Allgemeine Pharmakologie A - WS2020 - Sarikas

Allgemeine
Pharmakologie A WS 2019/20
ALLGEMEINE PHARMAKOLOGIE A
Pharmakokinetik & -‐dynamik

Pharmakokinetik = Gesamtheit aller Prozesse, denen ein Arzneistoff im Körper unterliegt
(„Was macht der Körper mit dem AS1 “)
Pharmakodynamik = Lehre über die Wirkung von AS

LADME-‐Konzept:
 Liberation
 Absorption
 Distribution
 Metabolismus
 Exkretion

Liberation – Galenik und Arzneiformen

Über Liberation können Wirkeintritt und –dauer reguliert werden:
-‐ Retard/Depotpräparate
-‐ SL (schnell/langsam)
-‐ Tablette
-‐ Schmelztablette
-‐ Zerbeisskapsel
-‐ Injektionslösung

Absorption

Applikationswege
-‐ enteral:
 per os
 rektal
-‐ parenteral: „unter Umgehung des GI2-‐Traktes
 intravenös (i.v.)
 intramuskulär (i.m.)
 subkutan (s.c.)
 inhalativ (p.i.)
 bukkal (Wange) und sublingual (Zunge)
 transdermal

1
Arzneistoff(e)
2
Gastrointestinal
1
Allgemeine Pharmakologie A WS 2019/20

First-‐Pass-‐Effekt: Umwandlung (Metabolisierung) eines
Arzneistoffes während dessen erster Passage durch die Leber (auch
schon beim Übergang Darm  Portalvene).
Dient als Schutzmechanismus für die Leber.

Bioverfügbarkeit = wieviel vom AS tatsächlich systemisch
verfügbar ist.

Distribution
= Verteilung des AS zwischen Körperflüssigkeiten und Geweben.

Abhängig von:
-‐ Substanzeigenschaften des Pharmakons: Lipophilie, Polaristät, Löslichkeit,...
-‐ Physiologische Gegebenheiten: Gewebedurchblutung, pH-‐Wert,...

=> Je lipophiler AS sind, desto besser dringen sie in die Zelle vor!

Verteilungsvolumen Vd = Fiktives Volumen, indem sich der AS verteilen müsste, um die
Plasmakonzentration zu erklären; Maß für Gewebeakkumulation (Anreicherung)

Hohes Verteilungsvolumen 
starke Akkumulation/Anreicherung im Körper 
schlechte Steuerbarkeit

Metabolismus (Biotransformation)

-‐ Schlechtlösliche (lipophile Substanzen)  gutlösliche (hydrophile) Substanzen
-‐ Hauptorgan: Leber
2
-‐ Erfolgt durch membrangebundene Enzyme im ER3 (v.a. in der Leber)
-‐ Ziel: Wasserlöslichkeit und renale Elimination erhöhen
-‐ Effekte: Endprodukt ist...
...weniger wirksam (Entgiftung)
...der eigentliche Wirkstoff (Prodrug – muss aktiviert werden)
...Toxin (Giftung)

Phase-‐I-‐Reaktion: Funktionalisierung = Andockstelle für Substanzen der Phase II wird
geschaffen.
zB.: Oxidation, Reduktion, Hydrolyse

Cytochrom P450 Enzyme

 mischfunktionelle Oxygenasen; Monooxygenasen
 Weitaus größte Bedeutung für die oxidative Biotransformation von Pharmaka
 12 Genfamilien (CYP 1,2,3 am wichtigsten)
 große individuelle Unterschiede in Enzymexpression/-‐aktivität (bei jedem Menschen
unterschiedl.)
 Beinflussbarkeit durch Pharmaka (Induktion/Hemmung)
 Wichtigstes Enzym: CYP3A4/5/7
 Wechselwirkungen: Pharmaka oder best. Nahrungsmittel können das Enzym hemmen
oder verstärken (+ Antiepileptika, Rifampicin, Johanniskraut; -‐ Cimetidin, Grapefruitsaft)

Phase-‐II-‐Reaktion: Konjugation = Substanz wird wasserlöslicher und kann renal
ausgeschieden werden.
zB mit: Glucuron-‐, Schwefel, Essig-‐, Aminosäuren; Methylgruppe, Glutathion

Genetische Polymorphismen: Unterschiedl. Menge oder Konformation des Enzyms (=>
schlechtere/bessere Aktivität) vorhanden; Medikamente wirken unterschiedlich stark
 Ultrarapid Metabolizer
 Extensive (normal) Metabolizer
 Intermediate (reduced) Metabolizer
 Poor (slow) Metabolizer
Exkretion

Clearance (Cl) = Fiktives Plasmavolumen, das pro Zeiteinheit vom Pharmaka vollst. befreit
wird. [ml/min]

Gesamt-‐Clearance = Clrenal + Clhepatisch

Q0-‐Wert = Anteil der extrarenal eliminierten Fraktion
Q0 = 0 renale Elimination
0 < Q0 < 1 gemischt
Q0 = 1 hepatische Elimination

3
Endoplasmatisches Retikulum
3

Elimination

Kinetik 0. Ordnung
Kinetik 1. Ordnung (Regelfall)

Nach 5 Halbwertszeiten ist
ein Pharmakon zu > 95%
eliminiert.

Drug target
 Biological macromolecule or biological pathway (activity is modified by the drug)
 Binding of the drug to the target changes
a) Biochemichal activity (enzymes)
b) Biophysical properties (ion channels)
 Most targets are protein molecules; except: antitumour drugs, osmotic diuretics and
purgatives, Antacids, Heavy metal chelating agents,
Antioxidans

RECEPTOR (TRUE OR PHARMACOLOGICAL)

Tabelle lernen (besonders Mechanismen)!

 G-‐protein coupled receptors (GPCRs):
aktivieren membrangebunde oder
intrazelluläre Enzyme, die Teil einer
Signalkaskade sind.
 Gq
 Gs: stimulieren AC
 Gi: inhibiert AC und Ca2+ und
aktiviert K+
Zeiteinheit für Singnalweg: Sekunden
Bsp.: ACh Rezeptor

Metabotrope Rezeptoren; Gq,s,i: trimere G-‐Proteine, PLC: Phospholipase,
DAG:Diacylglycerol, IP3: Inositoltriphosphat, PKC/A: Proteinkinase C/A, AC:
Adenylatcyclase, cAMP: cyclisches AMP, EPAC: Exchange Protein (aktiviert
durch cAMP)
4

 Kinase-‐linked receptors:
Membrangebundene Rezeptoren, deren intrazelluläre Domäne Tyrosinkinase
(Enzym) trägt. Diese phosphoylieren Tyrosinkinase-‐Reste an Proteinen
Zeiteinheit für Signalweg: Stunden
Bsp.: Insulin, Cytokin-‐Rezeptoren

 Nuclear receptors: befinden sich im Zellkern, wenn Ligand bindet 
Gentranskription  ...
Zeiteinheit Signalweg: Stunden
Bsp.: Oestrogen receptor

 Ligand-‐gated ion channels (ionotropic receptors): Ligand bindet 
Ionenkanal geht auf oder nicht  Hyperpolarisation/depolarisation
Zeiteinheit Signalweg: Milisekunden
Bsp.: Nocotinrezeptor, ACh

TRANSPORT PROTEINS

5
OTHER DRUG TARGETS

Drug-‐receptor interactions

Agonist: binds to and activates a receptor; significant efficacy
Antagonist: binds to the receptor; does not activate it; may prevents the agonist from
binding; zero efficacy – significant affinity
Affinity: Tendency of a drug to bind to the receptor; is characterized by Kd
Efficacy: Tendency of a drug to activate the receptor; highe Emax = high efficacy
Potency: characterized by EC50; lowest EC50 = most potent
Binding curve: Relation between drug concentration and
effect;
(B) amount of drug bound to receptors
(C) concentration of unbound (free) drug
(Bmax) total number of receptor sites
(Kd) concentration at which half of the receptors are
occupied; characterises the receptor’s affinity =>
Kd  -‐ binding affinity  (vice versa)

Graded dose-‐response relationship: Concentration –
effect; S-‐Kurve – measurable response (Y=E) against
logarithm of the dose (X=C)
Emax: maximal response that can be produced by the drug;
gives the efficacy
EC50: concentration of drug, that produces 50% of the
maximal effect; gives the potency
Ceiling effect (Plateau): increasing the drug dose doesn’t show
more response anymore

Full agonist: can produce max. response
Partial agonist: can only produce a submaximal response (even
at 100% receptor occupancy); lower efficacy; doesn’t mean that
they have lower affinity (may even displace full agonists); competitively inhibit the response
produced by full agonists

