instabilität und in die ein Guanin folgt (CpG-Dinukleotide).
der Folge zu vermehrtem Auftreten von Tumoren Fehlregulierte DNA-Methylierung in Vorläufer-
(Feinberg, Ohlsson und Henikoff, 2006). zellen, also sowohl Hypo- als auch Hypermethy-
Hypomethylierung von Promotor-Regionen lierung, begünstigt über verschiedene Mechanis-
(CG-reiche Sequenzen), kodierenden Regionen men das Auftreten von Mutationen, die wieder-
und repetitiven Sequenzen führt zu genetischer um zur Entstehung eines Tumors führen können.
Instabilität, Verlust der DNA-Prägung (imprinting) Diese epigenetischen Veränderungen sind vermut-
und schließlich zur Aktivierung von Onkogenen. lich ein sehr frühes Ereignis bei der Tumorentste-
Hypermethylierung von Promotor-Regionen hung, so daß deren Diagnose in Zukunft ein Mit-
kann zu einer verringerten Expression von Tumor- tel zur Früherkennung werden könnte. Desweite-
Suppressor-Genen führen („gene silencing“), da ren erhofft man sich neue therapeutische Optionen
die RNA-Polymerasen die methylierte Promotor- durch Beeinflussung der DNA-Methylierung.

12
4 Kennzeichen von Tumorzellen

So vielgestaltig Tumoren und die von ihnen ver-


ursachten Erkrankungen auch sind, so läßt sich
doch eine gewisse „Grundausstattung“ von Fähig-
keiten und Eigenschaften erkennen, die sie im Lau-
fe ihrer zur Malignität führenden Entwicklung er-
werben.
Diese als „Hallmarks of Cancer“ bezeichneten
Eigenschaften sind: Unabhängigkeit von Wachs-
tumsfaktoren, Unempfindlichkeit gegenüber Tu-
morsuppressoren, Umgehung der Apoptose, unbe-
grenzte Replikation, Invasion und Metastasierung
sowie die Fähigkeit zur Angiogenese (Hanahan
und Weinberg, 2000).
In Zukunft wird die Krebstherapie auf moleku- Abbildung 4.1 Die MAP-Kinase-Signaltransduktion:
larer Ebene an diesen Punkten ansetzen. Wachstumsfaktoren (z. B. EGF) binden an eine Rezep-
tor-Tyrosin-Kinase (RTK), was zur Phosphorylierung des
Rezeptors führt. Daran bindet dann das Adapterprote-
4.1 Unabhängigkeit von
in Grb2 und zieht den Guaninnukleotidaustauschfaktor
Wachstumsfaktoren SOS hinzu. Dieser ermöglicht am Ras-Protein den Aus-
tausch von GDP gegen GTP. Das dadurch aktivierte Ras
Tumorzellen können sich auch ohne die Anwe- induziert zusammen mit Raf (Ras-aktivierbarer Faktor)
senheit von physiologischen Wachstumsfaktoren eine Signalkaskade, die durch Aktivierung von mitogen-
teilen. Diese Unabhängigkeit wird erreicht durch aktivierten Proteinkinasen (MAPK) Transkriptionsfakto-
eigene Herstellung autokriner Wachstumsfakto- ren phosphoryliert und so die Proliferation fördert.
ren, Überexpression von Wachstumsfaktorrezepto-
ren und Beeinflussung intrazellulärer Signaltrans-
duktionswege. Dabei spielen insbesondere die On- Intrazelluläre Signaltransduktion
kogene (→Kap. 3.1) eine große Rolle. Auch auf Ebene der Signaltransduktion können
Defekte auftreten, die in einer Unabhängigkeit von
Autokrine Wachstumsfaktoren Wachstumsfaktoren münden.
Das SIS-Onkogen kodiert für einen autokrinen
Die physiologische Signalübermittlung über die
Wachstumsfaktor, der homolog zur β -Kette des
SOS-Ras-Raf-MAPK-Kaskade (→Abb. 4.1) wird
PDGF4 ist. Besitzt ein Tumor zusätzlich entspre-
initiiert von Wachstumsfaktoren, die an Rezeptor-
chende Rezeptoren für PDGF, stimuliert er selbst
Tyrosin-Kinasen binden. Das löst eine Signalkas-
sein Wachstum durch Produktion der benötigten
kade aus, die in einer Aktivierung von Trankskrip-
Wachstumsfaktoren.
tionsfaktoren mündet.
Wachstumsfaktorrezeptoren Defekte Gene der RAS-Familie führen zu Gen-
Auf der anderen Seite kann auch eine Über- produkten, die wachstumsfaktorunabhängig mito-
expression von Wachstumsfaktorrezeptoren wie genaktivierte Proteinkinasen (MAPK) aktivieren.
her-2/neu (syn. erbB2) oder Rezeptor-Tyrosin- MAP-Kinasen phosphorylieren Transkriptionsfak-
Kinasen, die vom RET-Gen kodiert werden, zu ei- toren, die für eine vermehrte Expression von zell-
ner erhöhten Zellteilungsrate führen. Die Überex- zyklus- und mitosefördernden Proteinen sorgen.
pression führt zu einer Dimerisierung von Rezepto- Der „Schalter“ für die Signalübermittlung steht
ren. Diese Rezeptor-Dimere sind permanent aktiv, also permanent auf „Ein“ – unabhängig davon, ob
ohne daß ein Ligand (Wachstumsfaktor) gebunden ein adäquater Stimulus vorliegt oder nicht: die Zel-
werden muß. le teilt sich ohne Wachstumsfaktoren. Proteinkinas-
4 PDGF: engl. platelet derived growth factor Thrombozyten- einhibitoren (PKI) könnten eine wirksame Thera-

Wachstumsfaktor. pie darstellen.

13
4 Kennzeichen von Tumorzellen

Eine weitere Möglichkeit zur Umgehung von tu-


morsuppressiven Signalen ist die Überexpression
von Myc-Proteinen. Ob eine Zelle weiter differen-
ziert, wird u. a. über das Verhältnis von Myc-Max
(hemmend) zu Mad-Max (fördernd) entschieden.
Eine Verschiebung des Gleichgewichts zugunsten
von Myc-Max hemmt die Differenzierung und för-
dert die Proliferation der Zelle.

4.3 Umgehung der Apoptose

Die Wachstumsrate eines Gewebes wird bestimmt


Abbildung 4.2 Die Smad-Signaltransduktion: antiproli- über das Verhältnis von Zellproliferation zu Zell-
ferative Signale, z. B. TGF-β , hemmen über mehrere tod. Das Absterben von Zellen findet in einem ge-
Zwischenschritte Zyklin/CDK. Dies führt zum Zellzyklus-
ordneten, irreversiblen Prozeß statt – der Apop-
arrest. In Tumorzellen kann dieser Signalweg auf mehre-
ren Ebenen gestört sein, so daß die Zelle unempfindlich
tose (→Kap. 3.5). Kennzeichen der Apoptose ist
gegenüber Wachstumsinhibitoren wird. die entzündungsfreie Elimination der Zellfragmen-
te. Beteiligt daran sind Sensoren und Effektoren.
Sensoren „messen“ intra- und extrazelluläre Si-
4.2 Unempfindlichkeit gegenüber
gnale, die entweder apoptosefördernd oder -hem-
Tumorsuppressoren
mend wirken. Überwiegen die apoptosefördernden
Im gesunden Gewebe hemmen sowohl lösliche als Signale, wird über Signaltransduktionswege der
auch an die extrazelluläre Matrix (ECM) gebun- programmierte Zelltod induziert.
dene Wachstumsinhibitoren die Zellteilung. Da- Beispiele für apoptosefördernde Signale sind
bei werden ähnliche Signaltransduktionswege be- TNF-α und FAS, aber auch der Verlust von Zell-
schritten wie bei den Wachstumsfaktoren. Zell- und Zell-Matrix-Kontakten kann zum Tod der
Ein zentraler Angriffspunkt für die Inhibitoren Zelle führen.
ist der Zellzyklus in der G1 -Phase: Die Zelle „ent- Effektoren (v. a. Caspasen) werden über eine sol-
scheidet“ hier abhängig von den Umgebungsbedin- che Signaltransduktion angeregt, den geordneten
gungen, ob sie in die S-Phase (und weiter in die Abbau der Zellbestandteile (Membranen, Zellkern,
Mitose), oder ob sie in eine Ruhephase eintritt. Chromosomen etc.) einzuleiten (→Abb. 3.3). Ein
In Anwesenheit von antiproliferativen Signalen Signaltransduktionsweg kann auf jeder Ebene ge-
wie TGF-β 5 teilt sich die Zelle normalerweise stört sein, so daß eine verminderte Apoptoserate re-
nicht, da der Zellzyklus gestoppt und die Zelldif- sultiert.
ferenzierung induziert wird (→Abb. 4.2). So führt eine Überexpression von Bcl-2 bei
TGF-β bindet extrazellulär an eine transmem- gleichzeitigem Defekt von p53 zu einem beschleu-
brane Serin-Threonin-Kinase, die Proteine der nigten Tumorwachstum, da die Apoptose wirksam
Smad-Familie phosphoryliert. Aktiviertes Smad unterdrückt wird (→Abb. 4.3) – und dies, obwohl
fungiert als Transkriptionsfaktor. In der Folge wer- die Zelle schon so geschädigt ist, daß eigentlich der
den Proteine (z. B. p21) exprimiert, die Einfluß auf Zelltod angezeigt wäre.
den Zellzyklus nehmen, indem sie Zyklin/CDK- Es ist wichtig zu wissen, daß die Fähigkeit zur
Komplexe hemmen und so den Zellzyklus stoppen Umgehung der Apoptose therapeutische Konse-
(→Kap. 3.4). quenzen hat: viele Chemotherapeutika und auch
In Tumorzellen kann dieser Mechanismus auf die Bestrahlung zielen auf eine DNA-Schädigung
verschiedenen Ebenen gestört sein: Down-Regu- in Tumorzellen ab, die den programmierten Zell-
lation von TGF-β -Rezeptoren, Mutationen der tod und damit ein Schrumpfen der Tumormasse zur
Smad-Genfamilie, Mutationen der p15- oder p21- Folge hat. Reagiert die Zelle nicht mehr auf apop-
Gene sowie Defekte des RB1-Gens führen zu einer tose-induzierende Signale wie DNA-Schäden, so
Suppressor-Resistenz. führt dies zu einer gewissen Resistenz gegenüber
5 TGF-β : transforming growth factor. diesen Therapieoptionen.

14
4 Kennzeichen von Tumorzellen

4.5 Invasion und Metastasierung

Die Fähigkeit zu Invasion und Metastasierung setzt


eine Entdifferenzierung der Tumorzelle voraus. Es
wird beobachtet, daß die Zellen an der „Invasions-
front“ geringer differenziert sind als im Zentrum
des Tumors. So wird auch verständlich, warum der
Differenzierungsgrad (→Kap. 2.5) ein Maß für die
Malignität eines Tumors darstellt: je geringer diffe-
Abbildung 4.3 Fehlregulation der Apoptose: Proteine renziert, desto aggressiver (= invasiver, und damit
der apoptosehemmenden Bcl-2-Familie werden überex- potentiell metastasierend).
primiert, so daß es bei gleichzeitigem Defekt von p53 zu
Metastasen sind in den allermeisten Fällen für
einer Verschiebung des Gleichgewichts zugunsten des
Zellüberlebens kommt.
den tödlichen Ausgang einer Krebserkrankung ver-
antwortlich („man stirbt meist an den Folgen der
Metastasierung, nicht am Primärtumor“).
4.4 Unbegrenzte Replikation
4.5.1 Schritte der Metastasierung
Ein weiteres wesentliches Merkmal, das viele Tu-
morzellen ausmacht, ist das unbegrenzte Replika- Die Metastasierung läuft in mehreren aufeinderfol-
tionspotential. Normalerweise altern Zellen (engl. genden Schritten ab (→Tab. 4.1). An jedem dieser
senescence) und hören nach einer gewissen Anzahl Schritte scheitern einige Tumorzellen. Selbst von
von Zellteilungen auf, sich zu vermehren. Das liegt den bis in die Blutzirkulation vorgedrungenen Zel-
daran, daß die DNA-Polymerase bei der Synthese len bildet nur ein Bruchteil (weniger als 0,05%)
des Folgestrangs einen Teil des 5’-Endes nicht voll- manifeste Metastasen aus (Engers und Gabbert,
ständig replizieren kann. 2000). Dieses Phänomen wird mit dem Begriff
Das Chromosom wird also bei jeder Replikation „metastatische Insuffizienz“ beschrieben.
etwas kürzer. Damit dennoch keine wichtigen ge-
Invasion
netischen Informationen verloren gehen, besitzen
Zellen an der Invasionsfront des Tumors lö-
die Chromosomen an ihren Enden „Schutzkappen“
sen ihre Zell-Zell-Verbindungen, die von Ad-
aus tausenden repetitiven kurzen Sequenzen (Telo-
häsionsmolekülen der Immunglobulin-Superfami-
mere). Es werden bei der Replikation also nur die
lie (z. B. N-CAM, CEA, DCC)6 und Cadheri-
Telomere verkürzt, nicht aber die kodierenden Re-
nen (Ca2+ -abhängige Zell-Zell-Adhäsionsmolekü-
gionen. Sind die Telomere zu kurz, geht die Zelle
le, z. B. E-Cadherin) vermittelt werden.
normalerweise in Apoptose, um eine genetische In-
stabilität zu vermeiden. Diese Zellen können sich nun vom Tumorzell-
verband lösen. Dazu müssen sie temporäre Kontak-
Aufgrund des Verlustes der Tumorsuppressorge-
te zur extrazellulären Matrix herstellen, sich aktiv
ne RB1 und p53 können sich Tumorzellen über das
fortbewegen und sich den Weg mittels Proteolyse
Alterungsstadium hinaus weiterhin teilen, bis sie
bahnen können.
schließlich in den Zustand der „Krise“ (engl. crisis)
Kontakte zur extrazellulären Matrix werden her-
eintreten. Morphologisch geht dieser Zustand ein-
gestellt über die Bindung von Integrinen (heterodi-
her mit Zelluntergängen und Chromosomenaberra-
mere Transmembranrezeptoren) an Liganden wie
tionen. Aus dieser Krise geht die ein oder andere
Laminin, Fibronektin, Kollagen u. a.
Zelle hervor, die immortalisiert ist. Eine solche Tu-
Fortbewegung (aktive Lokomotion) wird mittels
morzelle zeichnet sich durch die Fähigkeit aus, im
Ausbildung von Pseudopodien am vorderen Zell-
Gegensatz zu differenzierten Zellen die Chromoso-
pol und mittels Kontraktion der Zelle ermöglicht.
men-Endstücke synthetisieren zu können. Dies ge-
Am hinteren Zellpol werden gleichzeitig Adhäsi-
schieht durch das Enzym Telomerase.
onsmoleküle lysiert, so daß sich die Zelle vorwärts
Von der Gabe von Telomerase-Inhibitoren er- bewegen kann.
hofft man sich einen positiven therapeutischen Ef-
fekt. Große Erfolge konnten damit allerdings bis- 6 N-CAM: neural cell adhesion molecule; CEA: carcino-em-
her nicht erzielt werden. bryonic antigen; DCC: deleted in colon cancer.

15
4 Kennzeichen von Tumorzellen

Tabelle 4.1 Schritte der Metastasierung.

Dissoziation Lösen einzelner Zellen aus dem Tumorzellverband aufgrund Down-Regulation


von Adhäsionsmolekülen der Ig-Superfamilie und Cadherinen
Invasion Infiltration des umgebenden Stromas mittels Ausbildung von Pseudopodien
sowie der Fähigkeit zu Kontraktion und Proteolyse
Intravasation Eindringen in das vaskuläre oder lymphatische System durch koordinierte Abfolge
von Proteolyse und Lokomotion
Disseminierung passive Verteilung der Tumorzellen mit dem Blut- oder Lymphstrom
Arrest „Steckenbleiben“ in kleinsten Gefäßen, Adhäsion am Endothel
Extravasation aktives Verlassen der Gefäße mittels koordinierter Abfolge von Proteolyse,
Zell-Matrix-Adhäsion und Lokomotion
Invasion Eindringen in das Zielorgan (danach: Manifestation, Tumorzell-Tod
oder Eintreten in ein Ruhestadium)

Durch gezielte Proteolyse kann die Tumorzelle Um das Gefäß zu verlassen (Extravasation),
dann die extrazelluläre Matrix durchqueren. Hierzu baut die Tumorzelle Kontakte zur Gefäßwand auf
werden vermehrt Proteasen gebildet: Matrix-Me- (wahrscheinlich über V-CAMs, E-CAMs, I-CAMs
tallo-Proteasen (z. B. Kollagenase, Gelatinase), Se- und/oder Selektine).7 Es folgen Proteolyse, Loko-
rin-Proteasen (z. B. Urokinase, Plasmin, Cathepsin motion und Zell-Matrix-Kontakte (s. o.), um die
G), Cystein-Proteasen (Cathepsin B, Cathepsin L) Gefäßwand zu durchdringen.
und Aspartat-Proteasen (Cathepsin D).
Invasion und Manifestation
Vor allem den Matrix-Metallo-Proteasen (MMP)
Das Eindringen in das Zielorgan (z. B. Leber) er-
kommt bei der Metastasierung eine zentrale Rolle
folgt nach dem bereits beschriebenen Muster der
zu. Sie sind nicht nur am Abbau von „Hindernis-
Invasion. Eine Mikrometastase ist entstanden.
sen“ wie Basalmembran und extrazellulärer Matrix
Nicht jede Tumorzelle, die es bis hierhin ge-
entscheidend beteiligt, sondern besitzen noch zahl-
schafft hat, beginnt jedoch zu proliferieren und bil-
reiche weitere Funktionen (Yoon et al., 2003). So
det eine klinisch manifeste Metastase: viele werden
können im Blut zirkulierende Tumorzellen sich der
von der Immunabwehr eliminiert, andere gehen in
Erkennung durch immunkompetente Zellen u. a.
einen Ruhezustand („dormancy“) über.
dadurch entziehen, daß sie sich mit Thrombozyten
Viele der „schlafenden“ Zellen befinden sich in
umgeben, die dann einen schützenden Thrombus
der G0 -Phase, so daß sie gegenüber Bestrahlung
um sie herum bilden. MMPs können die Throm-
oder Chemotherapie resistent sein können. Der Ru-
bozytenaggregation fördern.
hezustand ist jederzeit reversibel. Es kann auch
Intravasation, Arrest und Extravasation noch Jahre nach der Entfernung des Primärtumors
Ein prognostisch ungünstiger Faktor ist das Ein- zu Metastasen kommen.
dringen von Tumorzellen in das lymphatische oder
vaskuläre System. 4.5.2 Formen der Metastasierung
Nach dem Eindringen in ein Gefäß (durch Pro-
teolyse und Lokomotion) werden die Tumorzel- Die Ausbildung von Metastasen kann über Gefäß-
len passiv mit dem Blut- oder Lymphstrom verteilt systeme (Blut, Lymphe) und in Hohlräumen erfol-
(Disseminierung). gen.
Ob die Tumorzellen dann einfach aufgrund ihres Bei der hämatogenen Metastasierung unter-
Durchmessers in kleinsten Gefäßen steckenbleiben scheidet man Cava-Typ (z. B. Lungenmetastasen
(mechanischer Arrest: Ewing, 1928) oder ob sie durch Primärtumoren im Drainagegebiet der V.
aufgrund des umgebenden Mikromilieus selektiv in cava sup./inf.), Lungenvenen-Typ (Primärtumoren
bestimmten Geweben ansiedeln („seed and soil“- der Lunge können praktisch in alle Organe streuen)
Theorie: Paget, 1889), ist noch nicht abschließend 7 V-CAM: vascular, E-CAM: endothelial, I-CAM: intercellu-
geklärt. lar cell adhesion molecule.

