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Pharmazeutische Technologie

Thesis · January 2010

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3 authors:

Olivia Merkel Pilar Rivera Gil

Ludwig-Maximilians-University of Munich University Pompeu Fabra
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Thomas Kissel
Philipps University of Marburg
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Pharmazeutische Technologie

Herausgegeben von
Heinz Sucker, Peter Fuchs und Peter Speiser

Bearbeitet von
H.Asche P. Guitard P.Mosimann J.Stafford
R.Barth K.Haberer W. Pfeifer P.H.Stahl
K.H.Bauer G.Harnischfeger U.Posanski F. Stichert
K.-D.Bittner B. Hauer-Mechters- H.Rahm H.Stumpf
F.Blackkolb heimer J. Reinhardt H.B.Sucker
E.T.Cole D.Herrmann A.Riva H.G.Sucker
G.Dertinger H.R.Hoffmann M.Rosch T.Tschammer
R. Dolder B. Kupper G.Ross C.Vollmy
P. Donath H.-J.Langner H.H.Schicht W.Wolf
J.Feijen H. Leuenberger H.Schubert E.Zeisl
F.X.Fischer M.List H.R.Siegrist J.Ziegenmeyer
G.Fischer F. Loebich F.S. Skinner O.Ziiger
P. Fuchs P.Luft

2., neubearbeitete Auflage

327 Abbildungen, 200 Tabellen

Georg Thieme Verlag Stuttgart • New York 1991

Inhaltsverzeichnis

Symbolliste wichtiger verwendeter GrolSen XXI

1. Kapitel
Theoretische Grundlagen der verfahrenstechnischen Grundoperationen
Heinz Sucker und Helmut Sucker

1 Mechanische Grundoperationen . . 1 1.7.2 Pulverkompression 58

1.1 Stromende Gase und Fliissigkeiten 1 1.7.3 Verformung, Bruchvorgange und
Bindekrafte 58
1.1.1 Viskositat 1
1.7.4 Mechanische Festigkeit von
1.1.2 Stromungsarten 6
PreBlingen 61
1.1.3 FlieBen in Rohren 7
1.1.4 Fordern von Fliissigkeiten und
1.7.5 Mathematische Modelle der
Gasen 10 Pulverkompression 61
1.1.5 Phasendispersion flussig/gasformig 12
2 Thermische und verwandte
1.2 Beschreibung von Haufwerken . .. 14 Grundoperationen 63
1.2.1 KorngroBe und Massenanteil . . .. 14
2.1 Warmetransport 63
1.2.2 Verteilungstypen als analytische
2.1.1 Warmeiibergang 64
Funktion 16
1.2.3 Probenahme aus Haufwerken . .. 2.1.2 Warmedurchgang 66
18
1.2.4 Wichtige Methoden der 2.1.3 Warmestrahlung 68
Kornanalyse 18 2.2 Stofftransport 69
1.2.5 Eigenschaften von Haufwerken .. 22 2.2.1 Diffusion 70
1.3 Dispergieren 25 2.2.2 Konvektion 70
1.3.1 Riihrer 25 2.3 Losen 72
1.3.2 Hydrosole 28 2.3.1 Physikalische Eigenschaften von
1.3.3 Suspensionen 29 Losungen 74
1.3.4 Emulsionen 31 2.3.2 Feste Dispersionen und feste
1.3.5 Wirbelschichten 39 Losungen 79
1.4 Trennen disperser Systeme 41 2.4 Trocknen 80
1.4.1 Fest/fliissig 41 2.4.1 Feuchtigkeit im Trocknungsgut . . . 84
1.4.2 Flussig/flussig 45 2.4.2 Bestimmung des Wassergehaltes in
1.4.3 Fest/gasformig 45 Feststoffen 86
47 2.4.3 Trocknungsverfahren 87
.5 Trennen der Feststoffe 2.4.4 Warmeiibertragung 88
.5.1 Zerkleinern 47
53 2.4.5 Trocknungsverlauf 89
.5.2 Klassieren
54 2.5 Sorbieren und Extrahieren 90
.6 Vereinigen der Feststoffe 2.5.1 Energiezustande 92
.6.1 Mischen 54
57 2.5.2 Adsorptionsgleichgewicht und
.6.2 Granulieren Adsorptionsisothermen 93
1.7 Pressen 57 2.5.3 Absorption 96
1.7.1 Allgemeine Begriffsbestimmungen 57 2.5.4 Extraktion 96
 Inhaltsverzeichnis