6
ANTAGONIST
 Orthosteric antagonists: prevent agonists from activating receptors
 Reversible (competitive): High concentration  inhibition of agonist response 
raising the concentration of the agonist  agonist can displace the antagonist;
Emax can be reached by raising the dose; Bmax & Emax = unchanged; EC50 
(shifts to the right);
 Irreversible: covalent bond or dissociation rate of the antagonist from the
receptor is very slow; overdose is a problem! only a few examples are clinical
relevant: Aspirin and COX, PPIs and H+/K+ pump, Classic MAO inhibitors and MAO
enzymes; Bmax & Emax  ; EC50 = unchanged; Emax can’t be reached
 Inverse agonists: Constitutive activation = some receptors show a decent level of
activity even without the presence of an agonist; Inverse agonists can reduce the
level of constitutive activation
 Neutral Antagonist: 0% Efficacy – blockiert quasi nur die Bindungsstelle

 Allosteric antagonists (non-‐competitive)
Receptors also have allosteric sites; Modulators can alter Emax, EC50 and produce a
response themselves
 Allosteric antagonists (inhibitors)
 Allosteric facilitators (activators)
 Chemical antagonism: 2 or more subtances combine in solution; e.g. chelating agent and
heavy metals
 Pharmakokinetic antagonism: may alter any of the LADME processes to reduce the
concentration of the agonist at its site of action
 Absorption in the GI 
 Metabolism 
 Excretion level of the kidney   changes urinary pH
§ Acidification of the urine (NH4Cl)  promotes the excretion of basic drugs
§ Alcalinization (NaHCO3)  promotes the excretion of acidic drugs
 Blockers: reduce slope + Emax of dose-‐response curve
 Ketamine for NMDA glutamate receptor
 Verapamil for voltage-‐gated Ca2+ channels
 Picrotoxin for GABA-‐A receptor
 Physiological antagonists: opposite effects on the body while acting on different
receptors.
 Histamin and PPI (opposite effects on HCl)
 Glucocorticoids (cortisol and hydrocortisone) and insulin

7
Quantal dose-‐response relationship: % of patients responding to a given drug dose,
Gaußsche Glockenkurve
 Large group of patients/experimental animals
 defined quantal effect (e.g. relief of headache, death of animal,…)
 Treatment with increasing concentration
 Rate of responders (how many patient had relief of headache?, how many animals
died?)
 Cumulative rate of responders (alle bisherigen responders zusammengerechnet)

 TD50: median toxic dose = dose required to produce a particular toxic effect in 50%
of the patients or experimental animals

 LD50: median lethal dose = dose inducing death of
50% experimental animals
 ED50: median effective dose = dose at which 50%
show the specified quantal effect; convenient way
to compare potencies

Therapeutic index: LD50/ED50 bzw. TD50/ED50 gives information about safety of a drug – high
Therapeutic ratio: LD5/ED95 bzw. TD5/ED95 therapeutic ratio/index => safe

Desensitization (tachyphylaxis): rapid loss of responsiveness to a drug; develops in a few
minutes; immer am Rezeptor!
 Conformational change in the receptor: e.g. Ligand gated ion channels – agonists bind
but doesn’t open the channel
 Phosphorylation: Ligand gated ion channels
 Receptor uncoupling: Inability to activate pathways

Tolerance: gradual decrease in responsiveness to a drug; takes days or weeks to develop
 Pharmacodynamic tolerance: Internalization – decrease in numbers of receptors
expressed
 Pharmacokinetic tolerance: Altered drug metabolism; e.g. CYP450 induction

Side effects: unintended but not toxic response to a drug; are seen with a normal
therapeutic dose; mostly resolve spontaneously

Adverse drug reactions: unintended harmful response

8
Drug-‐drug interactions
 Additive effect (1+1=2): effect of 2 drugs given together is the same as if they’re given
separately; drugs acting on the same receptor/process
 Synergism: effect of 2 drugs given together is higher as if they’re given separately
 Supra-‐additive effect = Potentiation (1+1=10): effect of 2 drugs given together is
much higher; drugs acting on different receptors/processes in a pathway
9
Analgetika

Pathophysiologische Grundlagen

Nozizeptives System:
 Gehirn:
 Gyros postcentralis
 Limbisches System
 Thalamus
 Rückenmark:
 Tr. Spinothalamicus
 Hinterhorn
 1. Neuron
 Nozizeptoren
 Aδ-‐ und C-‐Fasern

Nozizeptoren und S chmerzmediatoren
Verarbeitung im ZNS: synaptische S chmerzweiterleitung

Endogene Schmerzhemmung (endogen = körpereigen)
 Endogenes Opioidsystem: hemmt zentrale Schmerzverarbeitung; zB.: Endorphine
 Absteigende Hemmung:
 Deszendierende Bahnen
 Hemmung Transmitterfreisetzung am 1. Neuron durch präsynaptische Opioid-‐ und α-‐
Rezeptoren

Pharmakologische Angriffspunkte:
 Hemmung der neuralen Erregung
 Prostaglandinsynthese (Bsp. COX-‐Hemmer)
 Na-‐Kanal (Bsp. Lokalanästhetika)
 NMDA-‐Rezeptoren: Nachbarsynapse kann APO nicht weiterleiten (Bsp. Ketamin)
 Verstärkung endogener Hemmsysteme
 Opioide

10
Wirkstoffgruppen und wichtige Pharmaka

Nicht-‐Opioid-‐Analgetika

Wirkprinzip: Hemmung der Prostagladinsynthese
Therapeutischer Effekt:
 Analgetisch (schmerzstillend)
 Antipyretisch (fiebersenkend)
 Antiphlogistisch (entzündungshemmend)

Eicosanoide = Verbindungen, die sich von mehrfach
ungesättigten Fettsäuren ableiten; Grundgerüsts =
Arachidonsäure

COX-‐1: Thromozyten-‐Aggregation, Magenschutz, Nierenfunktion
COX-‐2: Schmerz, Entzündung, Fieber, Nierenfunktion, Weheninduktion, Wundheilung

COX-‐Hemmer

Unselektive COX-‐Hemmer:
 sauer (dissoziert), = NSAIDs (Nichtsteroidale Antirheumatic Drugs)
 ASS
 Ibuprofen
 Diclofenac antiphlogistisch wirksam
 Naproxen

 nicht-‐sauer
 Paracetamol
nicht antiphlogistisch wirksam
 Metamizol

Selektive Hemmer der COX-‐2 (Coxibe):
 zB. Celecoxib

11
GEMEINSAME NEBENWIRKUNGEN

Antiphlogistische Wirkung saurer COX-‐Hemmer (Ionenfallenprinzip):
Saure COX-‐Hemmer = R-‐COO-‐  im Entzündungsgebiet = niedriger pH Wert (viel H+) 
saure COX-‐Hemmer können gut ins Gewebe eindringen  binden H+  R-‐COOH (= lipophil)
 Zellpenetration  Deprotonierung und Akkumulation im Zytoplasma

Acetylsalicylsäure (ASS)

WM Irreversible COX-‐Hemmung durch Acetylierung
-‐ HWZ: dosisabhängig 2,5-‐5h (bis >30h)
-‐ Rasche Spaltung durch Esterasen (15min)
PK
-‐ Hepatische Metabolisierung
-‐ Renale Elimination
-‐ Hochdosiert: GI-‐toxisch, Blutungsgefahr
-‐ Harnsäuresekretion  (Interaktion)
NW
-‐ Kinder: Reye-‐Syndrom (Leberzelldegeneration mit 50% letalem
Verlauf oder dauerhaft neurologischen Schäden))
-‐ Kombination mit Methotrexat (Interaktion)
KI
-‐ Fieber bei Kindern

NSAIDs – wichtige Vertreter

12
Paracetamol

-‐ reversible COX-‐Hemmung
WM -‐ aktivierung absteig. schmerzhemmender Bahnen
-‐ spinale Wirukung über NMDA-‐Rezeptoren
-‐ HWZ: 2h
PK -‐ Hepatische Metabolisierung (va. Glucuronidierung und Sulfatierung)
-‐ Gut GI-‐verträglich
NW
-‐ Lebertoxisch bei Überdosierung/Organinsuffizienz
KI -‐ Schwere Leberfunktionsstörung
-‐ letale Verläufe bereits ab 7g! (Antidot: N-‐Acetlycystein)
!
-‐ keine antiphlogistische Wirkung