16
4 Kennzeichen von Tumorzellen

und Pfortader-Typ (Lebermetastasen durch Tumo-


ren des GI-Traktes).
Eine lymphogene Metastasierung kann zu Tu-
morwachstum in Lymphknoten führen. Bei der
Lymphangiosis carcinomatosa wachsen die Tumo-
ren im Lymphgefäßsystem.
Als Karzinose bezeichnet man sich flächenhaft
ausbreitende „Abtropfmetastasen“, die aufgrund
kavitärer Metastasierung in serösen Höhlen (z. B.
Pleura, Peritoneum) entstehen. Abbildung 4.4 Theorie des „angiogenic switch“: Erhöh-
te Konzentrationen von Aktivatoren (4), wie z. B. VE-
GF oder FGF, und verminderte Konzentrationen von In-
4.6 Angiogenese hibitoren (’), z. B. Thrombospondin-1 oder Angiostatin,
können die normalerweise ruhende Angiogenese akti-
Als Angiogenese wird die Sprossung von Kapilla- vieren (modifiziert nach Hanahan und Folkman, 1996).
ren aus bereits existierenden Blutgefäßen bezeich-
net, die physiologisch während der Embryogenese
Auch andere Proteine, die eigentlich keine An-
sowie im Rahmen der Wundheilung auftritt.
giogenese-Inhibitoren sind, können von Proteasen
Praktisch jede Zelle liegt innerhalb eines Radius so gespalten werden, daß inhibitorische Bruch-
von 100 µm zu einer Kapillare, die die Versorgung stücke entstehen. So sind beispielsweise Fragmente
mit Nährstoffen sicherstellt. Ab einer bestimmten von Fibronektin, Prolaktin oder Plättchenfaktor-4
Größe (ca. 0,4 mm Durchmesser) ist ein Tumor auf potente Hemmer der Angiogenese. Es bleibt zu klä-
die Versorgung durch Blutgefäße angewiesen, da ren, woher die entsprechenden Proteasen stammen
die Zellen im Zentrum einen zu großen Abstand und wie sie reguliert werden.
zur Kapillare aufweisen, um noch durch Diffusion Das inhibitorische Glykoprotein Thrombo-
ernährt werden zu können. spondin-1 wird in Fibroblasten und Epithelzellen
Im Experiment zeigt sich, daß Tumoren in der der Mamma übrigens von p53 reguliert. Der fast
Lage sind, auch in primär nicht vaskularisierten in allen Tumoren vorkommenden Verlust des
Geweben (z. B. Kornea) eine Kapillarsprossung zu p53-Gens kann daher zu einer Verminderung der
induzieren, um so ihr Wachstum aufrechtzuerhal- Angiogenese-Hemmung führen.
ten. Unterbindet man die Angiogenese mit Hilfe Induziert wird die Angiogenese wahrscheinlich
entsprechender Inhibitoren (s. u.) ist die Tumorgrö- von einer Gleichgewichtsverschiebung zugunsten
ße auf die oben erwähnten 0,4 mm begrenzt und der Aktivatoren („angiogenic switch“). Der Tu-
auch die Manifestation von Metastasen ist einge- mor erreicht dies durch vermehrte Expression von
schränkt. Wachstumsfaktoren und Down-Regulation von in-
Auf welche Weise wird nun die Angiogenese re- hibitorischen Faktoren (→Abb. 4.4).
guliert? Es gibt fördernde und hemmende Fakto- Große therapeutische Hoffnung setzt man in die
ren, die die Angiogenese beeinflussen. Fördernde Kontrolle dieses „Schalters“. Einige Substanzen,
Faktoren sind z. B. Wachstumsfaktoren wie VEGF die bereits klinisch getestet werden, sind in Kapitel
und FGF-1 und -2,8 die jeweils an endotheliale Re- 8.4.4 erwähnt.
zeptor-Tyrosin-Kinasen binden und so eine Proli-
feration von Endothelzellen induzieren können.
Substanzen, die dem entgegenwirken, sind u. a.
Thrombospondin-1 (TSP-1, bindet an Tyrosin-
Kinase-gekoppelte CD36-Transmembranrezeptor-
en), Angiostatin und die Interferone α und β . In-
teressanterweise wurde das Angiostatin – ein sehr
potenter Inhibitor – als ein Fragment von Plas-
minogen identifiziert. Bestimmte Matrix-Metallo-
Proteasen können Plasminogen so spalten, daß An-
giostatin entsteht.
8 VEGF: vascular endothelial, FGF: fibroblast growth factor.

17
Literatur

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18
Teil II

Allgemeine Onkologie

19
5 Epidemiologie

Die Epidemiologie beschäftigt sich mit der Ver- eine Prognose hinsichtlich der Überlebenszeit fest-
teilung von Krankheiten, ihren Determinanten und legen!) Dabei sollte man bedenken, daß eine Über-
ihren Folgen in der Bevölkerung. lebensrate von 80% nicht 100% bedeutet, ebenso-
In der Onkologie geben epidemiologische Studi- wenig wie 20% mit 0% gleichzusetzen ist.
en wertvolle Hinweise über Häufigkeit, Verteilung,
Sterblichkeit, Überlebensraten und deren Trends 5.2 Epidemiologische Studien
(deskriptive Epidemiologie) sowie über Risikofak-
toren von Krebserkrankungen (analytische Epide- Fallkontrollstudie: Studie, bei der retrospektiv
miologie). Daten in der Gruppe der Erkrankten („Fall“)
und in der Vergleichsgruppe („Kontrolle“) er-
hoben werden, um indirekt Hinweise auf Ri-
5.1 Grundbegriffe
sikofaktoren zu gewinnen.
Inzidenz: Anzahl neu aufgetretener Erkrankungs- Kohortenstudie: Studie, bei der die Gruppe der
fälle in einem bestimmten Zeitintervall (z. B. untersuchten Personen ein bestimmtes ge-
1 Jahr), häufig auf 100 000 Einwohner bezo- meinsames Merkmal aufweist (z. B. Raucher).
gen. Kohortenstudien sind häufig prospektiv und
longitudinal (d. h. es werden mindestens an
Mortalität: Anzahl der Todesfälle aufgrund einer
zwei Zeitpunkten Daten erhoben, um einen
bestimmten Erkrankung in einem bestimmten
zeitlichen Verlauf zu beobachten).
Zeitintervall (z. B. 1 Jahr), häufig auf 100 000
Einwohner bezogen. Interventionsstudie: Studie, bei der die Auswir-
kungen von Präventivmaßnahmen untersucht
Letalität: Anzahl der Todesfälle aufgrund einer werden (→Kap. 6).
bestimmten Erkrankung, bezogen auf die Zahl
(z. B. 100 000) der daran Erkrankten. Die Le- Risikofaktoren und Merkmale können dabei
talität ist ein Maß für die Gefährlichkeit einer auch genetischer Natur sein („molekulare epide-
Krankheit. miologische Studien“). Fallkontroll- und Kohor-
tenstudien können dazu beitragen, das Erkran-
Prävalenz: Anzahl der Erkrankungsfälle zu ei- kungsrisiko sowie Ansprechen und Ergebnis einer
nem bestimmten Zeitpunkt („Punktpräva- Therapie („outcome“) bei bestimmten Genkonstel-
lenz“) oder innerhalb eines bestimmten Zeit- lationen einschätzen zu können. Aufgrund dieser
intervalls („Periodenprävalenz“). Daten ist es möglich, spezifische individuelle The-
rapiekonzepte zu erarbeiten und Patienten z. B. ei-
relative Überlebensrate: Anteil erkrankter Pati- ne „nutzlose“ Chemotherapie zu ersparen.
enten, die ein bestimmtes Zeitintervall über- Ein Fernziel ist es, maßgeschneiderte Pharmaka
leben (z. B. 5 Jahre), in Bezug auf die Sterb- für jeden Patienten zu entwickeln (Pharmakogene-
lichkeitsrate Nicht-Erkrankter gleichen Ge- tik), die eine erhöhte Effektivität bei gleichzeitig
schlechts und Alters. verringerter Toxizität aufweisen.
Beispiel: Eine relative 5-Jahresüberlebensra-
te von 75% bedeutet, daß fünf Jahre nach der 5.3 Wie häufig sind
Diagnose in der Patientengruppe 25% weni- Krebserkrankungen?
ger überlebt haben als in der Vergleichsgrup-
pe. Da es in Deutschland kein flächendeckendes bevöl-
kerungsbezogenes Krebsregister gibt, werden Inzi-
Die relative Überlebensrate wird oftmals stadi- denz und Mortalität von Krebserkrankungen vom
enabhängig angegeben, um die Prognose genauer Robert-Koch-Institut aufgrund von regional erho-
einschätzen zu können. (Generell gilt: niemals auf benen Daten geschätzt.

20
5 Epidemiologie

Tabelle 5.1 Krebsneuerkrankungen und krebsbedingte Sterbefälle in Deutschland 2000 (Auswahl).

Inzidenz Mortalität
Lokalisation Gesamt Männer Frauen Gesamt Männer Frauen
Lunge 42 253 31 819 *79,3 10 434 *24,8 38 990 29 144 *72,6 9 846 *23,4
Darm 66 777 32 602 81,3 34 175 81,2 28 987 13 658 34,0 15 329 36,4
Mamma 47 517 47 517 112,9 18 035 221 17 814 42,3
Magen 20 972 11 107 27,7 9 865 23,4 13 132 6 909 17,2 6 223 14,8
Pankreas 13 477 5 766 14,4 7 711 18,3 12 116 5 750 14,3 6 366 15,1
Prostata 40 670 40 670 101,4 11 107 11 107 27,7
Leukämien 10 805 5 654 14,1 5 151 12,2 6 806 3 479 8,7 3 327 7,9
Niere 15 155 8 836 22,0 6 319 15,0 6 516 3 887 9,7 2 629 6,2
Ovar 9 671 9 671 23,0 6 113 6 113 14,5
Harnblase 24 752 17 796 44,4 6 956 16,5 5 977 3 804 9,5 2 173 5,2
..
.
alle 394 680 200 018 498,6 194 662 462,7 209 184 108 835 271,3 100 349 238,5

Quelle: Arbeitsgemeinschaft Bevölkerungsbezogener Krebsregister in Deutschland (2004). * Fälle pro 100 000.

Tabelle 5.2 Altersspezifische Inzidenz und Mortalität pro zweithäufigste Todesursache dar.
100 000 im Jahr 2000 (Krebs insgesamt).
Insgesamt ist die Krebsmortalität seit 1970
(Frauen) bzw. Mitte der 1980er Jahre (Männer)
Alter Inzidenz Mortalität
(Jahre) | ~ | ~
rückläufig, während die 5-Jahresüberlebensraten
für viele Tumoren stetig gestiegen sind. Die zehn
< 45 58,7 82,4 13,3 15,3 häufigsten für Krebssterbefälle verantwortlichen
45–59 461,5 484,8 220,3 163,6
Tumorlokalisationen sind in Tabelle 5.1 angege-
60–74 1 610,9 958,8 832,5 464,5
> 74 2 864,0 1 700,3 2 115,3 1 243,3 ben.
gesamt 498,6 462,7 271,3 238,5 Geschlechtsspezifische Verteilung
Die häufigsten Krebserkrankungen des Mannes
sind Prostata-, Darm- und Lungentumoren. Der
Inzidenz prognostisch ungünstige Lungenkrebs ist dabei für
Insgesamt wurden im Jahr 2000 in Deutschland et- die höchste Sterblichkeit verantwortlich. Die Dis-
wa 394 680 Krebsneuerkrankungen diagnostiziert krepanz von Inzidenz und Mortalität des Prosta-
(ohne nichtmelanot. Hautkrebs), wobei Männer takarzinoms ist mit seinem meist langsamen Ver-
etwas häufiger erkrankten. Das mittlere Erkran- lauf und dem hohen mittleren Erkrankungsalter zu
kungsalter liegt bei 66 Jahren (Männer) bzw. 67 erklären: die Patienten sterben eher an anderen Ur-
Jahren (Frauen). sachen. Bei Frauen sind es Mamma-, Darm- und
Doch auch jüngere Patienten sind von Krebs be- Lungentumoren, die sowohl die höchste Inzidenz
troffen. Insbesondere Leukämien, bestimmte Lym- als auch Mortalität besitzen.
phome, ZNS- und Hodentumoren weisen Häufig- Die größte Differenz zwischen Frauen und Män-
keitsgipfel bei Kindern und jungen Erwachsenen nern weisen Inzidenz und Mortalität von Lungen-
auf. Karzinome sind bei Kindern dagegen äußerst und Harnblasentumoren auf. Dies ist wohl vor al-
selten. Die Wahrscheinlichkeit, innerhalb der ers- lem auf unterschiedliche Rauchgewohnheiten zu-
ten 15 Lebensjahre an Krebs zu erkranken, liegt bei rückzuführen. Die Tendenz der Lungenkrebs-Neu-
ca. 0,2%. erkrankungen nimmt jedoch für Frauen (im Gegen-
satz zu Männern) zu.
Mortalität Daß die Krebsmortalität für Männer höher ist als
Etwa 209 000 Menschen sind deutschlandweit im die der Frauen hat vor allem zwei Gründe: zum
Jahr 2000 an ihrem Tumorleiden verstorben. Krebs einen kommen prognostisch ungünstige Tumoren
stellt damit nach Herz-Kreislauf-Erkrankungen die (z. B. Lunge, Magen, Leber, Ösophagus) bei Män-

21
5 Epidemiologie

nern häufiger vor. Zum anderen sind die 5-Jahres-


überlebensraten für viele Tumoren bei Frauen hö-
her als bei Männern.
Relative Überlebensraten
Die Überlebensrate ist stark abhängig von Tumor-
lokalisation und vom Stadium, in dem die Erkran-
kung diagnostiziert wird. Für Tumoren des Ovars
sind im Frühstadium 5-Jahresüberlebensraten von
über 90% realistisch. Da sie jedoch meist spät ent-
deckt werden, sinkt die Gesamtüberlebensrate (alle
Stadien) im Mittel auf unter 50%.