2. Kapitel
MeBtechnik, Regelungstechnik, Steuerungstechnik 102
K.-D. Bittner

1 Signale und Strukturen 102 3.3 Stetige Regler 113

1.1 Technische Signale 102 3.4 Zweipunktregler 114
1.2 Ubertragungsglieder 103 3.5 Reglerauswahl 116
1.3 Signalstrukturen 105 3.6 Stellorgane im Regelkreis 117
1.4 Graphische Darstellung 105
4 Steuerungstechnik 117
2 MeBtechnik 106 4.1 Begriffe und Einteilung der
Steuerungen 117
2.1 Grundbegriffe der MeBtechnik . . . . 106
2.2 MeGfehler 106 4.2 Vergleich von Steuerung und
Regelung 119
2.3 Wichtige MeBverfahren 108 119
4.3 Signalverbreitung
3 Regelungstechnik 110 4.4 Beschreibung durch Funktionsplan 122
3.1 Regelkreis 110 4.5 Ablaufsteuerung 124
3.2 Regelstrecken 112

3. Kapitel
Mathematische Versuchsplanung und Optimierungsstrategien 125
H. Leuenberger

1 Klassische Versiichsplanung 125 3.3 Central Composite Design fur

n = 5 Faktoren 139
2 StatistischeFaktorenversuchsplane . 125 Das Grid Search Programm
3.4
2.1 22-Design 125 141
4 Lineares und dynamisches
3
2.2 2 und 2* Design 129 Programmieren
142
3 Antwortflachenforschung 135 Spezielle Optimierungsstrategien
3.1 Einfuhrung 135 (Hill-climbing-Methoden)
143
3.2 Central Composite Design 135

4. Kapitel
Entwicklungsstrategien . 145
A. Riva

1 Einleitung 145 2.1.6 Mikrobielle Veranderungen . . 151

2.1.7 Pharmakokinetische Parameter 154
2 Praformulierungsphase 145
3 Formulierungsphase 154
2.1 Charakterisierung des neuen
Wirkstoffes 145 3.1 Entwicklungsablauf 154
2.1.1 Priifungin trockenem, feuchtem und 3.2 Wahl der Arzneiform 155
gelostem Zustand 146 3.3 Wahl der optimalen Variante 156
2.1.2 Physikalisch-chemische 3.4 Optimieren der Varianten . . 157
Eigenschaften 146 3.4.1 WirkstoffkorngroBe 157
2.1.3 Wirkstoff-Hilfsstoff-Kompatibilitat . 148 3.4.2 Feste Arzneiformen 158
2.1.4 Wechselwirkungen 150 3.4.3 Fliissige Arzneiformen . . . . 161
2.1.5 Stabilitat der Arzneiform 150 3.4.4 Disperse Formen 163
3.4.5 Stepping up 164
 Inhaltsverzeichnis XI

4 Scaling up 164 6.3 Beispiel einer Qualifizierung einer

Universal-Misch- und
5 In-ProzeB-Kontrolle 166 Homogenisiermaschine mit
Doppelwandbeheizung/-kuhlung.
6 Validierung 170 Erstellung des
Qualifizierungsdossiers 171
6.1 Definition 170
6.2 Validierung in der Entwicklung . . . 171

5. Kapitel
Hilfsstoffe 174

K. H. Bauer
176 3.3.2 Synthetische Makromolekiile .... 196
1 Zulassigkeit . . . .
3.4 Ole. Fette. Wachse 201
177
2 Auswahlkriterien 3.5 Fettsauren und fettsaure Salze . . . . 201
3 Ubersicht iiber wichtige Hilfsstoffe 177 3.6 Amphiphile Stoffe, Tenside . 201
3.1 Losungsmittel, Losungsvermittler, 3.7 Salzbildner und Puffer 211
Weichmacher 178
3.8 Anorganische Hilfsstoffe . 211
3.2 Zucker und Zuckeralkohole 182
3.9 Farbstoffe 212
3.3 Makromolekiile 185
3.3.1 Natiirliche und abgewandelte 3.10 Geruchs- und Geschmacksstoffe . . . 213
natiirliche Makromolekiile . 186 3.11 Antioxidanzien 214

6. Kapitel
GMP, PIC, gesetzliche Grundlagen, Verordnungen,
Richtlinien auf den wichtigsten Markten 217
G. Dertinger

GMP - eine Notwendigkeit: 2.6 USA: Current Good Manufacturing

Definition, Zielrichtung und Practice in Manufacturing.
Umfang 217 Processing. Packing or Holding of
Drugs and Current Good
2 Die wichtigsten Einzelregelungen . . 218 Manufacturing Practice for Finished
Pharmaceuticals (1978) 229
2.1 Die Grundregeln der W H O 218
2.7 Japan: Regulations for
2.2 PIC: Grundregeln und Richtlinien . . 220
Manufacturing Control and Quality
2.3 U.K. Guide to Good Pharmaceutical Control of Drugs/Regulations for
Manufacturing Practice (1983) . . . . 226 Buildings and Facilities for
Pharmacies etc. (1983) 230
2.4 Bundesrepublik Deutschland:
Die Betriebsverordnung fur
3 GMP-Trends 231
pharmazeutische Unternehmer
(1985) 228 3.1 DerGMP-GuidederEG(1989) ... 231
2.5 Frankreich: Bonnes practiques de
fabrication et de production
pharmaceutiques (1985) 229
XII Inhaltsverzeichnis