Metamizol

-‐ reversible COX-‐Hemmung
WM
-‐ zentrale Effekte (genauer WM unklar)
-‐ Prodrug
-‐ HWZ: 2h
PK
-‐ Hepatische Metabolisierung
-‐ Agranulozytose (Risiko 0,01-‐0,001%; Granulozyten-‐Abfall)
NW  Trias: Fieber, Halsschmerzen, Schleimhautulcera
-‐ RR-‐Abfall bis Schock
-‐ Höchste analgetische und antipyretische Potenz aller nicht-‐Opioid-‐
Analgetika
!
-‐ Einziger COX-‐Hemmer mit spasmolytischer Wirkung
-‐ keine antiphlogistische Wirkung

Celecoxib – selektive COX-‐2-‐Hemmer

WM reversible COX-‐2-‐Hemmung
PK HWZ: 12h
-‐ weniger GI-‐Trakt Ulcera
NW
-‐ vermehrt kardiovaskuläre Ereignisse (MI, Apoplex)
-‐ kardiovaskuläre Vorerkrankungen
KI
-‐ Herzinsuffizienz ab NYHA II
IND Degenerative Gelenkserkranungen

13
Opioid Analgetika

Opioidrezeptoren: µ (MOR), ∂ (DOR) und κ (KOR)
9 Liganden: ß-‐Endorphin, Endomorphin

Zentrale Opioidwirkungen Periphere Opioidwirkungen

Nebenwirkungen: Häufigkeit und Schweregrad nehmen im Lauf der Therapie ab (Ausnahme:
Obstipation
 Sehr häufig: Obstipation (= Stuhlverstopfung), Übelkeit, Erbrechen, Sedierung
 Gelegentlich: Dysphorie (Gegenteil von Euphorie), Koliken, Harnverhalt, Juckreiz

Pharmakokinetik: Opioide fluten sehr schnell im ZNS (Gehirn) an

Analgetische Potenz:
 Maß für schmerzstillende Wirung
 Bezugsopioid = Morphin (= 1)
 Es gibt niedrig und hochpotente Opioide

Maximal erreichbare Analgesie: max. Schmerzstillung, die erreicht werden kann. Weitere
Dosiserhöhung führt nicht zu stärerer Analgesie (=Ceiling-‐Effekt).

14

BTM...
Betäubungs-‐
mittelrezept

Morphin
Potenz
-‐ Gute orale Resorption
PK
-‐ geringe Bioverfügbarkeit (30%) => first-‐pass Effekt
-‐ Metabolisierung i.d. Leber
WM
-‐ Elimination: Niere

NIEDRIGPOTENTE OPIOIDE

Tramadol
Potenz 0,1
-‐ Stimulation von µ-‐Rezeptoren
-‐ Aktivierung der absteigenden Hemmung durch Störung der
WM
Noradrenalin-‐ und Serotonin Wiederaufnahme (interferiert häufig
mit Antidepressiva)
PK -‐ Wirkdauer: 4h
-‐ geringere Atemdepression (sind aber sediert)
NW
-‐ häufige Übelkeit und Erbrechen

Tilidin
Potenz 0,1
-‐ Prodrug => Nortilidin
PK
-‐ Wirkdauer: 3h
Im Handel nur in Kombination mit Naloxon verfügbar (gegen Missbrauch als
Droge)
! -‐ orale Gabe: Naloxon unwirksam (first-‐pass) – Tilidin wirksam
-‐ i.v. Gabe: Naloxon wirksam – Tilidin unwirksam (braucht Aktivierung
i.d. Leber)

15
HOCHPOTENTE OPIOIDE

Buprenorphin

Potenz 30
-‐ höchste Rezeptoraffinität
WM -‐ geringere max. erreichbare Analgesie (Partialagonist – keine volle
Aktivierung d. Opioid-‐Signalwegs)
-‐ Wirkdauer: 6-‐8h
PK -‐ 70% unverändert über Galle ausgeschieden – 30% hepatisch
glukuronidiert
Kann nur schlecht durch Agonisten oder Antagonisten vom Rezeptor
verdrängt werden!
!
-‐ Antagonisierung durch Naloxon nur schlecht möglich
-‐ Wechsel auf anderes Opioid problematisch

Fentanyl

Potenz 100
-‐ Analgetikum in Anästhesie
IND
-‐ als Schmerzpflaster zur Langzeitapplikation
-‐ Wirkdauer: 20 min (Umverteilung!)
PK
-‐ stark lipophil => schnelle Anflutung im Gehirn
-‐ starke Atemdepression (Gabe nur unter Beatmung)
-‐ Muskelrigidität (Thoraxwandstarre)
NW
-‐ Bradykardie
-‐ Hypotonie

Grundlagen der Schmerztherapie

 COX-‐Hemmer + Opioide: Opioid
einsparen & 2 versch.
Angriffspunkte/Mechanismen

16
Adjuvatien: lindern Nebenwirkungen

 Laxantien
 Antiemetika

Ko-‐Analgetika: unterstützen die Wirkung durch eigene analgetische Wirkung
 Glukokortikoide
 manche Antidepressiv

Ursachenorientierte Schmerztherapie

Opioidintoxikation: Trias
1. Miosis (Pupillenverengung)
2. Atemdepression
3. Sedation (nicht ansprechbar)

=> Therapie: Beatmung & Titrationsantagonisierung mit Naloxon

Opioidentzugssyndrom:
1. zentrale Erregung: Aggresivität, Unruhe
2. Vegetative Symptome: Schwitzen, Tränen-‐ und Speichelfluss, Durchfall
3. Muskelschmerzen

17
Anti-‐Hämostatika

I. Primäre Hämostase
 Vasokonstriktion Ziel: schneller Blutungsstop
 Thrombozytenaktivierung und –aggregation
(Enstehung Thrombos)

II. Sekundäre Hämostase Ziel: dauerhafter Wundverschluss
 Fibrinbildung (Polymere)

Primäre Hämostase

Physiologie der Thrombozytenaggregation

Vasikonstriktion:
-‐ Kontraktion der glatten Wandmuskulatur
-‐ Verminderte Freisetzung von Vasodilatoren (NO, Prostazyklin, PG-‐I2) aus
geschädigtem Endothel

Thrombozyten:
-‐ kleinste „Zelle“ des Blutes
-‐ 1,5 bis 3 µm
-‐ kernlos
-‐ Lebensdauer: 10 Tage

Thrombozytenadhäsion: abhängig von Glykoproteinen (GP-‐
Ia, IIa, Ib = von Willebrand Faktor)

Thrombozytenaktivierung: durch Adhäsion (vWF),
Scherkräfte (mechanische Aktivierung) und Signalmoleküle
(wichtigste: TXA2 = Thromboxan A2, ADP, Thrombin)
=> GP-‐IIb/IIIa wird exprimiert

Thrombozytenaggregation: Brückenmoleküle GP-‐
IIb/IIIa und Fibrinogen von aktiviertem
Thrombozyt bindet andere Thrombozyten =>
Bildung von weißem Thrombus
 Thromus löst sich wenn Fibrin Wunde
verschließt = Thrombembolie
 Klein = kein Problem
 Groß = problematisch wenn dieser Richtung
Herz/Hirn/Lunge wandert
18

Pharmakologische Angriffspunkte für TAH4
 TXA2: ASS
 ADP: Clopidogrel, Ticagrelor, Prasugrel
 GP-‐IIB/IIIa: Abciximab (AK – Angriffspunkt für die potentesten
TAH)

Nebenwirkungen:
 GI-‐Blutungen (Achtung!  Blut im Stuhl)
 Interkranielle Blutungen (nicht die häufigsten, aber schwerwiegendsten Komplikationen)

Thromboxan-‐ und Prostacyclinsynthese

ASS: Hemmt COX irreversibel

PGI2: Anatgonist zu TXA2

Cyclooxygenase-‐Hemmer

Acetylsalicylsäure (ASS)

Irreversibel Hemmung von COX
WM
 Inhibition der TXA2 Synthese in Thrombos
-‐ 100 mg: Hemmung der Plättchenfunktion (geringe Dosis – wirkt gut,
weil Thrombos keinen Kern haben  können nicht nachproduzieren
IND
 10 Tage Lebensdauer)
-‐ 0,5-‐1 g: analgetisch, antipyretisch, antiphlogistisch
-‐ GI Beschwerden und Blutungen
NW
-‐ Aspririnasthma (bei Allergikern)
-‐ Schwangerschaft (letztes Trimenon)
KI -‐ Kinder mit Fieber (Reye-‐Syndrom)
-‐ GI-‐Blutungen
! ASS = TAH 1. Wahl (gut verträglich)