22
6 Prävention und Risikofaktoren

Viele Faktoren spielen bei der Entstehung eines dung, Sonnenschutzmittel und Kopfbedeckungen
Malignoms eine Rolle. Einige davon sind nicht be- sind in Australien bereits obligat. Es gilt dort die
Empfehlung „Slip, slop, slap“ (slip on a shirt, slop
einflußbar (z. B. genetische Disposition, Alter), an-
dere dagegen hängen von modifizierbaren Fakto- on some sunscreen, slap on a hat).
ren ab: Ernährung, freiwillige Exposition gegen- Jeder kann also durch einfache Maßnahmen sein
über Karzinogenen (z. B. Zigarettenrauch, übermä- Risiko für Krebserkrankungen mindern. Dies darf
ßiger Alkoholkonsum) und das Ausmaß der Kar- im Umkehrschluß aber nicht dazu führen, einem
zinogen-Exposition am Arbeitsplatz, in der häus- Patienten die Schuld für seine Erkrankung zu ge-
lichen Umgebung sowie in der Freizeit (z. B. UV- ben, da das Vermeiden bestimmter Risikofaktoren
Strahlung). nicht immer möglich und die Krebsentstehung ein
Zur Aufklärung von Risiken kann die (öffent- multifaktorieller Prozeß ist.
liche) Gesundheitserziehung in Schulen, Medien Dieser Prozeß vollzieht sich meist langsam über
und in der Arztpraxis beitragen. mehrere (gutartige) Vorstufen, die selten Sym-
ptome verursachen. Treten Symptome auf, wer-
den diese oftmals nicht ernst genug genommen
6.1 Gesunde Lebensweise (manchmal auch seitens des Arztes nicht!). So wird
das Symptom „Blut im Stuhl“ gerne mit Hämor-
Eine Anpassung des Lebensstils – die z. B. in der
rhoiden erklärt, ohne der Ursache genauer nach-
Vermeidung von Risikofaktoren besteht – kann
zugehen. Der Patient wird dann unnötig spät ei-
wirksam zur Primärprävention von Krebs und an-
ner Therapie zugeführt. Es kommt zu einer „fata-
deren Erkrankungen beitragen.
len Pause“ zwischen Symptombeginn und Thera-
Einfluß des Tabakkonsums pieeinleitung.
Tabakkonsum ist der wichtigste vermeidbare Ri-
sikofaktor für Herz-Kreislauf- und Krebserkran- 6.2 Früherkennungsmaßnahmen
kungen (die beiden häufigsten Todesursachen in
den westlichen Industrienationen). Alarmierend Ein wesentlicher Faktor bei der erfolgreichen The-
ist, daß heute jedes zweite Kind in einem Raucher- rapie ist die Früherkennung. Die Teilnahmebereit-
haushalt aufwächst. schaft für eine regelmäßige Früherkennungsunter-
Einfluß der Ernährung suchung ist allerdings sowohl bei Frauen als auch
bei Männern ernüchternd.
Eine weitere Maßnahme zur Senkung von Risiken
ist die Umstellung auf eine fettarme Ernährung. Beispiel Kolonkarzinom: Die Entfernung eines
Ballaststoffe, Phenole, Schwefelverbindungen, Se- gutartigen Adenoms („Polyp“), das bei einer im
len, Flavone und Antioxidantien zeigen eine an- Rahmen der Vorsorgeuntersuchung durchgeführ-
tikarzinogene Wirkung. Sie sind u. a. enthalten in ten Koloskopie entdeckt wird, unterbindet wirksam
Getreide, Gemüse, Obst, Hülsenfrüchten und Nüs- dessen maligne Entartung. Wäre der Patient nicht
sen. zu dieser Untersuchung gegangen, hätte er viel-
leicht ein Karzinom entwickelt.
Kürzlich konnte gezeigt werden, daß Ölsäure
(eine ungesättigte Fettsäure und Bestandteil von Doch auch, wenn die Diagnose „Krebs“ gestellt
Olivenöl) die Expression des Wachstumsfaktorre- werden muß, ist die Prognose in der Regel umso
zeptors her-2/neu unterdrücken und die Wirkung günstiger, je früher der Tumor entdeckt wird. Hat
von Herceptin (→Kap. 8.4.2) verstärken kann (Me- ein bösartiger Tumor nämlich bereits metastasiert,
nendez et al., 2005). ist eine kurative Therapie meist nicht mehr mög-
lich. Umgekehrt bedeutet dies aber leider nicht, daß
Einfluß der UV-Strahlung jedes noch nicht metastasierte Malignom prinzipi-
Die Vermeidung unnötiger UV-Exposition und ell heilbar ist.
Sonnenbrände (insbesondere in der Kindheit) kann Welche Patientengruppe ab welchem Alter von
die Hautkrebsrate deutlich senken. Lange Beklei- welcher Früherkennungsuntersuchung profitiert,

23
6 Prävention und Risikofaktoren

ist derzeit noch Gegenstand der Diskussion. Eini- kann ebenfalls sinnvoll sein. Die Empfehlungen
ge Organisationen sind strenge Befürworter eines für Screening-Untersuchungen auf andere Krebser-
intensiven, regelmäßigen Screenings, andere hin- krankungen gehen dagegen weit auseinander und
gegen verweisen auf die ungenügende Beweislage sind zum Teil widersprüchlich.
und raten von vielen Reihenuntersuchungen eher Zu bedenken ist, daß neben einem möglichen
ab. Für ein intensives Screening asymptomatischer Nutzen auch beträchtlicher Schaden angerichtet
Patienten mit einem normalen Risiko plädiert die werden kann, so daß eigentlich Gesunde erst zu
American Cancer Society und gibt u. a. folgende Patienten werden. Dazu zählen die immer vor-
Empfehlungen: handenen Risiken einer invasiven Untersuchung
(z. B. Darmperforation bei Koloskopie), die Strah-
• Sigmoidoskopie ab 50 J. alle drei bis fünf Jah- lenbelastung einiger bildgebender Verfahren (z. B.
re, Mammographie), die Folgen einer falsch-positi-
ven Diagnose (psychotraumatisches Potential, Ein-
• Test auf okkultes Blut im Stuhl ab 50 J. jähr-
leitung einer unnötigen Therapie) und die neben-
lich,
wirkungsreiche Therapie von Tumoren, die keine
• digital-rektale Untersuchung ab 40 J. jährlich, medizinischen Probleme bereitet hätten. Die Risi-
ken mögen im Einzelfall verschwindend gering er-
• PSA-Bestimmung (|) ab 50 J. jährlich, scheinen – auf die Gesamtbevölkerung angewendet
• Pap-Abstrich (~) ab 18 J. nach ärztlichem Er- werden sie jedoch durchaus relevant.
messen, Beispiel Mammographie-Screening: Überspitzt
formuliert besteht das Problem darin, zu entschei-
• ärztliche Brustuntersuchung (~) ab 20 J. alle den, wie viele röntgeninduzierte Todesfälle man
drei Jahre, ab 40 J. jährlich, bereit ist in Kauf zu nehmen, um die Brustkrebs-
letalität signifikant zu senken.
• Selbstuntersuchung der Brust (~) ab 20 J.
Anforderungen an eine Screening-Methode
monatlich,
müssen also sein: hohe Sensitivität, hohe Spezifi-
• Mammographie (~) ab 40 J. jährlich, tät, geringe Nebenwirkungen und vor allem erwie-
sene Senkung der Mortalität. Ziel ist es, daß der
• Inspektion der gesamten Haut zwischen 20 Mensch länger gesund bleibt, nicht, daß er länger
und 39 Jahren alle drei Jahre. Patient ist.

Konsens herrscht unter den drei verglichenen


Organisationen (U.S. Preventive Services Task For- 6.4 Risikofaktoren
ce, American Cancer Society und Canadian Task
Force for Prevention Health Care) lediglich hin- Als Risikofaktoren gelten genetische, biologische
sichtlich des Nutzens von ärztlicher Brustuntersu- und Umweltfaktoren, die die Wahrscheinlichkeit
chung, Mammographie und Pap-Abstrich. Alle an- eines Ereignisses erhöhen, welches die Entstehung
deren Maßnahmen werden unterschiedlich bewer- eines Malignoms begünstigt oder gar verursacht.
tet. Man kann nicht-modifizierbare und modifi-
zierbare Risikofaktoren unterscheiden. Letzteren
6.3 Probleme des Screenings kommt dabei eine besondere Bedeutung im Rah-
men der Primärprävention (s. o.) zu. Der Einfluß
Bei bestimmten Tumoren gilt der Nutzen ei- des Tabakkonsums auf die Krebsentstehung ist
ner Reihenuntersuchung asymptomatischer Patien- z. B. größer, als der aller anderen karzinogenen
ten (Screening) als erwiesen. Neben Kolon- und Substanzen zusammen.
Mammakarzinom zählt dazu auch das Zervixkar- Einige nicht-modifizierbare Risikofaktoren sind:
zinom, bei dem nach Einführung des Papanico- Alter, Geschlecht und genetische Disposition. Mo-
laou-Tests („Pap-Abstrich“) die Mortalität bedeu- difizierbar sind: Tabakkonsum, Ernährung, Alko-
tend gesunken ist. holkonsum, UV-Exposition und (zumindest teil-
Das Screening in (Hoch-)Risikogruppen (bereits weise) die Exposition gegenüber biologischen,
durchgemachte Krebserkrankung, hereditäre Kar- chemischen und physikalischen Karzinogenen
zinome in der Familie, bestimmte Berufsgruppen) (→Tab. 6.1).

24
6 Prävention und Risikofaktoren

Tabelle 6.1 Karzinogene (Auswahl).

Gruppe Beispiele assoziierte Tumoren


biologische Karzinogene
Bakterien Helicobacter pylori Magenkarzinom
Parasiten Schistosomen Harnblasenkarzinom
Pilze (Toxine) Aspergillus flavus (Aflatoxin) Leberzellkarzinom
Adeno-Viren Epstein-Barr-Virus Lymphome
humane Herpes-Viren 6, 7 u. 8 Lymphome, Kaposi-Sarkom
Hepatitis-Viren HBV, HCV und HDV Leberzellkarzinom
Papova-Viren humanes Papilloma-Virus Zervixkarzinom
JC-Virus Kolonkarzinom
Retro-Viren HIV Non-Hodgkin-Lymphome, Kaposi-Sarkom
HTLV1 und 2 T-Zell- und Haarzell-Leukämien
chemische Karzinogene
Alkylanzien Chlorambucil, Senfgas (Lost) AML, Harnblasenkarzinom
aromatische Amine Benzidin (z. B. Farbstoffe) Harnblasenkarzinom
anorganische Subst. Arsen Haut- und Bronchialkarzinome
Chrom, Nickel Bronchialkarzinom
Lösungsmittel/ Benzol Leukämien
organische Subst. Vinylchlorid Leberzellkarzinom
Nitrosamine Konservierungsstoffe (Nahrung) Tumoren des GI-Traktes
PAK Benzpyren (z. B. Zigarettenrauch) Bronchialkarzinom
physikalische Karzinogene
Fasern Asbest Bronchialkarzinom, Mesotheliom
ionisierende Strahlung α-, β -, γ-Strahlung (z. B. Röntgen) verschiedene
UV-Strahlung Sonnenlicht malignes Melanom, Plattenepithelkarzinom

Legende: HBV, HCV, HDV = Hepatitis-B/C/D-Virus; HIV = human immunodeficiency virus; HTLV = humanes
T-Zell-Leukämie-Virus; PAK = polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe

Zu den Präventivmaßnahmen gehören in diesem


Zusammenhang z. B. auch die Impfung von Risi-
kogruppen (z. B. Pflegepersonal, Ärzte) gegen He-
patitis B und die Verhütung sexuell übertragba-
rer Krankheiten, die sekundär zu einem Malignom
führen können (Infektionen mit Hepatitis-C-, HI-
und Papilloma-Viren).

25
7 Diagnose

Am Anfang der Diagnose steht die Anamneseer- ten vorstellt, an einem Bronchialkarzinom. Ist al-
hebung und eine gründliche körperliche Untersu- lerdings die Suchtmittelanamnese positiv, besteht
chung. Entsteht dabei der Verdacht auf einen mali- der Husten schon länger als drei Wochen oder tre-
gnen Tumor, werden weitere Maßnahmen eingelei- ten weitere Symptome hinzu (z. B. Hämoptysen,
tet, um diesen zu bestätigen oder zu widerlegen. Leistungsabfall, Fieber, Gewichtsverlust, Nacht-
Bildgebende Verfahren, Differentialblutbild und schweiß), sollte dies den Verdacht auf eine bösarti-
Laborwerte (z. B. Entzündungs- und Tumormar- ge Erkrankung lenken.
ker) können weiterführende Hinweise geben. Die Trias aus unerklärlichem anhaltenden oder
Letztlich beruht die Sicherung der Verdachtsdia- rezidivierenden Fieber (> 38 ◦ C), ungewolltem Ge-
gnose Krebs aber auf der Gewebebiopsie und der wichtsverlust (> 10% des Körpergewichts in we-
histologischen Beurteilung der Gewebeprobe. Wei- niger als 6 Monaten) und rezidivierendem Nacht-
tere Informationen, die für das therapeutische Vor- schweiß wird auch unter dem Begriff „B-Sym-
gehen und die Prognose hilfreich sind, können mo- ptomatik“ zusammengefaßt. (Die Bezeichnung
lekularbiologische, zytogenetische und biochemi- stammt ursprünglich aus der Ann-Arbor-Klassifi-
sche Untersuchungen liefern (z. B. Nachweis be- kation für Hodgkin-Lymphome, →Tab. 7.5.)
stimmter Oberflächenmarker, Chromosomenaber-
rationen, Hormonsensitivität des Tumors).
Gilt die Diagnose eines malignen Tumors als 7.2 Bildgebung
gesichert, so ist als nächstes die Ausdehnung
des Krankheitsgeschehens zu bestimmen (Staging, Bildgebende Verfahren können zur Lokalisation ei-
→Kap. 7.6), um das therapeutische Vorgehen pla- nes Tumors, zur Bestimmung der Ausdehnung der
nen zu können. Dies geschieht interdisziplinär und Krebserkrankung (Staging, →Kap. 7.6) und zur
bezieht auch das Umfeld des Patienten mit ein. Unterstützung bei einer Probenentnahme (z. B. per-
kutane Feinnadelbiopsie) eingesetzt werden. Die
Wahl des Verfahrens hängt dabei von der Frage-
7.1 Anamnese und klinische stellung ab. Die Unterscheidung zwischen gut- und
Untersuchung bösartigen Veränderungen ist schwierig und sollte
grundsätzlich durch eine Gewebeentnahme (Biop-
Viele Krebserkrankungen verursachen im frühen
sie) gesichert werden.
Stadium keine Beschwerden. Daher kommt ab ei-
nem bestimmten Alter und für bestimmte Risiko-
gruppen der Früherkennung eine besondere Bedeu- 7.2.1 Röntgen
tung zu (→Kap. 6.2).
Treten Symptome auf, so sind diese häufig un- Native Röntgenaufnahmen werden vor allem bei
spezifisch und kommen auch bei anderen chroni- der Skelett-, Mamma- und Thoraxdiagnostik ein-
schen und akuten Erkrankungen vor, die differenti- gesetzt. Neu aufgetretene Rundherde und Pleuraer-
aldiagnostisch abgegrenzt werden müssen. güsse sind ernst zu nehmende Befunde, die immer
Schmerzen, allgemeine Schwäche und Müdig- einer näheren Abklärung bedürfen.
keit, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Blut in Benigne und maligne Tumoren, Metastasen, Ab-
Stuhl oder Urin, Lymphknotenvergrößerungen und szesse, Zysten oder auch alte Granulome (z. B.
Verdauungsbeschwerden können Zeichen einer nach Tuberkulose) können sich im Thoraxröntgen-
sich manifestierenden Krebserkrankung sein. Sie bild als Rundherde darstellen. (Davon abzugrenzen
treten allerdings auch bei Infektions- und anderen sind die Mamillenschatten.)
Krankheiten auf. Ein Pleuraerguß kann durch viele pathologische
Eine gezielte Anamnese und eine gründliche Prozesse verursacht werden. Die häufigsten sind
körperliche Untersuchung können erste Hinweise maligne Tumoren (ca. 50% der Fälle), bakteriel-
auf die Ätiologie dieser Beschwerden geben. So le Pneumonien und Tuberkulose (ca. 30%) sowie
leidet nicht jeder Patient, der sich mit Reizhus- Rechtsherzinsuffizienz (ca. 10%).

26
7 Diagnose

Kontrast- und Doppelkontrastuntersuchungen tersuchten Gewebes und werden einem Rechner


(z. B. mit Bariumsulfat) können Hinweise auf Tu- zugeführt, der die Meßdaten in Bildinformationen
moren des Gastrointestinaltraktes geben. (Schnittbilder in allen drei Raumebenen) umsetzt.
MRT-Untersuchungen sind besonders gut zur
7.2.2 Computertomographie (CT) Beurteilung von Weichteilgeweben geeignet und
haben den Vorteil, ohne ionisierende Strahlung
Bei der Computertomographie rotieren Röntgen- auszukommen. Leider ist es im Vergleich zu Rönt-
röhre und gegenüberliegende Detektoren um die gen und CT auch das mit Abstand teuerste Verfah-
Körperlängsachse, während gleichzeitig der Kör- ren. Besonders im Kopf-Hals-, ZNS- und Rücken-
per um wenige Millimeter in Längsrichtung ver- marksbereich kommt die MRT zum Einsatz, um
schoben wird. Die so entstehenden verschiedenen Primärtumoren oder Metastasen aufzuspüren.
Projektionen derselben Schicht werden computer-
gestützt zu einem transversalen Schnittbild verar-
7.2.4 Sonographie
beitet.
Abhängig von der Dichte des durchleuchteten Eine kostengünstige, nebenwirkungsfreie und na-
Gewebes wird die Strahlung unterschiedlich stark hezu überall verfügbare Möglichkeit, sich schnell
absorbiert. Der Dichtewert wird dabei in Houns- und zuverlässig ein „Bild“ von einzelnen Organen
field-Einheiten (HE) angegeben. Die Absorptions- zu verschaffen, bietet die Sonographie.
bzw. Dichtedifferenzen bedingen schließlich den Durch elektrische Spannung in Schwingung ver-
Bildkontrast. Um den Kontrast zu verstärken, kann setzte Kristalle senden Schallwellen aus (umge-
zusätzlich Kontrastmittel eingesetzt werden, um kehrter piezo-elektrischer Effekt), die an Gewe-
bestimmte Fragestellungen zu beantworten (v. a. begrenzflächen reflektiert werden. Je größer der
Gastrointestinaltrakt). Dichteunterschied der Gewebsanteile, desto stärker
Die auf diese Weise gewonnenen Bilder besit- ist der reflektierte Schallanteil (Echo). Das Echo
zen eine hohe Spezifität und Sensitivität. Zudem trifft wieder auf die Kristalle des Schallkopfes und
können in einem Untersuchungsdurchgang mehre- versetzt diese in Schwingung. Dadurch entsteht ein
re Organe beurteilt werden (bis hin zum Ganzkör- elektrischer Impuls (piezo-elektrischer Effekt), aus
per-CT). Daher wird die CT häufig zur Stadienein- dem die Bildinformation berechnet wird.
teilung (Staging) genutzt, um gezielt nach Lymph- Im Rahmen der onkologischen Diagnostik wird
knoten- und Fernmetastasen zu suchen. die Sonographie u. a. bei urologischen (Niere, Bla-
se, Prostata, Hoden) und gynäkologischen Tumo-
7.2.3 Magnetresonanztomographie (MRT) ren (Ovar, Endometrium, Zervix, Mamma) sowie
zur ultraschall-gesteuerten Punktion eingesetzt.
Die Magnetresonanztomographie nutzt die magne-
tischen Eigenschaften von Atomen mit ungerader
7.2.5 Nuklearmedizinische Verfahren
Protonenzahl (z. B. Wasserstoffkerne).
In Anwesenheit eines starken Magnetfeldes rich- Die bisher besprochenen bildgebenden Techniken
ten sich die zuvor zufällig angeordneten Kerne ent- stellen allesamt ein morphologisches Korrelat ana-
lang des Feldes aus. Dabei kreisen die Atomkerne tomischer und pathologischer Strukturen („Raum-
mit einer von der Feldstärke abhängigen Frequenz forderungen“) dar. Im Gegensatz dazu geben nu-
(Larmor-Frequenz) um die eigene Achse („Kern- klearmedizinische Verfahren wie Positronen-Emis-
spin“). Sendet man nun elektromagnetische Wel- sions-Tomographie (PET) und Szintigraphie funk-
len mit der gleichen Frequenz aus, führt dies zu Re- tionelle Prozesse („Stoffwechselaktivität“) wieder.
sonanzschwingungen des Atomkerns. Die Ausrich- Dazu werden radioaktive Tracermoleküle intra-
tung der Kerne entlang des äußeren Magnetfeldes venös appliziert. Die Strahlenquelle befindet sich
wird also gestört. also im Inneren des Körpers. Die von den Radionu-
Stellt man den Impuls ab, richten sich die Atom- kliden ausgehende γ-Strahlung wird dann von einer
kerne wieder entlang des Magnetfeldes aus („Re- Gammakamera registriert und zu einem Bild verar-
laxation“). Bei der Relaxation entsteht ein meßba- beitet.
res elektromagnetisches Signal, das verstärkt und Der Organismus kann bei Stoffwechselvorgän-
gemessen werden kann. Die gemessenen Signale gen nicht zwischen einzelnen Isotopen (z. B. radio-
geben Auskunft über die Protonendichte des un- aktive und nicht-radioaktive) unterscheiden. Dabei

