3b) ARZNEIMITTEL ANALYTIK ! Skript - Zum - Praktikum - 8 - Semester - Uni - HD - 2

Skript zum Praktikum „Arzneimittelanalytik“ im 8.
Fachsemester Pharmazie Seite 1
1. Arzneistoff: Acetylcystein O
HS OH
Indikation:
HN H
- Mukolytikum
- Antidot bei Paracetamolintoxikation H3C O
Chemische Struktur: N-Acetylcystein

- (2R)-2-Acetylamino-3-mercaptopropansäure
- N-Acetylcystein
Struktur-Wirkungs-Beziehungen:
- freie Sulfhydrylgruppe reduziert Disulfidbrücken zwischen Mukoproteinen
ÆFolge: Depolymerisation des Schleims, Viskosität des Schleims nimmt ab, Abhusten wird erleichtert
- stellt Körper Cystein zur Verfügung (wichtig bei Glutathion-Mangel)
- antioxidativ, Radikalfänger
Biotransformation:
- geringe orale Bioverfügbarkeit (10%)
- Verteilung in Leber, Niere, Lunge
- Metabolismus: schnelle Diacetylierung in Leber Æ Cystein und Cystin entstehen
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Skript zum Praktikum „Arzneimittelanalytik“ im 8. Fachsemester Pharmazie Seite 2
zu Acetylcystein:
Nasschemische Analytik:
- unangenehmer Geruch & Geschmack (ACC 600® Brausetabletten)
- leicht löslich in Wasser u. Alkohol, keine Färbung
- Löslich in NaOH, keine Färbung
- löslich in HNO3, rosa-rote Färbung
- unlöslich in H2SO4, keine Färbung
- Mandelin: gelb Æ grün Æ hellblau
- Marquis: keine Reaktion
- Iod-Azid-Reaktion: positiv (Schwefel mit Ox.-Zahl -2)
- Schwefelnachweis Ox.-Stufe -2: Erwärmen mit NaOH, anschl. Zugabe von etwas Blei(II)-acetatlösung: Braun- bis Schwarzfärbung.
Gehalt:
0,140 g Substanz werden in 60 ml Wasser gelöst und mit 10 ml verd. HCl versetzt.
Nach Abkühlen in Wasser-Eis-Mischung wird 10 ml KI-Lösung zugegeben und anschliessend unter Zusatz von 1 ml Stärke-Lösung mit Iod-Lösung
(0,05mol/l) titriert. Hierbei wird die Thiol-Gruppe zum Disulfid oxidiert, gleichzeitig wird das I2 so lange reduziert, wie noch freie SH-Gruppen vorhanden
sind. Ab dem Äquivalenzpunkt wird das Iod nicht mehr verbraucht, was durch die Blaufärbung des Iod-Stärke-Komplexes erkennbar ist.
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2. Arzneistoff: Acetylsalicylsäure O
OH
Indikation:
- Schmerzen O
- Fieber
- akute und chronische Entzündungen O CH3
- Thrombose-/Embolieprophylaxe Acetylsalicylsäure
- Prävention zerebraler Durchblutungsstörungen
- KHK incl. akutem Koronarsyndrom u. Prävention
Wirkmechanismus:
- Acetylierung des Serin 530 im aktiven COX-Zentrum.
Chemische Struktur:
- 2-Acetoxybenzoesäure
- irreversible Hemmung der Cyclooxygenase durch Acetylierung des Ser530 im aktiven Zentrum der COX
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zu Acetylsalicylsäure
Biotransformation:
- ASS wird im Organismus
rasch in Salicylsäure und
Essigsäure gespalten
- Leber: Konjugation von SS
mit Glycin oder Glucuronsäure
oder Ringhydroxylierung
- Ausscheidung:
renal ÆpH-abhängig,
d.h. 5-10% bei saurem Urin
(gute tubuläre Rückresorption)
bis 85% bei alkalischem Urin
- Sprühreagenz: CromocresolÆ grünlich gelb
- farblose, kristalline Substanz
- schwer löslich in Wasser, Säuren
- leicht löslich in Ethanol 96%, Alkalilauge
- Identität: SS entsteht durch Verseifung bei Aufkochen von ASS mit verd.NaOH Æ Violettfärbung mit Eisen(III)chlorid
- Geruch nach Ethylacetat nach Erwärmen mit 2ml EtOH+2 ml konz. Schwefelsäure
- ASS + konz. Schwefelsäure: hellgelbe Färbung
- Froehde-Reaktion : Blauviolett
- Mandelin-Reaktion: Olivgrün
- Marquis-Reaktion: Rosa
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zu Acetylsalicylsäure
Gehalt: 1,000g Substanz wird in einem Erlenmeyerkolben in 10 ml EtOH 96% R gelöst. Nach Zusatz von 50,0 ml NaOH-Lösung (0,5 mol/l) wird der Kolben
verschlossen und 1h lang stehen gelassen. Nach Zusatz von 0,2 ml Phenolphthalein-Lösung R wird mit Salzsäure (0,5 mol/l) titriert. Eine Blindtitration wird
durchgeführt.
1ml NaOH-Lösung (0,5 mol/l) entspricht 45,04 mg ASS
Synthese:
Kolbe-Schmitt-Synthese
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3. Arzneistoff: Alendronsäure OH OH
O O
P P
HO OH
Indikation: HO
- Postmenopausale Osteoporose
Chemische Struktur: NH2

- Bisphosphonat, stickstoffhaltig Alendronsäure
- hemmt mit Pyrophosphat-ähnlicher P-C-P-Struktur verschiedene Proteine in Osteoklasten, die diese Bindung nicht hydrolysieren können
Ækeine Resorption der Knochensubstanz durch Osteoklasten, keine Calcium-Freisetzung aus Knochen
Biotransformation:
- nur geringe intestinale Resorption bei oraler Einnahme (0,5-1%)
- kurze HWZ im Blut (bis 2h)
- 50% des aufgenommenen WS werden in Knochen eingebaut (HWZ dort 10 Jahre)
- 50% des aufgenommenen WS werden fast vollständig unverändert renal eliminiert.
primäres aliphatisches Amin: Folins Reagenz oder Ehrlichs Reagenz
Fällung des Calciumsalzes mit CaCl2 als Phosphonat
Gehalt:
HPLC im Vergleich zum Standard in einer Mischung aus Natriumcitrat x 2 H2O und Natriumhydrogenphosphat, mobile Phase: Acetonitril / Methanol
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4. Arzneistoff: Allopurinol OH
N
Indikation: N
- Urikostatikum zur Reduktion der Harnsäurebildung und damit Mittel der Wahl zur Dauerbehandlung der manifesten Gicht N N
H
- Ferner zur Auflösung von Harnsäuresteinen, sowie zur Verhinderung der Bildung von Harnsäure- und Calciumoxalatsteinen.
Allopurinol
Chemische Struktur:
1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol
- Hemmer der Xanthinoxidase
- Aufgrund der Ähnlichkeit (Strukturanalogon) zu Hypoxanthin bindet Allopurinol an die Xanthinoxidase. Diese wird in niedrigen Konzentrationen kompetitiv,
in höheren Konzentrationen nicht kompetitiv gehemmt. Dadurch kommt es zu einem verminderten Abbau des Hypoxanthins zu Harnsäure und zur
Akkumulation von Hypoxanthin und Xanthin, die besser wasserlöslich sind und renal eliminiert werden.
Biotransformation:
- Nach rascher Resorption erfolgt die Oxidation des Allopurinols durch Xanthinoxidase zu Oxipurinol. Oxipurinol ist ein ebenfalls aktiver und lang wirksamer
Metabolit.
- In geringen Mengen wird auch Allopurinol-Ribunucleotid gebildet.
- Nach oraler Gabe werden 10% unverändert, etwa 70% als Oxipurinol renal und der Rest über die Fäces eliminiert.
- Beim Erhitzen einer Allopurinol-Lösung mit Nesslers-Reagenz (HgI2 und KI werden frisch gemischt, es entsteht K2[HgI4]) entwickelt sich ein gelber
Niederschlag
- Beim Versetzen mit Silbernitrat-Lösung entsteht eine weiße Fällung
- Kupplungsreaktion mit diazotierter Sulfanilsäure: orangebraun
- Farbkomplex mit Kupfersulfat-Lösung: grünblau
Gehalt:
- Quantitative HPLC-Analyse (lt. PhEur)
- Andere Bestimmungsmethoden:
• Titration als einbasige Säure mit 0,1 M- Tetrabutylammoniumhydroxid-Lösung unter potentiometrischer Endpunktanzeige
• in DMSO mit propanolischer Kaliumhydroxid-Lösung gegen Azoviolett
• Titration in Dimethylformamid mit 0,1N ethanolischer NaOH gegen Thymolblau bis zum Farbumschlag nach blau
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zu Allopurinol
Synthese:
bzw.
4 (D) – 5-Aminopyrazol-4-carbonsäureethylester
11(A) – 5-Amino-1H-pyrazol-4-carboxamid
14 – Formamid
15 – Allopurinol
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5. Arzneistoff: Amantadin, Amantadin HCl NH2
Indikation:
- Parkinson-Syndrom, medikamentös-induzierte extrapyramidale Symptomatik
- Alzheimer Krankheit
Amantadin
- Prophylaxe gegen Influenza A
Chemische Struktur:
- Adamantan-Derivat, primäres Amin
- lipophiler Teil Æ ZNS-Gängigkeit
Biotransformation:
- keine Metabolisierung
- Ausscheidung 90% renal
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zu Amantadin
Nasschemische Analytik: (des Hydrochlorids)
- leicht löslich in Wasser und EtOH

- Zugabe Pyridin und Acetanhydrid, Erhitzen
Lösung in verd. HCl gießen, Abkühlen
NS waschen, trocknen
NS schmilzt bei 147-151 Grad
- mit 0,1 M HCl und Natriumnitrit: weißer NS
- 0,2 g Substanz in 1 ml 0,1 molarer HCl lösen
1 ml 50 %-ige Natriumnitritlösung zugeben, das Nitrosyl-Kation entsteht; Diazotierung des Amins erfolgt, danach Hydrolyse des
Diazomiumadamantans; weißer Niederschlag des Adamantanols fällt aus:
NH2 N2+ OH
+ NO+ +H2O
- H2O
- H+
- Identitätsreaktion auf Chlorid

- Vanillin-Schwefelsäure: leicht entfärbt
- Dragendorff: schwach orange
- konz. Salpetersäure: gelb
- konz. Schwefelsäure: Gasentwicklung
- Ehrlichs Reagenz: pos. Reaktion auf primäre Amine
- Folins Reagenz: pos. Reaktion auf primäre Amine
Gehalt:
- Substanz mit HCl und EtOH lösen
- Titration mit 0,1M NaOH Æ Potentiometrie
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6. Arzneistoff: Ambroxolhydrochlorid
H
Br Cl -
N OH
H 2+
NH 2 H
Br
Indikation:
- Sekretolyse bei bronchiopulmonalen Erkrankungen mit Störung der Schleimbildung/Schleimtransport
Chemische Struktur:
- N-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-4-hydroxycyclohexanammoniumchlorid
- Primäres arom. Amin, Sekundäres Amin, Alkohol, Halogen
Biotransformation: 90% in Form von Metaboliten, renal. Ambroxol ist ein Metabolit von Bromhexin:
H
Br
N H
CH3
NH2 H
Br
Bromhexin
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zu Ambroxol-Hydrochlorid
- Diazo-Kupplung: Gelber NS und rotbraune Lösung
- Nachweis von Aldehyden: Rosa
- Vitali-Morin: Rotbraun
- Konz. Salpetersäure: Gelb
- Mandelin: Orangebraun, verblassen (bzw. Hydrochlorid: hellgrün)
- Vanillin-H2SO4: gelblich
- Ehrlich-Reagenz: braungelb
- Dragendorff: orange
- K-Permanganat: gelb
- Simon-Awe-Reaktion auf sekundäre Amine mit Acetaldehyd und Nitroprussid-Natrium: positiv, farbiger Eisenkomplex
Gehalt:
- Titration mit 0,1M Natriumnitrit-Lsg. Gegen 1ml Tropaeolin 00
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7. Arzneistoff: Amiodaron CH3

O
Indikation:
- Dauertherapie: therapieresistente supraventrikuläre und ventrikuläre Herzrhythmusstörungen I CH3
- Akuttherapie (i.v.) ventrikuläre und supraventrikuläre Tachykardie, therapierefraktäres Kammerflimmern O
N CH3
O
Chemische Struktur: I
- Benzofuran-Derivat (s. auch Benzbromaron)
- Iod Amiodaron
- Ketofunktion
- tert. Amin
- Etherstruktur
- substituiertes aromat. System und ein basischer, bei physiol. pH protonierbarer N sind über eine in der Länge und im Substitutionsmuster variable Kette
miteinander verbunden
Biotransformation:
- N-Desethylierung Æ liefert aktiven Metaboliten
- Deiodierung
- Chen-Kao-Reaktion auf Ethanolamine positiv
- Nachweis des tertiären Amins mit Dragendorff-Reagentz
- Ketofuktion durch Bildung des Hydrazons mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin
- IR
Gehalt:
- Lösen in HCl undEtOH, Titration mit NaOH, Potentiometrische Indizierung des Endpunktes
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8. Arzneistoff: Amitriptylin - HCl
Indikation:
- tricyclisches Antidepressivum bei endogenen Depressionen mit Erregung
Chemische Struktur: N
- Dibenzocycloheptadien
- tert. Amin Amitriptylin
- basische Funktion in der Seitenkette, die mit dem Dibenzocycloheptadien-Ringsystem über eine exozyklische DOBI verknüpft ist
Biotransformation:
- Metabolismus hauptsächlich in der Leber
- N-Demethylierung (CYP3A4) ÆHauptmetabolit Nortriptylin (pharmakologisch aktiv)
- Hydroxylierung (von Amitriptylin und Nortriptylin) Æ entstandene 10-Hydroxymetabolite (ca. Hälfte der pharmakol. Aktivität von Amitriptylin)
- Farbreaktion: behandeln mit 10%iger H2SO4 mit KMnO4 Æ Permanganat Farbe verschwindet; ein entstandener brauner NS wird dann in H2O gelöst. Nach
Zusatz von NH3 und Chloroform färbt sich die Chloroform-Phase violett
- als tert. Amin setzt sich A. nicht mit Chinhydron-Lsg zu einem farbigen Aminochinon um (Nortriptylin ergibt rote Färbung)
- Helch-Rkt. positiv. Bildung eines Toluol-löslichen blauvioletten Farbkomplexes nach versetzen miot H2SO4, H2O2 und Kaliumdichromat-Lösung
- Entfärbung von alk. KMnO4, hervorgerufen durch cis-Hydroxylierung der DOBI an C5
Gehalt:
- Amitriptylin-1-HCl kann als einwertige Kationsäure mit NaOH (0,1 mol/l) in EtOH unter potentiometrischer Indizierung des Äquivalenzpunktes titriert
werden
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9. Arzneistoff: Amlodipin
H
H3C N NH2
Indikation: O
Zur Behandlung des Bluthochdrucks bei chronisch stabiler Angina pectoris (Belastungsangina) O O CH3
H3C
Chemische Struktur: O O
1,4-Dihydropyridinderivat Cl
Amlodipin
- Amlodipin gehört zur 3. Generation der DHP-Derivate und zeigt daher verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften. Wichtig hierbei sind Ester in
Positionen 3 und 5, Dihydropyridin-Struktur, sowie der Cl-Substituent am aromatischen Ring.
- Die basische Seitenkette an Position 2 ist dafür zuständig, dass der Stoff bei physiologischem pH als Kation vorliegt.
Biotransformation:
Der Stoff unterliegt einem hohen „First-Pass-Effekt“. Metabolite sind inaktiv und werden renal eliminiert.
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zu Amlodipin-HCl
- Ester: als Hydroxamsäure, ohne SOCl2 bereits positiv
- primäres Amin: Ehrlichs Reagenz, Folins Reagenz
- Chen-Kao-Reaktion positiv (Aminoethanol-Derivat)
Gehalt:
HPLC über Peakfläche O O
OC2H5 N3 NaH OC2H5

Synthese: + HO
Cl O
O O N3
H3COOC CHO
Cl
CH3OH
+ + O O
H3C NH2 Cl
H3CO OCH3
O
H3C N N3
H
Cl
O O
Zn/HCl oder
H2/Pd(CaCO3)
H3CO OCH3
O
H3C N NH2
H
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10. Arzneistoff: Amoxicillin
COO-
HO O CH3
Indikation: O N
- Infektionen der oberen Atemwege (Sinusitis, Otitis media, Bronchitis)
N S CH3
- Harnwegsinfektionen
+
H3N H H H H
- Gallenwegsinfektionen
Amoxicillin
Chemische Struktur:
(2S, 5R, 6R)-6-[[(2R)-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure
- elektronegatives Heteroatom am α-C-Atom der Acyl-Funktion Æ Säure-Stabilität ↑
- α-amino-benzyl-penicilline Æ erweitertes Wirkspektrum (incl. Grampositive Keime)
- p-Hydroxylierung am aromatischen Ring des Ampicillins Æ Resorption nach oraler Einnahme ↑
Biotransformation:
- im Wesentlichen unveränderte, renale Elimination
- durch Spaltung des β-Lactamringes entsteht entsprechende Penicillosäure
- Formaldehyd/Schwefelsäure-Reaktion Æ intensive Gelbfärbung
- Ca. 10 mg Substanz in 2 ml Wasser lösen, 2 min. im Wasserbad erhitzen und während des Erhitzens mit 0,5 ml Millons Reagenz R versetzen Æ rote Lösung
und roter Niederschlag entsteht
- Hydroxamsäure-Reaktion des β-Lactams durch Ringöffnung mit NH2OH
- primäres Amin: Folins Reagenz
- phenolische OH-Gruppe mit FeCl3
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zu Amoxicillin
Gehalt:
- HPLC
- Mercurimetrie: β-Lactamring durch alkalische Hydrolyse bei RT zu Penicillosäure spalten (im GG mit Penamaldsäure). (Freie primäre Aminogruppe mit
Acetanhydrid acetylieren). Penamaldsäure in acetatgepufferter Lösung 15 Minuten bei 35-40 °C mit 0,02 M Quecksilber-(II)-nitratlösung unter Bildung eines
Hg-Mercaptids titrieren (potentiometrischer Endpunkt).
Synthese:
• Ausgangssubstanz: Natriumsalz von (R)- 4- Hydroxyphenglycin (1)
• Zugabe von Acetessigsäuremethylester→ Überführung ins Enamin (2)
• Zugabe von trocknem Aceton oder Dichlormethan
• Überführung in das gemischte Anhydrid (3) mit Chlorkohlensäureethylester (R= OC2H5) oder Pivaloylchlorid (R= (CH3)3C) bei – 10 bis -15°C in
Gegenwart eines basischen Katalysators
• Das Anhydrid setzt man mit 6- Aminopenicillansäure als Triethylaminsalz in Dichlormethan um→ man erhält das N- geschützte Amoxicillin(5)
• Hydrolyse in verdünnter HCl (pH 1,5- 2,5) bei 0°C zu Amoxicillin
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11. Arzneistoff: Ascorbinsäure
HO H
Indikation: OH
- Therapie von Vitamin-C-Mangelkrankheiten O O
HO OH
Chemische Struktur:
- (5R)-5-[(1S)-1,2-Dihydroxyethyl]-3,4-dihydroxyfuran-2(5H)-on Ascorbinsäure
Biotransformation:
- unveränderte renale Eliminierung
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zu Ascorbinsäure
- Silbernitrat-Lösung zu salpetersauren Lösung der Substanz geben Æ grauer Niederschlag
- Leicht löslich in Wasser, stark reduzierende Lösung: Fehling-Probe positiv bereits ohne Erhitzen, Reduktion von ammoniakalischer AgNO3-Lösung
(Silberspiegel), Entfärbung von KMnO4-Lösung
- pH-Wert der Prüflösung 2,1-2,6
- Ninhydrin-Reaktion: schwach rot
- Eisen-(III)-chlorid-Reaktion: violett zwischen ph6 und pH 8 (evtl. Zusatz von 1 ml 10%iger methanolischer Pyridinlösung notwendig)
- Zwikker-Reaktion: Schwach violett
- Konz. HNO3: rot
- Mandelin-Reaktion: lindgrün Æ hellblau
- Lösung von 5 mg Substanz in 5 ml Wasser entfärbt 10 ml Tillmanns Reagenz
Ebenso werden i.d. Kälte ammoniakalische Silbersalz-Lösungen, Fehlingsche Lsg, sowie Kaliumpermanganat-Lsg. reduziert
Gehalt:
- 0,150 g Substanz in einer Mischung von 10 ml Schwefelsäure 10% R und 80 ml kohlendioxidfreiem Wasser R lösen. Nach Zusatz von 1 ml Stärke-Lösung R
wird mit 0,1 N-Iod-Lösung bis zur bleibenden Blauviolettfärbung titriert (1 ml 0,1-N-Iodlösung entspricht 8,81 mg Ascorbinsäure)
Synthese:
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12. Arzneistoff: Atropinsulfat

N
Indikation: Parasympatholytikum
- bradykarde Herzrhythmusstörungen
- Alkylphosphat-Intoxikation OH
- Mydriasis i.d. Ophthalmologie
- Minderung vagaler Nebenwirkungen anderer Pharmaka O
O
Chemische Struktur:
Atropin
(1R,3R,5S)-8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl(2RS)-3-hydroxy-2-phenylpropanoat
Biotransformation:
- bis zu 50 % innerhalb von 24 Std. unverändert renal eliminiert
- Tropasäure nur geringfügig im Urin
- Vitali-Morin-Reaktion: blauviolett (Zugabe von rauchender Salpetersäure, bis zur Trockene eindampfen, Rückstand mit Aceton und methanolischer Kalilauge
versetzen) Nitrierbare Aromaten bilden das Meisenheimer Salz
- Mandelin-Reaktion: Braun Æ hellgrün
- Sulfat-Nachweis nit BaCl2
- Carbonsäureester: Hydroxamsäöure-Reaktion (ohne SOCl2)
Gehalt:
- Titration des Sulfats in wasserfreier Essigsäure mit Perchlorsäure-Maßlösung
SO42- + CH3COOH2+ Æ HSO4-+ CH3COOH
Seite 21
H3 C
13. Arzneistoff: Azithromycin H 3C
OH CH 3
H 3C OH
Indikation: Azithromycin gehört zu den Makrolid-Antibiotika. In vitro und im Tierexp.
wurde ein breites antibakterielles Spektrum beschrieben (H. influenzae, N. gonorrhoae, S. O O
N 14 1
aureus, B. catarrhalis, Campylobacter und Legionella spp., E. coli, Salmonellen, Shigellen, 11 HO 2
10 CH 3 CH3
Yersinia, Streptokokken). Insgesamt entspricht die antibakterielle Akt. etwa der von
Erythromycin, jedoch erweitert auf E. coli, Salmonellen, Shigellen und Yersinia 6 4
8
enterocolitica. CH 3
H 3C
Chemische Struktur: Makrolid-Antibiotikum O O O
- ((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-α-L- H3 C
ribo-hexopyranosyl)oxy]-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,6,8,10,12,14-
OH OCh3
heptamethyl-11-[[3,4,6-trideoxy-3-(di-methylamino)-β-D-xylohexopyranolsyl]oxy]-1-oxa- H3 C Desosamin
6-aza-cylcopentadecan-15-on; N O Cladinose
- N-Methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A;
- 10-Dihydro-10-deoxo-11-methyl-11-azaerythromycin A; H 3C CH 3
- 4''-Epi-9-Deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a- homoerythromycin A) CH3
Azithromycin OH
- erhöhte Stabilität im Vergleich zu Erythromycin (Keine Spiroketal-Bildung möglich, da die Carbonylgruppe des Erythromycins nicht mehr exisiert.
OH
HO
O 13
O1 O O N
10 HO O
O O HO
6 4 -H2O
7
Desosamin-O O-Cladinose
Erythromycin Spiroketal Azithromycin
- 5 mg Substanz werden mit 5 ml einer 0,02%igen Lsg. von Xanthydrol in HCl 36%/HAc 30% (1+99 (V/V)) versetzt. Beim Erhitzen der Lsg. auf dem
Wasserbad entsteht eine Rotfärbung
- Dragendorff: rot
- Schmelzp.: 113 bis 115°C, 142°C (Zers.).
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zu Azithromycin
Gehalt:
1. HPLC: Stationäre Phase: Supelcosil LC-18-DB; mobile Phase: 0,002 M Ammoniumphosphat Puffer (pH 9,0)/2-PrOH/CH3CN (15+25+60); Detektion:
Photodiodenarray-Detektor 215 nm.
2. HPLC: Stationäre Phase: Nucleosil C-18; mobile Phase: s.1.; Detektion: Variabler Wellenlängendetektor 215 nm.
3. HPLC: Stationäre Phase: Nova-Pak C18; mobile Phase: 56 mM NaAc-Puffer/CH3CN/MeOH (56+50+4), pH mit HAc auf 7,0 eingestellt; Detektion:
elektrochem. bei +0,9 V gegen Ag/AgCl-Elektrode. Anmerkung: Die beschriebene HPLC-Methoden eignen sich zum gleichzeitigen Nachw. von
Synthesevorstufen und evtl. auftretenden Abbauprodukten.
Synthese:
Halbsynth. aus Erythromycin A: Ringerweiterung des Erythromycin A durch Beckmann-Umlagerung, anschl. katalytische Hydrierung mit H2/PtO2 in EtOH
oder HAc unter Ringöffnung zum Azathromycin; N-Methylierung des Azathromycins in Position 11 mit HCHO/HCOOH nach Eschweiler-Clarke zum
Azithromycin
OH OH HO
HO 1 HO
O 13
O O N N HN
10 O N
HO H2N-OH 10 HO P-TSS PtO2/H2 HO CHCl3 HO
6 4 7 EtOH
7 7 HCHO,
Desosamin-O O-Cladinose HCOOH
Erythromycin A Beckmann-Umlagerung Eschweiler-Clarke
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14. Arzneistoff: Benserazid OH

H
NH2
HO N OH
N
Indikation: H
O
HO
- Peripherer DDC-Hemmer (Dopa-Decarboxylase-Hemmer; Produkt-Analogon) bei Morbus Parkinson:
- Benserazid gehört zu den peripheren Decarboxylasehemmern → Carbidopa. Benserazid
- Es wird außerdem in Kombination mit der aromatischen Aminosäure Levodopa peroral zur Beh. des Morbus Parkinson
sowie des postencephalitischen, toxischen oder arteriosklerotisch bedingten Parkinson-Syndroms verwendet.
- Benserazid selbst hat keine direkten Effekte auf die Parkinson-Symptome, doch beeinflusst es die pharmakologischen Eig.
von Levodopa signifikant. Levodopa ist ein "Prodrug", das als Aminosäure die Blut-Hirn-Schranke überwindet, um so
seinen Wirkort zu erreichen. Die Wirkung kann nach Umwandlung in das pharmakologisch aktive Dopamin eintreten. Da
Levodopa aber bereits extracerebral zu mehr als 70 % decarboxyliert wird, gelangen letzendlich weniger als 1 % einer
peroralen Dos. in das Gehirn. Darüber hinaus ist das außerhalb des ZNS gebildete Dopamin für einen großen Teil der UW
verantwortlich. Bei gleichzeitiger Gabe des peripheren Decarboxylasehemmers Benserazid läßt sich die vorzeitige
Aktivierung von Levodopa außerhalb des ZNS nahezu vollständig verhindern.
Chemische Struktur:
Dopamin-Derivat bzw. Pyrogallol-Derivat ((RS)-Serin-[2'-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid]; N1-[(RS)-Seryl]-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin; DL-
Serin-2-[(2,3,4-trihydroxyphenyl)methyl]hydrazid)
(Eselsbrücke: Trihydroxybenzyl-serinyl-hydrazid
- Benserazid ist ein Pyrogallol-Derivat. Polare Effekte der flexiblen Seitenkette werden durch den gewünschten Effekt der dritten Hydroxylgruppe
ausgeglichen.
- Der Km-Wert von Benserazid ist ähnlich dem 5-Hydroxydopamin, dem Pyrogallol-Analogon des Dopamins.
(Lautala P, Ulmanen I, Taskinen J, Molecular mechanisms controlling the rate and specificity of catechol O-methylation by human soluble catechol O-methyltransferase, Mol
Pharmacol. 2001;59(2):393-402)
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zu Benserazid
Biotransformation:
Prodrug: terminale Aminogruppe des Hydrazinelements ist mit Serin acyliert (Ausscheidung unveränderung zu 53 – 64 % renal, ca. 30 % in Fäzes)
- Stärkenachweis mti Jod funktioniert in Anwesenheit von Benserazid nicht!!!
- phenol. OH-Gruppe mit FeCl3
- Fehling-Probe positiv (Hydrazin-Derivat mit reduzierenden Eigenschaften)
- Chen-Kao-Reaktion auf Ethanolamin-Derivate positiv
Synthese (nicht klausurrelevant im SS 2010):

(RS)-Serinhydrazid wird mit dem Benzaldehyd (1) zum Benzalhydrazid (2) kondensiert. Anschl. Hydrogenolyse mit Pd/C und nachfolgende Hydrierung mit
PtO2 führt zum Benserazid.
OR
O OR RO OR
O
H3N NH2 RO OR
N Cl + H2N N 1. H2/Pd-C
H O N Benserazid
H 2. H2/PtO2
OH
OH
(RS)-Serinhydrazid-HCl 2,3,4-Tribenzyloxy-
benzaldehyd
Mit H2/Pd-C wird der Benzylrest hydrogenolytisch unter Abspaltung von Toluol abgespalten.
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15. Arzneistoff: Benzbromaron
O
Indikation:
- Benzbromaron ist das wichtigste Urikosurikum, das zur Beh. der Hyperurikämie eingesetzt wird. CH3
Br
- Benzbromaron ist etwa 10mal stärker wirksam als Probenecid. Die harnsäuresenkende Wirkung beruht auf einer Hemmung der O
Reabsorption von Harnsäure im proximalen Tubulus. Der Harnsäureplasmaspiegel wird sowohl beim Gesunden als auch bei
OH
Hyperurikämie um ca. 50 % gesenkt.
Br
Chemische Struktur: Benzbromaron

- Benzofuran-Derivat (3,5-Dibromo-4-hydroxyphenyl-2-ethyl-3-benzofuranyl-keton;
(2-Ethyl-3-benzofuranyl)-(3,5-dibrom-4-hydroxyphenyl)keton;
(3,5-Dibromo-4-hydroxyphenyl)-(2-ethyl-3-benzofuranyl)-methanon)
(vgl. von der Struktur her auch Amiodaron)
- Urosurikum: Steigerung der Harnsäure-Ausscheidung durch Hemmung der tubulären Rückresorption von Urat (Harnsäure) im proximalen Tubulus
Biotransformation:
- Hauptmetabolit Benzaron u.a. als Glucuronid im Urin detektiert
- Rotviolette Fbg. mit FeCl3-Lsg. Helv VII
- Grüne Flammenfärbg. beim Erhitzen am zuvor ausgeglühten Kupferdraht Ph. Eur. 4
- 0,1 g Substanz werden in NaOH-Lsg. (EtOH) mit Raney-Nickel erhitzt. Nach dem Abkühlen wird HNO3 zugesetzt und filtriert. Das Filtrat wird mit CHCl3
und Chloramin-T-Lsg. versetzt. Beim Schütteln färbt sich die CHCl3-Phase blau
- Weißes oder sehr schwach gelbliches, geruchloses, krist. Pulver
- Schmelp.: 149 bis 153 °C
- Löslichkeit: leicht löslich in Aceton, CHCl3, CH2Cl2, DMF, Dioxan; löslich in Ether; schwer löslich in EtOH, Isopropanol; fast unlöslich in H2O
- UV: A1cm
1%
= 450 (242 nm, NaOH)/ A1cm 1%
= 517 (357 nm, NaOH)
- IR: 3080, 2945, 1600, 1580, 1520, 1470, 1440, 1390, 1270, 1230, 1160, 1030, 1000, 960, 920, 880, 800, 760, 720, 670 cm-1 (KBr).
- Marquis: braun
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Zu Benzbromaron
Gehalt:
0,3 g Substanz in 50 ml DMF gelöst, werden mit 0,1 M Tetrabutylammoniumhydroxid-Lsg. titr. Der Endpunkt wird potentiometrisch best. Helv VII/ 0,35 g
Substanz, in 50 ml DMF werden mit 0,1 M Natriumethanolat-Lsg. gegen Thymolblau titriert.
1 ml 0,1 M Tetrabutylammoniumhydroxid-Lsg. bzw. 0,1 M Natriumethanolat-Lsg ≙ 42,41 mg Benzbromaron
Synthese:
Salicylaldehyd reagiert mit Chloraceton zum 2-Acetyl-1-benzofuran, das mit Hydrazin-Hydrat und Raney-Nickel als Katalysator reduziert wird. 2-Ethyl-1-
benzofuran wird mit 4-Methoxybenzoylchlorid zu 2-Ethyl-3-(4-methoxybenzoyl)-1-benzofuran umgesetzt, dessen Methoxygruppe anschl. mit
Pyridinhydrochlorid desalkyliert wird. Das entstandene Benzaron wird in Eisessig zu Benzbromaron bromiert.
Seite 27
16. Arzneistoff: Benzocain O
O CH3
Indikation:
- Lokalanästhetikum H2N
Chemische Struktur: Benzocain

- p-Aminobenzoesäureethylester
- ein atypisches Lokalanästhethikum ohne basische N,N-Diethylaminofunktion (Nicht-Löfgren-Struktur)
Biotransformation:
- Esterspaltung Æ 4-Aminobenzoesäure, Konjugation mit Glucuronsäure und Glycin, renale Ausscheidung
- Diazo-Kupplungsreaktion: Rot
- Hydroxamsäure-Reaktion: Rot
- Iodoform-Reaktion: Positiv
- Mandelin-Reaktion: Violett Æ Braun Æ Rot
- 50mg Substanz mit 3 Tropfen Eisessig und 5 Tropfen konz. Schwefelsäure erwärmen Æ Geruch nach Ethylacetat
Gehalt:
- Die primäre aromatische Aminogruppe wird nitritometrisch bestimmt
- E1%1cm in 0,1N-HCl: 790 bei 227 nm und 100 bei 272 nm
Synthese:
Seite 28
17. Arzneistoff: Bezafibrat
O
Indikation: O
OH
- Lipidsenker (PPARα-Agonist) H3C CH3
- Transkription ↑ HN
o Enzyme der Fettoxidation
o Proteine für den Fett Fettsäure-Transport durch Membranen O
o Proteine des Lipoprotein-Stoffwechsels (z.B. Apolipoproteine) Cl
o Enzyme für den Abbau von Triglyceriden (z.B. Lipoproteinlipase) Bezafibrat
Chemische Struktur:
- Clofibrinsäure-Derivat
O COOH
CH3 CH3
Cl
Clofibrinsäure
- Clofibrinsäure-Gerüst ist essentell für die Wirkung
Biotransformation:
- Wird schnell im GIT absorbiert, Elimination erfolgt renal: 40% unverändert, der Rest als Glucuronide
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zu Bezafibrat
- Schmelzpunktbestimmung: 155 – 156 oC(Aceton)
- IR-Spektrum: Charakteristische Peaks bei 3360,1715, 1608, 1540, 1226, 1143 cm-1 (KBr)
- DC
Gehalt:
- Titration in verd. EtOH mit 0,1M-NaOH. Bestimmung des Endpunktes mit Phenolphtalein als Indikator
Synthese:
Seite 30
18. Arzneistoff: Biotin H H

N
S O
Indikation: N
- Wasserlösliches Vitamin der Gruppe B HOOC
H H
H
- Prosthetische Gruppe bei Carboxy-Transferase
o Gluconeogenese Biotin
o Fettsäurestoffwechsel
o Carboxybiotin als „Energiespeicher“
Chemische Struktur:
- bizyklisches Harnstoff-Derivat
- Übertragung des aktiven CO2 erfolgt mit Hilfe N1-Atoms:
H COOH
S O
N
HOOC H
H
1-N-Carboxybiotin
1-N-Carboxybiotin ist Bestandteil von Carboxylasen, z.B. Pyruvat-Carboxylase, Acetyl-CoA-Carboxylase.
Biotransformation:
- Elimination erfolgt weitgehend renal und biliär als unverändertes Biotin
Seite 31
zu Biotin:
- Schmelzpunktbestimmung: 229 – 233 oC
- IR-Spektrum: Charakteristische Peaks bei 3270, 3080-2270, 2910, 1960-1910, 1630, 1450, 1310, 1280, 1270, 1000, 830, 760 cm-1 (KBr)
- DC
- 10 mg Substanz werden unter Erwärmen in 20 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird erkalten gelassen. Nach Zusatz von 0,1 Bromwasser R wird dieses entfärbt
Gehalt:
- Titration in wasserfreiem Medium als schwache Säure mit potentiometrischer
Endpunktanzeige
Synthese:
Seite 32
19.Arzneistoff: Bisacodyl H3C O O CH3
O O
Indikation:
- Laxans
N
Chemische Struktur:
- 4,4´-(Pyridin-2-ylmethylen)bis(4,1-phenylen)-diacetat Bisacodyl
- Die freien Phenole wirken als Kontakt-Laxans im Dickdarm.
Biotransformation:
Nach oraler Gabe wird Bisacodyl durch intestinale und bakterielle Enzyme zum Desacetylbisacodyl hydrolysiert und im Dünndarm resorbiert. Nach
Konjugation in der Leber wird das Glucuronid biliär sezerniert. Die hydrophilen Konjugate gelangen in den Dickdarm, wo sie mikrobiell in Desacetylbisocadyl
gespalten werden.
Seite 33
zu Bisacodyl:
- Konz. H2SO4 oder konz. HCl Æ Violett
- Konz. HNO3 Æ Nach 5 min gelb
- Froehde-Reaktion Æ Blauviolett
- Mandelin- Reaktion Æ Violett
- Marquis-Reaktion Æ Violett
- Stas-Otto Æ IB und II
- DC: sichtbar unter UV
Eisen (III)-chlorid-Iod-Reagenz Æ ocker, braun
Eisen(III)-chlorid-Kaliumhexacyanoferrat(III)-Reagenz Æ türkis
Schwefelsäure, methanolisch Æ violett
Vanillin-Schwefelsäure-Reagenz Æ violett
- Nachweis auf Pyridinderivate ist positiv (Zincke-König-Spaltung):
5mg Substanz werden mit 10mg 1-Chlor-2,4-dinitrobenzol verrieben und kurz geschmolzen. Die erkaltete Schmelze wird in 2ml 0,5 N-ethanol. Kalilauge
gelöst. Es entsteht eine rote Färbung.
- Hydroxamsäure-Reaktion Æ Rotviolett
Man versetzt 50-100mg der Substanz mit 1 ml 7%iger Hydroxylaminhydrochlorid-Lösung und gibt 2N-Methanol dazu. Kalilauge bis zum Umschlag nach
blau. Schließlich fügt man einen Überschuß von 5 Tropfen der Lauge zu. Es wird kurz zum Sieden erhitzt, abgekühlt und mit 3N-Salzsäure bis zum
Verschwinden der Blaufärbung versetzt. Nach Zugabe einiger Tropfen einer 10%igen Eisen(III)-chlorid-Lösung tritt Rotfärbung auf (Eisen-Hydroxamsäure-
Komplex), zuweilen erst nach Zugabe weiterer Salzsäure. Säureamide und Säureanhydride ergeben die gleiche Reaktion.
- 50mg Substanz werden nach Zusatz von 1ml Ethanol und 1ml konz. Schwefelsäure erhitzt. Es ist der Geruch von Ethylacetat wahrnehmbar
- 50mg Substanz werden mit 1ml Ethanol, 3 Tropfen 3N-NaOH und 5 Tropfen frisch zubereiteter 5%iger Kaliumhexacyanoferrat(III)-Lösung versetzt. Die
Mischung zeigt spätestens nach Erwärmen eine kräftige rotviolette Färbung.
N N N N
H2O, HO- [O]
CH3 CH3
- - - -
O O O O O O O O O O
Bisacodyl Phenolat mesomeriestabilisiertes Anion
Gehalt:
- potentiometrischeTitration in Eisessig mit 0,1 N Perchlorsäure.
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20. Arzneistoff: Bromazepam H O

N
Indikation:
- Tranquillans, Sedativum, Schlafmittel und Muskelrelaxans Br N
N
Chemische Struktur:
- 7-Bromo-5-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-on
Bromazepam
- Wie Diazepam (s.u.)
Biotransformation:
- Halbwertszeit 11-16 h, allerdings geht die Wirkung schon nach 3-4 Stunden durch Umverteilung ins Fettgewebe verloren (Lipophilie!), fast 100 %
Bioverfügbarkeit,
- wird durch ein Enzym der CYP-450-Famillie (CYP3A4) zum Primärmetaboliten Hydroxybromazepam umgesetzt. Dann folgt Glucuronidierung und renale
Ausscheidung.
Nach saurer Hydrolyse entsteht:
- Azokupplung der primären aromatischen Aminogruppe(NaNO2 / H+, mit β-Naphthol)