4
Thrombozytenaggregationshemmer
19
ADP-‐Rezeptorantagonisten

IND: wenn Patienten ASS nicht vertragen oder bei hohem Thromboserisiko

limitiert durch
Metabolisierung = nur ein
bestimmtes Enzym notwendig

nicht limitiert = viele Enzyme
verstoffwechseln diese
Substanz

Clopidogrel in der
Notfallmedizin: Loading-‐Dose
= absichtliche Überdosierung
für schnelleren Wirkbeginn

Sekundäre Hämostase

Physiologie der Blutgerinnungskaskade

Intrinsisches System spielt keine
große Rolle im Körper

tissue factor: wird in allen Zellen
bis auf Endothelzz. und Erys
exprimiert

20
Pharmakologische Angriffspunkte

 Vitamin K Antagonisten
(Cumarine): durch Vit K
Hemmung  Faktor 3 und 7
gehemmt  können Faktor
10a nicht aktivieren
 Rivaroxaban, Apixaban:
Faktor 10a Hemmer
 Heparine: verstärken
Antithrombin III; i.d. Leber &
Darmschleimhaut produziert
 Bivalirudin, Dabigatran:
direkte Thrombin-‐Hemmer
(NEU! <10 Jahre)

Heparine

 Sulfatiertes Oligosaccharid: sehr polares Molekül (keine Tablette – wird nicht resorbiert –
nur parenterale Gabe)
 unfraktioniertes Heparin > 18 Monomere
 niedermolekulares Heparin < 18 Monomere (durch enzymatische Verdauung)
 IND: kurzfristige Thromboseprophylaxe (zB. nach OP); bei längerer Gabe – zu große NW

HIT...Heparin-‐
induzierte
Thrombozytopenie =
Thrombozytenabfall

NW:
-‐ Haarausfall
-‐ Osteoporose
-‐ HIT-‐2

21
Vitamin K Antagonisten

 Synthese aktiver Gerinnungsfaktoren ist abhängig von γ-‐
Carboxylase und Vitamin K (Cofaktor)
 Vitamin K abhängige Gerinnungsfaktoren: 10, 9, 7, 2
(Olympiade in München – 1972)
 Regeneration von Vitamin K wird durch Cumarine
blockiert
 Interaktionen
-‐ Wirkverstärkung: Anti-‐Hämostatika, Pharmaka mit hoher Eiweißbindung, CYP3A4
und 2C9 Inhibitoren (Tetrazykline, Makrolide, Statine; NSAID)
-‐ Wirkverminderung: CYP3A4 und 2C9 Induktoren (Johanniskraut, Antiepileptika,
Rifampicin), Vit K reiche Nahrungsmittel

Phenprocoumon (Marcumar)

Hemmung von Vitamin K Regeneration und somit Hemmung der γ-‐
WM
Carboxylierung der Gerinnungsfaktoren 10, 9, 7, 2
-‐ gute orale Resorption
-‐ hohe Eiweisbindung (Achtung! Interaktionen mit anderen
Medikamenten – lipophil)
PK
-‐ hepatische Metabolisierung
-‐ renaler Elimination
-‐ HWZ 1 Woche (Wirkmax nach 48-‐72 h)
-‐ Blutungen (minimale Wunden bluten sehr lange)
NW
-‐ Cumarin-‐Nekrose
-‐ Erkrankungen mit erhöhtem Blutungsrisiko
KI
-‐ Schwangerschaft

22
Direkt orale Antikoagulatien (DOAK, NOAK)

WM: selektive Wirkung auf einzelne Gerinnungsfaktoren

 Antidots sind erst in Entwicklung
 Überprüfung d. Gerinnungswerts ist schwierig – Dosisanpassung schwierig

Weiterer Thrombin Hemmer: Bivalirudin

Fibrinolyse

 Plasminogen wird zu Plasmin aktiviert durch Exogene
oder Endogene Aktivatoren
 Kann Fibrin „schneiden“

 Exogener Aktivator = Streptokinase, Alteplase
 Endogene Aktivatoren = Urokinase, t-‐PA

23
Diuretics

Diuretics: increase the volume of urine
 Natriuretics: renal excretion of sodium (Na) 
 Aquaretics: renal excretion of solute-‐free water 

Nephron = functional unit of the kidney
Kidney:
 Elimination of waste products
 Control of extracellular fluid (= plasma): volume, pH, Ion composition
Glomerular filtration rate (GFR): volume of fluid filtered from the renal glomerular
capillaries into the Bowman’s capsule per unit time (ml/min)

The function of the kidney

Renal blood flow: 1200 ml/min (> 1700 l/day)
GFR: 125 ml/min (180 l/day)

The nephron

 Bowman’s capsule
 Proximal tubule: NaCl, NaHCO3, H2O, glucose,
aminoacids; TP5: NHE3
 Thin descending limb/loop: H2O; TP: Aquaporins
 Loop of Henle
 Thick ascending loop: Na+, K+, Cl-‐; TP: NKCC2
 Distal tubule: NaCl: TP: TP: NCC
 Collecting tubule: Na+; TP: ENaC
 Collecting duct: H2O; TP: AQP2

Targets of diuretics

 Bowman’s capsule: Osmotic diuretics modify filtrate rate content
 PCT6 & TDL7: Mannitol
 TAL8: Loop diuretics
 DT9: Thiazides, K+ sparing & Aldosterone antagonists
 CT10: Amiloride, Spironolactone

5
Transporter
6
Proximal tubule
7
Thin descending loop
8
Thick ascending loop/limb
9
Distal tubule
10
Collecting tubule
24
The tubuloglomerular feedback

=> Gegenregulation vor Hyper-‐/Hypofiltration des Tubulus

 high GFR & luminal NaCl concentration in DT

 high NKCC2 activity
 macula densa cells  hyperosmotic + swollen
 cells release Adenosine
 vasoconstriction of afferent arteriole


lower GFR

 low GFR
 low activity of NKCC2
 release of Prostaglandins
 vasodilation
 higher GFR

Hypokalmeia
 K+ sectretion is coupled to Na+ reabsorption
 K+ is lost when more Na+ reaches the collecting duct

RAAS = renin-‐angiotensin-‐aldosterone-‐system
 is activated by
 lower blood pressure
 lower blood volume
 Na+ deficiency
 Consequences
 Na+ reabsorption (following K+ loss)
 H2O reabsorption
 increases blood volume & pressure

25
Antidiabetika

Pathophysiologische Grundlagen

Regulation des Blutglukosespiegels

Kohlehydratresorption im Darm: KH11 werden als Glukose mit Hilfe eines Na+-‐Glukose-‐
Kotransporters in den Enterozyten transportiert.
Polysaccharide (von Amylase)  Disaccharide (von Glukosidasen)  Glukose abgebaut

Pankreas: Mechanismen der Insulinfreisetzung
 GLUT = Glukosetransporter: transportiert
Glukose in die ß-‐Zelle
 Glukose wird abgebaut (Atmungskette) => ATP
 ATP blockiert K+-‐Kanal
 Depolarisation
 Spannungsabhängige Ca2+-‐Kanäle öffnen sich
 Ca2+ strömt ein
 Insulin-‐Vesikel verschmelzen mit Zellmembran
=> Insulin wird freigesetzt (= Inkretion) in die
Vena portae

 Glukagon-‐like petide 1 (GLP-‐1) bindet an Rezeptor
 aktiviert Proteinkinase A
 PKA12 unterstützt Freisetzungsmechanismus von
Insulin
 Unterstützung funktioniert nur, wenn Glucose schon
vorhanden ist – nicht bei Nüchternen

INSULIN
= Peptidhormon: A-‐Kette (21 AS13) + B-‐Kette (30 AS) –
verbunden durch 2 Disulfidbrücken + 1 Disulfidbrücke
innerhalb der A-‐Kette (Stabilität & Raumstruktur)

Synthese: Prä-‐Pro-‐Insulin  Proinsulin  Kopmlexbildung
mit H+ und Zn2+  Proinsulin-‐Hexamer (gelöst)  C-‐
Peptid wird abgespalten  Insulin-‐Hexamer (kristallin)

 C-‐Peptid: kann gemessen werden (zB bei jungen Diabetikern um Grad der Krankheit zu
bestimmen)

11
Kohlehydrate
12
Proteinkinase A
13
Aminosäuren
26
Zelluläre Effekte: Glukosespiegel 

 Insulin bindet an Rezeptor
 aktiviert IRS-‐1
-‐ aktiviert Erk MAPK: mitogene Wirkung
(=Wachstumshormon)
-‐ PI3 Kinase/Akt: metabolische Wirkung
-‐ Membranwirkung: Glukoseaufnahme in die Zelle (am
meisten: Skelettmuskulatur)