27
7 Diagnose

ist die zu applizierende Menge radioaktiver Ato- Index bezeichnet und zeigt Aneuploidien und Poly-
me so gering, daß die Stoffwechselvorgänge selbst ploidien an. Der Anteil von S-Phase- und G2 -Pha-
nicht beeinflußt werden. se-Zellen (DNA-Profil) ist ein Maß für die Tei-
Radioaktiv markierte Substanzen werden in be- lungsaktivität der Zellen und kann als Prognosefak-
sonders stoffwechselaktiven Geweben angereichert tor dienen.
und geben somit Hinweise auf Tumoren, befallene
Lymphknoten und Entzündungen. Southern-Blot: Gentechnisches Verfahren zum
Nachweis von numerischen und strukturellen
Chromosomenaberrationen.
7.3 Molekulare Diagnostik
Es lassen sich z. B. Punktmutationen, Transloka-
Im Rahmen des diagnostischen Vorgehens wird tionen, Amplifikationen und Deletionen nachwei-
versucht, Eigenschaften und Verhalten von Tumor- sen.
zellen so genau wie möglich zu beschreiben, um
einen möglichst spezifischen und wirksamen The- FISH: Zytogenetisches Nachweisverfahren von
rapieplan zu entwickeln, und um eine genauere Chromosomenaberrationen (z. B. Transloka-
Prognose geben zu können. tionen) durch Anfärbung von Chromosomen.
Beide Ziele können durch die rein morpholo-
gische Untersuchung von Tumoren nur bedingt Bei der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung kann
erreicht werden. Auch wenn die morphologische durch Anfärben der Chromosomen (Bandenmus-
Beurteilung von Gewebeproben immer noch die ter) z. B. die t(9;22)-Translokation (Philadelphia-
Grundlage der Dignitätsbestimmung darstellt, stößt Chromosom) nachgewiesen werden.
sie bei bestimmten Tumoren und speziellen Frage-
stellungen an ihre Grenzen. Immunhistochemie: Immunologisches Verfahren
Verhalten und Eigenschaften von Tumoren kön- zur Analyse von Proteinen und Klassifizie-
nen heute mittels molekularer Untersuchungsme- rung, Typisierung und Dignitätsbestimmung
thoden immer detaillierter beschrieben werden. von Tumoren.
Aufgrund dieser Erkenntnisse erhofft man sich, den
Die Immunhistochemie bietet vielfältige Mög-
Patienten eine gezieltere Therapie anbieten zu kön-
lichkeiten zur Untersuchung von Tumorzellen. An-
nen.
tigene Strukturen (z. B. Hormonrezeptoren, Inter-
Beispiel Mammakarzinom: Wird bei der immun-
mediärfilamente, Basalmembranbestandteile) wer-
histochemischen Untersuchung festgestellt, daß
den dabei mit farbmarkierten Antikörpern histolo-
die Tumorzellen den Wachstumsfaktorrezeptor
gisch dargestellt.
her-2/neu (erbB2) überexprimieren, eröffnet dies
eine weitere therapeutische Option: Gabe von
her-2/neu-spezifischen Antikörpern (z. B. Hercep- 7.4 Laborparameter
tin). Ist das Tumorzellwachstum abhängig von Hor-
Einen spezifischen Laborwert, der das Vorliegen
monen, kann durch die Gabe von Östrogenrezep-
eines Malignoms zweifelsfrei nachweist, gibt es
tor-Antagonisten (z. B. Tamoxifen) das Wachstum
nicht. Liegt aber ein entsprechender klinischer Ver-
des Tumors gebremst werden.
dacht vor, können Laborparameter helfen, diesen
Zahlreiche Verfahren stehen für die molekulare
zu objektivieren.
Diagnostik zur Verfügung. Als Beispiele seien ge-
nannt:
7.4.1 Laborwerte und Blutbild
Flow-Zytometrie: Verfahren, das die quantitativeDer Befund einer normochromen, normozytären
Bestimmung von physikalischen und chemi- Anämie kann von chronischen Erkrankungen wie
schen Eigenschaften von Zellen in einer Sus-z. B. Krebs verursacht werden. Es kommt aufgrund
pension erlaubt (z. B. Bestimmung des DNA- von Zytokinen, die vom Tumor sezerniert wer-
Gehaltes). den, zu einer Eisenverwertungsstörung. Patienten
klagen dann über Müdigkeit und geringe Belast-
Das Verhältnis von Zellen mit abweichendem zu barkeit. Dies können die ersten Symptome einer
Zellen mit normalem DNA-Gehalt wird als DNA- Krebserkrankung sein.

28
7 Diagnose

Weitere Laborbefunde, die bei einem Mali- Tabelle 7.1 Tumormarker (Auswahl), modifiziert nach
gnom auftreten können, sind Entzündungszeichen Böcker, Denk und Heitz (2004).
wie erhöhte Aktivität von Akute-Phase-Protei-
Tumormarker Vorkommen
nen (z. B. C-reaktives Protein, CRP) und massiv
erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit („Sturzsen- onkofetale Antigene
kung“). Je nach Lokalisation des Tumors bzw. α-Fetoprotein (AFP) Leberzell-Ca., Keimzell-
neoplasien des Hodens
der Metastasen können auch Blutbild, Gerinnungs-
karzinoembryonales Kolon-, Magen-, Lungen-,
und Leberwerte auffällig sein. Antigen (CEA) Pankreas-, Mamma-Ca.
Das (Differential-)Blutbild kann vor allem bei
Hormone
hämatologischen Neoplasien verändert sein: Leu-
humanes Choriongo- Trophoblastenneoplasien,
kozytose, pathologische Linksverschiebung (z. B. nadotropin (hCG) Hodenneoplasien
Blasten im peripheren Blut nachweisbar) und Kalzitonin Schilddrüsenkarzinom
Thrombozytopenie können Anzeichen eines im Katecholamine Phäochromozytom und
Knochenmark lokalisierten Malignoms sein. verwandte Neoplasien
Isoenzyme
saure Phosphatase Prostatakarzinom
7.4.2 Tumormarker neuronenspezifische kleinzelliges Lungen-Ca.,
Als Tumormarker bezeichnet man Substanzen, die Enolase (NSE) Neuroblastom etc.
entweder direkt von malignen Tumorzellen gebil- spezifische (Glyko-)Proteine
det werden oder deren Synthese vom Tumor indu- Immunglobuline Gammopathien (z. B.
ziert wird. Der Nachweis erfolgt immunhistoche- Plasmozytom)
prostataspezifisches Prostatakarzinom
misch im Gewebe bzw. biochemisch in Blut und
Antigen (PSA)
Exkrementen. Thyreoglobulin Schilddrüsenkarzinom
Jeder Mensch hat einen individuellen „Basis-
sonstige Glykoproteine
wert“, der auch außerhalb des Referenzbereiches
CA-125 ovarielles Karzinom
liegen kann. Wichtig ist daher weniger die absolu-
CA-19-9 Kolon-, Pankreas-Ca.
te Konzentration, sondern vielmehr die Verlaufsbe- CA-15-3 Mammakarzinom
obachtung (langsamer oder schneller Anstieg oder Squamous Cell Ca. Zervix-Ca., Lungen-Ca.,
Abfall). Antigen (SCC) Kopf-Hals-Tumoren
Zudem sind Tumormarker relativ unspezifisch
und liefern, wenn man sie bei asymptomatischen
Personen mißt, viele falsch-positive Befunde. Da-
her ist ihre Bestimmung als Screening-Methode zidivfrüherkennung) – u. U. lange bevor dies radio-
ungeeignet. logisch sichtbar wird.
Gewisse Ausnahmen gelten für die Krebs-
Früherkennung in Hochrisikogruppen (z. B. ge- Das Problem bei der Rezidivfrüherkennung liegt
netische Prädisposition) und für die spezifischen darin, daß man frühzeitig um eine Progredienz der
(Glyko-)Proteine wie dem prostataspezifischen Erkrankung weiß, aber oftmals keine therapeuti-
Antigen (PSA). schen Optionen anbieten kann.
Geeignet ist die Bestimmung von Tumormarker-
Konzentrationen zur Rezidivfrüherkennung, zur Eine Auswahl klinisch relevanter Marker wird in
Verlaufskontrolle, zur Therapieüberwachung, zur Tabelle 7.1 gegeben.
Einschätzung der Prognose sowie im Rahmen der Zu beachten ist, daß es bei der Messung ei-
Primärdiagnose (z. B. massiv erhöhte Immunglo- ne Reihe von Störfaktoren gibt: Hautkontakt mit
buline als Hinweis auf eine Gammopathie). dem Inneren des Probengefäßes (SCC↑), Kontami-
Beispiel Mammakarzinom: wird präoperativ ein nation der Probe mit Speichel (SCC↑, CA 19-9↑,
erhöhtes CEA gemessen, sollte der Wert bei ei- CEA↑), Hämolyse (NSE↑), Ikterus (PSA↑), Zeitin-
ner vollständigen Resektion nach einigen Tagen tervall bis zum Abseren des Blutes > 60 Minuten
wieder Normalwerte erreichen (Erfolgskontrolle). (NSE↑) und einige mehr.
Stellt man bei einer der Nachsorgeuntersuchun-
gen eine plötzlich erhöhte CEA-Konzentration fest, Auch viele gutartige Erkrankungen können er-
kann dieser Befund auf ein Rezidiv hinweisen (Re- höhte Tumormarker verursachen!

29
7 Diagnose

7.5 Biopsie Die Kriterien für die Zuordnung von Ausdeh-


nung des Tumors und Befall von Lymphknoten zu
Die mikroskopische Untersuchung von Gewebe- bestimmten T- und N-Stadien unterscheiden sich
proben bildet die Basis der Dignitätsbestimmung abhängig von der Tumorart beträchtlich. Bei Hohl-
eines Tumors. Gewebeproben können auf verschie- organen (z. B. Kolon) ist die Infiltration der Wand-
dene Weise entnommen werden: schichten, bei parenchymalen Organen (z. B. Lun-
ge) eher die Größe des Tumors und die Beteiligung
• Punktion und Aspiration mit einer Hohlnadel von angrenzenden Organen oder Strukturen maß-
(ggf. unter Ultraschall- oder Röntgenkontrol- gebend für die T-Klassifikation (→Tab. 7.2).
le), Das TNM-System wird laufend an neue Er-
kenntnisse angepaßt. Die aktuelle Fassung kann je-
• endoskopische Entnahme mit Hilfe von Zan-
weils nachgelesen werden.
gen, Bürsten, Schlingen u. a. (z. B. im Rah-
men einer Broncho- oder Koloskopie), UICC-Stadien

• chirurgische Probeexzision (PE) im Rahmen Verschiedene Kombinationen aus T, N und M wer-


eines operativen Eingriffs. den zu Stadien (I bis IV) zusammengefaßt, die so
gut wie möglich mit der Prognose korrelieren sol-
Eine Sonderform der Biopsie ist die intraoperati- len. Ein Beispiel soll dieses Vorgehen verdeutli-
ve Schnellschnittuntersuchung. Hierbei wird wäh- chen: ein wesentliches prognostisches Kriterium
rend eines operativen Eingriffs eine Gewebepro- ist das Vorhandensein von Fernmetastasen. Daher
be entnommen und innerhalb von Minuten histo- werden Krebserkrankungen bei Nachweis von Me-
pathologisch beurteilt. Das Untersuchungsergeb- tastasen – unabhängig von Art und Größe des Pri-
nis bestimmt das weitere operative Vorgehen. Dies märtumors – als Stadium IV klassifiziert.
setzt selbstverständlich eine entsprechende Patien- Liegen keine Metastasen vor, hängt die Progno-
ten-Aufklärung voraus. se je nach Art des Tumors von verschiedenen Fak-
toren ab. Beim Kolonkarzinom ist dies vor allem
die Anzahl der befallenen Lymphknoten (nicht so
7.6 Staging sehr die Größe des Tumors), während beim ma-
lignen Melanom vor allem die Tumordicke (nach
Nachdem die Diagnose gestellt und dem Patienten
Breslow) prognostisch bedeutsam ist. Diese Unter-
mitgeteilt wurde, besteht der nächste Schritt darin,
schiede werden beim Staging berücksichtigt.
das Ausmaß der Erkrankung festzustellen und zu
objektivieren. Weitere Staging-Systeme
Die als „Staging“ bezeichnete Stadieneinteilung Einige Klassifikationen (z. B. Dukes, →Tab. 7.4)
bildet eine Grundlage für das weitere therapeuti- sind historisch gewachsen und werden heute noch
sche Vorgehen und für die Einschätzung der Pro- (parallel zum TNM-System) verwendet.
gnose. Auch der Verlauf und das Ansprechen auf Bei bestimmten Krebserkrankungen ist jedoch
die Therapie kann mittels regelmäßiger Bestim- das TNM-System nicht sinnvoll anwendbar. Dazu
mung des Stadiums dokumentiert werden. Nicht gehören vor allem hämatologische Neoplasien. Die
zuletzt bildet ein standardisiertes Staging eine Vor- Staging-Kriterien beruhen hier z. B. auf klinischen
aussetzung für die Vergleichbarkeit von klinischen Befunden und Symptomen.
Studien.
Das Plasmozytom wird nach Salmon und Durie
TNM-System in drei Stadien eingeteilt: Stadium I (Hb > 10 g/dl,
Je nach Tumorentität haben sich dabei verschiede- Serumkalzium normal, geringe Konzentration mo-
ne Kriterien als sinnvoll erwiesen. Bei soliden Tu- noklonaler Antikörper, höchstens eine Osteolyse),
moren hat sich das von der Union internationale Stadium II (weder I noch III) und Stadium III (Hb
contre le cancer (UICC) vorgeschlagene TNM-Sys- < 8,5 g/dl, Serumkalzium erhöht, hohe Konzentra-
tem durchgesetzt. tion monoklonaler Antikörper, mehrere Osteoly-
Die Ausdehnung des Primärtumors (T), der Be- sen).
fall von regionären Lymphknoten (N) und das Vor- Die Hodgkin-Lymphome werden nach der modi-
liegen von Fernmetastasen (M) werden jeweils fizierten Ann-Arbor-Klassifikation in vier Stadien
durch Ziffern gekennzeichnet. eingeteilt und mit den Zusätzen B (mit Gewichts-

30
7 Diagnose

Tabelle 7.2 TNM-Klassifikation am Beispiel von Kolon- und Bronchialkarzinom.

Kolonkarzinom nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom


Primärtumor (T)
T0 kein Primärtumor kein Primärtumor
Tis Carcinoma in situ Carcinoma in situ
T1 Infiltration der Submukosa < 3 cm, ohne Beteiligung der Hauptbronchien
T2 Infiltration der Muscularis propria > 3 cm, Invasion eines Hauptbronchus, Befall der
Pleura viszeralis, Atelektasen oder sek. Pneumonie
T3 Infiltration in die Subserosa Befall von Thoraxwand, Zwerchfell, mediastinaler
Pleura, Perikard oder Carina-Abstand < 2 cm
T4 Perforation des viszeralen Peritoneums Infiltration von Mediastinum, Herz, Ösophagus,
oder anderer Strukturen/Organe großen Gefäßen, Trachea, Wirbelkörpern, Carina
oder Nachweis eines malignen Pleuraergusses
regionale Lymphknoten (N)
N0 kein Lymphknoten-Befall kein Lymphknoten-Befall
N1 1–3 regionale LK-Metastasen ipsilaterale peribronchiale oder Hiluslymphknoten
N2 4 oder mehr regionale LK-Metastasen ipsilaterale mediastinale und/oder subcarinale LKs
N3 kontralaterale oder supraklavikuläre LK-Metastasen
Fernmetastasen (M)
M0 keine Fernmetastasen keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen (inkl. LK-Metastasen Fernmetastasen nachweisbar
im Verlauf der A. iliaca ext.)

Tabelle 7.3 Stadieneinteilung nicht-kleinzelliger Lungen- Tabelle 7.4 Stadieneinteilung des Kolonkarzinoms (nach
tumoren (nach UICC). UICC und Dukes).

Stadium T N M RSR-5* Stadium


UICC Dukes T N M RSR-5*
Ia 1 0 0 > 70
Ib 2 0 0 60 I A 1 0 0 > 90
IIa 1 1 0 50 B1 2 0 0 85
IIb 2 1 0 30 II B2 3 0 0 70–80
3 0 0 40 4 0 0
IIIa 1–2 2 0 10–30 III C jedes 1 0 35–65
IIIb 4 jedes 0 < 10 jedes 2 0
jedes 3 0 <5 IV D jedes jedes 1 <5
IV jedes jedes 1 <2
Tabelle 7.5 Stadieneinteilung maligner Hodgkin-Lym-
* relative 5-Jahresüberlebensrate, in Prozent. phome (modifizierte Ann-Arbor-Klassifikation).