7. Kapitel
Okologie (Abluft-, Abwasser-, Abfallentsorgung) 235
P. Donath und M. Rosch

Gesetze und Verordnungen 235 3.2 Verfahrenstechnische Methoden zur

Abwasserreinigung 239
2 Umweltgerechte Verfahren 235 3.3 Verfahrenstechnische Methoden zur
2.1 Integrierte Verfahrensentwicklung . 236 Abfallbeseitigung 240
2.2 Apparate- und Anlagenentwicklung . 237
4 Emissionskontrolle/Analytik 241
3 Entsorgungstechniken 238 4.1 Abluftiiberwachung 241
3.1 Verfahrenstechnische Methoden zur 4.2 Abwasserkontrolle 242
Abluftreinigung 238

8. Kapitel
Feste orale und perorale Arzneiformen 244

Pulver, Granulate, Pellets, Tabletten, Kerne 244

H. Rahm, B. Hauer-Mechtersheimer, P. Mosimann, U. Posanski, H. R. Siegrist, F. Skinner,
P. H. Stahl, C. Vollmy und O. Ziiger
l.i Aufbereitung des Wirkstoffs . . . 245 1.4 ProzeBsicherheit 287
l.i.i Charakterisierung des Wirkstoffs 245 1.4.1 Gefahren am Arbeitsplatz 287
1.1.2 Physikalisch-chemische 1.4.2 Risikoanalysen 287
Eigenschaften der Festsubstanz . 245 1.4.3 Mahlen von Feststoffen 288
1.1.3 Eigenschaften in Losung 247 1.4.4 Trocknen von Feststoffen 290
1.1.4 Wechselwirkungen mit anderen 1.4.5 Maximale Arbeitsplatzkonzentration
Materialien 248 (MAK) 292
1.1.5 Sicherheitsdaten 248 1.4.6 Verhutung von Berufskrankheiten . 292
1.1.6 Toxizitat 248 1.5 Instrumentierung von
1.1.7 Beeinflussung physikalischer 292
Tablettenmaschinen
Eigenschaften 248 1.5.1 Grundlagen der Instrumentierung 293
1.1.8 Auswahlkriterien fur die 1.5.2 Instrumentierung 295
Formulierung 255 1.5.3 Praktischer Einsatz der
1.2 Einsatz von Hilfsstoffen 255 Instrumentierung 298
1.2.1 Fullstoffe 256 1.6 Herstellung von Tabletten . . . . 303
1.2.2 Bindemittel 257 1.6.1 Exzentertablettiermaschinen . . 303
1.2.3 Sprengmittel 258 1.6.2 Rundlauftablettiermaschinen . . 304
1.2.4 Gleitmittel 259 1.6.3 Tablettierwerkzeuge 308
1.2.5 Spezielle Hilfsstoffe 260 1.6.4 Entwicklungstendenzen in der
1.2.6 Beeinflussung der Bioverfiigbarkeit pharmazeutischen Produktion . 309
durch Hilfsstoffe 261 1.6.5 Praktische Erfahrungen bei der
1.3 Granulate 261 produktionsmaBigen
1.3.1 Mischen 266 Tablettenherstellung 309
1.3.2 Granulieren 269 1.7 Priifung von Tabletten 310
1.3.3 Pelletieren 273
1.3.4 Trocknen 283 1.8 Automation 313
1.3.5 Zerkleinern 285 1.9 Validierung fester
1.3.6 Granulateigenschaften 286 Darreichungsformen 315
 Inhaltsverzeichnis XIII

Kapseln 319
2.1 Hartgelatinekapseln 319 2.2.2 Herstellungsmethoden und
2.1.1 Leerkapseln (E. T. Cole) 319 Formulierungen 338
2.1.2 Entwicklung von 2.2.3 Scaling up 344
Hartgelatinekapseln (W. Pfeifer) . 320 2.2.4 Prufung der Arzneiform . . . 344
2.1.3 Abfiillung von Hartgelatinekapseln 2.2.5 Biopharmazeutische Aspekte 346
(W. Pfeifer) 324 2.2.6 Validierung 346
2.2 Weichgelatinekapseln (G. Fischer) 337
2.2.1 Einleitung 337