Physiologische Effekte: Anabolismus 
 Glykogensynthese (Leber)
 Lipidsynthese (Fettzelle)
 Proteinsynthese (Muskel)

NORMALWERTE (nach 8h Nüchternphase):
 Glukose: <110 mg/dl (6,1 mmol/l)
 HbA1c-‐Wert: 6% (glykiertes Hämoglobin [=dauerhaft] – 120 Tage Lebensdauer von Erys
=> Rückschluss auf den Blutglukosewert der letzten Monate)

Diabetes mellitus
Typ I Diabetes:
 Versagen der ß-‐Zellen
 Autoimmunerkrankung: AK14 gegen ß-‐Zelle oder Insulin selbst
 nur durch Substitution behandelbar

Typ II Diabetes:
 Insulinresistenz
 gestörte Insulinfreisetzung

Andere:
 iatrogen (durch den Arzt/falsche Medikation bedingt)
 endokrine Erkrankung (zB. M.Cushing)
 Gestationsdiabetes (Schwangerschaftsdiabetes)

Spätfolgen:
 Atherosklerose
 Ulcus curis
 Nephropathie
 Retinopathie

14
Antikörper
27
Insuline -‐ Pharmaka

Mechanismus der Insulinresorption
 Hexamer zerfällt
 Monomere können ins Blut gelangen

 Normalinsulin ~30min
 Sprint: zerfällt sofort
 Verzögertes Insulin: zerfällt langsam
 Insulin wird immer s.c. appliziert (Ausnahme: i.v.
Gabe von Normalinsulin)
 Achtung! zu schnelle Absenkung von Glukose => Hirnödem; Richtwert: 50-‐100 mg/h

Nebenwirkungen:
 Hypoglykämie: bei Überdosierung
 Zunahme des Körpergewichts: Insulin = anaboles Hormon
 Lipoatrophie und –hypertrophie an Injektionsstellen

Normalinsulin (Altinsulin)
 keine rezeptorverzögernde Zusätze
 klare Lösung von Insulinhexameren, Zn-‐stabiliert
 s.c. oder i.v. applizierbar
 1 I.E. 15senkt Blutzucker um ca. 30 mg/dl

NPH-‐Insulin
 „Neutrales Protamin Hagedorn“
 Protamin „klebt“ an Molekülen => verzögerte Freisetzung
 mit Normalinsulin mischbar

Insulinanaloga (rekombinant veränderte Proteine)
 Kurzwirksam: Insulin LisPro – Lysin und Prolin wurden vertauscht
 Langwirksam: Insulin Glargin – A-‐Kette + Gly; B-‐Kette + 2 Arg

15
Insuineinheit
28
Formen der Insulintherapie

 Konventionelle Insulintherapie: morgendliche (2/3) und abendliche (1/3) Gabe von
Mischinsulin
 Intensivierte Insulintherapie (Basis-‐Bolus-‐Therapie): Basales Verzögerungsinsulin +
kurzwirksames Insulin zu den Mahlzeiten
 Insulinpumpen-‐Therapie: Automatische BZ16-‐Messung und Injektion eines
kurzwirksamen Insulins

Glucagon
 Insulinantagonist: Steigerung von Glykolyse und Glukoneogenese d. Leber
 Peptidhormon aus A-‐Zellen des Pankreas
 Bindung an G-‐Protein gekoppelte Rezeptoren
 HWZ: 3-‐5min
 NW: Gesteigerte Catecholaminfreisetzung, Hemmung der glatten Muskulatur im GI-‐Trakt

Orale Antidiabetika

 Resorptionshemmung von KH
 Hemmung der Gluconeogenese
 Steigerung der Insulinsekretion
 Verminderung der Insulinresistenz

Glukosidasehemmer

=> hemmt KH-‐Resorption im Darm

Acrabose = Zucker der nicht durch Glukosidasen
gespalten wird und diese hemmt; wird nicht resorbiert

WM: Kompetitive Hemmung der intestinalen α-‐
Glucosidasen => Glucose-‐Bildung im Darm  =>
verminderte Glucoseresorption

IND: Reserve-‐Medikation bei D.m. Typ II => geringe Senkung des HbA1c (geringe Potenz)
NW: Diarerhoe, Flatulenz, Bauchschmerzen
KI: CED (Chronisch entzündl. Darmerkrankungen), Malassimilation, Schwangerschaft

Antidiabetika mit Wirkung am Pankreas

 Sulfonylharnstoffe, Glinide
 Inkretinmimetika, Gliptine – GLP-‐1 Rezeptor

16
Blutzucker
29
Sulfonylharnstoffe (SH)

S Glibenclamid, Glimepirid
Hemmung der ATP-‐sensitiven K+-‐Kanäle (ß-‐Zellen)  Insulin Sekretion
WM
(Achtung! Funktioniert irgendwann nicht mehr)
-‐ Hohe Plasmaeiweißbindung
PK
-‐ Renale Elimination (Ausnahme: Gliquidon)
IND Diabetes mellitus II (5% Sekundärversager/Jahr  siehe WM)
-‐ Hypoglykämie (besonders bei Glibenclamid – Hemmung am Kanal
bleibt tagelang bestehen)
NW
-‐ Gewichtszunahme
-‐ Allergie (Kreuzreaktion bei Sulfonamid-‐Allergie)
-‐ Niereninsuffizienz
KI
Zahlreich & wichtig:
WW -‐ Verdrängen aus Plasmaeiweißbindung (andere Medikamente)
-‐ Alkohol (EtOH  Insulinfreisetzung  , SH  EtOH-‐Abbau  )

Glininde
= Weiterentwicklung von SH

S Repaglinid
Hemmung der ATP-‐sensitiven K+-‐Kanäle (ß-‐Zellen)  Insulin Sekretion (wie
WM
SH)
-‐ kurz wirksam (Wirkeintritt: 15 min)
-‐ HWZ: 1h
PK
-‐ Metabolisierung über CYP3A4
-‐ Ausscheidung biliär
IND Diabetes mellitus II
-‐ Hypoglykämie
NW
-‐ Gewichtszunahme
Interaktion über CYP3A4 (Vorsicht bei CYP3A4-‐Inhibitoren zB.
WW
Grapefruitsaft)
! Auch bei Niereninsuffizienz zugelassen

Inkretinmimetika und –enhancer (Gliptine)

 IM: binden statt GLP-‐1 am Rezeptor
 IE = Gliptine: Hemmen DPP-‐4, das GLP-‐1
abbaut

30
-‐ Inkretinmimetika (IM): Exenatid, Liraglutid (= Proteine; nur

S parenterale Gabe)
-‐ Inkretinenhancer: Sitagliptin (auch enteral möglich)
-‐ IM: GLP-‐1-‐Rezeptoragonist (5000-‐fach), DPP4 resistent
WM -‐ Gliptine: Hemmung der DPP4  postprandiale (nur nach oraler
Aufnahme) Insulinsekretion  , Glucagonsekretion 
-‐ IM: Peptide  s.c. Injektion
PK
-‐ Gliptine: oral, 80% unveränderte renale Ausscheidung
-‐ IM: nur in Kombi (Metformin, SH, Insulin)
IND
-‐ Sitagliptin: als Mono-‐ und Kombitherapie
NW -‐ Übelkeit, Erbrechen, Gastroparese (Wirkverzögerung Pharmaka)
KI Schwangerschaft

Biguanid

S Metformin
Hemmung der oxidativen Phosphorylierung (Atmungskette)
 Switch zu anaeroben E-‐Gewinnung
 Aktivierung AMP-‐abhängiger Kinasen (AMPK)

WM Wirkung:
 hepatische Glukoneogenese und Glykogenolyse 
 periphere Insulinresistenz 
 KH-‐Resorption im Darm 
 Glucoseaufnahme im Skelettmuskel 
PK
-‐ HWZ: 1-‐5h
gut verträglich – aber Risiko für Laktatzidose (sehr selten) = vermehrte
NW
Laktatbildung durch anaerobe Glykolyse (Patienten übersäuern)
-‐ alle ischämisch-‐hypoxischen Zustände (zB. OP, Hypoxie,
Herzinsuffizienz)
-‐ schwere Niereninsuffizienz
KI
-‐ Kontrastmittelgabe (wg. renaler Elimination) – Absetzen 48h vor OP
oder Kontrastmittelgabe

31
SGLT-‐2 Hemmer

S Empaglifozin
Selektiert reversible Inhibition des SGLT-‐2 der Niere (Glucoseausscheidung
im Urin  )

