Fachwissen Osteologie 1. Auflage.

Edition Andreas Kurth

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Andreas Kurth, Uwe Lange (Hrsg.)

Fachwissen Osteologie
1. Auflage

Mit Beiträgen von Klaus Abendroth, Jonna Amann, Gabriele Armbrecht, Peter Augat, Reinhard Barkmann,
­Susanne Bechtold-Dalla Pozza, Peter Burckhardt, Frank Buttgereit, Hans Peter Dimai, Gabriel Dischereit,
­Klaus Engelke, Rainer Erlemann, Astrid Fahrleitner-Pammer, Anna L. Falkowski, Parvis Farahmand,
­Walter Josef Fassbender, Judith Fuchs, Franca Genest, Richard Golnik, Lorenz C. Hofbauer, Paula Hoff,
­Christine Hofmann, Konstantin Horas, Heike-Katharina Hoyer-Kuhn, Christian Jehn, Gernot Jundt,
Peter Herbert Kann, Wolfgang Kemmler, Katharina Kerschan-Schindl, Markus Ketteler, Andreas Knauerhase,
Michaela Kneissel, ­Marius K
­ raenzlin, Ina Kramer, Andreas A. Kurth, Annemarie Lang, Uwe Lange,
Gabriele Lehmann, Christian Meier, ­Christian Muschitz, Barbara Obermayer-Pietsch, Janina Patsch,
Klaus M. Peters, Michael Pfeifer, ­Peter Pietschmann, Richard Placzek, Martina Rabenberg, Tilman D. Rachner,
Heinrich Resch, Monika A. Reuß-Borst, Andreas Roth, André Sachse, Erich Schacht, Stephan Scharla,
Christa Scheidt-Nave, ­Matthias Schieker, Ralf Schmidmaier, Dirk Schnabel, Eckhard Schönau,
Mathias Schreckenberger, Lothar Seefried, Markus J. Seibel, Jörg Seidel, Oliver Semler, Heide Siggelkow,
Simon von Stengel, Hilmar Stracke, Joachim Teichmann, Friederike Thomasius, K. Günter Wiese,
Henning W. Woitge, Afrodite Zendeli, Volker Ziller
Hackerbrücke 6, 80335 München, Deutschland
Wir freuen uns über Ihr Feedback und Ihre Anregungen an books.cs.muc@elsevier.com

ISBN 978-3-437-22102-6
eISBN 978-3-437-29894-3

Alle Rechte vorbehalten

1. Auflage 2018
© Elsevier GmbH, Deutschland

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18 19 20 21 22 5 4 3 2 1

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Projektmanagement: Martha Kürzl-Harrison
Redaktion: Martin Kortenhaus, MT-Medizintexte GbR, Illertissen
Satz: abavo GmbH, Buchloe
Druck und Bindung: Printer Trento S. r. l., Trento/Italien
Umschlaggestaltung: SpieszDesign, Neu-Ulm
Titelfotografie: PD Dr. med. habil. Gabriele Lehmann, Jena

Aktuelle Informationen finden Sie im Internet unter www.elsevier.de.

Autorenverzeichnis
Doz. Dr. sc. Klaus Abendroth Univ.-Prof. Dr. Hans Peter Dimai
Drevesstraße 6 Medizinische Universität Graz
07749 Jena Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abt. für Endokrinologie und Diabetologie
Dr. Jonna Amann Auenbruggerplatz 15
Universitätsklinikum Charité 8036 Graz, Österreich
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und
­Klinische Immunologie Dr. Dipl.-Biol. Gabriel Dischereit
Charitéplatz 1 Rheumazentrum Mittelhessen
10117 Berlin Sebastian-Kneipp-Str. 36
35080 Bad Endbach
Dr. Gabriele Armbrecht
Charité – Universitätsmedizin Berlin Campus Benjamin Franklin Prof. Dr. Klaus Engelke
Abteilung für Radiologie Institut für medizinische Physik
Zentrum für Muskel- und Knochenforschung Universität Erlangen
Hindenburgdamm 30 Henkestr. 91
12203 Berlin 91052 Erlangen

Univ.-Prof. Dr. Peter Augat Prof. Dr. Rainer Erlemann

Institut für Biomechanik Raiffeisenstr. 26a
Berufsgenossenschaftliche Unfallklinik Murnau 46535 Dinslaken
Prof.-Küntscher-Str. 8
82418 Murnau am Staffelsee Univ.-Doz. Dr. Astrid Fahrleitner-Pammer
Medizinische Universität Graz
Dr. Reinhard Barkmann Universitätsklinik für Innere Medizin
Sektion Biomedizinische Bildgebung Klinische Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie
Klinik für Diagnostische Radiologie Auenbruggerplatz 15
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein 8036 Graz, Österreich
Am Botanischen Garten 14
24118 Kiel Dr. Anna L. Falkowski, MHBA
Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin
Prof. Dr. Susanne Bechtold-Dalla Pozza Universitätsspital Basel
iSPZ im Dr. von Haunersches Kinderspital der LMU München Petersgraben 4
Lindwurmstr. 83–85 4031 Basel, Schweiz
80337 München
Dr. Parvis Farahmand
Prof. Dr. Peter Burckhardt Medizinische Klinik II – Nephrologie
Clinique Hirslanden/Bois-Cerf Universitätsklinikum Gießen
Avenue d'Ouchy 31 Klinikstr. 33
1006 Lausanne, Schweiz 35392 Gießen
und
Prof. Dr. Frank Buttgereit PHV-Dialysezentrum Marburg
Medizinische Klinik I Schubertstr. 8
Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie 35043 Marburg
Charitéplatz 1
10117 Berlin Prof. Dr. Walter Josef Fassbender, M.Sc.
medica – Medizinische Laboratorien Dr. F. Käppeli AG
Wolfbachstr. 17
8024 Zürich, Schweiz
VIII Autorenverzeichnis

Dr. Judith Fuchs PD Dr. Christian Jehn

Robert Koch-Institut Asklepios Klinik St. Georg
Abteilung Epidemiologie und Gesundheitsmonitoring Abteilung Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation
FG 24 ­Gesundheitsberichterstattung Lohmühlenstraße 5
General-Pape-Str. 62–64 20099 Hamburg
12101 Berlin
Prof. Dr. Gernot Jundt
Dr. Franca Genest Universität Basel
Bayerische Julius-Maximilians-Universität Knochentumor-Referenzzentrum und DOESAK-Zentralregister
Medizinische Fakultät am Institut für Pathologie
Lehrstuhl für Orthopädie Schönbeinstrasse 40
Brettreichstr. 11 4031 Basel, Schweiz
97074 Würzburg
Univ.-Prof. Dr. Dr. Peter Herbert Kann M.A.
Richard Golnik Zentrum für Innere Medizin – Endokrinologie, Diabetologie &
Charité Campus Mitte ­Osteologie
Institut für Biochemie Zentrum für In-Vitro-Diagnostik – Endokrinologie
Charitéplatz 1 Philipps-Universität / Universitätsklinikum Marburg (UKGM)
10117 Berlin Baldinger Straße
35033 Marburg
Univ.-Prof. Dr. Lorenz C. Hofbauer Deutsches Endokrinologisches Versorgungszentrum DEVZ
UniversitätsCentrum für Gesundes Altern Düsseldorfer Straße 1–7
Bereich Endokrinologie/Diabetes/Knochenerkrankungen 60329 Frankfurt am Main
Medizinische Klinik III ­
Universitätsklinikum Dresden Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Kemmler
Fetscherstr. 74 Institut für Medizinische Physik
01307 Dresden Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg
Henkestr. 91
PD Dr. Paula Hoff 91052 Erlangen
Universitätsklinikum Charité
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Univ.-Prof. Dr. Katharina Kerschan-Schindl
­Klinische Immunologie Medizinische Universität Wien
Charitéplatz 1 Universitätsklinik für Physikalische Medizin, Rehabilitation und
10117 Berlin Arbeitsmedizin
Währinger Gürtel 18–20
PD Dr. Christine Hofmann 1090 Wien, Österreich
Universitätsklinikum Würzburg
Kinderklinik der Bayerischen Julius-Maximilians-Universität Prof. Dr. Markus Ketteler
Josef-Schneider-Straße 2 Zentrum Innere Medizin: Nephrologie
97080 Würzburg Klinikum Coburg GmbH
Ketschendorfer Str. 33
Dr. Konstantin Horas 96450 Coburg
Anzac Research Institute
The University of Sydney Dr. Andreas Knauerhase
Gate 3 Hospital Road, Concord Universitätsmedizin Rostock
Sydney, NSW 2139, Australia Zentrum für Innere Medizin
Ernst-Heydemann-Str. 6
PD Dr. Heike-Katharina Hoyer-Kuhn 18055 Rostock
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Uniklinik Köln Dr. Michaela Kneissel
Kerpenerstr. 62 Musculoskeletal Disease Area
50931 Köln Novartis Institutes for BioMedical Research
4002 Basel, Schweiz
 Autorenverzeichnis IX

Prof. Dr. Marius Kraenzlin Univ.-Prof. Dr. Barbara Obermayer-Pietsch

Endokrinologische Praxis & Labor Medizinische Universität Graz
Osteologisches Universitätsforschungszentrum DVO Universitätsklinik für Innere Medizin
Missionsstrasse 24 Klinische Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie
4055 Basel, Schweiz Endokrinologie-Laborplattform
Auenbruggerplatz 15
Dr. Ina Kramer 8036 Graz, Österreich
Musculoskeletal Disease Area
Novartis Institutes for BioMedical Research Dr. Janina Patsch
4002 Basel, Schweiz Medizinische Universität Wien
Spitalgasse 23
Prof. Dr. Andreas Kurth 1090 Wien, Österreich
Asklepios Klinik Birkenwerder
Klinik für Orthopädie und Unfallchirurgie Prof. Dr. Klaus M. Peters
Zentrum für Knochengesundheit Berlin-Brandenburg Dr. Becker Rhein-Sieg-Klinik
Hubertusstr. 12–22 Orthopädie und Osteologie
16547 Birkenwerder Höhenstraße 30
51588 Nümbrecht
Dr. Annemarie Lang
Universitätsklinikum Charité Dr. Michael Pfeifer
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Institut für Klinische Osteologie und
­Klinische Immunologie Klinik „DER FÜRSTENHOF“
Charitéplatz 1 Am Hylligen Born 7
10117 Berlin 31812 Bad Pyrmont

Univ.-Prof. Dr. Uwe Lange Univ.-Prof. Dr. Peter Pietschmann

Universität Gießen Institut für Pathophysiologie & Allergieforschung
Kerckhoff-Klinik, Abt. Rheumatologie, Osteologie, Physikalische Zentrum für Pathophysiologie, Infektiologie und Immunologie
Medizin (CEPII)
Benekestr. 2–8 Medizinische Universität Wien
61231 Bad Nauheim Währinger Gürtel 18–20
1090 Wien, Österreich
PD Dr. Gabriele Lehmann
Universitätsklinikum Jena Prof. Dr. Richard Placzek
Klinik für Innere Medizin III, Klinik und Poliklinik für Orthopädie und Unfallchirurgie
Abt. Rheumatologie/Osteologie Sigmund-Freud-Str. 25
Am Klinikum 1 53127 Bonn
07747 Jena
Martina Rabenberg
Prof. Dr. Christian Meier Robert Koch-Institut
Endokrinologische Praxis & Labor Abteilung Epidemiologie und Gesundheitsmonitoring FG 24
Osteologisches Universitätsforschungszentrum DVO ­Gesundheitsberichterstattung
­Missionsstrasse 24 General-Pape-Str. 62–64
4055 Basel, Schweiz 12101 Berlin
Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Metabolismus
­Universitätsspital Basel Dr. Tilman D. Rachner
Petersgraben 4 UniversitätsCentrum für Gesundes Altern, Bereich Endokrinolo-
4031 Basel, Schweiz gie/Diabetes/Knochenerkrankungen, Medizinische Klinik III
­Universitätsklinikum Dresden
PD Dr. Christian Muschitz Fetscherstr. 74
Krankenhaus der Barmherzigen Schwestern 01307 Dresden
Stumpergasse 13
1060 Wien, Österreich
X Autorenverzeichnis

Univ.-Prof. Dr. Heinrich Resch Prof. Dr. Ralf Schmidmaier

II. Medizinische Abteilung mit Rheumatologie/Osteologie & MME Medizinische Klinik und ­Poliklinik IV
­Gastroenterologie Klinikum der Universität München
KH Barmherzige Schwestern Ziemssenstr. 1
Akademisches Lehrkrankenhaus der MUW 80336 München
Stumpergasse 13
1060 Wien, Österreich Dr. Dirk Schnabel
Lehrstuhl für Osteologie, medizinische Fakultät Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Sigmund-Freud-Universität Wien SPZ für chronisch kranke Kinder
Freudplatz 1 Otto-Heubner-Centrum für Kinder- und Jugendmedizin
1020 Wien, Österreich Charité, Universitätsmedizin Berlin
Augustenburger Platz 1
Prof. Dr. Monika Reuß-Borst 13353 Berlin
Facharztpraxis am Reha- und-Präventionszentrum
Kliniken Bad Bocklet AG Univ.-Prof. Dr. Eckhard Schönau
Frankenstr. 36 Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
97708 Bad Bocklet Uniklinik Köln
Kerpenerstr. 62
Univ.-Prof. Dr. Andreas Roth 50973 Köln
Universitätsklinikum Leipzig AöR
Department für Operative Medizin Prof. Dr. Mathias Schreckenberger
Klinik und Poliklinik für Orthopädie, Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin
Unfallchirurgie und Plastische Chirurgie Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Liebigstr. 20, Haus 4 Langenbeckstraße 1
04103 Leipzig 55131 Mainz

Dr. André Sachse Dr. Lothar Seefried

Waldkrankenhaus „Rudolf Elle“ GmbH Orthopädische Klinik König-Ludwig-Haus
Klosterlausnitzer Straße 81 Brettreichstraße 11
07607 Eisenberg 97074 Würzburg

Dr. Erich Schacht Prof. Markus Seibel MD PhD FRACP FAHMS

Oberdorf 30 The University of Sydney
4132 Muttenz, Schweiz ANZAC Research Institute
Sydney NSW 2139
PD Dr. Stephan Scharla Australia
Salinenstr. 8
83435 Bad Reichenhall Prof. Dr. Jörg Seidel
Klinik für Kinder-und Jugendmedizin
Dr. Christa Scheidt-Nave MPH SRH-Wald-Klinikum Gera GmbH
Robert-Koch-Institut Straße des Friedens 122
Abteilung Epidemiologie und Gesundheits­monitoring 07548 Gera
General-Pape-Str. 62–66
12101 Berlin PD Dr. J. Oliver Semler
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Univ.-Prof. Dr. Matthias Schieker Uniklinik Köln
ExperiMed Kerpenerstr. 62
Klinik für Allgemeine, Unfall- und Wiederherstellungschirurgie 50931 Köln
Klinikum der Universität München, Campus Innenstadt
Nußbaumstr. 20
80336 München
 Autorenverzeichnis XI

Prof. Dr. Heide Siggelkow PD Dr. Volker Ziller

MVZ endokrinologikum Göttingen Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH
Von-Siebold-Str. 3 Standort Marburg
37075 Göttingen; Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Schwerpunkt gyn.
Universitätsmedizin Göttingen Endokrinologie, Reproduktionsmedizin und Osteologie
Klinik für Gastroenterologie und gastrointestinale Onkologie Baldingerstraße
Robert-Koch-Str. 40 35043 Marburg
37075 Göttingen

Dr. Simon von Stengel

Osteoporose-Forschungszentrum
Universität Erlangen-Nürnberg
Henkestr. 91
91052 Erlangen

Prof. Dr. Hilmar Stracke

Agaplesion/Ev. Krankenhaus
Med. Versorgungszentrum Gießen
Paul-Zipp Str. 173
35398 Gießen

Prof. Dr. Joachim Teichmann

Klinik für Allgemeine Innere Medizin,
Gastroenterologie und Endokrinologie
Märkische Kliniken GmbH
Klinikum Lüdenscheid
Paulmannshöher Str. 14
58515 Lüdenscheid

Dr. Friederike Thomasius

Osteoporosezentrum/Osteoonkologische Ambulanz
Triamedis Fachärztezentrum am Krankenhaus Nordwest
Steinbacher Hohl 2–26
60488 Frankfurt / Main

Prof. Dr. Dr. Karl Günter Wiese

Abt. für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie
Universität Göttingen
Robert-Koch-Str. 40
37075 Göttingen

Dr. Henning Woitge

Hagsche Str. 76
47533 Kleve

Dr. Afrodite Zendeli

Abteilung für Innere Medizin
Department für Akutgeriatrie und Remobilisation
Herz-Jesu Krankenhaus GmbH
Baumgasse 20A
1030 Wien, Österreich
Vorwort
Was ist FGF23? Welche Rolle spielt TBS? Welchen Tumor zeigt das
Röntgenbild? Gibt es eine Therapie für die fibröse Dysplasie? Wel-
che Krankheiten spielen bei multiplen Frakturen in der Kindheit
eine Rolle? Welche modernen Therapien für die Osteoporose gibt
es? Kann man eine osteoporotische Wirbelkörperfraktur operieren?
Fragen wie diese sind manchmal nicht ohne Weiteres zu beant-
worten, kommen aber in der täglichen Praxis oft vor.
Osteologische Erkrankungen können aufgrund schwerwiegender
Komplikationen zu Einschränkungen der funktionalen und funkti-
onellen Gesundheit führen – mit der Gefahr der Einbuße an Selbst-
ständigkeit und einer erhöhten Mortalität. Diese Folgen lassen sich
deutlich reduzieren, wenn evidenzbasierte nicht medikamentöse,
medikamentöse und interventionelle therapeutische Optionen
sinnvoll eingesetzt werden. Auf dem interdisziplinären osteologi-
schen Gebiet haben in den letzten Jahren insbesondere das moleku-
larbiologische und das immunologische Wissen, aber auch die me-
dikamentösen und chirurgischen Fortschritte rasant zugenommen.
Dementsprechend hoch ist das Interesse an einer frühzeitigen Dia-
gnose und Therapie. Voraussetzung hierfür sind fundierte Kennt-
nisse, die durch das vorliegende Buch ausführlich und auf aktuells-
tem Stand vermittelt werden sollen.
Die Themenauswahl umfasst Grundlagen, relevante Methoden/
diagnostische Möglichkeiten, allgemeine klinische Symptome, Dif-
ferenzialdiagnosen und therapeutische Optionen sowie wichtige
Entwicklungen/aktuelle Forschungsergebnisse der interdisziplinä-
ren Osteologie. Besonderer Wert wurde darauf gelegt, Wissen kon-
zentriert, praxisnah und unter dem Gesichtspunkt der raschen Ori-
entierungsmöglichkeit darzustellen.
Klinische Tätigkeit und Weiterbildung auf osteologischem Ge-
biet erfordern wegen der Vielfalt der Krankheitsmanifestationen
und des breiten Spektrums der diagnostischen und therapeutischen
Möglichkeiten in besonderem Maße den Blick über die eigenen
Fachgrenzen hinaus und die Fähigkeit zur interdisziplinären Zu-
sammenarbeit. Das Buch steht deshalb unter der gemeinsamen He-
rausgeberschaft eines Orthopäden/Unfallchirurgen und eines Inter-
nisten/Rheumatologen.
Wir sind stolz darauf, viele in der Lehre, Forschung, Klinik und
Praxis engagierte namhafte osteologische Experten aus Deutsch-
land, Österreich und der Schweiz gewonnen zu haben, für deren
unverzichtbare Mitarbeit wir uns bedanken. Ihre Kompetenz und
Erfahrung stellen den Wert dieses Buches dar.
Wir hoffen durch dieses Buch die täglich entstehenden Fragen
der osteologischen Diagnostik und Therapie hinreichend beantwor-
ten zu können und wünschen ihm eine weite Verbreitung, damit
unsere Patienten davon profitieren. Möge es sich bei allen interes-
sierten Osteologinnen und Osteologen etablieren, sie fundiert be-
gleiten und eine wertvolle sowie kompetente Hilfe sein.
Bad Nauheim/Gießen, im Herbst 2017 Berlin, im Herbst 2017
Uwe Lange Andreas Kurth
Abbildungsnachweis
H027-002 
Schönau E et al. From bone biology to bone anaylsis. Horm
Der Verweis auf die jeweilige Abbildungsquelle befindet sich bei al- Res 2004; 61: 257–269
len Abbildungen im Werk am Ende des Legendentextes in eckigen H028-001 
Rizzoli R, Chapurlat RD, Laroche JM et al. Effects of stron-
tium ranelate and alendronate on bone microstructure in
Klammern. Alle nicht besonders gekennzeichneten Grafiken und women with osteoporosis. Results of a 2-year study. Osteo-
Abbildungen © Elsevier GmbH, München. poros Int 2012; 23: 305–316
H029-001 
Peters KM, Seidel J. Osteopetrose – Marmorknochen der
F155-001 
Kann P et al. Effect of long-term treatment with GH on früher oder später bricht. Orthopädie und Rheuma 2015;
bone metabolism, bone mineral density and bone elasticity 18: 21–28
in GH-deficient adults. Clin Endocrinol 1998; 48: 561–568 H030-001 
Horas K, Zheng Y, Zhou H et al. Animal Models for Breast
F201-008 
Schönau E.; Fricke O. Muscle and Bone: a Functional Unit. Cancer Metastasis to Bone: Opportunities and Limitations.
Dtsch Arztebl 2006; 103(50): A-3414 Cancer Invest 2015; 33: 459–468
F423-001 
Bajayo A, Bar A, Denes A et al. Skeletal parasympathetic H031-001 
Zheng Y, Zhou H, Dunstan CR et al. The role of the bone
innervation communicates central IL-1 signals regulating microenvironment in skeletal metastasis. J Bone Oncol
bone mass accrual. Proc Natl Acad Sci USA 2012; 109: 2013; 2: 47–57
15.455–15.460 H032-001 
Erlemann R. Basisdiagnostik von Knochentumoren. Radio-
F560-001 
Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. Osteoclast differentiati- loge 2009; 49: 355. doi:10.1007/s00117-008-1749-z
on and activation. Nature 2003; 423: 337–342 L231  Stefan Dangl, München
F900-002 
Lehmann G, Wolf G. Medikamentöse Therapie von Kno- M365  Univ.-Prof. Dr. Andreas Roth, Leipzig
chenstoffwechselstörungen bei CKD-MBD (chronic kidney M989  Prof. Dr. Wolfgang Kemmler, Erlangen
disease-mineral bone disorder) unter besonderer Berück- P351  Univ.-Prof. Dr. Peter Augat, Murnau
sichtigung antiresorptiver Wirkstoffe. Z Rheumatol 2014; P352  Doz. Dr. sc. Dr. Klaus Abendroth, Jena
73: 329–343 P353  Prof. Dr. Christian Meier, Basel
F977-001 
Eimar H, Taminin I, Murshed M, Tamini F. Cholinergic re- P354  Dr. Anna L. Falkowski, Basel
gulation of bone. J Musculoskelet Neuronal Interact 2013; P355  Dr. Gabriele Armbrecht, Berlin
13: 124–132 P356  Prof. Dr. Klaus Engelke, Erlangen
F978-001 
Kraenzlin ME, Meier C. Parathyroid hormone analogues in P357  Dr. Reinhard Barkmann, Kiel
the treatment of osteoporosis. Nat Rev Endocrinol 2011; 7: P358  Prof. Dr. Mathias Schreckenberger, Mainz
647–656 P359  Prof. Dr. Markus J. Seibel, Sydney
F978-002 
Dobnig H, Turner RT. Evidence that intermittent treat- P360  PD Dr. Gabriele Lehmann, Jena
ment with parathyroid hormone increases bone formation P361  Martina Rabenberg, Berlin
in adult rats by activation of bone lining cells. Endocrinolo- P362  Univ.-Doz. Dr. Astrid Fahrleitner-Pammer, Graz
gy 1995; 136: 3.632–3.638 P363  Dr. Dipl.-Biol. Gabriel Dischereit, Bad Endbach
F979-001 
Farahmand P et al. Risikofaktorenprofil bei Männern mit P365  PD Dr. Volker Ziller, Marburg
Osteoporose: Eine Analyse von 1.056 eigenen Fällen. Os- P366  Dr. Konstantin Horas, Sydney
teologie 2008; 17: A31 P375  Univ.-Prof. Dr. Uwe Lange, Gießen
F979-002 
Kemmler W et al. Umsetzung moderner trainingswissen- P376  PD Dr. Heike-Katharina Hoyer-Kuhn, Köln
schaftlicher Erkenntnisse in ein knochenanaboles Training P377  Prof. Dr. Eckhard Schönau, Köln
für früh-postmenopausale Frauen – Die Erlanger Fitness P378  Prof. Dr. Klaus M. Peters, Nümbrecht
und Osteoporose Präventions Studie (EFOPS). Osteologie P379  PD Dr. J. Oliver Semler, Köln
2004; 13: 65–77 P380  Prof. Dr. Ralf Schmidmaier, München
F980-001 
Fahrleitner-Pammer A, Burr D, Dobnig H et al. Improve- P381  Dr. Ina Kramer, Basel
ment of cancellous bone microstructure in patients on teri- P382  Dr. Lothar Seefried, Würzburg
paratide following alendronate pretreatment. Bone 2016; P383  PD Dr. Richard Placzek, Bonn
89: 16–24 P384  Prof. Dr. Andreas Kurth, Birkenwerder
G655  Spinas GA, Fischli S (Hrsg.). Endokrinologie und Stoff- P385  PD Dr. Stephan Scharla, Bad Reichenhall
wechsel kompakt. 2. Aufl. Stuttgart: Thieme; 2011 T932  Kinderklinik Universität Köln, Archiv
G656  Bartl R, Bartl C (Hrsg). Osteoporose Manual. Diagnostik, T933  Charité Berlin, Med. Klinik mit Schwerpunkt
Prävention und Therapie, 3. Aufl. Stuttgart: Thieme; 2008 ­Rheumatologie
G657  Oppelt PG, Dörr HG. Kinder- und Jugendgynäkologie. T934  Knochentumor-Referenzzentrum, Universitätsspital Basel
Stuttgart: Thieme; 2014 V492  abavo GmbH, Buchloe
G658  Scharla SH. Morbus Paget, fibröse Dysplasie. In: Lehnert H.
(Hrsg.). Rationelle Diagnostik und Therapie in Endokrino-
logie, Diabetologie und Stoffwechsel. Stuttgart: Thieme;
2015
H026-001 
Ettinger B, Black DM, Mitlak BH et al. Reduction of verteb-
ral fracture risk in postmenopausal women with osteopo-
rosis treated with raloxifene: results from a 3-year rando-
mized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Eva-
luation (MORE) Investigators. Jama 1999; 2827: 637–645
H027-001 
Pietschmann P et al. Diabetes and bone. Horm Metab Res
2010; 42: 763–768
Benutzerhinweise
Zur Orientierung
In den Orientierungskästen am Anfang der Kapitel bzw. Unter-
kapitel wird das jeweilige Thema kurz dargestellt und seine Be-
deutung erklärt.

Im Kapitelkontext wichtige oder für den klinischen Alltag relevante Infor-

mationen werden in den mit einer Lupe gekennzeichneten Kästen hervor-
gehoben.