- Zincke-König-Spaltung des Pyridin-Systems
- Gelbfärbung nach Erhitzen mit HNO3 (vgl. Diazepam)
Gehalt:
- potentiometrische Titration in Eisessig mit 0,1 N HClO4 nach Zugabe von Acetanhydrid (Acetylierung des Amid-N, Titration des freiwerdenden Protons.
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21. Arzneistoff: Budesonid OH
Indikation: O H
HO O
- Mittel der 1. Wahl bei Asthma bronchiale, COPD, allergischem Schnupfen, CH3
O
Nasenpolypen sowie rektale Therapie von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn
Chemische Struktur: O
- Steroidgerüst, Prednisolon-Derivat mit Halbacetal-Gruppe
Budesonid
- Die Acetalisierung an C17 führt normalerweise zu einer hohen metabolischen Stabilität, Budesonid wird allerdings rasch zu 16-α-Hydroxyprednisolon
metabolisiert, was schwächer wirksam ist. Acetale weisen normalerweise eine geringere Gewebsaffinität auf, Budesonid ist deutlich höher affin. Die
zusätzliche Doppelbindung zwischen C1 und C2 im Ring A (Δ1-Doppelbindung) führt zur Abnahme der mineralocorticoiden Eigenschaften und zur
Verstärkung der glucocorticoiden Eigenschaften im Verhältnis zu Cortisol, das diese Doppelbindung nicht hat. Die Halbacetalisierung erhöht die Lipophilie
und damit die Möglichkeit, die Zellmembran zu permeieren.
Biotransformation:
- Haupteliminationsorgan ist die Leber. Metaboliten sind 6-ß- und 16-α-Hydroxybudesonid, welche pharmakologisch sehr schwach sind. Budesonid wird zu
60% renal ausgeschieden, fast ausschließlich in Form von Metaboliten. Halbwertszeit: 2,8h. Die Konzentration im Lungengewebe ist etwa 8 mal höher als im
Plasma. Aufgrund eines hohen „First-Pass-Effekts“ beträgt die perorale Bioverfügbarkeit etwa 10%, während sie nach oraler Inhalation bei 73% liegt.
- IR
- DC
- Substanz + Schwefelsäure Æ gelbe Färbung innerhalb von 5 Minuten, die nach 30 Minuten rotbraun wird. Nach Zugabe von Wasser verblasst die Färbung;
Lösung bleibt klar
- TTC-Reaktion auf Hydroxymethylketone
Gehalt:
- HPLC durch Peakflächen
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22. Arzneistoff: Buprenorphin OH
Indikation: O * quartäres C-Atom mit S-Konf iguration
- Indikation für Buprenorphin sind schwere Schmerzzustände nach Operationen und Traumen *
sowie bei Herzinfarkt und Tumoren. O
Buprenorphin wirkt am µ-Morphinrezeptor als Partialagonist und besitzt dort eine hohe Rezeptoraffinität N R CH 3
(20- bis 30-mal stärker als Morphin) Partielle Agonisten sind aber auch immer partielle Antagonisten, S H
HO CH 3
daher Abschwächung der Wirkung von z.B. Morphin möglich bei gleichzeitiger Gabe..
CH3
CH3 CH3
Chemische Struktur: Buprenorphin
- Morphin-Grundstruktur, im Gegensatz zu Codein (phenol. OH-Gruppe methyliert) ist die aliphatische OH-
Gruppe methyliert.
- Cyclopropylmethylrest am N erhöht die Lipophilie.
- Buprenorphin ist partieller Agonist am µ-Opioidrezeptor, die Affinität ist ca. 20 – 30 mal stärker als die von Morphin.
- Es gelten dieselben wirkungsbezogenen strukturellen Eigenschaften wie beim Morphin:
ein sterisch fixiertes, aromatisches System
Aromat als Substituent an einem quartären C-Atom
verbunden mit einem basischen N-Atom
der Abstand von zwei C-Atomen zwischen quartärem C-Atom und N-Atom
die S-Konfiguration des quartären C-Atoms
Biotransformation:
- Buprenorphin wird in der Leber entweder direkt oder nach Desalkylierung zu Norbuprenorphin konjugiert (an Glucuronsäure). Diese Metaboliten sind
pharmakologisch inaktiv. Nur ein Teil (5 bis 25 %) des Buprenorphins wird in Form von Metaboliten im Urin ausgeschieden. Freies Buprenorphin erscheint
nicht im Urin. Ein größerer Teil des Buprenorphins oder seiner Metaboliten unterliegt wahrscheinlich einem enterohepatischen Kreislauf, mit dem intaktes
Buprenorphin, Norbuprenorphin und die entspr. Konjugate über die Faeces ausgeschieden werden. Das Maximum der faekalen Ausscheidung wurde
4 bis 6 Tage nach Applikation einer Einzeldosis beobachtet.
Seite 37
zu Buprenorphin
- Hier gelten dieselben Nachweisreaktion wie beim Morphin.
Marquis: wird Buprenorphin mit Formaldehyd/Schwefelsäure versetzt, so entsteht eine Purpurfärbung, die nach violett umschlägt.
Die Reaktionen nach
• Fröhde: Schwefelsäure/ammoniummolybdat
• Husemann: Schwefelsäure/Salpetersäure
• Mandelin: schwefelsäure/Ammoniumvanadat
• Pellagri: Schwefelsäure/Neutralisation/Zgabe von Iod
fallen beim Buprenorphin negativ aus. Begründung:
Bei den oben genannten Reaktionen kommt es zur Bildung von Apomorphin. Als Voraussetzung für den Start der Umlagerungsreaktion
sind die Hydroxy-Gruppe in Position 6 und die Doppelbindung von 7 und 8. Außerdem muss in 13 ein quartäres C-Atom vorliegen und
sich an der Position 14 ein Proton befinden und sich an der Position 14 ein Proton befinden. Da nur eine dieser Bedingungen für
Buprenorphin gegeben ist, werden diese Nachweißreaktionen beim Buprenorphin negativ ausfallen.
Um zwischen Morphin und Buprenorphin unterscheiden zu können eignet sich eine DC, da ein anderes Fließverhalten für Buprenophin – aufgrund der
zusätzlichen Hydroxylgruppe - zu erwarten ist. Die Reinheit wird ebenfalls über eine Flüssigkeitschromatographie bestimmt
Gehalt:
- 0,400 g Substanz, in 40 ml wasserfreier Essigsäure R gelöst, werden mit Perchloressigsäure (0,1 mol/l) unter Zusatz von 0,1 ml Kristallviolett-Lösung R bis
zum Farbumschlag von Violettblau nach Grün titriert.
- 1 ml Perchloressigsäure (0,1 mol/l) entspricht 46,76 mg Buprenorphin (C29H41NO4)
.
Seite 38
Synthese von Buprenorphin (im Sommersemester 2010 nicht klausurrelevant):
Seite 39
23. Arzneistoff: Calciumpantothenat

HO H H
Indikation:
N
- Zur Prophylaxe und Therapie von Pantothensäuremangelzuständen (Vitamin B5) aufgrund von Fehl- HO COOH
und Mangelernährung; bei kompletter parenteraler Ernährung; bei Hämodialysepatienten. O
Pantothensäure ist nötig für den Aufbau von Coenzym A (Strukturelement), welches eine wichtige Rolle (R)-Pantoinsäure ß-Alanin
im Stoffwechselgeschehen spielt (z.B. im Citratzyklus oder der Fettsäure-Oxidation/-Biosynthese als
Acetyl-CoA, Succinyl-CoA, Malonyl-CoA). Es ist ebenso beteiligt am Auf- und Abbau von Kohlenhydraten, Fetten, (R)-(+)-Pantothensäure
Aminosäuren und an der Synthese von Cholesterin. Außerdem ist sie an der Bildung von Steroidhormonen beteiligt.
Die freie Pantothensäure ist ölig und instabil. Es werden daher nur die haltbareren Calcium-und Natriumsalze verwendet
Chemische Struktur:
- (R)-Pantoinsäure und β-Alanin sind über eine Peptidbindung verknüpft.
Biotransformation:
- Die Pharmakokinetik. von Calciumpantothenat unterscheidet sich nicht meßbar von der der Pantothensäure.
Auch das Calciumsalz wird schnell im oberen Dünndarm resorbiert und unterliegt einem dualen Aufnahmesystem, wobei sowohl aktive als auch passive
Mechanismen beteiligt sind. Pantothensäure wird etwa zu 70 % unverändert über die Nieren und zu etwa 30 % über die Faeces (enterohepatischer Kreislauf)
ausgeschieden.
- DAB 10, EuAB 6: Versetzt man 1 ml Prüflösung (2,5 g/ 50,0 ml, H2O) mit 1 ml NaOH (8,5 %) und 0,1 ml CuSO4-Lösung, entsteht ein blaue Färbung.
- ÖAB 81: Hydroxamsäure-Reaktion: 5 Tropfen Prüflösung (3 g/60 ml H2O) werden 1 min im Wasserbad mit 1 ml HCl (7,3 %) erhitzt und nach
Abkühlen mit 1 ml Hydroxylaminhydrochlorid-Lsg. (0,75 % m/V) und 1,5 ml NaOH (8 %) 2 min stehen gelassen.
Auf Zusatz von 0,6 ml HCl (7,3 %) und 1 Tropfen FeCl3-Lösung entsteht eine weinrote Färbung
- DC
- Nachweis des Ca2+ nach EuAB 6, 2.3.1
Seite 40
zu Calciumpantothenat
Gehalt:
- potentiometrische Titration mit 0,1 molarer Perchlorsäure in Eisessig
Synthese:
O O
2
R COO-
+
H2N Ca2+
2
H OH
Calcium- -Alaninat
D-Pantolacton
HO H
H
2 N
R Ca2+
HO COO-
Calciumpantothenat
Seite 41
24. Arzneistoff: Carbamazepin
Indikation: N
- Carbamazepin ist indiziert bei allen Formen der Epilepsie. Es ist Mittel der Wahl bei Trigeminusneuralgie.
O NH2
Carbamazepin ist wirksam gegen Schmerzen bei Tabes dorsalis (syphilisbedingte Rückenmarksschwindsucht),
Krämpfe bei multipler Sklerose, posttraumatische Parästhesien und Schmerzen bei diabetischen Neuropathien. Carbamazepin
- In seiner Struktur ist es ein mit den tricyclischen Antidepressiva verwandtes Antiepileptikum. Während der Tricyclus der Dibenzazepine und
Dhydrodibenzazepine in den antidepressiven Wirkstoffen eine charakteristische Seitenkettenstrukutur mit basischer Substitution aufweist, ist bei
Carbamazepin eine Harnstoff-Struktur inkorporiert.
Biotransformation:
- Carbamazein ist stark lipophil und verteilt sich daher in die meisten Organe, mit den höchsten Konz. in Leber und Nieren.
- Carbamazepin ist ein starker Induktor des hepatischen Arzneimittelmetabolismus. Carbamzepin wird hauptsächlich durch einen komplexen hepatischen
Metabolismus eliminiert. Die zahlreichen Metabolite des CBZ entstehen durch:
Epoxidierung
Hydroxylierung
Umlagerung/Ringkontraktion
Hydrolyse
Glucuronidierung
- Vitali-Morin-Reaktion
Die Substanz wird mit rauchender Salpetersäure zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Aceton und methanolischer Kalilauge versetzt, wobei eine
Violettfärbung auftritt. Heute sind über 100 weitere Verbindungen bekannt, die unter gleichen Bedingungen ähnliche Färbungen ergeben.
- Reaktion mit Salpetersäure:
Eine Lösung von 0,1 g Substanz mit 2 ml HNO3 im Wasserbad 3 min erhitzt, färbt sich orange-rot.
- Reaktion mit Natriumhypobromit:
Eine Lösung der Substanz in 1 ml CHCl3 mit 0,2 ml NaOBr-Lösung 1 min geschüttelt, färbt sich blau-violett (Empfindlichkeit 250 μg/ml).
- Mandelin-Reaktion:
dunkelrot Æ orange
Seite 42
zu Carbamazepin
Gehalt:
- DAB 10: 0,1000 g Substanz werden in MeOH zu 100,0 ml gelöst, 5,0 ml dieser Lösung werden mit MeOH zu 50,0 ml verdünnt, 5,0 ml dieser Verdünnung
werden erneut auf 50,0 ml verdünnt und die Absorption dieser Lösung im Maximum bei 285 nm gemessen und der Gehalt an Carbamazepin (C15H12N2O) mit
1%
Hilfe von A1cm = 490 errechnet.
- EuAB: HPLC gegen eine Referenzlösung mit bekanntem Gehalt. Die Peakflächen werden verglichen.
Synthese:
Anstelle des giftigen Phosgens (COCl2) kann auch Chlorameisensäureamid eingesetzt werden. Der letzte Schritt mit der Umsetzung mit
Ammoniak entfällt dann.
O
Cl NH2
Chlorameisensäureamid
(korrekt: Chlorkohlensäureamid)
Seite 43
25. Arzneistoff: Carbimazol

N
S
Indikation: N
- Hyperthyreostatikum, das die Peroxidase und somit die Iodierung hemmt. Dadurch wird die Kupplung zu O
Diphenyletherstrukturen verhindert. O
Carbimazol
Chemische Struktur:
- 1-Ethoxycarbonyl-3-methyl-2-thioimidazol, zyklisches Thioharnstoff-Derivat
- Zyklische Thioharnstoff-Derivate hemmen die Peroxidase in der Schilddrüse und damit die Iodierung. Sie verhindern außerdem die Kupplung zu
Diphenyletherstrukturen.
Biotransformation:
- Carbimazol (Prodrug) wird zu Thiamazol metabolisiert, der Wirkform.
O
O CH3 CH3
N N N
H2O
S S SH
N - CO2 N N
H
CH3 - HOAc
- IR
- Dragendorff: 10mg Substanz werden in einer Mischung von 50ml Wasser R und 0,05ml verdünnter Salzsäure R gelöst. Nach Zusatz von 1 ml Dragendorffs
Reagenz R entsteht ein roter Niederschlag.
Gehalt:
50,0mg Substanz werden in Wasser R zu 500,0ml gelöst. 10,0ml Lösung werden mit 10ml verdünnter Salzsäure R versetzt und mit Wasser R zu 100,0ml
verdünnt. Die Absorption wird im Maximum bei 291nm gemessen.
Der Gehalt an C7H10N2O2S wird mit Hilfe der spezifischen Absorption errechnet (A1%1cm= 557)
Seite 44
26. Arzneistoff: Cefuroximaxetil, Cefuroxim-Natrium

CH3 O CH3 Na+
O O O COO-O
O
O N NH2
O N NH2
O N S
O N S H H H
H H H N
N O
O
CH3 CH3
Cefuroximaxetil Cefuroxim Natriumsalz
Indikation:
- Cefuroxim ist ein parenteral anwendbares, weitgehend lactamasestabiles Cephalosporin-Antibiotikum.
Einsatz bei mittelschweren, nicht lebensbedrohlichen Infektionen.
Chemische Struktur:
- Cephalosporin-Grundstruktur.
- Als Axetile werden Verbindungen bezeichnet, bei denen die Carbonsäurefunktion über ein Acetaldehyd-Acetal mit einem Acetylrest verknüpft ist. Dies
erhöht im Vergleich zum Natriumsalz die Lipophilie stark und damit die Membrangängigkeit.
- Oximether- Struktur in Kombination mit dem Aminothiazolring: besonders breites Wirkspektrum und Stabilität gegenüber vielen β-Lactamasen
- (Z)- Konfiguration der Methoxyimino- Gruppe an der α- Position der 7- (2- Furyl- 2-methoxyimino) acetamido- Seitenkette: wichtige Voraussetzung für die
bessere Stabilität
Identität:- IR- Spektroskopie →KBr- Pressling bzw. im Praktikum mit einer kleinen Menge Reinsubstanz
- Positive Iodazidreaktion: Azide reagieren mit Iod nur in Gegenwart von Sulfhydryl- bzw. potentiellen Sulfhydrylverbindungen (Penicilline)
Seite 45
zu Cefuroximaxetil / Cefuroxim Natriumsalz
zu Analytik:
Chromotropsäurereaktion positiv beim Axetil, hier wird anstelle von Formaldehyd Acetaldehyd abgespaltet, der auch positiv reagiert.
Gehalt:
HPLC, gegen 3 Referenzlösungen a, b, und c mit bekanntem Gehalt, Vergleich der Peakflächen. (s. EuAB)
Synthese:
• Ausgangssubstanz: 7- Aminocephemsäure
• Acetylierung mit 2-(2-Furyl)-2-methoxyiminoessigsäure zum Cefuroxim
• Zugabe von Natriumlactat →Cefuroxim- Natrium
Seite 46
27. Arzneistoff: Carvedilol
Indikation:
- vasodilatierender β-Blocker, es werden aber auch auch α-Rezeptoren blockiert (Vasodilatation). Das R-Enantiomer ist ausschließlich α-Blocker.
- Bei Hypertonie, KHK, Herzinfarkt-Prophylaxe, Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen.
Chemische Struktur:
- Carbazol-System, verknüpft über eine Arylalkyletherfunktion mit dem 2-Hydroxy-1-Aminopropansystem. Das sekundäre Amin der β-Blocker wird durch
eine weitere Arylalkyletherfunktion mit Brenzcatechinmethylether-Rest ergänzt.
- Carvedilol wirkt als kompetitiver Antagonist von Adrenalin und Noradrenalin an α- und β-Rezeptoren des Sympathikus.
- Das freie Elektronenpaar des Carbazol-Stickstoffs kann im Gegensatz zu den β-Blockern ohne Pyrrolstruktur im Aromaten eine H-Brücke zumSerin-204-OH
des aktiven Zentrums des β2-Rezeptors bilden (wie auch die die arom. OH-Gruppen von Adrenalin und Noradrenalin), wodurch die Affinität erhöht wird.
Metabolismus:
- Hepatischer Abbau des lipophilen Moleküls durch Hydroxylierung und Glucuronidierung am Aromaten in verschiedenen Positionen.
- Carvedilol ist als sekundäres Amin eine schwerlösliche Base. Durch Ansäuern mit HCl kann es in das leichtlösliche Hydrochlorid überführt werden.
- Das Carbazolsystem weist als tricycisches heteroaromatisches System eine UV-Absorption im längerwelligen Bereich auf.
- Charakterisierung über den Schmelzpunkt (114,5°C), UV, IR-Spektrum, HPLC
- Sekundäres Amin: Folins Reagenz
- Ethanolamin: Chen-Kao-Reaktion mit Co2+
Gehalt:
- UV-photometrisch
Seite 47
28. Arzneistoff: Chinidinsulfat
Indikation:
N+
- klassisches Antiarrythmikum vom membranstabilisierenden Typ (Klasse 1A- Antiarrythmikum) HO H
H H
2 SO42-
Chemische Struktur: H3 CO
- C40H50N4O8S
- Chinidin ist ein Diastereomer des Chinins N
- Unterschied in C8 und C9 Chinidinsulfat
→Chinin: 1R, 3R, 4S, 8S, 9R;
→Chinidin: 1R, 3R, 4S, 8R, 9S
- weitere Chiralität in C3 und C4
- zwei heterozyklische Ringsysteme:

→ planarer, aromatischer Chinolin-Bizyklus
→ überbrücktes Chinuclidin-System
- Bindung an Target abhängig vom Abstand zwischen dem hydrophoben Bindungsareal (Heteroatom) und dem kationoiden Bindungszentrum (Chinuclidin-
Struktur)
Biotransformation:
- Chinidin wird in der Leber zu 50 bis 90% vorwiegend durch Ring-Hydroxylierung metabolisiert und in Form von Metaboliten ueber die Galle ausgeschieden.
30% erscheinen unveraendert im Harn. Die renale Elimination ist pH- abhängig→ bei erniedrigtem pH des Urins beschleunigt
- Konz. H2SO4: Hellgrün
- die mit 3N- Schwefelsäure versetzte wässrige oder alkoholische Lösung zeigt eine intensive blaue Fluoeszenz. Die Empfindlichkeit dieser Reaktion ist
1:100000
- Erythrochin- Reaktion: 10mg Substanz werden in 1ml Wasser unter Zugabe von wenig 2N- Salzsäure gelöst. Man versetzt mit 1ml 0,8%iger Bromlösung.
Nach Umschütteln werden 0,5ml 5%iger Kaliumhexacyanoferrat (III)- Lösung zugesetzt, dann wird 1ml 0,1N- NaOH zugetropft und mit 2ml Dichlormethan
geschüttelt. Die organische Phase färbt sich rot.
Seite 48
zu nasschemische Analytik Chinidinsulfat
- Thalleiochin- Reaktion: 10mg Substanz werden in 10ml Wasser nach Zugabe von 1 Tropfen 3N- Schwefelsäure gelöst, mit 0,3ml 2%igem Bromwasser und
nach 1 Minute mit 2ml 6N- Ammoniaklösung versetzt. Diese Lösung färbt sich grün. (Störung durch Coffein bzw. Phenazon möglich)
Thalleiochin-Reaktion: N
R
N N N O
Br2 Ox. mit
OH- Br2 O R
R R R
O O O
H
R Br R OH R . N
R
O
N O R
O O O-
R O O O
O R R R
O R Dimerisierung N Tautomerie
N H N
H H H
Mesomerie
H+
H N N H+ N
. N
R R R
O O O
R
O O R O R O- R
O R
- Sulfatnachweis mit BaCl2-Lösung in HCl
- Unterscheidung von Chinin durch DC- Verhalten möglich
Gehalt:
0,200g Substanz, in 20ml Acetanhydrid R gelöst, werden nach Zusatz von 0,15ml Naphtholbenzein- Lösung R mit Perchlorsäure (0,1 mol/l) titriert.
1ml Perchlorsäure (0,1 mol/l) entspricht 24,90 mg C40H50N4O8S
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29. Arzneistoff: Chininhydrochlorid
Indikation:
- Antimalariamittel (Chemotherapeutikum gegen Plasmodien)
Chemische Struktur:
- Gruppe der China-Alkaloide
- vier Assymetriezentren: C3, C4, C8, C9
-Chinin ist ein Diastereomer des Chinidins →Unterschied in C8 und C9
- zwei heterozyklische Ringsysteme:

→ planarer, aromatischer Chinolin-Bizyklus
→ überbrücktes Chinuclidin-System
Essentielle Bestandteile:
- Chinolin-System
- 4-Carbinolfunktion (ersetzbar durch Aminogruppe)
- Chinuclidin-Ring durch einfache, protonierbare basische Seitenkette ersetzbar
Bindung an Target abhängig vom Abstand zwischen dem hydrophoben Bindungsareal (Heteroatom) und dem kationoiden Bindungszentrum (Chinuclidin-
Struktur)
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zu Chininhydrochlorid
Biotransformation:
oxidative Biotransformation, renale Elimination
- Charakteristische blaue Fluoreszenz nach Ansäuern mit Schwefel- oder Essigsäure
- DC
- Thalleiochin- Reaktion: 10mg Substanz werden in 10ml Wasser nach Zugabe von 1 Tropfen 3N- Schwefelsäure gelöst, mit 0,3ml 2%igem Bromwasser und
nach 1 Minute mit 2ml 6N- Ammoniaklösung versetzt. Diese Lösung färbt sich zunächst rot, die dann in eine smaragd- grüne Färbung übergeht. (Störung durch
Coffein bzw. Phenazon möglich) (Mechanismus s. Chinidinsulfat)
→ positiv mit China-Alkaloiden, die am C-6 eine Sauerstofffunktion tragen
- Erythrochin- Reaktion: 10mg Substanz werden in 1ml Wasser unter Zugabe von wenig 2N- Salzsäure gelöst. Man versetzt mit 1ml 0,8%iger Bromlösung.
Nach Umschütteln werden 0,5ml 5%iger Kaliumhexacyanoferrat (III)- Lösung zugesetzt, dann wird 1ml 0,1N- NaOH zugetropft und mit 2ml Dichlormethan
geschüttelt. Die organische Phase färbt sich rot.
- Färbung nur kurze Zeit beständig
- um Faktor 10 empfindlicher als Thalleiochin-Reaktion
Reinheit: HPLC
Gehalt:
- Titration mit Natronlauge (0,1 mol/L) als Verdrängungstitration in Ethanol:
0,250g Substanz, in 50ml Ethanol 96% R gelöst und mit 5,0ml Salzsäure (0,01 mol/l) werden mit Natriumhydroxid- Lösung (0,1 mol/l) titriert. Der
Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie (2.2.20) bestimmt. Das zwischen den beiden Wendepunkten zugesetzte Volumen wird abgelesen.
1ml Natriumhydroxid- Lösung (0,1 mol/l) entspricht 36,09mg C20H25ClN2O2
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30. Arzneistoff: Chloroquindiphosphat (Resochin)

Cl N
Indikation: Antimalariamittel (wirksam gegen Blutschizonten)
Chemische Struktur: HN
- Chlorierung des Chinolin-Ringes
→ Erhöhung der Lipophilie
- Chinolin-Ring in Position 4 substituiert mit 1,4-Diaminopentan-Partialstruktur
N
• Bindung an Erythrozytenmembran und intrazellulläre Anreicherung
→ lipophiles Bindungsareal des Chinolinteils mit hoher Affinität zu Lipidresten Chloquindiphosphat
→ kationisches Bindungszentrum der Seitenkette in einem dazu definierten Abstand
→ WW mit dem anionischen Kopfteil der Membranlipide
• Amphiphile Struktur sensibel gegenüber pH-Schwankungen
Biotransformation:
- rasche, vollständige Absorption
- extrem lange HWZ (6-50 Tage)
- UV-Absorption
- IR-Spektrum
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zu Chloroquindiphosphat:
zu nasschemische Analytik:
- Mandelin- Reaktion: gelb
- Phosphat- Nachweis:
→wird 1ml der Lösung mit 2ml Molybdat- Vanadat- Reagenz versetzt, entsteht eine gelbe Färbung,
→werden 5ml Lösung mit 5ml Silbernitrat- Lösung R versetzt, entsteht ein gelber NS, dessen Farbe sich beim Kochen nicht verändert und der sich nach
Zusatz von Ammoniak- Lösung 17% löst
- Dragendorff-Nachweis des tertiären Amins
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31. Arzneistoff: Chlorprothixen

N
Indikation:
- Neuroleptikum/Antipsychotikum; Unruhe, Erregunszustände, Schizophrenie, Psychosen
Cl
Chemische Struktur:
tricyclisches Antidepressivum mit Thioxanthen-Struktur S
Chlorprothixen
Phenothiazinderivate und Thioxanthenderivate, bei denen der Abstand zwischen Ring-N und basischem Seitenketten-N drei C-Atome beträgt, wirken
neuroleptisch. Wenn der Abstand nur 2 C-Atome beträgt, treten periphere Wirkungen in den Vordergrund. Bei Substitution in 2-Stellung bleibt die
Wirkungsqualität erhalten, die Wirkung wird verstärkt, wenn es sich um elektronenziehende Substanzen handelt (Cl, CF3). Bei einer Substitution mit
elektronenschiebenden Resten (OCH3, SCH3) kommt es zu einer Wirkungsabschwächung. Einbau eines basischen N in einen Sechsring führt bei Abnahme der
sedativen Wirkung zur Verstärkung der antipsychotischen Wirkung.
Biotransformation:
bilden große Zahl von Metaboliten Æ Oxidation zum Sulfoxid, Hydroxylierung des Ringsystems und der Seitenkette mit nachfolgender Konjugation als
Glucuronide sowie oxidative N-Desalkylierung von N-Alkyl-Seitenketten
- weißes, kristallines Pulver
- löslich in Wasser und Ethanol 96%, schwer löslich in Dichlormethan
- Schmelztemperatur: 220°C
- IR
- mit Salpetersäure rot, nach Zusatz von Wasser grüne Fluoreszenz bei 365nm
- Tertiäres Amin: Dragendorff
- Olefinische Doppelbindung: Bayersche Probe, entfärbt KMnO4-Lösung
Gehaltsbestimmung Chlorprothixen:
0,300g Substanz in einer Mischung von 5,0ml Salzsäure (0,01mol/l) und 50ml Ethanol 96% gelöst, werden mit NaOH (0,1mol/l) titriert. Das zwischen den
beiden mit Hilfe der Potentiometrie bestimmten Wendepunkten zugesetzte Volumen wird abdelesen.
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32. Arzneistoff: Ciclopirox (olamin)
O-
Indikation: N O
- Lokales Antimykotikum (Haut, Schleimhaut, Nägel, vaginal)
Chemische Struktur: OH
+H3N
- 2-(1H)-Pyridinon-Derivat, das Kation ist das protonierte Ethanolamin (einmalig bei Arzneimitteln)
Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Ciclopirox (olamin)

- Genauer Wirkmechanismus unklar, es dringt gut in tiefere Hornhautschichten und Nägel ein und hemmt wahrscheinlich die Aufnahme von Nährstoffen in den
Pilzzellen.
Biotransformation:
- Elimination fast ausschließlich renal, überwiegend als Glucuronid
- weißes bis blassgelbes Pulver
- wenig löslich in Wasser, sehr leicht löslich in Dichlormethan und Ethanol 96%
- DC (Fließmittel: konz. Ammoniak, Wasser, wasserfreies Ethanol 10:15:75),besprühen mit eisen(III)-Chlorid-Lösung
- pH: 8-9
- Zincke-König-Spaltung negativ, da das Pyridin-System oxidiert zum Pyridinon.
Gehalt:
- 0,250g Substanz in 25ml wasserfreier Essigsäure gelöst, werden mit Perchlorsäure titriert. Endpunkt mit Potentiometrie bestimmen.
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33. Arzneistoff: Ciprofloxacin

N N
HN
Indikation:
- Atemwegs-, Harnwegs-, Haut-, Weichteil-, Knochen-, Gelenk-, GIT- Infektionen, Sepsis, F COOH
vor allem gegen gramnegative Bakterien O
Ciprofloxacin
Chemische Struktur:
- Fluorchinolon-Derivat, Piperazin-Substituent in 7-Position
- Gyrasehemmer
• 1-Ethyl-4-oxo-pyridin-3-carbonsäure essentiell
• in 5,6-Position: aromatischer oder heteroaromatischer 6-Ring, annelliert; kann verschiedene Substituenten tragen
• Piperazinring an Position 7 erweitert Wirkspektrum um Pseudomonas-Arten
• 6-Fluor-Substitution: Aktivität gegen grampositive Kokken
Biotransformation:
hepatische Transformation: 20%
renale Elimination (unverändert): 40-50%
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zu Ciprofloxacin:
- mit Salpetersäure: gelb, grüne Fluoreszenz
- Mandelin: rotbraun
- mit FeCl3: rot
- DC: hellgelbe Eigenfarbe, nach Besprühen mit Dragendorff orange
Gehalt:
- 0,300g Substanz in 80ml Essigsäure 99% mit Perchlorsäure titriert (Potentiometrische Endpunktbestimmung
Synthese:
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34. Arzneistoff: Citalopram * HBr (der tertiäre Amin-Stickstoff wird protoniert) O F

NC
Indikation: Antidepressivum (SSRI)
Chemische Struktur:
N
- Tricyclisches Antidepressivum, Besonderheit: der mittlere Siebenring ist zum Fünfring verengt.
- Das Enatiomer mit S-Konfiguration am asymmetrischen C-Atom ist wirksamer (Escitalopram)
Citalopram
- Für die Potenz des Citaloprams sind die beiden elektronenziehenden Substituenten an den aromatischen Ringen essentiell.
Biotransformation:
- Substrat von CYP 2C19, 3A4

Metaboliten:
Citalopram-N-oxid Æ Aktivität: Schwächer wirksam als Citalopram.
Didemethylcitalopram Æ Aktivität: Schwächer wirksam als Citalopram.
Demethylcitalopram Æ Aktivität: Schwächer wirksam als Citalopram.
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zu Citalopram:
Lassaigne Æ F- - Nachweis
konz. H2SO4 Æ schwach gelb
konz. HNO3 Æ farblos, nach 1min orange Æ entfärbt sich wieder
Froehde Æ ----
Mandelin Æ grün
Marquis Æ ---
DC Æ Sprühreagenz: Dragendorff (tert. Amin)
Bayer-Probe: Æ Entfärbung von KMnO4-Lsg. (Nitrilfunktion)
Gehalt: UV-photometrisch
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35. Arzneistoff: Clonidinhydrochlorid

H
Cl N
Indikation: N
− α2-Agonist, Antihypertonikum, Migräne-/Glaukom-Mittel, Alkohol-/Opiat-Entzugsmittel HN
Æ zentrale Unterdrückung des Sympathikus-Tonus Cl
Clonidin
Chemische Struktur:
- Guanidin-Derivat, Imidazolidin-Derivat, formal ein Kondensationsprodukt aus 2,6-Dichloranilin, Guanidin und Ethylenglykol
- Lipophilie Æ ZNS gängig
Biotransformation:
- gut und rasche resorbiert
- Elimination vorwiegend renal
- Hydroxylierung des Aromaten in o- und p-Position zu den Cl-Atomen
- Hauptmetabolit:
NH2
Cl
N
NH2
Cl
HO
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zu Clonidin:
- Identitätsreaktion auf Chlor
- Beim Erhitzen der Substanz mit NaOH entsteht eine mit Ether extrahierbare Blaufärbung, die bei weiterem Erhitzen in Rotbraun übergeht und mit
Sulfanilsäure/NaNO2 einen tiefroten Farbstoff bildet
Gehalt:
- Potentiometrische Bestimmung: mit ethanolischer Natriumhydroxid-Lösung
Synthese:
Seite 61
36. Arzneistoff: Clotrimazol
Indikation: Lokalantimykotikum mit breitem Anwendungsspektrum (Dermatophyten, Hefen und Schimmelpilzen)
Chemische Struktur:
(2-Chlor-α,α-diphenylbenzyl)imidazol N Cl
N
Clotrimazol
• Halogen-Substitiution erhöht Lipidlöslichkeit und Penetrationsfähigkeit
• Imidazolring (bzw.Triazolring, z.B. beim Itraconazol) für antimykotische Wirkung verantwortlich

Æ Komplexierung des Fe(III) im Cytochrom mit dem N in Position 3
Æ Substituenten an diesem Ring: ↓ Wirkung
Biotransformation:
• ca. 90% Resorption aus dem GIT, aber
• Ausgeprägter First-pass-Effekt (Abspaltung des Imidazol-Rings) Æ Bioverfügbarkeit: 5%
• Induktion von CYP450-Isoenzymen Æ BV sinkt bei wiederholter Anwendung noch zusätzlich
• Resorption: Intakte Haut <1%, Vaginalschleimhaut 3-10%
• 5 inaktive Metabolite werden biliär sezerniert und renal ausgeschieden
• Eliminations-HWZ: 3,5-5 h
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zu Clotrimazol:
• Schmelzbereich: 141-144 °C
• Konz. Schwefelsäure: gelb → 2-Chlortritylium-Ion
• Marquis: gelb
• Fröhde: gelb
• Mandelin: grün-gelb
Æ Analoge Helch-Reaktion: 10 mg Substanz in 5 ml Wasser
• + 5 Tr. 3N-H2SO4 + 1ml 3% H2O2-Lsg.,
• Analoge Helch-Reaktion: + ca. 1ml 0,1N-KCrO3-Lsg., + 1ml Toluol Æ Schütteln
Æ Toluolphase blau bis violett gefärbt z.B. bei:
Amitryptilin, Bromazepam, Clotrimazol, Phenazon, Pilocarpin
Sprühreagenzien:
• Vanillin-Schwefelsäure: entfärbt
• Dragendorff: hellorange
• Kaliumpermaganat: lilarosa
O O MgBr
Gehalt: AlCl3
• Titration mit Perchlorsäure in wasserfreiem Medium Cl
+ +
• Titraton in Essigsäüre gegen Naphtolbenzein mit
Cl elekroph. Subst. Cl
• 0,1 N-Trifluormethansulfonsäure nach grün Grignard
Synthese: MgBr
O H + /H 2 O OH
+ SOCl2
nucleoph.
nucleoph.
Subst. Subst.
Cl Cl
N
N NEt3
Cl N
+ nucleoph.
N
Subst.
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H
Cl Cl
37. Arzneistoff: Clozapin

N
Indikation:
-Atypisches Neuroleptikum (löst keine extrapyramidalen motorischen Störungen aus EPMS)
- Einsatz gegen Schizophrenie N
- mittelpotentes Neuroleptikum N
- seltener bei Parkinson (wegen Ausbleiben der EPMS) Cl
- Agranulozytose-Risiko N
H
Chemische Struktur: Clozapin
- N-Methylpyrazin-Derivat
- Dibenzodiazepin-Derivat
- potenter Antagonist an α1-Adrenozeptoren, muskarinischen Acetylcholin M1-Rezeptoren, Serotonin-Rezeptoren (insbesondere 5-HT2A- und 5-HT2C-
Rezeptoren), Histamin H1-Rezeptoren und Dopamin D4-Rezeptoren
- geringere Affinität zu den D1-, D2- (stark antagonistische Wirkung typisch für „klassische“ Neuroleptika), D3- und D5-Rezeptoren
Biotransformation:
-Resorption: 90%
- Bioverfügbarkeit: 50-60%
- einzig wirksamer Metabolit Desmethylclozapin
- HWZ: 8-14h (durchschnittlich 12h)
- wird vom Cytochrom-P450 hepatisch verstoffwechselt (hauptsächlich CYP1A2)
- vorwiegend renale Auscheidung
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zu Clozapin
- Löslichkeit in Wasser: unlöslich
- löslich in Aceton und sehr gut in Chloroform
- positiver Chlorid und Stickstoff-Nachweis nach Lassaigne Aufschluss
- Dragendorff-R. auf Amine
- Simon-Awe-Reaktion auf sekundäre Amine
- C=N-Doppelbindung des Siebenrings entfärbt KMnO4-Lösung
Gehalt:
- Potentiometrische Titration mit 0,1 M Perchlorsäure in Eisessig
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38. Arzneistoff: Codeinhydrochlorid O
Indikation: O
- Analgetikum
- Antitussivum (Wrksamkeit wird derzeit eher angeweifelt) N OH
H
Chemische Struktur: Codeinhydrochlorid
- Opium-Alkaloid, O-Methylmorphin
- Hydrochlorid
- µ-Opioid-Rezeptor-Agonist
- T-förmige Struktur entscheidend
- Amin-Funktion und phenolischer Sauerstoff haben Bindungsstellen am Rezeptor
- quartäres Kohlenstoffatom essentiell für die Wirkung
Biotransformation:
- langsame metabolische Hydrolyse zum Morphin
- schwacher First-Pass-Effekt
- ein Großteil des Codeins wird unverändert renal ausgeschieden
- löslich in Wasser
- Hydrochlorid kann mit Silberntratfällung direkt nachgewiesen werden
- Dragendorff: tert. Amin
- Nach Etherspaltung des Phenoletzhers mit H2SO4: Phenolnachweis mit FeCl3
- Apomorphin-Umlagerung
Gehalt:
- Titration mit 0,1 M OPerchlorsäure in Essigsäure / Dioxan gegen Kristallviolett
Synthese:
- Halbsynthetisch aus Morphin durch selektive Methylierung der phenolischen OH-Gruppe mit Trimethylphenylammoniumhydroxid in Methanol
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39. Arzneistoff: Coffein O
N N
Indikation:
- Stimulans, Wirkstoffverstärkung und Wirkbeschleunigung von NSAIDs als Schmerzmittel O N N
Chemische Struktur: Coffein

- 1,3,7-Trimethylxanthin (Xanthin-Derivat)
- Methyltheobromin (stukturverwandt zu Theobromin und Theophyllin)
- Purin-Derivat
- Adenosin-Analogon
- passiert die Blut-Hirn-Schranke, hemmt kompetitiv die Bindung von Adenosin an Rezeptoren. Dadurch wird die Leistung der Reizübertragung nicht
gehemmt.
- in hohen Dosen: Hemmung des enzymatischen cAMP-Abbaus (cAMP ist ein secon messenger, der die Ausschüttung von Adrenalin fördert).
Biotransformation:
- Bioverfügbarkeit 90-100%
- sehr schnelle Aufnahme
- HWZ: 2,5-4,5h
- ca. 80% wird zu Xanthin demethyliert (Vollständige Demethylierung), welches weiter zur Harnsäure metabolisiert wird (Oxidation)
- weitere 16% werden nur zu Theobromin oder Theophyllin demethyliert (einfache Demethylierung)
- im Urin kann man etwa ein Dutzend Metabolite von Coffein nachweisen, aber nur noch 3% nichtmetabolisierte Substanz
- sehr gut löslich in Wasser (vor allem heißes) und Chloroform, mäßig in Ethanol und Aceton
- schwache Base, allerdings keine alkalische Reaktion bei Lösung in Wasser
- Murexid-Reaktion (s. Folien Vortrag Nachweisreaktionen)
Gehalt:
- Lösung in Essigsäure, anschließend Zugabe von Acetanhydrid im Überschuss und Toluol, Titration der frei werdenden Protonen mit 0,1 M Perchlorsäure,
Endpunktbestimmmung potentiometrisch.
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40. Arzneistoff: Colecalciferol
Indikation: 1 Rachitis-Prophylaxe
2 Osteomalazie H
3 Vorbeugung gegen Osteoporose
CH2
( Ca-Homöostase-beeinflussende Wirkstoffe; Vitamin-D-Rezeptor-Agonist )
HO
Colecalciferol
Biotransformation: ~ ist ein Prähormon : aktive Form durch zweifache Hydroxilierung an C25 (in Leber durch mitochondriale CYP 27A1 & CYP 3A4) und
C1 ( durch CYP 27B1 in Niere)Æ 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (Calcitriol, Wirkform)
H3C H3C
CH3 CH3
7-Dehydrocholesterol-
reduktase (Leber)
HO HO
Cholesterol
7-Dehydrocholesterol
h* , Haut
H3C OH H3C
1.) Cholecalciferol-25-
Hydroxylase (Leber)
2.) 25-Hydroxycholecalciferol-
CH2 1 -Hydroxylase (Niere) CYP27B1 CH2
HO OH HO Cholecalciferol (Vit. D3)
Calcitriol (Wirkform, D-Hormon)
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Nasschemische Analytik: (1) Brockmann- und Chen-Reaktion: Etwa 1mg Substanz wird in 40 ml Dichlorethan gelöst; 4 ml Antimon-III-chlorid-Lösung R1
zu 1 ml der Lösung geben: Es ensteht eine orange Färbung, die allmählich rosa wird (Isotachysterol)
(2) positive Baeyer-Probe
(3) Referenzsubstanz: typisches Aussehen
Gehalt: Flüssigchromographie
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41. Arzneistoff: Cyanocobalamin (Vitamin B12)
Indikation: - megaloblastäre Anämie