3 Uberzogene feste Formen 347

J. Stafford
3.1 Einleitung 347 V4.1 Anforderungen an das zu befilmende
3.2 Gerate 348 Material 355
3.2.1 Modifizierte Dragierkessel . . . . 348 3.4.2 Kapseln 355
3.2.2 Wirbelschicht 349 3.4.3 Partikel und Pellets 355
3.2.3 Hochleistungsbefilmungsanlagen 349 3.5 Wirkstofffreisetzung aus
3.2.4 Automation 350 iiberzogenen Formen 356
3.2.5 Forderungssysteme fur Losungen 3.5.1 Material 356
und Suspensionen 350 3.5.2 Formulierung 358
3.2.6 Spriihsysteme 351 3.5.3 Technische Verarbeitbarkeit . . . . 360
3.5.4 Einfliisse der Formulierung auf die
3.3 Zuckerdragieren 351
3.3.1 Freigabe 361
Anforderungen an das
3.5.5 Filmdicke 361
Kernmaterial 351
3.5.6 Technologie 362
3.3.2 Zuckerdragierverfahren . . 351
3.3.3 In-ProzeB-Kontrolle . . . . 353 3.6 Stabilitat 366
3.3.4 DragierprozeBoptimierung 354
3.7 In-vivo-Verhalten 367
3.4 Filmuberziehen 354

4 Perorale Retardformen . . . 368

P. Guitard
4.1 Ziele, Vor- und Nachteile der 4.5.1 Bedeutungder physikalisch-
peroralen Retardformenent- chemischen Wirkstoffeigenschaften . 38(1
wicklung 369 4.5.2 Bedeutung der pharmakokinetischen
4.2 Pharmakokinetische Grundlage Wirkstoffeigenschaften 380
4.2.1 Freigabe 0. Ordnung mit einem 370
4.6 In-vitro-Wirkstofffreigabe 381
1-Kompartiment-Modell 4.6.1 In-vitro-Freigabemethoden 382
Freigabe 1. Ordnung mit einem 371
4.2.2 Analyse von in-vitro-Ergebnissen . . 382
1-Kompartiment-Modell 4.6.2
373 4.7 In-vivo-Studien 383
4.3 Wirkstofffreigabemechanismen von
Retardformen 374 4.8 Analyse der in-vivo-Resultate,
In-vivo-in-vitro-Korrelationen . . . 383
4.4 Galenische Prinzipien fur 4.8.1 Empirische. modellunabhangige
Retardformen 375 Parameter 383
4.4.1 Geriistbildner 376 4.8.2 Statistische Momentanalyse 384
4.4.2 Uberzogene Formen 377 4.8.3 Bestimmen der Eingangskinetik mit
4.4.3 Osmotische Systeme 378 modellabhangigen Methoden . . . . 386
4.4.4 Weitere Prinzipien 379 4.8.4 Bestimmen der Eingangskinetik mit
4.5 Auswahl eines Retardprinzips 380 modellunabhangiger Methode.
Dekonvolution 387
XIV Inhaltsverzeichnis

9. Kapitel
Suppositorien und Vaginalpraparate 391
F. X. Fischer

1 Suppositorien 391 1.8.7 Absorptionspriifung . . 401

1.1 Definition 391 1.8.8 Stabilitatspriifung . . . . 401
1.2 Zusammensetzung und Form 391 1.9 Entwicklungstendenzen 401
1.3 Suppositorienmassen 392 2 Vaginalia 403
1.4 Herstellung 393 2.1 Allgemeine Definition 403
1.4.1 Dosiermethoden 393
1.4.2 Herstellungsverfahren 394
2.2 Ubersicht iiber vaginale
1.4.3 Verpackung 394 Darreichungsformen 403
1.4.4 Validierung der Herstellung 395 2.3 Besprechung der verschiedenen
1.5 Priifung 395 Formen 404
1.5.1 In-Proze6-Kontrolle 395 2.3.1 Feste Formen (Vaginalkugeln) . . . 404
1.5.2 Endkontrolle 395 2.3.2 Halbfeste Formen 406
2.3.3 Fliissige Formen 406
1.6 Anatomie und Physiologie des 2.3.4 Sonstige Formen 406
Rektums 396
2.4 Validierung der Herstellung ....
1.7 Rektale Absorption 397 407
2.5 Anatomie und Physiologie der
1.8 Entwicklung eines Vagina
Suppositorienpraparates 397 407
1.8.1 Zielsetzung 397 2.6 Faktoren, die die Wirkstofffreigabe
1.8.2 Anforderungen an den Wirkstoff . . 397 in der Vagina beeinflussen konnen . 407
1.8.3 Bedeutung von Suppositorienmasse 2.6.1 Biologische Faktoren 407
und Zusatzstoffen 2.6.2 Formulierungsbedingte Faktoren . 408
398
1.8.4 Chemisch-physikalische Priifungen 2.7 Vaginale Absorption 408
wahrend der Entwicklung 400 1£
Entwicklungstendenzen 408
1.8.5 Vertraglichkeitspriifung 400
1.8.6 Priifung der In-vitro-
Wirkstofffreigabe 400