FALLBEISPIEL
In diesen Kästen wird der Kapitelinhalt anhand einer für das jewei-
lige Thema typischen Kasuistik verdeutlicht und der Bezug zum kli-
nischen Alltag hergestellt.
Abkürzungen
aBMD  areal bone mineral density, Flächendichte DBP  Vitamin-D-bindendes Protein
AC  Adenylzyklase DD  Differenzialdiagnose
ACPA  anti citrullinated peptide/protein antibodies DECT dual energy computertomography
ACR  American College of Rheumatology DEQCT 
dual energy quantitative computertomography
ACTH  adrenokortikotropes Hormon DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie
ADH  antidiuretisches Hormon, autosomal-dominante Hypo- DGN  Deutsche Gesellschaft für Neurologie
kalzämie DGOOC 
Deutsche Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische
ADHR  autosomal-dominante hypophosphatämische Rachitis Chirurgie
ADO  autosomal-dominante Osteopetrose DGU  Deutsche Gesellschaft für Unfallchirurgie
ADT  Androgendeprivationstherapie DISH diffuse idiopathische skelettale Hyperostose
AGE  advanced glycation endproducts DKK1 Dickkopf-1
AIDS  aquired immuno deficiency syndrome DMARD 
disease modifying antirheumatic drugs
AKZ  aneurysmatische Knochenzyste DMP  Dentin-Matrix-Protein
ALARA  as low as reasonably achievable DNA  desoxyribonucleinacid
ALL  akute lymphatische Leukämie DPA  Doppelphotonenabsorptiometrie
ALP  alkalische Phosphatase DPD  Deoxypyridinolin
AMP  Adenosinmonophosphat DRESS 
drug reaction/rash with eosinophilia and systemic
APC  Adenomatous-Polyposis-Coli ­symptoms
ARCO  Association for Research of Circulation Osseous DTDST Diastrophische-Dysplasie-Sulfat-Transporter
ARHR  autosomal-rezessive hypophosphatämische Rachitis DVO  Dachverband Osteologie, Derotations-Varisationsosteo­
ARO  autosomal-rezessive Osteopetrose tomie
ARR  absolute Risikoreduktion DXA  dual-energy-x-ray-absorptiometry
ASBMR  American Society for Bone and Mineral Research EBP  Empamil-bindendes Protein
ATP  Adenosintriphosphat EDTA  ethylene diamine tetraacetic acid
AWMF  Arbeitsgemeinschaft der wissenschaftlichen medizinischen EFSA  European Food Safety Authority
Fachgesellschaften EIA  Enzymimmunoassay
BALP  bone-specific alkaline phosphatase, knochenspezifische EKG  Elektrokardiografie/-gramm
­alkalische Phosphatase ELISA enzym-linked immunosorbent assay
BKP  Ballonkyphoplastie EMA  epitheliales Membranantigen
BMC  bone mineral content ENPP  EctoNucleotide Pyrophosphatase/Phosphodiesterase
BMD  bone mineral density ESC  endothelial stem cell
BMI  Body Mass Index ESCEO European Society for Clinical and Economic Aspects of
BMP  bone morphogenetic protein ­Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases
BMU  basic multicellular units ESMO  European Society For Medical Oncology
BSG  Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit EULAR  European League Against Rheumatism, Europäische Liga
BSP  Bone-Sialoprotein gegen Rheumatismus
BV  bone volume FDA  Food and Drug Administration
BWK  Brustwirbelkörper FDG  2-[18F]Fluor-2-desoxy-D-glucose
BWS  Brustwirbelsäule FEA  Finite-Elemente-Analyse
BZA  Bazedoxifen FES  funktionelle Elektrostimulation
CCP  zyklisches zitrulliniertes Peptid FEV1  forcierte exspiratorische Einsekundenkapazität
CED  chronisch entzündliche Darmerkrankung FFH  familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie
CEE  konjugierte equine Östrogene FGF  fibroblast growth factor
CF  cystic fibrosis, Mukoviszidose FHH  familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie
CFU  colony forming unit FISH  Fluoreszenz-in situ-Hybridisierung
CK  Kreatinkinase FLNA  Filamin A
CKD  chronic kidney disease FPP  Farnesylpyrophosphat
CKD-MBD  chronic kidney disease-mineral and bone disorder FRAX  Fracture Risk Assessment Tool
CLIA  chemiluminescence immunoassay FSH  follikelstimulierendes Hormon
CLL  chronisch lymphatische Leukämie FZD  frizzled-class-receptor
CMDD  kraniometaphysäre Dysplasie, autosomal-dominant ver- GDF  growth and differentiation factor
erbte Form GFR  glomeruläre Filtrationsrate
CMDR  kraniometaphysäre Dysplasie, autosomal-rezessiv vererbte GGHL  Glykosyl-Galaktosyl-Hydroxylysin
Form GGPP  Geranylgeranylpyrophosphat
COMP  cartilage oligomeric matrix protein GH  growth hormone (Wachstumshormon)
COPD  chronic obstructive pulmonary disease GHL  Galaktosyl-Hydroxylysin
CPPD  calcium pyrophosphate disease GHRH  growth hormone releasing hormone
CRAB  Calcium, Renal, Anemia, Bone (Kriterien des multiplen GIOP  glukokortikoidinduzierte Osteoporose
Myeloms) GLP  glucagon-like peptide
CRPS  complexe regional pain syndrome, Morbus Sudeck GLUT1  Glukosetransporterprotein 1
CSF  colony stimulating factors GSK3  Glykogensynthasekinase 3
CTX  C-terminales Telopeptid GWAS  genomweite Assoziationsstudie
XIV Abkürzungen

HA  Homogentisinsäure OPG  Osteoprotegerin

HBM  High-Bone-Mass OSCS Osteopathia striata with cranial sclerosis
HCM  hypertrophe Kardiomyopathie P1NP Prokollagen Typ 1 N-Propeptid
HELLP 
hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count PAS  Periodic acid-Schiff reaction
HHRH hereditäre hypophosphatämische Rachitis mit PBEF pre-B cell colony-enhancing factor
­Hyperkalzurie PBMC peripheral blood mononuclear cell(s)
HIV  human immunodeficiency virus PCOS polyzystisches Ovar-Syndrom
HLA  human leucocyte antigen PCR  polymerase chain reaction, Polymerasekettenreaktion
HPLC  high pressure liquid chromatography PD  Protonendichte
HPP  Hypophosphatasie PDGF platelet-derived growth factor
HRT  hormone replacement therapy (kombinierte Gestagen-­ PEA  Phosphoethanolamin
Östrogen-Ersatztherapie) PEDF pigment epithelium derived factor
HSC  hematopoietic stem cell PET  Positronenemissionstomografie
HVL  Hypophysenvorderlappen PHEX Phosphate regulating Endopeptidase on the X chromosome
HWS  Halswirbelsäule PICP Prokollagen-Typ-1-C-Propeptid
IARC  International Agency for Research on Cancer PINP Prokollagen-Typ-1-N-Propeptid
ICD  international classification (code) of diseases PKA  Proteinkinase A
ICTP  karboxyterminales „cross-linked“ Telopeptid von Typ-I- PLP  Pyridoxalphosphat
Kollagen PMMA Polymethylmetacrylat
IE  internationale Einheit(en) PNET primitive neuroektodermale Tumoren
IGF  insulin-like growth factor PNF  propriozeptive neuromuskuläre Fazilitation
IL  Interleukin PNS  parasympathisches Nervensystem
IRMA  immunoradiometric assay PPI  Protonenpumpeninhibitor
ISCD  International Society for Clinical Densitometry PSA  prostataspezifisches Antigen
ISSVA International Society for Study of Vascular Anomalies PTH  Parathormon
IVO  intertrochantäre Varisationsosteotomie PYD  Pyridinolin
JIA  juvenile idiopathische Arthritis QCT  quantitative Computertomografie
JIO  juvenile idiopathische Osteoporose QUS  quantitativer Ultraschall
KG  Körpergewicht RANKL 
Receptor Activator of Nuclear Factor-κB-Ligand
KP  Kyphoplastie RCT  randomized controlled trial
LCH  Langerhans-Zell-Histiozytose RF-KP 
Radiofrequenz-Kyphoplastie
LDL  low density lipoproteins RFA  Radiofrequenzablation
LDS  Loeys-Dietz-Syndrom RIA  Radioimmunoassay
LL  Leitlinie ROD  renale Osteodystrophie
LRP  Low-Density-Lipoprotein-Receptor-related-Protein ROTI related organ tissue impairments
LSC  Least Significant Change RSMI relativer skelettaler Muskelindex
LWK  Lendenwirbelkörper RUNX2 
runt related transcription factor 2
LWS  Lendenwirbelsäule RXR  retinoic acid receptor
MAPK  mitogen-activated protein kinase RZT  Riesenzelltumor
MAS  McCune-Albright-Syndrom SAA  Serumamyloid A
MBD  mineral and bone disorder SD  standard deviation, Standardabweichung
MDP  Methylendiphosphonat SERMS 
selektive Östrogen-Rezeptor-Modulatoren
MEN  multiple endokrine Neoplasie SHH  sonic hedgehog
MEPE  Matrix Extracellular Phospho-Glykoprotein SHOX short stature homeo box
MGUS  monoclonal gammopathy of unknown significance SKZ  solitäre Knochenzyste
MMP  Matrix-Metalloproteinase SLE  systemischer Lupus erythematodes
MRT  Magnetresonanztomograf(ie), -tomogramm SMD  spondylometaphyseale Dysplasie
MSC  mesenchymal stem cell SMM  smouldering multiple myeloma
MYC  avian myelocytomatosis virus SNP  single nucleotide polymorphism
NCCN  National Comprehensive Cancer Network SNS  sympathisches Nervensystem
NF  nuclear factor SPECT 
single photon emission computed tomography
NGS  Next Generation Sequencing SPIR spectral presaturation inversion recovery
NHL  Non-Hodgkin-Lymphom SPPB Short Physical Performance Battery
NICE  National Institute for Health and Clinical Excellence SRE  skeletal-related events
NOF  nicht ossifizierendes Fibrom SRY  geschlechtsbestimmende Region des Y-Chromosoms
NSAID non-steroidal antiinflammatory drug STIR short tau inversion recovery
NSAR  nichtsteroidale Antirheumatika T3  Trijodthyronin
NSHPT neonataler schwerer Hyperparathyreoidismus T4  Tetrajodthyronin (Thyroxin)
NTX  N-terminales Telopeptid TBS  Trabecular Bone Score
OC  Osteokalzin TCIRG 
T-cell immune regulator
ODF  Osteoclast Differentiation Factor TENS transkutane elektrische Nervenstimulation
OHP  Hydroxyprolin TGF  transforming growth factor
OI  Osteogenesis imperfecta TIH  tumorinduzierte Hyperkalzämie
OMIM  online mendelian inheritance of man TIO  tumorinduzierte Osteomalazie
 Abkürzungen XV

TNAP, TNSALP tissue-nonspecific alkaline phosphatase

TNF  Tumornekrosefaktor
TRPV  transient receptor potential vanilloid type
TRSP  tartratresistente saure Phosphatase
TSEC  Tissue Selective Estrogen Complex
TSH  thyreoidea stimulating hormone, thyreoidastimulierendes
Hormon
TV  tissue volume
UAW  unerwünschte Arzneimittelwirkung
UV  ultraviolett
VAS  visuelle Analogskala (Schmerzdokumentation)
VBD  Van-Buchem-Krankheit
VDAR  Vitamin-D-abhängige Rachitis
VDR  Vitamin-D-Rezeptor
VFA  vertebrale Frakturanalyse
VP  Vertebroplastie
VRT  Volume-Rendering-Technik
VTE  venöse Thromboembolien
WHO  World Health Organisation
Wnt  Wingless-Gen, Int-1-Gen
XLHR  X-chromosomale hypophosphatämische Rachitis
XLRH  X-gebundene rezessive Hypophosphatämie
ZNS  zentrales Nervensystem
 KAPITEL

1.1
1 Knochenzellbiologie
Knochenzellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1.5 Knochenheilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
K. Günter Wiese Matthias Schieker
1.1.1 Osteoblasten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1.5.1 Wie heilt Knochen? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
1.1.2 Osteoklasten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1.5.2 Wie heilen Knochenbrüche? . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
1.1.3 Osteozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1.5.3 Klinische Aspekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

1.2 Biomechanik des Knochens . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1.6 Wachstumshormon und Knochen . . . . . . . . . . . 20

Peter Augat Peter Herbert Kann
1.2.1 Biomechanische Grundbegriffe . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1.6.1 Physiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
1.2.2 Materialeigenschaften von Knochen . . . . . . . . . . . . 7 1.6.2 Klinische Aspekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
1.2.3 Strukturelle mechanische Eigenschaften
des Knochens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 1.7 Knochen und Entzündung: ­
osteoimmunologische Aspekte . . . . . . . . . . . . . 25
1.3 Interaktion zwischen Muskel und Knochen . . . 10 Uwe Lange

1
Klaus Abendroth 1.7.1 Knochenstoffwechsel: Störungen
1.3.1 Knochen und Muskulatur als des Remodelings . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
funktionelle Einheit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 1.7.2 Knochenmetabolismus und molekulare
1.3.2 Biomechanische Interaktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Entzündungsmediatoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
1.3.3 Biochemisch-endokrinologische ­Interaktion . . . . . . 13 1.7.3 Klinische Aspekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
1.3.4 Klinische Aspekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

1.4 Neuronale Regulation des

Knochen-Remodelings . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
Klaus Abendroth, Richard Golnik
1.4.1 Strukturen der neuronalen Regelung des
­Knochen-Remodelings . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
1.4.2 Klinische Aspekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
 2 1 Knochenzellbiologie
1.1 Knochenzellen
K. Günter Wiese
1 Zur Orientierung
Aus werkstoffkundlicher Sicht ist Knochen aufgrund seiner Zu-
sammensetzung ein Kompositmaterial. In biologischer Hin-
sicht ist er Bindegewebe, das aus einer organischen Matrix und
einer in sie eingebetteten mineralischen Phase besteht. Die
Hauptkomponente der organischen Matrix ist wie grundsätz-
lich bei Bindegewebe Kollagen. Die Hauptakteure von Auf- und
Abbau sowie von den Anpassungsprozessen des Knochens sind
Osteoblasten, Osteoklasten und Osteozyten als Knochenzellen.
Ihre feinabgestimmte Orchestrierung beeinflusst nicht nur das
„Organ“ Knochen, sondern auch andere Organe durch ihre we-
sentliche Beteiligung bei der Aufrechterhaltung der Kalzium-
und Phosphathomöostase der Körperflüssigkeiten. Entspre-
chend können pathophysiologische Veränderungen der Funk-
tion von Knochenzellen auch an Erkrankungen anderer Organe
beteiligt sein.
1.1.1 Osteoblasten
Entstehung und Aufgaben
Entstehung
Osteoblasten sind mesenchymalen Ursprungs und entwickeln sich
aus den multipotenten Vorläufer- bzw. Stammzellen unter dem Ein-
fluss des Transkriptionsfaktors Runx2 (syn.: Cbfa1). Die trabekulä-
ren Osteoblasten rekrutieren sich überwiegend aus den stromalen
Vorläuferzellen des Knochenmarks, während sich die Osteoblasten
des kortikalen Remodelings vorwiegend aus mesenchymalen Vor-
läuferzellen der Kambiumschicht des Peri- und Endosts ableiten.
Aufgaben und Steuerung
Die Osteoblasten bilden die organische Matrix und sind somit pri-
mär für den Knochenaufbau verantwortlich. Daneben steuern sie
aber auch den Knochenabbau. Die Osteoblastenaktivität wird durch
Parathormone gedrosselt [25]. Neben ihrer knochenbildenden
Funktion sezernieren sie verschiedene Faktoren und beeinflussen
so die Zellen oder das Milieu ihrer Umgebung. Diese Faktoren kön-
nen Matrixproteine, Botenstoffe, Enzyme oder Zytokine sein. Zu
den Matrixproteinen gehören die Prokollagene, die das Typ-I-Kol-
lagen des Knochens bilden, Osteopontin, Osteonektin, Osteokalzin
und die Sialoproteine.
Wesentliche Marker und Botenstoffe der Osteo-
blasten
Die Matrixproteine Osteopontin, Osteonektin und Osteokalzin zäh-
len zu den osteoblastären Knochenmarkern, wobei Osteokalzin auf-
grund seiner klinischen Verfügbarkeit und von seiner Bedeutung
her als gebräuchlichster Marker und Nachweistest angesehen wer-
den kann (› Kap. 3.2.1).
Osteokalzin
Osteokalzin liegt in einer aktiven, karboxylierten und in einer nicht
karboxylierten Form vor:
Nicht karboxyliertes Osteokalzin
Nicht karboxyliertes Osteokalzin wirkt vermutlich nicht minerali-
sationsfördernd und führt zu Frakturen bei älteren Frauen [66]. In
neueren Arbeiten mehren sich die Hinweise, dass diese Form des
Osteokalzins hormonelle Wirkung aufweist und mit Insulin inter-
agiert. Insulin wirkt anabol auf den Knochenstoffwechsel und di-
rekt mitogen auf Osteoblasten, indem es den Inhibitor Twist2 der
Osteoblastendifferenzierung blockiert. Im Osteoblasten stimuliert
Insulin die Synthese des Osteokalzins und hemmt die Produktion
von Osteoprotegerin (OPG), das als Inhibitor der Osteoklastenrei-
fung gilt. In der Folge wird die Osteoklastenaktivität gesteigert, wo-
durch ein saures Milieu mit niedrigerem pH entsteht, in dem an der
Mineralisation beteiligtes Osteokalzin dekarboxyliert und so deak-
tiviert und in die „Hormonform“ umgewandelt wird. Das dekarbo-
xylierte Osteokalzin wiederum führt zur Insulinhomöostase in den
Osteoblasten und reduziert deren Aktivität. Es erscheint daher na-
heliegend, auch den Antidiabetika eine Wirkung auf die Knochen-
zellen zuzuschreiben. Außer bei Metformin konnte aber bei Antidi-
abetika bislang kein direkter Einfluss auf Knochenzellen nachge-
wiesen werden. Metformin erhöht die Aktivität von Runx2 und hat
somit eine stimulierende Wirkung auf die Osteoblastogenese. Die
osteoblastäre OPG-Synthese wird auch durch Kortison gehemmt
und durch Östradiol stimuliert, was zum gesteigerten Knochenab-
bau unter Kortison und einer reduzierten osteoklastären Aktivität
durch Östrogene führt.
Karboxyliertes Osteokalzin
Die aktive, karboxylierte Form des Osteokalzins ist an der Minerali-
sierung des Knochens beteiligt. „Aktiviert“ wird das Osteokalzin
durch die γ-Glutamylkarboxylase, die die Glutaminsäurereste des
Osteokalzins posttranslational zu γ-Carboxyglutaminsäureresten
karboxyliert. An der Aktivierung des Osteokalzins ist Vitamin K
maßgeblich beteiligt, da es als Kofaktor der γ-Glutamylkarboxylase
agiert. Es scheint daher naheliegend, dass die langfristige Antiko-
agulanzientherapie mit Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocou-
mon oder Warfarin das Knochenremodeling beeinflusst. Mit War-
farin behandelte Lämmer wiesen eine bis zu 30% niedrigere Osteo-
kalzinkonzentration im Knochen und eine signifikant niedrigere
Knochenumbaurate auf als unbehandelte Tiere [51]. Bei Osteokal-
zin-Knock-out-Mäusen war das Knochenwachstum nicht behin-
dert, aber der Knochen war weniger mineralisiert [31].
Osteokalzin und seine größeren Fragmente sind im Serum ein Indikator für
Knochenbildung, während kleine Fragmente im Urin ein Maß für Kno-
chenresorption darstellen.

Osteopontin
Osteopontin ist ein saures Glykoprotein und kann von Osteoblas-
ten, Osteoklasten und Osteozyten synthetisiert werden. Es kann
sich an viele verschiedene Zellen anheften, bindet jedoch haupt-
sächlich an Osteoblasten und Osteoklasten und spielt eine wichti-
ge Rolle sowohl bei der Mineralisierung als auch bei der Resorpti-
on der Knochenmatrix [21]. Es findet sich hauptsächlich in der
Mineralisationsfront neu entstandenen Knochens und in den
Kitlinien der Osteone. In seiner phosphorylierten Form hemmt es
die Bildung von Apatitkristallen in vitro. Die Vermutung, dass
Osteopontin die Anheftung der Osteoklasten an die Matrixober-
fläche vermittelt, ist nicht klar bewiesen und wird kontrovers dis-
kutiert.
Kommunikation mit Stammzellen
Harte Fakten liegen zurzeit auch nicht darüber vor, ob und wie Os-
teoklasten in der endostalen Nische mit hämatogenen Stammzellen
kommunizieren. Bekannt ist aber, dass beide Zelltypen einige Re-
zeptoren, membrananhaftende Proteine und sezernierende Fakto-
ren gemeinsam aufweisen. Offensichtlich spielt das Osteopontin im
„crosstalk“ beider Zelltypen eine Rolle. Bei Osteopontin-defizienten
Mäusen sind die hämatogenen Stammzellen um das Zweifache er-
höht. Der gleiche Effekt wird beobachtet, wenn nach Bestrahlung
Osteopontin-defizient gewordener Tiere hämatogene Stammzellen
transplantiert werden. Die Osteopontin-Produktion der Osteoblas-
ten hat einen hemmenden Effekt auf die Zahl der hämatogenen
Stammzellen.
RANKL/OPG-System
Die wesentlichen Botenstoffe der Osteoblasten sind als Signalmole-
küle der RANK-Ligand (RANKL) und das Osteoprotegerin (OPG).
Dieses RANKL/OPG-System steuert die Differenzierung und Akti-
vierung der Osteoklasten.
Osteoblasten differenzieren aus mesenchymalen Stammzellen unter dem
Einfluss von Runx2. Sie bilden die organische Matrix des Knochengewe-
bes. Wichtigster Marker ist das Osteokalzin.
1.1.2 Osteoklasten
Entstehung und Aufgaben
Entstehung
Osteoklasten sind mehrkernige Zellen, die sich von hämatopoeti-
schen Vorläuferzellen der Makrophagenreihe ableiten. An ihrer
Differenzierung sind Zytokine wie CSFs und die Interleukine IL-1
und IL-11 beteiligt. Ihre schlussendliche Differenzierung und Akti-
vierung geschieht jedoch osteoblastengesteuert über das RANKL/
OPG-System.
1.1 Knochenzellen 3
Aufgaben und Steuerung
Primäre Aufgabe der Osteoklasten ist der Knochenabbau. Dabei
steuert das RANKL/OPG-System ihre Differenzierung und Aktivie- 1
rung, indem der RANK-Ligand als Proteinmolekül an den RANK-
Rezeptor auf der Oberfläche der Osteoklasten-Progenitorzellen bin-
det und damit ihre Reifung zu mehrkernigen, aktiven Osteoklasten
auslöst. Osteoklasten können aber auch durch Parathormon und
Vitamin K beeinflusst werden, wobei eine vermehrte Parathormon-
sekretion die Aktivität von Osteoklasten erhöht, während Vita-
min K sie vermindert [67].
Osteoklastäre Knochenresorptionsmarker
Osteoklastäre Aktivitäten hinterlassen Knochenabbauprodukte, die
als qualitative und quantitative Marker der Knochenresorption gel-
ten. Zwischen Knochenresorption und ‑formation bestehen erheb-
liche zeitliche Diskrepanzen. Die Formation einer gleich großen
Knochenmenge dauert ca. 10- bis 15-mal länger als ihr Abbau. Da
der Abbau der mineralischen Knochenphase zurzeit noch nicht ver-
lässlich nachgewiesen werden kann, beschränkt sich das Screening
der Resorption im Wesentlichen auf die organische Phase des Kno-
chens, in der Abbauprodukte des Typ-I-Kollagens entstehen. Diese
als N- oder C-terminalen Telopeptide (NTX und CTX) oder Cross-
laps bekannten Bruchstücke bzw. Abbauprodukte können im Urin
oder im Serum nachgewiesen werden. Ihr quantitativer Nachweis
ist jedoch mit einigen Unsicherheiten verbunden:
• Die Fragmente können auch in der Leber und Niere degradiert
werden, chronische Nierenerkrankungen heben ihre Spiegel an.
• Im Urin haben NTX und CTX einen Peak zwischen 3 und 8 Uhr
und ein Minimum zwischen 14 und 23 Uhr. Für das klinische
Screening der Serum- und Urinspiegel ist dies von fundamenta-
ler Bedeutung.
• Serum-CTX-Werte sind bei gesunden männlichen Probanden
zwischen 7 und 11 Uhr am höchsten, während die NTX-Konzen-
tration im Tagesverlauf weitgehend ausgeglichen ist. Ältere
Männer zeigen einen signifikant niedrigeren CTX-Serumspiegel.
• Der mittlere Tagesspiegel von Patienten mit Schilddrüsenüber-
funktion oder Osteoporose ist signifikant erhöht. Bei behandelter
Schilddrüsenüberfunktion wird lediglich der CTX-Spiegel zwischen
14 und 17 Uhr gesenkt, erreicht aber nicht die Werte Gesunder.
Osteoklasten sind mehrkernige Zellen, die Knochen resorbieren. Ihre wich-
tigsten Aktivitätsmarker sind die im Serum und Urin nachweisbaren N-
oder C-terminalen Telopeptide NTX und CTX bzw. Crosslaps. Sie weisen
einen zirkadianen Konzentrationsverlauf (!) auf. Proben sollten deshalb
immer zur gleichen Tageszeit gewonnen werden.
1.1.3 Osteozyten
Während sich die Aktivitäten von Osteoblasten und Osteoklasten an
inneren oder äußeren Knochenoberflächen abspielen, sind die Os-
 4 1 Knochenzellbiologie
teozyten vollständig in den Knochen eingebettet und über ein Netz-
werk von Canaliculi miteinander verbunden. Die innere Oberfläche
dieses Netzes beträgt im Skelett des Erwachsenen ca. 1.300 m2.
1 In normalem Knochen weisen Osteozyten gerade, anastomosieren-
Entstehung und Aufgaben
Entstehung
Die im Knochengewebe eingeschlossenen Osteozyten leiten sich
nach bis heute geltender Auffassung von den vorher in dieser Regi-
on tätigen Osteoblasten ab.
Aufgaben
Nach Meinung mehrerer Autoren können Osteozyten sowohl os-
teolytisch als auch osteoklastisch tätig sein. Weil sie histologisch
stets unverändert abgebildet werden, galten sie als rein passiver
Zelltyp und wurden wegen des schwierigen experimentellen Zu-
gangs in der Vergangenheit wenig beachtet. Erst in jüngster Zeit
konnten wichtige Teilaspekte ihrer Aktivitäten erkannt werden und
es ist zu vermuten, dass noch weitere sehr aufschlussreiche Er-
kenntnisse folgen werden:
• Sie nehmen an der Regulation der Kalziumhomöostase teil und
haben bei der kurzfristigen Regulation des Kalziumspiegels eine
höhere Bedeutung als die Osteoklasten [52].
• Eine erhöhte Parathormonsekretion steigert die periosteozytäre
Osteolyse, die als die früheste Phase der Knochenreaktion auf
die Parathormongabe angesehen werden kann [35].
Morphologische Veränderungen
Lichtmikroskopisch wurden 3 verschiedene Osteozytenmorpholo-
gien unterschieden:
• Große aktive Osteozyten kommen zu 40% vor.
• Kleine inaktive Osteozyten sind im Normalfall mit ca. 55% am
häufigsten.
• Leere Osteozytenlakunen haben nur einen Anteil von 5%.
Da die Lakunen dreidimensional betrachtet linsen- bis reiskorn-
ähnlichen Formen aufweisen, bilden sich große und kleine Lakunen
je nach der Höhe des Anschnitts im histologischen Präparat ab, so-
dass die Unterscheidung zwischen groß und klein als kritisch be-
trachtet werden muss.
Veränderungen der metabolischen Aktivität von Osteozyten
können an morphologischen Veränderungen ihrer Zellgestalt und
ihrer Knochenlakune erkannt werden:
• Vergrößerte „aktivierte“ Osteozyten in erweiterten Lakunen mit
erweiterten Canaliculi finden sich bei chronischer Niereninsuffi-
zienz. Bei urämischen Osteopathien überwiegen die großen Os-
teozyten mit ca. 50–55% Anteil, die kleinen Osteozyten liegen
bei 30%, während die leeren Osteozytenhöhlen bis auf 15% an-
steigen können.
• Das vermehrte Auftreten vergrößerter Osteozyten bei metaboli-
schen Osteopathien wurde bereits 1910 durch von Recklinghau-
sen als „tryptische Onkose“ beschrieben. Das gleiche Phänomen
wurde dann 1965 von Belanger periosteozytäre Osteolyse ge-
nannt [7].
de Fortsätze auf. Diese Fortsätze sind bei Krankheiten ebenfalls
verändert:
• Bei Osteopetrose sind sie irregulär kurz und mangelhaft ausge-
richtet [56].
• Weniger und verkürzte dendritische Fortsätze finden sich auch
bei gendefizienten Mäusen für die Metalloproteinase MT1-
MMP, die als membranständige Proteinase Kollagen Typ I, II,
III, Fibrin, Fibronektin und andere Matrixmoleküle spalten
kann.
Botenstoffe
Gesunde und apoptotische Osteozyten können Botenstoffe abge-
ben, die Osteoklasten aktivieren und den Knochenabbau starten.
Einer der wichtigsten Signalstoffe ist RANKL, ein Protein, das so-
wohl Osteozyten als auch Osteoblasten sezernieren können. Die
Apoptose der Osteozyten kann durch Mikrofrakturen in ihrer un-
mittelbaren Umgebung eingeleitet werden. Weitere Ursachen kön-
nen die Reduzierung der Sauerstoffperfusion, die Gabe von Gluko-
kortikoiden und der Entzug von Östrogenen sein. Im Fall des Östro-
genentzugs steigen der Tumornekrosefaktor α (TNFα) und das In-
terleukin 1 (IL-1) an und lösen die Apoptose aus. Als Inhibitoren
der Osteozytenapoptose gelten Östrogen, selektive Östrogenrezep-
tormodulatoren, Kalzitonin und die Bisphosphonate.
Osteozyten sind vollständig in den Knochen eingebettet und über ein Netz
von Canaliculi verbunden. Sie nehmen an der Regulation der Kalziumho-
möostase teil.
Osteozyten können Botenstoffe sezernieren, die sowohl die Kno-
chenbildung als auch den Knochenabbau fördern können:
• Prostaglandin E2 und Adenosintriphosphat fördern die Kno-
chenbildung.
• Das osteozytenspezifische Protein Sklerostin, das Dickkopf-rela-
ted-Protein 1 (DKK1) und das Frizzled-related Protein 1 hem-
men die Knochenbildung. Das Sklerostin hat einen antianabolen
Effekt auf die Knochenbildung und spielt eine wichtige Rolle in
der Mineralisierung des Knochens: Bei Belastung des Knochens
sinkt die Sklerostin-Expression, bei Entlastung nimmt sie zu.
Antikörper gegen Sklerostin können daher zukünftig Bedeutung
bei der Therapie der Osteoporose haben [43].
Des Weiteren synthetisieren Osteozyten das phosphatregulierende
Protein (PHEX – „phosphat regulating endopeptidase homolog“,
X-linked), das DMP1 („dentin matrix protein 1“) und den FGF23
(„fibroblast growth factor 23“). Der autosomal-rezessiven hypo-
phosphatämischen Rachitis liegt eine DMP1-Genmutation zugrun-
de. Die Gene DMP1 und PHEX downregulieren in Mäusen die Ex-
pression von FGF23, das die Rückresorption von Phosphat in den
Nieren reguliert und so zur Aufrechterhaltung des physiologischen