WM
Wirkung:
-‐ Diurese 
-‐ Gewichtsabnahme und RR-‐Senkung
PK HWZ: 12h
-‐ Genital-‐ und Harnwegsinfekte
NW
-‐ Erhöhtes Exsikkoserisiko (Flüssigkeitsverlust)
KI Terminale Niereninsuffizienz

32
Virostatika & Antimykotika

Virostatika

Viral life cycle

Resistance
 High replication rate of viral particles
 Viral DNA und RNA => fehleranfällig => Evulotion
 resistente Mutanten entstehen für alle antivirals

Herpesviridae
 Herpes simplex:
 HSV-‐1
 HSV-‐2
 Vricella zoster:
 VZV (HHV-‐3)
 Epstein-‐Barr
 EBV (HHV-‐4)
 Cytomegalovirus
 CMV (HHV-‐5)
 Human Herpes Virus
 HHV-‐6,7,8

Treatment
 Acyclovir (HSV, VZV) Nucleoside analogs; inhibition of viral DNA polymerase =>
 Gancyclovir (CMV) chain termination, DNA Polymerase inhibition; selective
 Ribaviri against viral infected cells; werden statt einem “normalen”
 Lamivudine Nukleosid in die virale DNA eingebaut

ð Resistance: mutation of thymidine kinase or DNA polymerase

33
Influenza-‐A Virus

H= Hemmaglutinin
N= Neuroamidase HnNn Classification (e.g. H5N1 = Vogelgrippe)

=> Treatment within 48 hours from infection

benötigt H+ (Transport M2-‐Protein vermittelt) zur Ansäuerung des intraviralen pH-‐Milieus
um ihr Caspid zu „uncoaten“

Amantadine
blockieren den H+ Transport durch die Virushülle (M2-‐Protein)
=> verhindert uncoating des viralen capsids

Human Immunodeficiency Virus
 RNA Virus
 Retrovirus
 Targets CD4+ cells (Lymphocytes, Macrophages,...)
 integration in genom of the host
 no vaccines or cure
 Drug resistance (variability + replication rate is extremely high)

Pharmakologische Angriffspunkte:
 reverse Transkriptase
 Integrase
 Protease

Nucleosid Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIs)
 Nucleosid analogs
 Resistance => mutation of RT
 Abacavir, Lamivudin: competitive inhibition of RT (chain termination, enzyme inhibition)

Non-‐Nucleosid Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs)
 allosteric binding site on RT => non-‐competetive inhibition of RT
 block enzyme activity
 Resistance arise quickly (in monotherapy) => more likely to mutate;
combination therapy!
 Efavirenz

Protease inhibitors (PIs)
 viral proteins are translated as inactive Polyproteins
 HIV Protease split Polyproteins => functional proteins
 Lopinavir/Ritonavir (verhindert dass Lopinavir abgebaut wird – CYP3A4 Inhibitor)
 mimick cleavage site => Proteasen sind gefangen
34
Integrase Inhibitors
 after reverse transcription, viral DNA needs to be integrated in the host genom =>
transcription
 prevents integration of viral DNA in host genom + virus replication

HAART – High Active AntiRetroviral Therapy
 lifelong therapy – no interruptions (keep the viral load down)
 combination therapy
 e.g.: 2 NRTIs + NNRTI + Protease Inh + Integrase Inh
 Pregnant: only NRTIs!!

Post Exposure Prophylaxis (PEP)
 preventing seroconversion
 Drug combination administerd within 48-‐72h from infection:
 2 or more NRTIs
 28 days
 continuous monitoring of serum antibodies

Pre-‐Exposure Prophylaxis (PrEP)
 reduces risk of seroconversion upon infection
 subjects at risk, sex-‐workers, health care workers

Intrapartum/perinatal Prophylaxis
 mother following HAART
 hight dose NRTIs to lower viral count

Hepatitis B Virus
 partially dsDNA virus => DNA Polymerase/Reverse transcriptase => NRTIs
 Transmitted by exposure to blood
 childbirth
 transfusion
 IV drug use
 main target: Hepatocytes
 cirrhosis
 cancer

Tenofovir (NtRTI)/Emtricitabine (NRTI) => HIV, HBV
 RT Inhibitors => chain termination

35
Hepatitis C Virus
 enveloped ssRNA virus
 viral RNA directly translated into polyproteins
 viral Protease cleaves polyproteins in mature protein
 transmitted by exposure to blood

Ribavirin (Nucleosid analog)
 Inhibition of viral DNA/RNA synthesis
 Inhibition of GTP formation

Sofosbuvir + Lepidasvir
 Sofosbuvir: Polymerase Inhib
 Lepidasvir: NS5A Inhib

Antimykotika

Fungi classification
 Dermatophytes
 Hyphae
 Tinea (Ringworm)
 Onychomycosis (Nagelpilz)
 Yeast-‐like
 Opportunistic infections
 Candida spp.
 Criptococcus spp.
 Mold
 Hyphae
 Aspergillus spp.
 Penicilium spp.
 Mucoralse spp.
 produce Toxins
 Allergic reaction

Fungal cell wall
 ergosterol: ähnliche Funktion wie das Cholesterin in tierischen Zellen; essentiell für
normale Funktion der Zellmembran, vermindert die Fluidität und Permeabilität der
Zellmembran => Stabilisierung

Polyene
 attack cell membrane (membrane stability)
 bind to ergosterol in the fungi cell membrane => pore formation => leakage of small ions
 Toxicity: Nephrotoxic,…
 Amphotericin B; Nystatin (local) => Candida, Crytococcus, Aspergillus

36
Azoles
 inhibition of ergosterol synthesis (Inhibition of 14α-‐Demethylase)
 Triazole: Fluconazol => most fungi (systemic)
 Imidazole: Clotrimazol => most fungi (local)

Flucytosine
 DNA synthesis
 Flucytosine => 5-‐FU (5-‐Fluor-‐Uracil) => wird statt Uracil in RNA eingebaut => DNA kann
nicht abgeschrieben werden
 Antimetabolite => 5-‐FU blocks DNA synthesis

37
Antibiotika

Angriffspunkte & Hauptgruppen

grampositiv: dicke
Mureinschicht

gramnegativ: dünne
Mureinschicht; + 2. Membran
(außen)

Resistenzen:
 Expression inaktivierender bakterieller Enzyme: Mechanismus der Wirkstoffe inaktiviert
 Veränderung der Zielsturktur: Mutation
 Reduzierte Permeabilität: Antibiotikum wird nicht mehr aufgenommen
 Induktion von Effluxpumpen: AB17 wird direkt wieder ausgeschieden

Minimale Hemmkonzentration: Niedrigste Konzentration eines ABs, die bakterielles
Wachstum in vitro hemmt; = Maß für die Sensitivität und Potenz eines ABs

LERNHILFE ANTIBIOTIKA

17
Antibiotikum
38
Hemmer der Zellwandsynthese

Bakterienzellwand
 Grundeinheit = Peptidoglykan (Murein)
 N-‐Acetyl-‐Muraminsäure + N-‐Acetyl-‐Glukosamin verbunden über glykosid. Bindung
 Transpeptidasen verbinden Mureine an Peptidbrücken (an der Muraminsäure)

ß-‐Lactam Antibiotika

Gemeinsame Nebenwirkungen
 GI-‐Traktstörungen: abd. Schmerzen, Diarrhö bis hin zur pseudomembranösen Colitis
(Dickdarmentzündung)
 Allergische Reaktion (AK-‐vermittelt)
 Pseudoallergische Reaktion (Intoleranz): Histaminfreisetzung durch AB => erst verzögert
nach AB-‐Gabe (Tage)

Wirkmechanismus – „Büchse der Pandora“
 ß-‐Lactam-‐AB haben strukturelle Ähnlichkeit mit Peptidbrücke der Bakterienzellwand
 Bakterielle Transpeptidasen öffnen ß-‐Lactam-‐Ring des AB
 Angriff und kovalente Bindung des ß-‐Lactams an Transpeptidase
 irreversible Enzymhemmung!

Beta-‐Laktamase Inhibitoren
 „Suizidinhibitoren“
 irreversible Hemmung bakterieller Lactamasen
 keine eigene antibiotische Aktivität
 IND: Erweiterung des Spektrums Lactamase empfindlicher AB

 WICHTIGE KOMBIS:
 Clavulansäure + Amoxicillin: Augmentan
 Sulbactam + Ampicillin
 Tazobactam + Piperacillin

PENICILLINE

39
Gemeinsame Eigenschaften
 PK:
 keine Zellpenetration
 gut Gewebegängig (Ausnahme: Flucloxacillin) – schlecht Liquorgängig
 kurze HWZ (wenige Stunden – Gabe mind. 3x täglich)
 unveränderte renale Elimination
 keine Wirkung gegenüber: Intrazellulären Bakterien (Legionellen, Chlamydien) und
Bakterien ohne Zellwand

Klassische Penicilline

Penicillin G (Benzylpenicillin)
 „Klassiker“
 Schmalspektrum: gram+ (Streptokokken, Syphilis)
 i.v.