Stadium befallene Organe


verlust, Fieber und Nachtschweiß) und A (ohne B- I einzelne Lymphknotenregion oder
Symptome) versehen. Der Zusatz E bezeichnet den einzelne extralymph. Region
zusätzlichen Befall einer einzelnen, angrenzenden II 2 oder mehr LK-Regionen (gleiche
Zwerchfellseite) oder ein extralymph.
extralymphatischen Region (→Tab. 7.5). Progno-
Organ + LK auf gleicher Zwerchf.seite
stisch wichtig ist vor allem die Zwerchfellgrenze III LK-Regionen auf beiden Zwerchf.seiten
(beidseitiger Befall → schlechtere Prognose). IV diffuser Befall extralymph. Organe
Chronische lymphatische Leukämien werden
A keine B-Symptome
nach Binet in die Stadien A (weniger als 3 Lymph- B Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust
knotenstationen betroffen), B (drei oder mehr LK- E einzelne angrenzende extralymph. Region
Stationen betroffen) und C (Anämie, Thrombozy-
topenie) eingeteilt.

31
8 Therapie

Oft werden die Therapieoptionen für eine Ma- Das Ansprechen der Therapie kann klassifiziert
lignomerkrankung etwas martialisch zu „Stahl, werden (und somit der Verlaufskontrolle dienen)
Strahl und Qual“ zusammengefaßt. Tatsächlich ste- in Progredienz (PD, Tumorvergrößerung um mehr
hen folgende Möglichkeiten für die Tumorbehand- als 25 Prozent des Ausgangswertes), „no change“
lung zur Verfügung: Chirurgie, Strahlentherapie, bzw. stabile Erkrankung (SD), partielle Remissi-
Chemotherapie und biologische Therapie. on (PR, Tumorverkleinerung um mindestens 50
Häufig werden die Komponenten auch kombi- Prozent) und im Optimalfall komplette Remissi-
niert eingesetzt. Dies erfordert seitens der behan- on (CR, kein Tumorgewebe und keine Sympto-
delnden Ärzte ein interdisziplinäres Vorgehen. me mehr nachweisbar). Auch ein zunächst enttäu-
Wird beispielsweise bei einer Vorsorgeuntersu- schend wirkendes „no change“ kann unter Umstän-
chung ein Knoten in der Brust getastet (Gynäkolo- den das Maximum des Möglichen darstellen und
ge) und dieser als maligne erkannt (Pathologe) und als Erfolg gewertet werden.
ergibt das Staging (Pathologe, Radiologe) ein rela-
tiv kleines lokales Karzinom ohne Metastasen, so
erfolgt meist eine brusterhaltende Operation (Chir- 8.1 Grundlagen der chirurgischen
urg), die regelmäßig von einer Bestrahlung beglei- Onkologie
tet wird (Radioonkologe).
Die Bestrahlung erfolgt in diesem Fall adju- Chirurgische Eingriffe werden in der Onkologie
vant und soll die Primärtherapie unterstützen sowie durchgeführt zur Prävention, Diagnose/Staging,
das Rezidivrisiko mindern. Als „neoadjuvant“ be- Behandlung, Palliation und Rehabilitation.
zeichnet man Maßnahmen, die vor der Primärthe-
rapie erfolgen, z. B. eine präoperative Bestrahlung, 8.1.1 Präventive Eingriffe
um einen Tumor durch Verkleinerung erst operabel
zu machen. Diese beinhalten sowohl die Resektion prämali-
Chirurgie und Bestrahlung wirken jeweils lokal, gner Läsionen (z. B. Abtragung von Darmpolypen)
Chemotherapie und biologische Therapie sind da- als auch die präventive Resektion bei genetischem
gegen systemisch wirksam. Risiko (z. B. totale Kolektomie bei familiärer ade-
Die chirurgische Therapie stellt für die Behand- nomatöser Polyposis coli).
lung solider Tumoren immer noch die effektivs-
te Maßnahme dar, auch weil teilungsaktive und
8.1.2 Diagnose/Staging
ruhende Tumorzellen gleichermaßen entfernt wer-
den, während Chemo- und Radiotherapie haupt- Dazu gehören die Probenentnahme für die histopa-
sächlich gegenüber proliferierenden Zellen wirk- thologische Beurteilung sowie die Sentinel-Lymph-
sam sind. knotenbiopsie zur Status-Bestimmung. Der Senti-
Bevor man entscheiden kann, welche therapeu- nel(=„Wächter“)-Lymphknoten ist die erste Stati-
tische Maßnahmen sinnvoll sind, muß man sich on der drainierten Lymphe aus dem Tumorgebiet.
zusammen mit dem Patienten über Möglichkeiten Er wird mit Injektion von „Farbstoff“ in die Tu-
und Zielsetzung im Klaren sein. Dies setzt wieder- morumgebung radiologisch sichtbar gemacht und
um eine adäquate Diagnostik inkl. Staging voraus. per Feinnadelpunktion untersucht. Enthält dieser
Besteht die realistische Möglichkeit einer kurati- Lymphknoten maligne Zellen, so hat bereits eine
ven Therapie, wird man sicherlich aggressiver und lymphogene Metastasierung eingesetzt. Ist der Be-
auch risikobereiter vorgehen – möglicherweise so- fund dagegen negativ, kann in der Regel auf eine
gar die Organfunktion opfern –, als wenn die Lin- Lymphadenektomie verzichtet werden, da der Tu-
derung der Begleiterscheinungen im Vordergrund mor offenbar noch lokal begrenzt ist.
steht, da eine Heilung nicht mehr möglich ist (Pal- Das Staging ist eine Grundlage der Therapiepla-
liation). Letztlich sollte aber die zu erwartende Le- nung und der Prognose. So ist ein Bronchialkarzi-
bensqualität des Patienten ausschlaggebend für das nom bis UICC-Stadium IIIa u. U. noch operabel,
weitere Vorgehen sein.

32
8 Therapie

bei Stadium IIIb und IV dagegen würde man pal- Ernährung und Verdauung, Mobilität, Schmerzfrei-
liative Maßnahmen einleiten. heit).
Weiterhin dient das Staging der Verlaufs- und Die Chirurgie kann im palliativen Bereich viel-
Erfolgskontrolle einer Therapie. Es wird also nicht fältige Dienste leisten. Als Beispiele seien ge-
nur bei der Diagnosestellung durchgeführt, son- nannt: Passage-Sicherstellung im Gastrointestinal-
dern mehrmals! Es hilft auch die Frage zu beant- und Urogenitaltrakt (Stent, Bypass, Schienung),
worten, ob die Therapie anschlägt oder ob evtl. ei- Stabilisation frakturgefährdeter Knochen oder Re-
ne Änderung des eingeschlagenen Weges indiziert sektion von solitären Metastasen (z. B. in der Lun-
ist. ge).

8.1.3 Behandlung 8.1.5 Rehabilitation


Die effektivste Maßnahme zur Behandlung eines Einige Eingriffe in der onkologischen Chirurgie
bösartigen Tumors ist seine operative Entfernung. hinterlassen ein funktionell oder ästhetisch unbe-
Dabei ist zu prüfen, ob der Allgemeinzustand des friedigendes Bild, so daß weitere Operationen er-
Patienten eine Operation überhaupt zuläßt und ob forderlich sind. Orthopädische Maßnahmen helfen,
der Tumor operabel ist. die Mobilität des Patienten zu verbessern (z. B.
Der Tumor darf nicht zu ausgedehnt sein und be- Kniegelenkprothese nach Osteosarkom-Therapie).
reits lebenswichtige Organe infiltriert haben (z. B. Plastische und rekonstruktive Eingriffe helfen, das
Herz), sollte im Gesunden entfernt werden kön- Körperbild wiederherzustellen (z. B. Epithese nach
nen (ausreichender Sicherheitsabstand) und es muß entstellender Tumorresektion im Gesicht, plasti-
anatomisch ein Zugang zum Tumor möglich sein sche Rekonstruktion nach Mastektomie).
(besonders schwierig im Gehirn).
Angestrebt wird eine R0 -Resektion, d. h. der
Tumor wird rückstandslos („in toto“) mit einem 8.2 Grundlagen der Radioonkologie
ausreichenden Sicherheitsabstand („in sana“) ent-
fernt. Dabei sollte das Tumorgewebe so wenig Eine weitere lokal wirkende Maßnahme zur Be-
wie möglich berührt werden, um eine Zellver- handlung eines Tumors ist die Strahlentherapie
schleppung zu vermeiden. Häufig werden regio- (Radiatio). Das Spektrum des Einsatzbereiches ist
näre Lymphknoten mitentfernt, um den Lymph- breit: sie kann neoadjuvant, adjuvant, kurativ oder
knotenstatus zu bestimmen und um die Prognose palliativ eingesetzt werden.
zu verbessern. Die Radiatio schädigt unspezifisch jedes Gewe-
Die Rezidivrate kann bei vielen Tumoren signifi- be, das im Bestrahlungsfeld liegt. Da Tumorge-
kant gesenkt werden, wenn das Tumorgebiet wäh- webe meist etwas empfindlicher auf energiereiche
rend und/oder nach der Operation bestrahlt wird. Strahlen reagiert als gesundes Gewebe, eröffnet
Mikrotumoren bzw. -metastasen können von einer dies ein schmales therapeutisches Fenster. Einer-
adjuvanten Chemotherapie erfaßt werden. seits lassen sich also Tumorzellen zerstören, ande-
(Neo-)Adjuvante Maßnahmen können auch hel- rerseits wird auch die Mutationsrate in gesunden
fen, die Ausdehnung der Operation einzuschrän- Zellen erhöht, was langfristig zur Bildung eines Se-
ken, um so die Organfunktion (oder das Körper- kundärtumors führen kann.
bild) weitestgehend zu erhalten.
Beispiel Mammakarzinom: ist der Tumor noch 8.2.1 Strahlenarten
nicht zu ausgedehnt und eine brusterhaltende The-
Als Strahlung bezeichnet man ganz allgemein den
rapie möglich, so ist diese in Kombination mit einer
postoperativen Bestrahlung ebenso wirksam wie physikalischen Transport von Energie mittels Wel-
die radikale Mastektomie. len oder Teilchen. Trifft die Strahlung auf Mate-
rie, wird ein Teil der Energie absorbiert, d. h. an die
absorbierende Materie abgegeben. Dies kann dann
8.1.4 Palliation
verschiedene Effekte auslösen.
Ist eine kurative Behandlung des Patienten nicht Ein möglicher Effekt ist die Herauslösung eines
möglich, so versucht man, die Lebensqualität so Elektrons aus der Atomhülle (= Ionisation). Strah-
gut und so lange wie möglich zu erhalten (z. B. lung, die Atome ionisieren kann, bezeichnet man

33
8 Therapie

als ionisierende Strahlung. Diese kann sowohl wel- Tabelle 8.1 Phasen der Strahlenwirkung.
len- als auch teilchenförmig sein.
Substanzen, die ionisierende Teilchenstrahlung Phase Wirkung
entsenden können, sind radioaktiv: sie zerfallen physikalisch Energieübertragung an Materie;
spontan unter Entsendung eines charakteristischen (10−13 s) Ionisation und Anregung
Teilchens. physiko- Entstehung von reaktionsfähigen
Je nach dem, was für ein Teilchen entsendet chemisch Atomen und Radikalen
wird, spricht man von α- oder β -Strahlern. (10−10 s)
α-Strahler emittieren einen 42He-Kern. Formal chemisch Entstehung von aktivierten Mole-
sieht die entsprechende Reaktionsgleichung so aus (10−6 s) külen, die weiter reagieren
(Z: Protonenzahl, N: Nukleonenzahl, A: radioakti-
biologisch u. a. Mutationen, morphologische
ves Element):
(bis Jahre) Veränderungen (z. B. Tumor)
N 0
ZA −−→ N−4 4
Z−2A + 2He (8.1)
β -Strahler emittieren ein hochenergetisches z. B. Strangbrüche und Mutationen (Sekundärscha-
Elektron (e− ) oder Positron (e+ ): den) verantwortlich sind.

0
Indirekter Effekt
N
ZA
N
−−→ Z+1A + e− (8.2) Das die Biomoleküle umgebende Wasser wird
ebenfalls angeregt und ionisiert, was zur Bildung
N N 0 + von Radiolyse-Produkten (z. B. Radikale) führt.
ZA − −→ Z−1A + e (8.3)
Diese reagieren mit Biomolekülen (z. B. DNA) und
Auch energiereiche elektromagnetische Wellen schädigen sie auf molekularer Ebene.
sind ionisierend, z. B. Gammastrahlen, die beim
„Bystander-effects“
Zerfall von Radioisotopen entstehen:
Auch Zellen, die per se keiner direkten Bestrahlung
N ∗ γ N ausgesetzt wurden, zeigen strahlenbedingte Effekte
ZA →− ZA (8.4)
(Goldberg und Lehnert, 2002). Dazu zählen Zell-
In der Strahlentherapie werden meist Röntgen- tod, Apoptose, erhöhte intrazelluläre reaktive Sau-
und Gammastrahlen verwendet (also elektro- erstoff-Spezies (ROS), aber auch Mutationen und
magnetische Wellen mit hoher Energie) sowie neoplastische Transformation.
energiereiche Elektronen (→Gleichung 8.2), Es werden mehrere Mechanismen diskutiert, die
während positronen-emittierende Strahler der Beeinflussung einer unbestrahlten („bystander
(→Gleichung 8.3) in der nuklearmedizinischen cell“) durch eine bestrahlte Zelle zugrunde liegen:
Diagnostik (z. B. PET) Verwendung finden. Signalübermittlung einer bestrahlten Zelle an eine
unbestrahlte mittels Gap junctions, Produktion von
8.2.2 Wirkung Wachstumsfaktoren und Zytokinen, die auf unbe-
strahlte Zellen wirken, Produktion reaktiver Sau-
Aufgrund der Absorption von Strahlenenergie im erstoff-Spezies, die ins Mikromilieu ausgeschleust
Gewebe wird eine Reihe von Reaktionen ausge- werden und so auch unbestrahlte Zellen schädigen.
löst, die in zeitlich verschiedenen Phasen ablaufen
(→Tab. 8.1). 8.2.3 Physikalische Größen
Trifft ionisierende Strahlung auf biologisches
Material (das zum Großteil aus Wasser besteht), Die Energie ionisierender Strahlung läßt sich quan-
lassen sich verschiedene Effekte beobachten: tifizieren. Wichtig ist dabei nicht nur die absolu-
te Dosis, die vom Gewebe absorbiert wird (Ener-
Direkter Effekt giedosis in Gray), sondern auch, welche Art von
Dieser entsteht durch direkte Wechselwirkung ei- Strahlung verwendet wird (Äquivalentdosis in Sie-
nes Biomoleküls (z. B. DNA) mit der Strahlung. vert) und welche Art von Gewebe bestrahlt wird
Das Biomolekül absorbiert die Strahlenenergie und (effektive Äquivalentdosis in Sievert). Die Energie-
wird dadurch angeregt und ionisiert. Dieser Primär- dosis nimmt mit dem Abstand zur Strahlenquelle
schaden mündet in der Bildung von Bioradikalen, quadratisch ab (doppelter Abstand = ein Viertel der
die wiederum für molekulare Veränderungen wie Dosis).

34
8 Therapie

8.2.4 Fraktionierte Bestrahlung Nach einer gewissen Zeit wird die ursprüngliche
Zellverteilung jedoch wiederhergestellt (Redistri-
Für den strahlentherapeutischen Effekt ist nicht nur bution), so daß nun zuvor ruhende Zellen sensibel
die Gesamtdosis entscheidend, sondern auch die werden, indem sie wieder in die Proliferation ein-
Anzahl der Teilbestrahlungen (Fraktionen) und in treten (Rekrutierung).
welcher Zeit die Dosis verabreicht wird. Daß da-
durch ein größerer tumorschädigender Effekt er- Repopulation
zielt wird, hat mehrere Gründe: Zellen, die nach einmaliger Bestrahlung überlebt
haben (Restzellen), teilen sich weiter und lassen
Reparatur der DNA-Schäden
die Größe des Tumors wieder anwachsen. Durch
Zellen besitzen verschiedene Mechanismen, um mehrmaliges Bestrahlen versucht man, diesem Ef-
Schäden ihrer DNA bis zu einem gewissen Grad fekt vorzubeugen.
enzymatisch zu reparieren. Geht man davon aus,
daß gesunde Zellen diese Schäden besser reparie-
ren können als Tumorzellen, so schädigt man pro 8.2.5 Anwendung
Dosisfraktion immer eine größere Anzahl von Tu-
morzellen als normale Zellen. Soll ein Patient eine Strahlentherapie erhalten,
Aufgrund der Möglichkeit der Reparatur von müssen zunächst einige Vorbereitungen getroffen
DNA-Schäden zwischen den Fraktionen toleriert werden. Abhängig von Art und Lokalisation des
normales Gewebe wesentlich höhere Gesamtdosen Tumors wird eine passende Strahlungsart (β − -
als bei Einzelanwendung. Bei Dosisfraktionierung oder γ-Strahlung) gewählt und die zu applizierende
macht man sich also den Unterschied der Repara- Dosis berechnet.
turfähigkeit zunutze, so daß man gleichzeitig ge- Zwei Applikationswege kommen dabei zum
sundes Gewebe schonen und Tumorgewebe weit- Einsatz: Ist der Tumor von außen gut zugänglich
gehend abtöten kann. (z. B. gynäkologische und orale Tumoren) kann die
Strahlenquelle direkt am Tumor plaziert werden
Reoxygenierung hypoxischer Zellen
(Brachytherapie), ohne daß die Strahlung gesun-
Je besser ein Gewebe mit Sauerstoff versorgt ist, des Gewebe durchdringen muß, um zum Wirkort
desto empfindlicher reagiert es auf Bestrahlung. zu gelangen.
Dies ist auf die vermehrte Bildung von Sauer-
Bei der Teletherapie wird – um das gesunde Ge-
stoffradikalen zurückzuführen.
webe und kritische Organe so wenig wie möglich
Schnell wachsende Tumoren sind im Zentrum
zu belasten – der optimale Strahlengang mit Hilfe
oft hypoxisch, da die Diffusionsstrecken zu groß
einer CT-Untersuchung ermittelt.
werden bzw. die Angiogenese nicht schnell genug
Dann folgt ein „Probedurchlauf“ mit Röntgen-
ist, um den gesamten Tumor ausreichend mit Sau-
strahlen, um die korrekte Lagerung des Patienten
erstoff versorgen zu können.
und das eingestellte Bestrahlungsfeld zu überprü-
Während einer Bestrahlung stirbt der strahlen-
fen. Wichtig ist, daß der Ablauf reproduzierbar ist,
empfindlichere periphere Tumorbereich also mit
damit bei jeder Therapiesitzung exakt das gleiche
höherer Wahrscheinlichkeit ab als das hypoxische
Feld bestrahlt wird. Hierzu wird die Haut des Pati-
Zentrum, so daß Restzellen zurückbleiben können.
enten markiert, um die richtige Lagerung sicherzu-
Diese Restzellen werden nun aufgrund mangeln-
stellen.
der Konkurrenz reoxygeniert, verlieren damit ihre
Die Bestrahlung selbst erfolgt häufig als Kreuz-
Strahlenresistenz und werden gegenüber einer wei-
feuerbestrahlung (→Abb. 8.1), um bei minimaler
teren Bestrahlung empfindlich.
Gewebebelastung eine maximale Dosis im Tumor-
Redistribution und Rekrutierung bereich erzielen zu können.
Ruhende Tumorzellen sind weniger strahlenemp- Faktoren, die das Ergebnis der Therapie beein-
findlich als teilungsaktive. So werden bevorzugt flussen, sind u. a. Dosis, Fraktionierung, bestrahltes
Zellen geschädigt, die sich in einer strahlensensi- Volumen und die Zeit, in der die Dosis appliziert
blen Zyklusphase befinden. Die relative Verteilung wird (Therapiefaktoren), Alter und Begleit- bzw.
der Zellen in sensible und resistente Zellen wird al- Vorerkrankungen des Patienten (Patientenfaktoren)
so kurzfristig zugunsten der ruhenden Zellen ver- sowie die Eigenschaften des Tumors (Tumorfakto-
schoben. ren).