Phosphatspiegels im Serum beiträgt. In Abwesenheit von DMP1
oder PHEX ist die Expression von FGF23 sowohl in den Osteozyten
als auch im Serum erhöht. Folgen sind eine erhöhte Phosphataus-
scheidung in den Nieren und ein niedriges Serumphosphat, was
dann zu Osteomalazie und Rachitis führen kann. Bei Patienten mit
chronischer Niereninsuffizienz ist das FGF23 erhöht und steigt mit
der Progredienz der Erkrankung. Eine höhere Letalität bei kardio-
vaskulären Erkrankungen und eine Kalzifizierung von Weichgewe-
ben wird ebenfalls mit erhöhtem FGF23 assoziiert.
Parathormon reduziert die Osteoblastenaktivität und erhöht osteoklastäre
Aktivitäten. Vitamin K übt eine inhibitorische Wirkung auf die Aktivität
von Osteoklasten aus und wird zur Mineralisierung des Knochens ge-
braucht. Kortison stimuliert die osteoblastäre OPG-Synthese und fördert
den Knochenabbau, Östradiol hemmt die Knochenresorption.
1.2 Biomechanik des Knochens
Peter Augat
Zur Orientierung
Die Knochen zählen zu den grundlegenden mechanischen
Strukturelementen des Körpers. Sie schützen lebenswichtige
Organe und bilden ein stabiles Gerüst, das Körperhaltung und
Fortbewegung ermöglicht. Im Gegensatz zu technischen Mate-
rialien kann sich Knochen selbst regenerieren und ist in der
Lage, seine Struktur den mechanischen Belastungen anzupas-
sen. Seine Morphologie ist außergewöhnlich vielfältig und
reicht von der dichten faserverstärkten Struktur des diaphysä-
ren kortikalen Knochens zur wabenähnlichen, offenporigen
Leichtbauweise der metaphysären Regionen. Da der Knochen
die Grundlage für die Tragfähigkeit des muskuloskelettalen
Systems bildet, besteht ein wissenschaftliches Interesse, die
Biomechanik des Knochens zu verstehen und möglichst genau
zu beschreiben. Wesentlich dabei ist die Tragfähigkeit des
Knochens, bei deren Überschreiten es zu einer Fraktur des
Knochens kommt. Die Tragfähigkeit eines Knochens ist durch
seine Geometrie (Größe und Form) und seine inhärenten Ma-
terialeigenschaften bestimmt. Ob ein Knochen bei Belastung
bricht, hängt aber auch wesentlich von der Größe und der
Richtung der einwirkenden Kräfte und Momente ab.
1.2.1 Biomechanische Grundbegriffe
Material und Struktur
In der Biomechanik wird zwischen mechanischem Verhalten des
Knochengewebes als Material und mechanischem Verhalten des
ganzen Knochens als Struktur unterschieden:
• Das Materialverhalten einer Probe wird nicht durch seine Geo-
metrie beeinflusst und spiegelt die intrinsischen Materialkenn-
werte wider. Üblicherweise werden die Materialeigenschaften
1.2 Biomechanik des Knochens 5
durch die Ausführung mechanischer Tests an einheitlichen und
definierten Proben unter kontrollierten Bedingungen bestimmt.
• Das Strukturverhalten eines Bauteils oder Knochens als Gan-
zem hingegen spiegelt sowohl die Geometrie (Größe und Form) 1
als auch die intrinsischen Materialeigenschaften des Bauteils wi-
der. Das Strukturverhalten des Knochens wird durch Ausführen
mechanischer Tests an ganzen Knochenproben ermittelt, die na-
türlicherweise keine einheitliche oder definierte Form aufwei-
sen. Auch die Belastungsverhältnisse, d.h. das Einwirken von
Kräften und Momenten, ist nicht wohl definiert, sondern orien-
tiert sich an den physiologischen oder traumatischen Belastun-
gen, denen der Knochen ausgesetzt ist.
Biomechanische Kenngrößen
Die Besonderheit bei biomechanischen Betrachtungen besteht dar-
in, dass in aller Regel die in vivo wirkenden Belastungen berück-
sichtigt werden müssen. Die In-vivo-Belastung eines Knochens
setzt sich zusammen aus externen Kräften, die von außen auf den
Körper einwirken (z.B. Bodenreaktionskräfte während des Gehens
oder eine Stoßkraft aufgrund eines Sturzes), und aus internen Kräf-
ten, die aus den Muskelkontraktionen und Bandspannungen resul-
tieren. Die grundlegenden mechanischen Eigenschaften eines Kno-
chens beschreiben die Beziehung zwischen einer auf den Knochen
einwirkenden Belastung und der daraus resultierenden Deformati-
on. Die auf den gesamten Knochen wirkenden Belastungen werden
durch die wirkenden Kräfte F in N (Newton) und Momente M in
Nm (Newtonmeter) beschrieben. Die lokal wirkenden Belastungen
werden auf die wirkende Fläche bezogen und als Spannungen σ be-
zeichnet. Die Spannung wird üblicherweise als Kraft pro Flächen-
einheit definiert und in Pascal gemessen (1 Pa = 1 Nm–2 oder
1 MPa = 1 Nmm–2). Die lokal wirkenden Spannungen σ eines Kno-
chens können in verschiedene Richtungen zeigen. Spannungen in-
nerhalb einer Fläche werden als Scherspannungen oder Scherung
bezeichnet. Spannungen, die senkrecht zu einer Fläche wirken, wer-
den als Normalspannungen bezeichnet und es kann zwischen Zug
und Druck unterschieden werden (› Abb. 1.1). Der Spannungszu-
stand wird dann als vektorielle Größe mit 3 Komponenten, entspre-
chend den 3 Raumrichtungen angegeben.
Als Reaktion auf die Belastungen deformiert sich der Knochen
und diese Verformung d kann als Längenänderung in mm gemes-
sen werden. Die lokalen Verformungen des Materials werden Deh-
nungen ε genannt, die als relative Verformung ohne Dimension
gemessen werden. Sie wird in m pro m, % oder in Mikrometer pro
Meter angegeben (1 microstrain = 10–6 m/m = 0,0001%). Die Anga-
be in % dient oft zur besseren Veranschaulichung, weil sie direkt
auf die Gesamtgröße des Knochens oder der Knochenprobe bezo-
gen werden kann. Da es sich bei Knochen in aller Regel um komple-
xe Strukturen handelt, stimmen die Richtungen von Belastung und
Verformung nicht notwendigerweise überein, d.h. der Dehnungs-
vektor ε zeigt in eine andere Richtung als der Spannungsvektor σ.
Der Zusammenhang zwischen der wirkenden Spannung σ und der
resultierenden Dehnung ε wird dann durch das sog. Elastizitäts-
modul E beschrieben:
 6 1 Knochenzellbiologie
1 und Spannung einander proportional sind.
Abb. 1.1 Darstellung der Hauptbelastungen Zug, Druck und Scherung an ei-
nem regelmäßigen Probenkörper. [P351]
Abb. 1.2 Kraft-Verformungs-Diagramm zur Bestimmung der strukturellen me-
chanischen Eigenschaften (Steifigkeit, Versagenslast) eines Knochens. [P351]
σ = E × ε (Hooksches Gesetz)
Dieses Hooksche Gesetz besagt nichts anderes, als dass Dehnung
Das Strukturverhalten des ganzen Knochens wird durch eine
Last-Verformungs-Kurve beschrieben (› Abb. 1.2). Last und
Verformung verhalten sich nach dem Hookschen Gesetz proportio-
nal zueinander (s.o.). Das Verhältnis zwischen Last und Verfor-
mung wird als Steifigkeit bezeichnet und beschreibt, welche Ver-
formung bei einer bestimmten Belastung auf den Knochen resul-
tiert. Wird der Knochen so stark belastet, dass seine Proportionali-
tätsgrenze überschritten wird, beginnt er sich überproportional zu
strecken, bis es schließlich zur bleibenden Verformung oder zum
Bruch kommt. Bis zum Erreichen der Proportionalitätsgrenze ver-
hält sich das Material linear elastisch, d.h., es kann bei Entlastung
wieder in seinen Ausgangszustand zurückkehren. Nach Überschrei-
ten der Proportionalitätsgrenze kommt es zunächst zu einer blei-
benden, plastischen Verformung und beim Erreichen der Versa-
genslast zum Bruch. Die zum Versagen eines Knochens benötigte
Energie kann aus der Fläche unter der Last-Verformungs-Kurve
errechnet werden.
Bei der quantitativen Beschreibung der Materialeigenschaften
versucht man den Einfluss von Geometrie und Größe des Knochens
herauszurechnen. Dazu wird der Zusammenhang zwischen Belas-
tung und Deformation nicht in einer Last-Verformungs-Kurve,
sondern in einer Spannungs-Dehnungs-Kurve dargestellt
(› Abb. 1.3). Spannungen und Dehnungen beschreiben lokale
Größen und sind unabhängig von der Struktur des Knochens. Die
Last-Verformungs-Kurve kann bei exakter Kenntnis der Geometrie
und bei einfachen geometrischen Probenkörpern in eine Span-
nungs-Dehnungs-Kurve überführt werden. Für einen zylindrischen
Probenkörper aus homogenem Knochenmaterial lassen sich Span-
nung und Dehnung aus seinen geometrischen Abmessungen er-
rechnen (› Abb. 1.3). In diesem Fall ist die Spannung die ange-
wandte Last, geteilt durch die Querschnittsfläche der Probe. Die
Dehnung ist die Verformung geteilt durch die Originallänge der
Probe. Die Steifigkeit des Materials wird durch das Elastizitätsmo-
dul E beschrieben und als Steigung der Spannungs-Dehnungs-Kur-
ve im linear elastischen Bereich definiert. Bei sich erhöhender Last
wird das Material plastisch verformt und versagt bei der Bruchdeh-
Abb. 1.3 Spannungs-Dehnungs-Diagramm zur Bestim-
mung der Materialeigenschaften (Elastizitätsmodul,
Festigkeit) einer zylindrischen Knochenprobe mit
­Länge l und Querschnitt A. [P351]

nung. Die bei der Bruchdehnung aufgetretene Spannung wird als
Festigkeit des Materials bezeichnet. Der Bereich unter der Span-
nungs-Dehnungs-Kurve beschreibt die pro Querschnittsfläche not-
wendige Arbeit zur Zerstörung des Materials und kann als Maß für
dessen Zähigkeit angesehen werden.
Viskosität, Isotropie, Heterogenität
Materialien, bei denen das mechanische Verhalten von Geschwin-
digkeit oder Dauer der einwirkenden Kräfte abhängt, nennt man
viskoelastische Materialien, d.h. sie zeigen sowohl elastische als
auch visköse Materialeigenschaften. Unter konstanter Last geben
viskoelastische Materialien kontinuierlich nach, das Material
kriecht. Unter konstanter Verformung dagegen reduziert sich die
wirkende Last, das Material relaxiert. Kortikaler und trabekulärer
Knochen weisen ein gewisses Maß an viskoelastischem Verhalten
auf, das vor allem bei schnellen Belastungen (Fallversuche) zum
Tragen kommt. Unter langsamen, quasistatischen Belastungen ist
dieser Effekt zu vernachlässigen.
Isotrope Materialien wie Stahl oder Gummi haben mechanische
Eigenschaften, die für alle Raumrichtungen identisch sind. Im Ge-
gensatz dazu hängen die mechanischen Eigenschaften von aniso-
tropen Materialien wie Knochen oder faserverstärkten Kunststof-
fen von der Ausrichtung des Materials relativ zur Belastungsrich-
tung ab. Die Anisotropie von Knochen spiegelt seine Funktion als
eine angepasste, lasttragende Struktur wider, die im Allgemein in
ihrer Hauptbelastungsrichtung am stabilsten ist. Daher variiert
auch das Ausmaß der Anisotropie des Knochens mit seiner anato-
mischen Lokalisation und der dort herrschenden funktionellen Be-
lastung.
Homogene Materialien zeigen keine ortsabhängige Variation ih-
rer strukturellen oder mechanischen Eigenschaften. Knochen ist
aufgrund seiner Morphologie in aller Regel ein hochgradig hetero-
genes Material:
• Auf makroskopischer Ebene besteht der Knochen aus der dich-
ten und festen Kortikalis und der wabenartigen Spongiosa, die
sich hinsichtlich ihrer Materialeigenschaften deutlich unter-
scheiden.
• Auf der mikroskopischen Ebene weist kortikaler Knochen Ha-
vers-Kanäle und Osteonen mit unterschiedlicher Kalzifizierung
auf, die die mechanischen Eigenschaften stark ortsabhängig ma-
chen, während der trabekuläre Knochen aus Knochenstäbchen,
Knochenplättchen und Knochenmark besteht und in der Di-
mension des trabekulären Abstands ebenfalls eine hochgradige
Heterogenität aufweist.
Hieraus ist schon zu erkennen, dass die Definition der Materialei-
genschaften bei heterogenen Materialien nicht immer ganz eindeu-
tig ist. Je nach Fragestellung kann man sich für die mechanischen
Eigenschaften des individuellen Trabekels, einer kleinen Probe be-
stehend aus trabekulärem Knochen oder eines ganzen Wirbelkör-
pers interessieren. Ist die Knochenprobe groß genug und erstreckt
sich über wenigsten 10 trabekuläre Abstände bzw. 10 Osteonen-
durchmesser, kann man die mechanischen Eigenschaften über die-
sen Bereich mitteln und spricht von einer Quasihomogenität.
1.2 Biomechanik des Knochens 7
Biomechanische Tests
Ein charakteristisches Merkmal aller biomechanischen Tests ist die
Messung von Kraft und Verformung zur Bestimmung der Struktur- 1
oder Materialeigenschaften. Biomechanische Tests können zerstö-
rungsfrei oder destruktiv durchgeführt werden:
Bei den zerstörungsfreien Tests muss die Verformung der Pro-
be unter der Streckgrenze bleiben und darf keine plastische Verfor-
mung verursachen. Zerstörungsfreies Testen wird genutzt, um
mehrfache mechanische Versuchsvorgänge auszuführen, oder
wenn spezielle Analysen nach den mechanischen Tests durchge-
führt werden sollen. Zum Beispiel können Mehrfachbiegeversuche
an einem ganzen Knochen durchgeführt werden, um Informatio-
nen über das Biegeverhalten in verschiedene anatomische Richtun-
gen zu erhalten. Die mechanischen Eigenschaften von trabekulä-
rem Knochen können in 3 orthogonale Richtungen ermittelt wer-
den, um den Einfluss der Orientierung der Trabekel auf die mecha-
nische Anisotropie zu bestimmen. Kortikale Knochenproben
können nacheinander auf Druck und Zug getestet werden, um Un-
terschiede zwischen Druck- und Zugsteifigkeiten zu ermitteln.
Zerstörungsfreie Versuche haben allerdings auch gewisse Nach-
teile, die in Kauf genommen werden müssen:
• Aus ihnen können alle mechanischen Eigenschaften, die nach
der Streckgrenze relevant werden – wie Bruchlast, Festigkeit
oder plastische Verformung – nicht ermittelt werden.
• Oft ist es schwierig, die Steifigkeiten oder Elastizitätsmodule ge-
nau zu bestimmen, wenn auf der auszuwertenden Last-Verfor-
mungs-Kurve die Streckgrenze nicht zu erkennen ist. Ist die Be-
lastung des Knochens zu gering, kann es sein, dass der linear
elastische Teil der Verformungskurve nicht vollständig abgebil-
det ist, was zu einer Unterbewertung der Steifigkeiten führt
[1,10].
Im Vergleich dazu liefern destruktive Versuche den gesamten Kur-
venverlauf und erlauben es, sowohl die linear elastischen als auch
die Versagensparameter zu bestimmen.
1.2.2 Materialeigenschaften von Knochen
Die chemische Zusammensetzung von trabekulärem und kortika-
lem Knochen ist sehr ähnlich. Daher sind die Hauptunterschiede
zwischen diesen beiden Knochenarten auf die Bauweise der Kno-
chenmatrix und den Grad der Porosität zurückzuführen. Die unter-
schiedliche Porosität – die bei kortikalem Knochen von 5–30%, bei
trabekulärem Knochen von 30–90% reicht – ist der Hauptgrund für
die verschiedenen mechanischen Eigenschaften (› Tab. 1.1). Den-
noch kann die Unterscheidung zwischen dichtem, trabekulärem
Knochen und porösem kortikalem Knochen manchmal nicht ganz
eindeutig sein. Man spricht von der Trabekularisierung der Kortika-
lis, die eine massive Veränderung der Kortikalisstruktur in altern-
den Knochen bedeutet [62,73]. Die mechanischen Eigenschaften von
kortikalem und trabekulärem Knochen hängen stark mit den jewei-
ligen intrinsischen Eigenschaften wie Dichte, Porosität, Mikrostruk-
tur oder Kollagengehalt zusammen. Außerdem werden die mecha-
nischen Eigenschaften durch die Art und Weise der Belastung be-
 8 1 Knochenzellbiologie
stimmt und unterscheiden sich zwischen schneller und langsamer
Belastung sowie zwischen Zug, Dehnung und Scherung [11].
1 Dehnungsgeschwindigkeiten variieren die mechanischen Eigen-
Kortikaler Knochen
Art und Richtung der Last
Kortikaler Knochen wird als ein anisotropes Material betrachtet, da
seine mechanischen Eigenschaften von der Ausrichtung des Knochen-
gewebes abhängen. Der kortikale Knochen langer Röhrenknochen hat
transvers-isotrope Eigenschaften, d.h., seine Materialeigenschaften
in longitudinaler Richtung unterscheiden sich von denen in der trans-
versalen Ebene. Diese Vorzugsrichtung wird durch die Ausrichtung
der Osteonen in Längsachse der Diaphyse hervorgerufen:
• Das Elastizitätsmodul des in longitudinaler Richtung getesteten
kortikalen Knochens ist ungefähr 50% größer als in transversa-
ler Richtung und fast 400% größer als unter querer Scherbelas-
tung (› Tab. 1.1).
• Auch die Festigkeit kortikalen Knochens hängt von der Belas-
tungsrichtung ab. Beispielsweise sind die Zug- und Druckfestig-
keit einer Probe in der Längsachse des Knochens bis zu 2,5-mal
größer als in transversaler Richtung. Die plastische Verformung,
die kortikaler Knochen aufnehmen kann, bevor er bricht, ist
ebenfalls in longitudinaler Richtung größer als in transversaler.
Außerdem zeigt kortikaler Knochen bezüglich seiner Festigkeit
eine ausgeprägte Anisotropie: Die Festigkeit ist unter Druckbe-
lastung deutlich größer als unter Zugbelastung (› Tab. 1.1).
Diese stark anisotropen Eigenschaften kortikalen Knochens sind
ein Ausdruck seiner funktionellen Anpassung auf die vorwiegend
in der Längsachse und in Druckrichtung auftretenden physiologi-
schen Belastungen.
Viskoelastisches Verhalten
Kortikaler Knochen zeigt viskoelastisches Verhalten, d.h., seine
Materialeigenschaften hängen von der Belastungsgeschwindigkeit
ab. Bei schneller Belastung verhält sich kortikaler Knochen steifer
und ist auch fester als bei langsamer, quasistatischer Belastung. Die
Belastungsgeschwindigkeit eines Knochens wird als Dehnung pro
Sekunde angegeben und variiert sehr stark bei verschiedenen phy-
Tab. 1.1 Charakteristische mechanische Kenngrößen von kortikalem
und trabekulärem Knochengewebe [53].
Art der Belastung Elastizitätsmodul E Festigkeit σU
Kortikaler Knochen
longitudinal, Druck 17–25 GPa 200 MPa
longitudinal, Zug 15–19 GPa 130 MPa
Transverse, Druck 10–12 GPa 130 Mpa
Transverse, Zug 50 MPa
Transverse, Scherung 3 GPa 50–70 MPa
Trabekulärer Knochen
Wirbelkörper, Druck 0,040–0,2 GPa 0,5–2 MPa
Femur, Druck 4 GPa–9 GPa 2–10 MPa
siologischen Belastungen. Beispielsweise schwankt die Dehnungs-
geschwindigkeit im Knochen zwischen 0,001 s–1 beim Gehen und
0,05 s–1 bei anstrengenderen Aktivitäten. Für diesen Bereich der
schaften um weniger als 20% [70]. Bei einer Dehnungsgeschwindig-
keit über 0,1 s–1, wie sie bei stoßartigen Belastungen auftreten kön-
nen, ändert sich das mechanische Verhalten kortikalen Knochens.
Innerhalb des plastischen Bereichs kann er weniger Energie auf-
nehmen und wird spröder.
Ermüdung
Häufig ist Knochen zyklischen oder sich wiederholenden Belastun-
gen ausgesetzt. Die mechanischen Eigenschaften eines Knochens,
der zyklischen Belastungen ausgesetzt ist, bezeichnet man als Er-
müdungsverhalten. Dieses äußert sich bei wiederholten, starken
Belastungen in Ermüdungs- oder Stressfrakturen. Zyklische Belas-
tungen führen zu Beschädigungen auf mikrostruktureller Ebene,
resultieren in einer Abnahme von Steifigkeit und Festigkeit und
führen schließlich zum Bruch. Bei Dehnungen im normalen phy-
siologischen Bereich sollte kortikaler Knochen eine Million Last-
wechsel, entsprechend etwa 1.500 km Laufstrecke, ohne Beschädi-
gung aushalten. Entscheidend ist jedoch, dass die mikrostrukturel-
len Schädigungen Auslöser für die Stimulation der Knochenregene-
ration sind und damit der funktionellen Anpassung des Knochens
dienen. Bei zu hoher Belastung nach kurz- oder längerfristigen Ext-
rembelastungen und/oder unzureichender Knochenregeneration
können mikrostrukturelle Schädigungen akkumulieren und, wie
z.B. bei Militärpersonal oder Hochleistungssportlern, zu Ermü-
dungsfrakturen führen.
Einflussfaktoren auf die Materialeigenschaften
Obwohl die Materialeigenschaften kortikalen Knochens durch viele
Faktoren beeinflusst werden, sind seine Porosität (oder apparente
Dichte) und die Mineralisierung der Knochengrundsubstanz die
stärksten bestimmenden Faktoren. Variationen dieser beiden Fak-
toren erklären das Elastizitätsmodul kortikalen Knochens zu über
80%. Typischerweise erhöht sich die Mineralisierung der Grund-
substanz im Alter und führt zu einem steiferen, aber dafür spröde-
ren Knochen.
Andere Faktoren, die das mechanische Verhalten kortikalen
Knochens beeinflussen können, sind:
• seine histologische Struktur (primäre vs. sekundäre Osteone, Ze-
mentlinien),
• der Kollagengehalt und die Ausrichtung der Kollagenfasern und
• die Anhäufung von ermüdungsinduzierten Mikrofrakturen.
Da viele dieser Faktoren in gegenseitiger Beziehung stehen, ist ihr
individueller Einfluss auf das mechanische Verhalten schwer zu be-
stimmen. Generell nehmen die Materialeigenschaften kortikalen
Knochens mit zunehmendem Alter bei beiden Geschlechtern ab.
Die Festigkeit verringert sich um ca. 2–5% pro Lebensjahrzehnt ab
dem Alter von 20 Jahren. Im jungen kortikalen Knochen liegt sie
noch bei 150 MPa, mit 60 Jahren bei 100 MPa und mit 80 Jahren bei
80 MPa [57].

