DOI: 10.1002/ciuz.

201200542

Von der Klostermedizin zu synthetischen Arzneiwirkstoffen

Meilenstein Salicylsuresynthese
A XEL K LEEMANN | H ERIBERT O FFERMANNS ber Tausende von Jahren standen der Heilkunde nur die Schtze der Natur zur Verfgung. Erst zu Anfang des 19. Jahrhunderts gelang es, aus den Stoffgemischen der Drogen reine Naturstoffe zu isolieren, zu charakterisieren sowie sie zur Optimierung von Vertrglichkeit und Resorption durch Partialsynthese zu modifizieren und therapeutisch zu nutzen. Am 2. Januar 1874 schlug dann die Geburtsstunde der chemischen Wirkstoffsynthese: die Wiege stand in der Villa Adolpha in Dresden, wo Hermann Kolbe und seine Schler Rudolph Schmitt und Friedrich von Heyden den Wirkstoff Salicylsure, der bis dahin nur aus Weidenrinde oder der Spirapflanze gewonnen werden konnte, mit rein chemischen Methoden synthetisierten. Die besondere Bedeutung der Kolbe-Schmitt-Synthese als Geburtsstunde der Chemisch-Pharmazeutischen Industrie soll hier gewrdigt werden.

Hufig wird E. Merck, Darmstadt, als ltestes Pharmaunternehmen zitiert, da Heinrich Emanuel Merck 1827 erstmals Alkaloide technisch herstellte. Hierbei handelte es sich jedoch nicht um eine technische Wirkstoffsynthese.

ines der ltesten medizinischen Schriftstcke ist der Paren eine Art kleine, aber autarke Stadt mit Landwirtschaft, pyrus Ebers, der um 1550 vor Chr. im alten gypten verMhle, Handwerksbetrieben und Grten fr Gewrze und fasst wurde und heute in der Universittsbibliothek Leipzig Heilkruter. Benedikt gab auch die Anweisung, Mitbrder zu sehen ist. In ihm werden Krankheiten und Versuche zur zu Heilkundigen auszubilden (Klosterheilkunde). Papst Linderung und Heilung beschrieben. Gregor I, genannt der Groe (ca. 540 bis 604) Neben Hippokrates von Kos (ca. 460 bis war von Benedikts Werk so beeindruckt, dass 370 v.Chr., Abbildung 1), der als Begrnder er seine Regeln als verbindlich fr die gesamder Medizin als Erfahrungswissenschaft und te rmische Kirche erklrte. als Urheber des rztegelbnisses (Eid des HipDas Lorscher Arzneibuch, ein phytothepokrates) gilt, muss noch Pedanios Dioscurirapeutisches Kompendium, ist das wohl ltesdes (1. Jahrhundert v.Chr.) genannt werden, te umfassende Heilkruterbuch der abendlnder das bedeutende Werk de materia, eine dischen Geschichte und wurde zur Zeit Karls Arzneimittellehre, die ca. 1000 Arzneistoffe des Groen im Scriptorium der Lorscher Be(ca. 800 pflanzliche, 100 tierische und 100 minediktinerabtei verfasst. Es beginnt mit der Abb. 1 Hippokrates neralische) beschreibt. Da die Methoden der Rechtfertigung der Heilkunde gegenber den von Kos Chemischen Synthese und der Bio-/GentechKonservativen und es ist faszinierend, wie die nologie noch nicht verfgbar waren, konnte Verfasser sozusagen mit den Waffen der Funder Mensch nur auf die Schtze der Natur zudamentalisten anhand von Bibelzitaten das rckgreifen. Recht, ja die Pflicht herleiten, dem Kranken Die Behandlung kranker Menschen in Hoskraft menschlicher Erkenntnisse berliefert pitlern und die Therapieversuche mit pflanzoder neu gewonnen zu helfen. lichen Arzneistoffen in Form von Tees, TinkDer Benediktiner Walahfrid Strabo (ca. 808 turen und meist alkoholischen Extrakten war bis 849), Mnch und spter Abt des Klosters im Mittelalter die Domne der Klster, denn Reichenau, schrieb 827 das Gedicht Liber de nicht nur die Sorge um die Seele (cura anicultura hortorum, auch Hortulus genannt, in mae), sondern auch um den Krper (cura cordem 23 Heilpflanzen beschrieben sind und das Abb. 2 Benedikt poris) waren ihr Anliegen. Benedikt von NurAnleitungen zum Anlegen von Klostergrten von Nursia sia (ca. 480 bis 547, Abbildung 2) grndete enthlt (Abbildungen 3-5). Es ist mit 150 Seiten das Kloster Monte Cassino (529) und verpflichtete bisher und ber 500 Rezepten wohl das bedeutendste botanische wandernde Mnche zur Sesshaftigkeit. Buch des Mittelalters. Schon bald wurden Heilkruter in groEr verschaffte dem Mnchtum weltgeschichtliche Beem Stil angepflanzt und auch andere Orden adaptierten deutung und Klster waren in Zukunft Sttten der Wissendie Klostermedizin. Karl der Groe ordnete Krankenpflege schaft und Inseln der Zivilisation, in denen die Klosterund insbesondere die Anlage von Krutergrten an, untermedizin gepflegt und weiterentwickelt wurde. Klster wasttzt von seinem Bildungsminister Alkuin (735 bis 804).
Chem. Unserer Zeit, 2012, 46, 40 47