10. Kapitel
Klysmen, Mikroklysmen, Katheter- und Sondengleitmittel 409
R. Dolder

1 Klysmen und Mikroklysmen 409 2 Katheter-und Sondengleitmittel . 410

1.1 Medizinische und 2.1 Physiologische und
biopharmazeutische Gesichtspunkte . 409 biopharmazeutische Grundlagen . . 410
1.2 Systematik der Klysmen und 2.2 Systematik der Katheter- und
Irrigationen 409 Sondengleitmittel 410
1.3 Formulierungs- und 2.3 Formulierungsprinzipien 411
Konfektionierungsprinzipien 410
2.4 Konfektionierungsprinzipien 412

11. Kapitel
Flussige perorale Formen 413
H. Asche

1 Losungen 413 1.3 Vorgehen bei der Formulierung von

1.1 Definition 413 Losungen 415
1.3.1 SuBungsmittel 416
1.2 Loslichkeit und 1.3.2 Aromen 416
Loslichkeitsverbesserung 413 1.3.3 Farbstoffe 417
 Inhaltsverzeichnis XV

1.3.4 Konservierungsmittel 417 3.3 Vorgehen bei der Formulierung von

1.3.5 Stabilisierung 418 Emulsionen 426
1.4 Physikalische Eigenschaften und 3.4 Physikalische Eigenschaften und
Priifung von Losungen 419 Priifung von Emulsionen 427
2 Suspensionen 419 Herstellungstechnik fliissiger
2.1 Definition 419 peroraler Arzneiformen 428
2.2 TeilchengroBe 419 4.1 Riihren, Mischen und Losen 428
2.3 Benetzung 420 4.2 Desaggregieren und NaBmahlen . . . 430
2.4 Elektrostatische Wechselwirkungen . 420 4.3 Emulgieren und Homogenisieren . . 431
2.5 Stabilisierung 421 Trockensafte und Instantpraparate 432
2.6 Vorgehen bei der Formulierung von H. Schubert und W. Wolf
Suspensionen 422 5.1 Instantisierverfahren 432
2.7 Physikalische Eigenschaften und 5.2 Beurteilung von
Prufung von Suspensionen 424
Instanteigenschaften 434
3 Emulsionen 425 5.3 Entwicklung, Herstellung und
Prufung 435
3.1 Definition 425
3.2 Emulgatoren und Quasiemul-
gatoren 425

12. Kapitel
Phytopharmaka 436
G. Harnischfeger und H. Stumpf

Einfuhrung 436 Herstellung von Arzneiformen aus

pflanzlichen Ausgangsstoffen,
Gewinnung und Anreicherung von insbesondere Extrakten 443
Wirkstoffen als Ausgangsstoffe zur 3.1 Allgemeine Grundfakten 443
Arzneiformenherstellung 436
3.2 F'liissige Arzneiformen 444
2.1 Allgemeine Einteilung der 3.2.1 Chemische Veranderungen 444
Verfahrenstypen und Produktstufen 436
3.2.2 Phvsikalische Einfliisse 445
2.2 Das industriell verwendete 3.2.3 Verhinderung der Bildung von
Pflanzenmaterial 437 Niederschlagen 446
2.3 Aufbereitungs- und 3.3 Feste Arzneiformen 448
Gewinnungsverfahren 439 3.3.1 Allgemeines . 448
2.3.1 Extraktion 439 3.3.2 Verarbeitung von Extrakten zu
2.3.2 Trennen und Einengen 441 festen Arzneiformen 449
2.3.3 Trocknen 442
3.4 Biopharmazeutische Aspekte 451
2.3.4 Reindarstellung von Substanzen 443
3.5 Halbfeste Zubereitungen . . 452

4 Ausblick
453
13. Kapitel
Parenteralia
454
R. Dolder und P. Luft

1 Entwicklung 454 1.1.3 Angleichung an physiologische

Bedingungen 460
1• 1 Allgemeine galenische Methoden 456
1.1.4 Stabilisierung 470
1.1.1 Biopharmazie der Parenteralia . . 456
1.1.4.1 Chemische Veranderungen . . 470
1.1.2 Losungs- und Dispergiermittel . . 456
XVI Inhaltsverzeichnis