- funikuläre Myelose
- Malabsorptionssyndrome
- Anorexie
- atrophische Glossitisund Gastritis
- Ataxie
Chemische Struktur: Corrin-Ring (Vitamin B12)
Biotransformation: - Speicherung in der Leber ( wegen dem geringen Verbrauch

decken die Speicher normalerweise
den Bedarf für mehrere Jahre
- Transport im Blut: Transcobalamin
- Ausscheidung: Galle, Harn
Aufgaben des Vit. B12:

- Coenzym
- Proteinstoffwechsel
- Nucleotidstoffwechsel, DNA-Synthese
- Nucleinsäurestoffwechsel
- Beteiligung am Aufbau von Rückenmarksneuronen
- Der Vitamin B12-Stoffwechsel ist eng mit dem Folsäurestoffwechsel verbunden.
- Vitamin B12 steuert die Aufnahme von Folsäure in die Erythrozyten.
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zu Cyanocobalamin:
Nasschemische Analytik: Nachweis auf Co:

- essigsaure bzw. neutrale Probelösung + Spatelspitze KSCN bzw. NH4SCNÆ überschichten mit 1ml Amylalkohol-Ether-Gemisch: ergibt in wässriger Lösung
( und org.Lömi) eine blaue Färbung.
- blaue Boraxperle
Gehalt:
- 25 mg Substanz werden in Wasser R zu 1000 ml gelöst. Die Absorption der Lösung wird im Maximum bei 361 nm gemessen.
Der Gehalt an Cyanocobalamin wird mit Hilfe der spezifischen Drehung berechnet ( A 1%,1 cm= 207)
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42. Arzneistoff: Cyproteronacetat

O
Indikation: O
- Aknetherapeutikum für weibl. Aknepatienten
- in Kombination mit Ethinylestradiol Æ Hemmung der hormonell bedingten Steigerung der Talgproduktion O
- Hemmung der Gonadotropin-Sekretion Æ Senkung des Testosteron-Spiegels im Blut
O
Chemische Struktur: Cl
- halbsynthetisches Steroidhormon, abgeleitet vom Progesteron Cyproteronacetat
Progesteron
Biotransformation:
- voll wirksames Antiandrogen ( auch gestagene Eigenschaften )
Naßchemische Analytik:
- (1) Cl-Fällung mit Silbernitrat (nach Lassaigne-Aufschluss
- (2) positive Baeyer-Probe auf Doppelbindungen
- (3) positive Hydroxamsäure-Reaktion auf Ester
- (4) Iodoform-Probe auf Methylketone positiv
- (5) Umberger-Reaktion mit Isoniazid positiv (Ring A-Analytik) (Mechanismus siehe Dienogest)
Gehalt:
- 50 mg Substanz werden in Methanol R zu 50 ml gelöst. 1 ml der Lösung wird mit Methanol R zu 100 ml verdünnt. Die Adsorption wird im Maximum
bei 282 gemessen.
- Der Gehalt an Cyproteronacetat wird mit Hilfe der spezifischen Absorption berechnet (A 1%, 1 cm= 414).
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43. Arzneistoff: Dexpanthenol HO H H

N OH
HO
Indikation: O
- Dermatikum, Wundbehandlung, Förderung der Epithelisierung, Prophylaxe von Hautentzündungen, Bronchitis
Dexpanthenol
Chemische Struktur:
- 2,4-Dihydroxy-N- (3-hydroxypropyl)-3,3-dimethyl-butanamid
- Alkohol der Pantothensäure
- Säureamidstruktur
- R-Enantiomer
- Dexpanthenol ist idie reduzierte Form der Pantothensäure, ebenfalls biologisch aktiv.
- Essentiell für die Bildung des Coenzyms A sind die endständigen OH-Gruppen bzw. bei der Pantothensäure auch die COOH-Gruppe
Biotransformation:
- Im Organismus Oxidation zu Pantothensäure Æ Bestandteil des Coenzyms A und 4-Phosphopantethein:
- Coenzym A Æ Cofaktor für viele enzymkatalysierte Reaktionen, die den Transfer von Acylgruppen betreffen
- Acetyl-Coenzym A Æ Transfer von Acetylgruppen
- 4-Phosphopantethein Æ fungiert als prosthetische Gruppe des Acyl-Carrier-Proteins im Fettsäuresynthetase-Komplex
- Dexpanthenol ist stabiler als Pantothensäure und wird leichter resorbiert
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zu Dexpanthenol
- Sehr leicht löslich in Wasser
- Leicht löslich in Ethanol 96%
- pH der wässrigen Lösung Æ ca. 5
- Keine Färbung mit konz. H2SO4 oder konz. HNO3
- Keine Färbung mit Mandelin-, Froehde- oder Marquisreagenz
- Farbkomplexe mit Kupfersulfat-Lösung im natronalkalischen Milieu (7.5.) Æ (Substanz + Wasser + verd. NaOH + Kupfersulfat-Lösung) Æ blaue Färbung
Gehalt:
- Substanz wird mit Perchlorsäue versetzt und unter Rückfluss erhitzt, nach Erkalten Dioxanzugabe,
- NaphtholbenzeinLösung-Zugabe Æ Titration mit Kaliumhydrogenphthalat-Lösung
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44. Arzneistoff: Diazepam O

N
Indikation:
- Tranquilizer, Muskelrelaxans, Schlafmittel, zur Narkoseeinleitung, anxiolytisch, antikonvulsiv, muskelrelaxierend und sedierend N
Cl
Chemische Struktur:
- 1,4-Benzodiazepin Æ kondensiertes Ringsystem aus einem Benzolring und einem zwei N-Atome enthaltenden Siebenring
- schwache Base
Diazepam
- Für die Wirkung essentiell: Diazacycloheptanring u dessen Kondensation mit einem aromatischen Ring Æ Benzolring kann durch Thiophenring oder
2-Pyridylrest ersetzt sein
- Wirkverstärkung durch Methylgruppe in 1-Stellung, durch elektronenziehende Substituenten in 7-Stellung (CH3 < F < Cl< Br< NO2) und durch F oder Cl
am 5-Phenylrest
- Wirkverminderung durch größere Substituenten am Stickstoff und durch Substituenten in 3- oder 4-Stellung am 5-Phenylrest
- Verkürzung der Wirkdauer durch OH- am C-3
Biotransformation:
- in Leber oxidative Desalkylierung am Stickstoff und danach Hydroxylierung in 3-Stellung
Æ N-Desmethyldiazepam (Nordiazepam) und Oxazepam
Æ renale Eliminierung als Glucuronid
- cave: einige Metabolite, zB. N-Desmethyldiazepam, haben ähnliche Wirkungen wie Diazepam, werden aber zT langsamer ausgeschieden Æ Kumulation
Seite 75
zu Diazepam
- Substanz + konz. HNO3 Æ rot
- Färbung mit konz. HNO3 Æ gelb (durch phenyloge Amidstruktur)
- Färbung mit konz. HCl nach Erwärmen Æ gelb (durch phenyloge Amidstruktur)
- Zugabe von 3 ml konz. H2SO4 zu ca. 10 mg Substanz, unter der UV-Lampe bei 365 nm grünlichgelbe Floureszenz
- Chloridnachweis nach Aufschluss mit Soda im Porzellantiegel und Aufnahme de Rückstandes in verdünnter Salpetersäure oder nach Lassaigne-Aufschluss
- Zimmermann-Reaktion Æ ethanolische Lösung der Substanz + 1,3- Dinitrobenzol + Kalilauge Æ 2,4-Dinitrocyclohexadienat-Komplex Ærot
Lösungen der Substanz sind instabil Æ hydrolytische und photochemische Zersetzung beim Stehenlassen Æ Farbänderung
Gehalt:
Titration in wasserfreiem Medium, Endpunktbestimmung potentiometrisch
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Synthese von Diazepam:
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45. Arzneistoff: Diclofenac-Na OH
O
NH
Indikation: Cl Cl
Antiphlogistikum, Antirheumatikum
Chemische Struktur: Diclofenac-Na

- Arylessigsäurederivat
- Leitet sich vom Diphenylamin ab bzw. auch vom 2,6-Dichloranilin
- nicht chiral, im Gegensatz zu Naproxen und Indomethacin
- bei 2-Arylpropionsäurederivaten: Wirkverstärkung durch Methylgruppe in α-Stellung Æ α-Methylgruppe außerhalb des planaren Molekülteils Æ besserer
Angriff am Rezeptor
- bei Diclofenac und Indometacin (Arylessigsäurederivate): sterische Funktion der α-Methylgruppe übernimmt o-ständiger Substituent (zB Chlor)
Biotransformation:
Hydroxylierung am Dichlorphenylrest (30-40%), am Phenylessigsäureanteil (15-20%) und an den beiden Phenylringsystemen (5-10%)
Æ Kopplung an Glucuronsäure
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zu Diclofenac-Na
• Smp 280°C unter Zersetzung
• wenig löslich in Wasser, aber leicht löslich in Methanol, löslich in Ethanol, schwer löslich in Aceton.
• Färbung mit konz. HNO3 Æ dunkelrot
• Natrium Æ Nachweis mittels Flammenprobe
• Substanz in alkal. Lösung + Kaliumhexacyanoferrat(III) Æ gelb
• Mandelin-Reaktion Æ rotbraun
• Marquis-Reaktion Æ rotbraun
• Substanz + NaNO2/HCl Æ gelb (Hydrolyse, anschließend Diazotierung der freiwerdenden aromatischen Aminogruppe).
• Pesez-Reaktion: Kaliumhexacyanoferrat(III) + Eisen(III)-Ionen Æ braune Lösung, die als Reagenz auf Reduktionsmittel verwendet wird Æ säuert man die Lösung an Æ
Bildung von Eisen(II)-Ionen Æ Berliner Blau, wobei Diclofenac zu einem farblosen Biphenyl-Derivat oxidiert
Gehalt:
Spektralphotometrisch, polarographisch, durch Floureszenzanalyse, gaschromatographisch, durch HPLC oder acidimetrisch
Synthese:
Seite 79
46. Arzneistoff: Dienogest OH

CH2CN
Indikation: in Kombination mit Östrogen zur Kontrazeption
Steroidsystem, abgeleitet vom Testosteron Dienogest
CH3 OH
H
CH3 H
H H
O
Testosteron
- essentielle Strukturmerkmale:
C(3): Keto-Gruppe
C(17): Substitution (CH2CN-Gruppe)
Δ4-Doppelbindung
Biotransformation:
- Metabolisierung in der Leber: Hydrierung der Δ4-Doppelbindung, Reduktion der Ketogruppe in Ring A, Glucuronidierung
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zu Dienogest:
1. Umberger-Reaktion:
Versetzen der Substanz mit Isonicotinsäurehydrazid ⇒ Entstehen von fluoreszierenden Hydrazonen
2.a) Pagenstecher-Schönbeinsche Cyanid-Probe

Ansäuern der gelösten Substanz mit Weinsäure in einem Erlenmeyerkolben, ein mit Guajakharz und Kupfersulfat imprägniertes Stück Reagenzpapier in den
Kolben hängen und Gefäß verschließen
⇒ Entstehen einer blauen Färbung am Reagenzpapier durch Reaktion der freiwerdenden Blausäure mit Kupfersulfat zu Cu(II)CN und Verwandlung der
Guajaksäure durch Reduktion zu Cu(I)CN in Guajakblau
2.b) Berliner-Blau-Probe
Versetzen der gelösten Substanz mit Fe(II) und nach Ansäuern mit Fe(III)
⇒ Entstehen einer blauen Färbung
3.) Entfärbung von KMnO4 durch die CN-Dreifachbindung der Nitrilgruppe.
Gehalt: Durch HPLC

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47. Arzneistoff: Digitoxin O

O O
H
Indikation: chronische Herzinsuffizienz (NYHA III und IV), Tachyarrhythmie Me
Me H
Me
O
H
Me OH
Chemische Struktur: H OH RO
RO
H
Steroidsaponin mit Cardenolid-Lacton, monodesmosidisch mit einer Zuckerkette
Digitoxigenin
essentielle Strukturmerkmale: Me
OH
Me
O O
- cis-trans-cis verknüpftes Ringsystem R= HO O
O
O O
Digitoxigenin
Me
- C(3): OH-Gruppe OH OH
- C(19): Methyl-Gruppe
- Lactonring Digitoxin
Biotransformation:
Metabolismus in der Leber: Hydroxylierung an C(12) zu Digoxin, schrittweiser Abbau der Zucker zu Digitoxigenin, Hydrierung der Doppelbindung des
Lactonrings, Sulfatierung oder Glucuronidierung
1. Kedde bzw. Raymond-Reaktion
0,5mg Substanz in 0,2ml Ethanol 60% lösen und mit 0,1ml Dinitrobenzoesäure und 0,1ml verdünnter NaOH-Lsg. versetzen
⇒ Entstehen einer violetten Färbung (Meisenheimer-Salz)
COOH O
O O -
O O-
+
O N
O O Me
Me NaOH Me O2N NO2
H H
H H
acide H´s O2N COOH
OH
OH OH
Meisenheimer Salz, violett
Seite 82
zu nasschemische Analytik Digitoxin
2. Keller-Kiliani-Reaktion
0,5mg Substanz mit 1ml Essigsäure 99% erwärmen, dann erkaltete Lsg. mit 0,05ml Fe(III)Cl3-Lsg. versetzen und vorsichtig mit 1ml Schwefelsäure 96%
unterschichten
⇒ Entstehen eines braunen Rings an der Berührungsfläche, später grüne und dann blaue Färbung der oberen Schicht
3. Legalsche Probe
Versetzen der Substanz mit Nitroprussidnatrium (Na2(NO)Fe(CN)5, Fe hat die Ox.-Zahl +3) und NaOCH3
⇒ Entstehen eines tiefroten Komplexes
4. Nachweis auf Digitoxose

Versetzen der Substanz mit dem Pentose-Reagenz nach Bial (Orcin und Fe(III)-Ionen)
⇒ Farbreaktion (acido-basisches Indikatorverhalten)
Gehalt:
photometrische Bestimmung bei 495 nm in Ethanol unter Zusatz von alkalischer Natriumpikrat-Lösung
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48. Arzneistoff: Diltiazem * HCl O
Indikation: KHK (Angina pectoris), arterielle Hypertonie, supraventrikuläre Tachykardie, Calciumantagonist, vgl. Verapamil
S
O
Chemische Struktur:
Benzothiazepinon-Struktur, außerdem Arylmethoxy-Derivat und acetylierte sek. Alkoholfunktion; tertiäres Amin, N OO
welches protoniert wird
Struktur-Wirkungs-Beziehungen: N
essentielle Strukturmerkmale: Diltiazem
2S, 3S-Enantiomer
Biotransformation:
Metabolisierung in der Leber über
CYP3A4 und 2D6 zu ebenfalls aktiven
Metaboliten
Seite 84
zu Diltiazem:
1. Reaktion mit Reineckesalz-Lösung NH4+[Cr(SCN)4(NH3)2]-
50mg Substanz in 5ml Wasser lösen und mit 1ml Reineckesalz-Lsg. versetzen
⇒ rosa Niederschlag
2.a) Identitätsreaktion auf Chlorid aus der Ursubstanz

Ansäuern der gelösten Substanz mit Salpetersäure 12,5%, mit 0,4ml Silbernitratlösung versetzen und nach Schütteln stehen lassen
⇒ Entstehen eines weißen, sich zusammenballenden Niederschlags
Zentrifugieren und drei Mal mir Wasser waschen, danach Rückstand in 2ml Wasser suspendieren und mit 1,5ml NH3 17% versetzen
⇒ Niederschlag löst sich auf
oder
2.b) Identitätsreaktion auf Chlorid

Versetzen der Substanz mit 0,2g Kaliumdichromat und 1ml Schwefelsäure 96% in einem Reagenzglas und einen mit 0,1ml Diphenylcarbazid-Lsg
imprägnierten Streifen Filterpapier über die Öffnung halten
⇒ Entstehen einer violetten Färbung am Filterpapier
3. Schwefel in Ox.-Stufe -2:

Gehalt:
Titration mit 0,1molarer Perchlorsäure in Acetanhydrid und wasserfreier Ameisensäure (30:1) und Bestimmung durch Potentiometrie
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49. Arzneistoff: Dimetinden

N
Indikation: Antiallergikum, H1-Antihistaminikum der ersten Generation, Antipruriginosum
Chemische Struktur:
Benzocyclopentadien-Struktur (Inden), indolähnlich, aber ohne N im Fünfring. N
Es liegt normalerweise als Maleat vor (Salz der Maleinsäure = cis-Ethendicarbonsäure).
Dimetinden
Die Ethylamingruppe ist essenziell für alle H1-Antihistaminika. Sie ist verknüpft mit einem oder zwei
carbo- oder heterozyklischen Ringen (R1 oder R2), wobei die Verknüpfung mit dem Ethylamin-Strukturelement
über ein Stickstoff- (Ethylendiamin-Typ), Kohlenstoff- (Propylamin-Typ) oder Sauerstoffatom (Colamin-Typ) (X) erfolgen kann.
Im Gegensatz zu Histamin ist die Aminfuktion der H1-Antagonisten stets ein tertiäres Amin (R3, R4).
Biotransformation:
Hauptmetabolit: 6-Hydroxydimetinden
- Stickstoff-Nachweis nach Lassaigne-Aufschluss
- Nachweis des tertiären Amins mit Dragendorff-Reagenz
- Pyridin-Nachweis durch Zincke-König-Spaltung
- Olefinische Doppelbindung im Inden: Entfärbung von KMnO4-Lösung (Baeyersche Probe)
Gehalt: Dimetinden wird in wasserfreier Essigsäure gelöst und mit Perchlorsäure (0,1mol⋅l-1) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie
bestimmt.
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50. Arzneistoff: Doxycyclin
Indikation: Breitspektrumantibiotikum: Anwendung bei Infektionen der Luft- und Harnwege und des GIT
Chemische Struktur:
- bakteriostatisch, Blockierung der Andockung der Aminoacyl-t-RNA an der 30S-Untereinheit der bakt.
Ribosomen.
- Die einzelnen Tetracycline unterscheiden sich durch die Substituenten an C(5), C(6) und C(7),
während die übrige essenzielle Struktur unverändert bleibt
- Substituenten an C(1)-(3) und C(10)-(12) sind an der Bindung der Tetracycline an das Ribosom
beteiligt. Veränderungen dieser funktionellen Gruppen führt in der Regel zu einer deutlichen
Wirkungsabschwächung.
- Wirkstoffe ohne Dimethylamino-Funktion an C(4) sind in vivo unwirksam
- Einführung kleiner Substituenten an C(5) oder C(6) verändert die Pharmakokinetik und wirkt sich
kaum auf die Pharmakodynamik aus. Raumfüllende Gruppen an C(6) führen zum Rückgang der
Aktivität gegen gramnegative Erreger.
- Elektronenziehende Substituenten an C(7) erhöhen die antibakterielle Aktivität
Biotransformation: Doxycyclin wird zum größten Teil unverändert über den Darm oder im Harn eliminiert.
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zu Doxycyclin:
• werden etwa 2 mg Substanz mit 5 ml Schwefelsäure R versetzt, entwickelt sich eine gelbe Färbung
• konz. H2SO4: gelb
• konz. HNO3: schwach gelb
• 3N-NaOH: gelb
• Marquis-Reaktion: gelb mit rotbraunen Punkten
• Mandelin-Reaktion: braun
• Froehde-Reaktion: schwach gelb
• tert. Amin: Dragendorff
• phenol. OH-Gruppe mit FeCl3
Gehalt: Gehaltsbestimmung mittels HPLC
Synthese:
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51. Arzneistoff: Doxylamin N

O
Indikation: H1-Antihistaminikum der ersten Generation, Sedativum, Antiemetikum N
Chemische Struktur:
Pyridin, tert. Alkylarylpyridyl-Ether, tert. Amin, Ethanolamin-Partialstruktur Doxylamin
Die Ethylamingruppe ist essenziell für alle H1-Antagonisten. Sie ist verknüpft mit einem oder
zwei carbo- oder heterozyklischen Ringen (R1 oder R2), wobei die Verknüpfung mit dem
Ethylamin-Strukturelement über ein Stickstoff- (Ethylendiamin-Typ), Kohlenstoff-(Propylamin-
Typ) oder Sauerstoffatom (Colamin-Typ) (X) erfolgen kann. Im Gegensatz zu Histamin ist die
Aminfuktion der H1-Antagonisten stets ein tertiäres Amin (R3, R4).
Biotransformation:
- Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich in der Leber. N-Desmethyldoxylamin, N,N Didesmethyldoxylamin und deren N-Acetyl-Konjugate wurden
nachgewiesen.
Seite 89
zu Doxylamin
- Mandelin-Reaktion: gelbgrün→ blaugrün
- N-Nachweis nach Lassaigne-Aufschluss
- Chen-Kao-Reaktion auf Ethanolaminderivate positiv
- Dragendorff-Probe auf tertiäre Amine
- Zincke-König-Spaltung von Pyridin-Derivaten
Gehalt:
Doxylamin wird in wasserfreier Essigsäure gelöst und mit Perchlorsäure (0,1mol⋅l-1) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt.
Synthese:
1. 2-Acetylpyridin wird mit Phenylmagnesiumbromid umgesetzt→ Grignard-Reaktion

2. Der entstandene Alkohol wird durch Zugabe von Natrium in das Natriumsalz umgewandelt und anschließend mit N-(2-Chloroethyl)dimethylamin alkyliert.
Seite 90
52. Arzneistoff: Enalapril
Indikation:
Antihypertensivum (ACE-Hemmer)
Chemische Struktur: O N
N
H COOH
O O
Imitation einer Angiotensin-I-Partialstruktur der Peptidkette, falsches Substrat für das Angiotensin Convertig Enzyme
Peptid aus den 3 Aminosäuren um ein C-Atom erweitertes Phenylalanin – Glycin – Prolin, wobei das Enalapril
erweiterte Phenylalanin als Ethylester vorliegt.
Enalapril ist ein Produrg-> durch Esterhydrolyxe entsteht die wirksame Säure (Enalaprilat)
Prolin-Struktur passt ins aktive Zentrum von ACE (= Angiotensin-Konversions-Enzym)
Carboxylat-Rest: wrid am Zink-Kation gebunden
Phenylethylrest: entspricht dem Phenylalaninrest von AT I
Sterochemie ist wichtig; stereospezifische Bindung v.a. bei 2. Methylgruppe
Enalapril ist das SSS-Enantiomer
Biotransformation:
Elimination erfolgt zu > 60% über die Niere
Seite 91
zu Enalapril
1. Etwa 30 mg Substanz werden in 3 ml Wasser R gelöst. Die Lösung wird mit 1 ml Bromwasser R versetzt, auf dem Wasserbad erwärmt, bis das Brom
vollständig verflüchtigt ist, und dann abgekühlt. Werden 0,2 ml Lösung mit 3 ml einer Lösung von Resorcin R (3f/l) in Schwefelsäure R versetzt und
auf dem Wasserbad 15 min erhitzt, entwickelt sich eine rötlich braune Färbung.
2. Etwa 30 mg Substanz werden mit 0,5 ml einer Lösung von Hydroxylamin-Hydrochlorid R (100mg/l) in Methanol R und 1 ml einer Lösung von KOH R
(100mg/l) in Ethanol 96% R versetzt und zum Sieden erhitzt. Wird nach dem Erkalten mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit 0,2 ml einer im
Verhältnis 1 zu 10 verdünnten Eisen(III)chlorid-Lösung R1 versetzt, entsteht eine rötlichbraune Färbung.
(Quelle: EuAB)
Gehalt:
0,1 g Substanz in CO2 –freiem Wasser R zu 30 ml gelöst, werden mit NaOH-Lösung
(0,1 mol/l) titriert.
Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie gestimmt. Die Titration wird zum 2. Wendepunkt durchgeführt.
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53. Arzneistoff: Ephedrinhydrochlorid HO
Indikation: HN
Als indirektes Sympathomimetikum bei:
Asthma bronchiale, Husten, Rhinitis, allergischen Erkankungen(Heuschnupfen) und Kreislaufschwäche
Ephedrinhydrochlorid
Chemische Struktur:
Phenylethylaminderivat, ähnlich der Adrenalinstruktur, aber ohne phenolische OH-Gruppen
OH-Gruppe -> erhöhte Hydrophilie -> erschwerte Überwindung der Blut-Hirn-Schranke
-> geringere psychische Abhängigkeit im Vergleich zu anderen Psychostimulatien vom Amphetamintyp
Biotransformation:
• Oxidative Entalkylierung am Stickstoff und/oder Hydroxylierung am Benzolring
• Elimination als Glucuronide
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zu Ephedrin-HCl
(weiße Nadeln)
1. Ninhydrin-Reaktion:
Rote bzw. violette Färbung
2. Chen-Kao-Reaktion:
Violetter Farbkomplex mit Kupfersulfat-Lösung
Nach Zusatz von 1 ml Ether und Umschütteln färbt sich die organsiche Schicht purpurrot, während die wässrige Schicht eine blaue Farbe annimmt
3. Geruch von Benzaldehyd,
wenn die wässrige etwa 0,2 %ige Lösung mit 3 Tropfen 3N-NaOH und 3 Tropfen 5%iger Kaliumhexacyanoferrat (III)-Lösung erwärmt wird
(entweichende Dämpfe färben angefeuchtetes rotes Lackmuspapier lau)
(Smp.: 217-220°C)
Gehalt:
0,15 g Substanz, in 50 ml Ethanol 96% R gelöst und mit 5 ml HCl (0,01 mol/l) versetzt, werden mit NaOH-Lösung (0,1 mol/l) titriert. Das zwischen den beiden
mit Hilfe der Potentiometrie bestimmten Wendepunkten zugesetzte Volumen wird abgelesen.
Synthese (nicht klausurrelevant)
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54. + 55. Arzneistoff: Estradiol und Estradiolbenzoat OH
HO
Estradiol
Indikation:
1. Substitutionstherapie z.B. bei primärer Amenorrhoe, verzögertem Pubertätseintritt
2. Behandlung von Carzinomen der Prostata und der Brust nach Eintritt der Menopause
3. bei klimakterischen Beschwerden
4. in hormonellen Kontrazeptiva
Chemische Struktur:
Estrogen-Steroid mit phenolischem Ring A, die phenolische OH-Gruppe verestert mit Benzoesäure zur Erhöhung der Lipophilie
Durch folgende partialsynthetische Veränderungen wird die Wirkdauer bei oraler Einnahme verlängert:
1. 17α-Ethinylgruppe (Ethinylestradiol s. u.)
2. Veretherung der 3-OH-Gruppe (Mestranol)
3. Veresterung von 3-OH und 17β-OH -> Depotöstrogene
Seite 95
zu Estradiol und Estradiolbenzoat
Auch Stilben-Derivate haben Östrogenwirkung (z. B. Fosfestrol, Diethylstilbestrol)
Biotransformation:
• Estriol ist gemeinsames Biotransformationsprodukt (10% der Estrogenwirkung). Es entsteht durch 16α-Hydroxylierung
• Neben dem Hauptmetabolit Estriol entsteht außerdem Estron, das durch die Estradiol-17β-Dehydrogenase entsteht
• Renale Elimination als Glucuronide oder Sulfate
1. Froehde-Reaktion:
Blaufärbung bei 17β-Estradiol
Gelblich-grüne Färbung mit stark grüner Fluoreszenz bei 17α-Estradiol
2. Reaktion mit konzentrierter H2SO4:
Charakteristische Färbung -> Blindversuch (Kober-Reaktion) Kober-Produkt: rot, mit grünlicher Fluoreszenz bei 365 nm:
3. Kupplung mit diazotierter Sulfanilsäure (Phenol-Nachweis)
Rote Färbung
Gehalt
(für Estradiolbenzoat)
Photometrisch:
25 g Substanz werden in wasserfreiem Ethanol R zu 250 ml gelöst.
10 ml Lösung werden mit wasserfreiem Ethanol R zu 100 ml verdünnt.
Die Absorption wird bei 231 nm gemessen.
Seite 96
56. Arzneistoff: Ethacridinlactat

NH2
O
H2N N+
H
H3C COO-
H OH
Indikation:
Desinfektionsmittel; bewährt sich besonders bei der Behandlung infizierter Wunden und Pyrodermien (Abszesse, Furunkel);
auch in Zahnheilkunde zur Wundversorgung als Implantat; teilweise auch zu Blasen- und Vaginalspülungen verwendet;
Konz. in Salben: 0,2%; Konz. in Spülungen/Verbänden: 0,05%-0,1%
Nebenwirkungen: häufig Kontaktallergien
Wird auch als Desinfiziens bei Diarrhöen eingesetzt.
Chemische Struktur:
Acridin-Struktur (Acridin = Dibenzopyridin)mit 2 aromatischen primären Aminogr. und einer Ethoxygruppe. Der Acridin-Stickstoff ist der basischste und
wird von der L-Milchsäure protoniert.
Der Wirkmechanismus ist nicht sicher bekannt. Es wird vermutet, dass das Kation mit Nukleinsäuren der Erreger reagiert. Ein systemischer
chemotherapeutischer Effekt fehlt der Substanz,
Biotransformation:
größtenteils unverändert z. T. Oxidation zu Acridonderivaten, die renal eliminiert werden.
Seite 97
zu. Ethacridinlactat:
Aussehen: Gelbliches Pulver, das ein Monohydrat bildet und bei etwa 230°C unter Zersetzung schmilzt
Löslichkeit:
Wasser: gut löslich
Ethanol: schwer löslich
3N H2SO4: nicht löslich (?) (mit 10%iger H2SO4: Bildung des schwerlöslichen Ethacridinsulfat→orange)
3N HNO3: nicht löslich (?)
pKs: 11,04
Stas-Otto: Fraktion V
• Die wässrige Lösung fluoresziert im UV-Licht (356nm) intensiv grün. Diese Fluoreszenz bleibt besetehen, wenn man die Lösung mit 1M Salzsäure
ansäuert, verschwindet dagegen, wenn mit Alkalilauge versetzt wird.
• Mit Cobalt(II)Chlorid- und Kaliumhexacyanoferrat(II)-Lösung entsteht ein grün gefärbter Komplex
• Durch Zusatz von Iod entsteht ein rotes Diazoniumsalz
• Kupplungsreaktion mit diazotierter Sulfanilsäure: Kirschrot
• Chromotropsäure-Reaktion: Rot
• Tüpfeln mit Diazo-Reagenz I: intensiv rot
• Fröhde-Reaktion: Dunkelbraun
• Mandelin-Reaktion: Braun-Schwarz
• Marquis. Dunkelrot-braun
• konz. H2SO4: orange
• konz. HNO3: rotbraun
Gehalt:
0,2g Substanz werden in 5ml wasserfreier Ameisensäure gelöst. Unmittelbar nach Zugabe von 60ml Acetanhydrid + 0,3ml Kristallviolett-Lösung wird nach
Titration in wasserfreiem Medium mit 0,1N Perchlorsäure titriert, wobei nach einem allmählichen Farbwechsel von fluoreszeierendem Weinrot über
Dunkelgrün nach Hellgrün der Farbumschlag von Hellgrün nach Gelbgrün erfolgt.
1 ml 0,1N Perchlorsäure entspricht 34,34mg Ethacridinlactat.
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57. Arzneistoff: Ethinylestradiol OH

C CH
Indikation:
hormonelle Kontrazeption HO
Die kontrazeptive Wirkung von Estrogenen (in Kombination mit Gestagenen) beruht auf der Unterdrückung der Ovulation
durch einen antigonadotropen Effekt, einer Verhinderung der Einnistung des Eies, wenn eine Ovulation noch stattfinden sollte Ethinylestradiol
und der Hemmung des Penetrationsvermögens der Spermien durch Viskositätserhöhung des Zervikalschleims.
Chemische Struktur:
Partialsynthetisches Estrogen mit Ethinylierung am C17, OH-Gruppeam C-17, R-Konfiguration
Ethinylierung von Estrogenen in Position 17 führt zu Produkten, in denen der eingeführte Rest die α-Position einnimmt und die OH-Gruppe β-ständig bleibt
wie in den nativen Estrogenen. Dies spricht für die gute Absorption als auch systemische Wirkung der Verbindung.
Biotransformation:
Estrogene werden in der Leber metabolisiert durch Hydroxylierungen und Dehydrierungen sowie Konjugationen mit aktivierter Glucuronsäure und aktivem
Sulfat.
Estradiol wird in der Leber zum Estron dehydriert und durch Hydroxylierung in Position 16α zum Estriol abgewandelt. Eine Hydroxyleriung ist auch in
Position 2 möglich. Die Estrogene werden glucuronidiert oder mit Sulfat konjugiert und die Konjugate renal eliminiert und z.T. in den entero-hepatischen
Kreislauf eingeschleust
Bioverfügbarkeit: 50%
t1/2: 10h,
Seite 99
zu Ethinylestradiol
Aussehen: weißes bis schwach-gelblich-weißes, kristallines Pulver
Löslichkeit: praktisch unlöslich in Wasser, leicht löslich in Ethanol 96%; die Substanz löst sich in verdünnten Alkalihydroxidlaugen
Schmelzpunkt: 185°C (wasserfreie Form)
140-150°C (Hemihydrat)
pKs der phenolischen Hydroxy-Gruppe: 10,40
Nachweise:
• 1 mg in 1 ml Schwefelsäure 96% gelöst: es entsteht eine orange-rote Färbung mit grünlicher Fluoreszenz im ultravioletten Licht bei 365nm. Wird die
Lösung in 10ml Wasser gegebe, schlägt die Farbe in Violett um und ein violetter Niederschlag bildet sich. (Kober-Reaktion), s. Estradiol
• Mandelin-Reaktion: tiefes Weinrot bis violett (?)
• Marquis-Reaktion: weinrot bis lila
• konz. H2SO4: leuchtend rot
• konz. HNO3: orange-rot
• Phenolnachweis durch Kupplung mit diazotierter Sulfanilsäure
• Bayersche Probe mit KMnO4-Lösung positiv wegen der C-C-Dreifachbindung.
•
Gehalt:
0,200 g Substanz in 40ml Tetrahydrofuran R gelöst, werden nach Zusatz von 5ml einer Lösung von Silbernitrat R (100g/l) mit Natriumhydroxid-Lösung
(0,1mol/l) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt. Eine Blindtitration wird durchgeführt.
1ml Natriumhydroxid-Lösung (0,1mol/l) entspricht 29,64mg Ethinylestradiol.
Synthese:
Man gewinnt Ethinylestradiol in hohen Ausbeuten durch Umsetzung von Estron mit Lithiumacetylid in flüssigem Ammoniak oder in Tetrahydrofuran/ter-
Butanol.
Estron ist totalsynthetisch oder durch Aromatisierung von Androstandion zugänglich
Seite 100
Skript zum Praktikum „Arzneimittelanalytik“ im 8. Fachsemester Pharmazie Seite
101
58. Arzneistoff: Fentanylcitrat
Indikation:
Opioid-Analgetikum (reiner Agonist aus der Familie der Phenylpiperidine);
ca. 100Mal stärker wirksam als Morphin;
Fentanyl zeichnet sich aus durch starke analgetische und atemdepressive Wirkung.
Es hat eine kurze Wirkdauer (1-2h) und Plasmahalbwertszeit (t1/2: 30 min). Fentanyl ist gut fettlöslich, tritt deshalb schnell
ins ZNS ein, verlässt es aber auch bald durch Umverteilung in andere Gewebe. Einsatzgebiet ist bei Operationen wegen
der kurzen Wirkdauer oder in der palliativen Krebstherapie in Form von Transdermalen Therapeutischen Systemen mit einer Analgesie von 72h.
Chemische Struktur:
Phenylpiperidinderivat
N-Alkyl-substituiertes Piperidin-Derivat; ist in seiner analgetischen Aktivität etwa 100x stärker als Morphin, hat jedoch nur eine kurze Halbwertszeit (ca. 30
min). Wie Morphin bindet es im ZNS vorwiegend an µ-Rezeptoren und zeigt somit auch die typischen Begleitwirkungen. Im Vergleich mit Morphin ist
Fentanyl wesentlich lipophiler, was die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke ermöglicht.
Biotransformation:
über CYP3A4 zu Norfentanyl (aktiv) und Phenylacetaldehyd; Der Wirkstoff wird auch zu einem 4-Anilino-Piperidin-Derivat (aktiv) und Propionsäure
hydrolysiert.
Ausscheidung: vorwiegend renal (<10% unverändert)
Seite 101
zu Fentanylcitrat
Aussehen: weißes bis fast weißes Pulver
Löslichkeit: löslich in Wasser, leicht löslich in Methanol, wenig löslich in Ethanol 96%; schwer löslich in Aceton; sehr schwer löslich in Diethylether
Schmelzpunkt: 152 °C (schmilzt unter Zersetzung)
pKs 8,4
Carbonsäurenachweis (Citrat) mit der Hydroxamsäure-Bildung (Thionylchlorid, dann Hydroxylamin, schließlicht Zugabe von Fe3+)
Spezieller Citrat-Nachweis kann auch durch Behandlung mit KMnO4-Lösung erfolgen, die Citronensäure verliert alle 3 COOH-Gruppen durch
Decarboxylierung, das verbleibende Isopropanol wird zu Aceton oxidiert (Geruch); außerdem Nachweis des CO2 mit Barytwasser.
Fentanyl-Teil: Sek. Amin mit Simon-Awe Reaktion nachweisbar.
Gehalt:
0,300 g Substanz, in 50ml einer Mischung von 1 Volumenteil wasserfreier Essigsäure R und 7 Volumenteilen Ethylmethylketon gelöst, werden nach Zusatz
von 0,2ml Naphtholbenzein-Lösung R mit Perchlorsäure (0,1mol/l) titriert.
1ml Perchlorsäure (0,1mil/l) entspricht 52,86mg Fentanylcitrat
Seite 102
103
59. Arzneistoff: Fexofenadin-HCl

OH
Indikation: allergische Reaktion, Heuschnupfen, allergische Rhinitis, Urtikaria, H1-Rezeptorantagonist
N
der zweiten Generation.
OH
Struktur-Wirkungs-Beziehungen: COOH
Histamin Grundstruktur der H1-Rezeptor Antagonisten
R3 Fexofenadin
R1 N
HN NH2 X R4
N R2 X = N, C, O
Histamin: hydrophiles Molekül, basischer Imidazolring + Ethylamingruppe

H1-Antagonisten: lipophile Stickstoffbasen + eine aliphatische Seitenkette, Gemeinsam mit Histamin ist das substituierte Ethylamin-Grundgerüst
Ethylamingruppe: ist essentiell für die H1-Antagonisten; sie ist verknüpft mit einem oder zwei carbo- oder heterozyklischen Ringen (R1, R2),
die über N, C, O mit dem Ethylamin-Strukturelemt verknüpft sind
Aminfunktion: ist immer ein tert. Amin (R3, R4) im Gegensatz zum Histamin; Ihre Basizität beeinflusst die Aktivität der Verbindung
pkA-Werte: im Bereich 8.6
1.Generation: sehr lipophil Æ passieren gut die BBB + erhebliche NW
v.a. zu Beginn: 1. Æ Sedierung Æ Beeinträchtigung der Vigilanz (Wachsein) + Verkehrsuntüchtigkeit
2. Æ anticholinerge Wirkungen
2.Generation: aufgrund Polarität als Zwitterion Æ keine Sedierung mehr u. keine relevanten anticholinergen Effekte
CAVE: Æ kardiotoxisches Potential
Biotransformation:
• Aktiver Metabolit von Terfenadin
• Liegt unter physiologischen Bedingungen dissoziert vor
• Wird nicht über das Cytochrom-P450-System metabolisiert
• Kaum Metabolisierung
• 12 % des unveränderten Wirkstoffes renale Ausscheidung
• 80 % biliäre Elimination
Seite 103
Zu Fexofenadin-HCl
Aussehen: sauberes weiß, pulvrig mit kleinen Klümppchen
Löslichkeit: nicht löslich in H2O, NaOH, H2SO4
Färbereaktionen:
- 3 N NaOH keine Färbung
- konz. H2SO4 leicht gelb
- konz. HNO3 keine Färbung
- Froehde helllila
- Mandelin dunkles rot-braun
- Marquis orange-rot
Nachweise:
- Carbonsäure (Hydroxamsäure)
- tertiäres Amin (Dragendorff)
- Chlorid-Nachweis mit Silbernitrat aus salpetersaurer Lösung
Gehalt:
Potentiometrische Titration in wasserfreier Essigsäure mit 0,1 N Perchlorsäure
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60. Arzneistoff: Fluoxetinhydrochlorid
CF3
Indikation:
Depression, Bulimia nervosa (neueste Studien besagen keine bessere Wirkung als Placebo), Zwangsneurose
Struktur-Wirkungs-Beziehungen: O
• Gehört zu den Nichttricyclischen Antidepressiva
• Ist ein Phenoxypropylamin-Derivat, dh. Besitzt ein Phenoxypropylamin-Gerüst mit sek. Aminogruppe
• Räumliche Anordnung der Phenoxy-substituierten C3-Kette ist für optimale Bindung an Rezeptor nötig HN
• Die Selektivität für SERT hängt vom Substitutionsmuster am Phenoxy-Ringsystem ab
• Mono-Substitution in para-Position erhöht Selektivität für SERT Fluoxetin
• Mono-Substitution in ortho-Position erhöht Selektivität NERT
• Disubstitution in ortho- oder meta-Position hat keinen Einfluss auf die Selektivität
Biotransformation:
• Geringfügiger FPE Æ BV 85%
• Hohe Lipophilie Æ passiert BBB
Aussehen: weißes bis fast weißes, kristallines Pulver
Löslichkeit: Wenig löslich in Wasser, leicht löslich in Methanol, wenig löslich in Dichlormethan
In 3 N NaOH Æ nicht löslich und 3 N H2SO4Æ nicht löslich, pKS1 = 9,5
Färbereaktionen:
- 3 N NaOH keine Färbung Gehalt:
- konz. H2SO4 gelblich Nach EuAB mit der Flüssigchromatographie (HPLC)
- konz. HNO3 leicht grüngelb
- Froehde gelb
- Mandelin grau-braun
- Marquis rost-rot
Identifizierung:
- IR, Chlorid-Nachweis, sek. Amin: Simon-Awe-Reaktion;
- nach Lassaigne-Aufschluss: Fluorid-Nachweis durch Umfärbung von Zr-Alizarin-Farblack von rot nach gelb
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Synthese von Fluoxetin:
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107
OH
61. Arzneistoff: Fluphenazindihydrochlorid (Fluphenazin x 2 HCl) (Beide Piperazin-N´s sind protoniert)
N
Indikation:
Endogene und exogene Psychosen, Schizophrenie, Manie, Zentrales Erbrechen, Angst- und Erregungszustände, N
Tranquillisierende Therapie bei Erkrankungen wie Gastritis, Magengeschwüren, Angina pectoris
N CF3
Allgemein: S
Fluphenazinhydrochlorid
• Alle Phenothiazin-Derivate leiten sich vom Promazin ab:

• 3 Strukturkomponenten: Ringgerüst, Kohlenstoff-Kette, Amino-Komponente
• Variationsmöglichkeiten und Einflüsse:
o Variation Amino-Komponente Æ Neuroleptische Potenz steigt, z.B. Einführung N-substituierten Piperazin-Ringsystem
o Variation der Kohlenstoff-Kette Æ Veränderung im Wirkspektrum, wobei die Anzahl C-Atome zw. Tricyclus und Amin-Komponente in
Seitenkette bestehen bleiben muss
o Substitution am Phenothiazin-Rest hat einen starken Einfluss auf die Bioreaktivität des Tricyclus
Fluphenazin:
• Phenothiazin-Derivat mit Piperazinyl-alkyl-Seitenkette aus der Perphenazin-Gruppe
• Wirken weniger selektiv auf D2-Rezeptoren als Butyrophenone
• Blockieren muscarinerge und histaminerge Rezeptoren Æ sediernede und vegetative NW
• Durch Piperazinrest in Seitenkette Æ Steigerung antipsychotischen Potenz
• EPMS häufig
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108
zu Fluphenazin x 2HCl
Biotransformation:
• Veränderung schon während FPE, da ausgeprägte Reaktivität der Phenothiazine gegenüber oxidativen Biotransformationsreaktionen. Æ BV gering
• Erhöhung neuroleptischen Potenz durch Verringerung der Bioreaktivität, z.B. Verringerung der Redoxaktivität des Tricyclus (z.B. bei CF3-Substitution)
• Entgegengesetzt wirken Substituenten, wie - O – CH3 bzw. – S CH2 – CH3
Wichtigste Reaktionen, die zu polaren bzw. unwirksamen Metaboliten führen bei Derivaten des Promazin-Typs:
1. Sulfoxidation
2. Hydroxylierung und Konjugation
Löslichkeit: leicht löslich in Wasser, schwer löslich in Dichlormethan und Ethanol 96%
In 3 N NaOH Æ schwer löslich bis gar nicht und 3 N H2SO4Æ gelöst
Färbereaktionen:
¾ 3 N NaOH leicht gelb Gehalt:
¾ konz. H2SO4 hellorange 0,220 g Substanz, in einer Mischung von 10 ml wasserfreien Ameisen säure R
¾ konz. HNO3 kurz braun, dann gelb und 40 ml Acetanhydrid R gelöst,werden mit Perchlorsäure (0,1 mol/l) titriert.
¾ Froehde dunkelbraun-scharz Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potetiometrie (2.2.20) bestimmt.
¾ Mandelin rotbraun 1 ml Perchlorsäure (0,1 mol/l) entspricht 25,52 mg C22H28Cl2F3N3OS
¾ Dragendorff: positiv (tert. Amin)
¾ primärer Alkohol, oxidierbar mit K2Cr2O7 zur Carbonsäure, gleichzeitig Grünfärbung durch Bildung von Cr3+-Ionen
¾ Fluorid-Nachweis positiv nach Lassaigne-Aufschluss (z.B. mit Zr.-Alizarin-Farblack), außerdem S-Nachw. positiv.
¾ Chen-Kao-Reaktion positiv, Ethanolamin-Derivat
¾ Iod-Azid-Reaktion: positiv (Schwefel mit Ox.-Zahl -2)
¾ Schwefelnachweis Ox.-Stufe -2: Erwärmen mit NaOH, anschl. Zugabe von etwas Blei(II)-acetatlösung: Braun- bis Schwarzfärbung.
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109
Synthese von Fluphenazin x 2 HCl:

Cl
Diphenylamin mit R1 = CF3 Phenothiazin-Grundgerüst
Schwefelpulver
H Hitze H Cl Cl
N R1 N R1 N R1
S NaNH2 S
OH
Alkylierung N
N Gehalt:
OH
N N R1
N S
H
Seite 109
110
62. Arzneistoff: Fluvastatin-Na

F
Indikation:
- CSE-Hemmer, bei Hypercholesterolämie
Chemische Struktur:
- Indolderivat
COONa
- p-Fluorphenylsubstituent am Indolfünfring N
OH OH
- Isopropylgruppe am Indol-Stickstoff
- Seitenkette Dihydroxacarbonsäure, mevalonsäureähnlich, mit einer Doppelbindung (trans) zur Fluvastatin Natriumsalz
sterischen Fixierung
Wirkmechanismus:
- Kompetitive Hemmung der HMG-CoA-Reduktase (Ähnlichkeit mit der Mevalonsäure, passt in die Bindungstasche).
Analytik:
- t.- Amin: Dragendorff
- Baeyer-Probe auf olefinische Doppelbindungen mit KMnO4 positiv
- Carbonsäurenachweis durch Hydroxamsäurebildung mit SOCl2 und Hydroxylamin sowie FeCl3 positiv
- gelbe Flammenfärbung durch Na+
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111
zu Fluvastatin-Na.:
Biotransformation:
- Metabolismus über CYP2C9, also Interaktionen mit anderen CYP-Hemmern möglich
- Elimination zu über 90 % biliär, ca. 6 % renal
Gehalt:
HPLC oder potentiometrische Titration mit HClO4 in Eisessig.
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63. Arzneistoff: Folsäure
N N NH2
Indikation: H
N NH
• Gehört zu den Vitaminen der B-Gruppe N
H
• Folsäure-Prophylaxe in der Schwangerschaft zur Verminderung des Risikos HOOC N O
von Neuralrohrdefekten
HOOC O
• Folsäure-Hypovitaminosen
4-Amino-
• Alkoholismus (S)-Glutaminsäure benzoesäure 6-Methylenpterin
• Bei Gabe bestimmter Pharmaka („Interaktionen“) Pteroinsäure
Chemische Struktur: Folsäure

Besteht aus den Partialstrukturen (S)-Glutaminsäure, 4-Aminobenzoesäure (PABA), 6-Methylenpterin
• Pteroylglutaminsäure
• 6-Methylenpterin und 4-Aminobenzoesäure bilden zusammen die Pteroinsäure
• Glutaminsäure ist peptidartig mit p-Aminobenzoesäure verknüpft
• p-Aminobenzoesäure am Stickstoff mit 2-Amino-4-hydroxy-6-methyl-pteridin substituiert
• Wirkform: Tetrahydrofolsäure
Biochemie:
• Folsäure (FS) wird durch Folsäure-Reduktase zur 7,8-Dihydrofolsäure (DHF)
• DHF wird durch Dihydrofolsäure-Reduktase zur 5,6,7,8 –Tetrahydrofolsäure (THF)
• THF dient als Überträgersubstanz für C1-Bausteine: Methylgruppen, Methylengruppen und Formylgruppen
Æ wichtig für DNA-Synthese
Biotransformation:
• mit der Nahrung zugeführte Folsäure wird durch aktiven Transport nach Dekonjugation im Dünndarm resorbiert
• aktiver Mechanismus an dem Glucose- und Natriumionen beteiligt sind
• folgt einer Sättigungskinetik
• in der Leber gebildete Folsäure unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf; wird quantitativ rückresorbiert
• Elimination erfolgt renal
• HWZ (min) = 45
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zu Folsäure
Farbreaktion Färbung
Froehde Keine Färbung
Mandelin Hellgrün
Marquis Braun-lila
H2SO4 konz. Gelb
HNO3 konz. Zitronengelb
Löslichkeit Bewertung
Wasser - (nicht löslich)
3N-NaOH ++ (gut löslich)
3N-H2SO4 + (schlecht löslich)
• Folsäure gib in verd. NaOH nach Zusatz von 1 Tropfen KMnO4-Lösung eine blaue Fluoreszenz
• Im UV-Licht bei 365 nm zeigt Folsäure einen gelben Fleck
• In einer Lösung der Substanz in 0,1 N-NaOH bildet sich auf Zusatz von CuSO4-Lösung ein gelbgrüner, flockiger NS
• phenolische OH-Gruppe mit FeCl3
• primäres aromatisches Amin: Azokupplung nach Hydrolyse zu p-Aminobenzoesäure
Gehalt:
• Flüssigchromatographie
• Reduktive Spaltung, Diazotierung der erhaltenen p-Aminobenzoesäure, Kupplung mit Naphtylethylendiamin, Messung der Absorption bei 550 nm
• Messung der Absorption in schwach alkalischer Lösung bei 256 nm
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64. Arzneistoff: Furosemid O O

S COOH
H2N
Cl N O
Indikation: H
• Schleifendiurtikum Furosemid
• Akute kardiale, renale und hepatogene Ödeme
• Akute Herzinsuffizienz
• Niereninsuffizienz
• Hypercalcämie
• Schnelle, kurze und starke Wirkung Æ geeignet für Akuttherapie
• Blockieren den Na+ / K+ / 2Cl- Cotransport an der luminalen Seite des aufsteigenden Schenkels der Henlen-Schleife
• Hemmen reversibel die Rückresorption von Natrium-, Kalium- und Chloridionen
Chemische Struktur:
2-Amino-4-Chlorbenzoesäurederivat mit Sulfonamidgruppe in 5-Position, die Aminogruppe ist mit einem Furanomethylrest verknüpft.
• O-Aminobenzoesäure-Derivat
• Sulfanilamid-Struktur mit elektronenziehenden Substituenten in o-Stellung zur Sulfonamid-Gruppe
• freie Carboxylgruppe
• Position 2 mit Furfurylamino-Gruppe substituiert
Biotransformation:
• perorale oder parenterale Applikation möglich
• Metabolisierungsrate in der Leber beträgt 50 %
• Hauptmetabolit ist das Esterglucuronid
• Bioverfügbarkeit 50 – 80 %
• Eiweißbindung 95 – 98 %
• t max (h) = 0,6 -1
• HWZ (h) = 0,75 – 1,5
Seite 114
115
Froehde Braun-grau
Mandelin Dunkelgrün Æ schwarz
Marquis Hellbraun Æ schwarz
H2SO4 konz. Braun
HNO3 konz. Schwarz
Wasser -
3N-NaOH +
3N-H2SO4 -
• Diazo-Kupplungsreaktion: nach Hydrolyse orange

• Zwikker-Reaktion (Sulfonamide): blau
• 10 mg werden in 10 ml Ethanol gelöst und mit einigen Tropfen 0,1%iger Dimethylaminobenzaldehyd-Lösung (Ehrlichs R.) versetzt: grün Æ rot
Gehalt:
0,25 g Substanz, in 20 ml Dimethylformamind R gelöst, werden nach Zusatz von 0,2 ml Bromthymolblau-Lösung R2 mit Natriumhydroxid-Lösung (0,1 mol * l
1-
) titriert. Eine Blindtitration wird durchgeführt.
1 ml Natriumhydroxid-Lösung (0,1 mol * l 1-) entspricht 33,07 mg C12H11ClN2O5S
Seite 115
116
Synthese:
Seite 116
65. Arzneistoff: Gabapentin
Indikation: H2N COOH
• Antiepileptikum Gabapentin
• Monotherapeutikum und Add - on -Therapie bei einfachen und komplexen fokalen
Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung
• GABA-mimetische Eigenschaften
• Wirkmechanismus unbekannt
Æ Wirkstoff ohne Affinität zum GABA- oder NMDA-Rezeptor
Æ Keine Beeinflussung spannungsabhängiger Ionenkanäle
Æ Keine direkten oder indirekten GABA-Wirkungen
Chemische Struktur:
Cyclohexylsubstituierte 4-Aminobuttersäure (= Gammaaminobuttersäure, GABA)
• 1-(Aminoethyl)cyclohexylessigsäure
• Analogon der GABA
• Passiert im Gegensatz zu GABA die Blut-Hirn-Schranke
• Strukturelle Ähnlichkeit mit den verzweigten Aminosäuren Leucin und Valin
• Wenig Interaktionen mit andern Arzneistoffen
Biotransformation:
• Gastrointestinale Aufnahme erfolgt über Aminosäuretransporter
• wird nicht metabolisiert
• bindet nicht an Plasmaeiweiße
• Elimination erfolgt unverändert vorwiegend renal
• Bei höheren Dosen sowohl renale und biliäre Ausscheidung möglich
• Bioverfügbarkeit 60 bis 70%
• t max (h) = 2 – 3
• HWZ (h) = 5 – 7
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zu Gabapentin:
Froehde Keine Färbung
Mandelin Sonnengelb
Marquis Keine Färbung
H2SO4 konz. Keine Färbung
HNO3 konz. Keine Färbung
Wasser ++
3N-NaOH ++
3N-H2SO4 ++
außerdem: Nachweis der folgenden funktionellen Gruppen:

- Carbonsäure (Hydroxamsäure)
- primäres aliphatisches Amin mit Folin´s Reagenz oder Ehrlich´s Reagenz
Gehalt:
HPLC
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119
66. Arzneistoff: Glibenclamid O O O

S
O N N
Indikation: H H
Cl
Orales Antidiabetikum der 2. Generation mit zusätzlich extrapankreatischem Effekt N
Bei normalgewichtigen Typ II Diabetikern Mittel der 1. Wahl H
O
Chemische Struktur und Eigenschaften: Glibenclamid
Sulfonylharnstoff-Derivat
Säure: Sulfonamid – Derivat
Fraktion: II, III
Löslichkeit: praktisch unlöslich in Wasser, wenig löslich in Dichlormethan, schwer löslich in Ethanol und Methanol;
praktisch unlöslich in 3 N NaOH und 3 N H2SO4
Färbereaktionen:
¾ konz. H2SO4 keine Färbung
¾ konz. HNO3 keine Färbung
¾ Froehde keine Färbung
¾ Mandelin gelb–grünliche Färbung
¾ Marquis schwach gelbliche Färbung
Durch die p-Substitution im Benzolring geht im Vergleich zu Carbutamid die antibakterielle Wirkung verloren.
Durch Einführung geeigneter lipophiler Reste wurde die Bindungsaffinität für die KATP – Kanäle signifikant erhöht (höchste Affinität aller Sulfonylharnstoffe).
Interagiert sowohl mit der Sulfonylharnstoff-Bindungsstelle als auch mit der Benzamino-Bindungsstelle mittels p-Substituent.
Die aromatische Sulfonylharnstoff-Teilstruktur ist für die Wirkung essentiell.
Biotransformation:
Vollständig durch Hydroxylierung an unterschiedlichen Stellen am Cyclohexanring u.a. zum 4-trans (Hauptmetabolit) und 3-cis Derivat metabolisiert.
Substrat von CYP 2C9.
Rasche enterale Resorption, vollständige BV,
Plasma-HWZ 2 h, biologische HWZ 8-10 h,
Plasmaproteinbindung 99%,
Elimination 50% renal und 50% biliär.
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zu Glibenclamid:
¾ 20 mg Substanz werden in 2 ml Schwefelsäure R gelöst. Die Lösung ist farblos und zeigt eine blaue Fluoreszenz im UV-Licht bei 365 nm. Nach Zusatz
von 0,1 g Chloralhydrat R entwickelt sich nach etwa 5 min eine intensive Gelbfärbung, die nach etwa 20 min in Braun übergeht.
¾ Nach Umsetzung mit Liebermann-Reagenz (KNO2 in konz. H2SO4 - Nitrosierungsreagenz) gibt die Substanz eine orange Färbung.
¾ Zwikker-Reaktion positiv (N-H acide Verbindung)
Gehalt:
0,400 g Substanz, unter Erwärmen in 100 ml Ethanol 96% R gelöst, werden nach Zusatz von 1,0 ml Phenolphthalein-Lsg R mit Natriumhydroxid-Lösung (0,1
mol/l) bis zum Umschlag nach Rosa titriert.
Synthese:
Seite 120
121
67. Arzneistoff: Glimepirid CH3

O O O
Indikation: S
O N N
- Orales Antidiabetikum der 2. Generation H H
N N
H
Chemische Struktur: O Glimepirid
- Sulfonylharnstoff-Derivat, zweite Harnstoffstruktur im p-Substituent des Phenylethylamins.
- Zusätzliche Methylgruppe am Cyclohexylrest.
Struktur-Wirkungs-Beziehungen und Biotransformation:

- ähnlich wie Glibenclamid, aber Hydroxylierung des Cyclohexanrings in 4-Position wegen der Methylgruppe unmöglich, längere HWZ
nasschemische Analytik:
- Baeyersche Probe positiv (Doppelbindung im Dihydropyrrolon-System)
- Zwikker-Reaktion positiv (Sulfonamid-Struktur)
- Vitali-Morin-Reaktion positiv (nitrierbarer Aromat)
- Simon-Awe-Reaktion positiv, obwohl es kein sekundäres Amin ist
Seite 121
122
68. Arzneistoff: Haloperidol

O Cl
Indikation: N
Klassisches, stark antipsychotisches Neuroleptikum, nur geringe Sedation, Gefahr ausgeprägte EPS (Parkinsonoid), F OH
kaum anticholinerg. Standardneuroleptikum der Butyrophenone
Haloperidol
Eigenschaften:
Base Fraktion: II, III, IV

Aussehen: weißes bis fast weißes Pulver
Löslichkeit: praktisch unlöslich in Wasser, schwerlöslich in Dichlormethan, Ethanol 96% und Methanol;
praktisch unlöslich in 3 N H2SO4
löslich in 3 N NaOH
Färbereaktionen:
¾ konz. H2SO4 gelbliche Färbung
¾ Mandelin hellgrüne-türkise Färbung
¾ Marquis schwach gelbliche Färbung
- klassisches Neuroleptikum, Butyrophenon-Derivat. (Vgl. auch H1-Antihistaminika wie Fexofenadin und synthetische Opioide wie Pethidin)
Biotransformation:
Nach guter bis nahezu vollständiger Resorption unterliegt die Substanz einem ausgeprägten First Pass Effekt (Æ BV 60%).
Es wird primär hepatisch eliminiert, die unveränderte renale Ausscheidung ist vernachlässigbar klein.
Haloperidol ist Substrat von CYP 2D6 und CYP 3A4 und gleichzeitig CYP 2D6 – Inhibitor.
Tmax 3-6 h;
HWZ 14-20 h
Seite 122
zu Haloperidol:
¾ Etwa 10 mg Substanz werden in 5 ml wasserfreiem Ethanol R gelöst. Nach Zusatz von 0,5 ml Dinitrobenzol-Lösung R und 0,5 ml ethanolische
Kaliumhydroxid-Lösung
(2 mol/l) R entsteht eine violette Färbung, die innerhalb von 20 min rotbraun wird (Janovski-Reaktion für CH-acide Verbindungen). Die aciden H´s
sitzen am aliphatischen C neben der Carbonylgruppe.
¾ 0,1 g Substanz werden in einem Porzellantiegel mit 0,5 g wasserfreiem Natriumcarbonat R versetzt (Sodaaufschluss als Alternative zum Lassaigne-
Aufschluss) und anschließend über offener Flamme10 min lang erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Rückstand in 5 ml verd. Salpetersäure R
aufgenommen und die Mischung filtriert. 1ml Filtrat mit 1ml Wasser gibt die Identitätsreaktion a auf Chlorid.
Gehalt::
0,300 g Substanz in 50 ml einer Mischung von 1 Volumenteil wasserfreier Essigsäure R und 7 Volumenteilen Ethylmethylketon R gelöst, werden nach Zusatz
von 0,2 ml Naphtholbenzeinlsg. R mit Perchlorsäure (0,1 mol/l) titriert.
1 ml Perchlorsäure entspricht 37,59 g Haloperidol
Seite 123
124
69. Arzneistoff: Hydrochlorothiazid (HCT)
O O O O
Indikation: S S
H2N NH
Low-ceiling Diuretikum hemmt reversibel einen Na+Cl- Carrier im proximalen Teil des distalen Tubulus mit Wirkung von luminal.
Anwendung bei Hypertonie und Ödemen. Cl N
H
Eigenschaften:
Säure: Sulfonamid Hydrochlorothiazid
Fraktion: I, V
Löslichkeit: sehr schwer löslich in Wasser, wenig löslich in Ethanol, löslich in Aceton;
praktisch unlöslich in 3 N NaOH und 3 N H2SO4
Färbereaktionen:
¾ konz. H2SO4 keine Färbung
¾ Mandelin schwach grünliche Färbung
¾ Marquis keine Färbung
Thiazide binden wahrscheinlich kompetitiv an die Chlorid-Bindungstelle, oder in unmittelbarer Nähe dazu und inhibieren so den Natrium-Rücktransport.
Gemeinsam ist den Thiaziden die Doppelringstruktur mit den beiden Sulfonamidstrukturen, wie in der Formel gezeigt. Sie unterscheiden sich im Wesentlichen
nur durch die Substituenten in 3 und 6 Position (3 = H, 6 = Cl);
Biotransformation:
Hydrochlorothiazide unterliegen keinem metabolischem Abbau und werden aktiv im proximalen Tubulusbereich sezerniert.
BV 70 %
tmax 2-5h
HWZ 6-8 h
Seite 124
zu Hydrochlorothiazid (HCT)
¾ Wird etwa 1 mg Substanz mit 2 ml einer frisch hergestellten Lösung von Chromotropsäure-Natrium (0,5 g/l) in einer abgekühlten Mischung von 35
Volumenteilen Wasser R und 65 Volumenteilen Schwefelsäure R vorsichtig erwärmt, entsteht eine violette Färbung (Chromotropsäurereaktion auf
abspaltbaren Formaldehyd)
¾ 0,1 g Substanz werden mit 0,5 g Na2CO3 geschmolzen, das entweichende NH3 färbt Lackmuspapier blau; in der wässrigen Lösung des Rückstands lässt
sich Chlorid (mit AgNO3) und nach Zusatz von konz. Wasserstoffperoxid-Lösung auch Sulfat (mit BaCl2) nachweisen.
¾ Zwikker-Reaktion positiv (acide N-H-Bindungen der Sulfonamide)
Gehalt:
0,120 g Substanz, in 50 ml Dimethylsulfoxid R gelöst, werden mit 2-propanolischer Tetrabutylammoniumhydroxid-Lsg. (0,1 mol/l) bis zum zweiten
Wendepunkt titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt. Eine Blindtitration wird durchgeführt.
1ml 2-propanolische Tetrabutylammoniumhydroxid-Lsg (0,1 mol/l) entspricht 14,88 mg Hydrochlorothiazid
Seite 125
70. Arzneistoff: Ibuprofen
Indikation: COOH
Analgetikum, Antirheumatikum
Wirkungsverstärkung durch Methylgruppe in α-Stellung ( Ibuprofen
vermutlich weil dadurch COOH-Gruppe vom planaren Teil „weggekippt“ wird)
Stereochemie: Eutomer: S
im Organismus Inversion von R zu S;
im Handel als Racemat (Ausnahme: Dexibuprofen®)
Biotransformation:
Hydroxylierung d. iButyl-Seitenkette, Oxidation d. endständigen Methylgruppen;
teilweise Glucuronidierung
Seite 126
zu Ibuprofen
Analysenfall: IA
Aussehen: weißes Pulver oder Kristalle, charakteristischer Geruch
Löslichkeit: praktisch unlöslich in Wasser; gut löslich in organischen LSM
Nachweise: Marquis: hellgelb-bräunlich
Mandelin: grünbraun
Liebermann-Rk. (konz. H2SO4 und NaNO2): braun-orange
Gehalt:
Titration der Carboxylgrupope mit NaOH gegen Phenolphthalein
Synthese:
Seite 127
128
71. Arzneistoff: Imipraminhydrochlorid (Protoniert wird der Stickstoff des tert. Amins außerhalb des Rings)
Indikation:
- Tricyclisches Antidepressivum, Dihydrodibenzazepin mit aliphatischer Seitenkette mit tert. Amin N
- Auch als Schmerzmittel einsetzbar
Struktur-Wirkungs-Beziehungen: N
- Gewinkeltes Ringsystem korreliert entgegen früherer Meinung nicht mit Wirkstärke.
- Es führt zur Erhöhung der Serotonin- und Noradrenalin-Konzentration bei den ensprechenden Synapsen. Imipraminhydrochlorid
Biotransformation:
- hepatischer Metabolismus:
- N-Demethylierung (Produkt: Desipramin), Hydroxylierung des Benzolrings v.a. in Position 2
- Hauptmetabolit: 2-Hydroxy-N-demethyl-Imipramin,
- weitere Ring- und Seitenketten-Hydroxylierungen, z.T. Glucuronidierung
Analysenfall: II
Aussehen: weißes kristallines Pulver
Löslichkeit: leicht löslich in Wasser; löslich in EtOH, wenig löslich in Aceton
pKa: 9,5
Nachweise: konz. H2SO4: blaugrün
Konz. HNO3: blauschwarz (Radikalbildung der Iminodibenzylderivate, delokalisiertes Radikal über das freie EP des Ring-N)
Fröhde: grün
Mandelin: gelb Æ rotbraun
Marquis: grün
Zwikker: hellgrün
FeCl3: hellgrün
KMnO4: +
Dragendorff: Nachweis tertiärer Amine positiv
Umsetzung mit Oxidationsmitteln in saurer Lsg: tiefe Blaufärbung (Radikalbildung)
Umsetzung mit 1,4-Benzochinon ergibt unter oxidativer Kondensation farbige 2-Amino-1,4-Benzochinone
Chloridnachweis aus der Ursubstanz
Seite 128
zu Imipramin HCl
Gehalt:
- Titration in Chloroform unter Zusatz von Hg(II)acetat mit Perchlorsäure gegen Metanilgelb
Synthese:
CH3 H2 / Pt
NaOMe
2
NO2 oxidative
Dimerisierung NO2 O2N NH2 H2N
alternativ:
H2, Kat.
2 Cl KOH
, -NH3
NO2 - 2 HCl
NO2 O2N
N
N Cl
N
H
Base NaNH2
N Iminodibenzyl
Imipramin
Seite 129
130
72. Arzneistoff: Indomethacin
OH
Indikation: O O
NSAID: Antirheumatikum, akuter Gichtanfall, analgetisch, antiphlogistisch, antipyretisch H 3C
CH 3
N
O
COX-hemmende Wirkungsverstärkung durch zur Carboxy-Funktion o-ständigen Substituenten (vgl. Ibuprofen)
Stereochemie: S-Enatiomer wirksamer; im Handel als Racemat
Cl
Biotransformation:
O-Demethylierung, N-Desacetylierung; Konjugation mit Glucuronsäure Indomethacin
Analysenfall: IA
Aussehen: weißes bis gelbbraunes kristallines Pulver
Löslichkeit: praktisch unlöslich in Wasser; löslich in organischen LSM
Nachweise: Konz. HNO3: Hellgrün Æ schwarz
Fröhde: Orange
Mandelin: gelbgrün Æ schwarz
Marquis: gelb Æ orange
Hydroxamsäure-Reaktion mit SOCl2, Hydroxylamin HCl und FeCl3: Rotviolett
Van Urk-Reaktion: Mit salzsaurer 4-Dimethylaminobenzaldehydlsg.: Graugrüne Färbung und Niederschlag:
Mechanismus siehe nächste Seite
Seite 130
131
Mechanismus van Urk-Reaktion bei Indomethacin und Sumatriptan:
Seite 131
132
zu Indomethacin:
Gehalt:
Titration der Carboxylgruppe mit NaOH gegen Phenolphthalein
Synthese Indomethacin:
Der erste Schritt ist eine Fischer Indolsynthese. DCC = Dicyclohexylcarbodiimid (Wasserentzieher, Kondensationsmittel)
Seite 132
73. Arzneistoff: Ipratropiumbromid

Br-
N+
Indikation:
Parasympatholytikum; bei Asthma bronchiale und chron. obstruktiven Lungenerkrankungen
OH
N-quartäres Esteralkaloid; partialsynthetische Abwandlung von Tropanalkaloiden
O
Aufgrund der ionischen Struktur keine zentrale Wirkung (keine Überschreitung der Blut-Hirn-Schranke) Ipratropiumbromid
Biotransformation:
Das Tropan Atropin wird bis zu 50%, das Tropan Scopolamin bis zu 2% unverändert im Harn ausgeschieden; Tropasäure nur in geringen Mengen im Urin
Löslich in Wasser; leicht löslich in Methanol; schwer löslich in Ethanol
Vitali-Morin: Violett
Marquis: Hellgelb
Mandelin: Gelb
Identitätsreaktion auf Bromid
Reaktion mit Kaliumdichromat unter Grünfärbung (primäre Alkohole)
Hydroxamsäurereaktion ohne Thionylchlorid, Carbonsäureester
Gehalt:
0,350 g Substanz, in 50 ml Wasser R gelöst, werden nach Zusatz von 3 ml verdünnter Salpetersäure R mit Silbernitrat-Lösung (0,1 mol/l) titriert. Der Endpunkt
wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt. 1 ml Silbernitrat-Lösung entspricht 41, 24 mg Ipratropiumbromid.
Seite 133
74. Arzneistoff: Isosorbiddinitrat (ISDN) O2N O

H
O
Indikation:
Antianginosum bei Angina pectoris und Prinzmetal-Angina O
H O NO
2
Chemische Struktur:
Das bicyclische Isosorbid entsteht durch intramolekulare Kondensation des linearen Sobitols; die Hydroxylgruppen sind mit ISDN
Salpetersäure verestert.
Die Mononitrate werden aus sterischen Gründen wesentlich langsamer abgebaut als ISDN: exo-ständige Estergruppe an C2 kann leicht enzymatisch
angegriffen werden, endo-ständige Salpetersäureester-Funktion an C5 ist durch das gefaltete Zucker-Grundgerüst vor enzymatischem Angriff besser geschützt
Biotransformation:
Nitritabspaltung durch Glutathion-S-Transferase
Es entstehen Isosorbid-5-mononitrat (IS-5-MN)und Isosorbid-2-mononitrat (IS-2-MN)
Endmetabolite: IS-5-MN-Glucuronid, Isosorbid, Nitrit, Nitrat: werden renal ausgeschieden
Löslich in Wasser; leicht löslich in Aceton, Ethanol und Ether
Marquis: Hellgelb
Mandelin: Gelb
Gehalt:
Flüssigchromatographie
Seite 134
75. Arzneistoff: Isoniazid (INH) N
Indikation:
Antimykobakterieller Wirkstoff; Antituberkulotikum NH2
O N
H
Chemische Struktur:
Pyridin-Derivat, Isonicotinsäuresäurehydrazid Isoniazid
Wirkung ist an Isonicotinsäurederivat gebunden; α- und β- Pyridincarbonsäurederivate sind wenig wirksam. Es ist ein Prodrug, das eigentliche Reagens, durch
Katalasen und Peroxidasen unter N2-Abspaltung freigesetzt, ist das Isonicotinyl-Radikal, das NAD+ acyliert und deaktiviert:
N
O .
OH
+ O O NH
+ NAD H
Ringschluss O
NH2
N
Isonicotinyl-Radikal N N
acyliertes NAD+ irreversibel deaktiviertes NAD+

Durch die Blockade des NAD+ wird die Mykolsäurebiosynthese der Tuberkulosebakterien verhindert.
Biotransformation:
Hepatische N-Acetylierung (zu 63–93%)
(Weitere Metabolite: Isonicotinsäure, Isonicotinursäure und weitere Hydrazin-Derivate)
Leicht löslich in Wasser; wenig löslich in Ethanol, schwer löslich in Ether
Reduktion von ammoniakalischer Silbernitrat-Lösung zu metallischem Silber (Tollens-Reaktion)
Reduktion von Fehling-Reagenz sowie Kaliumpermanganat-Lösung
Positiver Nachweis auf Pyridinderivate: Zincke-König-Spaltung
Froehde: Grün
Mandelin: Gelborange
Eisen(III)-chlorid: Orange
Seite 135
zu Isoniazid, nasschemische Analytik
Ninhydrin: Gelbrot
Beilstein-Probe positiv
Gehalt:
0,250 g Substanz werden in Wasser R zu 100,0 ml gelöst. 20,0 ml Lösung werden mit 100 ml Wasser R, 20 ml Salzsäure R, 0,2 g Kaliumbromid R und 0,05 ml
Methylrot-Lösung R versetzt. Die Mischung wird unter fortgesetztem Schütteln tropfenweise mit Kaliumbromat-Lösung (0,0167 ml/l) titriert, bis die rote
Färbung verschwindet. 1 ml Kaliumbromat-Lösung entspricht 3,429 mg Isoniazid.
Synthese von Isoniazid:
Seite 136
76. Arzneistoff: Kaliumiodid
Indikation: Expektoranz, auch bei Schilddrüsenunterfunktion in kleiner Dosis eingesetzt.
Chemische Struktur: KI, anorganisches Salz
Struktur-Wirkungs-Beziehungen: keine
Biotransformation: Iodide werden zum größten Teil renal relativ schnell eliminiert. Der Rest befindet sich jedoch noch 10 bis 20 Tage im Körper. Das
nichtgespeicherte Iod wird durch die Nieren mit einer biol. HWZ von etwa 6 h ausgeschieden. Ein Teil der Iodide wird auch durch die Speichel-, Schweiß-,
Talg- und u.U. auch durch die Milchdrüsen eliminiert.
Kalium:
1. befeuchten mit HCl Æ violette Färbung der nicht leuchtenden
Bunsenflamme Æ Cobaltglas, weil geringe Mengen Natrium Kalium überdecken.
2. Zur Lösung mit Kalium Na2CO3 + Na2SÆ kein NiederschlagÆ Zugabe Weinsäure/ NatriumacetatgemischÆ Kühlung mit EiswasserÆ weißes
Kaliumhydrogentartrat
3. In neutraler bis essigsaurer Lösung mit Natriumhexanitrocobaltat(III) zitronengelber Niederschlag
4. In schwach salzsaurer Lsg. geben Kaliumionen mit Perchloraten in der Kälte einen weißen Niederschlag von Kaliumperchlorat
Iodid:
1. Iodid-haltige Probelösung + AgNO3Æ blassgelbes AgIÆ schwer löslich in konz.NH3 und verdünnter HNO3, löst sich in Cyanid- und konz.
Thiosulfat-Lösungen
2. Iodid-Ionen werden in verdünnt mineralsaurer Lösung von Kaliumdichromat zu elementarem Iod oxidiert, das sich in Chloroform mit violetter Farbe
löst.
Gehalt: 1. Iodmonochlorid-Methode nach Andrews
2. Indirekt iodometrisch nach Winkler
3. Argentometrisch nach Volhard
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77. Arzneistoff: Lactulose HO OH

OH O OH
OH
Indikation: osmotisch wirkendes Laxans; Prophylaxe und Therapie der portokavalen Enzephalopathie; Obstipation, O
die nicht durch diätetische Ernährungsumstellung beeinflusst werden kann; Sanierungsversuch bei Salmonellenausscheidern HO O OH
OH
Chemische Struktur: C12H22O11 Lactulose
4-O-ß-D-Galactopyranosyl-ß-D-fructofuranose, ein Dissaccharid aus ß-D-Galactose und D-Fructose
Im Vergleich zu Sacccharose, wo die Fructose mit ihrer OH-Gruppe am C-5 an der Glucose hängt, ist die Fructose hier mit der OH-Gruppe an ihrem C-Atom 4
mit der Galactose verknüpft. Diese 1,4-glykosidische Verknüpfung wird von menschlichen Verdauungsenzymen nicht gespalten.
Saccharose
Biotransformation: Im Dickdarm wird Lactulose bakteriell verstoffwechselt, es entstehen verschiedene Gase, Lactat und kurzkettige Fettsäuren, Fettsäuren
werden zum Teil resorbiert.
Seite 138
zu Lactulose:
- löslich in 3N-NaOH, farblos
- löslich in 3N-H2SO4
- löslich in Wasser
- konz. H2SO4Æ gelb nach braun
- keine Färbung in konz. HNO3
- Mandelin: braun
- Marquis: braun
1. DC Æ Untersuchungslösung: 50mg Substanz + Wasser zu 10ml
Referenz: 50mg Lactulose + Wasser zu 10ml
Fließmittel: 10 VT Essigsäure, 15 VT einer Lsg. von Borsäure R, 20 VT MeOH + 55 VT Ethylacetat
Laufstrecke: 15 cm Æ Platte 5min 100-105°C getrocknet, mit Lsg. von 1,3-Dihydroxnaphthalin R in Mischung von
10 VT H2SO4 + 90 VT MeOH besprüht + 5min bei 110°C
2. 50mg Substanz + 10ml Wasser Æ 3ml Fehlingsche Lösung + Erhitzen Æ roter Niederschlag
3. 0,125g Substanz + 5ml Wasser Æ Lösung + NH3 + 10min im Wasserbad bei 80°C erhitzt Æ roter Niederschlag
Gehalt: 1. Enzymatische Bestimmung der Fructose nach Spaltung des Disaccharids durch ß- Galactosidase
2. HPLC
Seite 139
78 Arzneistoff: Lamotrigin Cl
Cl
Indikation: Antiepileptikum; verhindert durch Angriff an präsynaptischen Na-Kanälen die Ausschüttung von
N
exzitatorischem Glutamat und Aspartat. N
H2N N NH2
Chemische Struktur: C9H7N5Cl2 ; 3,5-Diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazin, ähnelt strukturell Folsäureantagonisten
Trimethoprim und Pyrimethamin Lamotrigin
Es verhindert durch Angriff an präsynaptischen Natriumkanälen die Ausschüttung von exzitatorischem Glutamat und Aspartat., durch die Struktur nicht direkt
erklärbar Folsäure wirkt prokonvulsiv, daher als Folsäureantagonist aufzufassen.
Biotransformation:
Hauptmetabolit ist das Lamotrigin- N-Glucuronid. Nur geringer Teil der verabreichten Dosis bleibt unverändert.
70% der gesamten Dosis werden im Urin als Metaboliten und Konjugate gefunden, 10% werden unverändert ausgeschieden
- Beilstein- Flammenprobe
- Lassaigne Æ Nachweis von Halogenen uns Stickstoff
- Analoge Simon-Awe-Reaktion (zwar für sekundäre Amine, aber bei primären Aminen wird die Lösung pinkfarben)
- Diazo-Kupplungsreaktion Æ Nachweis primärer aromatischer Amine
- Ehrlich-Reagenz positiv (primäre aromatische Amine mit p-Dimethylaminobenzaldehyd)
- Zincke-König-Spaltung für aromatische n-Heterocyclen
Gehalt:
Potentiometrische Titration mit 0,1 N HClO4 in Eisessig
oder HPLC
Seite 140
79. Arzneistoff: Levodopa
HO COOH
Eigenschaften:
NH2
Weißes bis schwach cremefarbenes , kristallines Pulver, HO
schwer lösl. in Wasser, prakt. unlösl. In EtOH, leicht lösl in 1 N HCl
Levodopa
Schmelzpunkt 270-286°C
Indikation:
Morbus Parkinson (L-Dopa als Dopaminvorstufe)
Chemische Struktur:
Aminosäure, Tyrosinderivat, DOPA = 3,4-Dihydroxyphenylalanin
Hohe optische Reinheit nötig, da R(+)-DOPA Granulozytopenie verursachen kann
Biotransformation:
s. nächste Seite
Seite 141
zu Levodopa, Biotransformation
Blut-Hirn
Peripherie Schranke ZNS
O COOH O COOH
NH2 NH2
HO HO
COMT
COMT
HO COOH HO COOH
NH2 NH2
HO HO
Levodopa Levodopa
DDC DDC
HO NH2 HO NH2 O NH2
HO HO HO
Dopamin 3-MT
Dopamin
MAOB MAOB
HO O
COOH COOH
HO HO
DOPAC
HVA
COMT – Catechol-O-Methyl-transferase
DDC – Dopa-Decarboxylase
DOPAC – Dihydroxyphenylessigsäure
HVA – Homovanillinsäure
MAO-B – Monoamino-Oxidase B
3-MT – 3-Methoxythyramin
Seite 142
zu Levodopa
L-Dopa passiert die Blut-Hirn-Schranke und wird durch die DDC zu Dopamin decarboxyliert. Abbau und Inaktivierung des Dopamins in den dopaminergen
Neuronen des ZNS durch MAO-B und COMT.
• Vorproben: Froehde: minimal gelb-beige
Marquis: intensiv violett
3 N Schwefelsäure: keine Reaktion
3 N NaOH : orange, später braun
Mandelin: gelb-orange
Salpetersäure konz.: rot
• Nachweis der Phenolfunktion mit Eisen(III)chlorid in Wasser Æ Grünfärbung (charakt. Für o-Phenole). NH3 zugeben Æ Blauviolett
• Saure Prüflösung mit Natriumnitrit und Ammoniummolybdat versetzen Æ gelb. Natronlauge dazu Æ rot.
• Nachweis der α-Aminosäure: Umsetzung mit 4-Nitrobenzoylchlorid in Pyridin/Wasser. Dann Na-carbonat dazu Æ violett
• Positive Ninhydrin-Reaktion
Gehalt:
0,180 g Subastanz in 5 ml wasserfreier Ameisensäure gelöst. Die Lösung wird mit 25 ml wasserfeier Essigsäure und 25 ml Dioxan versetzt und unter Zusatz
von 0,1 ml Kristallviolett-Lösung mit Perchlorsäure bis zum Farbumschlag nach grün titriert.
1 ml Perchlorsre entspricht 19,72 mg Substanz.
Synthese:
O O
HO
OH OH
NH2 NH2
HO HO
(S)-Tyrosin Levodopa ; (S)-(-)-DOPA
Einführung einer weitern phenolischen OH-Gruppe in 3-Position durch entweder enzymatische Hydroxylierung oder photochemisch mit
Wasserstoffperoxid/Eisen(II)sulfat.
Seite 143
80. Arzneistoff: Levomepromazinmaleinat
Eigenschaften: N
Weißes bis schwach gelbliches, kristallines Pulver
Schwerlöslich in Wasser, wenig löslich in Dichlormethan, schwer lösl in Ethanol, praktisch unlösl in Ether
Schmelpunkt 186°C N O
Indikation: S
Neuroleptikum, niedrigpotent Levomepromazinmaleinat
Chemische Struktur:
Salz des Levomepromazin mit Maleinsäure, wobei nur ein Proton abgespalten wird (1:1-Verhältnis Levomepromazin : Maleinsäure), korrekter Name wäre
Levomepromazinhydrogenmaleinat.
Phenothiazin mit Propylaminseitenkette
Allgemein Neuroleptica von Phenothiazin-Typ:
• Wenn Abstand zwischen Ring-N und basischem Seitenketten-N drei C-Atome Æ neuroleptische Wirkung
• Wenn Abstand nur zwei C-Atome Æ periphere Wirkungen im Vordergrund
• Substitution in 2-Position
Æ elektronenziehende Gruppen führen zur Wirkungsverstärkung
Æ elektronenschiebende Reste führen zur Wirkungsabschwächung
Biotransformation:
Bildung einer großen Zahl von Metaboliten.
Wichtigste Reaktionen: Oxidation zum Sulfoxid
Hydroxylierung des Ringsystems und der Seitenkette mit anschließender Konjugation (Glucuronide)
Oxidative N-Desalkylierung von N-Alkylseitenketten
Seite 144
zu Levopromazinmaleinat
• Vorproben: konz. Schwefelsre: violett
Konz. Salpetersre: violettÆblau
Froede: rotviolett
Mandelin: violettÆschwarz
Marquis: blau
• Eisen(III)chlorid: violett
• Vitali-Morin: rot-orange
• Etwa 10 mg Substanz werden mit 2 ml 20%iger Ammoniumperoxid-Lösung im siedenden Wasserbad erwärmt. Im Gasraum des Reagenzglases befindet
sich ein Glasstab mit hängendem Reagenztropfen, bestehend aus einer gesättigten Lösung aus Na-chromotropat in konz. Schwefelsre. Nach 1 min tritt
Blauviolettfärbung auf.
Gehalt:
Nach EuAB:
0,350 g Substanz, in 50 ml wasserfreier Essigsäure gelöst, werden mit Perchlorsäure (0,1m/l) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt.
1 ml Perchlorsäure entspricht 44,46 mg Substanz.
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81. Arzneistoff: Levonorgestrel OH