Trabekulärer Knochen
Ähnlich wie im kortikalen Knochen werden die mechanischen Ei-
genschaften des trabekulären Knochens wesentlich von der Porosi-
tät (apparente Dichte) und der Ausrichtung der Mikroarchitektur
bestimmt. Da diese Größen von der Art des Knochens, seiner Ana-
tomie und seinem Alter abhängen, variieren die mechanischen Ei-
genschaften trabekulären Knochens über einen sehr weiten Bereich
(3 Zehnerpotenzen) zwischen 10 MPa bis zu 10 GPa (› Tab. 1.1).
Aufgrund der unterschiedlichen Funktionen, die der trabekuläre
Knochen an den verschieden Stellen im Körper erfüllen muss, erge-
ben sich die größten Variationen aufgrund der anatomischen Regi-
onen [1]. Aber selbst innerhalb einer anatomischen Lokalisation
können sich die Steifigkeiten trabekulären Knochens um 1–2 Zeh-
nerpotenzen unterscheiden [30].
Apparente Dichte
Unbestritten hat die apparente Dichte den größten Einfluss auf die
mechanischen Eigenschaften des trabekulären Knochens. Als appa-
rente Dichte ρ des trabekulären Knochens wird die Masse des Kno-
chens pro Volumeneinheit definiert, wobei das Volumen sowohl
kalzifizierten Knochen als auch Knochenmark enthält. Für eine be-
stimmte Belastungsrichtung können 60–90% der Schwankungen
der Materialeigenschaften durch die apparente Dichte erklärt wer-
den. Für das Elastizitätsmodul E wird von einem nicht linearen Zu-
sammenhang zwischen E und der Dichte ρ ausgegangen:
E = a + b × ρc
Dabei hängen die Konstanten a, b und c von der Architektur des
trabekulären Knochens und der Belastungsrichtung ab. Wichtigster
Parameter ist der Exponent c. Für trabekulären Knochen kann von
einem quadratischen Zusammenhang (c = 2) zwischen Dichte und
Elastizitätsmodul ausgegangen werden. Verändert sich die Dichte
also z.B. um 30%, ändert dies die mechanischen Eigenschaften be-
reits um 50%. Da trabekulärer Knochen einen annähernd linearen
Zusammenhang zwischen Steifigkeit und Festigkeit zeigt, gilt dieses
Abhängigkeitsgesetz (s. Formel für das Elastizitätsmodul E) sowohl
für das Elastizitätsmodul als auch für die Festigkeit: Ein steiferer
trabekulärer Knochen hat in aller Regel auch eine entsprechend hö-
here Bruchfestigkeit. Eine interessante Auswirkung dieser Beob-
achtung ist, dass die Größe, die für das Versagen des trabekulären
Knochens wesentlich ist, nicht die auftretende Spannung, sondern
vielmehr die auftretende Dehnung ist. So kann man für viele trabe-
kuläre Knochenproben eine Bruchdehnung in der Größenordnung
von 2–4% finden [1].
Art und Richtung der Last
Die mechanischen Eigenschaften des trabekulären Knochens hän-
gen, ähnlich wie die des kortikalen Knochens, von der Art und der
Richtung der Belastung ab. Anders als beim kortikalen Knochen
zeigt trabekulärer Knochen an manchen Stellen eine hochgradige
Anisotropie (Wirbelkörper, proximales Femur) und ist dafür an an-
deren Stellen fast isotrop (Hüftkopf). Durch die gleichzeitige Analy-
1.2 Biomechanik des Knochens 9
se der trabekulären Struktur an diesen Lokalisationen wird klar,
dass die trabekuläre Orientierung und mechanische Anisotropie
direkt zusammenhängen. Beispielsweise ist die Festigkeit von Kno-
chen mit einer ausgeprägten trabekulären Orientierung (proximale 1
Tibia, distaler Radius, distales Femur) in ihrer Vorzugsrichtung bis
zu 4-mal höher als in den anderen Raumrichtungen, die senkrecht
zur Orientierung der Trabekel liegen [1,15]. Während im kortikalen
Knochen ein deutlicher Unterschied der mechanischen Eigenschaf-
ten zwischen Zug- und Druckbelastung besteht, ist dieser in trabe-
kulärem Knochen weit weniger ausgeprägt und auch nicht immer
eindeutig.
Viskoelastisches Verhalten
Steifigkeit und Festigkeit von trabekulären Knochenproben zeigen
nur ein gering ausgeprägtes viskoelastisches Verhalten. Bei Erhö-
hung der Dehnungsgeschwindigkeiten um 5 Zehnerpotenzen von
0,0001 s–1 auf 10 s–1 erhöht sich die mittlere Festigkeit trabekulären
Knochens von 5 MPa auf 10 MPa [14]. Obwohl dies häufig postu-
liert wurde, gibt es bisher noch keinen klaren Beweis dafür, dass das
Knochenmark bei physiologischen Dehnungsgeschwindigkeiten ei-
nen hydraulischen Versteifungseffekt auf den trabekulären Kno-
chen ausübt. Dies könnte höchstens bei Dehnungsgeschwindigkei-
ten relevant werden, die während eines Sturzes auftreten.
Ermüdung
Das Ermüdungsverhalten trabekulären Knochens ist weit weniger
gut untersucht als dasjenige des kortikalen Knochens. Unter zykli-
scher Belastung nimmt die Steifigkeit trabekulären Knochens kon-
tinuierlich ab und zwar umso schneller, je höher die aufgewendete
Spannung ist. Demnach ist auch trabekulärer Knochen von Ermü-
dungsverhalten betroffen und in der Tat kann man auch in trabeku-
lärem Knochen sowohl Mikro- also auch Makrofrakturen an einzel-
nen Trabekeln beobachten.
Die Materialeigenschaften von Knochen (Elastizitätsmodule und Festig-
keit) sind als Materialkenngrößen unabhängig von der Größe und Form
des Knochens. Kortikaler und trabekulärer Knochen sind anisotrope Mate-
rialien, da ihr mechanisches Verhalten von der Richtung der Belastung
abhängt. Ihre Materialeigenschaften hängen in erster Linie von ihrer Mi-
neraldichte ab. Wesentliche Faktoren, die die Materialeigenschaften darü-
ber hinaus beeinflussen, sind die trabekuläre Architektur, die Mineralisie-
rung und der Kollagengehalt der Knochensubstanz, und das Ausmaß von
Mikrofrakturen.
1.2.3 Strukturelle mechanische Eigenschaften
des Knochens
Die Materialeigenschaften von Knochengewebe lassen sich nur er-
mitteln, indem man die lokal wirkenden Spannungen und Dehnun-
gen bestimmt. Dies erfordert in aller Regel Tests an Knochenpro-
ben mit definierten Geometrien (Zylinder oder Quader) und homo-
 10 1 Knochenzellbiologie
gener Materialverteilung. Diese Voraussetzungen sind bei reellen
Knochenproben (ganze Knochen oder Knochenabschnitte) in aller
Regel nicht erfüllt, sodass durch den mechanischen Test die struk-
1 turellen Eigenschaften des Knochens erfasst werden. Oft sind die
strukturellen Eigenschaften eines Knochens auch wesentlich rele-
vanter als die Kenntnis über seine Materialeigenschaften, da sie
Auskunft über seine Belastungsfähigkeit in seiner phsyiologischen
Umgebung geben. Die Struktureigenschaften hängen außer von
den Materialeigenschaften des Knochengewebes von der Größe, der
Form und der Bauweise des Knochens ab. Größere Knochen sind
meist stabiler und besitzen eine höhere Steifigkeit und höhere Ver-
sagenslast. Unterschiede bei Größe und Form des Knochens resul-
tieren in Unterschieden bei der Lastaufteilung und damit auch der
Verteilung bzw. Konzentration von Spannungen im Knochen. Auf-
grund der unregelmäßigen Form des Knochens und seiner inhomo-
genen und anisotropen Eigenschaften ist die Verteilung der Span-
nungen im Knochen äußerst komplex. Daher kommen für die Be-
stimmung der Spannungsverteilung ganzer Knochen analytische
Werkzeuge wie die Finite-Elemente-Analyse zur Anwendung.
Distaler Radius
Studien zu mechanischen Eigenschaften des Unterarms haben sich
auf den distalen Radius konzentriert, dessen Fraktur von allen
Frakturen der oberen Extremität am häufigsten ist. Besonderes In-
teresse gilt dabei der Stabilität des Radius bei einem Sturz auf die
ausgestreckte Hand. Um Radiusfrakturen in biomechanischen
Tests herbeizuführen, werden ganze Unterarme oder präparierte
Radien an ihrem proximalen Ende fixiert. Durch eine schräg zur
Lastachse gewinkelte Fixierung wird eine Scherkomponente einge-
leitet und damit die Sturzbedingung realitätsnah simuliert. Die
Fraktur wird dann durch Belastung der Hand oder der radiokarpa-
len Gelenkfläche erzeugt. Der distale Radius hält im Mittel Lasten
von 4.000 N stand und ist bei Männern deutlich stabiler als bei
Frauen. Ein osteoporotisch bedingter Knochenverlust kann die
Versagenslast auf bis zu 600 N reduzieren. Die wichtigste Rolle für
die Widerstandsfähigkeit des distalen Radius spielt die Dicke und
die Querschnittsfläche der Kortikalis [2].
Wirbelkörper
Wirbelfrakturen sind die häufigsten osteoporotischen Frakturen
und können sowohl auf traumatische Ereignisse als auch auf die
Akkumulation von Ermüdungsfrakturen zurückgeführt werden.
Die Kraft, die zu Frakturen des Wirbelkörpers führt, hat in aller Re-
gel eine dominante axiale Komponente. Biomechanische Versuche
zur Bruchkraft an Wirbelkörpern werden durch Kompressionsver-
suche an Wirbelkörpersegmenten durchgeführt. Dabei fixiert man
die benachbarten Segmente des Wirbelkörpers und leitet die Last
möglichst physiologisch über die Bandscheiben auf den interessie-
renden Wirbel ein. Die Versagenslasten von Wirbelkörpern reichen
von 1.000 N bis 12.000 N, wobei die Lendenwirbelkörper aufgrund
ihrer Größe bis zum 5-Fachen der Last der Halswirbelkörper tragen
können. Die Versagenslast von Wirbelkörpern nimmt mit dem Al-
ter kontinuierlich ab und lässt sich durch die Bestimmung der Kno-
chenmineraldichte mittels dualer Röntgenabsorptiometrie (DXA)
mit hoher Genauigkeit vorhersagen [4].
Femur
Unter den osteoporotischen Frakturen haben diejenigen der Hüfte
die schwerwiegendsten Morbiditäts- und Mortalitätsfolgen. Die
meisten Hüftfrakturen sind auf einen Sturz zur Seite oder nach hin-
ten zurückzuführen und treten üblicherweise am Schenkelhals oder
Trochanter auf. Biomechanische Studien zur Bruchlast des Femurs
werden entweder durch Simulation des Einbeinstands oder des
Sturzes auf den großen Trochanter durchgeführt [2,10]. Während
bei der Belastung im Einbeinstand meist Frakturen des Schenkel-
halses provoziert werden, treten unter Belastung bei einem Sturz
sowohl Frakturen des Schenkelhalses als auch trochantäre Fraktu-
ren auf. Die Bruchlasten unter Belastung im Einbeinstand sind
deutlich höher als unter Belastung bei einem Sturz. Die typischen
Bruchlasten des Femurs liegen zwischen 1.000 N und 10.000 N und
zeigen eine starke Abhängigkeit von Knochenmineraldichte, Geo-
metrie, Geschlecht und Alter [41]. Gerade für trochantäre Fraktu-
ren stellt die Knochenmineraldichte im proximalen Femur den
stärksten Prädiktor dar. Für die Frakturen des Schenkelhalses spielt
allerdings auch noch dessen Geometrie eine wichtige Rolle und
kann die Vorhersagekraft der Knochendichtemessung um 10–20%
verbessern [10,41].
Die Struktureigenschaften (Steifigkeit und Versagenslast) hängen von der
Geometrie des Knochens und den mechanischen Eigenschaften des Materi-
als, aus dem sie bestehen, ab. Mechanische Untersuchungen an intakten
Knochen werden zur Vorhersage ihrer Stabilität unter Alltagsbelastungen
und ihrer Belastungsfähigkeit unter Fraktursituationen durchgeführt. Hierbei
zeigen sich die Knochenmineraldichte zusammen mit geometrischen Eigen-
schaften des Knochens als zuverlässige Prädiktoren der Versagenslasten.
1.3 Interaktion zwischen Muskel und
Knochen
Klaus Abendroth
Zur Orientierung
Das Verständnis von Muskel und Knochen als eine funktionelle
Einheit ist relativ neu. Das interaktive Wechselspiel zwischen
den beiden Partnern und ihre gemeinsamen Aktionen auf syste-
mische Stimuli wie Wachstum, Alterung und chronische Er-
krankungen sind zunehmend Gegenstand intensiver Forschung,
die neue und ältere, z.T. vergessene Erkenntnisse integriert.
1.3.1 Knochen und Muskulatur als funktionelle
Einheit
Kompakte diaphysäre Knochen mit hoher Steifigkeit, nur geringer
Biegeelastizität und maximaler axialer Kraftaufnahme sind die

Grundstruktur der Stützfunktion des Skeletts. Spongiöse Struktu-
ren in Epi- und Metaphysen verteilen die kortikalen Kräfte auf den
etwa nur 1/40 pro Fläche belastbaren Gelenkknorpel. Knorpelfläche
und ‑dicke der Gelenke sind somit ein einschränkender Faktor für
die Kraftbelastbarkeit der Knochen des Skeletts.
Das Periost bildet mit seinem Stratum fibrosum und den Shar-
pey-Fasern das mechanische Bindeglied zwischen Knochen und
Muskeln. Über die innere Schicht des Periosts, das Stratum osteo-
genicum, wird nicht nur die periostale Knochenapposition gewähr-
leistet, sondern der Knochen auch mit Gefäßen und Nerven ver-
sorgt. Dabei spielt das periostale Gefäßgeflecht in Verbindung mit
Zug- und Druckkräften durch Muskelaktivitäten eine entscheiden-
de Rolle (› Kap. 1.3.2).
Die quergestreifte Skelettmuskulatur ist der Partner der Inter-
aktion mit dem Knochen. Skelettmuskeln sind mindestens an 2 ge-
lenküberspannenden Punkten durch Sehnen am Knochen befestigt.
Sehnenansatzzonen sind Apo-, Epi- oder Metaphysen sowie Dia-
physen, aber auch Aponeurosen. Die Skelettmuskulatur erfüllt ihre
verschiedenen Funktionen durch eine prinzipiell antagonistisch
ausgewogene, zielorientierte Steuerung mit sich z.T. agonistisch
oder synergistisch ergänzenden Muskelgruppen.
Neu im Blickfeld der Forschung sind die muskulären Faszien
(Endo-, Peri- und Epimysium), die die Muskelkraft und den Meta-
bolismus verbessern, aber auch Ort der Entzündungs- und Immun-
mediation sind.
Die Kontraktion eines Muskels führt zur Bewegung oder Stabi-
lisierung der Haltung. Die zwischen Ursprung und Ansatz des Mus-
kels liegenden Knochen- und Knorpelteile erfahren so eine kraftab-
hängige Druckbelastung, die den physiologischen Reiz für Entwick-
lung, Wachstum und Stabilität des Skeletts bildet. Die Muskelkraft
ist das führende Element in der biomechanischen Interaktion mit
dem Knochen.
Knochen, Gelenkknorpel und Skelettmuskel bilden eine Funktionseinheit
des Bewegungssystems. Kraftimpulse aus der Skelettmuskulatur determi-
nieren die Knochenstruktur.
1.3.2 Biomechanische Interaktion
Mechanostat
Mechanostat bezeichnet ein Modell, das den Knochenaufbau und
‑abbau durch die Verformung des Knochens im Alltag erklärt [27].
Mechanische Verformung und Empfindlichkeits-
schwelle
An mechanische Beanspruchungen passt sich das Skelett mittelfristig
an, indem Knochenmasse, ‑qualität und ‑geometrie entsprechend ver-
ändert werden. Umgesetzt wird diese Anpassung über die Effektoren
der Steuerung der ständig ablaufenden Strukturerneuerung. Dabei be-
stimmt die mechanische Verformung der Knochen im Alltagsleben
das Ausmaß und die Art des Umbaus – den Aufbau neuer Strukturen
1.3 Interaktion zwischen Muskel und Knochen 11
(Modeling) und den Abbau mechanisch nicht erforderlicher bzw. den
Erhalt bestehender Strukturen (Remodeling). Nach Frost [27] kann
man sich an einer Verformungsschwelle von 1.000 μE bzw. 0,01% ori-
entieren (› Abb. 1.4), die mindestens einmal täglich erreicht werden 1
sollte (E = Einheit Strain = Verhältnis von Längenänderung zu Aus-
gangslänge). Das bedeutet z.B. für einen Lendenwirbelkörper mit ei-
ner Höhe von ca. 40 mm, dass er sich um 0,04 mm verformt. Dieser
Wert ist durchaus realistisch und wird z.B. durch Hüpfen erreicht.
Liegen die Beanspruchungen dauerhaft unter der Verformungs-
schwelle, wird Knochen abgebaut, liegen sie darüber, wird Knochen
angebaut – es sei denn, die Beanspruchung erreicht die Frakturschwel-
le (die bei etwa 2,5% liegt, also bei 1,0 mm am Beispiel des LWK).
Knochen verformen sich hauptsächlich bei Bewegungen durch
Muskelkräfte, keine wesentliche Rolle spielen dabei gleichbleibende
Gravitationskräfte. Bestandteil dieser Steuerung ist u.a. die vor al-
lem durch Sexualhormone getriggerte Empfindlichkeitsschwelle
des Knochens:
• Mit dem Sistieren der Östrogenproduktion in der Menopause
oder durch krankhafte (körperliche oder psychische) Prozesse
mit Ausbleiben der Regelblutungen über längere Zeit wird die
Empfindlichkeitsschwelle des Knochens für mechanische Um-
baustimuli angehoben. Um die Knochenmasse zu erhalten,
müsste die Frau ihre körperliche Aktivität deutlich steigern.
• Umgekehrt sinkt die biomechanische Empfindlichkeitsschwelle
für das Knochenumbau-Signal mit der Menarche, d.h., die Kno-
chenmasse nimmt auch ohne Zuwachs der Muskelmasse oder
‑kraft zu. Damit ist gewährleistet, dass der werdenden Frau und
Mutter eine ausreichende Kalziumreserve für Schwangerschaft
und Stillperioden zur Verfügung steht.
Umgesetzt werden die Adaptationsprozesse über zelluläre Partner
des Knochenumbaus, wobei der Osteozyt der Sensor und Osteo-
blasten und Osteoklasten die eigentlichen Umbaupartner sind.
Knochenerneuerung, ‑umbau und ‑anpassung (Remodeling) an aktuelle
physikalische Bedingungen werden durch die Muskelkraft über Verfor-
mungsimpulse geregelt. Die Sensitivität von Signaltransduktionskaskaden
(z.B. auf Sexualhormone) determinieren dabei die Empfindlichkeitsschwelle.
Mechanotransduktion
Die Knochenverformung wird durch Pulswellen in der Flüssigkeit des
periosteozytären und subendostalen Netzes zur zellulären und mole-
kularen Ebene weitergeleitet („fluid shear stress“). Osteozyten verfü-
gen in den Zellausläufern der intraossären Canaliculi über Mechano-
sensoren. Diese mechanosensitiven Ionenkanälchen und Zilien wan-
deln das Signal um (Mechanotransduktion) und aktivieren oder blo-
ckieren das SOST-Gen und damit Sklerostin als Signalsubstanz des
Knochenumbaus (s.a. › Kap. 1.1.3). Außerdem produzieren Osteo-
zyten auch große Mengen an RANKL. Letztlich werden die entspre-
chenden Stimuli in den endostalen Lining-Zellen ausgelöst und es
kommt entweder zur lokalen Aktivierung von Osteoblasten und/oder
zur lokalen Bildung (Fusion von Makrophagen) und Andockung von
Osteoklasten nach Freilegung der mineralisierten Oberfläche z.B.
durch Metalloproteinasen der Lining-Zellen (› Abb. 1.5).
 12 1 Knochenzellbiologie

Fraktur ~ 25.000
Beispiel: Verformung zu stark µE*
Wirbelkörperhöhe ~ 40 mm = 2,5%
0,1 % Verformung = 0,04 mm
1 2,5 % Verformung = 1,0 mm
4.000 µE* ~ 0,4%
Mikrofraktur

Verformung weiter gesteigert

Knochenanbau (Modeling)
1.500 µE 0,15%

Verformung gesteigert
Belastung erhöht
1.200 µE
Remodeling- Bereich
1.000 µE* 0,1 %
Verformungsschwelle = steady state
800 µE Verformung vermindert 0,08 %
Knochenabbau
600 µE* Verformung weiter 0,06 %
vermindert
INAKTIVITÄT =
Knochenabbau verstärkt

a µE* = Mikrostrain
Grad der Verformung der Knochen
%

~ 25.000
µE*
Fraktur
= 2,5%

4.000 µE* ~ 0,4%

Mikrofraktur
Der Weg zur
Fraktur wird kürzer

Knochenanbau (Modeling)
1.500 µE 0,15%

Verformungsschwelle
1.200 µE 0,12 %
steigt bei Östrogenverlust
1.000 µE* 0,1%
Abb. 1.4 Mechanische Verformung der Knochen am
Beispiel eines Lendenwirbelkörpers.
800 µE Verformung vermindert 0,08 % a) Die normale Verformungsschwelle von etwa
Knochenabbau Die Kraft zur Erhaltung der
600 µE*
Knochenmasse wird größer
0,06 %
1.000 μE bedeutet bei einer Höhe des LWK von 40 mm
eine Verformung von 0,04 mm = 0,01%.
b) Steigt die Verformungsschwelle durch Östrogenver-
lust an, wird der Weg zur Fraktur kürzer und es ist eine
b µE* = Mikrostrain
Grad der Verformung der Knochen
%
vermehrte Aktivität nötig, um die Knochenmasse zu er-
halten. [P352]

Mechanischer Reiz (z.B Shear-Stress)

Ruhender Osteozyt
Osteozyten entscheiden über Abbau oder Anbau/Reparatur

SOST- Gen SOST- Gen löst

reagiert Sklerostin aus!
noch nicht

LZ
LZ Lining-Zellen
SOST-Gen Transformation der Lining- Knochenabbau
stimuliert Sklerostin-Sekretion
Zellen in Osteoblasten / Metalloproteinasen legen
Sklerostin Anlockung von Osteoblasten mineralisierte
stimuliert lokalen Knochenabbau Knochenanbau Knochenoberfläche frei
Mineraloberfläche Fusion von Makrophagen zu
Osteoklasten Abb. 1.5 Intraosteozytäre zellulär-humorale Mechanis-
Kollagen-Layer
men der Umsetzung der biomechanischen Information.
Metalloproteinase [P352]

Rheologische Aspekte der Interaktion
Die Knochen beherbergen das hämatologisch aktive Knochenmark.
Die Blutversorgung dafür muss auch über das Gefäßgeflecht des Pe-
riosts realisiert werden. Im Markraum sind die Druckverhältnisse
ausgeglichen niedrig, um über die Marksinus die neugebildeten hä-
matologischen Zellen einzuschleusen. Auch für die Bälkchensinus
der endostalen Trabekelstruktur trifft das zu. Der Blutrückfluss aus
dem Knochen in den Kreislauf über das Periost bedarf einer Sog-
wirkung, die durch Muskelaktivitäten (Zug und Druck am Periost)
entsteht (› Abb. 1.6). Die Hypothese – der Knochen müsse von
der Muskelkraft gemolken werden (Burkhardt) – wird zum einen
durch die klinische Beobachtung der verstärkten Kalziumausschei-
dung nach der nächtlichen Bettruhe unterstützt und zum anderen
durch den relativ raschen Mineralverlust bei erzwungener Inaktivi-
tät (z.B. Gipsschiene) und beim längeren Aufenthalt in der Schwe-
relosigkeit.
Ein schwacher oder fehlender Muskelzug am Periost führt zu ei-
ner intraossären Änderung des Stoffwechselmilieus und dadurch
zum Mineralverlust bis hin zum Knochenabbau.
Osteozyten sind Sensorzellen für mechanische Einflüsse, übernehmen die
Impulse und vermitteln – vermutlich über mehrere unterschiedliche Me-
chanismen – eine adaptierende Reaktion an das Knochenumbausystem
aus Osteoklasten und Osteoblasten.
1.3.3 Biochemisch-endokrinologische
­Interaktion
Im Skelettmuskel und im Knochengewebe wird eine zunehmende
Zahl von Botenstoffen gefunden, die vor allem Proliferation,
Wachstum und Regeneration, aber auch den Glukosestoffwechsel
in Muskel und Knochen und anderen Organen beeinflussen. Sie bil-
den z.T. Regelkreise, die belastungsabhängig gesteuert werden.
Praktisch relevante Aussagen dazu sind zurzeit nur begrenzt mög-
lich.
Muskelzug
am Periost
Markraum
Skelettmuskel
Gewichtsdruck
auf das Periost
Blutgefäße im Periost
Abb. 1.6 Prinzip der periostalen Muskelpumpe (nach 12). Für den Blutrückfluss aus dem Knochen in den Kreislauf ist eine Sogwirkung erforderlich, die durch Mus-
kelaktivitäten (Zug und Druck am Periost) entsteht.
1.3 Interaktion zwischen Muskel und Knochen 13
Skelettmuskel als endokriner/parakriner Partner
Beim Skelettmuskel diskutierte Botenstoffe (Myokine) sind Myo-
statin, Inhibin, Aktivin, Follistatin, Irisin und Interleukin 6 (IL-6): 1
• Myostatin („growth and differentiation factor 8“ = GDF-8/Fa-
milie TGF-β) wird vom Skelettmuskel sezerniert und hemmt in
der Myogenese Wachstum und Differenzierung von Muskelzel-
len. Ein Mangel oder eine Blockade von Myostatin führt zu un-
gehemmter Muskelhypertrophie (selten auch genetisch beding-
ter Funktionsverlust).
• Im Regelkreis ist Follistatin für den Muskel (über Inhibin und
Aktivin) ein physiologischer Antagonist von Myostatin. Ein mo-
difiziertes System davon wird im Doping schon verwendet.
• In Abhängigkeit von der körperlichen Aktivität wird IL-6 im
Muskel produziert, um die Glukoseversorgung zu sichern.
Knochen als endokriner/parakriner Partner
Die endokrine bzw. parakrine Aktivität des Knochens wird von den
Osteoblasten und Osteozyten entwickelt:
• RANKL → Stimulierung der Osteoklastenaktivität und damit des
Knochenabbaus
• OPG → physiologischer Gegenspieler für RANKL, bestimmt den
normalen Knochenumbau
• Osteokalzin → ist als Teil der extrazellulären nicht kollagenen
Knochenmatrix ein Marker des Knochenaufbaus, inhibiert aber
die Mineralisierung
• FGF23 → Regulator des Phosphat- und Vitamin-D-Haushalts
• Osteonektin und Osteopontin → Regulatoren der Mineralisie-
rung des Knochens
Die Osteozyten bestimmen lokal belastungsabhängig über das
SOST-Gen die Sklerostin-Sekretion (Sklerostin = Bestandteil des
transmembranösen Signalweges „Wnt“ → entscheidet über lokalen
Knochenabbau oder ‑anbau). Sie sezernieren zudem FGF23 für die
systemische Regulation des anorganischen Phosphats.
Die Vorläuferzellen der Osteoklasten und die reifen Osteoklas-
ten verfügen zur Entwicklungs- und Aktivitätssteuerung über den
RANK-Rezeptor aus der Gruppe der Tumornekrosefaktoren sowie
 14 1 Knochenzellbiologie
über Integrine, Kathepsine und H2-Donatoren zur Umsetzung ihrer
Knochenabbau-Funktion.
Von praktischer Bedeutung ist der Regelkreis RANK-RANKL-
1 OPG, der Knochenaufbau und ‑abbau in einem gesunden, anforde-
rungsgerechten Gleichgewicht hält, was eine Voraussetzung für die
dynamische Architektur des Knochensystems ist (› Kap. 1.3.1).
Beeinflusst wird dieses System z.B. durch Östrogene, die als natürli-
cher Suppressor des RANKL wirken. Geht ihr Einfluss bei Frauen in
der Menopause zurück, ist die Wirkung des RANKL, also die Stimu-
lierung der Osteoklastenaktivität, erhöht, was z.T. die Entwicklung
der Osteoporose erklärt.
Zu wenig ist noch bekannt über die direkten Interaktionen zwi-
schen Myokinen und Osteokinen. Auch die weitere Interaktion die-
ser Zytokine mit Zytokinen/Hormonen aus dem ZNS (› Kap. 1.4)
muss noch weiter geklärt werden.
Muskel- und Knochenzellen produzieren jeweils eine Reihe von Botenstof-
fen (Myokine und Osteokine), die zur Regulation bzw. der Anpassung des
jeweils eigenen Status und zur kommunikativen Anpassung der funktio-
nellen Einheit dienen.
Die Zytokinregulation des Knochens ist über das RANK-RANKL-OPG-Sys-
tem schon therapeutisch wirksam, Sklerostin- und Kathepsin-Inhibitoren
sind in Vorbereitung.
Die Wachstums- und Differenzierungsfaktoren für den Muskel (Myostatin,
Inhibin, Aktivin, Follistatin, Irisin, IL-6) sind noch Gegenstand der For-
schung, Myostatin- und Aktivin-Antagonisten sind in klinischen Prüfun-
gen, Erstere werden auch illegal zum Doping eingesetzt.
1.3.4 Klinische Aspekte
Die Basis der Interaktion von Skelettmuskel und Knochen ist die phy-
siologische Balance zwischen gegenseitiger Einflussnahme und Part-
nergleichheit. Durch Verminderung eines oder beider Partner (Os-
teopenie oder Sarkopenie) wird die gestörte Interaktion klinisch rele-
vant und damit zur diagnostischen und therapeutischen Aufgabe.
Bei jeder Osteopenie bzw. Osteoporose ist in der Praxis zu klären,
ob es sich um einen primär metabolisch-endokrinologischen Pro-
zess im Skelettsystem oder um einen interaktiven Knochen- und
Muskelverlust im Sinne von Sarkopenie und Osteopenie handelt.
Zur Orientierung kann das Verhältnis von Muskel- zu Kno-
chenmasse dienen, ermittelt z.B. mit einer Ganzkörper-DXA-Ana-
lyse. Bei gesunden Männern und gesunden postmenopausalen
Frauen liegt dieses Verhältnis bei 1 : 19 bis 1 : 23, bei gebärfähigen
Frauen etwa bei 1 : 15 bis 1 : 19. Verändert sich das Verhältnis dar-
über hinaus, ist nach einer Osteopenie oder einer Sarkopenie zu su-
chen. Dabei sind neben densitometrischen vor allem funktionelle
Parameter für die Entscheidung wichtig. Da die gemessene Muskel-
masse ggf. nicht sehr eng mit der Funktion korreliert, besteht je-
doch für die Routinediagnostik der Sarkopenie ebenso wie für das
entsprechende Risikoassessment großer Forschungsbedarf (s.u.).
Für die Osteopenie-/Osteoporose-Diagnostik ist nach der
DVO-Leitlinie die DXA-Flächendichte als Knochenmasseparameter
etabliert, der mit der Frakturanamnese aber nur einen unsicheren
funktionellen Integrationsparameter liefert. Die volumetrische
Dichteanalyse mittels pQCT und Berechnung des Steifigkeitsindex
ist für den Radius oder die Tibia in Bezug zur Knochenqualität aus-
sagekräftiger.
Die Sarkopenie-Diagnostik schließt nach dem Europäischen
Konsensus Muskelmasse und Muskelkraft zu einer definitiven Aus-
sage zusammen. Amerikanische Autoren empfehlen eine Trennung
in Sarkopenie = reduzierte Muskelmasse und Dynapenie = redu-
zierte Muskelkraft.
Die diagnostische Analyse beginnt heute mit der flächendensito-
metrischen Messung der appendikulären Muskelmasse mittels Ganz-
körper-DXA-Messung und wird auf die Körperoberfläche als „relati-
ver skelettaler Muskelindex“ (RSMI) normiert bzw. ist als solcher
standardisiert. Für Frauen wird ein Grenzwert zur Sarkopenie von
≤ 5,45 und für Männer ein Wert von ≤ 7,25 kg/m2 empfohlen. Dieser
RSMI-Wert muss zur definitiven Aussage einer Sarkopenie mit der
Greifkraftmessung und/oder der klinischen Testbatterie aus Chair-
Rising-, Up-and-Go- und einem Balance-Test kombiniert werden.
Die Muskelmasse allein kann auch über eine entsprechende Impe-
danzmessung bestimmt werden. Bei der exakteren pQCT-Analyse
von Knochenmasse und ‑qualität ist die ebenfalls exaktere Analyse
der Bodenreaktionskräfte mittels Sprungmessplatte zu empfehlen.
Die praktische klinische Relevanz der Knochen-Muskel-Interaktion sind die
Diagnostik und Bewertung von Sarkopenie und Dynapenie neben der der
Osteopenie und die daraus ableitbaren therapeutischen Konsequenzen.
1.4 Neuronale Regulation des Knochen-
Remodelings
Klaus Abendroth, Richard Golnik
Zur Orientierung
Knochen sind somatosensibel innerviert. Das Periost des Kno-
chens ist reichhaltig mit myelinisierten Aβ- und Aδ-Fasern so-
wie nicht myelinisierten C-Fasern versorgt, die der Schmerz-
wahrnehmung dienen. Auch in der Kompakta, an der Spongio-
sa und im Knochenmark konnten histologisch Nervenstruktu-
ren nachgewiesen werden. Die Aufgaben und die Bedeutung
der meist gefäßbegleitenden Nerven in den Knochenumbau-
einheiten der Kompakta und Spongiosa ist immer noch Gegen-
stand intensiver wissenschaftlicher Forschung. In diesem Zu-
sammenhang weisen die Bereiche des mineralisierten Kno-
chens, die die größte mechanische Last tragen, die höchste
Dichte des Nervengeflechtes auf.
In histologischen Schnitten hat sich gezeigt, dass sowohl
sympathische als auch parasympathische Nerven bis in das In-
nere der Knochen ziehen. Wie auch an anderen Organen wirken
sie am Knochen antagonistisch: Eine gesteigerte sympathische
Aktivität sorgt für eine Stimulation osteoklastärer Aktivität und
fördert die Knochenresorption. Hohe Konzentrationen an Aze-
tylcholin induzieren dagegen Apoptose in Osteoklasten und
führen zu einem verringerten Abbau von Knochensubstanz.