1.1.4.2 Physikalische Veranderungen . . 476 2.2.7 Dampfsterilisation 540

1.4.3 Mikrobiologische Veranderungen 476 2.2.8 In-ProzeB-Kontrollen 545
.1.4 Partikulare Kontamination . . . . 487 2.2.8.1 Chemische In-ProzeB-Kontrollen . . 545
.1.5 Primarpackmittel 487 2.2.8.2 Physikalische In-ProzeB-Kontrollen . 545
.1.5.1 Typpriifungen 487 2.2.8.3 Biologische In-ProzeB-Kontrollen . . 546
.1.5.2 Werkstoffe fur Behaltnisse 487 2.2.9 Qualifizierung 547
.1.5.3 Werkstoffe fur Verschliisse . . . . 493 2.2.10 Monitoring 549
.1.6 Validierung 493 2.2.11 Optische Kontrolle 549
.1.6.1 Sterilisation im Endbehaltnis . . . 493 2.2.12 Konfektionierung 552
.1.6.2 Aseptische Herstellung 494 2.3 Spezielle Herstellungsverfahren . . . 552
.1.6.3 Software 495 2.3.1 Ampullen 552
1.2 Spezielle galenische Methoden . . . 495 2.3.2 Vorgefiillte Einmalspritzen 554
1.2.1 Injektionslosungen (Injektabilia) . 495 2.3.3 Aseptische Herstellung 554
1.2.2 Sera und Impfstoffe (R. Barth,
F. Blackkolb und T. Tschammer) . 497 3 Pulverfdrmige Parenteralia
1.2.2.1 Impfstoffe 497 (Antibiotika) 555
1.2.2.2 Sera 499 E. Zeisl
1.2.3 Infusionslosungen (LVP) 501 3.1 Definition 555
1.2.3.1 WaBrige Losungen 501
1.2.3.2 Emulsionen 504 3.2 Rezepturen 555
1.2.3.3 Blut und Blutprodukte (B. Kiipper) 505 3.3 Sterile Ausgangsstoffe 556
1.2.4 Dialyselosungen 508
3.4 Herstellung der Arzneiform 556
Herstellung 509 3.4.1 Sterile Herstellung von Wirkstoffen . 556
3.4.2 Aseptische Pulverabfiillung 559
2.1 Allgemeine Voraussetzungen 509 3.4.3 Validierung 560
2.1.1 Hygiene 509
2.1.2 Raume 512 3.5 Qualitatsanforderungen 560
2.1.3 Klima- und Reinraumtechnik
(H. H. Schicht) 514 4 Parenterale Depotarzneiformen . . . 561
2.1.3.1 Definitionen 514 J. Reinhardt
2.1.3.2 Klimatechnik 514 4.1 Physikalisch-chemische Methoden
2.1.3.3 Reinraumtechnik 516 fur die Entwicklung parenteraler
2.1.4 Betriebsmittel 523 Depotarzneiformen 562
2.1.4.1 Konstruktive Anforderungen 523 4.1.1 WaBrige Suspensionen
2.1.4.2 Material 523 schwerloslicher Wirkstoffe 562
2.2 Allgemeine Herstellungsverfahren 4.1.2 Olige Losungen, Suspensionen . . . . 564
526 4.1.3 Emulsionen 565
2.2.1 Erzeugung von Wasser fur
Injektionszwecke 4.1.4 Hochviskose Losungen,
526 Suspensionen 565
2.2.2 Reinigung und antimikrobielle
Behandlung 535 4.2 Einsatz partikularer Tragersysteme . 566
2.2.3 Wagung 538 4.2.1 Mikropartikel 566
2.2.4 Ansatz 539 4.2.2 Liposomen 568
2.2.5 Filtration (M. List) 539 4.2.3 Implantate 568
2.2.6 Abfiillung 540

14. Kapitel
Dermale Arzneiformen 570
F. Loebich

1 Die Haul 571 3.2 Der Wirkstoff 576

3.3 Die Grundlage 578
2 Topische Darreichungsformen . . . . 574
3.4 EinfluB der Haut 579
3 Biopharmazeutische Aspekte 575 3.5 Bioverfiigbarkeit und
3.1 Definitionen 575 Untersuchungsmethoden 580
 Inhaltsverzeichnis XVII