40

2012 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

SALICYLSURESYNTHESE

H I S TO R I E

Die Mystikerin Hildegard von Bingen (1098 bis 1179), btissin des Benediktinerinnenklosters auf dem Ruppertsberg bei Bingen ist die bedeutendste Medizinautorin des Hochmittelalters. In ihren Bchern Liber simplicis medicinae und Liber compositae medicinae katalogisiert sie 280 Pflanzen und Bume und beschreibt deren Nutzen fr Kranke. Mit ihr fand die Klostermedizin ihren Hhepunkt und die Hildegard-Medizin erlebt zur Zeit eine Renaissance. Jahrhundertelang waren auerhalb der Klster keine Mediziner ttig. Volksmedizin wurde aber auch in Anlehnung an die Klostermedizin z.B. von Hebammen sowie in Badehusern von Badern betrieben. Langsam erfolgte dann die Akademisierung der Medizin, beginnend mit der Grndung der Schola medica Salernitana im 9. Jahrhundert in Salerno und der ersten medizinischen Fakultt der 1088 gegrndeten Universitt Bologna. Albertus Magnus (1200 bis 1280) war sehr um die Verbreitung der Klostermedizin ber die Klster bemht. Paracelsus, eigentlichPhilippus Aureolus Theophrast Bombast von Hohenheim (1493 bis 1541, Abbildung 6), war ein umfassend gebildeter Heilknstler, dem legendre Heilerfolge nachgesagt werden. Er bekmpfte die damalige Schulmedizin, insbesondere Galenus, nicht aber Hippokrates heftig und strebte eine grundlegende Reform des Medizinwesens an. Er befasste sich intensiv mit den Krankheitsursachen. Seine Therapiebemhungen galten der damals weitverbreiteten Syphilis und auch verschiedenen Berufskrankheiten z.B. bei Berg- und Httenarbeitern. Er erkannte die Bedeutung der Metalle in der Medizin und propagierte die Nutzung von Heilquellen. Ausgangsstoffe fr die Bereitung der pflanzlichen Arzneimittel sind sogenannte Drogen, die als ganze Pflanzen oder auch als Pflanzenteile (Bltter, Blten, Frchte, Knollen, Wurzeln, Zwiebeln, Samen u..) zu Tees, Tinkturen, Extrakten, Trockenpulvern verarbeitet werden. Sehr lange wusste man nicht Bescheid ber die Inhaltsstoffe der Drogen. Erst nachdem die Phlogistontheorie des Georg E. Stahl (1659 bis 1734) durch die Erkenntnisse von Lavoisier (1743 bis 1794) widerlegt worden war, schlug die Geburtsstunde der Pflanzenchemie. Der Paradigmenwechsel vom Gesamtextrakt der Pflanze hin zu reinen Pflanzeninhaltsstoffen wurde aber nicht in den Hochburgen der Chemie,
Chem. Unserer Zeit, 2012, 46, 40 47

z.B. in Paris vollzogen, sondern glckte dem damals gnzlich unbekannten Apothekengehilfen Friedrich W. Sertrner (1783 bis 1841, Abbildung 7), der 1805 Morphin aus der Opiumdroge gewann. Nach und nach wurden bis in die 30er Jahre des 20. Jahrhunderts alle wesentlichen Stoffklassen, die Naturstoffe bilden, aufgefunden, reine Wirkstoffe isoliert und in der Struktur aufgeklrt. Die Inhaltsstoffe wurden zustzlich alle durch Synthese im Labor hergestellt (siehe unten, ra nach Kolbe). Es werden heute jedoch nur relativ wenige isolierte Reinsubstanzen phytogener Herkunft arzneilich verwendet. Der Grund hierfr liegt darin, dass die genuinen Naturstoffe nicht immer das Optimum fr die gewnschte therapeutische Anwendung darstellen. Die partialsynthetische Abwandlung fhrt hier hufig zum Erfolg, da durch Moleklvariation therapeutische Breite und Bioverfgbarkeit verbessert werden knnen. Die Bedeutung der Naturstoffe als Ideengeber fr das Design neuer Verbingungen mit potentieller therapeutischer Wirkung darf aber nicht unterschtzt werden. Dies war aber erst mglich, nachdem die chemische Synthese entdeckt war.