Penicillin V
 wie Penicillin G
 säurestabil
 Merke: Verdauungstrakt

ð IND: Scharlach, Angina tonsillaris (A-‐Streptokokken)

Isoxazolylpenicilline (Staphylokokken-‐Penicilline)

Flucloxacillin
 Spektrum wie Penicillin G + Staphylokokken
 geringe Gewebegängigkeit

ð IND: Abszeß

Aminopenicilline

Ampicillin
 gram+, wenige gram-‐
 geringe Bioverfügbarkeit (50%)
 häufig Kombiniert mit BLI Sulbactam (ß-‐Lactamase-‐Inh)

Amoxicillin
 wie Ampillicin
 gute orale Bioverfügbarkeit => Amoxicillin = oral
 häufig Kombiniert mit BLI Clavulansäure

ð IND: Otitis media, ambulante Pneumonie (CAP)

40
Acylaminopenicilline

Piperacillin
 Breitspektrum: gram+ und gram-‐, auch Problemkeime (zB Pseudomonas aeruginosa –
schwere Lungenentzündung)
 häufige Kombi mit BLI Tazobactam
 breitestes Spektrum aller Penicilline!

ð IND: Reserveantibiotikum für schwere Mischinfektionen

CEPHALOSPORINE

Besonderheiten
 Spektrum: je nach Gruppe mehr g+/g-‐, aber keine Wirkung ggü. Enterokokken
 NW: schlechter verträglich als Penicilline, häufig Diarröh (bei oraler Gabe),
pseudomembranöse Colitis
 PK: gute Gewebeverteilung, schlecht Liquorgängig; kurze HWZ (ca 1h), renale
Elimination; Ausnahme: Ceftriaxon
 2. Generation (zB Cefuroxim-‐Axetil): Harnwegsinfekt-‐Therapie in der Schwangerschaft

Parenterales Cefalosporin

Ceftriaxon
 g+ und g-‐
 längste HWZ
 gute liquorgängig Besonderheiten
 erst hepat. Metabolisierung, dann renale Elimination

ð IND: Neurologische Infektionen (Borellionse, Meningitis)

41
CARBAPENEME

Imipenem (+ Cilastatin)
 g+ und g-‐
 NW: GI-‐ und ZNS-‐Störungen
 PK: ß-‐lactamasefest, nicht säurestabil
 i.v. Gabe
 renale Metabolisation durch Dehydropeptidase
 nur in Kombi mit Dehydropeptidase-‐Inhibitor Cilastatin erhältlich

ð Reserveantibiotikum für schwere Mischinfektionen

Fosfomycin

Fosfomycin-‐Trometamol
 Breitspektrum: g+ und g-‐
 Hemmung Zellwandsynthese: Inhibition der Synthese von Mureinvorstufe
 renale Elimination
 Einmalgabe (3g) abends mit 2h Abstand zur Mahlzeit (sonst Bioverfügbarkeit 30%  )
ð IND: Harnwegsinfekt (1. Wahl) auch in der Schwangerschaft möglich

Glykopeptide

Vancomycin
 nur g+, Staphylokokkeninfekte
 Hemmung Quervernetzung des Mureingerüsts & Membrantransport der
Zellwandbausteine
 i.v. (Ausnahmen GI-‐Infektion)
 NW: Red-‐Man-‐Syndrom, Oto-‐ und Nephrotoxisch (hohe Dosen)

ð Reserveantibiotikum für schwer Mischinfektionen

Hemmung der Folsäuresynthese

Folsäurebiosynthese in Prokaryonten
 Menschen nehmen Folsäure als Vitamin auf
 Bakterien müssen diese selbst synthetisieren

Problem bei der Hemmung:
Sowohl Sulfanomide als auch Diaminopyrimidine:
schwach bakteriostatisch, viele Resistenzen

ð Kombination: synergistische Wirkung, weniger Resistenzen

42
Cotrimoxazol
 = Combination aus Trimenthoprim und Sulfamethoxazol
 syntergistische Hemmung der Folsäuresynthese
 g+ und g-‐
 reversible Knochenmarksdepression (FH4 Mangel) und Hyperkaliämie (ähnl. Struktur wie
K+ sparende Diuretika)
ð IND: Harnwegsinfekte (2. Wahl wenn Resistenz < 20%)

Hemmung der Proteinsynthese
Initiation = Zusammenlagern v. Ribosom
Elongation = Verlängern der AS-‐Kette

Oxazolidinone

Linezolid
 „Last Line of Defence“ (Line + Oxazolidinone)
 Hemmung der bakteriellen Protein
 oral
 NW: RR-‐Anstieg
ð IND: Reserve-‐AB für hochresistente g+ Erreger inkl. MRSA und VRE

Aminoglykoside

Gentamicin
 Hemmung Proteintranslation => Bildung bakterizider nonsense Proteine
 nur aerobe g-‐ Bakterien
 i.v.
 starke Anreicherung in Niere und Innenohr (Oto-‐ [irreversibel] und Nephrotoxizität
[reversibel])
 Anwendung nur in Kombi mit ß-‐Laktam-‐Antibiotika (Synergismus)
ð IND: Sepsis

Tetrazykline

Doxycyclin
 Hemmung Proteintranslation
 g+ und g-‐, aber hohe Resistenzen
 oral, gute Resorption
 hepatische Metabolisierung, lange HWZ
 Bildung schwerlöslicher Chelate mit Calcium/Eisen
 Störungen Knochenwachstum, Zahnschäden (irreversibel), Phototoxizität
ð IND: Borreliose

43
Makrolide

Clarithromycin, Azithromycin
 Schmalspektrum; g+ (ähnl. Penicillin G) + atypische Erreger (zB.: intrazelluläre
(Chlamydien) oder zellwandlose (Mykoplasmen) Bakterien)
 gute Membrangängigkeit
 hepatische Elimination (CYP3A4-‐Hemmung!)
 QT-‐Verlängerung (EKG) => gefährl. Herzrhytmusstörungen möglich
 KI: Statine und QT-‐verlängernde Pharmaka
 Mittel der Wahl bei Penicillinallergie!

Lincosamide

Clindamycin
 hepatische Elimination
 sehr lipophil => gut gewebe-‐ und knochengängig
 höchstes Risiko für pseudomembranöse Colitis
 gut gegen Hautinfektionen!
ð IND: Staphylokokken und Anaerobier (wirksamstes AB gegen Anaerobier)
ð Osteomyelitism, Abszess (Lungenabszess)

Hemmung der DNA

Fluorchinolone (Gyrasehemmer)

44
Gemeinsamkeiten

 WM: Hemmung DNA Topoisomerase II (Gyrase)
 PK: gute enterale Resorption; gute gewebegängig, im Liquor niedrig; überwiegend renale
Elimination
 NW: QT-‐Zeit Verlängerung (speziell Gr. 4); ZNS: Verwirrtheit, Depression,
Krampfneigung; Skelett: Knorpel-‐ und Gelenksschäden
ð IND für Ciprofloxacin: Pyleonephritis

Nitroimidazole

Metronidazol
 WM: Prodrug: anaerobe Bedingungen => Nitroso-‐Radikale => DNA Strangbrüche =>
Hemmung DNA-‐Synthese
 darf man nicht zu lange geben => DNA + Erbgut-‐Schädigung beim Menschen
 Anaerobier (Clostridien!)
 hepatische Elimination
 NW: GI-‐Beschwerden, Alkoholintoleranz, periphere Neuropathien

Nitrofurantoin
 Aktivierung durch bakt. Nitroreduktasen => Schädigung bakterieller DNA
 E. coli und Enterokokken
 renale Metabolisierung und Elimination => Wirkung nur in Harnwegen
 NW: Braunfärbung des Urins, Alkoholunverträglichkeit
ð IND: Harnwegsinfektion (1. Wahl)

Antibiotikatherapie: Therapieformen

Gezielte Antibiose
 Idealform
 Erregerisolation und Antibiogramm

Empirische (=kalkuierte) Antibiose
 Therapie ohne Erregernachweis
 Typischen Erregerspektren
 regionaler Resistenzlage
 Klinik (Schwere, Alter, Begleiterkrankungen)
 Infektionsmodus

Typisches Vorgehen
 Materialgewinn
 Beginn empirischer Antibiose
 Ergebnis Mikrobiologie
 Umstellung auf gezielte Antibiose

! Zuerst Basisantibiotika, dann Reservepräparat!