C CH
Eigenschaften:
Weißes bis fast weißes krisallines Pulver.
Praktisch unlöslich in Wasser, wenig lösl. in Dichlormethan, schwer lösl. in Ethanol 96%.
O
Indikation: Levonorgestrel
Kontrazeption, Hormonsubstitution in Postmenopause, Hormonstörungen
Chemische Struktur:
Steroid, Gestagenderivat
(D)-(-)-Norgestrel Æ linksdrehendes Enantiomer des Norgestrels (nur das ist wirksam).
Vorsilbe Nor, weil eine Methylgruppe zwischen Ring A und B fehlt.
O
O
17
H
=
H H O
3 5
O 4
progesteron
Allgemein Gestagene:
• C3-O-Funktion, C19-Methyl und C17-Acylrest nicht für gestagene Wirkung essentiell
• C13- Methyl durch Ethyl ersetzen Æ Steigerung der oralen Wirksamkeit
• An C17 häufig α-ständige Ethinylgruppe (-C≡CH)
Seite 146
zu Levonorgestrel
Biotransformation:
Drei reduktive Prozesse in der Leber:

1. Hydrierung der Δ4-Doppelbindung
2. Reduktion der Ketogruppe in Ring A
3. Reduktion der Ketogruppe an C 17
Dabei Bildung von 5β-Pregnan-3α, 20R-diol, dessen Glucuronid den Hauptmetaboliten darstellt und renal ausgeschieden wird.
• DC: Laufmittel: 20 T Ethylacetat + 80 T Dichlormethan
Besprühen mit Molybdatophosphorsäure in Ethanol 96% (100g/l), danach erhitzen
Baeyer-Probe positiv (Ethinylgruppe)
Ring A-Analytik: Die Reaktion mit Isoniazid liefert ein Hydrazon. (Umberger-Reaktion):
Gehalt:
nach EuAB:
0,200g Substanz, in 45 ml Tetrahydofuran gelöst, werden in 1 min nach Zusatz von 10 ml einer Lösung von Silberntrat (100g/l) mit NaOH (0,1mol/l) titriert.
Endpunktbestimmung mithilfe der Potentiometrie. Blindtitration durchführen.
1 ml NaOH (0,1M) entspricht 31, 25 mg Levonorgestrel.
Seite 147
148
82. Arzneistoff: Levothyroxin-Na (T4) I

HO I COOH
Indikation: Schilddrüsenhormon, Substitutionstherapie bei Hypothyreose
NH2
I O
Chemische Struktur: Derivat der Aminosäure Thyronin I
Levothyroxin-Na
- L-Konfiguration ist für Wirkung essentiell
- Wegen voluminöser Iod-Atome liegen beide Ringe nicht in einer Ebene Æ essentiell für Wirkung
- D-Enantiomer wirkt lipidsenkend
Biotransformation:
1
- Konjugation mit Glukuronsäure oder Sulfat in der Leber.
Dann biliäre Eliminierung. 2
- Deiodierung durch Deiodasen--> siehe 1. und 2.

Reverses T3 ist inaktiv 3
- In der Niere oxidative Desaminierung--> siehe 3.

Tetraiod-thyreoessigsäure ist kaum aktiv
Seite 148
- Bei der Reaktion mit konzentrierter H2SO4 entweichen violette Iod-Dämpfe.
- Die Natrium-Ionen können nach Veraschen der Substanz als Natriumhexahydroxoantimonat oder über die Flammenfärbung nachgewiesen werden.
- Nach der Lassaigne-Probe bildet sich bei Zugabe von salpetersauren AgNO3-Lösung ein braungelber Niederschlag.
- Ninhydrin-Reaktion auf Aminosäuren positiv.
- Hydroxamsäurenachweis mit Thionylchlorid positiv (Carbonsäure)
Gehalt:
- Bestimmung über die Drehung linear polarisierten Lichtes im Polarimeter
Synthese Teil 1 nach EuAB:
Seite 149
Synthese Teil 2 nach EuAB:
Variante in der Vorlesung (auch intertessant, aber nicht klausurrelevant):
Seite 150
83. Arzneistoff: Lidocainhydrochlorid CH3 Cl-
H
N
Indikation: Lokalanästhetikum, Antiarrhythmikum Klasse IB N+
O H
CH3
Chemische Struktur:
- Basisch substituiertes Anilid aus Xylidin und am N diethylierten Glycin, Säureamid-Typ
Aufbau von Lidocain:
CH3 Cl-
H
N
N+
O H
CH3
Xylidin N,N-Diethylglycin
- Lange Wirkdauer, da hohe Hydrolysestabilität der Anilidgruppe
- Erhöhung der Hydrolysestabilität der Anilidgruppe durch Substituenten
am Aromaten in Position 2 und 6
- Baukastenprinzip nach Löfgen: Verbindung eines lipophilen Restes über eine
kleine Kohlenstoff-Kette mit einem hydrophilen basischen Rest
Biotransformation:
- Oxidative N-Desalkylierung, Hydrolyse, Hydroxylierung

- Endprodukte sind N-Ethylglycin, 4-Hydroxy-2,6-xylidin und deren Konjungate
Seite 151
- N-Nachweis mittels Lassaigne-Probe
- Vitali-Morin-Reaktion: Zugabe von konz. HNO3 --> Zugabe von Aceton/NaOH -->Grüner Meisenheimerkomplex
Gehalt:
- Titration in wasserfreiem Ethanol mit 0,1 M NaOH
Synthese (im SS 2010 nicht klausurrelevant):
Seite 152
84. Arzneistoff: Loperamidhydrochlorid, protoniert wird der N im Sechsring.
O N
Indikation:
N Cl
Zur symptomatischen Therapie (sofern nicht kausal behandelt werden kann) bei akuten
und chronischen Durchfallerkrankungen. Bei entzündlichen Darmerkrankungen (z.B Colitis ulcerosa)
und bei Durchfall nach Operation (Magen, Dünndarmresekretion) sowie Ileostomie. OH
Chemische Struktur: C29H34Cl2N2O2

Loperamidhydrochlorid
- Opioid vom Pethidin-Typ
Opioide bewirken allgemein eine Verringerung der Darmmotilität. Loperamid ist im Gegensatz zu vielen anderen Opioiden nicht ZNS-gängig, daher
Wirkungsbeschränkung weitgehend auf die µ-Opioid-Rezeptoren des Darms, d.h. kein analgetischer Effekt, nicht hustenstillend, nicht miotisch und keine
Atemdepression.
Biotransformation:
- Im Darm treten die erste Metabolisierungsschritte oxidative N-Demethylierung und N-Desalkylierung auf
- In der Leber werden auch Glucoronide gebildet, die nach biliären Ausscheidung einem entero-hepatischen Kreislauf unterliegen können
- HWZ. 7-15 Std.
- Die Ausscheidung erfolgt zu 30-50% unverändert und zu 50-70% als Metabolite über Fäzes, weniger als 2% einer Dosis werden renal eliminiert.
Aussehen: Weißes– schwach hellgelbes Pulver
Löslichkeit: schwer löslich in Wasser, leicht löslich in Ethanol 96%, Dichlomethan, Isopropanol und Methanol. Löslich in 3N H2SO4.
Cl-Nachweis ohne Lasaaigne-Aufschluss bereits positiv
tert. Amin: Dragendorff
Seite 153
Gehaltsbestimmung von Loperamid:
Gehalt: Alkalimetrische Titration als kationsäure. 0,400g Substanz, in 50ml Ethanol 96% R gelöst, werden nach Zusatz von 5,0ml HCl (0,001ml.l-1) titriert. Der
Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt. Das zwischen den beiden Wendenpunkten zugesetzte Volumen wird abgelesen.
1ml NaOH- Lösung (0,1mol. l-1) entspricht 51,35 mg C29H34Cl2N2O2
Seite 154
85. Arzneistoff: Loratadin
Indikation: Indikation: Cl
- Antiallergisch-antientzündliche Wirkung durch Mastzellstabilisierung zustande, N
wodurch die Freisetzung von Histamin blockiert wird.
Æ H1- Antihistaminika und H1- Rezeptor -Antagonisten
N O
Chemische Struktur:
Die Struktur erinnert stark an tricyclische Antidepressiva, z.B. Amitriptylin HCl: O
Loratadin
Unterschiede:
a): Loratadin hat ein Cl am linken Aromaten
b) der rechte Aromat bei Loratadin ist ein Pyridin-System.
c) Ringschluss der Seitenkette bei Loratadin zum Piperidin-System
d) der Stickstiff der Seitenkette ist carbamoyliert (Ester der Carbaminsäure: Prodrug), nicht dimethyliert wie beim Amitriptylin.
Die Lipophilie ist gering, daher fast ausschließlich wirksam an H1-Rezeptoren der Peripherie.
Biotransformation:
- Loratadin wird durch CYP 3A4 und CYP 2D6 in der Leber zur wirksamen Desloratadin metabolisiert (Abspaltung der Carbonsäure zum sek. Amin)
- Desloratadin besitz eine sehr hohe Affinität und Selektivität für H1- Rezeptor und Überschreiten die Blut- Hirn- Schrank nicht.
- HWZ: 10h
Seite 155
zu Loratadin-HCl
Löslichkeit: schwer löslich in Wasser und 3N NaOH. Löslich in Aceton, Diethylether und dichlormethan.
Konz. H2SO4: Farblos
Konz. HNO3: Farblos
Fröhde Reaktion: Farblos
Mandelin Reaktion : Rot
Marquis Reaktion: Hell Orange-Gelb
FeCl3 Reaktion: Hell-gelb
Vitali- Morin: positiv, acides Säureamid-H
Zwikker Reaktion: Hell-gelb Niederschlag.
Zincke-König-Spaltung des Pyridinrings
Gehalt:
Potentiometrische Titration mit Perchlorsäure in Eisessig.
Seite 156
Synthese von Loratadin:

(Für die Substitution der Methylgruppe am Piperidin durch Chlorameisensäureethylester im letzten Schritt:
mehrere US-Patente F.J. Villani et al. 1981 – 1983, s. EuAB 6, keine Erklärung des Mechanismus)
1.)
CH3 Li+
H2SO4, 70°C CH3 n-BuLi, NaBr CH2-
+ HO
N CN Ritter-Reaktion N NH
Addition von N NH
Alkoholen an Nitrile O O
2.) Li+
CH2- CH2Cl
+ THF, -40°C Cl
Cl POCl3
N NH -LiCl
O Cl -tBuOH N
N H NC
H O
NH
CH3 Cl
3.) Cl
Cl N
THF, -40°C Taut. N
+ HHO
N
N Addition v. H O
H NC Grignard-Verb.
MgCl an Nitrile
N
N CH3
4.) Cl
CH3
Cl Cl
N BF3, HF, -35°C
HHO N N
+ ClCOOEt
-H2O
Toluol, 80°C Loratadin
N N -CH3Cl N
CH3 CH3
O OEt
Seite 157
86. Arzneistoff: Losartan
Cl
N
Indikation:
Antihypertonikum HO
N
Angiotensin-II-Rezeptorantagonist (Sartane)
Chemische Struktur:
- Biphenyl-Imidazolderivat (Sartane) / benzylierte Imidazolylessigsäure-Derivate, N
- Tetrazol-System (Bioisosterie zur Carboxylgruppe) N
- +
N N K
Hemmen spezifisch das Renin-Angiotensin-System durch AT1-Rezeptor-Blockade. Losartan
Keine intrinsische Aktivität. Nicht peptidische Struktur eignet sich zur oralen Applikation.
Struktureller Aufbau:
- benzylierter Stickstoff, Teil eines Imidazolringes oder einer Amidgruppe
- am Fünfringheterozyklus gebundenes n-Butyl- oder n-Propylrest als lipophile Seitenkette → Wirksamkeit beeinflussender Bestandteil
- Carboxygruppe direkt am Benzylteil oder am terminalen Phenylring des für die Substanzklasse typischen Biphenylsystems. Bioäquivalent ersetzbar
durch Tetrazolring mit sauren Eigenschaften.
- Carboxylgruppe in Nachbarschaft zum benzylierten Stickstoff → Wirksamkeit beeinflussend
Biotransformation:
First-Pass-Metabolismus;
Hauptmetabolit: E-3174 mit einer 5-Carboxygruppe, ist länger und stärker wirksam.
Seite 158
zu Losartan:
- Oxidation des primären Alkohols mit K2Cr2O7 zur Carbonsäure, das entstehende Cr3+ ist grün gefärbt.
- Kaliumnachweis durch rote Flammenfärbung
- Im Lassaigne-Aufschluss N und Cl nachweisbar.
Gehalt:
PotentiometrischeTitration des Tetrazolid-Anions mit wasserfreier Perchlorsäure in Eisessig oder HPLC
Seite 159
Synthese Losartan (1):
1.) Cl Br
CH2Br N
Cl K2CO3,
N N,N-Dimethylacetamid O
+ N CH2 Cl
O N
N -HBr CH2 H
H + O
H Br N
Imidazolylaldehyd p-Brombenzylbromid H
Br
3%
97 % Nebenprodukt aus tautomerem Edukt
NaBH4, MeOH
Cl
N
OH
N
CH2
N NH
CN N N
2.) + Ph3C-Cl Br
N N
+ HN3 TBTC
N N
NEt3, THF,
30-35°C
Benzoesäurenitril
- HCl
(TBTC = Tributylzinnchlorid)
+ BuLi < -20°C

- n-Butan
< -25°C
N N N N
N N +B(O-iPr)3 N N
N NH4Cl, H2O N N
N
- LiO-iPr
B(OH)2 B(OiPr)2
Li
Seite 160
Synthese Losartan (2):
Seite 161
87. Arzneistoff: Menadion (Vitamin K3)
O
Indikation:
Vitamin-K-Mangel, Antidot für Vitamin-K-Antagonisten/Antikoagulantien
2-Methyl-1,4-naphthochinon
Menadion
Alle natürlichen K-Vitamine zeigen eine 1,4-Naphtho- bzw. eine Naphtohydrochinonstruktur und können mit einer isolierten Doppelbindung in der 1,4-
Naphthochinonstruktur ein Epoxid bilden.
Vitamin K-Zyklus:
-Carboxyglutaminsre.
Glutaminsäure OH-
OH O
CH3 O2,CO2
CH3
O
-
OH O OH
Vitamin K-Hydrochinon Vit.K-Alkoxid
Vit.K-Chinonreduktase
hemmbar durch Cumarine
O O
Vit.K-Epoxidreduktase
CH3 CH3
O
hemmbar durch
Cumarine
O O
Vitamin K-Epoxid
Vitamin K (Chinon)
Biotransformation:
Kann zu 2-Methyl-1,4-naphthohydrochinon-1,4-diglucuronid oder 4-Hydroxy-2-methyl-1-Naphthylsulfat werden. Diese Metaboliten werden renal eliminiert.
Seite 162
zu Menadion
- Beilstein-Pobe: positiv
- Konz. H2SO4: blaue Schlieren
- Konz. HNO3: hellgelb
- Froehde-Reaktion: Gelbrot
- Mandelin-Reaktion: Gelbrot
- Craven-Reaktion: 1-2mg Substanz werden in 5ml Ethanol gelöst. Beim Versetzen mit einigen Tropfen Cyanessigsäureethylester und 2ml konz.
Ammoniak entsteht eine intensive Blauviolettfärbung. Beim Ansäuern mit konz. HCl entfärbt sich die Lösung wieder.
Craven-Reaktion
O O- OH
CH3 CH3 Dehydrierung CH3
COOEt OH- mit Menadion
+ HC
2 H (noch in d.Lösung) O-
H CN Michael-Add.
COOEt
O Cyanessig- O NC H OH CN OEt
Menadion
säureethyl- delokalisierte negative
ester Ladung:
blaues Anion
H+
O
CH3
COOEt
O CN
farblos nach Ansäuern
- Die Lösung von 5mg Substanz in 1ml Ethanol gibt nach Zusatz von 1ml konz. HCl und anschließendem Erhitzen im Wasserbad eine Rotfärbung.
Gehalt:
- Cerimetische Titration nach Ph. Eur. 6 nach Reduktion mit Zn / HCl zum Hydrochinon
- UV-Vis: E1%1cm in Ethanol: 1080 bei 245nm, 1100 bei 250nm, 800 bei 263nm und 160 bei 333nm; in 0,1N-HCl: 1130 bei 250nm und 160 bei 340nm
Seite 163
88. Arzneistoff: Metamizol-Na

N
N
Indikation:
• Starke, akute Schmerzen N O
• Postoperative und Tumorschmerzen SO3- Na+
• Koliken der Gallen- und ableitenden Harnwege
• Therapierefraktäres hohes Fieber Metamizol-Na
Chemische Struktur:
• Pyrazolin-5-on (vgl. Phenazon)
• lipophile Struktur Æ aromatische bzw. heteroaromatische Ringsysteme
• anionische Struktur
Biotransformation:
• Metamizol = Prodrug Æ nach oraler Applikation bereits im Magensaft zum Hauptmetaboliten 4-Methylamino-antipyrin hydrolysiert Æ schnelle
Resorption (93%)
• nach peroraler Gabe keine Muttersubstanz, nach intravenöser Gabe unverändertes Metamizol im Plasma / Serum nachgewiesen Æ Plasma
HWZ ca. 15 min
• in der Leber Oxidation von 4-Methylaminoantipyrin zu 4-Formylaminoantipyrin (pharmakol. inaktiv) und CYP-abhängige Demethylierung zu 4-
Aminoantipyrin (pharmakol. aktiv)
• Acetylierung von 4-Aminoantipyrin zu 4-Acetylamino-antipyrin Æ keine analgetische Wirkung mehr
Seite 164
• Metamizol Æ Erhitzen mit Säure Æ SO2, Formaldehyd Æ Schiffs Reagenz Æ Violettfärbung; außerdem Chromotropsäurereaktion auf
abspaltbaren Formaldehyd positiv.
• wässrige Lsg + konz. H2O2-Lsg Æ Blaufärbung Æ Verblassen Æ Rotfärbung
• wässrige Lsg + verd.HNO3 + NaNO2 + AgNO3 Æcharakt. Farbspiel (blau, grün, gelb), allmähliche Abscheidung von metallischem Silber
Gehalt:
• iodometrische Bestimmung Æ ansäuern mit HCl (0,01 mol·l-1) und langsame
Titration mit Iod-Lösung (0,01 mol·l-1) unterhalb 20ºC
Synthese:
• als Retrosynthese aus den bei der sauren Hydrolyse entstehenden Komponenten 4-
Monomethylaminophenazon, Formaldehyd und schwefelige Säure
• Phenazon wird in schwefelsaurer Lösung mit Natriumnitrit zu 4-

Nitrosophenazon ungesetzt, unmittelbar mit Natriumhydrogensulfit zu 4-
Sufaminophenazon reduziert und durch Kochen mit überschüssiger
Schwefelsäure unter Durchleiten von Luft in 4-Aminophenazon
umgewandelt. Kondensation von 4-Aminophenazon mit Benzaldehyd liefert
4-Benzaliminophenazon, das durch Erhitzen mit Dimethylsulfat zum
Iminiumsalz methyliert und mit heißem Wasser zu 4-Methylaminophenazon
hydrolysiert wird. Daraus erhält man durch Erwärmen mit
Natriumhydrogensulfit und Formaldehyd nach einer Art Mannich-Reaktion
Metamizol-Natrium.
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89. Arzneistoff: Methamphetaminhydrochlorid

NH
Indikation: H CH3
zentrales Sympathomimetikum, Stimulans
Mißbrauchpotential (Drogenszene) Methamphetamin
Chemische Struktur:
- C10H15N HCl
- N-Methyl-alpha-methylphenylethylamin
- Phenylalkylaminstruktur, Strukturanalogon zu Adrenalin
- Fehlen von Hydroxylgruppen am Benzenring ÆAmphetaminderivate sind wenig polar Æ rasche Resorption nach peroraler Verabreichung, passieren gut die
Blut-Hirn-Schranke
- Die rechtsdrehende Form wirkt drei- bis viermal stärker zentral stimulierend als die linksdrehende Form.
Biotransformation:
- N-Demethylierung durch CYP2D6 zu Amphetamin
- Tubuläre Reabsorption ist abhängig vom pH-Wert des Primärharns
- Im schwach Sauren wird Methamphetamin in größeren Mengen ausgeschieden, da es als wasserlösliches Kation vorliegt.
- Diese Kation wird nicht mehr tubulär reabsorbiert.
Seite 166
zu Methamphetamin-HCl
Weißes, kristallines Pulver

Löslichkeit: Wasser (1+2)
Ethanol (1+4)
Ether: unlöslich
Dichlormethan (1+100)
Mandelin gelb-grün Æ blau
Marquis Rot Æ braun Æ olivgrün
Simon-Awe-Reaktion auf sek. Amine positiv
Vitali-Morin-Reaktion für nitrierbare Aromaten positiv, Meisenheimer Salz.
Gehalt:
Argentometrische Titration: Es wird verdünnte Salpetersäure, Silbernitrat im Überschuss und Nitrobenzol zugegeben. Nach Zusatz von Ammoniumeisensulfat
wird mit 0,1 N Ammoniumthiocyanatlösung zurück titriert.
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90. Arzneistoff: Metformin H

H2N N N
Indikation: NH NH
orales Antidiabetikum bei Typ 2-Diabetes
Metformin
Chemische Struktur:
C4H12ClN5
1,1-Dimethylbiguanid-hydrochlorid
unklarer Wirkmechanismus, aus Struktur nicht ableitbar. Es wirkt halt.
Biotransformation:
Metformin wird nach peroraler Gabe zu 50-60 % resorbiert, HWZ = 1,5 – 3 h
Schnelle Verteilung, Anreicherung in der Muskulatur, in intestinalen Geweben und der Leber.
Metformin wird unverändert renal eliminiert
- Farbreaktion nur mit Mandelin: orange und Marquis: leicht gelblich.
- Dragendorff-Reaktion auf tert. Amine positiv.
- Simon-Awe-Reaktion fraglich, kein sekundäres Amin im eigentlichen Sinne.
- Zwikker-R. auf NH-acide Verb. positiv
- Nachweis des Chlorid mit AgNO3
Gehalt:
potentiometrische Titration mit Perchlorsäure in wasserfreier Ameisensäure nach Zusatz von Acetonitril.
Seite 168
91. Arzneistoff: Methylphenidat H3CO O H3CO O

H H H H
N N
Indikation: R R S S
Hyperkinetisches Syndrom des Kindesalters (Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung, ADHS)
und Narkolepsie
(BTM) Dexmethylphenidat
Chemische Struktur:
C14H19NO2 ; Methyl-alpha-phenyl-alpha-(2-piperidyl)-acetat Methylphenidat
2 asymmetrische C-Atome, 2 chirale Zentren (RS, RS)
Æ 4 verschiedene Formen: (+)- und (-)-Erythromethylphenidat, und (+)- und (-)-Threomethylphenidat
Æ angewendet wird Methylphenidat in der threo-Form als Razemat (potenteres d-(+)-Enantiomer (d-Methylphenidat) und weniger potentes l-(-)-Enantiomer
(l-Methylphenidat) )
Amphetamin-Derivat; die Aminfunktion der Phenylethylamin-Struktur ist in einen Piperidinring korporiert,
zusätzliche Estergruppierung ÆMethylphenidat setzt stärker Serotonin frei als Amphetamin und hemmt ebenfalls die Wiederaufnahme von DA und NA
Biotransformation:
- Hauptmetabolit: Ritalinsäure; entsteht durch Esterspaltung
(Nach oraler Verabreichung findet ein erheblicher First-Pass-Metabolismus und / oder eine Esterabspaltung im Darm statt.)
- Oxidation, Hydrolyse und Konjugation (bilden nur geringen Teil der Methylphenidat-Metaboliten ; keine pharmakologische Aktivität )
- löslich in Ethanol, unlöslich in Wasser
- Farbreaktion: Nur Marquis: sehr leicht orange
- Esternachweis als Hydroxamsäure mit Hydroxylamin ohne Thionylchlorid
- sek. Amin: Simon-Awe-Reaktion
Gehalt:
Substanz in Eisessig lösen. Zugabe von Hg(OAc)2 und p-Naphtholbenzen. Titration mit 0,1 N Perchlorsäure bis zum Farbumschlag nach grün.
Seite 169
92. Arzneistoff: Metoclopramid-HCl, protoniert wird der tert. Stickstoff der Seitenkette O
Cl N
Indikation: N
H
Im Verdauungssystem als Prokinetikum und Gastroprokinetikum H2N O
Chemische Struktur: Metoclopramid

p-Aminobenzoesäurederivat mit Lokalanästhetikum-Partialstruktur, Säureamid-Typ nach Löfgren.
Dopamin (D2)-Antagonist, ZNS-gängig
Biotransformation: Hauptmetabolit: 4- Sulfat- Konjugat

Gering: N(4)- Glucuronid
Diazo-Kupplungsreaktion (primäres aromatisches Amin): rotorange
Vitali-Morin-Reaktion 8nitrierbare Aromaten): rotbraun
Konz. H2SO4: zitronengelb
Konz. HNO3: zitronengelb
Mandelin-Reaktion: rotbraun
Marquis-Reaktion: hellgelb
Dragendorff-Reaktion positiv (tertiäres Amin)
Zwikker-Reaktion auf Carbonsäureamide positiv.
Gehalt:
photometrisch nach folgender Formel:
E1%1cm in 0,1 N-NaOH: 420 bei 271nm und 333 bei 308 nm
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93. Arzneistoff: Metoprololtartrat (Anion: Dianion der Weinsäure) OH

H
O N
Metoprololtartrat
Indikation:
ß-Blocker
Chemische Struktur: Aryloxypropanolamin- Derivat
- Etherbrücke zwischen Arylrest und Seitenkette ist esssentiell
- Als N-Substituent ist ein Isopropylrest besonders geeignet
- Substitution der 4-Stellung des Arylrestes erhöht die Kardioselektivität
Biotransformation:
- Oxidative Desalkylierung des Stickstoffs
- Hydroxylierung des Aromaten in 4-Stellung
- Metabolite werden als Konjugate renal eliminiert
Zimmermann Reaktion: Rotviolett
Eisen(III)-chlorid-Reaktion: zitronengelb
Vitali-Morin-Reaktion: rotbraun
Konz. HNO3: zitronengelb
Mandelin-Reaktion: violett
Chen-Kao-Reaktion auf Ethanolamin-Derivate: violett
Gehalt:
- potentiometrische Titration mit 0,1 N Perchlorsäure in Eisessig.
Seite 171
Synthese von Metoprololtartrat:
Seite 172
94. Arzneistoff: Metronidazol OH
Indikation:
O2N N
- bakterizid wirkendes Antiinfektivum
N
Chemische Struktur:
Metronidazol
- 5-Nitroimidazolderivat
- 5-Nitroimidazol-Grundkörper ist für die Wirkung essentiell
- Alkylsubstitution in 1- und 2-Position ist ohne Wirkungsverlust möglich
- Insbesondere kann der Substituent am N1 stark variiert werden
Biotransformation:
- Renale Elimination der Konjugate, wobei Anteil an unverändertem Wirkstoff unter 10% liegt
- Farbreaktionen: nur Mandelin: zitronengelb.
- Nach Reduktion mit Zn / HCl: Diazotierung mit NaNO2/HCl, anschl. Azokupplung mit 2-Naphthol oder Bratton-Marshall-Reagenz.
- primäre aliphatische Hydroxylgruppe durch Reaktion mit K2Cr2O7 nachweisbar, Grünfärbung durch Cr3+.
Gehalt:
Potentiometrische Titration mit 0,1 N Perchlorsäure in Eisessig
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95. Arzneistoff: Mirtazapin
Indikation: depressive Syndrome

(tetrazyklisches Antidepressivum)
Chemische Struktur: Tetrazyklus:

Benzol, Azepin, Pyridin, Piperazin, ein asymm. C-Atom; es wird als Racemat eingesetzt.
Struktur-Wirkungs-Beziehungen: strukturelle Ähnlichkeit mit TCA

- S-Enatiomer blockiert präsynaptische α2-, 5-HT2A- und 5-HT2C-Rezeptoren.
- R-Enatiomer blockiert 5-HT3-Rezeptoren.
Biotransformation:
- Oxidation zu 8-Hydroxy-Metaboliten (CYP1A2, CYP2D6)
- N-Demethylierung zum Demethylmirtazapin
- N-Oxidation (CYP3A4)
- versch. Konjugationen, renale Elimination der Metaboliten
- Pyridin-Nachweis: Zincke-König-Spaltung
- tert. Amin: Dragendorff
- nitrierbarer Aromat: Vitali-Morin-Reaktion
Gehalt:
Seite 174
96. Arzneistoff: Molsidomin
O
N N-
Indikation: Angina pectoris, Infarkt, chron. Herzinsuffizienz, pulmonale Hypertonie O
N+ O
“Langzeitnitrat”, keine Toleranzentwicklung O N
Chemische Struktur:
- arom. Sydnoniminring, Morpholinring Molsidomin
- chemisch gesehen kein Nitrat, also kein Ester der Salpetersäure, aber NO-Donator.
- wirksam ist das freigestzte NO, das stark vasodilatatorisch wirkt.
Es wird, im Gegensatz zur NO-Freisetzung aus Nitraten, ohne Glutathion-Verbrauch freigesetzt.
Biotransformation:
- first-pass Æ NO-Freistzung:
- MolsidominÆ SIN-1, SIN-1A (Nitrosohydrazin), SIN-1C (Acetonitrilderivat) + NO
- renale Elimination der Metaboliten
Seite 175
zu Molsidomin:
- Mandelin gelb
- Ester-Nachweis mit Hydroxylamin ohne SOCl2
- Chen-Kao-Reaktion positiv mit der Morpholingruppe.
Gehalt:
oder HPLC
Seite 176
97. Arzneistoff: Mometasonfuroat O

O
O
HO O
Indikation: topisches Glucocorticoid:
Alopezia areata, Ekzeme, Granuloma anulare Lichen ruber, Lupus erythematodes cutaneum disoides, Psoriasis,
Sonnenbrand Cl
O
Chemische Struktur:
- Partialsynthetisch abgewandeltes Steroid-Grundgerüst Prednisolon-Typ Mometasonfuroat
- Die zweite Doppelbindung im Ring A erhöht die glucocorticoiden Eigenschaften, ebenso die zusätzliche Methylgruppe am C16.
- Die Veresterung mit der Furan-2-carbonsäure erhöht die Lipophilie, ebenso das Cl am C9-Atom. Der Ester hat Prodruug-Funktion.
Biotransformation:
Seite 177
zu Momethasonfuroat:
- DC
- Umberger-Reaktion mit Isoniazid positiv, Mechanismus siehe: s. Levonorgestrel
- Ring C-Analytik: Färbung mit H2SO4, wenn am C-11 eine OH-Gruppe steht.
- Methylketon: Iodoform-Probe positiv, außerdem Meisenheimer-Salzbildung mit m-Dinitrobenzol (Vitali-Morin-R. ohne Aceton, diese Rolle übernimmt
das Methylketon.)
- 2 mg in 2 ml H2O2 innerhalb von 15 min entwickelt sich eine hellgelbe Färbung
- 80 mg mit 0,3 g Na2CO3 so lange glühen bis der Rückstand fast weiß ist, nach dem Erkalten in 5 ml verdd. HNO3 lösen, filtrieren,
1 ml Filtrat mit 1 ml H2O verdünnt Æ gibt Identitätsreaktion auf Chlorid
- Baeyer-Probe positiv (olefin. Doppelb. mit KMnO4)
- Esternachweis mit der Hydroxamsäurereaktion.
Gehalt:
UV-vis photometrisch.
Seite 178
98. Arzneistoff: Morphinhydrochlorid OH
5R, 6S, 9R, 13S, 14R)-4,5-Epoxy-17-methyl-7-morphinen-3,6-diol) O
Indikation: starkes Analgetikum (BtM) N OH

H
Chemische Struktur: Morphinhydrochlorid
5 asymmetrische C-Atome, die direkt nebeneinander liegen
- sterisch fixiertes aromatisches System als Substituent an einem quartären C-Atom, verbunden mit basischem N-Atom
- Abstand zwischen quartärem C-Atom und N-Atom: 2 C-Atome
- S-Konfiguration
Biotransformation:
- Glucuronidierung an phenolischer und alkoholischer OH-Gruppe
- Oxidative N-Demethylierung (untergeordnete Rolle)
Seite 179
Nasschemische Analytik von Morphin-HCl:

• Eisen (III)- chlorid- Reaktion: Blau bis grün
Mit 10%iger FeCl3- Lsg in konz. Schwefelsäure: blau bis violett
• Konz.H2SO4: Orange Æ gelb
• Dragendorff- Reaktion auf Alkaloide, tert. Amine
• Baeyer-Probe auf olefin. Doppelbindungen, Entfärbung v. KMnO4
• Froehde- Reaktion: Violett (säurekatalysierte Umlagerung zu Apomorphin)
• Mandelin- Reaktion: Braunviolett
• Marquis- Reaktion: Rotviolett
Seite 180
zu Morphin-HCl, Analytik:
Kiefers- Reaktion: 5mg Substanz werden in 5ml Wasser gelöst und mit 3-4 Tropfen Kaliumhexacyanoferrat (III)- Lsg, die je 1Tropfen FeCl3- Lsg
enthält, versetzt. Es entsteht sofort eine blaugrüne Färbung (Berliner Blau):
Seite 181
zu Morphin-HCl, Analytik:
• Apomorphin-Umlagerung
Gehalt:
0,350g Substanz werden in 30ml wasserfreier Essigsäure gelöst und nach Titration in wasserfreiem Medium unter Zusatz von 6ml Quecksilber(II)acetat-
Lösung und 0,1ml Kristallviolett-Lsg mit 0,1N- Perchlorsäure titriert.
Seite 182
99. Arzneistoff: Naloxon OH
Indikation: O O
Reiner Opioid-Antagonist; hebt bei akuten Vergiftungen mit Opiaten die Atemdepression auf,
wird auch mit Tilidin zusammen verabreicht, um das Abhänguigkeitspotential zu senken. N
Bei Überdosierung tritt der antagonistische Effekt des Naloxons in den Vordergrund. OH
Naloxon
Chemische Struktur:
(5R, 9R, 13S, 14S)-4, 5-Epoxy-3, 14-dihydroxy-17-(2-propenyl)-morphinan-6-on
Base: C19H21NO4 (327,4)
Der Ersatz der N-ständigen Methylgruppe des Morphins durch bestimmte Substituenten wie die Allylgruppe (Naloxon) oder die Cyclopropylmethylgruppe
(Nalbuphen) führt zu Wirkstoffen, die ihre Rezeptoraffinität behalten aber ihre rezeptoraktivierende Fähigkeit ganz (Naloxon) oder teilweise einbüßen.
Die antagonistische Wirkung ist umso stärker, je höher die agonistische Wirkung der Ausgangsverbindung ist.
Zu große N-Substituenten (Hexylrest) führen wieder zu agonistisch wirksamen Substanzen.
Biotransformation:
O-Glucuronidierung Æ Naloxonglucuronid
• Vitali-Morin-Reaktion: Gelb Æ Orange
• Froehde-Reaktion: Blau
• Mandelin-Reaktion: Rot Æ Braun
• Marquis-Reaktion: Braunrot
• Dragendorff auf tert. Amine positiv
• Baeyer-Probe auf olefinische Doppelbindungen
• Phenol. OH-Gruppe mit FeCl3 oder Gibbs-Reagenz
• Smp:177-180°C
Gehalt:
• Titration in Eisessig und Acetanhydrid (4+1) mit 0,1N- Triflourmethansulfonsäure gegen Methylviolett
Seite 183
100. Arzneistoff: Naproxen

COOH
Indikation:
COX-1 selektives NSAID (hoher Stellenwert in der Rheumatherapie im angloamerikanischen Bereich) O
Naproxen
Chemische Struktur:
Arylpropionsäurederivat
Naproxen ist das einzige Propionsäurederivat, das als S(+)-Enantiomer vorliegt.
Alle anderen werden als Racemate verwendet.
Die in 2-Stellung vorhandene Methylgruppe der Arylpropionsäurederivate führt zu einer Wirkungsverstärkung gegenüber den Essigsäurederivaten.
Die aus der planaren Ebene herausragende Methylgruppe ist für eine stärkere Rezeptorbindung verantwortlich.
Biotransformation:
- Glucuronidierung
- Demethylierung zum inaktiven 6-Oxy-desmethylnaproxen
• Konz. H2SO4: Gelb
• 2mg Substanz werden in 2ml Schwefelsäure gelöst. Die Lösung ist gelb. 50mg Chloralhydrat werden zugesetzt und unter Schütteln gelöst. Die
Lösung färbt sich orange, danach rotorange.
• NW mittels DC
• pos. Nachweis auf Carbonsäuren mit Thionylchlorid, Hydroxylamin und FeCl3.
Gehalt:
- Titration der Carboxylgruppe mit NaOH gegen Phenolphthalein
Seite 184
Synthese von Naproxen (eine Möglichkeit):
Seite 185
101. Arzneistoff: Niclosamid