Abb. 3 Plan eines Klostergartens nach Walafrid Strabo Abb. 4 Klostergarten der ehemaligen Benediktinerabtei Seligenstadt in Hessen. Abb. 5 Apothekerofficin in Seligenstadt

Z I TAT E

[D]ie Verwandschaften werden erst interessant, wenn sie Scheidungen bewirken. Kommt das traurige Wort, rief Charlotte, das man leider in der Welt jetzt so oft hrt, auch in der Naturlehre vor? Allerdings, erwiederte Eduard. Es war sogar ein bezeichnender Ehrentitel der Chemiker, da man sie Scheideknstler nannte. Das thut man also nicht mehr, versetzte Charlotte, und thut sehr wohl daran. Das Vereinigen ist eine grere Kunst, ein greres Verdienst. Ein Einigunsknstler wre in jedem Fache der ganzen Welt willkommen. (aus [1]) Die Philosophie der Chemie wird aus dieser Arbeit den Schlu ziehen, da die Erzeugung aller organischen Materien, in wieweit sie nicht mehr dem Organismus angehren, in unseren Laboratorien nicht allein als wahrscheinlich, sondern als gewiss betrachtet werden mu. Zucker, Salicylsure, Morphin werden knstlich hervorgebracht werden. Wir kennen freilich die Wege nicht, auf denen dieses Resultat zu erreichen ist, weil uns die Vorderglieder unbekannt sind, aus denen sich diese Materien entwickeln. Allein, wir werden sie kennen lernen. (aus [2])

www.chiuz.de

2012 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

41

ABB. 8

SA L I C I N

ABB. 9

E R H I T Z E N VO N SA L I C Y L S U R E

OH H O O OH H HO
OH OH COOH

HO HO H H

+ CO2

Glucose

Saligenin (Salicylalkohol) Salicin

Salicylsure

Phenol

Kohlendioxid

Das -Glucosid Salicin wird im Darm zu Glucose und Salicylalkohol (Saligenin) gespalten.

Die Beobachtung, dass beim Erhitzen von Salicylsure Phenol entsteht, gab Kolbe wichtige Impulse fr seine Syntheseversuche.

Abb. 6 Paracelsus eigentlich Philippus Aureolus Theophrast Bombast von Hohenheim

Die Alchemisten haben im 17. und 18. Jahrhundert auf der Suche nach dem Stein der Weisen, der unedle Metalle in Gold umwandeln und als aurum potabile alle Krankheiten heilen und ewiges Leben schenken sollte, die prparative Chemie enorm bereichert und bei der Entwicklung moderner Laborgerte wesentliche Fortschritte erzielt. Nachdem Carl W. Scheele (1742 bis 1786) Blutlaugensalz ausgehend von Holzkohle und Hermann Kolbe (1818 bis 1884) Essigsure aus Schwefelkohlenstoff gewonnen hatten, gelang es Friedrich Whler (1800 bis 1882), Harnstoff durch Umlagerung von Ammoniumcyanat herzustellen. Damit war die von Chr. W. Hufeland (1762 bis 1836) postulierte vis vitalis, ohne die weder pflanzliche noch tierische Produkte gebildet werden sollten und an die auch noch J.J. Berzelius (1779 bis 1848) glaubte, widerlegt. Die Zeit war reif fr die erste chemische Synthese eines bisher nur aus pflanzlichem Material zugnglichen Naturstoffs.

Der Extrakt aus Weidenrinde

Durch die gesamte Geschichte der Medizin und Volksheilkunde vom alten gypten ber Hippokrates und Hildegard von Bingen bis heute hat sich Weidenrindenextrakt als Mittel gegen Schmerzen, Rheuma und Fieber behauptet. Der auf Salicin (Abbildung 8) standardisierte Trockenextrakt aus Salix purpurea L. oder Salix daphnoides und anderen Salix-Arten wird heute noch in Form von Tabletten (z.B. Assalix) oder Hartkapseln sowie zur Teezubereitung angewandt, und ist in der European Pharmacopoeia (Salix cortex Ph. Eur.) beschrieben. Neben Salicin enthalten diese Extrakte ein Gemisch aus Polyphenolen und Flavonoiden, die wahrscheinlich auch zur Gesamtwirkung beitragen. Heute wei man, dass das -Glucosid Salicin im Darm zu Glucose und Salicylalkohol (Saligenin) gespalten und letzterer in der Leber rasch zu Salicylsure metabolisiert wird, wie brigens Acetylsalicylsure auch. Die Bildung der Salicylsure im Organismus wurde bereits 1870 von M. von Nencki in Basel beobachtet. Die pharmakologischen Wirkungen der Salicylsure und der anderen nichtsteroidalen Entzndungshemmer (Antiphlogistika) lassen sich auf die Hemmung der Cy-