4 Entwicklung von Dermatika 582 5.5 Gele . 603

4.1 Indikationsbedingte Uberlegungen 582 5.6 Pasten 603
4.2 Wa'il von Formulierung und 5.7 Puder 603
Hilfsstoffen 585
5.8 Entwicklungsziel und Ubergabe an
4.2.1 Losungen und Suspensionen 585
den Herstellungsbctrieb 604
4.2.2 Salben 585
4.2.3 Emulsionen 587
Industrielle Fertigung 6<t6
4.2.4 Hydro- und Alkoholgele 588
H.-J. Langner
4.2.5 Pasten 590
4.2.6 Puder 590 6.1 Herstellungsverfahren 607
4.2.7 Applikationsweise und 6.1.1 Mikrobielle Qualitat 61(1
Behaltniswahl 591 6.1.2 Qualitatssicherunj! 613

4.3 Mikrobiologische Anforderungen . . 592 6.2 Herstellungsanlagcn

(ProzeBanlagen) hi 3
4.4 Konservierungsmittel 592 Anlagen fur die diskontinuicrlichc
6.2.1
4.5 Antioxidanzien 594 Herstellung M5
6.2.2 Anlagen fur die kontinuicrliche
4.6 Inkompatibilitaten 595
Herstellung 61N
4.7 Apparative Ausstattung 596
6.3 Lagerung der Zwischenproduktc 61N
5 Formulierung im LabormaBstab . . . 597 6.4 Verpackung 619
5.1 DerWirkstoff 597
Prufung von Ausgangsstoffen und
5.2 Losungen und Suspensionen 597 Zubereitungen 620
5.3 Salben (wasserfreie Systeme) 598 7.1 Ausgangsstoffe 620

5.4 Emulsoide Systeme 599 7.2 Zubereitungen 621

15. Kapitel
Transdermale Arzneiformen 626

J. Ziegenmeyer

1 Grundlagen der transdermalen 2.4 Liposomen

Absorption 626 2.5 Feste Arzneiformen 63(1
11 Die Haut als Absorptionsorgan . . 626 Zusammensetzung. Formula-rung.
Herstellung 63( I
1-2 Vor- und Nachteile der 2.5.2 Prufverfahren 63;
transdermalen Absorption 627 2.5.3 Biopharmazeutische Avpckle 631
2.5.4 Bioverfugbarkeit 634
2 Transdermale Arzneiformen 62S
21 Fliissige Arzneiformen 628 3 Entwicklungstrends
2-2 Halbfeste Arzneiformen 62s 3.1 Prodrug*- 635
2-3 Mikroemulsionen ^21 lontophorc-c 635

16. Kapitel
Pflaster
H. R. Hoffmann

I Anwendungsformen .... 637 1.4 PflaMer mit mcdikamentosen

II Heftpflaster, Folienpflaster 637 Zu«-at7cn 63s

1-2 Wundschnellverbande .• • 637 1.5 Pflaster fur diagnostische Zwecke 6^S

'•3 Pflasterbinden 638 16 Spruhpflaster 63K

XVIII Inhaltsverzeichnis

2 Grundstoffe 638 2.4 Abdeck- und Trennmaterialien ... 640

2.1 Tragermaterialien 638
3 Herstellung von Pflastern 641
2.2 Wundauflagen 639
2.3 Klebmassen 639 4 Prufung von Pflastern 641

17. Kapitel
Arzneiformen fur Auge, Nase und Ohr 643
R. Dolder

1 Ophthalmoiogische Praparate . . . 643 2.3 Pharmakodynamische und

1.1 Physiologische Grundlagen 643 biopharmazeutische Gesichtspunkte . 662
2.3.1 Nasentropfen 665
1.2 Systematik der Ophthalmika .... 643 2.3.2 Rhinologische Spiillosungen 668
1.3 Formulierungsprinzipien fliissiger 2.3.3 Nasentampons 668
und halbfester Praparate mit 2.3.4 Nasengele und -salben 668
Angleichung an die physiologischen 2.4 Qualitatskontrolle 669
Verhaltnisse 644
1.4 Formulierungsprinzipien von 3 Otologische Praparate 670
Depotpraparaten (Inserten) .... 657 3.1 Physiologische und
1.5 Konfektionierungsprinzipien .... 658 biopharmazeutische Grundlagen .. 670
1.6 Qualitatskontrollen 660 3.2 Systematik der Otologika 670
3.3 Formulierungsprinzipien 670
2 Rhinologische Praparate 661 3.3.1 Ohrentropfen 670
2.1 Physiologische Grundlagen 661 3.3.2 Otologische Spiillosungen 671
3.3.3 Ohrensalben 671
2.2 Systematik der topischen 3.3.4
rhinologischen Arzneiformen .... 662 Ohrentampons 671
3.3.5 Ohreneinblaspulver 671
18. Kapitel
Aerosole und Pumpenaerosole 673
G. Ross