35
8 Therapie

Die Medikamente werden in regelmäßigen Ab-


ständen intravenös oder in Tablettenform verab-
reicht („Zyklus“). Meist werden drei bis sechs Zy-
klen veranschlagt, die jeweils von einer ein- bis
dreiwöchigen Pause unterbrochen werden. Ob die
Therapie ambulant oder stationär erfolgt, muß man
im Einzelfall entscheiden.
Zytostatische Substanzen sind besonders für
Zellen mit hoher Teilungsrate toxisch (z. B. Tumor-
gewebe, Knochenmark, Gastrointestinaltrakt, Ho-
den). Vor allem die Knochenmarksuppression stellt
dabei die dosisbegrenzende Nebenwirkung dar.
Für den Patienten besonders belastend sind die
Abbildung 8.1 Prinzip der Kreuzfeuerbestrahlung: Die höhere Infektanfälligkeit (Knochenmark), Übel-
Dosis ist im Tumorgebiet (zentrales Feld) maximal, wäh- keit, Erbrechen und Appetitlosigkeit (GI-Trakt,
rend das umgebende Gewebe deutlich weniger stark be- ZNS) und nicht zuletzt der als stigmatisierend
lastet wird. empfundene Haarausfall sowie die bei Alkylanzien
und Topoisomerase-Hemmern eintretende Gona-
8.2.6 Nebenwirkungen dendysfunktion (Beendigung der Ovulation, Azoo-
spermie).
Trotz lokaler Anwendung können die Nebenwir- Das sonst gültige Prinzip des ärztlichen Han-
kungen systemisch auftreten (Übelkeit, Erbrechen, delns „primum non nocere“ (vor allem nicht scha-
Müdigkeit). Lokal können Hautrötungen, Mukosi- den) wird hier zugunsten einer möglichen Lebens-
tis und Knochenmarkschäden (irreversible Schädi- verlängerung verletzt.
gung im Bestrahlungsfeld) vorkommen.
Allgemein kann man sagen, daß das Ausmaß der
Nebenwirkungen korreliert mit der Höhe der Ein- 8.3.1 Wirkung
zeldosis, der Zeitspanne, in der die Dosis gegeben Hinsichtlich der Wirkungsmechanismen können
wird (je kürzer desto heftiger) und der Größe des antineoplastische Substanzen (Zytostatika) grob in
bestrahlten Volumens. vier große Gruppen eingeteilt werden: DNA-Schä-
Spätfolgen einer Strahlentherapie sind u. a. Hy- digung, Eingriff in die DNA-Synthese, Schädigung
pothyreose, Kariesbildung (durch verminderte Se- der Mitosespindel und endokrin aktive Substanzen.
kretion der Speicheldrüsen) und Erblindung (bei Die Substanzen beeinflussen die Zelle in un-
Bestrahlung im Kopf-Hals-Bereich), Myokardin- terschiedlichen Phasen des Zellzyklus. Um eine
farkt (bei mediastinaler Bestrahlung) und die Aus- optimale Wirkung zu erzielen, werden deshalb
bildung von sekundären Malignomen (das Risiko häufig mehrere Medikamente kombiniert ange-
ist dabei organabhängig). wandt (Kombinations- oder Polychemotherapie).
Die kombinierten Substanzen sollten nicht nur un-
8.3 Grundlagen der Chemotherapie terschiedliche Wirk-, sondern auch verschiedene
Nebenwirkungsprofile haben, damit sich die Toxi-
Eine Chemotherapie wird mit kurativer (v. a. zitäten nicht addieren.
Leukämien, Lymphome), (neo-)adjuvanter (z. B. Es wird beobachtet, daß einige Tumorzellen
Mammakarzinom, kolorektales Karzinom) und resistent gegenüber Zytostatika sind bzw. wer-
palliativer Zielsetzung (z. B. Pankreaskarzinom) den. Als Resistenzmechanismen werden vermu-
eingesetzt. Im Gegensatz zu Operation und Be- tet: verbesserte Reparatur der medikamentös ge-
strahlung wirkt sie systemisch (d. h. im ganzen setzten Schäden, verminderte Aufnahme, erhöhte
Körper), so daß z. B. Mikrometastasen mitbehan- Ausschleusung (die man bei Zellen mit hoher Ex-
delt werden, bevor sie radiologisch sichtbar ge- pression des multidrug resistance-Gens findet) und
macht werden können. Leider läßt die Spezifität gesteigerter Abbau von Medikamenten sowie eine
vieler Zytostatika noch zu wünschen übrig, so daß Veränderung der Medikamenten-Zielstruktur durch
auch gesunde Zellen teilweise erheblich in Mitlei- Mutation.
denschaft gezogen werden. Auch die Fähigkeit von einigen Tumorzellen, die

36
8 Therapie

Tabelle 8.2 DNA-schädigende Zytostatika durch kovalente Bindung (Auswahl).

Wirkstoff Anwendung Nebenwirkungen Bemerkungen


Alkylanzien
Chlorambucil CLL, HD, NHL, Keimzell- Myelosuppression,
tumoren, Lymphosarkom Immunsuppression,
Alkyl.-NW
Cyclophosph- AML, ALL, CLL, HD, Myelosuppression, wird in der Leber aktiviert
amid NHL, multiples Myelom, Zystitis, Alkyl.-NW, MESNA schützt vor Zystitis
Sarkome, Neuroblastom Immunsuppression
Ifosfamid Keimzelltumoren, Sarkome, Myelosuppression, MESNA schützt vor Zystitis
NHL, Bronchialkarzinom Zystitis, ZNS, metab.
Azidose, Alkyl.-NW
Melphalan multiples Myelom, Keimzell- Myelosuppression, Dosisanpassung bei Nieren-
tumoren, Mammakarzinom, Anorexie, Leukämie, insuffizienz
Bronchialkarzinom Alkyl.-NW
Procarbazin HD, NHL, Hirntumoren, Myelosuppression, wird im Organismus in die
Bronchialkarzinom Depression, Nausea, eigentliche Wirksubstanz
Alkyl.-NW umgewandelt
wirkt als MAO-Hemmer
Platin-freisetzende Wirkstoffe
Carboplatin Keimzelltumoren, NHL, Myelosuppression, therapiebegrenzend ist
Mammakarzinom periph. Neuropathie, die Thrombozytopenie
Nierenschäden
Cisplatin Keimzelltumoren, NHL, Nierenschäden, zentral Dosisanpassung an Nieren-
Sarkome, Bronchial-Ca. ausgelöstes Erbrechen, funktion
periph. Neuropathie forcierte Diurese einleiten

Legende: MESNA = Mercaptorethansulfonat; Alkyl.-NW = Alopezie, Lungenschäden, Infertilität, Teratogenese;


ALL = akute lymph. Leukämie; AML = akute myeloische Leuk.; CLL = chron. lymph. Leuk.; CML = chron.
myeloische Leuk.; HD = Hodgkin’s disease; NHL = Non-Hodgkin-Lymphom; SCLC = kleinzelliges
Bronchialkarzinom; NSCLC = nicht-kleinzelliges Bronchial-Ca.

Apoptose zu umgehen (→Kap. 4.3), kann zu ei- schleusung falscher DNA-Bausteine (Purin- und
ner verminderten Wirkung von DNA-schädigenden Pyrimidin-Antimetabolite, z. B. 5-Fluorouracil).
Substanzen führen.
Mitosespindel (→Tab. 8.5)
DNA-Schädigung (→Tab. 8.2 und 8.3) Die Mitosespindel ist für die Verteilung der Chro-
Die Schädigung der DNA wird verursacht durch mosomen auf die Tochterzellen bei der Mitose es-
kovalente Bindung an die DNA (z. B. Alkylanzi- sentiell. Der Spindelapparat besteht aus Mikrotu-
en, Cisplatin), Interkalierung (= Einlagerung in die buli, die wiederum aus α- und β -Tubulin aufgebaut
DNA-Stränge → Strangbrüche; z. B. Zytostatika werden. Die Tubulin-Polymerisation kann von Vin-
der Antibiotikagruppe wie Anthrazykline und Ac- ca-Alkaloiden (z. B. Vinblastin) gehemmt werden.
tinomycin D) oder Topoisomerase-Hemmung (z. B. Paclitaxel lagert sich an die β -Tubuline an, was zur
Etoposid, Topotecan). Bildung atypischer Mikrotubuli führt.

DNA-Synthese-Hemmung (→Tab. 8.4) Endokrin aktive Substanzen (→Tab. 8.6)


Eine Störung der DNA-Synthese kann man auf Im Wesentlichen sind dies Moleküle, die mit dem
zwei Wegen erreichen: mittels Hemmung der intrazellulären Steroidhormonrezeptor interagieren
Nukleotid-Synthese (z. B. Methotrexat: hemmt und so die Gentranskription beeinflussen. Der
die Dihydrofolsäure-Reduktase) oder mittels Ein- hochdosierte Einsatz von Glukokortikoiden kann

37
8 Therapie

Tabelle 8.3 Sonstige DNA-schädigende Zytostatika (Auswahl).

Wirkstoff Anwendung Nebenwirkungen Bemerkungen


Interkalierende Wirkstoffe
Actinomycin D Keimzelltumoren, Wilms- Myelosuppression, Recall-Phänomene bei
Tumor, Ewing-Sarkom, Mukositis, Anorexie Strahlentherapie
Rhabdomyosarkom
Bleomycin Keimzelltumoren, HD, Lungenfibrose, Raynaud- O2 verstärkt die
Lymphosarkom, Platten- Phänomen, Hyper- pulmonale Toxizität
epithelkarzinome pigmentation
Mitomycin Magenkarzinom, NSCLC, Nierenschäden, inter- wird intrazellulär in eine
kolorektales Karzinom stitielle Pneumonie, alkylierende Substanz
Myelosuppression biotransformiert
Anthrazykline
Doxorubicin ALL, AML, HD, NHL, Myelosuppression, starke Gewebetoxizität
(= Adriamycin) ovarielles Ca., Mamma-Ca., kardiotoxisch, Recall-Phänomene bei
Blasen-Ca., Neuroblastom, Mukositis Strahlentherapie
SCLC
Mitoxantron ALL, AML, CML, Mamma-Ca., Myelosuppression, weniger Nebenwirkungen
ovarielles Ca., Prostata-Ca. kardiotoxisch, Blau- als Doxorubicin
färbung des Urin
Topoisomerase-Hemmer
Etoposid Keimzelltumoren, SCLC, Myelosuppression, hepatischer Metabolismus
HD, NHL, AML Nausea, Erbrechen, 30%ige renale Elimination
Hypotonie
Topotecan ovarielles Ca., SCLC Myelosuppression, Dosisanpassung an Nieren-
Fieber, Nausea funktion

bei Leukämien und Lymphomen die Apoptose von de Knochenmarksuppression. Einige Medikamen-
Tumorzellen induzieren. te sind zudem nieren-, leber- und/oder kardioto-
Einige Mammakarzinome sind östrogenrezep- xisch, so daß vor Beginn der Therapie eine Funk-
tor-positiv, so daß das Wachstum dieser Tumo- tionsdiagnostik indiziert ist, um ein vorbelastetes
ren von Östrogenrezeptor-Antagonisten (z. B. Ta- Organ nicht völlig zu zerstören.
moxifen) gehemmt werden kann. Prostatakarzi- Akute Komplikationen, die sich aus den vermin-
nome können über die negative Beeinflussung derten Zellzahlen ergeben, sind: febrile Neutrope-
der Testosteronproduktion behandelt werden. Dies nie (akutes Fieber bei einem zytopenischen Patien-
kann operativ (Orchidektomie) oder pharmakolo- ten; bei Neutrophilenzahl unter 500 /µl Lebensge-
gisch (GnRH-Agonisten, z. B. Leuprolid) gesche- fahr!), erhöhte Blutungsneigung bei Thrombozyto-
hen (→Kap. 8.4.3). penie (angestrebt werden sollte eine Thrombozy-
tenzahl von mind. 10 000 /µl), Anämie (Erythrozy-
8.3.2 Nebenwirkungen tenkonzentrat indiziert bei einem Hb unter 8 g/dl)
und eine insgesamt erhöhte Infektanfälligkeit.
Die Nebenwirkungen einer Chemotherapie sind Die häufigste Nebenwirkung der zytostatischen
vielfältig und ergeben sich aus der Hauptwirkung Therapie ist aber die Übelkeit (mit oder ohne Erbre-
(Hemmung der Zellteilung). Sie können so stark chen). Das Brechzentrum in der Medulla oblongata
sein, daß die Therapie abgebrochen werden muß. wird u. a. von einer die Area postrema umgeben-
Auch die Compliance des Patienten wird auf eine den dopaminergen „Triggerzone“ stimuliert. Ad-
harte Probe gestellt, da er sich durch die Therapie äquate Reize für diese Triggerzone sind z. B. Toxi-
meist schlechter fühlt als vorher. ne, Stoffwechselprodukte, „Schwangerschaftshor-
Im Vordergrund stehen Übelkeit und Erbrechen mone“ sowie Medikamente (v. a. Opioide und
sowie die bei vielen Zytostatika dosislimitieren- Zytostatika). Als Antiemetika finden vor allem

38
8 Therapie

Tabelle 8.4 DNA-Synthese-Hemmer (Auswahl).

Wirkstoff Anwendung Nebenwirkungen Bemerkungen


Antimetabolite
Fludarabin CLL, AML, NHL Myelosuppression, Dosisanpassung bei Nieren-
Nausea, Erbrechen, insuffizienz
Fieber, Lunge, ZNS
5-Fluorouracil Kolonkarzinom, Rektum-Ca., Myelosuppression, Metabolisierung im Gewebe
Pankreas-Ca., Mamma-Ca., Mukositis, ZNS
Nierenzell-Ca., Platten-
epithelkarzinome
Gemcitabin Pankreas-Ca., Blasen-Ca., Myelosuppression, wird intrazellulär aktiviert
Bronchial-Ca., Mamma-Ca. Nausea, Erbrechen
Hydroxyurea CML, ovarielles Karzinom, Myelosuppression, Dosisanpassung bei Nieren-
Notfallmed. bei akuter Mukositis, erhöhte insuffizienz
Leukämie, Melanom Strahlenempfindlichk.
6-Mercaptopurin ALL, CML, AML Myelosuppression, variable Bioverfügbarkeit
Nausea, Erbrechen,
lebertoxisch
Methotrexat Mamma-Ca., Bronchial-Ca., Myelosuppression, forcierte Diurese und Leuko-
ALL, NHL, Burkitt-Lymph., GI-Ulzerationen, vorin senken Nierentoxizität
intrathekale Leukämie, Mukositis, Lungen- wird mit alkalischem Harn
Kopf-Hals-Tumoren fibrose, leber- und ausgeschieden
nierentoxisch
Pentostatin Haarzell-Leuk., ALL, CLL Nierenschäden, Myelo-
suppression, Nausea

Tabelle 8.5 Mitose-hemmende Substanzen (Auswahl).

Wirkstoff Anwendung Nebenwirkungen Bemerkungen


Mitose-Hemmer
Docetaxel rezidivierendes Mamma-Ca., Myelosuppression, Hyper- Prämedikation mit
Bronchial-Ca., Prostata-Ca., sensitivitätsreaktion, Steroiden
Pankreas-Ca., Kaposi-Sarkom, Parästhesien, Flüssigkeits-
Kopf-Hals-Tumoren retention
Paclitaxel rezidiv. ovarielles Karzinom, Myelosuppression, Prämedikation mit
rezidiv. Mammakarzinom, periph. Neuropathie, Steroiden
NSCLC, Kaposi-Sarkom, Mukositis, Alopezie, hepatischer Abbau
Kopf-Hals-Tumoren Nausea
Vinblastin HD, NHL, Keimzelltumoren, Myelosuppression, Harn- hepatischer Abbau
Mamma-Ca., Kaposi-Sarkom, blase, Nausea, Erbrechen, Dosisanpassung bei
Blasen-Ca., Nierenzell-Ca. Raynaud-Phänomen Bilirubin > 1,5 mg/dl
Vincristin ALL, HD, NHL, Rhabdomyo- periphere Neuropathie, hepatischer Abbau
sarkom, Neuroblastom, Wilms- Ileus, ZNS, Herz Dosisanpassung bei
Tumor, multiples Myelom Bilirubin > 1,5 mg/dl

39
8 Therapie

Tabelle 8.6 Endokrine Substanzen (Auswahl).