clooxygenase-Enzyme I und II zurckfhren. Das wurde aber erst 1971 von John Vane aufgeklrt, der dafr 1982 den Nobelpreis fr Physiologie und Medizin erhielt [8]. Die erste systematische Untersuchung des Weidenrindenextraktes erfolgte 1828 durch den Pharmazeuten Johann Andreas Buchner, der durch Kochen von Weidenrinde eine gelbliche Substanz isolierte, die er Salicin nannte. Ein Jahr spter stellte der Franzose Leroux [3] aus Extrakten von Mdes (Filipendula ulmaria L., frher Spirea ulmaria) kristallines Salicin dar. Kurze Zeit danach wurde es in Frankreich whrend der Kontinental-Blockade einige Zeit als Chinin-Ersatz zur Fiebersenkung angewandt. Zehn Jahre spter, 1838, konnte der Italiener Raffaele Piria [4] aus Salicin die Salicylsure gewinnen. Durch Oxidation des Salicins bildet sich Salicylaldehyd, aus dem durch Schmelzen mit Kaliumhydroxid Salicylsure entstand. Der Straburger Chemiker C. F. Gerhardt zeigte 1943, dass beim Erhitzen von Salicylsure Phenol entsteht (Abbildung 9) eine ganz wichtige Beobachtung fr die weiteren Syntheseversuche Kolbes [5]. Im gleichen Jahr fanden der Franzose Auguste Cahours und praktisch gleichzeitig der Englnder William Procter, dass das als Riechstoff schon lange gehandelte Wintergrnl (aus Gaultheria procumbens) im wesentlichen aus Salicylsuremethylester besteht. Durch Verseifen konnte daraus recht einfach, aber fr eine therapeutische Anwendung viel zu teuer, Salicylsure gewonnen und ihre Eigenschaften sowie viele Derivate ausgiebig untersucht werden.

Villa Adolpha in Dresden Wiege der pharmazeutischen Chemie

An dieser Stelle mssen wir auf den Chemiker Hermann Kolbe zu sprechen kommen (Abbildung 10) [6]. Geboren 1818 in der Nhe von Gttingen als ltestes von 15 Kindern, begann er 1838 das Chemiestudium bei Friedrich Whler in Gttingen. 1842 ging er als Assistent zu Robert Wilhelm Bunsen nach Marburg, dann zu Lyon Playfair in London. 1851 wurde er als Nachfolger von Bunsen Ordinarius in Marburg. Hier begann er seine Arbeiten zur Salicylsure.
Chem. Unserer Zeit, 2012, 46, 40 47