1 Definitionen 673 3.2.4 Druckgasbehaltnisse 680

1.1 Physikalische Definition 673 3.2.5 Abfiill- und VerschlieBverfahren 683

1.2 Pharmazeutische Definition . . . 673 4 Priifungen und Qualitatskontrolle

1.3 Pharmazeutisch-technologische fur Aerosole 684
Definition 673 Prufung des Fiillgutes 685

2 Applikationsarten von Prufung der Behaltnisse,

pharmazeutischen Aerosolen 673
Dichtungen, Ventile, Spriihkopfe
etc 685
2.1 Applikationswege pharmazeutischer
In-ProzeB-Kontrollen wahrend
Aerosole 673
Herstellung und Abfiillung . . . . 685
2.2 Wirkstoffe fur Aerosole 674
Prufung abgefiillter
Applikationssysteme fur Aerosole . 675 Druckgasbehaltnisse 685
3
3.1 Inhalatoren 675 Sicherheitsmafinahmen bei
3.2 Druckgasaerosole 675 Herstellung, Lagerung und
Arzneizubereitungen (Inhalt) in Transport 686
3.2.1
Druckgasbehaltnissen 676
3.2.2 Treibgase 677 Pumpenaerosole . 686
3.2.3 Einteilung der Druckgasaerosole
nach dem verwendeten Treibmittel 678 Pulverinhalatoren 689
 Inhaltsverzeichnis XIX

19. Kapitel
Arzneimittelverpackung 690
D. Herrmann

1 Anforderungen an die 2.9.3 Keimreduzierende Verfahren fiir

Arzneimittelverpackung 690 Packmittel 708
1.1 Einfiihrung und Ubersicht 690
3 Die Unbedenklichkeit der
1.2 Anforderungen der Pharmakopoen Verpackung 710
an Behaltnisse und
Behattnismaterialien 691 3.1 Migration und Sorption 710

13 692 3.2 Packstoffidentitat und

Industrienormen . ..
Extraktivstoffabgabe . 712
1.4 Empfehlungen der
3.3 Biologisch-toxikologische
Kunststoffkommission fiir den
6Q9 Unbedenklichkeit 713

1.5 3.4 Untersuchungen zur Feststellung

Empfehlungen, orientiert
der Kompatibilitat
an den Grundregeln der WHO Arzneimittel/Behaltnis 714
(GMP-Regeln) 693
1.6 3.5 Substantielle Reinheit von
Fehlerbewertungslisten fiir die 715
Wareneingangskontrolle 694
1.7 Originalitatssicherung 695 4 Packstoffe und daraus hergestellte
1.8 Kindergesicherte Verpackungen . . . 696 Behaltnisse 717
41 Glas 717
2 Die Schutzfunktion der Verpackung . 697
42 Kunststoffe 721
2.1 Einteilung der Behaltnisse nach ihrer
4.3 Elastomere/Gummiteile 727
Dichtigkeit 697
4.4 Metalle als Packstoffe 731
2.2 Permeabilitat als Ursache der
Durchlassigkeit fiir Gase und 5 Verpackung in der
Dampfe 698
pharmazeutischen Industrie 734
l.i Porositat von Verpackungen als F. Stichert
Ursache fiir deren Durchlassigkeit . . 700 Hauptziele der Pharmaverpackung 734
5.1
2.4 Schutz vor Luftsauerstoff 701 Salbenverpackung 735
5.2
2.5 Schutz vor Luftfeuchtigkeit 702 Suppositorienverpackung 736
5.3
2.6 Schutz vor Verdunsten von 5.4 Einzeldosierung von Fliissigkeiten
Losunpsmitteln 704
am Beispiel ..Bottle rack Aseptic
2.7 Schutz vor Veranderungen von Svstem" 738
Geruch und Geschmack 705 5.5 Kontrollfunktionen in
2.8 Lichtschutz 706 Verpackungsanlagen 739
2.9 Schutz vor Kontamination 707 5.6 Anlagenreinigung und Sterilisation 743
2.9.1 Mikrobielle Kontamination von S7 Packungssonderkcnnzeichminsen . . 744
Packmitteln 707
2.9.2 Dichtigkeit der Verpackungen
gegeniiber Mikroorganismen 707
XX Inhaltsverzeichnis

20. Kapitel
Neue in die Zukunft weisende Arzneiformen 747
J. Feijen

Selbstregelnde Abgabesysteme . . . 747 2 Organspezifische Arzneiformen . . . 749

2.1 Liposomen 749
2.2 Polymergebundene Wirkstoffe . . . . 749

Literaturverzeichnis 751

Sachverzeichnis 781

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