Wirkstoff Anwendung Nebenwirkungen Bemerkungen


Endokrine Substanzen
Glukokortikoide Leukämien, Lymphome Infektionen, Cushing- löst Apoptose aus
Syndrom (nach Absetzen)
Leuprolid Prostatakarzinom „chemische Kastration“ GnRH-Agonist
bringt Testosteronproduktion
zum Erliegen
Tamoxifen metast. Mamma-Ca. Endometrium-Ca. (Uterus), „Anti-Östrogen“
Sehstörungen, Thrombembolie

Dopamin- und Serotonin-Antagonisten Verwen- 8.4 Grundlagen der biologischen


dung (z. B. Metoclopramid, Ondansetron) sowie Therapie
Phenotiazine (z. B. Thiethylperazin). Die Wirkung
der antiemetischen Substanzen kann verstärkt wer- Ein noch relativ junges Gebiet der Onkologie ist
den mittels Komedikation mit Kortikosteroiden die biologische Krebstherapie. Darunter versteht
oder Benzodiazepinen (z. B. Lorazepam). Bei aus- man die Bekämpfung von Tumoren mit Hilfe von
gedehnter Übelkeit kann auch ∆-9-Tetrahydrocan- Aktivierung und Beeinflussung der körpereigenen
nabinol (THC) Linderung verschaffen. Abwehr. (Um ein häufiges Mißverständnis gleich
Die psychogene Komponente des Erbrechens auszuräumen: der Begriff „biologisch“ bedeutet
sollte nicht unterschätzt werden: vielen Patienten hier weder „schonend“, noch ist er gleichzusetzen
wird bereits übel, wenn sie nur an den nächsten mit „natürlich“ oder „alternativ“.)
Zyklus denken (antizipatorisches Erbrechen durch Auch beim Gesunden entstehen täglich Tumor-
Konditionierung). zellen. Normalerweise ist das Immunsystem in der
Mit zunehmendem Erfolg der Krebstherapie Lage, diese Zellen zu erkennen und wirksam zu
werden immer längere Überlebenszeiten der Pati- eliminieren. Die Mechanismen, die dem zugrunde-
enten erreicht. Damit werden tragischerweise auch liegen, versucht man im Rahmen der biologischen
die langfristigen Nebenwirkungen klinisch immer Therapie zu aktivieren und zu verstärken, um so
relevanter, vor allem sekundäre Malignome, die auch bereits manifeste Tumoren mit körpereigenen
u. a. von Alkylanzien (z. B. Melphalan) und Topoi- Waffen zu schlagen.
somerase-II-Hemmern (z. B. Etoposid), aber auch Zentrale Bedeutung kommt hierbei den Lympho-
von ionisierenden Strahlen verursacht werden kön- zyten (→Tab. 8.7) zu, die mit ihren Produkten (An-
nen. So ist das Risiko, an einer (sekundären) aku- tikörper, Zytokine, zytotoxische Substanzen) kör-
ten myeloischen Leukämie zu erkranken, nach ei- pereigene entartete Zellen zerstören helfen.
ner Chemotherapie um ein Vielfaches erhöht. Zu
allem Überfluß haben sekundäre Leukämien meist 8.4.1 Zytokine
eine deutlich schlechtere Prognose als sporadisch
Die Zytokine bilden eine große Gruppe löslicher
auftretende.
Faktoren, die auf eine komplexe Weise die Kom-
Beispiel Hodentumor: Patienten, die mit Cispla-
munikation zwischen Zellen des Immunsystems
tin, Etoposid und Bleomycin kuriert wurden, haben
vermitteln. Sie regulieren Proliferation und Diffe-
ein etwa 3–8fach erhöhtes relatives Risiko, eine
renzierung von Immunzellen und können auf ver-
Leukämie zu entwickeln (Kollmannsberger et al.,
schiedene Zellen wachstumsfördernd wirken.
1998).
Dies kann sowohl erwünscht (z. B. bei Zellen
Weitere Spätfolgen einer Chemotherapie kön-
der Hämatopoese) als auch unerwünscht sein (z. B.
nen u. a. sein: kardiovaskuläre Funktionsstörun-
bei Tumorzellen). Da das komplexe Zusammen-
gen (v. a. durch Anthrazykline, Mitomycin), Ein-
spiel der verschiedenen Substanzen noch nicht aus-
schränkung der Lungenfunktion (Bleomycin), Le-
reichend verstanden wird, darf eine Therapie also
ber- (Methotrexat), Nieren- und Harnblasenschä-
nicht unkritisch erfolgen!
den (Ifosfamid, Cisplatin) und Störungen des Ner-
Zu den Zytokinen gehören u. a. Interleukine, In-
vensystems (Cisplatin, Vincristin).
terferone und Tumornekrosefaktoren (TNF).

40
8 Therapie

Tabelle 8.7 Klassifizierung der Lymphozyten.

Zellpopulation CD-Muster (Auswahl) Funktionen


B-Lymphozyten CD19–23, CD37, CD40, Träger der spezifischen humoralen Immunität
CD25 (wenn aktiviert) Produktion von Antikörpern
T-Lymphozyten CD2, CD3, CD5, CD7, Träger der spezifischen zellulären Immunität
CD28, CD25 (aktiviert) Produktion von Zytokinen
T-Helfer 1 zusätzlich CD4 Verstärkung der Immunantwort durch Produktion
von Interleukin 2, Interferon γ und TNF-β
T-Helfer 2 zusätzlich CD4 Verstärkung der Immunantwort durch Produktion
von Interleukin 2, 5, 9, 10 und 13
regulatorische T-Zellen zusätzlich CD4, CD62L Dämpfung der Immunantwort
zytotoxische T-Zellen zusätzlich CD8, CD95 Zerstörung fremder und entarteter Zellen
NK-Zellen CD16, CD56, CD57 Zerstörung virusinfizierter und entarteter Zellen

Legende: CD = engl. clusters of differentiation Differenzierungsantigene auf Zelloberflächen (v. a. auf Leukozyten);
NK-Zellen = natürliche Killerzellen; TNF = Tumornekrosefaktor

Interleukin 2 Das für die direkte Tumorabwehr weniger relevan-


Das Glykoprotein IL-2 wird von aktivierten T-Hel- te Interferon γ wird hauptsächlich von Lymphozy-
fer-Zellen sezerniert und wirkt als Wachstumsfak- ten produziert.
tor auf alle T-Zell-Populationen proliferativ, beson- Interferone gehören zu den Entzündungsmedia-
ders auf NK-Zellen. Letztere können Tumorzellen toren und haben sowohl antivirale als auch anti-
erkennen und eliminieren. Ein weiterer Effekt von neoplastische Eigenschaften, indem sie NK-Zel-
IL-2 ist die Freisetzung von TNF und Interferonen, len, dendritische Zellen und Makrophagen aktivie-
die ebenfalls zu einer Zerstörung von Tumorzellen ren. Zudem können sie die Angiogenese hemmen
beitragen. (→Kap. 4.6 und 8.4.4).
Mäßige Erfolge konnten bei metastasierenden In der Onkologie findet vor allem rekombinant
Melanomen, Lymphomen sowie Kolon-, Nieren- hergestelltes IFN-α Verwendung, das gegen ei-
zell-, und Lungenkarzinomen erzielt werden (De- ne Vielzahl von Tumoren eingesetzt werden kann.
Vita, Hellman und Rosenberg, 2004). Die Nebenwirkungen reichen von grippeähnlichen
Die hochdosierte Gabe von IL-2 ist mit vielen Symptomen über Anämie, Neutropenie und chro-
Nebenwirkungen behaftet, u. a. Fieber, Schüttel- nischer Erschöpfung bis hin zu nephrotischem
frost, Abgeschlagenheit, Anämie, Thrombozytope- Syndrom und Leberschäden.
nie und Leberschäden. Besonders schwerwiegend
Tumornekrosefaktoren
ist das „capillary leak“-Syndrom, das zu Hypoten-
Zu den Tumornekrosefaktoren gehören verschiede-
sion, ARDS9 und Schock führen kann.
ne Proteine, die mittels Rezeptorbindung die Apop-
Auch bei niedrigeren Dosen treten starke Ne-
tose der Zelle induzieren (→Kap. 3.5).
benwirkungen auf, so daß diese Therapieoption
TNF-α hat paradoxerweise auch einen tumor-
nur ausgewählten Patienten mit hoher Belastbarkeit
fördernden Einfluß. Trotzdem kann eine hochdo-
vorbehalten ist und zudem nur von erfahrenen Ärz-
sierte Gabe von TNF-α in Kombination mit ei-
ten durchgeführt werden sollte.
ner Chemotherapie zu einem Rückgang der Tu-
Interferone mormasse führen. Es kann dabei allerdings zu ei-
Die Interferone α und β können von verschiede- ner tödlichen Entzündungsreaktion kommen, die
nen Zelltypen sezerniert werden, u. a. Lymphozy- einem septischen Schock ähnelt.
ten, Makrophagen, Fibroblasten und Epithelzellen. In Mäusen kann die Gabe des Apoptose-Ligan-
den TRAIL10 (→Abb. 8.2) selektiv das Wachstum
9 ARDS: engl. acute respiratory distress syndrome akute al-
veoläre Schädigung der Lunge („Schocklunge“). 10 TRAIL: TNF-related apoptosis-inducing ligand.

41
8 Therapie

Abbildung 8.2 Die TRAIL-Signaltransduktion: Bindet Abbildung 8.3 Antigenbindung: Ein Fab-Fragment von
der TRAIL-Ligand an einen entsprechenden Rezeptor, Immunglobulin G (leichte Kette: grün, schwere Kette:
wird eine Signalkaskade in Gang gesetzt, die die Apop- blau) bindet ein virales Peptid (orange). Die Schwefela-
tose der Zelle p53-unabhängig induziert. Dies kann über tome sind zur Hervorhebung der Disulfidbrücken vergrö-
die Caspasen 8 und 3 geschehen (links), oder durch Ak- ßert dargestellt (gelb). Der hier gezeigte Fab-Antigen-
tivierung des Cytochrom C-Weges (rechts). Komplex hat einen Durchmesser von ca. 75 Å (= 7,5 nm
= 7,5×10−9 m).

von transformierten Zellen hemmen. Dabei wird


die Apoptose auch dann ausgelöst, wenn p53 be- In der Krebstherapie werden monoklonale Anti-
reits inaktiviert ist! körper eingesetzt. Diese werden in vitro von im-
Lösliches, rekombinant hergestelltes TRAIL mortalisierten Zellinien produziert, die aus einem
bietet also einen vielversprechenden Ansatz für diemultiplen Myelom stammen und einen Klon dar-
Behandlung von therapieresistenten Tumoren (Kel- stellen, d. h. sie stammen ursprünglich von einer
ley und Ashkenazi, 2004). Einige weitere Substan- einzigen Zelle ab und stellen identische Antikörper
zen, die direkt oder indirekt in Apoptose-Signal- her. Fusioniert man solche Zellen mit Plasmazel-
wege eingreifen, werden zur Zeit klinisch getestet.len, die den gewünschten Antikörper sezernieren,
Da die Signalwege nur in entarteten Zellen verän- entstehen Hybridomzellen. Auf diese Weise lassen
dert sind, sparen diese Substanzen gesundes Gewe- sich große Mengen an identischen, maßgeschnei-
be u. U. aus, so daß eine mögliche Therapie im Ver-derten Antikörpern herstellen, die die gewünschte
gleich zur konventionellen Chemotherapie evtl. mit Spezifität besitzen.
weniger Nebenwirkungen behaftet sein wird (Gho- Anwendung finden z. B. Antikörper, die gegen
brial, Witzig und Adjei, 2005). Wachstumsfaktorrezeptoren gerichtet sind (Basel-
ga und Arteaga, 2005). Hervorzuheben ist hierbei
insbesondere das Herceptin (Trastuzumab), das ge-
8.4.2 Antikörper
gen den bei einigen Mammakarzinomen überexpri-
Antikörper (Immunglobuline) sind lösliche Prote- mierten her-2/neu-Rezeptor (→Kap. 4.1) gerichtet
ine, die den humoralen Teil der spezifischen Ab- ist (Leyland-Jones, 2002).
wehr bilden und von Plasmazellen, die aus B-Lym-
phozyten entstehen, sezerniert werden. 8.4.3 Hormone
Unser Organismus ist in der Lage, durch Um-
ordnung von Genen eine ungeheure Vielfalt von Bestimmte Tumoren sind in ihrem Wachstum
Antikörpern herzustellen (etwa 108 verschiedene), abhängig von Hormonen, z. B. einige Prostata-,
die allesamt die Aufgabe haben, körperfremde Ma- Mamma- und Endometriumkarzinome. Hemmt
kromoleküle zu kennzeichnen, indem sie mit ihren man diese Hormone, so kann dadurch das Tumor-
hochspezifischen Bindungsstellen an eine antige- wachstum verhindert werden.
ne Determinante (= Epitop) des Zielmoleküls bin- Ein weiteres Einsatzgebiet von (anti-)hormonel-
den (→Abb. 8.3). Über den Fc -Teil des Antikörpers len Substanzen ist die Linderung von paraneoplas-
wird schließlich die Wirkung vermittelt (z. B. Ak- tischen Syndromen. Unter einer Paraneoplasie ver-
tivierung der Komplementkaskade). steht man Funktionsstörungen, die von einer ge-

42
8 Therapie

OH OH
H3 C

H3 C

""bb""bb ""bb""bb
H3 C
""bb""bb"" −−−−−−−−−→ 
""bb""bb""
Aromatase
"
" "
"b ""b " "b
O " b" b" HO
" b""bb""

Testosteron Östradiol

Abbildung 8.4 Umwandlung von Testosteron in Östradiol durch das Enzym Aromatase. Aromatase-Hemmer wie
Letrozol und Aminoglutethimid werden gegen hormonabhängige Mammakarzinome eingesetzt.

störten Bildung und Abgabe von Wirkstoffen (z. B. den die hypophysären Rezeptoren mit der Zeit un-
endokrine Substanzen, Gerinnungsfaktoren) durch empfindlich gegenüber GnRH und stellen die Go-
den Tumor verursacht werden. nadotropin-Sekretion ein. Dadurch wird die Gona-
Es können u. a. Elektrolytentgleisungen, endo- denaktivität schließlich ebenfalls eingestellt („che-
krine, neurologische und muskuläre Syndrome so- mische Kastration“).
wie hämatologische Veränderungen auftreten. GnRH-Analoga wie Leuprolid und Gosere-
lin werden bei Prostata- und prämenopausalen
Anti-Östrogene Mammakarzinomen eingesetzt.
Mammakarzinome, die hormonsensitiv sind, spre-
chen auf eine Therapie mit Östrogenrezeptor-Ant- Somatostatin-Analoga
agonisten an. Verwendete Substanzen sind Tamo- Das Wachstumshormon Somatotropin wird von
xifen und Toremifen, die den intrazellulären Östro- Somatoliberin (fördernd) und Somatostatin (hem-
genrezeptor blockieren. Tamoxifen hat teilweise mend) reguliert. Octreotid wirkt analog zum Soma-
auch östrogene (also agonistische) Eigenschaften, tostatin und wurde ursprünglich bei Akromegalie
die das relative Risiko für ein Endometriumkarzi- eingesetzt.
nom um das dreifache erhöhen. Somatostatin und Octreotid hemmen zudem die
Freisetzung von Peptidhormonen wie Glucagon,
Aromatase-Hemmer VIP (vasoaktives intestinales Peptid) und Gastrin.
Im Blut zirkulierende Androgene, die in der Ne- So lindert Octreotid auch symptomatisch die Be-
bennierenrinde produziert werden, werden von schwerden eines Karzinoid-Syndroms, das bei Pa-
dem Enzym Aromatase in Östrogen umgewandelt tienten mit neuroendokrinen Tumoren des gastro-
(→Abb. 8.4). entero-pankreatischen Systems (z. B. Glucagonom,
Aminoglutethimid, Letrozol und Anastrozol VIPom, Gastrinom) auftreten kann.
hemmen dieses Enzym und senken so den Östro-
genspiegel. Anwendung finden diese Substanzen 8.4.4 Angiogenese-Inhibitoren
vor allem bei fortgeschrittenen Mammakarzino-
men postmenopausaler Frauen. Viele Tumoren, deren Gefäßversorgung unterbun-
den wird, bleiben in einem in situ-Stadium und
Anti-Androgene und GnRH-Analoga metastasieren in der Regel nicht. Ein vielver-
Flutamid ist ein Testosteronrezeptor-Antagonist, sprechender Angriffspunkt der Krebstherapie be-
der bei fortgeschrittenen Prostatakarzinomen ein- steht also in der Hemmung der Angiogenese, die
gesetzt wird. Häufig wird es mit GnRH-Analoga über einen molekularen „Schalter“ reguliert wird
kombiniert. (→Kap. 4.6).
Das hypothalamische Gonadotropin-Releasing- Eine Hemmung der Angiogenese wird von ver-
Hormon (Gonadoliberin) fördert über die Hypo- schiedenen Substanzen vermittelt. Fragmente von
physe die Gonadenaktivität. Ist jedoch ein unphy- zellulären und extrazellulären Proteinen spielen da-
siologisch hoher GnRH-Spiegel vorhanden, wer- bei eine Rolle. Endostatin (Fragment von Kollagen

43
8 Therapie

XVIII), Angiostatin (Fragment von Plasminogen), wird. Gefährlich ist es für den Patienten, wenn
Interleukin 12 (induziert IFN-γ) und MMP-Inhibi- er auf eine mit hoher Wahrscheinlichkeit wirksa-
toren werden zur Zeit klinisch getestet. me Therapie verzichtet und zunächst einen Versuch
Ein Vorteil der Angiogenesehemmung gegen- mit wenig untersuchten Methoden unternimmt und
über einer zytotoxischen Chemotherapie ist, daß so wertvolle Zeit verschenkt wird – auch wenn es
sie unabhängig vom Zellzyklus der Tumorzellen nur allzu verständlich ist, daß nach einer traumati-
wirkt. Dafür dauert es länger, bis eine Tumorre- sierenden Diagnose nach jedem Strohhalm gegrif-
gression eintritt. fen wird.
Daher bietet sich eine Kombinationstherapie an: Ein weiteres Problem ist es, wenn ergänzende
Zytostatika gegen den Tumorzellanteil und An- Therapien ohne Absprache mit dem behandeln-
giogenese-Inhibitoren gegen den Endothelzellan- den Arzt durchgeführt werden, z. B. Einnahme von
teil des Tumors. Welche Erfolge sich damit erzie- pflanzlichen Präparaten, die mit Chemotherapeu-
len lassen und welche Nebenwirkungen die Angio- tika interagieren. Hier gilt es, ein entsprechendes
genese-Inhibitoren haben (Einfluß auf die Wund- Vertrauensverhältnis aufzubauen und ein offenes
heilung?), läßt sich jedoch noch nicht abschließend Klima zu schaffen, in dem komplementäre Verfah-
beurteilen. ren bewußt angesprochen werden.