1.4.1 Strukturen der neuronalen Regelung des
Knochen-Remodelings
Die 2 grundlegenden Prozesse des Knochen-Remodelings sind os-
teoklastäre Resorption und osteoblastäre Formation. Beide sorgen
dafür, dass der Knochen entsprechend den aktuellen Anforderun-
gen angepasst wird. Gesteuert wird das Remodeling in Interaktion
zwischen Osteoklasten und Osteoblasten bei biomechanischer Sti-
mulation, biochemisch-hormoneller Regelung und zusätzlich durch
Einflüsse des zentralen Nervensystems (ZNS).
Reife Osteoklasten exprimieren konstitutiv sowohl α1- als auch
β2-Adrenorezeptoren. Durch eine β-adrenerge Stimulation sezer-
nieren Osteoklasten mehr knochenresorbierende Enzyme (z.B. Ca-
thepsin K und Karboanhydrase II) und erhöhen ihre lytische Akti-
vität. Zudem fördern Katecholamine die Ausdifferenzierung osteo-
klastärer Zellen einerseits durch β-adrenerge Stimulation präosteo-
klastärer Zellen und andererseits durch β2-induzierte Expression
von ODF/RANKL in Osteoblasten. Umgekehrt sind bei Patienten,
die mit Betablockern (z.B. Propranolol) behandelt werden, in vielen
Fällen die Knochendichte erhöht und das Frakturrisiko verringert.
Während des Knochenaufbaus wird von Osteoblasten vermehrt Os-
teokalzin gebildet, das in Adipozyten die Expression des appetitzü-
gelnden Hormons Leptin stimuliert. Leptin- bzw. leptinrezeptorde-
fiziente Mäuse haben eine deutlich höhere Knochenmasse im Ver-
gleich zu Kontrollmäusen. Leptin ist in der Lage, die Aktivität des
sympathischen Nervensystems über hypothalamische Neurone zu
steigern und auf diese Weise die Knochenresorption zu fördern.
Dadurch entsteht ein Leptin-Osteokalzin-Regelkreis, der als Bote
das sympathische Nervensystem nutzt und Einfluss auf den Kno-
chenstoffwechsel nimmt.
Die anabolen Effekte des parasympathischen Nervensystems
auf den Knochenstoffwechsel werden sowohl über nikotinerge und
als auch über muskarinerge Azetylcholinrezeptoren der Zielzellen
vermittelt. Beide Rezeptorformen werden in unterschiedlichen Zel-
len des Knochengewebes exprimiert. In M3- und α2-nikotinergen
Azetylcholinrezeptor-Knock-out-Mäusen wurde zudem eine nied-
rigere Knochenmasse dokumentiert als in Kontrollen. Eine verrin-
gerte M3-Aktivität resultierte z.B. in einer Verminderung der Os-
teoblasten und einer Vermehrung der Osteoklastenzahl, was auf ei-
nen erhöhten sympathischen Einfluss zurückgeführt werden konn-
te. Zentral wird die knochenmodulierende Aktivität des
Parasympathikus durch IL-1 reguliert. In diesem Zusammenhang
konnte gezeigt werden, dass Mäuse, in denen selektiv IL-1-Rezepto-
ren zentralnervöser, parasympathischer Nerven blockiert wurden,
häufiger ein osteoporotisches Krankheitsbild zeigten.
In der Literatur existieren 2 Modelle, die versuchen, den Einfluss
der beiden Wirksysteme auf den Knochenstoffwechsel zu beschrei-
ben:
• Im Modell 1 reduziert die sympathische Aktivität die Knochen-
formation und stimuliert die Knochenresorption, während die
parasympathische Aktivität zur Verstärkung der Knochenfor-
mation und zu einer verringerten Knochenresorption führt
(› Abb. 1.7).
• Im Modell 2 vermindert das sympathische Nervensystem die Kno-
chenmasse, indem es über Adrenorezeptoren die Osteoklasten di-
1.4 Neuronale Regulation des Knochen-Remodelings 15
1
Leptin Interleukin-1
Serotonin
Azetylcholin
sympa- parasympa-
thisch thisch
Norepinephrin
Formation
Resorption
Azetylcholin
Abb. 1.7 Modell 1 der Regulation der Knochenspitzenmasse durch das autono-
me Nervensystem (nach [5]). Die skelettale sympathische Aktivität, die die Kno-
chenformation dämpft und die Knochenresorption stimuliert, wird zentral ge-
steuert durch Leptin, Serotonin und Azetylcholin. Dieser Vorgang wird durch den
Parasympathikus antagonisiert, dessen Aktivität durch IL-1 gesteuert wird, was
schließlich zur Verstärkung der Knochenformation und zur Verminderung der
Knochenresorption führt. [F423-001]
rekt aktiviert und die Osteoblastenaktivierung hemmt. Das para-
sympathische Nervensystem steigert die Knochenmasse, indem es
die Apoptose der Osteoklasten fördert (Nikotinrezeptor) und das
Signal des sympathischen Nervensystems hemmt (› Abb. 1.8).
Aus experimentellen Studien lassen sich antagonistische Effekte der bei-
den Wirksysteme des autonomen Nervensystems auf den Knochenstoff-
wechsel ableiten. Eine erhöhte sympathische Aktivität fördert osteolyti-
sche Prozesse, eine erhöhte parasympathische Aktivität dagegen trägt
unter der Kontrolle von IL-1 zum vermehrten Knochenaufbau bei.
1.4.2 Klinische Aspekte
Sympathisches System
Adrenerge Rezeptoren auf Osteoblasten und Osteoklasten liegen
in mindestens 2 Varianten vor. Über die α1-Adrenorezeptoren wird
der zirkadiane Rhythmus des Knochenmetabolismus geregelt, wäh-
rend die β-Rezeptoren Knochenumbau und Knochenmasse eher
negativ beeinflussen. Beide Aspekte fanden den Weg zu klinischen
Überlegungen und Beobachtungen:
• Der über den adrenergen α1-Rezeptor regulierte zirkadiane
Rhythmus des Knochenmetabolismus bietet neben der musku-
lär-rheologischen Hypothese (› Kap. 1.3.2) eine weitere Erklä-
rung für die nächtlich verstärkte Kalziumausscheidung.
• Der negative Einfluss der Stimulation β-adrenerger Rezeptoren
auf Knochenmasse und –metabolismus war Anlass zu zahlrei-
 16 1 Knochenzellbiologie
autonomes Nervensystem
SNS-Kerne PNS-Kerne
1 •
?
?
RANKL
Sk
NK
lero
RA
Osteo-
stin
blast
Osteoklast
Knochen
Osteozyt
adrenerge Muskarin- Nikotin-
Rezeptoren rezeptoren rezeptoren
Abb. 1.8 Modell 2 der Regulation der Knochenspitzenmasse durch das autono-
me Nervensystem (nach [23]). Das sympathische Nervensystem (SNS) begünstigt
den Knochenabbau zum einen durch Hemmung der Osteoblastenproliferation
direkt über die Aktivierung adrenerger Rezeptoren und zum anderen durch Sti-
mulation der Osteoblastenproliferation direkt über adrenerge Rezeptoren der
Osteoklasten und indirekt durch die Stimulation der RANKL-Sekretion der
­Osteoblasten. Das parasympathische Nervensystem (PNS) fördert die Knochen-
masse indirekt durch Suppression des SNS-Signals und direkt durch Induktion
der Apoptose von Osteoklasten über die Aktivierung nikotinerger Azetylcholin-
rezeptoren. Möglicherweise hat das PNS auch Effekte auf die Osteoblasten über
Muskarinrezeptoren und auf die Osteozyten über Nikotinrezeptoren. [F977-001]
chen klinischen Beobachtungsstudien an Patienten unter einer
Hochdrucktherapie mit Betablockern. Die Ergebnisse sind nicht
einheitlich, z.T. widersprüchlich. In einigen Studien konnten ein
Anstieg der Knochendichte und ein geringeres Frakturrisiko
nachgewiesen werden, wobei die Unterschiede zwischen den Pa-
tienten mit und ohne Betablockertherapie statistisch nach Ad-
justierung z.B. an Alter, Größe, BMI und Thiazid-Einnahme als
sicher beschrieben wurden. Die nominellen Unterschiede gaben
keinen Anlass zu einem neuen Therapieansatz bei der Osteopo-
rose. Es gibt aber mindestens ebenso viele Studien, die diesen
Effekt nicht zeigten. Ursache könnte die Differenzierung des
β-Rezeptors in unterschiedliche Effektoren sein (Übersicht bei
[9]).
Bemerkenswert sind außerdem einige beispielhafte klinische Situa-
tionen mit einer bewussten bzw. gezielten Überstimulation des
adrenergen Systems, die einen negativen Effekt auf den Knochen
mit gesteigertem Frakturrisiko zeigen:
• Bei Verwendung von β2-Agonisten als Bronchodilatator (z.B. bei
Asthma) wurde ein 2-fach höheres Hüftfrakturrisiko beschrie-
ben. Das Frakturrisiko ist dabei signifikant höher bei Adjustie-
rung zur Schwere der Erkrankung, hier sind allerdings noch die
meist dabei verwendeten Glukokortikoide zu bedenken.
• Das Sudeck-Syndrom (komplexes regionales Schmerzsyndrom,
CRPS) ist charakterisiert durch eine adrenerge Hyperaktivität ver-
bunden mit lokal gesteigertem Knochenabbau und Osteopenie.
Auch beim Doping mit β2-Agonisten im Sport entwickelt sich
neben dem anabolen Effekt auf die Muskulatur ein kataboler Ef-
fekt auf Fett- und Knochenmasse verbunden mit einem erhöh-
ten Frakturrisiko.
Parasympathisches System
Zu den parasympathischen Wirkungsprinzipien werden ebenfalls
klinische Verbindungen diskutiert:
• Patientinnen, bei denen die Knochendichte unter einer Hormon-
ersatztherapie (HRT) der Osteoporose zu- und die Frakturrate
abnahm, zeigten parallel dazu eine hohe cholinergische Aktivität.
• Der Effekt des Rauchens als Osteoporose- und Frakturrisikofak-
tor ist assoziiert mit dem hohen Nikotingehalt im Körper. Hohe
Nikotinspiegel aktivieren die Osteoklastenaktivität über deren
parasympathischen Nikotinrezeptor.
• Aufschlussreich sind klinische Beobachtungen im Zusammen-
hang mit der cholinergen Innvervation der Muskelfasern. Die
Muskelaktivität gilt als die biomechanische Hauptdeterminante
der Muskelmasse und Muskelkraft. Es gibt aber Erfahrungen,
nach denen die neuronale Aktivität der Hauptregulator der Kno-
chenmasse ist. So sind z.B. bei Polymyelitis, Myasthenia gravis
und Botulinumtoxin-Wirkung die neuromuskulären Synapsen
bis zur nervalen Depletion gestört. Trotzdem finden sich unter-
schiedliche, von der jeweilig veränderten Muskelaktivität unab-
hängige Veränderungen des Knochens.
• Bei Poliomyelitis entwickelten die Patienten in Fällen nach der
Rückkehr der Muskelaktivität trotzdem eine Osteoporose, d.h.,
das Poliovirus beeinflusst auch die nervalen Strukturen des Kno-
chens unabhängig von der Muskelaktivität.
• Bei der immunologisch bedingten Myasthenia gravis ist der
Azetylcholinrezeptor im Muskel befallen und führt zu einer
deutlichen Einschränkung besonders der Muskelkraft. Das cho-
linergische Signal für den Knochen bleibt aber intakt, sodass die
Patienten trotz Muskelkraftverlust ihre normale Knochenstruk-
tur und -dichte behalten.
• Das Botulinus-Neurotoxin verursacht eine Muskelparalyse und
einen Knochenmasseverlust, der nach Rückkehr der Muskel-
funktion nicht ausgeglichen wird. Das Neurotoxin steigert die
Knochenresorption durch eine Stimulation der Osteoklasten als
Folge der Inhibition der cholinergen Fasern des parasympathi-
schen Nervensystems.
• Ein weiterer Hinweis auf den Zusammenhang von cholinergen
Strukturen und Remodeling bzw. Osteopenie zeigten Studien zu
Alzheimer und Osteoporose bzw. Frakturrisiko. Bei der Alzhei-
mer-Krankheit wird eine cholinerge Degradation des Hypotha-
lamus gefunden. Der Grad dieser Degradation ist auffällig korre-
liert mit dem Grad der Osteopenie und der gesteigerten Fraktur­
inzidenz. Daraus wird sogar ein Prädiktor für Alzheimer abglei-
tet. Unter einer Therapie des Morbus Alzheimer mit
Azetylcholinesterasehemmern kommt es nach ersten Beobach-
tungen zu einer schnelleren Heilung von Hüftfrakturen.

Nach klinischen Beobachtungen gibt es eine Reihe von positiven oder ne-
gativen pathogenetischen Beziehungen von sympathischer und parasym-
pathischer Aktivität zum Remodeling, zur Osteopenie und zur Sarkopenie/
Dynapenie. Die zukünftigen Forschungsergebnisse lassen interessante
Entwicklungen für Muskel und Knochen erwarten.
1.5 Knochenheilung
Matthias Schieker
Zur Orientierung
Knochen kann brechen, regenerieren und narbenlos heilen.
Ständig finden im Knochen im Rahmen des Remodelings Um-
bauvorgänge statt, einerseits zur Anpassung an veränderte Be-
lastungen, wie sie z.B. während des Wachstums entstehen, an-
dererseits, um fortwährend kleine Schäden bei normaler, phy-
siologischer Belastung des Knochens zu reparieren. Bei größe-
rer Gewalteinwirkung kann Knochen frakturieren, wobei
neben der Kontinuitätsunterbrechung zumeist auch eine De-
fektzone entsteht. Dies gilt sowohl für Hochrasanztraumen, die
häufig zu diaphysären oder komplexen, gelenknahen Frakturen
führen, als auch für Stürze auf einen osteoporosegeschwächten
Knochen, bei denen es meist zum Einbruch der Spongiosa in
der Metaphyse kommt. Neben einem Trauma können auch an-
geborene oder erworbene Erkrankungen, zumeist gut- oder
bösartige Tumoren, Ursachen für Defekte im Knochen sein
(s.a. [60]).
1.5.1 Wie heilt Knochen?
Umbauvorgänge
Knochen ist fortwährend physiologischen, mechanischen Belastun-
gen ausgesetzt und passt sich entsprechend an. Erstmals beschrie-
ben wurde dies von Julius Wolff 1862, der Femurköpfe untersuchte
und nachwies, dass sich der Knochen in seiner Form an die Funkti-
on anpasst und bei dauerhafter Entlastung degeneriert. Das Wolff-
sche Gesetz ist die Grundlage für das biomechanische Verständnis
des Knochens [69]: Nicht belasteter Knochen wird abgebaut, was in
Studien mit absoluter Bettruhe über einen Zeitraum von 60 Tagen
untersucht wurde [8], mechanisch stark belasteter Knochen wird
hingegen den Kraftlinien entsprechend verstärkt, was z. B. an Un-
terarmknochen von Tennisspielern gezeigt werden konnte [33].
Neben diesen regelmäßigen Umbauvorgängen kommt es bei Krafteinwir-
kung auf den Knochen zu Mikroschäden oder Kontinuitätsunterbrechun-
gen (Frakturen) mit und ohne Defektbildung, die narbenlos ausheilen
können.
1.5 Knochenheilung 17
Mikroschäden
Knochen ist ein quasi-sprödes Material, das durch Ausbildung von
kleinen Rissen („micro-cracks“) Energie absorbiert, um Frakturen 1
zu vermeiden. Hierbei sind 2 Arten dieser Mikroschäden zu unter-
scheiden [63]:
• lineare, definierte Mikrorisse („micro-cracks“)
• diffuser, sublamellärer Schaden
Mikrorisse
Mikrorisse wurden bereits 1960 von Harold Frost beschrieben
[26]. Sie sind klar begrenzte Risse von 50–100 µm Länge, die vor-
nehmlich im interstitiellen Knochen auftreten. In der Regel sind
sie entsprechend der biomechanischen Belastung in der longitudi-
nalen Achse länger als in der transversalen, entstehen bereits bei
physiologischen, wiederholten Belastungen wie Gehen und Laufen
im trabekulären wie kortikalen Knochen und treten signifikant
vermehrt im Alter auf [19]. Bei anorganischen Materialien führen
wiederholte Belastungen unterhalb der Bruchgrenze zur
Materialermüdung/‑bruch, indem kleine Risse entstehen und
wachsen, bis sie eine kritische Größe erreichen und das Material
bricht. Im Knochen bleiben „micro-cracks“ in der Regel klinisch
inapparent, da sie fortwährend durch Remodeling repariert und
geheilt werden: Durch den Riss kommt es zur Apoptose von Osteo-
zyten, die u.a. RANKL freisetzen und damit die osteoklastäre Re-
sorption und nachfolgend den osteoblastären Knochenanbau an-
stoßen. Nur bei reduziertem Umbau im Rahmen von Knochener-
krankungen oder unter medikamentösen Therapien können Mik-
rorisse akkumulieren und Ermüdungsbrüche entstehen.
Durch die Entstehung von Mikrorissen kann einerseits Energie im Knochen
absorbiert werden, andererseits kommt es durch das angestoßene Remo-
deling zum fortwährenden Umbau von Knochen mit Reparatur der Kno-
chensubstanz.
Sublamellärer Schaden
Während Mikrorisse vornehmlich in scher- bzw. druckbelastetem
Knochen auftreten, entstehen kleinere, sublamelläre Areale mit dif-
fusem Schaden [65] eher im zugbelasteten trabekulären und korti-
kalen Knochen. Dafür reichen bereits geringe bis moderate Belas-
tungen aus. Diese Schäden werden bei Männern häufiger gefunden
als bei Frauen und sind interessanterweise – im Gegensatz zu den
Mikrorissen – nicht altersabhängig. Mit hochauflösenden Untersu-
chungsverfahren ist nachweisbar, dass es sich bei diesen Schäden
um sehr kleine Risse (< 1 µm) handelt, die Mineralaggregate un-
tereinander und von der umgebenden organischen Matrix ablösen
[63]. Bis heute ist unklar, ob diese diffusen sublamellären Schäden
repariert werden.
 18 1 Knochenzellbiologie
1.5.2 Wie heilen Knochenbrüche?
Frakturen
1 zunächst ein zellreiches Granulationsgewebe mit Fibroblasten,
Eine Fraktur ist eine Kontinuitätsunterbrechung des Knochens
durch direkte oder indirekte Gewalteinwirkung. Sie kann in Röh-
renknochen diaphysär und metaphysär, mit und ohne Gelenkbe-
teiligung, lokalisiert sein. Die Ausprägung der Fraktur hängt von
externen (Art, Kraft und Richtung der einwirkenden Gewalt) und
internen (Alter, Knochenqualität) Faktoren ab. Durch die Fraktur
entstehen 2 oder mehr Fragmente, die disloziert sein können. Darü-
ber hinaus sind Frakturen in der Regel mit knöchernen Defektzo-
nen und begleitenden Schäden der Weichteile vergesellschaftet.
Dabei kann es zur lokalen Einblutung, Verletzung von Gefäß-/Ner-
venstrukturen bis hin zum freiliegenden Knochen bei offenen Frak-
turen kommen.
Bei akut einwirkender, wiederholter Überbelastung des Kno-
chens können Ermüdungsbrüche/Stressfrakturen auftreten, wie
z.B. Marschfrakturen am Mittelfuß. Pathologische Frakturen tre-
ten bei veränderter Knochenstruktur auf und entstehen, obwohl die
eingebrachte Kraft nicht ausreichen würde, um gesunden Knochen
zu brechen. Ursachen können eine verminderte Knochendichte bei
Osteoporose, eine Akkumulation von Mikroschäden bei Suppressi-
on des Remodelings (z.B. atypische Femurfraktur), Knochenmetas-
tasen oder Knochentumoren sein.
Ablauf der Knochenbruchheilung
Abhängig von der Stellung der Knochenfragmente kann es zur pri-
mären oder sekundären Frakturheilung kommen.
Primäre Frakturheilung
Bei der primären Knochenbruchheilung heilen die Bruchenden di-
rekt knöchern durch Einsprossen der Osteone. Voraussetzung ist
ein direkter und stabiler Fragmentkontakt, wie dies z.B. bei einer
gut reponierten, osteosynthetisch versorgten Außenknöchelfraktur
der Fall ist. Auch Frakturen im metaphysären Knochen des älteren
Patienten zumeist mit Osteoporose (s.u.) heilen vornehmlich ohne
Kallusbildung durch direkte Frakturheilung, wobei die Havers-Ka-
näle hier direkt in die benachbarte Fraktur einsprossen [16].
Sekundäre Frakturheilung
Kommt es im diaphysären Knochen zu minimalen Relativbewegun-
gen zwischen den Fragmenten, findet eine sekundäre Heilung unter
Ausbildung eines Frakturkallus statt. Dieser komplexe, kaskadenar-
tige Knochenheilungsprozess ist im Tierversuch ausgiebig unter-
sucht und detailliert beschrieben worden [24,68]:
• Inflammationsphase: Während der ersten Entzündungsphase
entwickelt sich im Frakturgebiet eine Inflammationsreaktion mit
Einwandern von Monozyten, Granulozyten und Mastzellen in das
Frakturhämatom. Durch Ausschüttung von Histamin und Zytoki-
nen wird die periostale Durchblutung gesteigert und die osteo-
blastäre Zelldifferenzierung angeregt. Im Hämatom kommt es ne-
ben der Phagozytose auch zur vermehrten Gefäßeinsprossung.
• Reparationsphase: Es bildet sich ein Frakturkallus aus, indem
Osteoblasten und Makrophagen entsteht, das die Bildung einer
Kollagen-Typ-I-Matrix fördert. Bereits früh werden in den noch
weichen Kallus, der noch interfragmentäre Bewegungen zulässt,
Mineraldepots eingelagert. Zunehmend kommt es im Verlauf
von 3–4 Monaten zur Kallushärtung mit Ausbildung von wenig
geordnetem Geflechtknochen.
• Umbauphase: Der wenig geordnete Geflechtknochen wird in sta-
bilen, hochstrukturierten Lamellenknochen mit Havers- und
Volkmann-Kanalsystemen umgewandelt, wobei sich die Knochen-
struktur entsprechend der Belastungszonen des Knochens ausrich-
tet. Im normalen Heilungsprozess ist die Fraktur nach 3 Monaten
biomechanisch fest geheilt, durch Resorption des überschüssigen
Kallusgewebes wird die ursprüngliche Geometrie dann im Verlauf
von bis ca. 1 Jahr nach Fraktur wiederhergestellt [3,24,68].
1.5.3 Klinische Aspekte
Therapie von Frakturen
Konservative oder operative Therapie zur Knochen-
bruchstabilisierung
Bei Knochenbrüchen ist das Therapieziel die Wiederherstellung
der Funktion, indem man die Frakturheilung in korrekter Stellung
ermöglicht, ggf. Gelenkkomponenten rekonstruiert und Weichteil-
verletzungen behandelt. Dies kann durch konservative und/oder
operative Maßnahmen geschehen, wobei in beiden Fällen die The-
rapieprinzipien der Reposition (Einrichten der korrekten Positi-
on), Retention (Erhalten der Reposition) und anschließenden Re-
habilitation gelten. Bei der Entscheidung, welche Therapie am ge-
eignetesten ist, spielen mehrere Faktoren eine Rolle, u.a.:
• Art der Verletzung (Lokalisation, Weichteilschaden, Frakturtyp,
Begleitverletzungen)
• verfügbare Methoden und Erfahrung des Therapeuten
• Patientenfaktoren (Alter, Risikofaktoren, Komorbidität, Erwar-
tung, Compliance)
Eine konservative Therapie mit Ruhigstellung in Gips oder Orthe-
se wird eher bei Patienten mit guter Compliance angestrebt, die ei-
ne isolierte, gering dislozierte Fraktur oder nach stabilem Repositi-
onsergebnis eine gute Heilungsprognose haben. Mögliche Indikati-
onen für operative Verfahren sind:
• komplexe Frakturen, ggf. im Gelenkbereich, mit Begleitverlet-
zungen oder bei polytraumatisierten Patienten
• Frakturen mit nicht reponierbarer und relevanter Dislokation
• Frakturen mit unzumutbar langer Ruhigstellung
• fehlende Compliance des Patienten
• hohe Komplikationsraten
• ungünstige Heilungsprognose bei konservativer Therapie
Nach geschlossener oder offener Reposition der Fraktur wird sie
mit einer Osteosynthese stabilisiert. Zur Schienung bzw. Kompres-