45
Chemotherapeutika


Chemotherapeutika – Hauptgruppen

Gemeinsame Nebenwirkungen
bedingt durch die Schädigung von Gewebe mit hoher Proliferationsrate („Wechselgewebe“):
 Knochenmark – Myelosupression
 Haarfollikel – Haarausfall
 GI-‐Trakt – Mucositis, Diarröh, Übelkeit, Erbrechen
 Keibdrüsen – Infertilität
 Reizung Area postrema – Übelkeit, Erbrechen
 erhöhter Zellzerfall – Hyperurikämie, Uratnephropathie

46
ANTIMETABOLITE

WM: Hemmung der Synthese wichtiger DNA Bausteine

Folsäureantagonisten

C1 = Methylgruppe => wichtig für
biochemische Prozesse

Antidot: Leucovorin-‐Rescue nach
Therapie => Gabe aktiver Folsäure um
körpereigene Zellen zu retten

Methotrexat (MTX)
 kompetetive Hemmung der Dihydrofolat-‐Reduktase => gestörte Purin-‐ und
Thymidinsynthese
 Akkumulation in Flüssigkeitsräumen
 NW: Knochenmarksdespression, Mucositis, Nieren-‐ und Leberschädigung
 Leucovorin-‐Rescue bei hoher Dosis!
 KI: Schwangerschaft => Neuralrohrdefekt
 niedrigdosiert: Antirheumatikum
ð IND: Aktue lymphatische Leukämie, Mamma-‐Ca, Osteosarkom

Purin-‐Analoga

Purinbasen = Adenin, Guanin

6-‐Mercaptopurin (6-‐MP)
 Strukturelle Ähnlichkeit => SH-‐Gruppe an 6. Stelle
 Hemmung der Purin-‐de-‐novo-‐Synthese
Einbau der 6-‐MP Derivate in DNA => Strangbrüche
 Azathioprin = Prodrug von 6-‐MP
 Inaktivierung:
 TPMT: Thiopurinmethyltransferase
 XOD: Xanthinoxidase (baut auch Xanthin  Harnsäure ab)
 bei 10% der Patienten ist TPMT dysfunktional
 Auch Immunsuppressivum bei chronisch entzündlichen Dramerkrankungen
ð IND: Akute lymphatische Leukäume (ALL)

47
Pyrimidin-‐Analoga

5-‐Fluoruracil (5-‐FU)
 hemmt die Synthese von Thymidinnukleotiden durch
„Suzizidhemmung“ der Thymidylat-‐Synthase durch Bildung
eines stabilen Komplex aus THF, 5-‐Fluor-‐dUMP und
Thymidylat-‐Synthase
 verminderte Biosynthese von dTMP
 Abbau: Dihydropyrimidin-‐Dehydrogenase (DPD)
 NW: Hand-‐Fuß-‐Syndrom
ð Kolorektales-‐Ca und Mamma-‐Ca

ALKYLANTIEN
= Stickstoff-‐Lost Derivate

 Chlorethyl-‐Gruppe
 hochreaktives Radikal (Carbonium-‐Ion)
 DNA Quervernetzungen
 Hemmung der Replikation, Strangbrüche

Cyclophosphamid
 Alkylierung von Nukleinsäuren => Quervernetzung, abnorme Basenpaarung
 Prodrug: hepatische und zelluläre Aktivierung (aktiver Metabolit: Phosphorsäure-‐Lost)
 toxischer Metabolit: Acrolein wird renal eliminiert
 NW: Acrolein  hämorrhagische Zystitis bis Blasenfibrose bis Urothelzell-‐Ca (Prophylaxe
MESNA)

Cisplatin
 DNA Quervernetzung  Hemmung der Replikation
 renale Elimination – Anreicherung in Nieren und Gonaden
 NW: sehr stark emetogen! nephro-‐, oto-‐, neurotoxisch
ð IND: Urogeitaltumore

INTERKALANTIEN

WM: Direkte Einlagerung („Interkalation“) des Wirkstoffs in DNA-‐Helix; planare Ringe passen
genau zwischen die Basen; „eigentlich Antibiotika“

Doxorubicin
 Wirkstoffgruppe: Anthrazykline
 Interkalation => DNA/RNA Synthesehemmung, Topoisomerase II Hemmung => DNA-‐
Strangbrüche, Radikalbildung
 NW: Kardiotoxizität  regelmäßige EKG-‐Kontrolle

48
TOPOISOMERASEHEMMER

Topoisomerase I: spaltet und verbindet DNA Einzelstränge
Topoisomeras II: spaltet und verbindet DNA Dopperlstränge (Verhinderung supercoiling)

Etoposid
 Komplexbildung mit Topoisomerase II und DNA  DNA-‐Strangbruch
 NW: Hypotonie, Erhöhtes Risiko für Zweittumor und 1-‐3 nach Therapieende für
Leukämie (Schädigungsmuster  Mutationen)

MITOSEHEMMSTOFFE

TAXANE

Paclitaxel
 Hemmung der Depolymerisation der Mikrotubuli  kein Um-‐ und Aufbau der
Mitosespindel  keine Chromosomentrennung
 NW: Neuropathien, Myalgien, Arthralgien, anaphylaktische Reaktionen (Prämedikation!)
ð IND: Ovarialkarzinom

ZIELGERICHTETE WIRKSTOFFE

Tyrosinkinase-‐Inhibitoren

Imatinib
 Philadelphia-‐Chromosom (in Krebszellen  bei Leukämie)  erhöhte
Tyrosinkinaseaktivität
 WM: small molecule Inhibitor  kompetitive Hemmung selektiver Tyrosinkinasen
 oral (hohe Bioverfügbarkeit) – biliäre Elimination
 NW: Hautödeme, Muskelkrämpfe

49
Monoklonale Antikörper

50

Allgemeine Pharmakologie A - WS2020 - Sarikas

Hochgeladen von

Dokumentinformationen

Originaltitel

Copyright

Verfügbare Formate

Dieses Dokument teilen

Dokument teilen oder einbetten

Freigabeoptionen

Stufen Sie dieses Dokument als nützlich ein?

Sind diese Inhalte unangemessen?

Copyright:

Verfügbare Formate

Allgemeine Pharmakologie A - WS2020 - Sarikas

Hochgeladen von

Copyright:

Verfügbare Formate

Allgemeine

Pharmakokinetik & -‐dynamik

OTHER DRUG TARGETS

Wirkstoffgruppen und wichtige Pharmaka

Adjuvatien: lindern Nebenwirkungen

Direkt orale Antikoagulatien (DOAK, NOAK)

The tubuloglomerular feedback

 high GFR & luminal NaCl concentration in DT

Zelluläre Effekte: Glukosespiegel 

Insuline -‐ Pharmaka

Formen der Insulintherapie

-‐ Inkretinmimetika (IM): Exenatid, Liraglutid (= Proteine; nur

Virostatika & Antimykotika

Hemmer der Zellwandsynthese

Das könnte Ihnen auch gefallen

Allgemeine Pharmakologie A - WS2020 - Sarikas

Hochgeladen von

Dokumentinformationen

Originaltitel

Copyright

Verfügbare Formate

Dieses Dokument teilen

Dokument teilen oder einbetten

Freigabeoptionen

Stufen Sie dieses Dokument als nützlich ein?

Sind diese Inhalte unangemessen?

Copyright:

Verfügbare Formate

Allgemeine Pharmakologie A - WS2020 - Sarikas

Hochgeladen von

Copyright:

Verfügbare Formate

Allgemeine

Pharmakokinetik & -­‐dynamik

OTHER DRUG TARGETS

Wirkstoffgruppen und wichtige Pharmaka

Adjuvatien: lindern Nebenwirkungen

Direkt orale Antikoagulatien (DOAK, NOAK)

The tubuloglomerular feedback

 high GFR & luminal NaCl concentration in DT

Zelluläre Effekte: Glukosespiegel 

Insuline -­‐ Pharmaka

Formen der Insulintherapie

-­‐ Inkretinmimetika (IM): Exenatid, Liraglutid (= Proteine; nur

Virostatika & Antimykotika

Hemmer der Zellwandsynthese

Das könnte Ihnen auch gefallen

Pharmakokinetik & -‐dynamik

 high GFR & luminal NaCl concentration in DT

Zelluläre Effekte: Glukosespiegel 

Insuline -‐ Pharmaka

-‐ Inkretinmimetika (IM): Exenatid, Liraglutid (= Proteine; nur