Abb. 7 Friedrich W. Sertrner

42

2012 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

www.chiuz.de

SALICYLSURESYNTHESE

H I S TO R I E

1853 hat Kolbes Schler W. Gerland die aus Indigo gewonnene Anthranilsure mittels salpetriger Sure in Salicylsure umwandeln knnen. Daraus entwickelte Kolbe seine Theorie ber die Struktur der Salicylsure und begann mit der experimentellen berprfung seiner Hypothese. Zunchst versuchte er, gem der thermischen Zersetzung von Salicylsure zu Phenol und Kohlensure, diese direkt aus den beiden Stoffen herzustellen. Erst nach sechs Jahren stellte sich der Erfolg ein, als Kolbe mit seinem Mitarbeiter Lautemann zeigte, dass wenn man Kohlensure zu Phenyloxydhydrat leitet, whrend Natrium sich darin auflst, diese drei Krper sich unter Entbindung von Wasserstoff unmittelbar zu salicylsaurem Natrium vereinigen[6]. Das war zwar ein ganz wichtiger prparativer Erfolg fr Jahre 1875 betriebsbereit war. Das Kapital dafr hat ihm das die Herstellung der Salicylsure, ihre Konstitution war daDresdner Bankhaus Lder als Kredit gegeben. Den spteren mit aber nicht bewiesen. Dies erfolgte erst, nachdem KeKapitalbedarf deckte die 1872 gegrndete Dresdner Bank. kul seine Benzoltheorie aufgestellt hatte (die brigens von Die Villa Adolpha wurde spter verkauft, sie wurde abgeKolbe heftig bekmpft wurde). Erst Viktor Meyer klrte die rissen und an dieser Stelle wurde die Fabrik Gehe AG geStruktur als ortho-Oxybenzoesure im Jahr 1873 auf. baut. Im Jahr 1865 wurde Kolbe nach Leipzig berufen und Zur gleichen Zeit stellte man fest, dass Salicylsure hnbaute dort das grte Chemische Institut in Deutschland lich gute antiseptische Eigenschaften wie Phenol besitzt, auf. Er galt in dieser Zeit als einer der bedeutendsten und und auch zur Konservierung von Nahrungsmitteln eingeeinflussreichsten Chemiker in Deutschland. setzt werden kann. Das steigerte natrlich BeNun nahm er auch wieder die Arbeiten an der darf und Absatz des Produktes. Salicylsure auf, und es gelangen ihm deutliche So wurden 1875 bereits 4000 kg und 1878 Verbesserungen der seinerzeit in Marburg mit 25000 kg verkauft. Im Jahr 1878 beschftigte Lautemann gefundenen Synthese. 1873 bedie Fabrik 27 Arbeiter und 6 Angestellte. Dr. suchte er seinen ehemaligen Schler Rudolf von Heyden (Abbildung 12) hatte auch dafr Schmitt aus der Marburger Zeit, der inzwigesorgt, dass Kolbes Verfahren patentiert wurschen Professor in Dresden geworden war, de (DRP 426), und es war nicht einfach, die Paund berichtete ihm von seinen Verbesseruntentrechte gegen die Anfechtungen von pogen an der Salicylsuresynthese. Schmitt konntenziellen Konkurrenten wie E. Merck und Abb. 10 Hermann te ihm seinen Schler Dr. Friedrich von HeySchering zu verteidigen, aber es gelang. Im Kolbe den fr die weitere Bearbeitung und fabrikatiJahr 1876 trat der Stuttgarter Groindustrielle onsmige Umsetzung empfehlen. Gustav Siegle als stiller Teilhaber in das UnVon Heyden hatte zunchst beim Militr ternehmen ein, was der weiteren Entwicklung Karriere gemacht, aber aus gesundheitlichen sehr gut bekam. Grnden seinen Abschied genommen und im Im November 1884 erlag Hermann Kolbe Jahr 1871 als 33-jhriger (!) das Studium der einem Herzschlag. Prof. Rudolf Schmitt hatte Chemie in Dresden begonnen. Bereits nach danach eine bedeutende Verbesserung der Sazwei Jahren konnte er seine Dissertation einlicylsure-Synthese erreichen knnen, die die reichen und wurde promoviert. Kurz danach Ausbeute des Verfahrens mit einem Schlag verfand die Begegnung mit den Professoren Koldoppelte (Abbildung 13). Er wies nach, dass be und Schmitt statt und es begann fr ihn eizunchst aus Phenolnatrium und KohlendiAbb. 12 Friedrich ne bemerkenswerte Unternehmerkarriere. In oxid das Phenylkohlensaure Natrium entvon Heyden der Wagenremise seines Wohnhauses, der Vilsteht, das beim Erhitzen unter Druck zur Gnla Adolpha (Abbildung 11) in der Leipziger Strasse in Dresze in Natriumsalicylat bergeht, also ohne Abspaltung von den-Neustadt, richtete er ein Labor fr die Herstellung von Phenol. Zudem zeigte Schmitt, dass sich das Verfahren auch Salicylsure in Kilomengen ein. Als Trockenraum benutzte auf andere phenolartige Verbindungen wie Kresole, Napher von nachmittags an die Kche des Wohnhauses. thole und Oxychinoline, bertragen lsst. Von Heyden erkannte sofort die groe technische Bedeutung und bernahm die Patentrechte von Prof. Schmitt (DRP 29939). Das Eine prosperierende Fabrik Unternehmen prosperierte, und auer Salicylsure selbst Die Minifabrik in der Wagenremise erwies sich bald als zu wurden im Laufe der Zeit auch zahlreiche Derivate produklein, und Dr. von Heyden fasste den Entschluss, eine neue ziert. Fabrik im Nachbarort Radebeul zu bauen, die bereits im
Chem. Unserer Zeit, 2012, 46, 40 47 www.chiuz.de

Abb. 11 Villa Adolpha

2012 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

43

ABB. 13

SA L I C Y L S U R E- S Y N T H E S E N

CO 2
ONa

COONa

COOH

180C
OCOONa OH

HCl
OH

Na tr iumphenol at

Na tr iums ali cylat

Salicylsure

Nebenreaktion:
COONa
COONa

2
OH ONa

+
OH

CO2

Verbesserung nach R.Schmitt [DRP 29939; 1884]: 6 atm.; < 140C;

Salicylsure-Synthese nach Kolbe (1859); verbesserte Variante (1873); [DRP 426, 1877] und Verbesserung nach R. Schmitt [DRP 29939, 1884]: 6 atm., <140 C und die dazugehrigen Basispatente

Im Jahr 1885 trat Dr. Friedrich von Heyden von der Fabrikleitung zurck, begleitete aber das Unternehmen weiterhin mit seinem Rat und bernahm nach Umwandlung in die Aktiengesellschaft im Jahre 1899 den Vorsitz des Aufsichtsrates fr die nchsten 20 Jahre. Sein Nachfolger als Generaldirektor wurde Dr. Carl Kolbe, der Sohn von Prof. Hermann Kolbe. Bis zu seinem Tod im Jahre 1926 verfolgte er die Entwicklung des Unternehmens als Ehrenvorsitzender.