sion der Fraktur kann sie extern (Fixateur) oder intern (mit Dräh-
ten, Cerclagen, Schrauben, Platten, internem Fixateur oder Marknä-
geln) stabilisiert werden. Vor allem bei älteren Patienten mit vorbe-
stehendem Knorpelschaden/Arthrose oder großen knöchernen De-
fekten bei Osteoporose kann bei metaphysären Frakturen mit und
ohne Gelenkbeteiligung aufgrund der schlechten Prognose eine
unmittelbare Versorgung mittels Endoprothese indiziert sein.
Metaphysäre Knochenbrüche heilen in der Regel in 6–8 Wochen,
diaphysäre Frakturen erreichen eine Belastungsstabilität im gleichen
Zeitraum, die endgültige Heilung benötigt jedoch längere Zeiträume
bis zu einem Jahr. Nach 3 Monaten ohne knöchernen Durchbau
spricht man von verzögerter Knochenbruchheilung, nach 6 Monaten
ohne stabile Ausheilung von einer Pseudarthrose (Falschgelenk).
Komplikationen und Ausbleiben der Knochenbruch-
heilung
Mögliche postoperative Komplikationen sind:
• Versagen der Osteosynthese mit Materialbruch oder Ausbruch
aus dem Knochen
• Schmerzen
• Wundheilungsstörungen und Infektionen von Knochen (Osteo-
myelitis), Weichteilen und Gelenken
Weitere Probleme oder Komplikationen nach konservativer oder
operativer Frakturbehandlung können Fehlstellung, Verkürzung,
Arthrose oder Instabilität sein.
Nach 3 Monaten ohne knöchernen Durchbau spricht man von verzögerter
Knochenbruchheilung, nach 6 Monaten ohne Ausheilung von einer Pseud­
arthrose.
Bei einer Pseudarthrose besteht die Möglichkeit der operativen Revi-
sion mit Spongiosatransplantation mit bzw. ohne Revision der Osteo-
synthese zur Beseitigung einer ggf. bestehenden Instabilität. Des Wei-
teren kommen zusätzlich infrage: extrakorporaler niederenergeti-
scher gepulster Ultraschall (LIPUS), Elektrostimulation, Wachstums-
faktoren-Therapie (BMP, „bone morphogenetic protein“) [64].
Rehabilitation
Die Rehabilitation nach konservativer oder operativer Stabilisie-
rung der Fraktur hängt von der Frakturlokalisation und ‑schwere,
von Weichteilschäden, der Compliance, dem Alter des Patienten
und bestehenden Begleiterkrankungen ab. Ziel jeder Frakturbe-
handlung ist immer eine möglichst frühzeitige Mobilisierung mit
(Teil-)Belastung des Knochens. In der Rehabilitation gilt es vor al-
lem, die Retention der Frakturenden zu bewahren, Muskelabbau zu
vermeiden und die Beweglichkeit in den benachbarten Gelenken zu
erhalten. Vor allem bei alten, multimorbiden oder mehrfach ver-
letzten Patienten gilt es darüber hinaus Komplikationen durch Im-
mobilisierung zu vermeiden. Insgesamt ist Ziel jeder Reha-Maß-
nahme die Wiedergewinnung und Aufrechterhaltung der körperli-
chen Integrität sowie die Beibehaltung oder Wiedererlangung der
sozialen Integration bzw. der sozialen Teilhabe [61].
1.5 Knochenheilung 19
Frakturen bei Osteoporose
Die Osteoporose (› Kap. 4) manifestiert sich häufig durch eine Frak-
tur bei inadäquatem Trauma. Bei fast allen über 50-jährigen Patienten 1
mit operationspflichtigen, nicht vertebralen Frakturen ist die Kno-
chendichte reduziert. Lokalisiert sind die Frakturen am häufigsten an
proximalem Femur (38%), Humerus (26%), distalem Radius (15%),
Sprunggelenk (8%), Ellenbogen (4%), Unterarm und Unterschenkel
(je 3%), Tibiakopf (2%) sowie Klavikula und Kalkaneus (je 0,6%) [59].
In der unfallchirurgischen Klinik ist die postmenopausale Osteoporose die
weitaus häufigste Ursache bei nicht vertebralen Fragilitätsfrakturen.
Frakturheilung
Die klinische Erfahrung zeigt, dass die Frakturheilung bei Osteopo-
rose verzögert oder gestört ist. Diese Beobachtung wird zwar durch
präklinische Daten aus Tiermodellen gestützt [34], weil es jedoch
kaum Daten aus kontrollierten klinischen Studien gibt, ist eine evi-
denzbasierte Antwort auf die Frage, ob Frakturen bei Osteoporose
langsamer heilen als bei knochengesunden Patienten, bis heute
letztlich nicht möglich.
Frakturfolgen
Mit zunehmendem Alter steigt nicht nur das Risiko einer Fraktur
erheblich an, sondern auch die Mortalität nach einer osteoporoti-
schen Fraktur. Im ersten Jahr nach einer proximalen Femurfraktur
liegt sie für Männer ab dem 80. Lebensjahr beispielsweise bei 20%
[18]. Weitere Folgen der Altersfrakturen können akute und chroni-
sche Schmerzen, funktionelle Alltagsdefizite, Hospitalisation, Pfle-
gebedürftigkeit und Bettlägerigkeit sein. 4 von 10 Patienten nach
proximaler Femurfraktur können nicht mehr unabhängig gehen
und werden pflegebedürftig [18].
Therapie osteoporotischer Frakturen
Bei der Versorgung osteoporotischer Frakturen ist mit mehreren
Schwierigkeiten zu rechnen:
• Die verminderte Knochenarchitektur führt dazu, dass Osteosyn-
thesematerial nicht ausreichend im Knochen verankert werden
kann, zudem erschweren frakturbedingte Knochendefekte und/
oder Trümmerzonen die anatomische Reposition und Retention.
Deshalb ist die adäquate Stabilisierung der Fraktur eine Her-
ausforderung für den Chirurgen.
• Die Komplikationsrate ist doppelt so hoch wie bei Frakturen
knochengesunder Patienten. Die Versagensrate von Implantaten
bei osteoporotischen Frakturen wird auf 10–25% geschätzt mit
Fehlstellungsraten bis zu 40% [58]. Ursachen sind die unzurei-
chenden Knochenfestigkeit, bestehende Begleiterkrankungen
und eine eingeschränkte Compliance.
 20 1 Knochenzellbiologie
Das primäre Ziel einer jeden operativen Frakturversorgung des älteren Pa-
tienten ist es daher, die Fraktur definitiv und stabil zu versorgen, damit
eine schnelle Belastung und Beübung der frakturnahen Gelenke möglich
1 wird.
Der alte Patient mit Osteoporose befindet sich zudem aufgrund der
bestehenden Komorbiditäten häufig in einem labilen somatischen
Gleichgewicht und benötigt zusätzliche spezielle alterstraumatolo-
gische Behandlungskonzepte für die Operationsvorbereitung, das
perioperative Management und die Nachsorge [13,58]. In Zukunft
wird es wichtig sein, den Knochenstatus präoperativ zu erheben,
sodass der behandelnde Orthopäde/Unfallchirurg bereits in der
Operationsplanung diese speziellen Bedingungen beim alten Pati-
enten einbeziehen und die Operation und das gewählte Implantat
entsprechend differenziert planen und durchführen kann.
Nachsorge und sekundäre Prävention
Im postoperativen Verlauf kommt es immer wieder zu Implantatlo-
ckerungen bzw. ‑ausbrüchen, verzögerter Frakturheilung und Ver-
sagen des Osteosynthesematerials. Nicht selten sind belastende Re-
visionsoperationen erforderlich. Ein Jahr nach Hüftfraktur im Alter
können 40% der Patienten nicht selbstständig laufen, 60% haben
Schwierigkeiten, mindestens eine wichtige Aktivität des täglichen
Lebens zu verrichten, und 80% sind bei anderen Aktivitäten, wie
z.B. Einkaufen oder Autofahren, eingeschränkt [18].
Umso mehr kommt der Frührehabilitation eine ganz entschei-
dende Rolle zu, wobei der Wert der rehabilitativen Maßnahmen
mit hoher Evidenz belegt ist. Ebenso sind Maßnahmen zur Abklä-
rung und Vermeidung von Sturzursachen einzuleiten [13]. Da bis
heute die Fraktur ohne relevantes Trauma häufig die Erstmanifesta-
tion einer Osteoporose darstellt, sollte die leitliniengerechte Nach-
behandlung zur Vermeidung von Folgefrakturen möglichst bereits
vom Chirurgen eingeleitet werden. Letztlich sollten Patientinnen
über 50 Jahre und Patienten über 60 Jahre mit Frakturen bezüglich
ihres Knochenstatus abgeklärt und entsprechend behandelt wer-
den. Obwohl die Diagnostik und Therapie der Osteoporose seit
2003 in einer regelmäßig aktualisierten S3-Leitlinie Prophylaxe,
Diagnostik und Therapie der Osteoporose bei Männern ab dem
60. Lebensjahr und bei postmenopausalen Frauen, aktuelle Aktuali-
sierung 2014, ausführlich dargestellt sind [20], besteht in Deutsch-
land eine Unterversorgung von Patienten mit Osteoporose.
Ausblick
Aufgrund der Fähigkeit des fortwährenden Remodelings und der
Regeneration bis ins hohe Alter kann Knochen bei adäquater Stabi-
lisierung einer Fraktur narbenlos heilen. Während in den letzten
15 Jahren mit der Entwicklung von neuen, winkelstabilen Implan-
taten schon erhebliche Verbesserungen speziell zur Frakturstabili-
sierung bei verminderter Knochenqualität erreicht wurden, lässt
das Zeitalter der regenerativen Therapien in der Zukunft zusätzlich
vor allem eine deutlich verbesserte biologische Knochenregenerati-
on erwarten. Insbesondere Medikamente, welche die Frakturhei-
lung beschleunigen und verbessern, wecken Hoffnungen, die post-
operativen Komplikationsraten beim alten Patienten mit Osteopo-
rose oder bei komplexen Extremitätenfrakturen zu senken. In der
fernen Zukunft könnten darüber hinaus biotechnologische Ansätze
mit Einsatz von Antikörpern oder gentechnisch veränderten
(Stamm-)Zellen möglicherweise die Behandlung von Frakturen
verbessern.
Bis dahin kann aber speziell die klinische Versorgung von älte-
ren Patienten mit Fragilitätsfrakturen in Deutschland durch eine
adäquate und leitliniengerechte Diagnostik und Therapie der Os-
teoporose sowie interdisziplinäre, alterstraumatologische Be-
handlungs- und Nachsorgekonzepte noch deutlich verbessert
werden.
1.6 Wachstumshormon und Knochen
Peter Herbert Kann
Zur Orientierung
Das Wachstumshormon (GH) spielt nicht nur für die Skelett-
entwicklung und Ausreifung des Organismus im Kindesalter
eine wichtige Rolle, sondern ist auch für die Knochengesund-
heit im Erwachsenenalter relevant.
Der insulinähnliche Wachstumsfaktor 1 (IGF-1), der unter
GH-Einfluss gebildet wird, wird als essenziell für das longitudi-
nale Knochenwachstums und die Skelettreifung angesehen
[37]. Bei Kindern und Jugendlichen führt ein GH-Mangel da-
her zu einer Längenwachstumsstörung und zu niedriger Kno-
chendichte. Eine GH-Substitution kleinwüchsiger Kinder kann
dies antagonisieren und Knochenwachstum und ‑stabilität ver-
bessern.
Im Folgenden wird aber nicht die Interaktion zwischen GH
und dem heranwachsenden menschlichen Organismus behan-
delt, sondern die zwischen GH und dem Knochen im Erwach-
senenalter mit speziellem Blick auf die Osteoporose.
1.6.1 Physiologie
Wachstumshormon und somatotropes System
Das Wachstumshormon (GH) wird aus dem Hypophysenvorder-
lappen freigesetzt. Die GH-Sekretion wird hypothalamisch reguliert
und kontrolliert, wobei GHRH und Ghrelin stimulierende und So-
matostatin inhibitorische Effekte ausüben (› Abb. 1.9). Sexualste-
roide modulieren die Aktivität des somatotropen Systems [44]. Das
Wachstumshormon bewirkt in den peripheren Zielorganen via
JAK-STAT-Signaltransduktion die IGF-1-Synthese und Sekretion,
wobei das systemisch messbare IGF-1 überwiegend aus der Leber
stammt. Reflektiert durch die sich altersabhängig verändernden
IGF-1-Serumkonzentrationen liegt das Maximum der GH-Sekreti-
on in der Jugend, bleibt aber bei niedrigerer Aktivität bis in das Se-
nium hinein erhalten [37].
 1.6 Wachstumshormon und Knochen 21

autokrine Stimulation der Osteoblastenaktivität durch IGF-1. GH

Das in der Hypophyse gebildete Wachstumshormon induziert die Synthese
des Mediators IGF-1. Wachstumshormon und IGF-1 stimulieren den Kno-
chenstoffwechsel.
Wachstumshormon und Knochen
Wachstumshormon induziert in der Leber, aber auch im Knochen
die Produktion von IGF-1 und dessen Sekretion aus Osteoblasten.
Sexualsteroide sind in der Lage, die Expression von GH-Rezeptoren
hochzuregulieren. Osteoblasten exprimieren IGF-1-Rezeptoren
und werden durch IGF-1 stimuliert [72]. Es gibt wahrscheinlich ne-
ben einer systemischen auch eine relevante lokale parakrine und
scheint aber auch unabhängig von IGF-1 in der Lage zu sein, die
Osteoblastenaktivität zu stimulieren [22]. GH und IGF-1 wirken am
Osteoblasten synergistisch. Die Verknüpfung der osteoblastären 1
zur osteoklastären Aktivität ist zytokinvermittelt, beispielsweise
durch TNFα, IL-1β und IL-6. Daneben können Osteoklasten aber
auch durch IGF-1 direkt stimuliert werden. In der Summe hat GH
sowohl stimulierende Effekte auf den Knochenaufbau als auch auf
die Knochenresorption (› Abb. 1.9) [36,37].
Molekulargenetische Befunde unterstreichen die Relevanz der
GH-IGF-1-Achse für den Knochenstoffwechsel und das Osteoporo-
serisiko. Ein Promotor-Polymorphismus des IGF-1-Gens determi-
niert sowohl die Knochenmineralsalzdichte als auch geometrische
Faktoren und das Frakturrisiko [54,47].

Somatostatin GHRH

Osteoblastogenese
Mesenchymzellen Osteoblasten

– + PTH

– IGF-1 +

GH GH Osteoblasten + ↑ Knochenformation
+

GH +

Leber + PTH + IGFBP-2 – TNF-α

IGFBP-3 ± IL-1β
FGF – +
IL-6
PDGF – IGFBP-4 –
IGFBP-5 –
E2 +
E2 + ↑ RANKL
Anorexia T3 + ↑ OPG
– T3 +
nervosa Glukokortikoide –

IGF-1 IGF-1 + Osteoklasten

Epiphysenfuge IGF-1

↑ enchondrale GH- und IGF-1-Resistenz ↑ Knochen-

Ossifikation der Knochenzellen resorption

starker Effekt
moderater Effekt
wahrscheinlicher Effekt

Abb. 1.9 Interaktion des somatotropen Systems mit dem Knochenstoffwechsel (nach [29]); GH = Wachstumshormon, IGF-1 = insulinähnlicher Wachstumsfaktor 1,
RANKL = RANK-Ligand, OPG = Osteoprotegerin, PTH = Parathormon, FGF = Fibroblastenwachstumsfaktor, IL = Interleukin, TNF = Tumornekrosefaktor, PDGF =
aus Blutplättchen stammender Wachstumsfaktor, IGFBP = Bindungsprotein des insulinähnlichen Wachstumsfaktors, T3 = Trijodthyronin, T4 = Thyroxin, E2 = Estra-
diol. [L231]
 22 1 Knochenzellbiologie

1.6.2 Klinische Aspekte • Eine langfristige GH-Substitution führt zu einer Zunahme der

Hypophysenvorderlappeninsuffizienz
1 ralsalzdichte dabei diskret zurück und steigt erst danach an [36].
GH-Mangel bei Hypophysenvorderlappeninsuffizienz
Bei einer organisch bedingten Insuffizienz des Hypophysenvorder-
lappens (HVL) sind die hypophysären Partialfunktionen unter-
schiedlich sensibel bzw. für schädigende Einflüsse anfällig. Die so-
matotrope Achse gehört neben der gonadotropen Achse zu den
beiden Partialfunktionen, die bei HVL-Erkrankungen (speziell
raumfordernden Prozessen wie HVL-Adenomen) sehr früh ausfal-
len können, während die thyreotrope und die kortikotrope sowie
insbesondere auch die laktotrope Achse oft resistenter sind [38].
Die HVL-Insuffizienz ist mit einem erhöhten Osteoporoserisiko
assoziiert. Dies ist allerdings nicht alleine die Folge eines Wachs-
tumshormonmangels, sondern auch die Konsequenz fehlender Se-
xualsteroide, sofern diese nicht adäquat ersetzt werden.
Erwachsene mit GH-Mangel haben einen verlangsamten Kno-
chenumbau und im Mittel erniedrigte Knochendichtemesswerte.
Auf diese reduzierte Knochendichte wird das erhöhte gefundene
Frakturrisiko zurückgeführt [37].
GH-Substitution bei Hypophysenvorderlappen­
insuffizienz
In Studien zur GH-Substitution bei HVL-insuffizienten Patienten
wurden die folgenden Ergebnisse ermittelt:
• Die GH-Substitution stimuliert den Knochenstoffwechsel. Dies
passt sehr gut zu experimentellen Daten über einen stimulieren-
den Effekt des Wachstumshormons auf die Differenzierung,
Proliferation und Aktivierung von Osteoblasten und Osteoklas-
ten [37].
Knochendichte in Prozent normaler Werte
(angepasst nach Alter und Geschlecht)
Knochendichte (randomisierte, placebokontrollierte Studien,
Evidenzstufe I). Im ersten Therapiejahr geht die Knochenmine-
Im Frühstadium stimuliert das GH also die Knochenresorption
und rekrutiert neue aktive Stoffwechseleinheiten im Skelett,
während der Knochenaufbauprozess erst etwas später zum Tra-
gen kommt. Langfristig stellt sich ein neues Gleichgewicht des
Knochenstoffwechsels mit einer Dominanz der anabolen Effekte
ein (› Abb. 1.10) [36,37].
• Junge Erwachsene, die wegen einer GH-Defizienz in der Kind-
heit behandelt worden waren, reagieren auf eine erneute Substi-
tutionstherapie im frühen Erwachsenenalter ebenfalls mit einer
Zunahme an Knochenmasse. Gibt man zusätzlich zur GH-Subs-
titution ein Bisphosphonat, kann ein zusätzlicher Gewinn an
Knochenmasse verzeichnet werden.
Man kann also davon ausgehen, dass eine GH-Substitution bei ei-
ner HVL-Insuffizienz einen Zuwachs an Knochenmasse mit physio-
logischer Zusammensetzung und biomechanischer Qualität sowie
Mikroarchitektur induziert [36]. Zu erwarten ist dann, dass die in-
folge der GH-Substitution normalisierte Knochendichte auch das
Frakturrisiko normalisiert [45]. Dies ist allerdings noch nicht durch
randomisierte, kontrollierte Studien (Evidenz-Stufe I) belegt [38,6].
In einer global durchgeführten Anwendungsbeobachtung zur GH-
Substitution bei HVL-Insuffizienz (Pfizer International Metabolic
Survey, KIMS) war die Frakturrate bei hypophyseninsuffizienten
Männern höher, als in der Allgemeinbevölkerung zu erwarten war
(29% vs. 6%; p < 0,05, retrospektive Analyse, Vergleich mit einer
altersvergleichbaren Population der European Vertebral Osteopo-
rosis Study, [71]). Bei den Frauen war diesbezüglich ein deutlicher
Trend aufzeigbar (34% vs. 18%; p = 0,06). In weitergehenden Sub-
analysen wurde herausgearbeitet, dass ein ähnlich gesteigertes
Frakturrisiko bei Patienten mit isoliertem GH-Mangel wie auch bei
Patienten mit komplexen HVL-Ausfällen vorliegt.

Z-Score = 0
Z-Score ~ -1

Dauer der Behandlung (Monate)

proximaler Unterarm (SPA)
distaler Unterarm (SPA)
LWS (DPA)
Abb. 1.10 Normalisierung der Knochendichte gemes-
sen mittels Einzelphotonenabsorptiometrie (SPA) am
Unterarm und Doppelphotonenabsorptiometrie (DPA)
an der Lendenwirbelsäule während einer vierjährigen
Substitutionstherapie mit Wachstumshormon bei einer
organisch bedingten HVL-Insuffizienz [36]. [F155-001]