8.5.1 Komplementäre Verfahren


8.5 Komplementär- und
Alternativmedizin in der Onkologie Im Idealfall ergänzen sich konventionelle Main-
stream-Medizin und komplementäre Verfahren zur
Außerhalb konventioneller (schulmedizinischer) integrativen Medizin, in der das beste aus beiden
Therapiemöglichkeiten gibt es zahlreiche weitere „Welten“ zum Vorteil des Patienten vereint wird.
Versuche, Krebserkrankungen zu behandeln und Komplementärmedizinische Methoden können
Symptome zu lindern. Während der Begriff „Al- in der Onkologie wertvolle Dienste im Bereich
ternativmedizin“ suggeriert, es könnten etablierte der Verbesserung der Lebensqualität leisten. So
Methoden gleichwertig ersetzt werden, ist „Kom- können insbesondere chronische Schmerzsyndro-
plementärmedizin“ eher als Ergänzung zu verste- me und psychische Beschwerden wie Streß, Ängs-
hen, die eine konventionelle Therapie vervollstän- te und Depressionen wirksam gelindert werden
digt. Beide Begriffe sollten also nicht synonym ver- (Deng und Cassileth, 2005).
wendet werden. Zu den als wirksam erachteten Verfahren
Neben vielen seriösen Therapeuten gibt es lei- der Komplementärmedizin gehören u. a. Entspan-
der auch geschäftstüchtige Scharlatane und selbst- nungstechniken, Hypnose, Visualisierung, Aku-
ernannte „Wunderheiler“, die die Not der Patienten punktur, Musiktherapie und Massage bei chroni-
ausnutzen und in Hochglanzbroschüren und Stadt- schen Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Angst und
hallen Werbung für ihre Methoden machen, die Depressionen.
vieles versprechen und wenig halten und die ei-
ner kritischen Überprüfung nicht standhalten. Dies 8.5.2 Alternative Verfahren
sollte aber nicht davon abhalten, sich vorurteilsfrei
Viele der sogenannten alternativen Verfahren ver-
und offen mit alternativen und komplementären
sprechen Heilung, ohne daß jedoch ein entspre-
Methoden in der Onkologie auseinanderzusetzen.
chender Nachweis erbracht werden könnte. Was
Keinem Patienten darf aufgrund von Engstirnig-
diese Methoden für viele Patienten attraktiv macht,
keit, Borniertheit oder Weltanschauung eine vor-
ist, daß sie oftmals gut verkauft, d. h. beworben
aussichtlich wirksame Therapie vorenthalten wer-
werden, vermeintlich kaum Nebenwirkungen ha-
den – egal ob schulmedizinisch, alternativ oder
ben und scheinbar auf natürliche Weise wirken.
komplementär.
Populär, aber in Studien als nicht wirksam ein-
Während der Nutzen ergänzender Verfahren
gestufte Therapien sind z. B. hochdosierte Gabe
zur Verbesserung der Lebensqualität mittlerweile
von Vitamin C, Iscador (Mistelderivat), makrobio-
kaum bestritten wird, ist vielen „alternativen“ Me-
tische „Krebsdiät“ und Haifisch-Knorpel-Extrakt
thoden gemein, daß ihre Wirksamkeit nicht aus-
(Vickers und Cassileth, 2001).
reichend in Studien belegt oder sogar widerlegt
ist und ihre Anwendung somit zur Glaubenssache

44
9 Nachsorge

Auch wenn die Primärtherapie abgeschlossen nige leiden unter der ständigen Furcht vor einem
ist, endet damit nicht die Betreuung des Patienten. Rezidiv (Damokles-Syndrom).
Konnte eine weitgehende Heilung erzielt wer- Die Unterstützung durch Familie, Psycholo-
den, werden physische und psychische Rehabilita- gen, Psychotherapeuten, Selbsthilfegruppen, Sozi-
tion sowie die Wiedereingliederung in Berufsleben alarbeiter, Pflegepersonal und behandelnde Ärzte
und soziales Umfeld angestrebt. Zudem sind regel- schon während der Behandlungszeit können die
mäßige Nachsorgeuntersuchungen zur Früherken- psychischen Probleme lindern und die Lebensqua-
nung von Rezidiven erforderlich. lität verbessern.
Ist keine Heilung möglich, stehen die Erhaltung
der Lebensqualität, Schmerzfreiheit sowie die psy- 9.2 Schmerztherapie
chologische, soziale und spirituelle Unterstützung
im Vordergrund. Die Sterbebegleitung stellt alle Bei der Entstehung von Schmerzen ist zu un-
Beteiligten vor größte Herausforderungen. terscheiden zwischen nozizeptiven (Erregung von
Schmerzrezeptoren und Weiterleitung an das ZNS)
9.1 Psychosoziale Betreuung und neuropathischen Schmerzen (Schädigung des
peripheren oder zentralen Nervensystems). Die Ur-
Kaum eine andere Krankheit wird so sehr mit sache kann sowohl in der Therapie als auch im Tu-
Siechtum und Tod assoziiert – trotz aller Fort- morwachstum begründet sein.
schritte der kurativen und palliativen Therapie. So- Zur Objektivierung der Beschwerden kann bei
wohl die Diagnose, die (toxische) Therapie als der Anamnese nach der PQRST-Regel vorgegan-
auch die Konfrontation mit einer möglicherweise gen werden: Provokation (Wie kann der Schmerz
eingeschränkten Lebenserwartung hinterlassen tie- ausgelöst werden?), Qualität (z. B. hell, dunkel,
fe Spuren in der Psyche des Patienten. stechend, drückend), Region (Wo tut es weh?),
Das Vertrauen in den eigenen Körper, das Selbst- Schwere (z. B. auf einer Intensitätsskala von 0–
bild sowie das Selbstvertrauen leiden erheblich. Je- 10) und temporale (zeitliche) Faktoren (Häufigkeit,
des neu auftretende Symptom wird mit der Erkran- Dauer, tageszeitliche Schwankungen).
kung in Verbindung gebracht, der eigene Körper Therapeutisch geht man nach einem von der
kritisch und mißtrauisch beobachtet. Viele Patien- WHO vorgeschlagenen Stufenschema vor:
ten leiden unter Kontrollverlust, Streß und entwi- 1. nicht-opioides Analgetikum, z. B. Paraceta-
ckeln (behandlungsbedürftige) Ängste und Depres- mol, Acetylsalicylsäure, nicht-steroidale An-
sionen. Auch die Familie und das soziale Umfeld tiphlogistika (NSAR, z. B. Ketoprofen),
betrachten den an Krebs Erkrankten plötzlich mit
anderen Augen. Die Krankheit wird oftmals zum 2. Opioid (z. B. Codein, Hydrocodon) plus
beherrschenden Gesprächsthema, der Mensch wird Nicht-Opioid (evtl. als feste Kombination),
auf die Rolle des „Krebskranken“ reduziert.
3. starkes Opioid (z. B. Morphin) plus Nicht-
Hinzu können finanzielle Probleme kommen,
Opioid.
wenn der Arbeitsplatz aufgegeben werden muß
oder teure, nicht von der Krankenkasse getrage- Auf jeder Stufe können zusätzlich adjuvante
ne Therapieversuche unternommen werden (dazu Pharmaka wie trizyklische Antidepressiva, Anti-
gehören auch vermeintliche „Wundermittel“ ohne konvulsiva, Benzodiazepine u. a. gegeben werden,
therapeutischen Effekt). um v. a. neuropathische Schmerzen zu behandeln.
Auch wenn die Krebserkrankung überlebt wird, Bei schwersten Schmerzzuständen ist die Anla-
können die psychischen Folgen noch nachwirken. ge einer patientengesteuerten Medikamentenpum-
Eine erschwerte Wiedereingliederung in den Beruf, pe indiziert, mit deren Hilfe der Patient bei Bedarf
Anpassung an eine möglicherweise davongetrage- selbst Zeitpunkt und (in programmierten Grenzen)
ne Behinderung und Angst vor dem Alltag schrän- Dosis von Opioid oder Lokalanästhetikum bestim-
ken den Patienten in seiner Lebensqualität ein. Ei- men kann.

45
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46
Sachverzeichnis

Seitenzahlen, die mit „T“ gekennzeichnet sind, verweisen auf eine Fundstelle innerhalb einer Tabelle.

Abtropfmetastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Caspase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
Actinomycin D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 T CD, clusters of differentiation . . . . . . . . . . . . 41 T
Adenom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 CDKs, cycline dependent kinases . . . . . . . . . . . 9
Adenom-Karzinom-Sequenz . . . . . . . . . . . . . . . 11 CEA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15, 29 T
adjuvant . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 Checkpoint . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
Aflatoxin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 T Chlorambucil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 T
AFP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 T Cisplatin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37, 37 T
Alkylanzien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 Computertomographie, CT . . . . . . . . . . . . . . . . 27
α-Strahlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 CR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . s. Remission
Anämie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 crisis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Angiogenese Cyclophosphamid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 T
angiogenic switch, 17
Hemmung, 43 Damokles-Syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
Angiostatin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17, 44 DCC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Ann-Arbor-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . 31 T Dignität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
Anthrazykline . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 Disseminierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
Antiemetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 DNA
Antikörper Methylierung, 12
monoklonale, 42 Reparatur, 35
Antioxidantien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 Reparatur- und Stabilitäts-Gene, 7
Apoptose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10, 14 Docetaxel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 T
Area postrema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 dormancy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
Aromatase-Hemmer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 Dosis, strahlenbiologische . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
ATM, Ataxia teleangiectatica . . . . . . . . . . . . . . 10 Doxorubicin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38 T
Dukes-Stadien . . . . . . . . . . . . . s. Kolonkarzinom
B-Symptome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
Bax . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 Endostatin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
Bcl-2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10, 14 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
benigne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . s. Dignität Epigenetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Bestrahlung Epitop . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
fraktionierte, 35 erbB2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . s. her-2/neu
Kreuzfeuer-, 35 Erbrechen, antizipatorisches . . . . . . . . . . . . . . . 40
β -Strahlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 Ernährung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
Bildgebung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 Etoposid. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37, 38 T
Bleomycin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 T Extravasation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
Brachytherapie . . . . . . . . . . . . s. Strahlentherapie
Fallkontrollstudie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
Bronchialkarzinom
FAP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 T
Inzidenz, Mortalität, 21 T
Fibrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
UICC-Stadien, 31 T
Flow-Zytometrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
Bystander-Effekt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
Fludarabin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 T
CA-125, CA-19-9, CA-15-3 . . . . . . . . . . . . . 29 T 5-Fluorouracil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37, 39 T
Cadherine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Carboplatin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 T G0 -, G1 , G2 -Phase . . . . . . . . . . . . . . . s. Zellzyklus
Carcinoma in situ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 γ-Strahlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

47
Sachverzeichnis

Gemcitabin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 T M-Phase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . s. Zellzyklus


Gliom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Magnetresonanztomographie, MRT . . . . . . . . 27
Glukokortikoide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 maligne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . s. Dignität
GnRH-Analoga . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 Malignom, sekundäres
Grading . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6, 15 Chemotherapie, 40
Strahlentherapie, 36
Hallmarks of Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Mammakarzinom
hCG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 T Inzidenz, Mortalität, 21 T
Helicobacter pylori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 T Mammographie-Screening, 24
Hepatitis-Viren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 T MAP-Kinase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
Impfung, 25 Matrix-Metallo-Proteasen (MMP) . . . . . . . . . . 16
her-2/neu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Melanom, malignes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
Suppression mit Olivenöl, 23 Melphalan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 T
Herceptin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 6-Mercaptopurin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 T
Hounsfield-Einheit, HE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 MESNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 T
HTLV1 und 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 T Metastasierung
Hybridomzelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 hämatogen, lymphogen, kavitär, 16
Hydroxyurea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 T Insuffizienz, metastatische, 15
Ifosfamid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 T Schritte, 16 T
Immunglobuline . . . . . . . . . . . . . . . . s. Antikörper Methotrexat. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37, 39 T
Immunhistochemie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 Metoclopramid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
integrative Medizin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 Mikrometastase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
Integrine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Mitomycin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 T
Interferone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17, 41 Mitose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
Interleukin-2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 Mitosespindel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
Interventionsstudien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 Mitoxantron . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 T
Invasionsfront . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Mortalität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
Inzidenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 multidrug resistance Gen (mdr) . . . . . . . . . . . . 36
Myc . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
Karzinogene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 T Myelosuppression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
Karzinogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Karzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 N-CAM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Karzinose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Naevus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
Keimbahnmutationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Nausea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
Kohortenstudie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 Nebenwirkungen
Kolonkarzinom Chemotherapie, 38
Dukes-Stadien, 31 T Strahlentherapie, 36
Inzidenz, Mortalität, 21 T Zytostatika, 36
Karzinogenese, mehrschrittige, 12 neoadjuvant . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
Koloskopie, Sigmoidoskopie, 23 Neutropenie, febrile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
Kombinationschemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . 36 no change . . . . . . . . . . . . . . . . . . . s. stable disease
Kreuzfeuerbestrahlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 „no touch“-Technik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
NSE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 T
Larmor-Frequenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
Letalität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 Octreotid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
Leuprolid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38, 40 T Ondansetron . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
Lipom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Onkogen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7, 13
Lokomotion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Operabilität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Lymphangiosis carcinomatosa . . . . . . . . . . . . . 17
p53 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7, 8 T, 17
Lymphom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Paclitaxel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 T
Stadien, 31 T
Palliativmedizin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
Lymphozyten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .41 T

48
Sachverzeichnis

Papanicolaou-Abstrich . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 SCC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 T
Papillom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 Schmerztherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
Papilloma-Viren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 T Schnellschnittuntersuchung . . . . . . . . . . . . . . . . 30
Paraneoplasie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 Screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
PD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . s. Progredienz SD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . s. stable disease
Pentostatin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 T seed and soil-Theorie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
Pharmakogenetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 semi-maligne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . s. Dignität
Phosphatase, saure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 T Seminom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
piezo-elektrischer Effekt . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 senescence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Pleuraerguß . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 Sentinel-Lymphknoten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
PLKs, Polo-like kinases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 Sicherheitsabstand . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Polychemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 SIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
Positronen-Emissions-Tomographie . . . . . . . . 27 Smad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
PQRST-Regel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 Sonographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
PR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . s. Remission Southern-Blot . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
prädisponierende Gendefekte . . . . . . . . . . . . . 8 T stable disease (SD) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
Präkanzerose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
Prävalenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 Steroidhormonrezeptor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
Primärprävention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Probeexzision, PE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 Brachy-, Teletherapie, 35
Procarbazin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 T Planung, 35
Procaspase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 Simulation, 35
Progredienz (PD) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 Strahlung
Proteasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10, 16 ionisierende, 34
Protoonkogen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Wirkung, 34
PSA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 T Sturzsenkung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
Szintigraphie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
R0 -Resektion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Radiatio . . . . . . . . . . . . . . . . . . s. Strahlentherapie Tabakkonsum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
Radiolyse-Produkte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 Tamoxifen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38, 40 T, 43
RAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Teletherapie . . . . . . . . . . . . . . . s. Strahlentherapie
RB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7, 8 T, 9, 11 Telomerase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Redistribution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 Teratom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
Rehabilitation, chirurgische . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Tetrahydrocannabinol (THC) . . . . . . . . . . . . . . 40
Rekrutierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 TGF-β . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
Remission Thrombospondin-1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
komplette (CR), 32 Thrombozytopenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
partielle (PR), 32 TNM-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 T
Reoxygenierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 Topotecan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 T
Repopulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 Tracer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
Resistenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 TRAIL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
Restriktionspunkt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 Trastuzumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . s. Herceptin
Rezeptor-Tyrosin-Kinase . . . . . . . . . . . . . . 13, 17 Tumor
Risikofaktor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 Definition, 4
Röntgendiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 Malignitätskriterien, 5 T
ROS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 Tumoranämie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
Rundherd . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 Tumormarker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
Tumornekrosefaktor α . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
S-Phase und S-Checkpoint . . . . . . . s. Zellzyklus
Tumorsuppressorgen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
Salmon-Durie-Klassifikation. . . . . . . . . . . . . . .30
Sarkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Überlebensrate, relative . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
Sauerstoffeffekt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 UICC-Stadien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 T
Sauerstoffspezies, reaktive (ROS) . . . . . . . . . . 34

49
Sachverzeichnis

Ultraschall . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 Wilms-Tumor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
UV-Strahlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23, 25 T
Xeroderma pigmentosum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
VEGF . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Vinblastin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 T Zellzyklus
Vinca-Alkaloide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 Phasen, 8
Vincristin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 T Zykline . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Vogelstein-Diagramm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 Zyklus, chemotherapeutischer . . . . . . . . . . . . . 36
Zytogenetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
WHO-Stufenschema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 Zytokine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

50