Anlsslich der Weltausstellung im Jahr 1900 in Paris hat die Chemische Fabrik von Heyden mit Sitz in Radebeul bei Dresden (Abbildungen 14 und 15) einen Firmenprospekt drucken lassen, in dem es u.a. heit: Seit dem Entstehen der Heydenschen Fabrik haben die Salicylsure und ihre Salze einen wahren Siegeszug durch die ganze civilisirte Welt angetreten und ihre Verwendung ist eine usserst mannigfaltige geworden, z.B. als Heilmittel bei Menschen und Thieren, als Antiseptikum und Conservirungsmittel, zur Herstellung von Farbstoffen und Riechstoffen u.a.m. Zahlreiche Arzneistoffe sind ausserdem in den letzten fnfzehn Jahren aus dem wissenschaftlichen Laboratorium der Fabrik hervorgegangen, deren Heilwirkung sich bewhrt hat. Das Aktienkapital betrug zu dieser Zeit 5 Millionen Mark. Als Generaldirektor fungierte Dr. Carl Kolbe, Direktoren waren der Forschungsleiter Dr. Richard Seifert, ein Schler von Prof. Schmitt, und der kaufmnnische Leiter Robert Vorlnder (Vorlnder wurde 1922 Generaldirektor und blieb es bis 1930). Das Personal der Firma bestand aus 80 Beamten und 700 Arbeitern. Unter den aufgelisteten mehr als 50 Produkten finden sich neben Salicylsure und ihren Salzen und Estern die pHydroxybenzoesure, Salicylsulfonsure, Salicylakohol, Brenzcatechin, Guajacol, Veratrol sowie Wismut-, Quecksilber und Silberprparate. Ebenfalls im Jahr 1900 wurde die amerikanische Heyden Chemical Works gegrndet, nachdem man von der Leipziger Firma Schimmel & Co deren Fabrik zur Herstel-

44

2012 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

www.chiuz.de

Chem. Unserer Zeit, 2012, 46, 40 47

SALICYLSURESYNTHESE

H I S TO R I E

Abb. 14 lteste Aufnahme der Heydenschen Fabrik in Radebeul 1875 Abb. 15 Prospekt zur Weltausstellung 1900

lung therischer le in Garfield im Staat New Jersey erwerben konnte. Das erste Produkt war Saccharin, danach folgten Salicylsure und deren Derivate. Whrend des Krieges wurde die Fabrik beschlagnahmt und verkauft. Unter neuer Fhrung nahm sie aber keine gute Entwicklung. Die frheren deutschen Fabrikleiter grndeten eine neue Gesellschaft mit dem Namen The Norvel Chemical Company in New York und errichteten in Perth Amboy/New Jersey eine Fabrik zur Herstellung chemischer Prparate. 1925 kam es zur Einigung zwischen dem deutschen Werk und der amerikanischen Fhrung der Fabrik in Garfield, beide Fabriken wurden unter dem Namen Heyden Chemical Corporation zusammengefhrt und die neue Gesellschaft entwickelte sich in den 1930er Jahren sehr gut. In Nnchritz nahe der Bahnstation Weiig bei Groenhain wurde 1899 ein groes Gelnde fr eine neue Fabrik mit Gleisanschluss erworben. Ab 1902 wurden dort Schwefelsure, Salpetersure und Salzsure hergestellt. 1907 wurde eine Alkalielektrolyse zur Herstellung von Kalilauge in Betrieb genommen. So allmhlich entwickelte sich ein voll integriertes Chemieunternehmen.

tylsalicylsure unter dem Namen Aspirin auf den Markt. Es wurde ein Riesenerfolg bis auf den heutigen Tag und wurde 1999 als Jahrhundertpharmakon gefeiert. Auch die Firma v. Heyden brachte das Arzneimittel danach auf den Markt, unter dem Namen Acetylin. Es wurde allerdings lngst nicht so erfolgreich wie das Bayer-Medikament das Marketing von Bayer bei den rzten war einfach besser. Bayer hatte im Jahr 1898 Patente in Deutschland, Grobritannien und USA angemeldet. In Deutschland wurde das Patent aufgrund der Krautschen Vorverffentlichung nicht erteilt, aber zunchst in Grobritannien und USA. Dr. Seifert gelang es, das englische Bayer-Patent in einer Nichtigkeitsklage zu Fall zu bringen (1905), und drohte auch mit einer Nichtigkeitsklage in den USA. Bayer lenkte ein und zahlte dem Radebeuler Unternehmen jhrlich ca. 200 000 Mark ber viele Jahre hinweg gegen die Verpflichtung, sein Produkt nicht in USA zu verkaufen.