NO2
O
Indikation: Cl
Antihelmintikum; bei Infektionen mit Rinder-, Fisch-, Schweine-, Zwergbandwurm N
H
Cl
OH
Chemische Struktur:
5-Chlor-N-(2-chlor-4-nitrophenyl)-2-hydroxybenzamid; Salicylsäurederivat Niclosamid
Eigenschaften:
- fast unlöslich in Wasser; schwer löslich in Ethanol
- hellgelbes, schwach grünlich gelbes oder bräunlich gelbes, kristallines oder mikrokristallines Pulver
- α-Modifikation ist thermodynamisch stabiler: TSmp.,α= 227°-232°C; TSmp.,β=86°-92°C
Hemmung der Glucoseaufnahme der Würmer, Niclosamid fördert die Glykolyse in den Zellen der Würmer und hemmt den Citratzyklus, die Würmer verlieren
den Schutz gegen die Darmenzyme des Wirts; der Scolex (Vorderende des Wurms zur Anheftung an die Darmwand) stirbt ab, die Würmer verlieren ihren Halt
und werden ausgeschieden.
Biotransformation:
Niclosamid wird kaum resorbiert, weshalb es nur auf die Würmer im Darm wirkt.
- Beilstein-Probe: grüne Flamme (Chlor)
- Nach Zinkstaubreduktion, Diazoniumsalz-Bildung und Azo-Kupplung mit Bratton-Marshall-Reagenz (Reaktion mit N-(1-Naphtyl)ethylendiamin-
dihydrochlorid zum Azofarbstoff)
- Fraktion (Stas-Otto; Auterhoff/Kovar): Ia, Ib
Färbungen:
- Mandelin-Reagenz: schmutzig gelb/grün
- Marquis-Reagenz: leicht gelb
- Konz. Schwefelsäure: gelb/beige
- 3N NaOH: gelb (mesomeriestabilisiertes Anion, das amidische H wird abgespalten)
Seite 186
zu Niclosamid
Gehalt:
Titration im wasserfreien Medium: Lösen in Aceton/Methanol und Titration gegen Tetrabutylammoniumhydroxid.
Nutzung der N-H-Acidität der Verbindung: freies Elektronenpaar wird in im delokalisierten π-Elektronensystem des elektronenarmen Aromaten mit
einbezogen Î Mesomeriestabilisierung der deprotonierten Form.
Seite 187
102. Arzneistoff: Nicotinamid (Vitamin B3) O
NH2
Indikation:
Vitamin der B-Gruppe, Mittel gegen Pellagra N
Nicotinamid
Chemische Struktur:
Pyridin-3-carboxamid
Schwache Base (pKs-Wert: 3,35)
Nicotinamid stellt die wirkungsbezogene Partialstruktur der wasserstoffübertragenden Coenzyme NAD+ (Nicotinamid-Adenindinucleotid) und NADP+
Nicotinamid-Adenindinucleotidphosphat) dar und ist somit der wichtigste Elektronen-Carrier ders Intermidiärstoffwechsels.
Biotransformation:
Systemisch: Überführung von Nicotinamid in NAD+ und NADP+ (Speicherung in Leber, Erythrocyten und anderen Geweben)
Biotransformation: in der Leber zu Niacin über den Tryptophan-Stoffwechesl (2/3 des Nicotinamid-Bedarfs)
Hauptausscheidungsmetabolit: polare N-Methyl-nicotinium-Verbindung
Seite 188
Nasschemische Analytik von Nicotinamid:
Nachweis auf Pyridinderivate: positiv
Eisen(III)chloridrkt.: orange
3N NaOH: orange, beim Erhitzen mit 6N NaOH entwicklt sich Ammoniak
Mandelin: gelb
König-Reaktion mit Bromcyan und Anilin:
Seite 189
Gehaltsbestimmung von Nicotinamid:

Titration im wasserfreien Medium mit HClO4 (0,1 mol*l-1). Protoniert wird der Ring-Stickstoff. Als Lösungsmittel wird ein Gemisch von Eisessig mit
Acetanhydrid verwendet. Acetanhydrid soll evtl. vorhandenes Wasser binden.
Seite 190
103. Arzneistoff: Nitrazepam

H O
N
Indikation: Nur als Hypnotikum
O2N N
Chemische Struktur: Benzodiazepin vom 2-Keto-Typ (1,4-Benzodiazepin-2-one)
Mit Nitrogruppe in Position 7
Struktur-Wirkungs-Beziehungen: 2-Keto-Derivat Æ lipophiler als die 3-Hydroxy-Benzodiazepine, Nitrazepam

deshalb ZNS-gängig trotz nicht-alkyliertem N1
Æ jedoch nur unvollständige Resorption
Nitrogruppe in Positon 7 Æ stärkere Wirkung

Æ erzeugt durch –M-Effekt Elektronenmangel in Position 1
Æ Acidifizierung in N1
Æ leichte Löslichkeit in Laugen
Æ resonanzstabilisiertes Anion (vgl. Kasten unten)
2` mit H-Substituent Æ stärkere Wirkung
Biotransformation: Reduktion zur Aminogruppe, dann N-Acetylierung oder N-Glucuronidierung

H
O H
N O
H CYP3A4 N
CYP2D6 H
H N-Acetylierung
O2N N H
H2N N
Reduktion N-Glucuronidierung
Nitrazepam
Seite 191
zu Nitrazepam
Nasschemische Analytik: gelbes kristallines Pulver

pKS1 = 2,94; pKS2 = 11,0
nicht in Wasser, jedoch in Alkalilaugen löslich (intensive Gelbfärbung in verdünnter NaOH)
Schmelztemperatur 226-230°C
+ NaOH sofort intensiv giftgelb

+ Marquis blassgelb
die anderen Vorproben ohne Reaktion
EuAB: Erhitzen zum 2-Aminobenzophenonderivat mit HCl, Diazotierung und

Kupplung mit Bratton-Marshall-Reagenz zum rot-violetten Azo-Farbstoff:
20mg Substanz in 5ml HCl R und 10ml Wasser lösen;
5min zum Sieden erhitzen, abkühlen lassen und mit Natriumnitritlösung (1g/l) versetzen;
nach 1 min 1 ml Sulfaminsäure-Lösung (5g/l) zusetzen;
nach 1 min 1 ml N-(1-Naphthyl)ethylendiamin-Dihydrochloridlsg* zusetzten; jetzt entsteht Rotfärbung
EuAB: 10 mg Substanz in 1 ml Methanol lösen (eventuell Erwärmen)

nach Zusatz von 0,05 ml verd. NaOH-Lösung R entsteht intensive Gelbfärbung
Reaktion zum intensiv gelb gefärbten Anion in Laugen (deshalb in Laugen gute Löslichkeit)
H
O O
N N- O
H H N
-
+ OH H
H H
O2N N O2N N -
O H
-H2O N+ N
O-
mesomeriestabilisiertes Anion, intensiv gelb gefärbt
Gehalt: lösen in Acetanhydrid und titrieren gegen Perchlorsäure und Endpunktbestimmung durch Potentiometri
Seite 192
104. Arzneistoff: Nitrofurantoin
O
Indikation: Reservetherapeutikum bei Harnwegsinfektionen O
N N NH
O2N
(schlecht verträglich, schlecht wirksam)
O
Chemische Struktur: Fluorchinolon, 5-Nitrofuran-Derivat Nitrofurantoin
Biotransformation: Hepatische Metabolisierung (50 %) zu unwirksamen Metaboliten;

mit N-Acetylierung und Glucuronidierung;
praktisch vollständig renal eliminiert (hauptsächlich tubulär sekretiert, aber auch filtriert
Nasschemische Analytik: - Gelbes, kristallines Pulver

- Löst sich in Wasser und Ethanol nur wenig; beste Löslichkeit in DMF (Dimethylformamid)
- Lichtempfindlich (verfärbt sich durch Zersetzung)
- Schmelzen unter Zersetzung (Kapillare: 253 – 257°C)
+ H2SO4 gelb
+ NaOH erst gelb, dann Verfärbung nach orange bis braun
+ Mandelin giftgrün
+ HNO3 gelb
mit Froehde und Marquis keine Reaktion
EuAB: Entstehung eines farbigen Meisenheimerkomplexes im Basischen:

10mg der Substanz in 10ml DMF lösen;
1 ml der Lsg mit 0,1ml ethanolischer Kalilauge (0,5mol/l) versetzen;
jetzt entsteht braune Färbung
(Beschreibung im DAB: zunächst gelb, dann orange bis dunkel rotorange)
- Zwikker-Raktion positiv (Imid-Struktur)

- Nach Reduktion der Nitrogruppe mit Zn/HCl und Zugabe von Diazo-Reagenz I + II: roter Azofarbstoff
- Eine Lsg der Substanz in DMF/Wasser gibt mit einigen Tropfen 3N NH3 und 2ml AgNO3 einen gelben, flockigen Niederschlag
- Nach Zusatz von 1%iger CuSO4-Lsg und einigen Tropfen Pyridin zeigt die Lösung eine grüne, in Chloroform lösliche Färbung
Gehalt: Gehaltsbestimmung über UV-Spektrometrie bei 367nm (spezielle Prüflösung)
Seite 193
105. Arzneistoff: Norpseudoephedrin-HCl (Cathin) OH
Indikation: NH 2
Appetitzügler bei ernährungsbedingtem Übergewicht. Es zählt im Gegensatz zum Ephedrin zu den BTM.
Indirektes Sympathikomimetikum. CH 3
Chemische Struktur:
Phenylethylamin-Derivat aus Catha edulis, Celestraceae.
Keine Hydroxylgruppen am Aromaten, daher lipophil und ZNS-gängig.
- Lipophilie ist für die zentrale Wirkung verantwortlich.
- Durch die Ähnlichkeit zu den Catecholaminen (A, NA) verdrängen sie diese aus ihren Speichervesikeln und verzögern
so deren Wiederaufnahme. Sie beeinflussen jedoch nicht direkt die Adrenalin- und Noradrenalin-Rezeptoren.
- Für die anorektische Wirkung ist außerdem die Umwandlung von T4 in T3 in der Schilddrüse verantwortlich.
Biotransformation:
- Hydroxylierung in 4-Position des Aromaten, anschließend Glucuronidierung. Keine oxidative Demethylierung.
- Nachweis des Chlorids aus der Ursubstanz
- Chen-Kao-Reaktion der Ethanolaminderivate, der rote Farbkomplex ist mit n-Butanol ausschüttelbar.
- Nachweis des primären Amins mit Folin´s Reagenz.
Gehalt:
Silberperchlorat-Methode (Ausfällen des Hydrochlorids):
Die Substanz wird in wasserfreier Essigsäure gelöst und etwas Kristallviolett zugegeben.Es wird von violett nach tiefgrün mit 0,05 N AgClO4-Lösung titriert.
Seite 194
106. Arzneistoff: Noscapin
O OCH 3
Indikation:
zentrales Antitussivum (bei trockenem Reizhusten zur Unterdrückung des Hustenreizes OCH3
H 3C O
OH
Chemische Struktur: H
O CH 3
Benzylisochinolin-Alkaloid aus Papaver somniferum mit Tetrahydroisochinolin-Partialstruktur, N
die ein Methylpiperidin beinhaltet. O
Phenolether
Noscapin
Formaldehydacetal
Lactonstruktur
Obwohl Noscapin zentral antitussiv wirkt, wird es nicht zu den Opioiden gerechnet.
2 Asymmetriezentren, jeweils mit R-Konfiguration.
- tertiärer Stickstoff wichtig für Rezeptorbindung
- kein überbrücktes Ringsystem wie beim Codein, kein quartäres C-Atom, daher Affinität vor allem zu δ- und κ-Rezeptoren: nicht analgetisch, nicht ermüdend.
Biotransformation:
N- und O- Demethylierung
Marquis: grüngelb
Mandelin: braunrot
Vitali-Reaktion: orangerot
Froehde-Reaktion: grün, beimErwärmen rot
Vanillin/ Schwefelsäure: Orangefärbung
Konz. Salpetersäure: gelb
Konz. Schwefelsäure: grüngelb, schlägt beim Erwärmen über rot nach violett um
Chromotropsäure/ Schwefelsäure (abspaltbarer Formaldehyd): violett
Formaldehyd/ Schwefelsäure: purpure Färbung, die nach Gelbbraun umschlägt
Hydroxamsäurereaktion positiv ohne Thionylchlorid: Lacton = cyclischer Ester
Dragendorff: tertiäres Amin positiv.
Gehalt:
Potentiometrische Titration der Noscapin-Base mit Perchlorsäure, Indikator: Kristallviolett
Seite 195
107. Arzneistoff: Omeprazol H
N O
Indikation: S N
O N
Als Protonenpumpen – Hemmer zur Behandlung säure bedingter Magen-Darm-Erkrankungen (Ulkus)
O
Chemische Struktur:
S-Omeprazol
- Benzimidazol-Struktur
- 2-pyridinomethyl-substituiertes Sulfoxid
- Chiralitätszentrum am Schwefel, das freie Elektronenpaar ist der vierte Substituent.
- Wirksam ist vor allem das S-Enantiomer (Esomeprazol)
- Thioharnstoff-Partialstruktur
Omeprazol ist ein Prodrug, das sich von der Blutseite zu den Belegzellen hinbewegt, wo es die H+/K+-ATPase blockiert.
Magensaftresistente Galenik notwendig
Biotransformation und Aktivierung s. nächste Seite.
Mandelin: braunviolett
Vitali-Morin-Reaktion: orangerot
Konz. Schwefelsäure: hellgelb
Analoge Helch-Reaktion: blau bis violett
In methanolischer Lsg von HCl: pink
DC: Detektion der Flecken durch Kontakt mit Essigsäuredämpfen: braun
Zincke-König-Spaltung des Pyridinsystems
Nach saurer Phenoletherspaltung Phenolnachweis mit Gibbs Reagenz oder FeCl3
Gehalt:
Als schwache Säure in wässrigem Ethanol lösen und mit 0,5 NaOH titrieren.
Endpunktbestimmung erfolgt potentiometrisch
Seite 196
Biotransformation und Aktivierung v on Omeprazol:
CH3
OCH3 CH3
H H N OCH3
N O N CH3 H
S N + H+ N N+ CH3
H3C N
O CH3 N S
- H+ H3CO H3CO N S
H O H
H3C O CH3 O
spiranartiges
Dihydrobenzimidazol
CH3
OCH3
CH3
N
+ H2O N N+ CH3
N+ OCH3
H3CO N - H2O
H3CO N
S CH3 H S
Sulfenamid (aktiver Metabolit) HO
CH3 Sulfensäure (aktiver Metabolit)
OCH3
N N+ CH3
H3CO N
H S
S
gemischtes H+/K+-ATPase
Disulfid
- Prodrug, aktive Form: Sulfensäure und Sulfenamid
- Metabolismus: Oxidation einer Methyl-Gruppe
Seite 197
108. Arzneistoff: Opipramol-HCl

N
Indikation:
Tricyclisches Antidepressivum (TCA) zur Behandlung leichter depressiver Verstimmungen, als Alternative zu den Benzodiazepinen
Sedativum, Anxiolytikum
N
Chemische Struktur:
Dibenzazepin-Struktur mit Piperazinring in der Seitenkette, endständige primäre Alkoholfunktion N
Struktur-Wirkungs-Beziehungen: OH
Opipramol ist ein Imipramin-Analogon, Reuptake-Hemmung von Serotonin und Noradrenalin, außerdem antihistaminerge, Opipramol
antimuscarinerge sowie auch α1-blockierende Eigenschaften.
Der Piperazinring bewirkt zusätzlich antipsychotische Eigenschaften.
Biotransformation:
- Deshydroxylierung durch CYP2D6, Bei Poor Metabolizern: Plasmakonzentration bis zu 2,5 fach erhöht.
- Chloridnachweis aus der Ursubstanz
- Tertiärer Stickstoff: Dragendorff
- Ethanolamin: Chen-Kao
- primärer Alkohol: Nachweis mit K2Cr2O7
Gehalt:
Wasserfreie Titration mit Perchlorsäure in Eisessig, Endpunktsbestimmung potentiometrisch.
Seite 198
109. Arzneistoff: Paracetamol H

N
Indikation: leichte bis mäßige Schmerzen, Fieber O
HO
Chemische Struktur: Phenol, Amidstruktur, N-Para-acetyl-aminophenol Paracetamol
Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - lipophiles aromatisches System

- Säureamidstruktur
Biotransformation:
Seite 199
zu Paracetamol:
- Eisen(III)-chlorid Æ bläulich
- Vanillin-Schwefelsäure Æ leicht gelblich
- K-Permanganat Æ entfärbt hell, Oxidation des Systems zum Chinonimin.
- konz. Salpetersäure Æ rot
- Fröhde Æ hellblau
- Mandelin Æ dunkelolive
- Blaufärbung nach Zugabe wässriger Eisen(III)chlorid-Lsg. Eisenkomplex
- Saure Hydrolyse zu 4-Aminophenol + Oxidation mit K-Dichromat à Violettfärbung (Merocyanin)
- Kupplung mit Diazoniumsalzen zu farbigen Azoverbindungen
Gehalt:
Cerimetrie:
- Hydrolyse in schwefelsaurer Lsg. (Erhitzen) zu 4-Aminophenol
Æ durch Cer(IV)-Ionen zu 1,4-Benzochinonimin oxidiert
Seite 200
Synthese von Paracetamol:
Seite 201
110. Arzneistoff: Pethidinhydrochlorid

O O
Indikation:
Zentral wirksames Opioid-Analgetikum N
Bei starken akuten, kolikartigen Schmerzen der ableitenden Gallen- und Harnwege (nach vorheriger Gabe von Spasmolytika)
und zur Unterbrechung von postoperativen Frier-Reaktionen. Pethidinhydrochlorid
Chemische Struktur:
1-Methyl-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureethylester-hydrochlorid
Agonist an Opiatrezeptoren (v.a.µ-Rezeptoren).
Enthält alle charakteristischen Partialstrukturen für eine Morphin-artige Wirkung (quartäres C-Atom, an dem ein Aromat gebunden und im Abstand von 2
weiteren C-Atomen eine tertiäre Aminogruppe lokalisiert ist)
Bei Bindung des Pethidins an den Opiatrezeptor mögliche Konformationsänderung des Benzenrings von äquatorialer in axiale Position und dadurch sterische
Übereinstimmung mit Morphin. (Æ Morphinartige Wirkung)
Biotransformation:
Gute Resorption nach oraler oder parenteraler Applikation und Metabolisierung zu Norpethidin durch Demethylierung. Außerdem erfolgt Ester-Hydrolyse in
der Leber. Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt hauptsächlich renal. Wenig Pethidin wird unverändert ausgeschieden.
Seite 202
zu Pethidin-HCl:
• Beim Erhitzen mit konz. H2SO4: rot und Geruch nach Essigester
• Mandelin – Reaktion: Rotorange
• Marquis – Reaktion: Rot (Fluoreszenz)
• Hydroxamsäure – Reaktion: Violett
Gehalt:
• Titration als Kationensäure unter Verbrauch eines Äquivalents Natriumhydroxid (lt.PhEur) oder
• Titration mit 0,1M Perchlorsäure in Eisessig unter Zusatz von Quecksilber(II)-acetat
Synthese:
1 – Benzylcyanid
2 – Bis-(2-chlorethyl)methylamin
3 – 1-Methyl-4-phenylpiperidin-4-carbonitril
4 – Pethidin
Seite 203
111. Arzneistoff: Phenazon CH3

H3C N
N
Indikation:
- Schmerzen, Fieber H O
Phenazon
Chemische Struktur:
- erstes Pyrazolinon-Derivat (1,2-Dihydropyrazol-5-on), seit 1888 in der Anwendung.
- Essentiell ist die Carbonylgruppe in Position 3 des Rings sowie der Phenylrest am N-2-Atom. Strukturverwandtschaft zu den Coxiben.
Biotransformation:
- Umwandlung in inaktive Metabolite wie 4-Hydroxymethylphenazon bzw 4-Hydroxyphenazon

- Konjugation mit Glucuronsäure oder Sulfat und renale Eliminierung
Seite 204
zu Phenazon:
- Bildung von Nitrosophenazon: Umsetzung mit salpetriger Säure --> grün
- mit FeCl3 entsteht ein tiefroter Komplex.

- analoge Helch-Reaktion mit K2Cr2O7 und H2O2: blauvioletter Chromperoxid-Komplex
- Pyrazol-Nachweis mit Ehrlichs Reagenz
- Zimmermann-Reaktion mit Dinitrobenzol und NaOH zum Nachweis CH-acider Verbindungen (Methylgruppe am Ring vinylog benachbart zur
Carbonylgruppe)
- Vitali-Morin-Reaktion zum Nachweis nitrierbarer Aromaten: Rotbraune Färbung
- Konz.: H2SO4: Gelbgrün
- Konz. HNO3: grüngelb
- Mandelin: Hellgrün
Gehalt:
- Umwandlung mit Iod-Maßlösung im Überschuss in 4-Iodphenazon, das mit Dichlormethan ausgeschüttelt wird. Das nicht umgesetzte Iod wird mit Na2S2O3-
Maßlösung zurück titriert.
Seite 205
Synthese von Phenazon:
Seite 206
112. Arzneistoff: Phenoxymethylpenicillin COOH

O
O N
Indikation: O
N S
Oral verfügbares Antibiotikum, gut wirksam gegen grampositive Keime; Anwendung: leichte Infektionen H H H
mit penicillinempfindlichen Keimen wie Scharlach, Angina
Chemische Struktur: Phenoxymethylpenicillin

β-Lactamantibiotikum (Pharmakophor),
das Penicillinsystem ist durch die Veresterung mit der Phenoxyessigsäure säurestabil.
Der β-Lactamring ist für die antibakterielle Wirkung essentiell; der Thiazolidinring mit seinen Substituenten erhöht die Affinität und Selektivität für
bakterielle Transpeptidasen ( durch Imitation des natürlichen Substrates D-Ala-D-Ala); durch die Aryl-oxy-Substitution ist Phenoxymethylpenicillin
säurestabil, aber nicht β-lactamasestabil.
Allergiegefahr durch Haptenbildung:
Seite 207
zu Phenoxymethylpenicillin:
Biotransformation:
¾ Wird zu einem großen Teil unverändert renal ausgeschieden
¾ Durch Spaltung des β-Lactamrings entsteht als Hauptprimärmetabolit die entsprechende Penicillosäure.
¾ Iod-Azid-Reaktion: positiv (Schwefel mit Ox.-Zahl -2)

¾ - Schwefelnachweis Ox.-Stufe -2: Erwärmen mit NaOH, anschl. Zugabe von etwas Blei(II)-acetatlösung: Braun- bis Schwarzfärbung.
¾ Modifizierte Hydroxamsäure: Versetzt man eine Lösung von 15mg Substanz in 3 ml 3 N-NaOH und lässt 5 min stehen, so färbt sich die mit einigen
Tropfen 6 N-HCl angesäuerte Mischung auf Zusatz von 1 ml 1%iger Eisen(III)-chlorid-Lsg. schmutzig rotviolett
¾ Chromotropsäure-Reaktion: blauviolett
¾ Vitali-Morin-Reaktion: orangebrauner Niederschlag
¾ Konzentrierte HNO3: gelb
¾ Mandelin-Reaktion: gelb → blau
¾ Marquis-Reaktion: rot
¾ Nach Anfeuchten mit H2O, Versetzen mit Formaldehyd / H2SO4 und Schütteln → bei RT farblos, nach kurzem Erhitzen im Wasserbad→ intensiv Braunrot
Gehalt:
¾ HPLC
¾ Spektralphotometrie in hydrogenvarbonathaltiger Lösung: Durch Zusatz von Schwefelsäure werden Fremdpenicilline entfernt, nach Filtration erneut die
Lichtabsorption bzw. Extinktion gemessen und die korrigierten Extinktionen berechnet
¾ Acidimetrie in wasserfreiem Dimethylformamid mit Methylat als Maßlösung
Seite 208
113. Arzneistoff: Phenprocoumon O O
Indikation: *
Indirektes Antikoagulans (Vitamin K-Antagonist), bei Thrombosen, Thrombosegefahr, Lungenembolie, Herzinfarkt H
OH
Chemische Struktur: Phenprocoumon

Chirales Cumarinderivat; INN-Name: 3(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxycumarin, das S-Enantiomer ist 2-5 mal wirksamer
¾ lipophiler Substituent, i.d.R. ein substitierter Benzylrest an Position 3 führt zur Wirkungsverlängerung
¾ Hydroxylgruppe in Position 4 muss „frei“ bleiben
Biotransformation:
Hydroxylierung, Glucuronidierung, Sulfatierung
¾ Vitali-Morin-Reaktion: rot (nitrierbarer Aromat)
¾ Mandelin-Reaktion: dunkelrot
¾ Marquis-Reaktion: Braunrot
¾ Lacton: Cyclischer Ester als Hydroxamsäure ohne Thionylchlorid
¾ Phenolische OH-Gruppe mit FeCl3 oder Gibbs-Reagenz
Gehalt:
¾ Titrimetrisch: 200 mg Substanz werden in 15 ml Pyridin gelöst und gegen Bromphenolblau-Lsg. mit 0,1N NaOH bis zum Farbumschlag nach blau
titriert
¾ Photometrisch: E (1%;1cm) in Ethanol:400 bei 285 nm und 440 bei 310 nm; in 0,1 N-NaOH: 540 bei 310 nm
Seite 209
Synthese von Phenprocoumon:
Seite 210
114. Arzneistoff: Phenytoin
Indikation: H
N
Epilepsie, Herzrhythmusstörungen (infolge einer Herzglykosid-Vergiftung) O
NH
Imidazolidin-2,4-dion(= Hydantoin) -Derivat mit cyclischer Acylharnstoffstruktur;
Phenytoin
INN: 5,5-Diphenyl-2,4-imidazolindion; schwache Säure (N-H-acid)
Prochirales C-Atom, bei der Metabolisierung wird nur ein Phenylring hydroxyliert, dadurch wird das Molekül chral.
Ein Aryl-Rest an C5 ist für die antiepileptische Wirkung essentiell
Biotransformation:
Hydroxylierung zu 5- (4-Hydroxyphenyl)-5-phenylhydantoin. Die Bildung der Enantiomere erfolgt im VerhältnisS:R 10 : 1.
Glucuronidierung und renale Ausscheidung zu 70-80%; 1-5% werden unverändert ausgeschieden
¾ Zwikker-Reaktion: Violett (Hydantoin, NH-acide Verbindung)
¾ Ammoniakalische Kupfersulfatlösung führt zu einem rosafarbenen, kristallinen Komplex-Niederschlag.
¾ Konzentrierte H2SO4: Hellgelb
¾ Marquis-Reaktion: Beim Erwärmen braunorange (Fluoreszenz in gleicher Färbung)
Gehalt:
Acidimetrische Titration in Dimethylformamid mit Natriumethanolat (0,1 mol*l –1), Endpunktsbestimmung potentiometrisch.
Seite 211
115. Arzneistoff: Pilocarpinhydrochlorid (Protonierung erfolgt am N-Atom 3, das an der Doppelbindung beteiligt ist)
aus Pilocarpus pennatifolius, Rutaceae O O
N
Indikation: Cholinergikum – direkt wikendendes Parasymphathomimetikum;
N
Lokal als Antiglaukom-Mittel (erleichtert den Kammerwasserabfluss, verringert intraokularen Druck)
Glaukoma chronicum simplex, akutes Glaukom bei engem Kammerwinkel, nach Kataraktextraktionen, Pilocarpinhydrochlorid
nach diagnostischer Mydriasis
Chemische Struktur: (3S, 4R)-3-Ethyl-4-[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]dihydrofuran-2(3H)-on-hydrochlorid (Butyrolacton)

Imidazol-Derivat
(nicht verwechseln mit Isopilocarpin: 3R, 4R – Konfiguration => Unterscheidung durch spezifische Drehung )
cis-ständige Substituenten am Butyrolacton-Ring
Eigenschaften:
• farblose Kristalle oder weißes, kristallines Pulver, hygroskopisch
• leicht löslich in Wasser, Ethanol, schwer löslich in Ether, Chloroform
• Pilocarpin-Base: Stabilitätsoptimum bei pH 3-4, bis pH 5 stabil, im alkalischen Milieu Ringöffunung;
• Anteil an Isopilocarpin nimmt mit steigendem pH zu
• bildet stabile Salze; pKS= 7,05 (entspricht etwa dem des Imidazols)
• Schmelzpunkt bei 34°C
• In Lösung stellt sich ein GG zwischen Pilocarpin u. Pilocarpinsäure ein; bei niedrigem pH GG auf der Seite von Pilocarpin =>
Macrogol oder 1,2-Propandiol verbessern Stabilität der Lösung (Augentropfen mit physiologisch günstigerem pH bis 6,4 möglich)
• beim Erhitzen oder einer Behandlung mit Alkali erfolgt teilweise eine Umlagerung in Isopilocarpin (thermodynanisch stabiler)
• Licht beschleunigt den Abbau von Pilocarpin
Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Substituenten am Butyrolactonring sind cis-ständig

Absolute Konfiguration: 3S, 4R
Biotransformation: In physiologischem Milieu erfolgt Protonierung an N (3´) => mesomeriestabilisiertes Amidiniumion
Seite 212
zu Pilocarpin-HCl
• Helch-Reaktion => Basen, die gegen Chromperoxid stabil sind und sich sowohl in Wasser als auch in Chloroform lösen, bilden in Anwesenheit von
Dichromat und Wasserstoffperoxid blauviolett gefärbte Komplexe aus Chromperoxid und Base, die mit Chloroform ausschüttelbar sind. (Positiv auch
mit Phenazon oder Pyridin) Die Helch-Reaktion wurde ursprünglich speziell für Pilocarpin entwickelt.
• Prüfung nach Ekkert: wässrige Lösung von Pilocarpinsalzen + Zusatz von Natriumpentacyanonitrosylferrat (II) und Alkali => Ansäuern => weinrote
Färbung; nach Zugabe von Thiosulfat => Grün, oder bei Zusatz von Oxidationsmitteln => Karminrot
• Hydroxamsäure-Reaktion: Violettrot
• Dragendorff positiv (tertiäres Amin)
Gehalt:
- Alkaloid-Kation alkalimetrisch in Ethanol/Chloroform titrieren (DAB 7). Spaltung des Lactonrings mit Alkali und Rücktitration auch möglich
- Verdrängungstitration mit Ethanol mt 0,1M – NaOH; der Zusatz von 0,01M Salzsäure verursacht den 1.Wendepunkt
- Kolorimetrie unter Ausnutzung der Helch-Reaktion
- Kolorimetrische Bestimmung mit Natriumpentacyanonitrosylferrat (II) sowie mit Hydroxylamin/Eisen (III)-chlorid über Hydroxamsäure
Seite 213
116. Arzneistoff: Piperazincitrat

O OH
Anthelmintikum, Behandlung intestinaler Fadenwürmer (Nematoden), OH O
Indikation: H H H
OH N N N
insbesondere Spulwürmer, Madenwürmer HO
O O
OH
N N N HO
Chemische Struktur: Piperazin-2-hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat O H H H HO
HO O
Eigenschaften: Piperazincitrat
• weißes, körniges Pulver
• kristallwasserhaltig, enthält wechselnde Mengen an Wasser
• die wässrige Lösung des Salzes ist schwach sauer; kann durch Zusatz von Sorbitol-Glycerol-Mischung oder Zugabe von Antioxidantien stabilisiert
werden; bei pH <5 Gelbfärbung, bei pH 7,8 Niederschlag; Lichtschutz notwendig
• leicht löslich in Wasser (in 15 Teilen), fast unlöslich in Ether, Ethanol
• Wasserfreie Base sehr hygroskopisch; Schmelzpkt.: 106°C; Piperazin ist eine zweiprotonige Base mit pKS=5,6 und pKS= 9,8; kann CO2 aus der Luft
absorbieren
Piperazin ist selektiver Agonist der GABA-Rezeptoren an Muskelmembranen des Wurms. Die Muskelerschlaffung führt zu Lähmungserscheinungen des
Wurms, so dass er sich nicht mehr festhalten kann und ausgeschieden wird.
Bei Überdosierung auch beim Menschen GABAerge Wirkung.
Biotransformation:
Im Magen wird z.T. N-Nitrosopiperazin, poteniell mutagen, kanzerogen. In der Leber Transformation zu N-Nitroso-3-hydroxypyrrolidin (NHPYR).
Seite 214
zu Piperazincitrat:
• Umsetzung mit Benzoylchlorid in alkalischer Lösung => N,N´-Dibenzoyl-piperazin entsteht (Smp:191-196°C)
• Nitrosierung in salzsaurer Lösung => N,N´-Dinitropiperazin über Smp identifizieren
• Gruppenreaktion auf sekundäre aliphatische u. alicyclische Amine => in Gegenwart von Aldehyden und Dinatriumpentacyanoferrat (II) blaue
Färbung. Gebräuchliche Carbonyl-Verbindung ist Acetaldehyd (Simon-Awe-Reaktion, s. u.)
• Nachweis von Citronensäure mittels Farbreaktion: mit Acetanhydrid und Pyridin => Rotfärbung (nicht sehr spezifisch)
• (Identifizierung: DC: Detektion mit Ninhydrin)
Gehalt:
USP: Mit Perchlorsäure (0,1 mol/l) in Eisessig => lassen sich beide Aminogruppen erfassen; Indikator: Naphtholbenzein
EuAB: 0,7 g Substanz in 100ml CO2-freiem Wasser lösen und mit 0,5M-Salzsäure potentiometrisch titrieren (evtl. gegen Methylorange)
Seite 215
117. Arzneistoff: Pramipexol-Dihydrochlorid

H
N S
Indikation:
NH2
- zur Behandlung der Parkinson-Krankheit (in Kombination mit Levodopa)
N
- Dopamin-Agonist; hohe Selektivität für die Unterfamilie der D2-Rezeptoren, bindet bevorzugt an D3;
- keine Affinität zu α2-adrenergen, 5-HT1A- und Histamin(H2)-Rezeptoren Pramipexol
Chemische Struktur:
- (S)-2-Amino- 4,5,6,7-tetra-hydro-6-(propylamino) –benzothiazol, sekundäres Amin, Thioharnstoff-Struktur im 5-Ring
- Aminobenzothiazol-Derivat; MG = 302,27
Eigenschaften:
• Weißes Pulver, Smp: 296 - 301° C
• Zu 20% löslich in Wasser, 8% in Methanol, 0.5% in Ethanol, praktisch unlöslich in Dichloromethan.
Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Chirales Zentrum: S-Enantiomer wird eingesetzt.
Biotransformation:
- BV = > 90%; nur in geringem Ausmaß an Plasmaproteine gebunden (15%)
- 20-50% Biotransformation: v.a. Dealkylierung, Hydroxylieung und Glucuronid-Konjugation;
- hauptsächlich renale Elimination (90% unverändert).
- Sek. Amin: Simon-Awe-Reaktion
- Baeyer-Probe auf olefinische Doppelbindungen positiv
- Primäre aromatische Amine mit Azokupplung nachweisbar.
Gehalt:
Potentiometrische Titration mit Perchlorsäure in Eisessig.
Seite 216
118. Arzneistoff: Pravastatin-Natrium COONa

OH
Indikation: O
- Lipidsenker (CSE-Hemmer), kompetitiver Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase
O
Æ Hemmung der Cholesterolbiosynthese Æ LDL-Rez. µ Æ LDL und Cholesterol im Blut sinkt H
(hemmt außerdem noch die VLDL-Bildung)
- Bei primärer (TypIIa) und kombinierter (Typ IIb) Hypercholesterinämie
HO
- Zur primären Prävention von Myokardinfarkten
- Bei Kindern zur Behandlung der heterozygoten familiären Hypercholesrerinämie Pravastatin
Chemische Struktur:
- Pharmakophor 3,5-Dihydroxycarbonsäure, die Stereochemie ist wichtig: 3R, 5R-Konfiguration.
- Einsatz als stabiles Na-Salz
- Hydrophiler als andere CSE-Hemmer wie z.B. Lovastatin
- 8 Chiralitätszentren
- Steroid-Partialstruktur
- kein Prodrug (hydrophiler als andere CSE-Hemmer)
- Pharmakophor: 3,5-Dihydroxycarbonsäure (>1000-fach höhere Enzymaffinität als der natürliche Ligand Mevalonsäure) Æ Stereochemie der OH-
Gruppen wichtig
- Grundstruktur an C(7) substituiert (optimaler Abstand von 2 C`s zum C(5) erfüllt)
Biotransformation:
- Nach oraler Gabe beträgt die Resorption aus den GIT 34%
- Plasmaeiweißbindung 45-55% (alle anderen Statine: > 90%)
- HWZ: 1,5-3 h
- Hoher First-pass-Effekt
- Elimination: 47% renal, 53% biliär
- Keine Wechselwirkungen mit dem CYP-Enzymsystem (im Gegensatz zu allen anderen Statinen)
- Stark ausgeprägte Hepatoselektivität (aufgrund der Hydrophilie) Æ diese Gewebeeigenschaft korreliert mit den Triglycerid-senkenden Eigenschaften
Seite 217
Nasschemische Analytik von Pravastatin-Natriumsalz:
- Weißes bis schwach gelbes, nahezu geruchloses, hygroskopisches oder kristallines Pulver; pKa: 4,6
- Wasser, Methanol: leicht löslich
- Ethanol: löslich
- Diethylether, Aceton, Chloroform: unlöslich
- Konz. H2SO4: rotbraun
- Konz. HNO3: rotbraun
- Mandelin: dunkelviolett
- Froede: von pink nach violett
- Marquis: dunkelviolett
- Fehling-Probe: Positiv (intensiv blau)
-
Zimmermann-Reaktion nach Oxidation mit Cr2O7 2- rot
-
Liebermann-Burchard-Reaktion positiv (Steroid-Partialstruktur Ring A und B mit OH-Gruppe in Pos. 3 und konj. Doppelbindung vorhanden)
-
Baeyer-Probe auf olefinische Doppelbindungen positiv
-
(Natriumnachweis mittels Flammenprobe)
Gehalt:
- HPLC, HPLC-MS, GC-MS
- Titration mit Perchlorsäure in wasserfreiem Medium zur Berechnung des Prozentgehalts an Na-Ionen (Blindwert durchführen und
Endpunktsbestimmung mittels Potentiometrie)
Seite 218
119. Arzneistoff: Prednicarbat O

O
Indikation:
- synthetisches, mittelstark bis stark wirksames topisches Glucocortikoid („soft-Steroid“) O
- Vermeidung systemischer UAW`s durch die topische Anwendung HO O O
- antiphlogistisch, antiproliferativ, immunsuppressiv, vasokonstriktorisch O
- Anwendung als Creme (Dermatop®)z.B. bei Psoriasis, Dermatitis und SLE H
(systemische UAW`s durch die topische Anwendung werden verringert)
O
Chemische Struktur: Prednicarbat

- Prednisolon-17-ethylcarbonat-21-propionat
- nicht halogeniertes Glucocorticoid
- zwei Hydroxylgruppen verestert: Prodrug-Funktion
- Die essentielle OH-Gruppe an C-11 ist frei.
- Molekülvariationen mit folgendem Ziel: mineralcorticoide Wirkungen reduzieren, antiphlogistische (glucocortikoide) Wirkung erhöhen
- zweite Doppelbindung in Ring A
- duale Veresterung an C(17) und C(21) Æ hohe Lipophilie Æ hohe Gewebepenetration
- Gefahr der Hautatrophie bei Prednicarbat sehr gering (wichige NW bei längerer Anwendung von topischen GC), da die Kollagensynthese und das
Wachstun von Hautfibroblasten kaum beeinflusst werden
- topische GC: unterschiedliche Rezeptor- und Gewebeaffinitäten
Seite 219
zu Prednicarbat:
Biotransformation:
- Hydrolyse der Ester durch Esterasen der Haut
Æ durch Hydrolyse des C(21) Esters: Bioaktivierung
Æ durch Hydrolyse des C(17) Esters: schwächer affine Derivate, die Inaktivierung erfolgt schon teilweise in der Haut
- Rasche Inaktivierung Æ geringe systemische Effekte
Allgemeines Metabolismus-Schema für alle Glucocorticoide:
Seite 220
zu Prednicarbat:
- weißes bis fast weißes, kristallines Pulver, Substanz zeigt Polymorphie,
Schmelztemp: 100-112°C und 183°C (andere Polymorphie)
- Wasser, NaOH: praktisch unlöslich
- Ethanol 96%, Aceton: leicht löslich
- 1,2-Propandiol: wenig löslich
- Konz. H2SO4: hellrot, leichter Rosastich Æ rotbraun nach ca.10 Min (Ring C-Analytik auf OH-Gruppen am C-11)
- 3N HNO3: leicht gelblich
- 3N NaOH: keine Reaktion
- Mandelin: dunkelbraun, leicht violett
- Froede: keine Farbänderung
- Marquis: keine Farbänderung Æ grünbraun nach ca. 10 Min
- Umberger-Reaktion mit Isoniazid positiv:
Seite 221
zu Analytik Prednicarbat:
- nach Esterhydrolyse TTC-Reaktion positiv:
Gehalt:
- HPLC
Seite 222
120. Arzneistoff: Prednisolon OH
O
Indikation: (wie Cortisol)
HO OH
- antiphlogistisch, antiproliferativ, immunsuppressiv
- bei adrenogenitalem Syndrom, Substit. Bei Morbus Addison
- bei Asthma, Rheumathoider Arthritis, chronischer Polyarthritis
- bei juckenden, entzündlichen, allergischen, ekzematösen Hauterkrankungen O
(z.B. Neurodermitis)
- meist hohe Initialdosen bei entzündlichen Systemerkrankungen Prednisolon
Chemische Struktur:
- 11β,17,21-Trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
- nicht halogeniertes Glucocortokoid (partialsynthetische Abwandlung von Cortisol)
- Unterschied zu Cortisol: Eine Doppelbindung mehr im A-Ring
- Molekülvariationen mit folgendem Ziel: mineralcorticoide Wirkungen reduzieren, antiphlogistische (glucocortikoide) Wirkung erhöhen
- zweite Doppelbindung in Ring A (antiinflammatorische und immunsuppressive Wirkung gegenüber Cortisol um den Faktor 4-5 höher)
- aber gleicher Wirkmechanismus und gleiches Wirkprofil wie Cortisol
- 17-Hydroxygruppe nicht entfernt, da sonst die antiphlogistische Wirkung sinken würde
Biotransformation (s. auch allgemeines Schema bei Prednicarbat):