Diese Befunde stützen die Hypothese einer engen Vernetzung zwischen
GH-Mangel-assoziierter Osteopenie und einem erhöhten Frakturrisiko.
Bezieht man sich auf die Kriterien der evidenzbasierten Medizin, kann
man dies als Erkenntnis auf Stufe III einordnen.
Transition
Die Phase des Übergangs vom Kindes-/Jugendalter zum Erwachse-
nenalter – respektive vom pädiatrischen zum internistischen Endo-
krinologen – wird in der Literatur bisweilen als „Transition“ be-
zeichnet. In dieser Phase stellen sich spezielle Fragen zur endokri-
nen Therapie, wenn entsprechende Störungen im Kindesalter vor-
lagen. Neuere Erkenntnisse legen nahe, die Bedeutung einer
Fortsetzung der GH-Substitution nach Erreichen der Zielgröße bei
jungen Erwachsenen, die im Kindesalter einer therapiebedürftigen
Wachstumshormonmangel hatten, auch unter dem Aspekt des zu-
künftigen Osteoporoserisikos zu sehen. Personen im Alter zwi-
schen 18 und 30 Jahren, die einen GH-Mangel im Kindesalter er-
worben haben, liegen mit ihrem (mittels DXA gemessenen und auf
die Körperhöhe normierten) Knochenmineralgehalt signifikant
niedriger als Personen der gleichen Altersgruppe, die den GH-Man-
gel im Erwachsenenalter erlitten. Setzt man nach Erreichen der
Zielgröße bei entsprechend nachgewiesenem GH-Mangel die GH-
Substitution fort, kommt es zu einem deutlich besseren Knochen-
aufbau mit der Perspektive einer höheren maximalen Knochen-
masse („peak bone mass“) als bei unbehandelten Kontrollpersonen
mit GH-Mangel. Zur Beurteilung der Situation in der Transition ist
es wichtig, neben dem T-Score auch den Z-Score zu beachten, der
das zu behandelnde Individuum mit altersgleichen Normalperso-
nen in Beziehung setzt. Für die Beurteilung von Stimulationstesten
der somatotropen Achse gelten in dieser Altersgruppe spezifische
Grenzwerte [37,17).
Der Wachstumshormonmangel im Rahmen einer HVL-Insuffizienz führt zu
einem erhöhten Osteoporoserisiko. Eine GH-Substitution normalisiert die
Knochendichte.
Osteoporose
Idiopathische Osteoporose
Ob Störungen bzw. Veränderungen des somatotropen Systems eine
Rolle in der Pathogenese der „idiopathischen“ Osteoporose spielen,
wurde und wird diskutiert. Im Verdacht hat man dabei schon lange
eine Störung der GH-Freisetzung aus dem Hypophysenvorderlap-
pen. Neuere Daten deuten darauf hin, dass ein relativer GH-Mangel
im höheren Alter die Parathormon-Sensitivität des Skeletts und da-
mit den Knochenstoffwechsel beeinträchtigt. Umgekehrt kann eine
GH-Therapie offenbar die Parathormon-Sensitivität des Knochens
wieder verbessern. Niedrige IGF-1-Serumkonzentrationen wurden
mit einer reduzierten Knochendichte und einem gesteigerten Frak-
turrisiko assoziiert [37,49).
1.6 Wachstumshormon und Knochen 23
Die Hypothese einer parallelen, altersassoziierten Abnahme der
Östrogene zusammen mit einer rückläufigen Wachstumshormon-
sekretion in der Ätiologie der postmenopausalen Osteoporose wur-
de als Argument dafür genommen, Wachstumshormon als mögli- 1
ches therapeutisches Agens bei der Osteoporosetherapie zu disku-
tieren [37].
Später durchgeführte Studien konnten solche älteren Daten und
Hypothesen jedoch nicht bestätigen oder untermauern:
• Kassem et al. [39] berichteten über normale Serumkonzentratio-
nen von IGF-1, IGF-2 und IGF-BP3 bei osteoporosekranken
Frauen, allerdings war die stimulierte Wachstumshormonsekre-
tion in dieser Studie nicht untersucht worden.
• Bei osteoporotischen Männern waren die Serumkonzentratio-
nen des IGF-BP3 reduziert, die Befunde für IGF-1, IGF-2, IGF-
BP2 und die Wachstumshormonausscheidung im Urin jedoch
normal [39].
Die Relevanz dieser Daten ist schwierig zu beurteilen, insbesondere
wenn man in Rechnung stellt, dass es durchaus auch widersprüchli-
che Befunde gibt:
• Kurland et al. [40] fanden eine normale stimulierte Wachstums-
hormonsekretion bei osteoporotischen Männern, aber eine er-
niedrigte IGF-1-Serumkonzentration.
• Gillberg et al. [28] fanden überhaupt keine Unterschiede in der
somatotropen Funktion – gerade auch bezüglich der IGF-1-Se-
rumkonzentration – zwischen osteoporosekranken Männern
und altersentsprechenden Kontrollpersonen.
Aktuell ergibt sich somit kein klares Bild einer möglichen Rolle des
somatotropen Systems in der Pathophysiologie der Osteoporose bei
organisch gesunder Hypophyse. Schließlich kann man auch darü-
ber spekulieren, ob möglicherweise reduzierte IGF-1-Serumkon-
zentrationen – die bei unbeeinträchtigter GH-Sekretionskapazität
durchaus als Ausdruck einer hepatischen GH-Resistenz interpre-
tiert werden können – auch eine Konsequenz der Osteoporose sein
könnten: Bei reduzierter Knochenmasse nimmt die Zahl der IGF-
1-synthetisierenden osteoblastären Zellen ab. Die Verminderung
der Osteoblasen und damit die geringere Freisetzung von IGF-1
kann einen Teil der o.g. Befunde sehr einfach erklären [38).
Kasuistische Berichte über eine GH-Therapie der Osteoporose
gibt es bereits, seit rekombinantes Wachstumshormon für thera-
peutische Zwecke verfügbar ist. Die Hinweise auf die Gleichzeitig-
keit anaboler und kataboler Effekte führten zu Kombinationsthera-
pien von GH mit antiresorptiven Substanzen – allerdings waren die
Ergebnisse enttäuschend [37].
Hinweise auf synergetische Effekte von Sexualsteroiden und an-
dere experimentelle Befunde weckten im Verlauf erneut das Inter-
esse an GH für die Osteoporosetherapie. Dabei konnte eine GH-Be-
handlung den Knochenstoffwechsel osteoporosekranker Frauen
stimulieren, wobei kurze Behandlungsperioden bei kleinen Kohor-
ten nicht zum Erfolg führten, da es – trotz erneuter Kombinations-
therapien mit antiresorptiven Agenzien – nicht zu einem relevan-
ten Zuwachs an Knochenmasse kommen konnte (37,38). Bei osteo-
porosekranken Männern sprechen sowohl ältere Daten als auch
neuere langfristige Untersuchungen dafür, dass GH den Knochen-
stoffwechsel stimuliert und zu einem signifikanten Zuwachs der
Knochendichte führt [37].
 24 1 Knochenzellbiologie
Wachstumshormon ist nicht als Osteoporosetherapeutikum etabliert,
wenngleich einzelne positive experimentelle Daten – bei insgesamt inkon-
gruenter Datenlage – diesen Einsatz sinnvoll erscheinen lassen.
1
Glukokortikoidinduzierte Osteoporose und andere
sekundäre Osteoporoseformen
Der Hyperkortisolismus induziert die Entwicklung einer Osteopo-
rose. IL-6, das die GH-Freisetzung akut stimulieren kann – ist nega-
tiv durch Glukokotikoide kontrolliert. Solche Befunde lassen eine
therapeutische Rolle von GH bei der glukokortikoidinduzierten Os-
teoporose plausibel erscheinen, werden jedoch nicht durch gute ex-
perimentelle Daten unterstützt: GH war in einem Tiermodell nicht
in der Lage, den deletären Effekt von Glukokortikoiden auf den
Knochen zu antagonisieren. Welche Relevanz eine regulatorische
Funktion von Glukokortikoiden auf die Expression von GH-Rezep-
toren hat, ist noch unklar. Es gibt lediglich vorläufige therapeuti-
sche Daten, die sich ausschließlich auf Knochenstoffwechselpara-
meter beziehen und nicht für allgemeine Therapieempfehlungen
verwendet werden können [37].
Auch bei anderen Erkrankungen und Situationen, die die Entste-
hung einer Osteoporose begünstigen können, gibt es Hinweise, dass
die Beeinträchtigung der GH-IGF-1-Achse eine Rolle spielt:
• Bei der Anorexia nervosa wird dies offenbar durch die Malnu­
trition getriggert [42].
• Bei jungen Erwachsenen, die in ihrer Kindheit eine kranial loka-
lisierte Tumorerkrankung überlebt haben, übt die Schädelbe-
strahlung den entscheidenden schädigenden Einfluss auf das so-
matotrope System aus [48].
Günstige Effekte einer Wachstumshormontherapie auf den Kno-
chenmineralgehalt konnten bei Kindern mit zystischer Fibrose und
niedriger Knochenmasse beobachtet werden [32].
Ein therapeutischer Einsatz von Wachstumshormon bei der Behandlung
sekundärer Osteoporoseformen ist nach dem derzeitigen Stand der wis-
senschaftlichen Erkenntnis nicht begründet.
Akromegalie
Die Akromegalie ist durch eine exzessive GH-Sekretion gekenn-
zeichnet. Es wird eine Stimulation des Knochenstoffwechsels beob-
achtet. Die vorliegenden Befunde zur Knochendichte sind unein-
heitlich, wobei Einflüsse eines gleichzeitigen Hypogonadismus rele-
vant sein können [44]. Epidemiologische Daten deuteten zurück­
liegend auf eine verminderte Frakturinzidenz hin. Neuere
Untersuchungen hingegen scheinen auf ein gesteigertes Osteoporo-
serisiko bei einer Akromegalie hinzuweisen [50]. Dies wurde aktu-
ell durch eine prospektive Studie bestätigt [46]. Ein gleichzeitig vor-
liegender, nicht oder unzureichend substituierter Hypogonadismus
scheint ein relevanter Einflussfaktor zu sein [44].
Die Befunde zur Akromegalie sind uneinheitlich und werden durch einen
häufig gleichzeitigen Hypogonadismus überlagert.
Frakturheilung
Aus verschiedenen Untersuchungen lässt sich ableiten, dass eine
GH-Therapie die Frakturheilung verbessern könnte. Qualitativ
hochwertige Studien zu dieser Fragestellung stehen aus [44].
Wachstumshormon und Knochen in der Anti-
Aging-/Life-Style-Medizin
Die hierzu vorliegenden Daten sind nicht überzeugend:
• Eine kurzzeitige GH-Behandlung stimuliert erwartungsgemäß
den Knochenstoffwechsel bei älteren, gesunden Männern. In einer
unkontrollierten Studie fanden Rudman et al. [55] eine Zunahme
der Knochendichte bei gesunden älteren Männern an der Lenden-
wirbelsäule nach 6 Monaten Behandlung. Dieser Befund ist abso-
lut widersprüchlich zu Ergebnissen kontrollierter Studien bei Hy-
pophyseninsuffizienz und Osteoporose und harrt einer Erklärung.
Ferner ist dieser Arbeit zu entnehmen, dass an anderen Messstel-
len keine Effekte auf die Knochendichte beobachtet werden konn-
ten. Langfristige Erfahrungen und auch Frakturdaten fehlen.
• Neben der Osteoporose ist in diesem Zusammenhang das Risiko
metastatischer Knochenerkrankungen, die durch maligne Tu-
moren induziert werden können, diskussionswürdig. Aus epide-
miologischen Studien ist bekannt, dass es eine statistische Bezie-
hung zwischen endogenen IGF-1-Serumkonzentrationen (nicht
durch GH-Behandlung induziert!) und verschiedenen malignen
Tumorerkrankungen (z.B. Prostatakarzinom, kolorektales Kar-
zinom) gibt [37]. Dies wirft die wichtige Frage nach der thera-
peutischen Sicherheit eines möglichen Einsatzes von GH in der
Anti-Aging-Medizin auf [37].
Die Verwendung von Wachstumshormon als Life-Style-Therapeutikum in
der Anti-Aging-Medizin ist wissenschaftlich nicht hinreichend begründet,
ethisch problematisch und daher abzulehnen.
Zusammenfassung
Die Behandlung mit Wachstumshormon ist bei Patienten mit orga-
nischen Erkrankungen des Hypophysenvorderlappens und dem
Bestehen einer Hypophysenvorderlappeninsuffizienz gut etabliert.
Die Befunde bezüglich eines positiven Effektes auf die Knochenmi-
neralsalzdichte sind nach den Kriterien der evidenzbasierten Medi-
zin auf der Stufe I einzuordnen, die Daten zu einem positiven Ein-
fluss auf das Knochenbruchrisiko können als Evidenz auf Stufe III
klassifiziert werden.
Es gibt interessante Daten zur Rolle der GH-IGF-1-Achse, z.B. die
molekulargenetischen Daten zum Promotor-Polymorphismus des
 1.7 Knochen und Entzündung: ­osteoimmunologische Aspekte
IGF-1-Gens, aber auch die Befunde zu einer Interaktion des soma-
totropen Systems mit der Parathormon-Sensitivität, sicherlich auch
die klinischen Ergebnisse zur Osteoporose des Mannes und zur zys-
tischen Fibrose. Sie alle stimulieren das wissenschaftliche Interesse
am Wachstumshormon und seine mögliche Rolle in der Osteoporo-
setherapie – und sei es nur für kleinere, gut definierte Patienten-
gruppen. Dennoch bleibt festzuhalten, dass andere Indikationen für
Wachstumshormon als die Hypophysenvorderlappeninsuffizienz
im Erwachsenenalter mit Blick auf den Knochenstoffwechsel bzw.
die Osteoporose zum jetzigen Zeitpunkt nach den Kriterien der evi-
denzbasierten Medizin für einen allgemeinen klinischen Einsatz
nicht hinreichend begründet sind. Entsprechende Zulassungen lie-
gen nicht vor und sind auch absehbar nicht zu erwarten.
1.7 Knochen und Entzündung:
­osteoimmunologische Aspekte
Uwe Lange
Zur Orientierung
Der Knochenumbau zeichnet sich durch ein ausgeglichenes
Verhältnis zwischen Knochenresorption und Knochenaufbau
aus. Auf zellulärer Ebene sind die Osteoblasten für den Kno-
chenaufbau und die Osteoklasten für den Knochenabbau zu-
ständig. Ein fein abgestimmtes Zusammenspiel von molekula-
ren Mechanismen, Zytokinen, Hormonen und Wachstumsfak-
toren gewährleistet die Knochenhomöostase.
Das RANK/RANKL/OPG-System ist aktiv an der Reifung
von Osteoklasten mit konsekutiv erhöhtem Knochenabbau be-
teiligt. Eine Störung der Knochenhomöostase im Sinne eines
erhöhten Abbaus resultiert in entzündlich-destruktiven Mani-
festationen und/oder einer Osteoporose, ein erhöhter Anbau
hingegen induziert eine Osteopetrose.
Der folgende Abschnitt beschreibt die bekannten molekula-
ren Mechanismen und pathophysiologischen Stoffwechselwege
des Knochenmetabolismus, insbesondere unter dem Einfluss
von Entzündungsmediatoren, und stellt auch die Verbindung
von der Forschung zur Klinik dar.
1.7.1 Knochenstoffwechsel: Störungen des
Remodelings
Während des gesamten Lebens unterliegt der Knochen starkem
mechanischem Druck. Als Remodeling bezeichnet man dabei den
Prozess, bei dem Knochensubstanz von Osteoklasten abgebaut und
nachfolgend durch von Osteoblasten neugebildeten Knochen er-
setzt wird. Seine Struktur und Funktion werden während des Er-
wachsenenlebens durch einen ständigen Umbauprozess aufrechter-
halten. Der stete Umbau des Knochens basiert auf dem gekoppelten
Zusammenspiel von osteoblastären und osteoklastären Zellen und
wird durch eine Reihe von Faktoren beeinflusst. Durch seinen akti-
ven Stoffwechsel passt sich der Knochen optimal an die veränderten
Belastungen an und gleicht damit verbundene mikroskopische und
25
makroskopische Knochenschädigungen („microcracks“ bzw. Fragi-
litätsfrakturen) aus. Beim gesunden Menschen ist das Verhältnis
von Knochenaufbau und ‑abbau ausgeglichen. Dieser Prozess ist
essenziell für das Erreichen einer maximalen Knochenmasse („peak 1
bone mass“), insbesondere für die sich anschließende Erwachse-
nenzeit. Beim knochengesunden Erwachsenen werden jährlich ca.
25% des trabekulären und 3% des kortikalen Knochens ersetzt.
Der Knochenstoffwechsel wird auf zellulärer Ebene durch ein
ausbalanciertes Zusammenspiel von Osteoblasten („Knochenauf-
bau“) und Osteoklasten („Knochenabbau“) gesteuert, wobei dieses
Gleichgewicht des Knochenstoffwechsels auf zellulärer Ebene durch
molekulare Mechanismen (Zytokine, Hormone und Wachstums-
faktoren) gewährleistet wird. Als Faktoren mit gesichertem Ein-
fluss auf den Knochenstoffwechsel gelten das Lebensalter, das Ge-
schlecht, der Verlust von Östrogenen in der postmenopausalen
Phase, die körperliche Aktivität und diverse Medikamente. Eine
Imbalance des Knochenumbaus wie bei der Osteoporose, bei peri-
dontalen Erkrankungen, bei chronischen entzündlich-rheumati-
schen Erkrankungen oder im Fall bestimmter längerfristig appli-
zierter Medikamente (Kortison, Protonenpumpenhemmer, Diure-
tika) beeinträchtigt die Knochenstabilität und Knochenfunktion.
Die Kenntnisse über die Regulation des Knochenmetabolismus
wurden in den vergangenen Jahren aufgrund molekularbiologischer
Studien erheblich erweitert: Immunsystem und Knochenstoffwechsel
sind eng verzahnt, wobei proinflammatorische Zytokine wie der Tu-
mornekrosefaktor (TNFα), IL-1, IL-6 und IL-17 als Stimulatoren der
Osteoklastogenese und somit als essenzielle Mediatoren der Knochen-
resorption identifiziert wurden, vor allem auch bei chronisch entzünd-
lichen Erkrankungen. Eine suffiziente Differenzierung von Osteoklas-
ten und Osteoblasten ist die Voraussetzung für die Aufrechterhaltung
der Knochenhomöostase:
• Für die Bildung von Osteoklasten, die aus monozytären Vor-
läuferzellen stammen und als einzige Zellen Knochen abbauen
oder zerstören können, sind 2 Zytokine von entscheidender Be-
deutung: Macrophage Colony Stimulating Factor (M-CSF) und
der Rezeptorantagonist des NF-κB-Liganden (RANKL). Fehlt ei-
ner dieser Botenstoffe, werden keine Osteoklasten mehr gebildet
und es entsteht eine „Osteopetrose“. Zudem werden die Osteo-
klasten durch TNFα und IL-6 stimuliert.
• Bei der Osteoblastendifferenzierung aus mesenchymalen
Stammzellen spielen Proteine der Wingless-Familie (Wnt-Fami-
lie) sowie das Bone Morphogenetic Protein (BMP) bzw. der
Transforming Growth Factor (TGFβ), der Fibroblast Growth
Factor (FGF) und der Insulin-like Growth Factor (IGF) eine Rol-
le. Eine Störung des osteoblastären Systems führt zu einer Os-
teoporose mit geringer Knochendichte und mikroarchitektoni-
schen Veränderungen, die die knöcherne Stabilität vermindern,
die Frakturanfälligkeit erhöhen und/oder mit entzündlich-dest-
ruktiven Manifestationen einhergehen.
Der Knochen unterliegt – durch ein gekoppeltes Zusammenspiel von osteo-
blastären und osteoklastären Zellen – einem steten Umbau. Weil die Funk-
tion der Osteoblasten und Osteoklasten sowie deren Differenzierung durch
verschiedene Botenstoffe beeinflusst werden, kann sich die Knochenho-
möostase in Richtung Knochenabbau bzw. Knochenanbau verschieben.
 26 1 Knochenzellbiologie
1.7.2 Knochenmetabolismus und molekulare
Entzündungsmediatoren
1 Eine sekundäre Osteoporose ist eine häufige Komplikation bei ent-
zündlich-rheumatischen Erkrankungen. Im entzündlichen Schub
lassen sich erhöhte Mengen an proinflammatorischen Zytokinen
nachweisen; zudem schränkt der Entzündungsprozess oft die Mo-
bilität ein, wodurch eine Immobilitätsosteoporose entstehen kann.
Die antirheumatische Medikation (nichtsteroidale Antirheumatika
– NSAIDs, Glukokortikoide, Disease Modifying Antirheumatic
Drugs – DMARDs) verändert den Knochenstoffwechsel ebenfalls:
Glukokortikoide können den Knochenmasseverlust in den ersten
3–6(–12) Monaten extrem ankurbeln (Verlust von bis zu 20% der
maximalen Knochenmasse, sog. „very high turnover“ bzw. „fast
looser“).
Knochenmasseverluste bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen sind
zurückzuführen auf knochenassoziierte Mechanismen (entzündliche Akti-
vität, Inaktivität, viszerale Beteiligung), Therapiefolgen und von der rheu-
matischen Grunderkrankung unabhängige Faktoren (postmenopausaler
Status, vorbestehende Knochendichteminderung, andere begünstigende
Zweiterkrankung).
Der Einfluss proinflammatorischer Zytokine auf den Knochenstoff-
wechsel in Form eines Knochenmasseverlustes mit Frakturneigung
wird insbesondere im Rahmen des Entzündungsgeschehens er-
sichtlich, da TNFα, IL-1, IL-6 und IL-17 zu einer erhöhten Osteo-
klastogenese beitragen. So ist ein klarer Zusammenhang zwischen
dem Ausmaß der Entzündungsreaktion und dem Knochenstoff-
wechsel mit Frakturneigung ersichtlich: Patienten mit erhöhtem C-
reaktivem Protein (CRP) wiesen im Vergleich zu Gleichaltrigen
mit niedrigem CRP ein 8-fach erhöhtes Frakturrisiko mit direkter
Korrelation zwischen CRP und den biochemischen Markern der
Knochenresorption auf. Diese Resultate verdeutlichen, dass höhere
Mengen an Zytokinen überwiegend die Osteoklastenbildung und
Knochenresorption steigern.
Bei der Knochenhomöostase spielen Wnt-Proteine eine wichtige
Rolle. Sie werden ebenfalls durch inflammatorische Mediatoren in-
duziert und regulieren wiederum selbst die Zytokin- und Chemo-
kinproduktion. Ihre Regulation unterliegt entsprechenden Antago-
nisten, zu denen u.a. Dickkopf-1 (DKK1) zählt.
Eine weitere Schlüsselrolle im Knochenstoffwechsel nimmt IL-17
in seiner Funktion als Bindeglied zwischen den T-Zellen und der
Knochenresorption ein. IL-17 wird überwiegend von Th17-Zellen
exprimiert, die neben proinflammatorischen auch die Osteoklasten-
bildung fördernde Eigenschaften aufweisen. Als Induktor der Ex-
pression von TNFα und IL-1 gilt IL-17 als zentraler Trigger der Os-
teoklastogenese. Zudem induziert IL-17 die Produktion einer Reihe
anderer Faktoren (u.a. IL-6, TNFα, IL-1β, TGFβ, G-CSF, GM-CSF).
Tierexperimentell führt eine IL-17-Inhibition zu einer Suppression
der Gelenkdestruktion bei der kollageninduzierten Arthritis.
Dass diese Schlüsselmoleküle eine entscheidende Rolle bei der
Regulation des Knochenauf- bzw. ‑abbaus spielen, wird offensicht-
lich durch die Beobachtung, dass sich ihre In-vivo-Level bei Patien-
ten mit rheumatoider Arthritis (RA) und ankylosierender Spondy-
litis (AS) unterscheiden.
Die Ätiologie des Knochenmasseverlustes bei entzündlich-rheumatischen
Erkrankungen ist multifaktoriell. Proinflammatorische Zytokine fungieren
als Stimulatoren der Osteoklastogenese und sind damit essenzielle Medi-
atoren der Knochenresorption.
RANK/RANKL/OPG-System, Wnt- und
BMP-Signalwege
Die osteoklastär vermittelte Knochenresorption unterliegt insbe-
sondere dem Einfluss der Schlüsselregulatoren RANKL, dessen Re-
zeptor RANK und dem Osteoprotegerin (OPG). Beim Knochen-
umbau kommt dem RANK/RANKL/OPG-System eine zentrale Rol-
le zu (› Abb. 1.11). Osteoblasten sowie unter entzündlichen Be-
dingungen aktivierte T-Lymphozyten, B-Zellen und Fibroblasten
exprimieren RANKL, der für die Osteoklastendifferenzierung aus
Vorläuferzellen notwendig ist. RANKL dockt an seinen Rezeptor
RANK an, der u.a. von Vorläuferzellen der Osteoklasten exprimiert
wird, und aktiviert nach seiner Bindung zelluläre Signaltransdukti-
onskaskaden, die letztlich eine Aktivierung von Osteoklasten bewir-
ken und somit die Osteoklastogenese steigern. Bei der Interaktion
von RANKL und RANK auf reifen Osteoklasten führt dies ferner zu
deren Aktivierung und einer erhöhten Überlebensrate. Aktivierte
Osteoblasten exprimieren zudem OPG, das als Decoy-Rezeptor für
RANKL dient: Durch seine Bindung an RANKL kann dessen Wir-
kung neutralisiert werden (OPG als „physiologischer Regulator“
der Knochenhomöostase).
Bei Entzündungsprozessen ist die Expression von RANKL gestei-
gert, sodass die RANKL/OPG-Ratio ansteigt, was letztlich Knochen-
verlust begünstigt. Ein ausgeglichenes Verhältnis oder eine Inhibi-
tion der RANK-Antwort bewirkt hingegen eine Unterdrückung der
Osteoklastenaktivierung und somit der Knochenresorption. Bei
entzündlich-rheumatischen Erkrankungen stehen Zytokine mit
knochenresorptiver Potenz wie RANKL, TNFα, IL-1β, IL-6 und
­IL-17 im Mittelpunkt.
Die Osteoklastenbildung durch Induktion von RANKL auf mes-
enchymalen Zellen und aktivierten T-Lymphozyten wird durch
TNFα erhöht und fördert ferner direkt die Osteoklastogenese über
Bindung an den TNF-Rezeptor-1 an der Oberfläche von Monozy-
ten.
Der zugrunde liegende Mechanismus für die klinische Beobach-
tung, dass Anti-CCP-Antikörper zu einem verstärkten Knochen-
abbau bei RA führen, wurde erst kürzlich entdeckt: Anti-CCP-Anti-
körper – die bei gut ⅔ aller Patienten mit RA vorhanden sind und
als prognostischer Parameter für einen destruktiven Verlauf gelten
– regen direkt die Osteoklastenbildung an. Über diesen Mechanis-
mus können somit schon vor der entzündlich-destruktiven Mani-
festation im Rahmen der RA katabole Knochenveränderungen aus-
gelöst werden.
Das proinflammatorische Zytokin IL-1 induziert ähnlich wie
TNFα die Bildung von RANKL, und auch bei der TNFα-getriggerten
 1.7 Knochen und Entzündung: ­osteoimmunologische Aspekte
Synovitis:
Zytokine
(TNF, IL-1, IL-6, IL-17…)
Wachstumsfaktoren
(GM-CSF, FGF…)
Adipokine
(Adiponektin, Visfatin, Resistin…)
Abb. 1.11 Zentrale Rolle des RANK/RANKL/OPG-Sys-
tems beim Knochenumbau; OPG = Osteoprotegerin,
IL = Interleukin, TNF = Tumornekrosefaktor, FGF = Fib-
roblastenwachstumsfaktor, CSF = „colony stimulating
factor“. [P375]
Knochenresorption ist es essenziell, denn ohne IL-1 ist die TNFα-
induzierte Knochenresorption deutlich eingeschränkt, weil dann
die IL-1-regulierte RANK-Expression vermindert ist. Hierdurch
werden die osteoklastären Vorläuferzellen resistenter auf eine Sti-
mulation durch RANKL.
IL-6 als proentzündliches Zytokin stimuliert ebenfalls über die
Induktion von RANKL die Osteoklastogenese. Insbesondere beim
Osteodestruktionsprozess des multiplen Myeloms kommt ihm eine
wesentliche Rolle zu.
Der Wnt- und der BMP-Signalweg sind für die Osteoblastendif-
ferenzierung und das Knochenremodeling wichtig. Verschiedene
Antagonisten hemmen den Wnt-Signalweg, u.a. „secreted frizzled-
proteins“ (sFRPs), DKK1 und Sklerostin:
• sFRPs induzieren eine Herabregulation des Wnt-Signalwegs, in-
dem sie an Wnt-Proteine binden.
• Eine Erhöhung oder Verminderung von DKK1-Serumspiegeln
ist assoziiert mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen wie
der RA und der AS. Im TNF-getriggerten Arthritis-Modell indu-
zierte eine DKK1-Blockade die Fusion der Iliosakralgelenke.
– Bei RA sind die DKK1-Serumspiegel im Vergleich zu Gesun-
den erhöht. Eine TNFα-Blockade-Therapie reduziert diese er-
höhten Spiegel annähernd in den Normbereich.
– Bei AS liegen die DKK1-Serumspiegel unter dem Normbereich
Gesunder. DKK1 wirkt – als Antagonist des Wnt-Signalwegs –
hemmend auf die Knochenformation, niedrige DKK1-Serum-
spiegel scheinen eine Knochenbildung jedoch zu ermöglichen.
Dementsprechend finden sich bei Patienten mit erhöhten
DKK1-Serumspiegeln weniger Syndesmophyten an der Wir-
belsäule als bei Patienten mit niedrigen DKK1-Serumspiegeln.
In die Osteoblasten-Differenzierung ist der BMP-Signalweg eben-
falls integriert. Am besten erforscht ist hierbei die Aktivierung von
27
1
M-CSF
Präosteoklasten
+
+ OPG
RANKL Fusion
OPG
OPG
RANK RANK
Vielkernige
Osteoklasten
aktivierte
Osteoklasten
Knochen
sog. SMAD-Proteinen. Die intrazellulären SMAD-Proteine werden
phosphoryliert, wenn BMP-Liganden an ihre membrangebunde-
nen Rezeptoren binden. Über SMAD4 wird ein Komplex geformt,
der in den Zellkern weitergeleitet wird, wo anschließend die Trans­
kription bestimmter Gene aktiviert wird. Proinflammatorische Zy-
tokine können die Wnt- und BMP-Signalwege beeinflussen. Die
Wirkungen proinflammatorischer Zytokine auf die Osteoblasten
sind zahlreich und werden zum Teil noch erforscht.
Das RANK/RANKL/OPG-System sowie die Wnt- und BMP-Signalwege sind
zentral am Knochenstoffwechselwechsel beteiligt und werden durch ver-
schiedene proentzündliche Prozesse/Mediatoren beeinflusst.
Weitere entzündungsmodulatorische Faktoren
Adipokine mit immunmodulatorischem Potenzial wie Adiponek-
tin, Visfatin und Resistin wurden bezüglich ihres Einflusses auf
zentrale proentzündliche und prodestruktive/fibrotische Prozesse
bei rheumatischen Erkrankungen wie etwa der RA untersucht.
Das Adipokin Adiponektin wirkt nicht nur immunmodulato-
risch, es beeinflusst auch die Funktion und die Differenzierung von
zentralen Zellen des Knochenstoffwechsels. Beispielsweise fungiert
globuläres Adiponektin als potenter Inhibitor der TLR4-Ligand-in-
duzierten Osteoklastogenese sowie der TNF/RANKL-induzierten
Osteoklastendifferenzierung. Bei humanen Osteoblasten induziert
Adiponektin RANKL und inhibiert die OPG-Expression. Die Sup-
pression von AdipoR1, einem der Adiponektin-Rezeptoren, hebt
die adiponektininduzierten Effekte bezüglich der Expression von
RANKL und OPG auf. Adipokine wie Adiponektin sind also in der
 28 1 Knochenzellbiologie
Lage, zentrale Zellen des Knochenstoffwechsels zu beeinflussen.
Unklar ist aber noch, wie die (lokale) Adipokin-Expression bei ent-
zündlich-rheumatischen Erkrankungen die Vorgänge der Kno-
1 chenerosion bzw. Osteoporose beeinflusst.
Auch Resistin besitzt immunmodulatorisches Potenzial: Es in-
duziert beispielsweise die Sekretion von TNFα, IL-6 und IL-12 in
Entzündungszellen bzw. diese Zytokine selbst in den peripheren
mononukleären Zellen des Blutes. Erhöhte Resistin-Serumspiegel
finden sich bei RA-Patienten. Ebenso sind bei RA lokal erhöhte
Mengen an Resistin im Synovium nachweisbar, und Resistin wird
ähnlich wie Adiponektin lokal durch verschiedene Zellen (u.a. Fib-
roblasten) exprimiert. Resistin wird auch in Zellen des Knochen-
stoffwechsels exprimiert, beispielsweise in Stammzellen des Kno-
chenmarks und in reifen humanen Osteoblasten. In einer Studie
erhöhte rekombinantes Resistin die Anzahl differenzierter Osteo-
klasten und die NFκB-Promotoraktivität bei der Osteoklastogenese
in vitro. Somit kommt Resistin neben seiner proentzündlichen Ak-
tivität bei der RA möglicherweise auch eine knochendestruktive
Rolle zu.
Visfatin („pre-B cell colony-enhancing factor“, PBEF) ist in der
Lage, den Insulinrezeptor (IR) zu binden und so insulinmimetische
Effekte in verschiedenen Zellen zu induzieren. Zudem ist Visfatin/
PBEF ein pleiotrophes Protein mit immunmodulatorischem Poten-
zial und scheint wie Resistin vorwiegend proinflammatorische Ef-
fekte auszuüben: Es induziert z.B. Zytokine wie IL-1, TNFα und IL-
6 in Monozyten. Bei der RA ist Visfatin sowohl in der Synovialflüs-
sigkeit als auch im Serum erhöht. Lokal im Synovium wird Visfatin/
PBEF, ähnlich wie Adiponektin und Resistin, durch verschiedene
Zellen exprimiert. Für die RA wurden proentzündliche Effekte bei
verschiedenen synovialen Effektorzellen gezeigt. Der Einfluss von
Visfatin auf den Knochenstoffwechsel ist weniger gut untersucht.
Es scheint jedoch insulinähnliche Effekte auf humane Osteoblasten
auszuüben. Insulin-Rezeptoren werden auf Osteoblasten expri-
miert, wodurch Visfatin die Phosphorylierung des IR und von IR-
Substraten induzieren konnte. Außerdem wurden die Glukoseauf-
nahme, Proliferation und Expression von Typ-1-Kollagen in huma-
nen Osteoblasten induziert, wohingegen die Osteokalzin-Sekretion
reduziert war. Bei Osteoklasten-Vorläuferzellen, die aus PBMC dif-
ferenziert wurden, supprimierte Visfatin die Differenzierung zu rei-
Osteozyt
RANKL
TNF
Osteoklast
IL-1
Sklerostin
DKK-1
IL-6
Sklerostin
Osteoblast
fen vielkernigen Osteoklasten. Dies zeigte sich auch in der Suppres-
sion von Osteoklastenmarkern. Abschließend scheint Visfatin
ebenso wie Resistin die zentralen Zellen des Knochenstoffwechsels
zu beeinflussen.
Adipokine wie Adiponektin, Resistin und Visfatin können zentrale Zellen
des Knochenmetabolismus beeinflussen und vorwiegend prodestruktive
Effekte auslösen.
1.7.3 Klinische Aspekte
Eine Reihe von klinischen Untersuchungen bei RA und AS belegen
die tragende Rolle von TNFα bei der Osteoklasteninduktion und
Knochenresorption, wobei gezeigt werden konnte, dass eine ad-
äquate TNFα-Hemmung die entzündungsmediierten Veränderun-
gen des Knochenmetabolismus zu neutralisieren vermag (Anstieg
der Knochenformation, Abfall der Knochenresorption) und zu ei-
nen Stopp bzw. zu einer Verlangsamung der radiomorphologisch
erosiven Veränderungen bei Patienten mit RA führt. Hierbei wird
das Verhältnis von RANKL zu OPG in Richtung Knochenerhaltung
verschoben, indem OPG induziert und RANKL reduziert wird. Zu-
dem kommt es unter dem Einfluss von TGFβ zur Apoptose der Os-
teoklasten. Der Abfall der Knochenresorption unter einer TNFα-
Hemmung dürfte durch eine verminderte direkte Stimulation der
Osteoklastenbildung und auf eine reduzierte Expression von
­RANKL auf Entzündungszellen zurückzuführen sein. Der osteopro-
tektive Einfluss (Knochenneubildung) durch TNFα konnte kürzlich
durch die Aufklärung der Zusammenhänge zwischen TNFα und
knochenhemmenden Zytokinen aufgezeigt werden: TNFα kann
Wnt-Antagonisten wie DKK1 induzieren und hemmt dadurch die
Knochenformation (› Abb. 1.12).
Verschiedene TNF-Blocker und der IL-6-Rezeptorblocker Toci-
lizumab können den radiomorphologischen Progress bei der RA
selbst dann hemmen, wenn die Krankheitsaktivität nicht ausrei-
chend unterdrückt wird. Demnach sind beide Zytokine direkt in
den entzündungsvermittelten Knochenabbau involviert. Eine
IL-6R-Inhibition hatte in einer einjährigen Prospektivstudie selbst
Synovitis
Abb. 1.12 Hemmung der Knochenformation durch den
Wnt-Antagonisten Dickkopf (DKK1) im Rahmen des
Entzündungsgeschehens. [P375]

bei mit TNF-Blockern vortherapierten Patienten mit aktiver RA ei-
nen osteoprotektiven Effekt auf den Knochenstoffwechsel und die
Knochendichte.
Bei aktiver AS mit einer verminderten Knochendichte und radio-
grafischen Zeichen einer vorhandenen Entzündung sind die
RANKL­-Spiegel und der RANKL/OPG-Quotient signifikant erhöht.
Mit serieller Radonstollen-Hyperthermie ließ sich der RANKL/
OPG-Quotient senken, d.h., die Abnahme knochenkataboler und
der Anstieg knochenanaboler Zytokine spiegelt erstmals die mole-
kulare Grundlage für eine Verminderung des osteoklastären Kno-
chenabbaus im Rahmen einer entzündlich bedingten sekundären
Osteoporose durch den Einfluss alleiniger physikalischer Medizin
wider. Es ist zu vermuten, dass die systemische RANKL-Sekretion
u.a. der T-Zellen reduziert wird. Im Einklang damit könnte auch
der beobachtete Rückgang der TNFα-Serumspiegel durch eine ver-
minderte Expression der T-Zellen und andere Immunzellen resul-
tieren.
Eine Therapie mit dem RANKL-Hemmer Denosumab führte bei
der RA nicht zur Besserung des arthritischen Geschehens, durch
Osteoklastenhemmung resultierte jedoch die Progression erosiver
Knochenveränderungen und eine Zunahme der peripheren und
axialen Knochendichte. Laborchemisch ergab sich eine signifikante
Abnahme des Knochenabbaumarkers CTX-I.
Eine IL-17-Blockade ist eine weitere zytokinbezogene Therapie-
option, deren Effizienz aber derzeit noch nicht beurteilt werden
kann.
Eine suffiziente medikamentöse Entzündungshemmung führt zu einer Un-
terdrückung des Knochenverlustes. Zentrale Botenstoffe des Entzün-
dungsgeschehens sowie Interaktionen zwischen Zellen des Immunsystems
und des Knochens können durch physikalische Therapiemaßnahmen be-
einflusst werden. Das Immunsystem hat insbesondere bei chronischen
Entzündungen direkten Einfluss auf Knochenzellen, wobei Entzündungs-
zytokine als Stimulatoren des Knochenabbaus gelten. Eine suffiziente an-
tientzündliche Behandlung geht neben einer klinischen Besserung mit ei-
nem deutlichen knochenprotektiven Effekt einher.
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"Where's your bread, Fwank?"

"I'm not hungry yet. When we get out we'll buy some more."

"When s'all we get out?"

"When they open the door."

After some time, Fred got so hungry, and said so with such increasing
emphasis, that at last Frank was driven to call out; but no one heard him.
The vans were again on a siding waiting for a train to take them to their
destination further south. The greater part of the train had gone on to
London.

Hungry and frightened, the forlorn pair sat side by side, tightly clasped in
each other's arms. They fell asleep at last, and when they awoke the train
was moving.

"Oh, Fwank, they're wunning away with us!"

"But I suppose they are going to Liverpool," answered Frank; "and won't
that be nice?"

"Yes, but I'm so hungry!"

"So am I," admitted poor Frank; "but, then, fancy if we find we're safe in
Liverpool!"

As he spoke the train slackened its pace, and finally stopped.

Presently a man opened the door of the van, and pulled out the big box
thrust in at Rugeley. He went off with it without seeing the boys, who
were behind the door. Poor little souls! They rejoiced at this escape, yet
surely it would have been well had they been discovered and sent back to
Rugeley. The man left the door open, and Frank peeped out. There were
several men about, but they were all busy, and the boys got out of the
van unperceived.

They looked very unlike poor Janet's neatly dressed and spotlessly clean
little boys. Frank had got dusty in his prison closet; they had both trudged
the dusty road for hours, and had finally slept in a railway van on a sack
of wool. Of each and all these adventures they bore visible traces; their
natty little sailor suits were all awry, their curly hair full of bits of wool.
They really looked like what they wished to pass for—two little beggars.
As they looked about, hoping to see some one who would tell them where
they were, though they felt sure they were in Liverpool, the station-
master spied them.

"Off the platform, you little ragamuffins," he shouted. "We've had quite
enough of pickpockets here already."

Utterly unused to unkindness, except from grandma, Frank restrained his

brother, who would have fled, and, taking his hand, walked up to the
station-master, and said—

"Please, sir, is not this Liverpool?"

The man stared. All he saw, however, was a dirty little pair of children,
who plainly had no right to be on his platform. The baby beauty of dark-
eyed Fred, the sweet confiding smile of poor pale Frank had no effect
whatever on him.

"Liverpool! Is the boy an idiot? Get out of this at once, or I'll take a stick
to you."

As he spoke, a whistle sounded, and, behold! The train was moving on.
Frank felt as if his last friend was deserting him. A moment more, and he
was driven off the platform, Fred clinging to him in great terror, and the
station-master rattling a thick stick against the iron railings that separated
the railway from the road.

"Oh, Fwank, what shall we do now?"

"Don't cry, Fred. I'll take care of you, and God loves us just the same as if
we were at home with muddie. But I wish I had not left my bag in the
van."

A little way from the station they came to a shop, where they bought
some bread; a drinking-fountain in the street gave them a drink of water.
They consulted each other on the propriety of washing, but Frank thought
that people might object. Then a woman came along the pathway, and
Frank ventured to address her—

"Please, ma'am, isn't this Liverpool?"

"Liverpool! Did you ever hear the like? Why, child, Liverpool's a long way
off. I never saw it in my life. Why do you ask?"

"Because we are going there, ma'am."

"What! You two babies? Who are you going with?"

"No one, ma'am. We must walk."

"Nonsense, child—walk indeed!"

"Oh, we can walk very well," Frank said, adding with a sigh, "We're
beggars, you know."

The woman was kind-hearted, but stupid, and, moreover, in a hurry. She
looked round for a policeman, intending to call his attention to the
children; but there was no policeman to be seen, so she compromised the
matter with her conscience by saying—

"I don't know any way of getting to Liverpool except by train, and that
costs a lot of money. Go home now, like good children. Here's a penny for
you, and I'm in a great hurry."

"Thank you, ma'am," Frank said gratefully. And then, as she sped away,
he turned to Fred, saying, "By train—that's what she said. Then, Fred, as
long as we keep near the train we're on the right road to Liverpool."

Fred, refreshed by sound sleep and a big hunch of bread, set forth gaily,
skipping along beside the weary, gentle-looking elder brother, for whom,
alas! Sleep had brought little refreshment, and who had stinted his
breakfast that he might have bread in his pocket for Fred. Thus they left
the town, the name of which they never knew, but I think it must have
been Cirencester.

CHAPTER VIII.
THE BABES IN THE WOOD.

EVERY ONE knows the lines in "The Babes in the Wood"—

"These pretty Babes, hand-in-hand,
Went wandering up and down;"

* * * * *

"And when they saw the darksome night,

They sat them down and cried."