Kriegszeiten und Demontage

Der erste Weltkrieg riss groe Lcken in das Unternehmen, nicht nur personelle. Manche Rohstoffe wurden knapp oder waren nicht mehr verfgbar. Phenol wurde zur Herstellung von Sprengstoff (Pikrinsure) bentigt, Sstoff wurde zu einem der Hauptprodukte. Die Nachkriegszeit war zunchst durch Wachstum gekennzeichnet, in 1923 hatte man 3000 Mitarbeiter. Wichtige Produkte waren weiterhin Salicylsure und Acetylsalicylsure, die in erweiterten und renovierten Anlagen produziert wurden. Dann wirkten sich Inflation und Weltwirtschaftskrise aus: die Belegschaft musste wieder reduziert und viele aussichtsreiche neue Projekte aufgegeben werden. In den 1930er Jahren wurde begonnen, Sulfonamide herzustellen, also Arzneimittel, die auch whrend des zweiten Weltkrieges groe Bedeutung besaen. Penicillin war ja noch nicht vorhanden. Neben den Pharmaspezialitten war natrlich auch die Sstoffproduktion von groer Bedeutung. Bis kurz vor Ende des Krieges lief die Firma noch auf vollen Touren und hatte Ende 1944 2358 Mitarbeiter! Am 4. Mai 1945 wurde die Stilllegung des Werkes beschlossen,
2012 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

Acetylsalicylsure
Das Unternehmen war natrlich auch an der Entwicklung von Acetylsalicylsure mit beteiligt, zumal man den Rohstoff dafr gnstig produzierte. Die Substanz wurde erstmals von C.F. Gerhardt 1853 dargestellt, aufgrund ungengender Reinheit war sie aber nicht besonders lagerstabil. 1869 hatte sich erneut K. J. Kraut mit der Substanz beschftigt [7]. 1897 stellte der Forschungsleiter der Heydenschen Fabrik, Dr. Seifert, eine Probe der nach dem Krautschen Verfahren hergestellten Acetylsalicylsure dem berhmten experimentellen Mediziner Marceli Nencki in Basel zur Untersuchung zur Verfgung, dieser konnte aber keine Vorteile gegenber Salicylsure feststellen. Im gleichen Jahr synthetisierte Felix Hoffmann bei den Farbenfabriken Bayer Acetylsalicylsure [9], die bereits im folgenden Jahr klinisch bei Prof. Witthauer in Halle/Saale mit groem Erfolg geprft wurde. 1899 brachte Bayer die AceChem. Unserer Zeit, 2012, 46, 40 47

www.chiuz.de

45

ABB. 16

W I R K S TO F F E M I T SA L I C Y L S U R E- S T R U K T U R E L E M E N T E N
CO OH OH COOH OH N N N H2 N HNO2 S

Salazosulfapyridine (GastrointestinaleBeschwerden)

Mesalazine (Gastrointestinale Beschwerden)

COOH

COOH OCOCH3 COOH OH

OH

Acetylsalicylsure
CH2OH OH

Salicylsure

NH 2

p-Aminosalicylsure (Tuberkulostatikum)

HO

COOH

CO-NH-(CH 2) 2-NEt2 OH OCH 3

(H3C)3 C N H

Salbutamol (Broncholytikum)

Cl NH 2 F F

Diflunisal (Analgetikum,Antipyretikum, Antiphlogistikum)

Metoclopramid (Antiemetikum)