- schnelle und fast vollständige Resorption nach peroraler Gabe
- HWZ: 2,5-3 h Æ max. Wirkung erst nach 4-8 h (genomischer Wirkungsmechanismus!)
- Biologische HWZ (Wirkdauer): 18-36 h (mittellang wirksames GC)
- Bindung im Plasma an Transcortin und Albumin
- Biotransformation hauptsächlich in der Leber
a.) teilweise Umwandlung in Prednison Æ Einstellung eines Gleichgewichts zwischen beiden Substanzen
b.) Esterhydrolyse Æ Glucuronidierung, Sulfatierung
- Hauptsächlich renale Elimination (15% unverändert, 3% als Prednison)
Seite 223
Nasschemische Analytik von Prednisolon:

- weißes bis fast weißes, kristallines Pulver, hygroskopisch
Smp: 230-240°C
- Wasser, Ether: schlecht unlöslich
- Ethanol, Aceton, Dichlormethan: leicht löslich
- Methanol, Dioxan: sehr gut löslich
- Konz. H2SO4: orangerot bis rot
- 3N NaOH: gelb mit orangebraunen Tröpfchen
- Mandelin: braunschwarz
- Marquis: dunkelbraun
- Vitali-Morin: Orange
- Iodoform-Reaktion: positiv
- Chromotropsäurereaktion nach Spaltung mit Periodat: violett
- Fehling-Reaktion: nach Erwärmen positiv (Alphahydroxyketon)
Seite 224
zu Analytik Prednisolon:
- Norymberski-Reaktion positiv:
Gehalt:
- UV-Vis Spektroskopie: Abs.max.: 243,5nm in Ethanol, spez.Abs.: 415
- HPLC (mobile Phase: Wasser/Methanol 13:7)
Seite 225
121. Arzneistoff: Prednison

OH
Indikation: O
Antiphlogistika, Immunsuppressiva, Substitutionsmittel bei der Behandlung der Nebenniereninsuffizienz O OH
Chemische Struktur:
17,21- Dihydroxypregna-1,4-dien-3,11,20-trion
O
Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Prednison
• Ketofunktion an C(3) und C(20) und Sauerstofffunktion an C(11) essentiell für eine signifikante Affinität zum Rezeptor
• Durch Einführung der Δ1 -Doppelbindung, wird die mineralkortikoide Wirkung verringert und die glukokortikoid Wirkung profiliert
Biotransformation (s. auch allgemeines Schema bei Prednicarbat):

• Konjugation mit Glukoron- und Schwefelsäure, Ausscheidung vorwiegend renal
Nasschemische Analytik (Mechanismen s. Prednicarbat, Prednisolon):

• Als alpha-Ketol reduziert Prednison Fehlingsche-Lösung
• 2 mg Substanz unter Schütteln in 2ml Schwefelsäure 96% lösen, innerhalb von 5 min entsteht eine Gelbfärbung, die bei 365nm Fluoreszenz zeigt,
anschließend wird die Lsg. In 10ml Wasser gegeben. Die Färbung verblasst, aber die Fluoreszenz verschwindet nicht. Keine Rotfärbung wie bei
Prednisolon (wichtigstes Unterscheidungsmerkmal)
• Iodoform-Reaktion: positiv
• Chromotropsäurereaktion nach Spaltung mit Periodat: violett
• Norymberski-Reaktion positiv
• TTC-Reaktion positiv
• Umberger-Reaktion positiv
Gehalt:
UV-Vis-spektrometische Messung im Absorptionsmaximun der Substanz bei 238nm in Ethanol
Seite 226
122. Arzneistoff: Progesteron O
Indikation:
- Zur parenteralen Gestagen Therapie
- Stammverbindung der Gestagene, C-21 Pregnan-Grundgerüst
Progesteron
- α−β-ungesättigtes Keton im Ring A
- Methylketon an Pos. 17
Biotransformation:
In der Leber finden 3 reduktive Prozesse statt:
- Hydrierung der olefinischen Doppelbindung
- Reduktion der Ketogruoppe im Ring A
- Reduktion der Ketogruppe der Seitenkette
- Steroid DC und Entwicklung mit ethanolischer H2SO4
- Progesteron bildet wie andere Steroide auch, mit starken Mineralsäuren gefärbte und fluoreszierende Produkte
- Iodoform-Reaktion: positiv
- Umberger-Reaktion mit Isoniazid positiv
- Norymberski-Reaktion Fehling-Reaktion und TTC-Reaktion dagegen negativ, da diese nur positiv bei 1-Hydroxyketonen reagieren.
Gehalt:
- UV-Vis: Messung der ethanolischen Lösung bei 241nm
Seite 227
123. Arzneistoff: Propafenon-HCl OH

H
O N
Indikation: *
Klassen 1c Antiarrhythmikum, lange Blockade der Natriumkanäle. O
Chemische Struktur:
In 2-Stellung mit einem Phenylpropionylrest acylierter Hydroxyphenylether mit 2,3-Dihydroxypropylamin-
Betablockerstruktur.
Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Propafenon
Weist typische Partialstruktur eines β-Blockers auf (aber nur S-Enantiomer hat β-blockierende Wirkung)
Neben Lidocain- und Chinin-artigen Wirkungen besitzt es Calciumkanal- und β-Rezeptor blockierende Eigenschaften
Biotransformation:
Nach peroraler Gabe rasch und fast vollständig absorbiert;
HWZ 5-6 h
ausgeprägter First-Pass Metabolismus;
durch CYP2D6 entsteht Hauptmetabolit 5-Hydroxy Propafenon
Folins Reagenz: Gelb
Keton-Nachweis mit Dinitrophenylhydrazin (orangerote Kristalle des Hydrazons)
Chen-Kao-Reaktion auf Ethanolamin-Derivate: violett
sek. Amin: Simon-Awe-Reaktion.
Gehalt:
Wasserfreie potentiometrische Titration mit Perchlorsäure in Ameisensäure / Acetanhydrid. Übertitration sollte vermieden werden, da HClO4 mit Acetanhydrid
als Wasserbinder im Überschuss unter den Bedingungen aus der Ameisensäure durch Wasserabspaltung in einer exothermen Reaktion Kohlenmonoxid
freisetzt.
Seite 228
124. Arzneistoff: Pyridoxalhydrochlorid (Vitamin B6)
N
Indikation:
HO
Neurologische Nebenwirkungen bei INH- oder Cycloserin-Therapie. Pyridoxinabhängige hypochrome Anämien, OH
durch Vitamin-B6-Mangel verursachte Krämpfe.
H O
Chemische Struktur: Pyridoxalhydrochlorid
4-Pyridinaldehyd-Derivat (Pyridoxol (auch Pyridoxin genannt) hat statt der Aldehyd-Funktion
eine CH2OH-Gruppe, Pyridoxamin eine CH2-NH2-Gruppe, alle 3 Verbindungen werden als Vitamin B6 bezeichnet.
Es gehört zu den wasserlöslichen Vitaminen.
Die Aldehydfunktion ist das Pharmakophor. Die Aktivierung erfolgt durch Phosphorylierung an der Hydroxylfunktion der Seitenkette.
Pyridoxalphosphat spielt eine entscheidende Rolle bei Amino-Transferase-Reaktionen: Desaminierung und Trans-Aminierung von α-Aminosäuren.
Transaminierungszyklus und Biotransformation: s. nächste Seite.
- Reaktion im Alkalischen mit 2,6-Dichlorchinonchlorimid (Gibbs Reagenz) zum blauen Indophenolfarbstoff:
- phenolische OH-Gruppe mit FeCl3: rot

- Pyridin: Zincke-König-Spaltung
- Froehde Reaktion: Violett→hellblau
- Mandelin-Reaktion: Violettblau
Gehalt:
- Potentiometrische Titration mit Perchlorsäure in Ameisensäure / Acetaldehyd
Seite 229
Funktion des phosphorylieren Pyridoxals bei Aminierung und Desaminierung von α-Aminosäuren:
Seite 230
125. Arzneistoff: Ramipril
Indikation:
- zur Behandlung der Essentiellen Hypertonie
- zur Behandlung der gering bis mäßig ausgeprägten Herzinsuffizienz H
H
(NYHA II und NYHA III) nach akutem Myokardinfarkt, O N
- bei nicht-diabetischer glomerulärer Nephropathie, N
H
- zur Senkung des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit erhöhtem Risiko, O O COOH
z. B. bei Koronaren Herzkrankheiten, Diabetes mellitus u.a.
Ramipril
Chemische Struktur:
Tripeptid aus einem um ein C-Atom verlängerter Phenylalaninethylester, Glycin und um einen Fünfring erweitertes Prolin. Beim Enalapril ist an dieser Stelle
ein normales Prolin eingebaut, ansonsten ist es identisch.
Kompetitiver ACE-Hemmstoff durch Imitation des C-terminalen Endes von Angiotensin I, es blockiert die Bindetasche des tACE.
Biotransformation:
Ramipril ist ein Prodrug. In der Leber ensteht das eigentliche Wirksubstanz Ramprilat durch Hydrolyse von Ramipril. Ramipril wird fast vollständig
metabolisiert und renal eliminiert. 60% wird in Urin und 40% in Fäzes ausgeschieden.
Naßchemische Analytik:
Aussehen: Weißes Pulver

Löslichkeit: schwer löslich in Wasser, leicht löslich in Methanol, Diethylether, 3N NaOH und 3N H2SO4.
Konz. H2SO4 und konz. HNO3: Farblos
Fröhde Reaktion: Farblos
Mandelin Reaktion : Grün (sehr stark)
Marquis Reaktion: Rot
Nachweis der Carboxylfunktion mit Thionylchlorid, Hydroxylamin und FeCl3.
Zwikker: Blau-grün
Gehalt:
Die Ph. Eur. Lässt die freie Säuregruppe des Ramiprils alkalimetrisch erfassen. Eine visuelle Endpunkterkennug in 50%igem Methanol wäre wegen des
schleppenden Umschlages schwierig.
Seite 231
126. Arzneistoff: Ranitidinhydrochlorid

NO2
Indikation: S
N N N
Ulkustherapie und –prophylaxe Æ Histamin-Rezeptor-(H2)-Antagonist O
H H
Chemische Struktur: Ranitidin

INN: N-{2-[5-(Dimethylaminomethyl)furfurylthio]ethyl}-N-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin
Strukturmerkmale: aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, welches über eine bewegliche Kette (flexible chain) mit einer polaren Gruppe
verknüpft ist, die zur Ausbildung von Wasserstoffbrücken befähigt ist.
Heterozyklische 5-Ringsysteme übernehmen am Rezeptor die Funktion des Histamin-Imidazolrings Æ sind daher für die Spezifität der Wirkung
verantwortlich
Durch die Seitenkette wird vor allem die Wirkstärke determiniert
Der elektronenziehende Schwefel in der Seitenkette soll für ein Übergewicht des bioaktiven Nτ-Tautomers sorgen, außerdem wird der Ring-pks
herabgesetzt, was zur Verbesserung der Resorption führt
Ein zusätzlicher Substituent am 5-Ring erhöht die H2-Rezeptor-Affinität
Die Endgruppe in der Seitenkette muss polar, darf aber nicht protonierbar sein.
Biotransformation:
Absorption: 50%
Bioverfügbarkeit: 50-60%
HWZ: 2,5-3h
Elimination: 60-70% unverändert renal eliminiert; der Rest wird oxidativ metabolisiert, z.T. zum Sulfoxin
Aussehen: weißes bis blassgelbes kristallines Pulver; geruchlos
Löslichkeit: sehr leicht löslich in Ethylacetat und Isopropanol; leicht löslich in Wasser, Essigsäure und Methanol; wenig löslich in wasserfreiem
Ethanol, sehr schwer löslich in Dichlormethan
pH-Wert in Wasser: 4,5-6,0, Schmelzpunkt: 134°C bzw. 143°C (polymorph), Chloridnachweis aus der Ursubstanz ist positiv
DC: Detektion in der Iodkammer
Seite 232
Gehalt:
0,280g Substanz in 35ml Wasser R lösen und mit Natriumhydroxid-Lösung (0,1 mol/L) titrieren, der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie
(EuAB 2.2.20) bestimmt
1 ml Natriumhydroxid-Lösung (0,1 mol/L) entspricht 35,09 mg Ranitidinhydrochlorid.
Synthese:
In einer Mannich-Reaktion von Furfurylalkohol (1) mit Paraformaldehyd und Dimethylaminohydrochlorid entsteht 5-(Dimethylaminomethyl)-furfurylalkohol
(2), der mit cysteaminhydrochlorid (3) zum Thioetheramin (4) umgesetzt wird. Die Reaktion mit N-Methyl-1-Methylthio-2-nitroethenamin (5) ergibt Ranitidin
(6).
Seite 233
127. Arzneistoff: Repaglinid

O
Indikation: O OH
Typ II Diabetes N O
H
N
Chemische Struktur:
(S)-2-Ethoxy-4-(2-(4-methyl-1-(2-(piperidin-1-yl)phenyl)pentylamino)-2-oxoethyl)benzoesäure
Repaglinid
Repaglinid stimuliert die Insulinsekretion im Pankreas. Unter dem Einfluss von Repaglinid schliessen sich in den Betazellen des Pankreas ATP-abhängige
Kaliumkanäle. Dies führt über eine Depolarisation der Zellmembran und über einen Kalziumeinstrom zur Insulinfreisetzung. Repaglinid ist chemisch kein
Sulfonylharnstoff, obwohl strukturelle Ähnlichkeiten zu erkennen sind und der Wirkungsmechanismus nahezu gleich ist; der Unterschied scheint darin zu
bestehen, dass Repaglinid und Sulfonylharnstoffe unterschiedliche Affinitäten zu Bindungsstellen an den Betazellen aufweisen.
Biotransformation:
Repaglinid zeichnet sich durch einen schnellen Wirkunseintritt und eine kurze Wirkdauer aus. Die Metabolisierung erfolgt in der Leber über Cythochrom P450-
Systeme. Bei den zytochromabhängigen Reaktionen gilt CYP3A4 als hauptverantwortlich; geringfügig ist auch CYP2C9. beteiligt. Die Ausscheidung der
Metabolite erfolgt zu 90% biliär.
- tert. Amin: Dragendorff: orange
- Carbonsäure Hydroxamsäure-Reaktion mit Thionylchlorid
- Säureamid: evtl. Zwikker-R. positiv
- Nach saurer Hydrolyse des Phenylethylethers: Nachweis des phenol. OH mit FeCl3 oder Gibbs Reagenz (Mechanismus s. Pyridoxal)
Gehalt:
Wasserfreie potentiometrische Titration in Essigsäure / Methanol mit 0,1 N Perchlorsäure.
Seite 234
128. Arzneistoff: Retinolacetat (Vitamin A) O

Tretinoin= Retinsäure, Retinoesäure, Vitamin-A-Säure
Retinolacetat gehört zu den fettlöslichen Vitaminen. O CH 3
Indikation:
Retinolacetat bei Vitamin A-Mangelsyndrom, Nachtblindheit, Xerophthalmie Retinolacetat
13-Z-Retinsäure (Isotretinoin) als Akneterapeutikum lokal und systemisch angewandt,
Reservetherapeutikum
Verhornungsstörungen
systemisch bei akuter promyeloischer Leukämie, aktinischen Keratosen, Psoriasis
!Teratogen! Schwangerschaften sind auszuschließen (bis 1 Monat nach Behandlung)
Überdosierung führt zu Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Bewusstlosigkeit.
Hypervitaminose (chronische Überdosierung) führt zu Haarausfall, Anorexie, Schlafstörungen.
COOH
Chemische Struktur:
3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl- 1-cyclohexenyl)nona-2,4,6,8-tetraensäure
All-trans-Verbindung Tretionin (All-trans-Retinsäure)
Diterpen mit 5 konjugierten Doppelbindungen.
Retinal (zum Aldehyd oxidiertes Retinol) ist für den Sehvorgang essentiell: Es wird als 11-cis-Isomeres als Cofaktor ins Rhodopsin eingebaut, welches in den
Stäbchenzellen der Netzhaut als Lichtsensor dient. Das einfallende Licht induziert die Umisomerisierung zum all-trans-Isomeren, so dass der einfallende
Lichtreiz in eine Molekülbewegung und damit in eine chemische Reaktion umgesetzt wird. Mechanismus siehe nächste Seite.
Biotransformation:
Metabolit im Retinolstoffwechsel
Schneller Abbau zu polaren Metaboliten, deshalb nur geringe, variable Bioverfügbarkeit
Ausscheidung vorwiegend über die Galle, aber auch renal als Glucuronid.
Gehaltsbestimmung:
Photometrisch bei 326 nm
Seite 235
Umisomerisierung des 11-cis-Isomeren von Retinal in das all-trans Isomer:
Seite 236
Nasschemische Analytik von Retinolacetat:
Aussehen: schwach orangefarbenes bis zitronengelbes, kristallines Pulver

Löslichkeit: praktisch unlöslich in Wasser, löslich in Dichlormethan, wenig löslich in Diethylether, schwer löslich in Ethanol
Luft-, wärme- & lichtempfindlich
Smp:: 182°C unter Zersetzung
Reaktion mit Antimon(III)-chloridlösung: ca. 5 mg der Substanz werden in 2 ml Antimon(III)-chloridlösung R gelöst. Es entsteht eine intensiv rote Färbung,
die später violett wird (Carr-Price-Reaktion).
außerdem positiv: Nachweis der Doppelbindungen mit KMnO4; Nachweis der Estergruppierung mit Hydroxylamin + FeCl3 ohne SOCl2
Seite 237
Synthese von Retinolacetat (1):
Seite 238
Synthese von Retinolacetat (2)
Seite 239
129. Arzneistoff: Riboflavin
OH OH
Synonym Vitamin B2, Lactoflavin Nahrungsergänzungsmittel bei Hypovitaminose D-Ribitol OH
(als FMN oder FAD Bestandteil von Oxidoreduktasen) OH
N N O
Dimethylisoalloxazin
Indikation: NH
Nahrungsergänzungsmittel bei Hypovitaminose Nahrungsergänzungsmittel bei Hypovitaminose N
(Symptome: Mundwinkelrhagaden, Entzündungen der Mundschleimhaut und der Augen) O
Riboflavin
Chemische Struktur (siehe auch nächste Seite):
Dimethylisoalloxazin (=Benzo[g]pteridin) und D-Ribitol)
Isoalloxazin-Chromophor Æ Redoxverhalten und Färbung
FMN und FAD sind Coenzyme von Oxireduktasen, katalysieren Dehydrierungsreaktionen; übertragen Wasserstoff, dieser kann reversibel gebunden werden
(z.B. Atmungskette)
Biotransformation:
Riboflavin und Derivate werden nach oraler Gabe im Magen hydrolysiert und in der Darmwand an Position 5’ zum Mononucleotid phosphoryliert und in der
Blutbahn bereits z.T. als Flavin-adenin-dinucleotid (FAD) transportiert
niedrige Dosierung: aktive Absorption (Sättigungskinetik)
höhere Dosierung: passive Diffusion
im Blut Bindung an Riboflavin-bindende Proteine (PFBP)
Elimination hauptsächlich über tubuläre Sekretion des freien Riboflavins und der Metabolite 7-Hydroxy-riboflavin und 8-Hydroxy-riboflavin
Seite 240
Riboflavin als Bestandteil von FMN und FAD:
Nasschemische Analytik von Riboflavin:

- Farbe: orange-rot
- Löslichkeit: in Wasser sehr schwer, leichter in 0,9%iger NaCl-Lsg, verdünnten Laugen und konz HCl; unlöslich in Chloroform, Ethanol, Ether
saure Lösung stabil, alkalische Lösung zersetzt sich rasch in sauren und alkalischen Lösungen unter Lichteinfluss: Photoreaktionen, oxidative Abspaltung des
Ribitylrests Æ Lumiflavin im Alkalischen (gelbgrüne Fluoreszenz), Lumichrom im Sauren (farblos)
- Fluoreszenz von 1g Substanz in 100ml Wasser: bei durchscheinendem Licht grünlich-gelb, fluoresziert intensiv gelb-grün Æ verschwindet bei Zugabe von
Mineralsäure oder Lauge
- Zugabe von 5 %-iger AgNO3-Lösung: Roter Niederschlag
Gehalt:
Photometrisch durch Messung der Absorption bei 444 nm
Seite 241
Synthese von Riboflavin:
Seite 242
130. Arzneistoff: Salbutamolsulfat OH

H
N
HO
Indikation:
direktes ß2-Sympathomimetikum HO
Bronchospasmolytikum zur Behandlung akuter und chronischer Atemwegserkrankungen
z.B. Asthma Bronchiale, chron. obstruktive Bronchitis Salbutamol
Chemische Struktur:
(1RS)-2-[(1,1-Dimethylethyl)amino]-1-[4-hydroxy-3-(hydroxy-methyl)phenyl]ethanol
Substituent am Aminostickstoff ist abgeändert im Vergleich zu Adrenalin/Isoprenalin und somit ist Salbutamol ß2 selektiv.
Das Einschieben einer CH2-Gruppe macht die im Adrenalin zweite phenolische OH-Gruppe zu einer aliphatischen OH-Gruppe.
Die Monographie beschreibt die Racemform, aber nur das R-Enantiomer besitzt bronchodilatatorische Aktivität, S-Enantiomer ist für NW verantwortlich
Biotransformation:
Hauptmetabolit ist der 4`-O-Schwefelsäureester (55%), der renal ausgeschieden wird
10-12% über Fäzes ausgeschieden
- DC: Detektion mit saurer Kaliumpermanganat-Lsg.
- Emmerson-Rkt.: Phenole kondensieren mit 4-Aminophenanzon und Oxidationsmittel Kaliumhexacyanoferrat zum farbigen p-Chinonimin
- Eisen(III)-chlorid-Lösung: rotorange, Farbe verändert sich nicht auf Zusatz von NaHCO3
- Liebermann-Reagenz: schwarz
- Marquis-Reagenz: gelb
- Konz. H2SO4: gelb
- Simon-Awe-Reaktion auf sekundäre Amine
- Chen-Kao-Reaktion auf Ethanolamin-Derivate
- Reduktion von K2Cr2O7 zu Cr3+ durch primäre Alkohole
- Sulfatnachweis mit BaCl2
Seite 243
Gehalt:
Titration des Amins bzw. Sulfations im wasserfreiem Medium mit Perchlorsäure (0,1 mol/L); Endpunkterkennung mit Kristallviolett
Synthese:
Salicylsäuremethylester (1) mit Chloracetylchlorid in einer Friedel-Crafts-Rkt. zu 5-Chloracetylsalicylsäuremethylester (2) umsetzen. Einwirkung von tert.-
Butylbenzylamin führt in Gegenwart einer Base zum Aminoketon (3), das mit Lithiumaluminiumhydrid zum Aminoalkohol (4) reduziert wird. Durch
hydrierende Abspaltung der N-Benzylgruppe entsteht Salbutamol (5).
Seite 244
131. Arzneistoff: Salicylsäure COOH

OH
Indikation:
Obsolet als Analgetikum wegen starker Reizung der Magenschleimhaut: antiphlogistisch durch COX Hemmung
Heute nur noch als Keratolytikum und zur lokalen Behandlung von Warzen und Hornhaut
Salicylsäure
Chemische Struktur:
2-Hydroxybenzoesäure
Salicylsäure ist eigentlich der Prototyp der COX-Hemmer. bestehend aus Carbonsäurefunktion und einem lipophilen aromatischen Rest., Diese Struktur passt
anstelle der Arachidonsäure sehr gut in die Bindetasche der Cyclooxigenase und hemmt diese kompetitiv (ASS sogar irreversibel durch zusätzliche
Acetylierung des Serin 530).
Biotransformation:
- Leber: Konjugation von SS mit Glycin oder Glucuronsäure oder Ringhydroxylierung

- Ausscheidung: renal ÆpH-abhängig, d.h. 5-10% bei saurem Urin
- gute tubuläre Rückresorption bis 85% bei alkalischem Urin
Nachweis organischer Säuren: violett
Eisen(III)chlorid: violetter Komplex
Vitali-Morin-Reaktion: rotoranger NS
Froehde: violett
Mandelin: olivbraun bis grün
Marquis: pink
Versetzt man die Säure oder ihre Salze mit konz. H2SO4 und Methanol, erwärmt die Mischung, so tritt der charakteristische Geruch nach Methylsalicylat auf.
Gehalt:
0,120 g Substanz werden in 30 ml Ethanol 96 % R gelöstund nach Zusastz von 20 ml Wasser R und 0,1 ml Phenolrot-Lösung R mit Natriumhydroxidlösung
(0,1 mol/l) bis zum Farbumschlag nach Tötlichviolett titriert. 1 ml Natriumhydroxidlösung (0,1 mol/l) entspricht 13,81 mg Salicylsäue.
Seite 245
Kolbe-Schmitt-Synthese von Salicylsäure:
Seite 246
132. Arzneistoff: Scopolamin-N-Butylbromid
Indikation: CH 3
N+ Br -
- Spasmolytikum
- bei Spasmen der glatten Muskulatur des Magen-Darm-Traktes (Bauchkrämpfe), Reizdarmsyndrom O
- i.V.-Anwendung bei Gallen- und Nierenkoliken OH
H
- heterozyklisches Grundgerüst: Nortropan → überbrückter Bizyklus mit Piperidin- bzw. Pyrrolidinring O
- basisch substituierter Ester einer aliphatischen Carbonsäure
- Epoxidstruktur L-Scopolamin-N-Butylbromid
- quartärer Ammonium-Stickstoff
- kompetitive Blockade von muscarinergen Rezeptoren: Wirkung von Acetylcholin wird aufgehoben
- N-quartäres Derivat des Scopolamins: infolge der ionischen Struktur keine zentrale Wirkung
Biotransformation:
- Aufgrund der Struktur (quartäte Ammoniumverbindung) wird Scopolamin-N-butylbromid kaum resorbiert (lokaler Wirkmechanismus von der Lumenseite
des Darms her)
- bei i.V. Applikation wird es als Ion renal eliminiert im Gegensatz zum L-Scopolamin * HBr, das am N glucuroniert wird.
-weiße Substanz
- leicht löslich in Wasser und Dichlormethan, wenig in Ethanol
- Vitali-Morin-Reaktion
- Bromid-Nachweis mit AgNO3
- Esternachweis als Hydroxamsäure
- primäre alkoholische OH-Gruppe durch Reduktion von K2Cr2O7 zum grünen Cr 3+.
- auf Zusatz von Lauge darf kein Niederschlag entstehen
Gehalt:
- Bromid-Bestimmung mit Silbernitratlösung (0,1 mol • l-1)
- potentiometrische Detektion
Seite 247
133. Arzneistoff: Spironolacton

O
O
Indikation:
• Diuretikum
• Hyperaldosteronismus
O S
• Herzinsuffizienz
• Therapierefraktäre kardiale, renale und hepatogene (durch Leberzirrhose verursachte) Ödeme O
Spironolacton
Chemische Struktur:
7-alpha-(Acetylsulfanyl)-3’,4’-dihydrospiro(androst-4-en-17,2’(5’H)-furan)-3,5’-dion
-Spironolacton ist ein Prodrug, das erst am Wirkort zum aktiven Metaboliten Canrenon umgewandelt wird. Canrenon hat aldosteronantagonistische
Eigenschaften, aber auch antiandrogene Eigenschaften.
Biotransformation:
- schnelle, gute Resorption
- stark wirksamer Metabolit ist das Canrenon = konjugiertes Dien-on, steht im Gleichgewicht mit der ebenfalls wirksamen Canrenonsäure
- Die Thioacetatgruppe wird durch β-Elimination abgespalten Æ Canrenon entsteht. Dann wird der Lacton-Ring hydrolytisch unter Bildung von Canrenonsäure
geöffnet.
Seite 248
zu Spironolacton:
- schwacher mercaptanartiger Geruch
- praktisch in H2O unlöslich
- aufgrund des Enonchromophors ein Absorptionsmaximum bei 238nm
- IR-Spektroskopie – die Prüfung erfolgt an einer Lösung (50g x 1-1)
- DC unter Verwendung einer Schicht Kieselgel GF254:
o Untersuchungslösung: 20mg Substanz werden in Dichlormethan R zu 10ml gelöst.
o Referenzlösung: 20mg Spironolacton werden in Dichlormethan R zu 10ml gelöst
o Kammer: Mischung von 1 Volumenanteil Wasser R, 24 Volumenanteile Cyclohexan R, 75 Volumenanteile Ethylacetat; Laufstrecke 15cm
o An Luft trocknen, ultraviolettes Licht 254nm
- 10g Substanz mit 2ml 50% Schwefelsäure schütteln Æ orangefarbene Lösung Æ weißt starke gelbliche, grüne Fluoreszens auf Æ Erwärmen der
Lösung Æ Farbe wechselt nach dunkelrot Æ Schwefelwasserstoff entweicht Æ Färbt Blei(II)acetat-Papier schwarz; wird die Lösung in 10ml Wasser R
gegossen, entsteht grünlich gelbliche Lösung, die Opaleszenz oder einen Niederschlag aufweist.
- - Iod-Azid-Reaktion: positiv (Schwefel mit Ox.-Zahl -2)
- - Schwefelnachweis Ox.-Stufe -2: Erwärmen mit NaOH, anschl. Zugabe von etwas Blei(II)-acetatlösung: Braun- bis Schwarzfärbung.
- Ring A-Analytik: Umberger-Reaktion mit Isoniazid positiv (s. Prednicarbat)
- Esternachweis ohne Thionylchlorid positiv (Lacton = cyclischer Ester)
Gehalt:
- 50mg Trockensubstanz werden in Methanol R zu 250ml geköst. 5,0ml Lösung werden mit Methanol zu 100ml verdünnt. Die Absorption dieser
Lösung wird bei Maximum 238nm gemessen. Der Gehalt an C24H32O4S wird mit Hillfe der spezifischen Absorption berechnet (A 1%1cm =470)
- nach Überführung in einen Eisen(III)-hydroxamat-Komplex kolorimetrisch
Seite 249
134. Arzneistoff: Sulfamethoxazol O O N O

S
N
Indikation: H
Sulfonamidantibiotikum gegen Streptokokken, Pneumokokken, Aktinomyceten, Nocardien und Chlamydien H2N
Meist in Kombination mit Trimethoprim eingesetzt („Cotrimoxazol“)
Sulfamethoxazol
Chemische Struktur:
4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazoyl)benzolsulfonamid
- Sulfonamide greifen als Analoga der p-Aminobenzoesäure hemmend in den Folsäurestoffwechsel der Bakterien ein.
- die Einführung eines Substituenten an der p-Amino-Funktion führt zum Wirkungsverlust
- für die Targetinteraktion (Target: 7,8-Dihydropteroat-Synthase im Folsäurestoffwechsel) ist die ionisierte Form der Sulfonamide erforderlich
- der Substituent am Amidstickstoff bestimm wesentlich die renale Eliminationsgeschwindigkeit und damit die HWZ
Biotransformation:
- Meist Acetylierung der Amino-Funktion in p-Stellung. Der Acetyl-Metabolit oder der unveränderte Stoff werden zum größten Teil renal ausgeschieden.
Bei langsamen Acetylierern verlangsamt sich die HWZ.
Nasschemische Analytik
- Diazokupplungsreaktion (prim. arom. Amin): Orange
- Zwikker-Reaktion auf N-H-acide Verbindungen, hier Sulfonamid: violette Färbung.
- Reaktion mit Phenol und NaOCl: 5 mg Substanz werden in 0,5 ml 2N-NaOH gelöst, auf 5 ml mit Wasser verdünnt, 0,1 g Phenol hinzugefügt und zum Sieden
erhitzt. Nach dem Erkalten fügt man 1ml 15%ige Natriumhypochlorit-Lsg. hinzu, wobei sofort eine beständige goldgelbe Färbung auftritt.
Gehalt:
- Potentiometrische Titration der primären aromatischen Aminogruppe mit 0,1 N NaNO2-Lösung
- UV-photometrisch E1%1cm in 0,1N-NaOH: 675 bei 255nm.
- früher auch Titration mit Tetrabutylammoniumbromid
Seite 250
135. Arzneistoff: Sultamicillin
Indikation:
Infektionen mit ß-Lactamase bildenden Streptokokken (Enterokokken),
Neisserien, Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis,
Enterobacterien (E.coli, Proteus), Haemophilus influenzae
Chemische Struktur:
(2S,5R,6R)-6-[(R)-2-amino-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat
Penicillin-Derivat (Ampicillin = Phenylglycylpenicillin)), durch ein Formaldehydacetal mit dem β-Lactamasehemmer Sulbactam verbunden.
Der Benzolring verbessert die Resorption und die Säurestabilität, die NH2-Gruppe verbreitert das Wirkspektrum und verbessert ebenfalls die Säurestabilität, der
ß-Lactamring ist das eigentliche Pharmakophor, das mit den PBP interagiert, die Veresterung der Säuregruppe erleichtert die Resorption;
Sulbactam ist ein irreversibler Hemmer der ß-Lactamase durch Öffnung seines ß-Lactamringes und Blockade des aktiven Zentrums.
Biotransformation:
Sultamicillin wird nahezu vollständig resorbiert und bereits in der Darmwand hydrolytisch gespalten. Die Ausscheidung von Ampicillin erfolgt überwiegend
unverändert renal, Sulbactam wird ebenfalls zu einem großen Anteil unverändert renal ausgeschieden, z. T. jedoch auch erst metabolisiert und anschließend
renal ausgeschieden.
- Iod-Azid-Reaktion: positiv
- Chromotropsäurereaktion auf abspaltbaren Formaldehyd positiv
- Hydroxamsäurereaktion (β-Lactam)
- Modifizierte Hydroxamsäurereaktion: Versetzt man eine Lösung von 15mg Substanz in 3ml 3N-NaOH mit 0,3 Hydroxylaminhydrochlorid und lässt 5min
stehen, so färbt sich die mit einigen Tropfen 6N-HCl angesäuerte Mischung auf Zusatz von 1ml 1% Eisen(III)-chlorid-Lsg. Schmutzig violett
- Zu einer Suspension von 10mg Substanz in 1ml Wasser werden 2ml einer verdünnten Fehlingschen Lsg. (2ml+6ml Wasser) gegeben. Es entsteht eine
fuchsinviolette Färbung.
Gehalt: (gilt für Ampicillin)

Formol-Titration: Eine etwa 15mg Ampicillin-Trihydrat entsprechende Menge Substanz wird in 10ml Wasser gelöst und mit 4 ml verd. neutralisierter
Formaldehyd-Lsg. versetzt. Nach 2 min wird mit 0,02 N-NaOH bis zu einer 30 sec anhaltenden Rosafärbung titriert (1ml 0,02 N-NaOH entspricht 6,98 mg
Ampicillin)
Seite 251
136. Arzneistoff: Sumatriptan N
Indikation: H
N
Migränekopfschmerz; 5-HT1B/1D-Agonist. S
Cerebrale, dilatierte Gefäße werden kontrahiert. O O
N
Die Weiterleitung von Schmerzimpulsen und die Freisetzung vasoaktiver Peptide wird gehemmt H
und dadurch die neurogene Entzündung unterdrückt. Sumatriptan
Chemische Struktur:
Tryptamin-Grundgerüst, bestehend aus Sulfonamid-Funktion, Indol-System und Aminoethylseitenkette mit tert. Amin..
Struktur-Wirkungs-Beziehungen: NH2
Strukturanalogon zu Serotonin (= 5-Hydroxytryptamin bzw. 5-HT)
Selektiver 5-HT1B/1D-Agonist HO
Biotransformation: N
Hoher First-Pass-Effekt. Metabolisierung in der Leber über MAO-A H
zu einem Indolessigsäurederivat. Renale Elimination. Serotonin
Schmelzpunkt: 169-171°C
IR-Spektroskopie´
Dragendorff: Tertiäres Amin
Zwikker: Sulfonamid (NH-acide Verbindung)
Van Urk-Reaktion auf Indolderivate mit p-Dimethylaminobenzaldehyd, FeCl3 in H2SO4 s. Indomethacin
Gehalt:
HPLC
Seite 252
Synthese von Sumatriptan:
H
H N
H H2/Pd/C/Ni N NaNO2/HCl S
N S H3C
S H3C O O
H3C O O
O O N+
NH2 N
NO2
H 4-Chlorbutyraldehyddimethylacetal
N H
S Na2S2O4, NaOH N
H3C in Isopropanol S H3CO
O O H3C Cl
N+ O O
N NH OCH3
NH2
Na2HPO4, Rückfl.
Grandberg-Version der Fischer-
Indolsynthese
H N(CH3)2
N H NH2
H3C S N
O O H3C S aus Hydrazin
N O O
H Reduktive Dimethylierung der N
primären Aminogruppe mit H
Formaldehyd /NaBH4 in Methanol,
Phosphatpuffer, pH 8-10, RT
Seite 253
137. Arzneistoff: Terbinafin
Indikation: N
Antimykotikum
Bei von Dermatophyten verursachten therapieresistenten Pilzinfektionen
der Nägel (Onychomykose) und des Körpers (Tinea Korporis).Hemmstoff der Ergosterol-Biosynthese
Terbinafin
Chemische Struktur:
Allylamin
(E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-1-naphthylmethylamin
- Nicht kompetitive Hemmung der Squalen-Epoxidase von Pilzen
- Allylamingruppe essentiell
- nur Transform wirksam
Seite 254
zu Terbinafin
Biotransformation:
Perorale Applikation.
Schnelle Resorption (70-80%) aus dem GIT und hohe Plasmaeiweißbindung (99%) aufgrund der hohen Lipophilie und dem großen Verteilungsvolumen.
Umbau zu inaktiven Metaboliten durch N-Demethylierung, N-Oxidation und Oxidation der endständigen Methylgruppen.
80% renale Elimination.
- IR-Spektroskopie
- Tertiäres Amin: Dragendorff
- Olefinische Doppelbindung und Dreifachbindung: Baeyer´sche Probe mit KMnO4
Gehalt:
Potentiometrische Titration in 96 %-igem Ethanol mit NaOH nach Zugabe einer definierten Menge HCl. Das zwischen den beiden Wendepunkten zugegebene
Volumen NaOH-Maßlösung wird zur Berechnung des Gehalts zugrunde gelegt.
Seite 255
O
138. Arzneistoff: Testosteronpropionat
O
Indikation: Androgen (i.m.)
Testosteronersatztherapie bei männlichem Hypogonadismus
Pubertätsinduktion bei Knaben mit Pubertas tarda
(als anaboles Steroid in der Dopingszene) O
Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Testosteronpropionat
.- Veresterung der 17-OH-Gruppe Æ verlängerte Wirkdauer gegenüber Testosteron B iotr an sfo rm a tio n v on T e stos ter on
H3C OH
Biotransformation: H
H 3C
von Serumesterasen nahezu vollständig in Testosteron und Heptansäure gespalten H
(dann wie Testosteron und andere Androgene): H H
in der Leber Oxidation in Position 17 zum Keton O
T e sto ster on
dann stufenweise Reduktion Re d./O x . Re d.
dann Konjugation mit Glucuronsäure oder Sulfat
und renale Elimination O OH
H 3C H 3C
H
H3C H3C
H
oder: Reduktion zum Dihydrotestosteron (Wirkform) H
dann stufenweise Reduktion zum Androstandiol H H 5 H H

O O
dann Konjugation mit Glucuronsäure oder Sulfat 4 -A nd ro sten -3 ,1 7- dion
H
5α -D ih y dr otes to ster on (W ir k for m )
und renale Elimination Re d. Re d.
H 3C O
OH
H3C
H3C H
H H 3C
H
H H
5 H H
O
H HO
3,17 -A nd ro stan dio n H
R ed . 3α ,1 7β- A ndr os tand iol
H 3C O
H3 C
H
H H
HO
H
A ndr os ter on
Seite 256
zu Testosteron-Propionat:
- Steroid-DC
- IR-Spektroskopie (EuAB)
- Weißes bis schwach gelbliches, geruchloses, kristallines Pulver
- Keine Reaktion bei den Vorproben
- Umberger-Reaktion mit Isoniazid
- Baeyer´sche Probe mit KMnO4 auf olefinische Doppelbindungen
- Hydroxamsäure-Reaktion ohne Thionylchlorid: Ester-Nachweis
Gehalt:
Lösen in wasserfreiem Ethanol und Absorptionsmessung bei 240nm
Seite 257
139. Arzneistoff: Theobromin

O
Indikation: HN N
• pectanginöse Beschwerden
O N N
• als Adjuvans bei Herzglycosidtherapie
• schwach diuretisch und muskelrelaxierend, nicht zentral erregend
Theobromin
(Blockade von Adenosin-Rezeptoren)
Chemische Struktur:
Purin/Xanthin-Derivat, Imidazol-Derivat (⇒ geringe Basizität)
• weniger lipophil als Coffein, weniger ZNS-Wirkung
• zunächst Blockade von Adenosin-Rezeptoren, in höherer Dosierung Hemmung der PDE
Eigenschaften:
• Schlecht wasserlöslich: 1T in 3000T Wasser (⇒ schlechter als Coffein & Theophyllin)
• hoher Schmelzpunkt (>350°C), da Bildung gößerer Aggregate durch intermolekulare H-Brücken-Bildung, „Selbstkomplexierung“
(⇒ höher als Coffein & Theophyllin)
Harnsäure
• schwach basisch (pKA1<1) und schwach saure Eigenschaften (pKA2=10,0)
Biotransformation:
- Demethylierung und Oxidation (durch Xanthin-oxidase), renale Ausscheidung, z.T. als Harnsäure-Derivate:
Seite 258
• Murexid-Reaktion: oxidativ-hydrolytischer Abbau zu Pyrimidin-Derivat & Kondensation zur Purpursäure ⇒ als Ammonniumsalz: intensiv rot
(unspezifisch! Färbung auch durch andere Xanthin-Derivate!) s. Folien Nachweisreaktionen.
• Im Gegensatz zu Theophyllin reagiert Theobromin in ammoniakalishcer Lösung bei RT nicht mit Silbernitrat. Erst beim Erhitzen fällt das Silbersalz in
körnig kristalliner Form aus
• In saurer Lösung Bildung eines schwer löslichen Periodids (wie Coffein!)
• Bei Einwirkung von Halogenen (Br, Cl) in saurer Lösung und anschließender Zugabe von Fe(II)-Sulfat und Ammoniak ⇒ Blaufärbung (wie Coffein &
Theophyllin!)
Gehalt:
Acidität reicht nicht zu einer direkten Titration in wässriger Lösung aus. Auf Zugabe von Silbernitrat fällt jedoch das Silbersalz des Theobromins aus,
freiwerdende Protonen können gegen Phenolphthalein neutralisiert werden:
C7H8N4O2 + Ag+ <–> Ag[C7H7N4O2] + H+