Yes, it came to that with Janet's little darlings. That they had taken a
southerly direction, following the railway away from, instead of towards,
Liverpool, or any other place they knew, really did not matter in the least.
Their enterprise was an impossible one in any case. They tried hard to
keep the railway in sight, but the roads did not lie near it, and in finding
easy places to creep through or over fences they wandered from it, and
finally failed to find it again. This was a great relief to Fred, but Frank felt
more lost than ever.

They bought bread as long as they had pence to pay for it, then they
begged in good earnest, getting sometimes a little food, sometimes a
penny, sometimes a hard word. They slept under a tree, or where they
could; that is, Fred slept, and Frank lay as quiet as he could, and kept
Fred warm, dozing at intervals and awaking in the grey dawn shivering
and hardly able to get up from the ground.

Then the weather changed: it blew and rained, and the nights were cold.

Except to give them a little charity, no one took any notice of them. They
looked much like any other little beggars, and if people thought about
them at all, they probably concluded that they belonged to some party,
and that their comrades were waiting just out of sight. It was a thinly
inhabited country district; they begged only at solitary houses, and there
were no policemen about, as would have been the case in any town.

There is a village in Gloucestershire which I shall call Edgestone, a large

village with numerous inhabitants, mostly poor, industrious people. It had
a clergyman, of course, and a doctor—and, I believe, a lawyer. Most of the
men were labourers employed on the large farms which surrounded the
village; their wives and children lived in more or less comfort, according
to the thrift or unthrift of their parents, in the rows of cottages which
formed the street. The church—a beautiful old building—stood in the
middle of the village. Beyond it there was a large green, on which the
children played and geese wandered about at pleasure; at the side
furthest from the church was the schoolhouse, and a few houses of the
better sort, with gardens; then the street again, but this part of it was
very short.

In these houses on the green, the doctor and the few gentry of the place
lived. The road to the village from the east lay through farms and
orchards, with here and there a cottage. As one came nearer Edgestone,
the cottages were more numerous, until at last you found yourself in the
street.

In one of the outlying cottages—a small white one, containing but two
rooms, but standing in a little garden always full of bright flowers, as
indeed were the two clean windows, and even the tiny back yard—in this
cottage lived a little old woman, whose name was Betty Giles. She had
been a servant in her youth; then she married, and brought up a
numerous family. Her husband was a good, steady man, and her married
life had been happy. Then her husband died, and she was left alone, for
her boys were married, and her girls either married or in service. Her
married children would gladly have given her a home, for she was one
who was sure of a welcome, owing to her kindly, pleasant ways and her
industry.

But Betty would not go to any one of them, nor to all of them in turn,
which was another plan proposed to her. She gave up her big cottage, and
took this tiny one, and there she contrived to support herself by various
small industries. She kept a small shop, selling bread of her own making,
always light and sweet, tea and sugar and biscuits, and several other
things. But her principal income was derived from her scrap of garden.
She grew patches of early annuals, which somehow always turned out
very fine, so that the ladies on the green would buy them eagerly instead
of trying to grow them for themselves. When these were cleared away,
she sowed autumn flowers. In boxes, cunningly hung from the wall at the
back of her cottage, and all round the very small yard, she grew cuttings
of geraniums, chrysanthemums, fuchsias, etc., the parent plants making a
gorgeous show in the front garden. Betty's husband had been a gardener,
and she understood and loved flowers. Whether she loved them because
she understood them, or understood because she loved, I really cannot
say.

Between her manifold employments and her many visits to and from her
sons and daughters, Betty lived a busy and a happy life. She was a little
woman, with a face like a pink-and-red apple—a rather withered apple, I
confess. Her face, her dress, her cap and apron, her house and her
furniture were always beautifully and spotlessly clean.
One evening in September—it was only September, but the weather had
broken, and it was very cold—Betty sat in her snug kitchen reading her
Bible; a very slow and solemn process was Betty's reading. Her lonely life
had given her a habit of talking to herself, for she had an active tongue
and no one else to talk to.

"That," said Betty, "is a tex' as sticks in the memory, so I'll stop here. Ah
me! It must be fine to be a scholar like some of my young folk—no
spelling out of words for them! 'Tis a blessing, for the like of me, that the
Bible is read out loud in church, for one does seem to take it in better
when one doesn't have to spell."

"Well, now, I think there's a touch of frost, though 'tis far too early for it,
if I may say so without offence, seeing that my opinion wasn't asked. I
think I'll cover the geranium slips; fine they look, and 'twould be a pity to
run risks. Such a lot, too; I shall have to buy some pots. That's just a
cross I have to bear—the way some folk forget to return my pots. Now,
there's Miss Lavinia has a heap of them in a corner—pots properly
belonging to me, and I'm afraid to ask for them, she's so quick to take
huff."

"Eh—what's that? Some one at the door! I must have left the gate open.
'Tis well if half a score of dogs don't—Oh, a child! Well, little chap, what
do you want? And who are you? For I don't know you, and I know every
boy in the village."

The child stood before her, she standing in the doorway with a lighted
candle in her hand. A pretty boy, but ragged and dirty. He had on a sailor
suit of dark blue, once very natty, and over his little jacket, he wore a
second, equally ragged, and far too large for him. His shoes were broken
and nearly soleless, his feet blistered and bleeding, his hair was matted
and twisted, but, when he raised appealing dark eyes to Betty's face, the
look went to her soft old heart.

"Come to Fwank; he's sick; he can't walk any more. I'm fwightened."

"'Come to Fwank'! Who's that, and where is he?"

"On the woad under the hedge. 'Tis cold, ma'am." Here his eyes lighted
on a flat cake of bread lying on the little deal table that served as a
counter, and he burst out crying. "I'm so hungwy. 'Dive' me some
'bwead'!"

Betty cut a good piece and gave it to him. Before he took a morsel, the
little hand was stretched out.
"Some for Fwank, though he says he's not hungwy. But we've had none—
oh, for ever so long."

"Show me where he is," said old Betty; and they set out together, the boy
devouring the bread. It was some way off: there was a high hedge
growing on a low bank. On the side path, with his head on the sloping
bank, lying on his back, with his arms stretched out and his white face
upturned towards the clear starry sky, lay Frank. Betty knelt beside him,
and touched him; she spoke to him, and at last raised him into a sitting
posture, leaning against her arm. But the child neither spoke nor moved,
not so much as to open his eyes.

"And no jacket at all! No wonder he's cold. I doubt he's colder than is
natural, though 'tis a cold night too."

She got up as she spoke, and lifted him in her old arms.

"Light as a feather, too. Skin and bone—not much of it either. Come, little
chap, trot on beside me. I must get this child warm—if I can."

Fred confidingly ran beside her, her walk keeping him running, and though
she saw that the child was weary and could scarcely do it, she did not
slacken her pace. Into the warm cottage, she carried the boy, laying him
on the floor before the fire, and putting a pillow under his head. She put
her hand on his heart—poor little loving, brave heart. She thought it
fluttered, but not more than that. She got some milk and warmed it,
giving a cupful to Fred. Then she tried patiently to make Frank swallow a
spoonful, but tried in vain. Fred, having finished his share, sat down
beside his brother.

"Fwank, isn't this nice and cosy? Put your arms wound me as you always
do."

Betty thought there was an effort to move, but even of that she was not
sure.

"Fwank never did so before. Always his arms wound me, and my head on
him—so."

And the little dark head was laid on the faithful breast which had been its
pillow so often, and the bright eyes closed. Fred was asleep.

Mrs. Giles, muttering to herself, "The pitifullest sight I ever saw," covered
them with her warm shawl, and poked up the fire—recklessly for one of
her frugal habits. Then she went out into the night again, going as fast as
her feet could carry her up the long straggling street, and across the
green. She was bound for the doctor's house, but outside the gate of the
little avenue she met the doctor himself, setting out to take a last look at
some patient.

"Dr. Wentworth, be that you? Oh, sir, I'm glad I've met you! Come to my
house; there's a boy there that I think is dying."

"Whose boy, Betty? Your grandson?"

"No; no one I know. There's two of them. I found them, or one of them
found me. I'll tell you by-and-by; just now I want my breath for walking.
Oh, doctor, 'tis the saddest sight!"

Little more passed as they hurried to the cottage. Betty pulled off the
shawl, and the doctor muttered, "Too late—for one of them."

Having asked Betty a question or two as to what she had already done, he
lifted Fred from his brother's side, and put him upon Betty's bed; he was
warm now, and sleeping soundly. Then he heated Betty's shawl and his
own coat, and wrapped the other boy up in them, and chafed the little
sore and battered feet.

"Betty, go to the Cygnet, and get me a little brandy. Say nothing of the
children; I don't want all the village here."

Betty hurried away, and was soon back again with the brandy. The doctor
wetted the white lips with it, and rubbed the temples. Then he again felt
for the beating of the heart, and while he was doing so the boy opened his
eyes, and, looking at the two faces bent over him, said faintly—

"Fred! Where is Fred?"

"Safe and warm in my bed, child," answered Betty.

"Ah!"—with a sigh of relief. "Safe and warm!"

"Drink this, my boy," said Dr. Wentworth. "You shall tell us all about it by-
and-by."

"Where's Fred?" Frank again asked, in a hurried tone.

Dr. Wentworth went and lifted the sleeping child gently, laying him beside
the other.

"See, here he is, safe and sound."

"He always sleeps here. Ah! I cannot move. Fred, I did save you. I have
taken care of you. I'm tired; but you're safe."

Fred sat up, half awake, and kissed him.

"Fred, tell muddie I took care of you." Then to the doctor, "Tell muddie I
took care of Fred."

Fred, frightened and sleepy, began to cry. When had he ever cried before
and Frank failed to comfort him? Betty took him up in her arms, and the
poor little thing was so worn out that he fell asleep again with the tears
on his cheeks.

"I can't take care of him any more," Frank said, after a vain effort to
swallow what Dr. Wentworth offered him. "But God will; muddie says so."

He stretched himself suddenly, gave a weak cry, and was gone.

"Oh, doctor, don't tell me he's dead, the pretty little darling! Wait till I put
this one back in bed."

This she did, and came softly back.

"Is he dead?"

"Ay, dead. Starved, I think. Look, the little one has on two jackets; he has
none. The comforter's tied round the young one, and it is plain that
whatever food they have had, the young one has had the lion's share, too
young to know that his brother was giving him his life. Well, Betty, you did
all you could. I'll go now and get help to carry the poor little fellow to the
Cygnet; there will have to be an inquest, and I suppose we shall find out
who they are, and how they were lost, for lost they were, I suspect. These
are no tramps to the manner born. This little fellow must go to the
poorhouse until his people turn up. I declare, Betty, I'd give many a fat
fee to have saved this boy."

"Indeed, then, doctor, if I was their mother, I'd wish them together again
in heaven sooner than have this baby in the poorhouse."

The doctor carried out his arrangements, and little Frank's frail and worn
body was laid on a bed in the clean little inn, while Fred lay warm and soft
in Betty's arms. So the little wanderers both slept sound, one of them to
wake no more to this world's "fitful fever."

Next day there was an inquest, and Fred was to have been questioned as
to the name borne by himself and his brother, and how they came to be
wandering about in this forlorn way. But Fred was in no condition to be
examined.

When he awoke, he began calling for "Fwank," and searching for him, with
tears and lamentations, looking everywhere for him, and calling
incessantly. Betty, at last, in despair, told him that Frank was dead. She
hardly expected the child to understand. But Frank's innocent talk about
his unforgotten little sister had made Fred familiar with the idea of death
to some extent, and, after a long stare of horror, the poor little fellow
began to scream, and nothing that Betty could say or do seemed to make
any difference. The doctor, busy about the inquest, was near at hand, and
after some vain attempts to quiet the child, he had to give him a sleeping
draught, which soon had the desired effect.

But when Fred woke again, he was very ill; he was quite delirious, and
talked fast and indistinctly about "muddie" and "Fwank" and "gwandma."
It was many a long day before he could be questioned, and when they
tried to do so, he seemed to have forgotten everything and every one.

Several attempts were made, more with a view to finding out who the
child was than with any reference to Frank's death. For by that time,
Frank's little grave was green; the doctor, feeling sure that some day the
children would be inquired about, had had him buried at his own expense
beside his own little son, his only child, who had died but a short time
previously. But no information could be got from poor Fred, whose little
white face, with the wistful dark eyes, looked full of intelligence, but
whose memory, for the present at least, seemed a blank. At last the
doctor forbade any further questioning of the child.

"I am sure," he said, "that as he regains his strength, his mind will
recover from the shock, but you may seriously injure him, if you do not
leave him in peace now."

Every effort was made, of course, to trace the children's wanderings, and
they were tracked back some stages in their journey. But then all trace
was lost. The distance the poor little things had come in the luggage van
was so great that the inquiries made were never heard of by any one who
knew them; nothing but their initials was marked on their clothing, and,
save the photograph of his father, Frank had had nothing in his pocket.
Even the photograph told nothing, for it had been originally a cabinet-size
portrait, and poor Janet had cut out the head to fit it into a little leather
case, so that the name and address of the photographer were wanting.

"Really," said Dr. Wentworth one day, when he had looked in to see Fred,
"really, Betty, if we send this child to the union, he'll probably grow up an
idiot."

"Send him to the union?" interrupted Betty. "Is it the child I've nursed
through that terrible fever, and that has slept in my old arms every night
since I got him? What do you take me for, doctor?"

"For a good old body with a hasty tongue, Betty. Just let me finish my
remarks, please. If he goes to the union, he'll end in being an idiot.
Therefore, it would be doubly cruel to send him there. Now, if you can
continue to keep him for a while, I'll help you. I feel sure the child will be
looked for, and whoever finds him will find only one where two were lost.
But we need not add to their grief."

"I don't need any help, doctor, so far. Only for clothes. I'll keep the child.
I've got to love him."

"Clothes? Yes; I'll speak to my wife. We'll clothe him, and pay for his
schooling, if he ever needs any. Meanwhile, do you get him to help you in
any little way he is able for, and keep him out in the fresh air. Never talk
to him of the night he came to you, and I really believe he'll be all right in
a while. I'm afraid he will hardly remember anything that will help to
identify him, because he's such a little creature. Poor little waif! He was in
luck when he chose your door to creep up to."

So little Fred's fate was arranged for him, for a time at least. Betty taught
him to weed in the garden, and to water her many precious pots and
boxes of slips and seedlings. She took him with her, when she carried
home flowers or plants to her customers, and though he seldom spoke,
and never unless asked a question, she soon found that he knew his way
as well as she did, and that he never made a mistake about a message.
So as time went on, he was provided with a little handcart, and became
her trusty little messenger. Other people employed him too, so that he
earned many a penny, and these he brought home faithfully to Betty.

He had been a very small child for his age, but now he began to grow,
and became a tall, slight boy, with, as Betty used to say, "as pretty a face
as any lady." Yet many a long day passed, before any one could find out
whether he remembered anything that had happened to him before he
became "Betty Giles's Fred," as the neighbours called him now.
 CHAPTER IX.
IN THE NEW HOME.

LET us pay a flying visit to Kelmersdale to see how it fared with

"grandma." Mrs. Rayburn has not hitherto appeared in a very amiable
light in these pages, yet she was not an altogether bad woman. She had a
heart, though it was so overlaid with selfishness that she herself hardly
knew that it existed, and she had a conscience, though she made but little
use of it.

And now, as she sat alone in her snug room, and ate her comfortable
meals, she failed to get the slightest comfort or enjoyment out of any of
these things. The faces of the two boys—Frank's gentle smile, Fred's
saucy laugh—rose up before her, no matter what she was doing or where
she was.

She felt sure now that Janet would write or come to claim her children,
though she had so often declared that Janet had deliberately deserted
them, and would be heard of no more. Most people believed that the boys
had fallen into the Kelmer, and now lay in one of those deep holes, or
pools, into which those drowned in that river generally disappeared. But
Mrs. Rayburn did not believe this, though she tried to do so. Every horrid
story of the oppression of children by chimney-sweeps, travelling tinkers,
professional acrobats, and others, came into her head whenever she
thought of the two boys; she pictured them to herself as suffering and
starved and beaten, overworked and ill-used in every possible way. She
had always been fond of stories of horrors, and now she paid for her bad
taste, for they supplied her imagination with horrors enough to drive any
one mad. Those about her said that Mrs. Rayburn cared for those children
far more than any one could have expected, considering that their father
was only her stepson, and by no means a creditable one, by her own
showing.

So passed the autumn, a few weeks being fine, and then the weather
broke, and there were cold, damp days and rainy, windy nights.

On the very night on which little Fred found his way to Betty's cottage
with his pitiful cry for help—the very night when Frank's sweet soul
passed away—there came a letter for Mrs. Rayburn. Maria brought it to
her.

"A letter, ma'am; and I'm sure I hope it's good news, for I can't bear to
see how you fret for the poor little children."

Mrs. Rayburn looked at the writing.

"It's from no one I know," she said, laying it down beside her. She sat for
some time plunged in very gloomy thoughts. The Earl and a party of
friends were come to the Castle for some shooting, and they were just
then at dinner. A door was opened, and she heard the sound of voices and
laughter. She felt unreasonably angry that any one should laugh in the
very same place where the boys had played so often so short a time ago.

The boys, the poor little dead boys—for they were dead, and she was
tormenting herself foolishly imagining them in misery and suffering—they
were in heaven; and well was it for them, for it was clear that neither
Janet nor their father would ever be heard of in England again.

Now she felt able to read that letter, and she took it up. A strange hand,
shaky and uneven. She opened it, glanced at the signature, and, uttering
a low cry, fell back in her chair.

An hour later, when the guests left the dining-hall, and were heard
passing along the corridors to the smoking-room, the noise roused Mrs.
Rayburn, who was still sitting with the letter grasped in her hand, unread.
Now, making a great effort to compose herself, she began to read it.

"Old Man's Ferry Farm, Gattigo, British

Columbia.

"MY DEAR MOTHER,

"I hope you have not been frightened about me,

though I have been so long without writing. I could not
help it, for I have been very ill, and am still very weak, as
you may see from my writing. I was in great distress at
getting no letter from you, with news of my little darlings,
till I remembered that I may not have given you my
brother's address, for I was in such a hurry, and so
distracted at parting with the children. I am with Gilbert,
and Fred is here too, and we have some hope that we shall
soon be settled, either here to help Gilbert and his wife, or
in Gattigo in an hotel which Gilbert means to start, and we
are to manage. Whichever we have to do, we can have the
boys out now. I enclose a bank-bill for their expenses, and
if you could possibly be spared to take my two boys to
Liverpool, and put them on board the boat named in
Gilbert's part of this letter, it will be very kind of you.
Gilbert will send you every direction to save you trouble.
We wish them to come by this boat, because Gilbert knows
the captain, whose wife will be on board. Fred will meet
them on landing, and bring them on here. How I long for
them no words can tell, though I am sure you have made
them as happy as possible, and we shall never forget your
kindness to them and to us.

"Fred sends you his love. He is now quite well, and

only longing to be at work in some way. While on his way
to join my brother, he met an old acquaintance who had
set up in business in New Durham, and who cheated him,
poor fellow! out of all his money, and then ran away,
leaving him to be suspected of all sorts of dishonesty. And
he managed so that poor Fred could not prove his
innocence, nor could my brother, though he felt quite sure
of it. However, our troubles are over now, I hope, and a
new life about to begin. I only want my boys to make me
as happy as ever.

"Will you come out with the boys and share our work in
the hotel if we go there? Perhaps you would prefer to wait
until we know for certain we shall be there, or here on the
farm? Whichever it is, your assistance would be very
 welcome. But perhaps you do not care to leave
Kelmersdale, where you are so comfortable, and we feel
unwilling to urge you until we are sure of our future
prospects. But when we know that we are going to do well,
you may be sure we shall want you to share our good
fortune.

"Kiss my boys for 'muddie,' and remember that,

though I cannot write as I feel, I am for ever grateful to
you for taking care of them. When I feel their arms round
my neck, I shall be too happy. Tell them that 'muddie' just
longs for them. I must leave room for Gilbert now.

"Your affectionate daughter,

"JANET RAYBURN."

When Maria came back a little later with Mrs. Rayburn's supper, she found
her lying back in her armchair insensible. The letter lay at her feet.

* * * * *

Fred Rayburn was just about to leave the Farm in order to meet the two
boys and bring them safe to their mother, when a letter to Janet from
Lord Beaucourt stopped him. Very kindly and gently did the Earl break the
dreadful news. He told the story very fully, and said that, although the
children had not been found in the river, there was no reasonable doubt
that they had fallen in, probably in trying to take a drink. He spoke of the
character of the Kelmer, from which the bodies of those who were
drowned in it were very seldom recovered. And he told of Mrs. Rayburn's
serious illness, which it was still feared would end fatally.

"Your letter and the bank-bills I now return to you were lying at her feet. I
am told that since her power of speech has returned to her, she talks of
having been harsh to the children; and I cannot say whether this is really
true, or only her fancy. Certainly she has never been the same since they
were lost."

He concluded with many expressions of sympathy, and a promise that

Mrs. Rayburn should be well cared for.

Poor Janet! That letter very nearly killed her. At her earnest request, Fred
went to England, to ascertain, as far as he could, the truth about Mrs.
Rayburn's treatment of the boys; and perhaps there was a wild hope that
he might discover that the children had not perished. He did his best, but
discovered nothing new about the children.

Mrs. Rayburn had left the Castle, and was in a hospital in London, as her
state of mind required careful watching; but she was better, and would,
they thought, recover. Fred felt convinced that she had not been kind to
the children, and did not feel very sorry when told that he could not see
her.

He returned to Canada after a while, bringing no hope, and but little

added information.

Poor Janet! Her sorrow was very sore, and it was not lessened by a
curious feeling of doubt that took possession of her. She could not believe
that her children were dead. If for a moment she felt sure, next moment a
doubt sprang up again. She told no one of this feeling, for she could give
no reason for it, and whether it added to her grief, or was a gleam of
comfort, she did not very well know. It added much to her suffering, for it
made her restless and full of longing to go home and search England for
her bonny boys. But, after a while, another little Lily came to comfort the
poor torn heart, and Janet's grief lost some of its bitterness.

But it had utterly changed her. Her bright colour was gone; her face was
still and grave. Her little daughter had the tenderest care, but the merry
playfellow with whom Frank and Fred had had many a game of romps,
little Lily never knew.

After a while the first manager of "Gray's Hotel" left his situation, and
Fred Rayburn was his successor. All feeling against him was quite
forgotten. Indeed, with sturdy Gilbert Gray to keep him steady, Fred was
a different man. He prospered exceedingly; all things went well with him.
And yet, he would have given all his wealth to see his gentle, sad-faced,
silent wife look like the pretty, happy Janet who had played with her boys
in the old sitting-room over the Gateway.

"Janet," he said one day, when something had made them talk of the lost
children, "I wonder how you can bear the sight of me. It was really my
fault. But for my folly and selfishness, you would never have had to leave
them."

"Dear heart, I loved you before God gave me them, and your grief for
them made me love you more. And, maybe, nothing but such a sorrow
would have made us one, as we are now."
"You mean, would have made me think? You are right there. I never really
saw that I had sinned till I felt that—that dreadful blow. There was mercy
in the chastisement for me, but for you, my poor Janet—"

"Hush! You and I are one," was her quiet answer. "I can never forget my
pretty Frank and Fred, but I am content, dear. You and I are one."

CHAPTER X.
FRANK'S MESSAGE TO "MUDDIE."

LITTLE Fred, all alone in the world, and thrown upon the mercy of perfect
strangers, was surely very fortunate in having crept up Betty's garden
walk, rather than to any other cottage in Edgestone. For I suspect that he
would have found his way to the poorhouse, and, in the state he was in at
the time, this would have had most disastrous effects.

Having been the youngest, and not quick at speaking, he spoke very
indistinctly long after he was voluble enough. His inability to pronounce
the letter "r" made his speech sound babyish. But in two years, he had
grown so much, and had so completely lost the baby face and the baby
ways of the little brother Frank had taken such care of, that Frank would
hardly have known him again. He looked as old for his six years now as he
had looked young for four. A silent, sad-looking boy, with a half-puzzled
expression in his fine dark eyes, which sometimes made people wonder if
he were "quite like other children." His step-grandmother would never
have recognized her merry, mischievous, laughing torment in this quiet,
tall boy, who seemed to care for nothing but being of use to Betty.

As I have said before, he proved a careful messenger, and earned many a

penny, and every penny was brought to Betty with some little pride. One
day she said to him—

"You earn so many pence, Fred, that I'm going to keep half to buy your
clothes. Think of that, now!"

Fred looked up at her earnestly.

"Don't you want them, Mrs. Betty?" Which was his chosen name for her.

"I don't want them all," she said, wondering what was coming, for he so
seldom spoke except to answer a question.

"Then, if you don't want them, may I keep half for Fwank?"

It was the first time he had named his brother since his own illness.

"Why, child," Betty said tenderly, "Frank wants neither pence nor aught
you could buy with them. He has all he wants. He's quite safe and happy."

"Yes, Fwank is dead," the boy said after a pause.

Betty was quite pleased to find that he remembered this.

"Yes, dear, he is. Dear little fellow, he is dead surely, so, you see, he is in
heaven now, and those who go there want nothing."

She talked to him for some time, and he seemed to listen, yet when she
ceased, he said again—

"Keep half the pence for Fwank. There's his message, you know."

This rather puzzled Betty, and Fred would say no more. So she told him
that she would lay by the pence carefully, and added—

"By-and-by, when you've saved enough, you shall buy a wooden cross to
put at the head of his grave."

"With the message," Fred put in.

"I don't know about a message, but that's all you can do for him, dear,
and it well becomes you to do it, for I think he gave his life for yours."
How much or how little of this Fred understood, she could not tell. He
often sat thinking, thinking, with a sad and puzzled look, but he did not
speak of Frank again. Only when he brought his earnings, carefully
divided into two equal portions, he would say—

"Half for Fwank, Mrs. Betty."

After a while he found out, from something the doctor said, that Frank lay
in the old churchyard just beside the grave of little Charlie Wentworth.
There was a pretty headstone to the little Wentworth's grave, and his poor
mother kept it beautiful, with flowers growing round it. Frank's grave was
just a plain green mound. But thenceforth, when Betty missed her charge,
she was pretty sure to find him sitting beside it. Being a wise old body,
she did not interfere, only, after a time, suggested to him to plant flowers
on it like those on the other. From that time Frank's resting-place was
kept in the most beautiful order. Betty could always spare a few plants for
this purpose, and Fred cut the grass with shears, and trimmed and tended
it, until it was a wonder for colour and smoothness.

After a time, the boy began to speak more frequently, and the doctor put
him to school, where he soon surprised the schoolmaster by his quickness
and ability. But he did not care to join the boys on the green, unless they
were playing cricket or football. In these, he soon excelled, but for a mere
game of romps he did not care at all.

Thus time went on until Fred Giles, as the neighbours called him, was a
fine handsome lad of thirteen, and the schoolmaster informed Dr.
Wentworth that it was a great pity he could have no further education.

"You see, doctor, the boys here generally leave school at about thirteen or
fourteen, which I suppose is about Fred's age now. And I am too tired in
the evening, with this big school on my hands, to give him private
lessons, which I would if I could. He's very clever; there's nothing he
could not learn. I suppose old Betty is making a gardener of him; the best
she can do, but 'tis a pity."

The doctor went home to his delicate wife, who, poor thing, could no
longer take care of her boy's grave, for she was a prisoner on her sofa,
and never likely to be better.

"Lucy, you know the boy whom Betty Giles took to care for, and whom we
have partly clothed?"

"Little Fred? Oh yes, I know him. A very fine boy, though indeed, I have
not seen him for a long time. I hope he is not ill?"
"Not he. But Dale, the schoolmaster, you know, was just speaking to me
about him. It seems he is very clever. You know that he has long kept his
little brother's grave in order, but I never told you that since you have
been laid by, he has done the same for our little grave. I used to go and
look, meaning to have it settled, and I wondered how your work lasted so
long, my poor girl, when one evening I found him hard at work. Well,
now, it seems to me a pity that a boy like this, evidently belonging to
respectable people, should be condemned to leave school at thirteen and
to earn his bread as a labourer. And if his people ever turn up, it would be
a terrible blow to them, don't you think so?"

"Yes, but really after all these years—nine years now—I hardly expect his
people to trace him. But if he is a fine, clever lad, one would give him a
chance for his own sake. What did you think of? You are well off, and we
have no—no one to come after us, Alick. We might well do this."

Dr. Wentworth's worn face brightened.

"I was half afraid you might dislike the idea of having a boy about the
house, dear."

"About the house," she said, with a start, "did you say? I did not
understand at first. But no, Alick, I do not object at all. It would be an
interest for you."

"My idea is to train him to help me in the dispensary; Mark Fletcher will
soon be leaving me. Then I can give him lessons myself, and, if he really
is clever, get Mr. Hewson to teach him, and so as time passes, we shall
see what he really is fit for, and how we like him. My dear, I know you
consent only for my sake, but I hope it may prove an interest for you too,
and brighten your life a bit. It seems to me that he is a boy one would get
fond of easily."

Mrs. Wentworth said nothing. She thought that plans for the future
mattered more to the doctor than to her.

Intent on his idea, Dr. Wentworth went to see Betty Giles the next day. He
found the old woman sitting in the sun at her front door, knitting a
stocking, and looking complacently at her crop of young annuals.

"Well, Betty, how goes the world with you?" he said.

"It goes," Betty said cheerily; "that's just it, doctor. It goes, and it goes,
and soon 'twill be gone, or I shall, which comes to the same thing as far
as I'm concerned."