Synthese (gehört nicht zum Lernstoff im Sommersemester 2010):
Theobromin wird heute im Wesentlichen ausdurch Extraktion von Kakaoschalen gewonnen.
Thechnische Synthese: 3-Methylxanthin (1) oder Xanthin (3) lässt sich in alkalishcer Lösung mit einer äquimolaren Menge Dimethylsulfat selektiv zu
Theobromin (2) methylieren:
Seite 259
140. Arzneistoff: Theophyllin O

H
N N
Indikation: Broncholytikum, Antiasthmatikum
Obstruktive Atemwegserkankungen, inclusive Status asthmaticus O N N
Chemische Struktur: 1,2,3,6-Tetrahydro-1,3-demethyl-7H-purin-2,6-dion; 1,3-Dimethylxanthin Theophyllin
Eigenschaften:
• weißes, geruchloses, kristallines Pulver; in kristalliner Form stabil
• löslich in 150 Teilen Wasser, 120T Ethanol, 200T Chloroform, 3000T Diethylether
• Bei hoher Luftfeuchtigkeit als Monohydrat vorliegend, schlecht wasserlölich, in saurer Lösung stabiler als in alkalischer; in wässriger alkalischer
Lösung => hydrolytische Spaltung zu Theophyllidin
• Hat sowohl schwach basische als auch schwach saure Eigenschaften pKS= 0,3; pKS= 8,6 (Deprotonierung von N7)
• sublimiert bei 250-370°C
• Dimerisierung in fester und in gelöster Form anzunehmen. => schlechtere Wasserlöslichkeit u. höherer Schmelzpkt. gegenüber Coffein
• Schlecht wasserlöslich => deswegen Salz aus 2 Mol Theophyllin und 1 Mol Diaminoethan =>Handelspräparat Euphyllin
• Schmale therapeutische Breite
freie, aber weniger aktive NH-Gruppe => nur schwache intermolekulare Wasserstoff-Brücken.
Einführungen polarer Substanzen an Position 7 => besser wasserlöslich, schlechter herzwirksam
Biotransformation:
BV = 100%; Nahrungsaufnahme vermindert die Resorptionsrate
In großem Umfang in der Leber biotransformiert, ein Teil der Metaboliten trägt zur Wirkung bei (3-Methylxanthin, 1,3-Dimethylharnsäure, 1-
Methylharnsäure), 7-13% unverändert renal ausgeschieden
Seite 260
zu Theophyllin:
• Murexid-Reaktion: wenig spezifisch, auch bei niedrig substituierten verwandten Heterocyclen wie Barbitursäuren und Uracilen positiv;
⇒ oxidativ-hydrolytischer Abbau der Xanthin-Derivate zu Pyrimidin-Derivaten, von denen zwei über eine Amino-Gruppe miteinander zur Purpursäure
kondensieren. Die Purpursäure ist am besten als Ammonium-Salz nachzuweisen aufgrund ihrer intensiv roten Farbe (Harnsäure mit Salpetersäure
eindampfen, entstandenen Rückstand mit Ammoniak befeuchten => intensive Rotfärbung)
• Theophyllidin-Reaktion: Theophyllin mit wässriger Alkalilauge erhitzen, diazotierte Sulfanilsäure zugeben => rotciolette Azo-Verbindung (Coffein,
Theobomin reagieren nicht)
• JAP: Fällung aus wässriger Lösung mit Tannin => NS löst sich im Überschuss des Reagenzes wieder auf. Mit Kupfer (II)-sulfat/Pyridin entsteht eine
Grünfärbung, die sich mit Chloroform extrahieren lässt.
Gehalt:
• Lösen der Substanz in heißem Wasser, Zusatz überschüssiger Silbernitrat-Lösung (0,1mol/l) (=> schwerlösliches Silbersalz des Theophyllins) und
Titration der freigesetzten Protonen mit Natronlauge (0,1mol/l). Indikator: Bromthymolblau
• wasserfreie Titration in Demethylformamid mit 0,1N-Natronlauge gegen Thymolphthalein
• 300 mg Substanz 3-5 ml Ameisensäure lösen und 50 ml Acetanhydrid zufügen. Nach Zusatz von 2-3 Tropfen Sudan (IV)-Lösung mit
Trifluormethansulfonsäure bis zum Umschlag nach Grau-violett titrieren
Seite 261
141. Arzneistoff: Thiaminchlorid-hydrochlorid (Vitamin B1) H+ -

S N Cl
HO
Indikation:
N+ N
Therapie klinischer Vitamin B1-Mangelzustände (z.B. Beri-Beri), wenn diese nicht durch Ernährung behoben werden können -
(Schwangerschaft, Alkoholiker, einseitige Kohlenhydraternährung) Cl
NH2
Thiaminchlorid-hydrochlorid
Chemische Struktur:
3-[(4-Amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl]-5-(2-hydroxyethyl)-4-mehtylthioazoliumchlorid-hydrochlorid
2 Heterocyclen: ein Pyrimidinring und ein Thiazol-Ring, verknüpft über eine Methylengruppe
quartäre Ammoniumverbindung
Vitamin B1 ist ein essentieller Wirkstoff. Es wird durch einen aktiven Transport bei niedrigen Dosen (< 1mg) nahezu vollständig resorbiert. Thiamin wird im
Organismus phosphoryliert und geht in die wirsame Form, das Thiamindiphosphat (TDP) über. TDP ist das Coenzyme der 2-Oxosäuren-Dehydrogenase-
Komplexe. Diese wandeln 2-Ketosäuren in Acyl-Coenzym-A-Verbindungen um -> Bedeutung für Kohlenhydratstoffwechsel.
Außerdem ist es an der Transketolase-Reaktion beteiligt, bei der es Glykolaldehyd auf einen C5-Zucker (z.B. Ribose oder Erythrose) überträgt.
Thiamin ist damit maßgeblich an der Erregunsleitung und Stoffwechsel verschiedener Neurotransmittern beteiligt
Biotransformation:
Die Hauptausscheidungsprodukte sind Thiamincarbonsäure, Pyramin, Thiamin und eine Reihe bisher nicht identifizierter Metaboliten
Seite 262
zu Thiaminchlorid-hydrochlorid
- Löslichkeit: löst sich in einem Teil Wasser, wenig löslich in Ethanol, praktisch unlöslich in Aceton
- Im neutralen Bereich färbt sich die wässrige Lösung gelb
- Es landet in Fraktion B IV des Stas-Otto-Trennungsgangs (stark polar, nicht ausschüttelbar)
- Thiochrom-Reaktion (s.u.): bei pH 11 entsteht ein gelbes Produkt, das in Gegenwart von Oxidationsmitteln (Kaliumhexacynaoferrat(III)) leicht in Thiochrom
übergeht. Thiochrom zeigt eine hellblaue Fluoreszenz und lässt sich in 1-Butanol ausschütteln. Auf Zugabe von Mineralsäuren verschwindet die Fluoreszenz.
- UV: neutrale, wässrige Lösung: Absorptionsmaxima bei 232 nm und 266 nm
saure und basische Lösungen: jeweils nur ein Maximum
- Diazo-Kupplungsreaktion für primäre aromatische Amine mit NaNO2/HCl und β-Naphthol oder Bratton-Marshall-Reagenz.
- primärere Alkohol mit K2Cr2O7
Gehalt:
wasserfreie Titration der Anionen im Ameisensäure-Essigsäure-Gemisch mit Perchlorsäure (0,1 mol/l)
Seite 263
142. Arzneistoff: Tilidin (hier die 1S, 2R-Form)

O
Indikation: O
N
Opioid-Analgetikum (deutliche Strukturverwandschaft mit Pethidin); gemischter Agonist-Antagonist. H
Es unterscheidet sich pharmakologisch von Morphin durch Fehlen einer antitussiven Wirkung. Atemdepression, Toleranz und
Abhängigkeit bestehen weiterhin.
Die eigentliche Wirksubstanz Nortilidin entsteht durch oxidative Entmethyleriung am Stickstoff. Tilidin
Im Handel erhältlich sind fixe Kombinationen mit Naloxon (Verhinderung des Missbrauchs) zur oralen Einnahme.
Chemische Struktur:
(+/-)-Ethyl-trans-2-dimethylamino-1-phenyl-3-cyclohexen-1-carboxlylat, ist strukturell verwandt mit Pethidin.
Die 1S, 2R-Form ist wesentlich mehr wirksam als das Enantiomer mit 1R, 2S-Konfiguration.
Die cis-Formen 1S, 2S und 1R, 2R sind ebenfalls nur wenig wirksam.
Wird die Doppelbindung hydriert, ist die analgetische Wirkung ganz verschwunden.
Tilidin hat die Struktur des (+/-) -Ethyl-trans-2-dimethylamino-1-phenyl-3-cyclohexen-1-carboxylats. „trans“ bezieht sich auf die nachbarständigen
Substituenten am 1-Phenyl-cyclohexen, also auf die Dimethylamino- und die Ethylcarboxylatgruppe.
Dir trans-Verbindung ist in ihrer analgetischen Wirkung doppelt so aktiv wie die cis-Verbindung.
(+)-trans-Tilidin besitzt die absolute Konfiguration 1S,2R. In (-)-trans-Tilidin liegt die 1R,2S-konfiguration vor. Durch Hydrierung der Doppelbindung wird
die analgetische Potenz aufgehoben. Die psycho-stimulierende Wirkungskomponente kann durch die Amphetamin-Partialstruktur erklärt werden. Tilidin ist ein
Prodrug, das durch N-Demethylierung zu Nor-Tilidin in die aktive Form übergeht.
Biotransformation:
Tilidin zeigt einen deutlichen First-pass-effect und wird in der Leber zu Nortilidin, der eigentlichen Wirksubstanz und Bis-Nortilidin metabolisiert und
glucuronidiert.
Bioverfügbarkeit: >90 %
t1/2: 6 h
Seite 264
zu Tilidin:
Aussehen: Das Hydrochlorid ist ein weißes, kristallines Pulver
Stas-Otto: Fraktion III
Löslichkeit:
Tilidinhydrochlorid ist löslich in Ethanol: 1 + 5, Ether: 1 + >1000; Dichlormethan: 1 + 4
Nachweise:
• Hydroxamsäure-Reaktion: Rotviolett (Ester)
• Vitali-Morin-Reaktion: Rot
• Dragendorff-Reaktion
• Baeyer´sche Probe mit KMnO4 auf olefinische Doppelbindungen
Gehalt: (Tilidinhydrochlorid-Hemihydrat)
0,250 g Substanz, in einer Mischung von 10 ml wasserfreier Essigsäure und 80 ml Acetanhydrid gelöst, werden mit Perchlorsäure (0,1 mol/l) titriert. Der
Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt.
1 ml Perchlorsäure (0,1 mol/l) entspricht 30,99 mg C17H24ClNO2
Seite 265
143. Arzneistoff: Tocopherolacetat (Vitamin E)

O
O
Indikation:
Teilweise auch als Prophylaktikum bei Erkrankungen, bei denen O
Oxidativer Stress ursächlich ist (Arteriosklresoe, Herz- und Rheumaerkrankungen);
(als Antioxidanz; übt im Organismus einen unspezifischen Oxidationsschutz Tocopherolacetat
auf Hormone, Vitamine und Antioxidantien aus).
Chemische Struktur:
5,7,8 – Trimethyltocolacetat
natürliches Vorkommen von α-Tocopherol als RRR-α-Tocopherol (2R, 4’R, 8’R)
totalsynthetisches α-Tocopherol als all-rac-α-Tocopherol
Hydrochinonderivat, mit Phytol kondensiert (Diterpen)
α-Tocopherolacetat ist wesentlich oxidationsstabiler als das freie α-Tocopherol.
Das RRR-α-Tocopherol ist das am stärksten wirksame α-Tocopherol.
Für die Wirksamkeit ist v.a. die R-Konfiguration an C2 (Stereozentrum im Sechsring) wichtig.
Fehlt eine der Methylgruppen nimmt die biologische Aktivität in der Reihenfolge β-Tocopherol (5,8-Dimethyltocol),
γ-Tocopherol (7,8-Dimethyltocol), δ-Tocopherol (8-Methyltocol) bzgl α-Tocopherol ab.
Wirkung durch mögliche Oxidation zu von Tocopherol zu Tocopheryl-p-chinon (lipidlösliches Antioxidationsmittel):
O O O
Ox + OH
R R
HO
Red O O OH
Tocopherol Tocopheryl-p-chinon
Seite 266
zu Tocopherolacetat:
Biotransformation:
Hydrolytische Spaltung vor oder bei der Absorption aus den oberen Darmabschnitten, nur freies Tocopherol wird resorbiert.
α-Tocopherol wird durch Beteiligung von α-Tocopherol-Transferproteine (α-TTP) in die Zellen und in die Zellmembran transportiert.
Metabolismus hepatisch, Mechanismus noch nicht vollständig geklärt.
- Emmerie-Engel-Reaktion: Tocopherol reduziet dreiwertiges Eisen zu Fe2+, welches mit Phenanthrolin einen orangenen Komplex bildet.
N
N
Phenanthrolin
- Phenolische OH-Gruppe mitn FeCl3.
Gehalt:
GC;
(alternativ mit Ce4+ gegen Diphenylamin titrieren – zuvor muss aber sauer verseift werden)
Seite 267
Synthese von Tocopherolacetat:
Seite 268
144. Arzneistoff: Tolbutamid O

O O
S
N N
Indikation: H H
orales Antidiabetikum
Chemische Struktur: Tolbutamid

Sulfonylharnstoff-Derivat
- Durch die Substitution der p-Aminofunktion durch eine Methylgruppe ging die antibakterielle Aktivität verloren. Es entstand die insulinotrope Wirkung
- Die Bindung der niederaffinen Sulfonylharnstoff-Derivate an die SUR1-Einheit lässt sich durch die Einführung geeigneter lipophiler Reste signifikant
steigern. Affinitäten: Glibornurid > Gliclazid > Tolbutamid
Biotransformation:
Tolbutamid wird zu 80% metabolisiert.
Hauptmetabolit ist das p-Carboxy-Derivat. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend renal.
- Vitali-Morin-Reaktion: Nach einigen Minuten rosa
- Zwikker-Reaktion auf N-H-acide Verbindungen: violett
- Mandelin- Reaktion: Gelbgrün
- 50mg Substanz werden mit 1ml 6N-NaOH fast bis zur Trockene eingedampft; die entweichenden Dämpfe färben angefeuchtetes Lackmuspapier blau
und es entsteht der charakteristische Geruch nach Butylamin
Gehalt:
Wegen der Schwerlöslichkeit und geringen NH-Acidität des Tolbutamids führt man die Gehaltsbestimmung in einem Ethanol/Wasser-Gemisch oder in
Dimethylformamid durch und titriert mit 0,1N-Natronlauge bzw. wasserfrei mit Natriummethylat-Lösung. Indikator: Phenolphthalein
Seite 269
Synthese von Tolbutamid:
Seite 270
145. Arzneistoff: Tramadol-HCl
Indikation:
• Als zentral wirksames Analgetikum, schwach wirksames Opioid
• Auch antitussiv
• In angemessener Dosierung keine Atemdepression und keine
Obstipation wie bei Morphin
Chemische Struktur:
Cyclohexan-Derivat, der tertiäre N ist nicht, wie z.B. beim Pethidin, in
den Piperidin-Ring inkorporiert, sondern in der Seitenkette.
• Der Abstand vom quartären C zur tertiären Aminogruppe ist durch 2 C-Atome festgelegt, wie bei Morphin
• Verwandtschaft zur Pethidin-Reihe
• Es besitzt 2 Chiralitätszentren, im Handel ist das (Z)-Racemat (cis-Racemat)
Biotransformation:
• Oxidative Desalkylierung
• Konjugation mit Glucuronsäure oder Schwefelsäure
weißes,kristallines Pulver
Leicht löslich in Methanol, Schwefelsäure und Wasser, nach Zugabe von NaOH Trübung durch ausfallende Base
Schwer löslich in Aceton
H2SO4: Meerblau
HNO3: leicht gelb
Froehde: keine Färbung
Mandelin: blau-grün
tert. Amin: Dragendorff
Phenolether: Nach sauerer Hydrolyse Nachweis mit FeCl3 oder Gibbs Reagenz.
Seite 271
Gehalt:
0,180 g Substanz, in 25 ml wasserfreier Essigsäure R gelöst und mit 10 ml Acetanhydrid R versetzt, werden mit Perchlorsäure (0,1 mol / l) titriert. Der
Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt
1 ml Perchlorsäure (0,1 mol / l) entspricht 29,98 mg C16H26ClNO2
Synthese:
Seite 272
146. Arzneistoff: Triamcinolonacetonid

OH
Indikation:
- lokal: Zur Behandlung entzündlicher, allergischer und pruriginöser Dermatosen; Gelenksentzündungen bei O
HO O
rheumatischen und degenerativen Erkrankungen u.a.
O
- systemisch: Heufieber, Allergien, Asthmabronchiale, verschiedene Hauterkrankungen, z.B. Kontaktdermatitis
F
Partialsynthetisches Abwandlungsprodukt von Hydrocortison bzw. Prednisolon
Triamcinolonacetonid
Fluorsubstitution in 9α-Position und Hydroxygruppe in 16α-PositionÆ stärker antiinflammatorisch, mineralokortikoide Wirkung praktisch weg
Das 16α- 17α- Ketal mit Aceton ist deutlich lipophiler als das Triamcinolon, hat daher etwa die selbe systemische Wirkung aber eine etwa 10 mal stärkere auf
der Haut.
In geschädigter Haut werden auf Grund der gestörten Barrierefunktion höhere Konzentrationen erreicht.
Biotransformation:
Metabolisierung hauptsächlich in der Leber: Hydroxylierung an 6β und oxidation zur Säure an C21. Die Hydrolyse zu Triamcinolon spielt nur eine geringe
Rolle. Die Ausscheidung der Metabolite erfolgt mit dem Fäces.
Weiße, fast geruchslose Kristalle, Schmelzbereich hängt von Bestimmungsmethode ab, etwa 290°C
Max im UV-Spektrum bei 243nm
Praktisch unlöslich in Wasser, wenig löslich in Ethanol, 2-Propanol, Aceton und Chloroform, löslich in Dimethylformamid
Als α-Ketal reduziert es Fehlingsche Lösung!
Ring A-Analytik: Umberger-Reaktion mit Isoniazid (s. Prednicarbat)
Ring C-Analytik: Verfärbung mit H2SO4 durch Elimination von Wasser.
TTC-Reaktion positiv (s. Prednicarbat)
Beim Verbrennen nach Schöninger entsteht Fluorid, das nachgewiesen werden kann.
Gehalt:
UV-Messung ausreichend (Reinheit durch HPLC kontrollieren)
Seite 273
zu Triamcinolonacetonid
Synthese:
Ausgangsstoff: Cortisol-21-Acetat, Ketalschutzgruppen mit Ethylenglykol, Delta-1-DB entweder durch Selendioxid oder mikrobiologisch
Seite 274
147. Arzneistoff: Triamteren H2N N N NH2
N
Indikation: N
= K+-sparendes Diuretikum NH2
kardiale, renale, hepatische Ödeme bei erwünscht verminderter K+-Ausscheidung
Kombi mit Diuretika, die die K+-Exkretion fördern (v.a. mit Thiaziddiuretika) Triamteren
Æ BP ↓, Herz entlasten, H2O-Ausscheidung ↑
Chemische Struktur:
Pteridintriamin, in Pos. 6 mit Phenylring substituiert
enthält 3 Amidin-Partialstrukturen Æ 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin
Æ strukturell mit Folsäure verwandt
Eigenschaften
Aussehen: gelbes, kristallines Pulver, geruchlos
Löslichkeit: in H2O, CHCl3 und EtOH sehr schwer löslich, praktisch unlöslich in Ether,
löslich in Dichlormethan (und in Säuren)
Blockade der Na+-Kanäle im distalem Tubulus und Sammelrohr (von luminal)
Æ Hemmung der Na+-Rückresorption
Æ K+-Sekretion ↓ (um Ladungsbilanz aufrechtzuerhalten)
Biotransformation:
schnelle Resorption im GIT (40-70%)
BV ca. 52% wg First-Pass Æ p-Hydroxytriamteren
rasche Bildung des aktiven Hydroxyschwefelsäure-Esters
Æ 4-10fache Plasmakonzentration des Triamterens
HWZ beider Substanzen: ca. 3 h
renale Ausscheidung überwiegend als Hydroxyschwefelsäure-Ester, kleiner Teil in Form der Muttersubstanz bzw. des Glucuronids
geringe biliäre Ausscheidung
Seite 275
zu Triamteren
vermutlich in Fraktion II des Stas-Otto-Trennungsgangs: schwache Base
intensive blaue Fluoreszenz bei 365 nm (in wasserfreier Ameisensäure)
primäres aromatisches Amin: Diazotierung und Umsetzung mit 2-Naphthol
evtl. Zincke-König-Spaltung
Gruppen-DC & Detektionsmöglichkeiten
o bei 254 nm & bei 366 nm
o Dragendorff-Reagenz: keine Angabe
o Mandelins-Reagenz: negativer Nachweis
o Vanillin/H2SO4: negativer Nachweis
o Ninhydrin: negativer Nachweis
o Gibbs (mit + ohne NH3) negativer Nachweis
o Marquis negativer Nachweis
(nasschem. Angaben aus Praktikumsskript SS07 Frankfurt)
Gehalt:
0,150 g Substanz in 5 ml wasserfreier Ameisensäure lösen; 100 ml wasserfreie Essigsäure zugeben
Æ wasserfreie Titration mit 0,1 normaler HClO4 (Perchlorsäure)
Æ Endpunktbestimmung mittels Potentiometrie
Æ Erfassung des Triamterens als einwertige freie Base
(vorzugsweise Protonierung eines der N-Atome im Pyrimidin-Ring)
(1 ml 0,1 N-Perchlorsäure entspricht 25,33 mg C12H11N7)
Seite 276
148. Arzneistoff: Trimethoprim O

O N NH2
Indikation:
Harnwegsinfekte N
O
Typhus abdominalis ( Mittel der 2. Wahl nach Fluorchinolonen) NH2
Prophylaxe ( u. hochdosiert Therapie) v. Pneumocystis carinii-Infektionen bei AIDS-Patienten
Häufig in Kombination mit Sulfamethoxazol eingesetzt („Cotrimoxazol“) Trimethoprim
(Quelle: Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke: Pharmakologie und Toxikologie, 5. Auflage)
Chemische Struktur:
- 2,4-Diaminopyrimidin mit cyclischer Guanidin-Struktur, hat Affinität zur bakteriellen Dihydrofolat-Reduktase
(Quelle: Steinhilber…: Medizinische Chemie, Dt. Apotheker-Verl.)
- Hydrophobe aromatische Teilstruktur
2,4-Diaminopyrimidin essenziell für Wirkung (ähnelt Dihydropteridin-Struktur der Dihydrofolsäure)
(Quelle: Steinhilber…: Medizinische Chemie, Dt. Apotheker-Verl.)
Bei physiologischem pH ist Trimethoprim zu ca 50 % zum amphiphilen Kation protoniert.
Biotransformation:
O-Demetylierung und Konjugation
C-Hydoxylierung der Benzylpyrimidin-Struktur
N-Oxidation am N-1 der Diaminopyrimidin-Struktur
(Quelle: Roth, Fenner: Arzneistoffe, Dt. Apotheker-Verl.
Schmelztemperatur: 199-203°C
Etwa 25 mg Substanz in 5ml 0,005g molarer Schwefelsäure lösen, dann mit 2 ml einer Lösung von Kaliumpermanganat R (16g/l) in Natriumhydroxid
(0,1 mol/l) versetzen, nach dem Erhitzen der heißen Lösung 1 ml 0,5 molare Schwefelsäure zusetzen, mischen, dann nochmals 1 ml 0,5 molare
Schwefelsäure zusetzen und wieder erhitzen, nach dem Abkühlen Mischung filtrieren, das Filtrat mit 2 ml Dichlormethan versetzen und schütteln, →
die org. Phase zeigt im UV-Licht bei 365 nm eine grüne Fluoreszenz (oxidative Spaltung zum Gallussäuretrimethylether=3,4,5-Trimethoxybenzoesäre,
die grün fluoresziert)
(Quelle: EuAB 2005)
Sprühreagenz: Cromocresolblau
Seite 277
Gehalt:
Wasserfreie Titration des Hydrochlorids: 0,25g Substanz in 50 ml wasserfreier Essigsäure R lösen und dann mit 0,1 molarer Perchlorsäure titrieren,
Endpunktbestimmung erfolgt potentiometrisch. Protoniert wird der Pyrimidin-Stickstoff 1, nicht der zwischen den NH2-Gruppen.
(Quelle: EuAB 2005)
Synthese:
Edukt: 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd, dann Knoevenagel-Kondensation mit 3-Methoxypropionitril und Natriummethanolat als Base. Das
Kondensationsprodukt 2 steht im GG mit dem Enolether 3, der Methanol zum Acetal 4 addiert. (der zweite Weg ist eine Alternative)
Das Acetal cyclisiert mit Guanidin unter Methanolat-Katalyse zum Trimethoprim (7). Die Spaltung mit KMnO4 dient als spezifische Nachweisreaktion. (s.
nasschemische Analytik).
Seite 278
149 Arzneistoff: Venlafaxin-Hydrochlorid
Indikation: O
- Depressive Erkrankungen.
- Angsterkrankungen. OH
- Tagesdosis (oral): 75 – 375 mg.
N
Chemische Struktur:
Venlafaxin
- IUPAC: 1-[2-dimethylamino-1- (4-methoxyphenyl)- ethyl]cyclohexan-1-ol.
- Strukturverwandtschaft zu Tramadol, Venlafaxin gehört jedoch nciht zu den Opioiden, sondern zu den SSNRI-Antidepressiva
Eigenschaften:
- Mr: 277, 4 g/mol.
- Löslichkeit: 1:1,8 in Wasser.
- Smp.: 215 – 217°C.
- Zählt zu den SSNRI (Selektive Serotonin- und Noradrenalin Reuptake Inhibitoren); es wirkt nicht anticholinerg und nicht sedierend.
- Ist als Racemat im Handel.
Biotransformation:
- Aufgrund ausgeprägten first-pass-Effektes entsteht der Hauptmetabolit (aktiver Metabolit) O-Desmethyl-Venlafaxin (ODV). Die Muttersubstanz und ODV werden zu
90 % renal als Glucuronid ausgeschieden. Außerdem wird die Muttersubstanz auch zu N-Desmethyl-Venlafaxin metabolisiert.
- HWZ (Venlafaxin): 5 h.
- HWZ (ODV): 11 h.
- Metabolismus über: CYP2D6.
- Dragendorff-Reaktion (Nachweis tertiärer Amine): Gelborange- bis braunorangefarbener NS.
- Denigès-Reaktion (Nachweis tertiärer Alkohole): Erwärmen mit Hg(II)-sulfat-Lsg. ergibt Trübungen bis farbige NS. Primäre und sekundäre Alkohole
ergeben weiße Trübungen oder weiße NS.
- Nach sauerer Hydrolyse: Phenolnachweis mit FeCl3 oder Gibbs Reagenz
- Folin-Ciocalteu-Reagenz (Natriumwolframat, Natriummolybdat, Lithiumsulfat, Brom, Phosphorsäure und Salzsäure: Blaufärbung (Molybdänblau)
Gehalt: Potentiometrische Titration mit NaOH
Seite 279
150. Arzneistoff: Verapamilhydrochlorid CH 3

O * N+ O
Indikation: H3 C CH 3
CN H
supraventrikuläre Tachyarrhythmien, Vorhofflattern –u. flimmern H3 C CH 3
O Cl- O
vasopspastische Angina (Prinzmetall-Angina)
(Quelle: Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke: Pharmakologie und Toxikologie, 5. Auflage) Verapamilhydrochlorid
Chemische Struktur:
Phenylalkylamin, ein asymmetrisches C-Atom. Es wird das Racemat eingesetzt, obwohl das S-Enantiomer wirksamer als das R-Enantiomer ist.
Essenziell: Methoxygruppen (Gallopamil hat am linken Aromaten 3 Methoxygruppen)
CN-Gruppe ( → Wechselwirkung am Rezeptor)
Austauschbar: Isopropylgruppe gegen andere lipophile Reste austauschbar
(Quelle: Auterhoff, Höltje: Lehrbuch der Pharmazeutischen Chemie, 14. Auflage)
Seite 280
Biotransformation von Verapamil:
Seite 281
zu Verapamil HCl:
Marquis-Reagenz: wässrige Lösung von Verapamil-Hydrochlorid nach kurzer Zeit violett
Froede-Reagenz: wässrige Lösung von Verapamil-Hydrochlorid grün, dann langsam rot,
Mandelins-Reagenz: wässrige Lösung von Verapamil-Hydrochlorid gelber Niederschlag in blauer Lösung
Chloridnachweis mit Silbernitrat
nach saurer Hydrolyse: Nachweis der phenolischen OH-Gruppen mit FeCl3 oder Gibbs Reagenz.
Nitrilgruppe: evtl. positive Baeyer´sche Probe mit KMnO4.
(Quelle: EuAB 2005)
Gehalt:
Alkalimetrische Bestimmung des Hydrochlorids in konzentrierter Ethanol Lösung unter Zusatz von 5 ml 0,01 M-Salzsäure mit 0,1 M Natriumhydroxid-Lösung
(potentiometrische Endpunktbestimmung)
(Quelle: EuAB 2005)
Seite 282
Synthese von Verapamil HCl:
Seite 283
151. Arzneistoff: Xipamid O

O O
S
Indikation: H2N N
H
arterielle Hypertonie, Ödeme; Thiaziddiuretikum (vgl. Hydrochlorothiazid) Cl OH
Chemische Struktur: Xipamid

Salicylamid-Derivat, mit Cl und Sulfonamid-Substituenten.
essentielle Strukturmerkmale: freie Sulfonamid-Gruppe an C7
elektronegativer Substituent an C6, ortho zur Sulfonamid-Gruppe
Biotransformation:
Hydrochlorothiazide unterliegen keinem metabolischem Abbau und werden aktiv im proximalen Tubulusbereich sezerniert.
HWZ 6 – 8 h
Lasasaigne: Nachweis von N, S und Cl
Zwikker-Reaktion positiv (Sulfonamid: acide N-H-Bindungen)
Phenolische OH-Gruppe mit FeCl3 oder Gibbs Reagenz
Gehalt:
HPLC
Seite 284
152. Arzneistoff: Xylometazolinhydrochlorid H

N
Indikation: N
α-Sympathomimetikum, lokale Anwendung als Vasokonstriktor in der Nase und am Auge zur Abschwellung der Schleimhäute
Chemische Struktur:
Xylometazolinhydrochlorid
2-(4-tert-Butyl-2,6-dimethylbenzyl)-2-imidazolin Æ vgl. Clonidin-Struktur
Die fehlenden OH-Gruppen im Aromat und die zusätzlichen Alkylsubstituenten erhöhen die Lipophilie.
Man erkennt die Phenylethylamin-Struktur, wobei die in anderen Phenylethylamin-Derivaten vorhandene OH-Gruppe durch eine Iminogruppe ersetzt ist, die
außerdem einen Ring mit der Aminogruppe zum Imidazolin bildet.
Chem. Eigenschaften:
- Schmp. 131 – 133 °C (Base)
- Zersetzung des Hydrochlorids bei 317 – 324 °C
- pKs 10,6
- UV-Maximum in 0,01 M HCl bei 265 nm
- 1 T löst sich in 35 T H2O, schlecht löslich in Chloroform
Biotransformation:
- bei intranasaler Anwendung: Wirkung innerhalb von 5 – 10 min, hält bis zu 12 h an
- bei normaler Dosierung sind resorbierte Mengen vernachlässigbar klein
- jedoch sind gelegentlich bei intranasaler Applikation und bei Applikation größerer Mengen am Auge (Resorption in Nase nach Passage des
Tränenkanals) systemische Effekte möglich
- Tieruntersuchungen: Substanz nach oraler Gabe nahezu vollständig resorbiert und schnell metabolisiert
- HWZ i.v. beim Hund: 1,85 h für unverändertes Xylometazolin
- Ausscheidung bei Ratte: ca. 80% renal, ca. 5% biliär
Seite 285
zu Xylometazolin-HCl
- Chloridnachweis mit AgNO3
- tert. Amin: Dragendorff
- Spezieller Nachweis mit Nitroprussid-Natrium: Die Substanz wird in Methanol gelöst. Nach Zugabe von Nitroprussid-Na und NaOH. Nach längerem
Stehenlassen und Zugabe von NaHCO3 bildet sich eine violette Färbung.
Gehalt:
In wasserfreiem Medium wird mit 0,1 M HClO4 in Gegenwart von Acetanhydrid das Chlorid-Anion bestimmt. Dabei entstehen vermutlich Acetylchlorid und
Acetat; letzteres wird im Zuge der Titration protoniert.
Seite 286
153. Arzneistoff: Zolpidem N

N
Indikation: O
Tranquillans und Hypnotikum, Wirkung ähnlich den Benzodiazepinen, soll aber nicht abhängig machen.
N
Chemische Struktur:
Zolpidem
Bicyclisches Imidazopyridin-System (Azaindol)
auch auffassbar als Heteroarylessigsäureamid
Keine Benzodiazepinstruktur, binden aber auch an die α-Untereinheit vom GABA A-
Rezeptor
Biotransformation:
• Zolpidem wird fast vollständig metabolisier
• Es gibt 3 Metabolite, die pharmakologisch inaktiv sind
• Die Elimination erfolgt über den Harn (56%) und über den Stuhl (37%)
• Der first-pass-Effekt beträgt 35 %
• Es kommt zu Seitenkettenoxidationen und Kernhydroxylierungen
Seite 287
(Schmelzpunkt: 196°C)
- Zincke-König-Spaltung von Pyridin-Derivaten
- evtl. positive Baeyer´sche Probe auf olefinische Doppelbindungen (je nachdem, wie stark die Doppelb. im Fünfring ins aromatische System eingebunden ist)
Gehalt:
Titration:
0,3 g Substanz, in einer Mischung von 20 ml wasserfreier Essigsäure R und 20 ml Acetanhydrid R gelöst, werden mit Perchlorsäure (0,1 mol/l) titriert. Der
Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt. Eine Blindtitration wird durchgeführt.
Seite 288
Abschließende Bemerkungen:
Dieses Skript soll in erster Linie der theoretischen Vorbereitung dienen (Klausur, Staatsexamen). Die praktische Durchführung der Analysen und
Nachweisreaktionen sind im sogenannten Frankfurter Skript „Praktikumsskript zum Stas-Otto-Trennungsgang für das Praktikum Pharmazeutische Chemie III
8. Semester“ der Johann-Wolfgang-Goethe-Universität Frankfurt / Main sehr gut dargestellt. Auch die Bücher von
Auterhoff, Kovar
Identifizierung von Arzneistoffen
sowie
Eger, Troschütz, Roth

Arzneistoffanalye
beide Bücher DAV Stuttgart

in der jeweils aktuellen Auflage sind für das Praktikum selbst unverzichtbar.
Die Reaktionsmechanismen können anhand des Assistentenvortrags „Nachweisreaktionen“ nachgeschlagen werden, ebenso Einzelheiten zum Stas-Otto-
Trennungsgang im Vortrag „Arzneistoffanalytik und Stas-Otto-Trennungsgang“. Ebenso unverzichtbar für die Nacharbeitung sind die Vorträge Eurer
Kommilitonen im zugehörigen Seminar „Arzneimittelanalytik, Drug-Monitoring, toxikologische und umweltrelevante Untersuchungen“.
Für die Theorie ebenfalls wichtig ist der
Steinhilber, Schubert-Zsilavecz, Roth

Medizinische Chemie, Targets und Arzneistoffe,
DAV Stuttgart
in der jeweils aktuellen Auflage.
Seite 289
Literatur:
1.) Auterhoff, Kovar
Identifizierung von Arzneistoffen, 6. Auflage 1998
DAV Stuttgart
2.) Eger, Troschütz, Roth

Arzneistoffanalye., 5. Auflage 2006
DAV Stuttgart
3.) Steinhilber, Schubert-Zsilavecz, Roth

Medizinische Chemie, Targets und Arzneistoffe, 1. Auflage 2005
DAV Stuttgart
4.) Eurpäisches Arzneibuch 6, Kommentar (CD-Version, auf PC)
5.) Studentenvorträge der Pharmaziestudenten im 8. Fachsemester im

Seminar „Arzneimittelanalytik, Drug-Monitoring, toxikologische und umweltrelevante Untersuchungen“
Sommersemester 2009
6.) Dieses Skript baut direkt auf dem bisherigen Skript zum Praktikum „Arzneimittelanalytik“ im 8. Fachsemester Pharmazie der Universität
Heidelberg auf, dieses wurde durchgesehen und korrigiert.
Weitere Quellen, z. T. aus dem Internet, sind direkt bei den Diagrammen und Zeichnungen angegeben.
Dr. Peter Greulich,

IPMB, Abteilung Chemie
Im Neuenheimer Feld 364
Universität Heidelberg
Juli 2010
Seite 290

3b) ARZNEIMITTEL ANALYTIK ! Skript - Zum - Praktikum - 8 - Semester - Uni - HD - 2

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3b) ARZNEIMITTEL ANALYTIK ! Skript - Zum - Praktikum - 8 - Semester - Uni - HD - 2

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Skript zum Praktikum „Arzneimittelanalytik“ im 8.

Fachsemester Pharmazie Seite 1

Chemische Struktur: N-Acetylcystein

1ml NaOH-Lösung (0,5 mol/l) entspricht 45,04 mg ASS

Chemische Struktur: NH2

5. Arzneistoff: Amantadin, Amantadin HCl NH2

Nasschemische Analytik: (des Hydrochlorids)

- leicht löslich in Wasser und EtOH

- Identitätsreaktion auf Chlorid

7. Arzneistoff: Amiodaron CH3

8. Arzneistoff: Amitriptylin - HCl

OC2H5 N3 NaH OC2H5

12. Arzneistoff: Atropinsulfat

Erythromycin A Beckmann-Umlagerung Eschweiler-Clarke

14. Arzneistoff: Benserazid OH

Synthese (nicht klausurrelevant im SS 2010):

Chemische Struktur: Benzbromaron

16. Arzneistoff: Benzocain O

Chemische Struktur: Benzocain

18. Arzneistoff: Biotin H H

1-N-Carboxybiotin ist Bestandteil von Carboxylasen, z.B. Pyruvat-Carboxylase, Acetyl-CoA-Carboxylase.

19.Arzneistoff: Bisacodyl H3C O O CH3

Bisacodyl Phenolat mesomeriestabilisiertes Anion

20. Arzneistoff: Bromazepam H O

- Azokupplung der primären aromatischen Aminogruppe(NaNO2 / H+, mit β-Naphthol)

21. Arzneistoff: Budesonid OH

22. Arzneistoff: Buprenorphin OH

Indikation: O * quartäres C-Atom mit S-Konf iguration

23. Arzneistoff: Calciumpantothenat

24. Arzneistoff: Carbamazepin

25. Arzneistoff: Carbimazol

26. Arzneistoff: Cefuroximaxetil, Cefuroxim-Natrium

- zwei heterozyklische Ringsysteme:

- Unterscheidung von Chinin durch DC- Verhalten möglich

- zwei heterozyklische Ringsysteme:

30. Arzneistoff: Chloroquindiphosphat (Resochin)

31. Arzneistoff: Chlorprothixen

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Ciclopirox (olamin)

33. Arzneistoff: Ciprofloxacin

34. Arzneistoff: Citalopram * HBr (der tertiäre Amin-Stickstoff wird protoniert) O F

- Substrat von CYP 2C19, 3A4

35. Arzneistoff: Clonidinhydrochlorid

36. Arzneistoff: Clotrimazol

Indikation: Lokalantimykotikum mit breitem Anwendungsspektrum (Dermatophyten, Hefen und Schimmelpilzen)

• Imidazolring (bzw.Triazolring, z.B. beim Itraconazol) für antimykotische Wirkung verantwortlich

37. Arzneistoff: Clozapin

38. Arzneistoff: Codeinhydrochlorid O

39. Arzneistoff: Coffein O

Chemische Struktur: Coffein

40. Arzneistoff: Colecalciferol

HO OH HO Cholecalciferol (Vit. D3)

Calcitriol (Wirkform, D-Hormon)

41. Arzneistoff: Cyanocobalamin (Vitamin B12)

Indikation: - megaloblastäre Anämie

Chemische Struktur: Corrin-Ring (Vitamin B12)

Biotransformation: - Speicherung in der Leber ( wegen dem geringen Verbrauch

Aufgaben des Vit. B12:

Nasschemische Analytik: Nachweis auf Co:

42. Arzneistoff: Cyproteronacetat

43. Arzneistoff: Dexpanthenol HO H H

44. Arzneistoff: Diazepam O

Synthese von Diazepam:

45. Arzneistoff: Diclofenac-Na OH