zum VEB Arzneimittelwerk Dresden verschmolzen. 1970 hie das Kombinat VEB Arzneimittelwerk Dresden und 1979 VEB Pharmazeutisches Kombinat Germed, Stammbetrieb VEB Arzneimittelwerk Dresden und schlielich 1990 nach dem Mauerfall Arzneimittelwerk Dresden GmbH (AWD); letzteres wurde Eigentum der Treuhandanstalt in Berlin. Salicylsure wurde zu diesem Zeitpunkt nicht mehr hergestellt! Bei der Privatisierung bewarben sich ber 20 Firmen aus aller Welt, die ASTA Medica AG erhielt Ende 1991 den Zuschlag zum Erwerb des AWD. Es folgten Jahre der Zusammenfhrung beider Firmenteile, die erhaltenswerten Anlagen und Labors in Radebeul und Dresden wurden modernisiert und eine Reihe von verrotteten Gebuden (technisch und moralisch verschlissen) abgerissen. Die Mehrzweckanlage mit den Ausmaen 100x24x24 Meter wurde komplett berholt und auf GMP-Niveau gebracht. Des weiteren wurden eine moderne Verbrennungsanlage und eine GMP-Pilotanlage errichtet. 1999 verkaufte die ASTA Medica das Werk Radebeul an die Degussa AG, die auf diesem Wege den Einstieg in die Kontrakt-Wirkstoffsynthese intensivieren wollte. Zwei Jahre spter, nachdem die Degussa die Laporte gekauft hatte, war das Interesse am Standort Radebeul abgekhlt und er wurde an Hexal verkauft. Kurze Zeit darauf wurde Hexal von Novartis gekauft, und die Zukunft des Standortes war wieder gefhrdet. In 2007 hat dann die Santo-Holding der Gebrder Strngmann die Anlage und die modernen Labors erworben fr die Versorgung ihrer zahlreichen Biotech- und Pharmaunternehmen mit Wirkstoffentwicklung und -produktion. Die Firma heit heute Arevipharma GmbH.

am Tag danach rckte die Rote Armee in Radebeul ein und am 6. Mai 1945 wurde die Fabrik besetzt. Wenige Tage spter wurde das Werk unter die Kontrolle der Sowjetischen Militradministration in Deutschland (SMAD) gestellt. Nach kurzzeitiger Wiederaufnahme der Produktion wurde das ganze Werk demontiert und alles abtransportiert. Ende 1945 wurde beschlossen, die Arzneimittelproduktion im Werk bald wieder aufzunehmen.

Salicylsure heute
Viele Naturstoffe dienten als Ausgangspunkt fr die Arzneistoffoptimierung. Das gilt auch fr die Salicylsure, die fr viele weitere ntzliche Wirkstoffe Modell stand. Eine kleine Auswahl an heute noch auf dem Markt befindlichen Arzneistoffen gibt Abbildung 16.

Zusammenfassung
In frhchristlicher Zeit wurden Bemhungen, Krankheiten zu heilen hufig als Eingriff in die gttliche Schpfung, ja als Gotteslsterungen eingestuft (Pfuscht dem Herrgott nicht ins Handwerk! [9]). Der Mensch hat aber gelernt, Krankheiten nicht als gottgegeben hinzunehmen, sondern zu bekmpfen. ber Tausende von Jahren standen der Heilkunde aber nur die Schtze der Natur (Heilpflanzen, tierische Produkte und anorganische Stoffe) zur Verfgung. Erst zu Anfang des 19. Jahrhunderts gelang es, aus den Stoffgemischen der Drogen reine Naturstoffe zu isolieren, zu charakterisieren sowie sie zur Optimierung von Vertrglichkeit und Resorption durch Partialsynthese zu modifizieren und therapeutisch zu nutzen. Am 2. Januar 1874 schlug die Geburtsstunde der industriellen chemischen Wirkstoffsynthese und die Wiege stand in der Villa Adolpha in Dresden, wo Hermann Kolbe und seine Schler
Chem. Unserer Zeit, 2012, 46, 40 47

Die Entwicklung bis heute

Nun gbe es Anlass genug, ber die weitere Entwicklung dieses Unternehmens zu berichten, z.B. ber die schwierige Zeit der Nachkriegsjahre, die Entdeckung des ersten oralen Sulfonylharnstoff-Antidiabetikums Ca 1022 Carbutamid (E. Carstens, H. Kleinsorge, E. Haack), die spektakulren Arbeiten zur Silikonforschung durch Prof. Richard Mller, die Errichtung einer groen chemischen Mehrzweckanlage und die Entwicklung originrer Arzneimittel. Das htte dann aber nicht mehr viel mit dem Thema zu tun. Dennoch soll die weitere Entwicklung bis heute nur ganz grob skizziert werden. Im Laufe der nchsten Jahre wurden die VEB Chem. Fabrik v. Heyden mit den Pharmazeutischen Werken Madaus 46
2012 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

www.chiuz.de

SALICYLSURESYNTHESE

H I S TO R I E

Rudolph Schmitt und Friedrich von Heyden den Wirkstoff Salicylsure, der bis dahin nur aus Weidenrinde oder der Spirapflanze gewonnen werden konnte, mit rein chemischen Methoden synthetisierten. Heute kann man sowohl alle Naturstoffe durch Totalsynthese gewinnen als auch am Reibrett konzipierte Molekle synthetisieren. Bio- und Gentechnologie erweitern heute die Mglichkeiten, neue Therapeutika zu gewinnen.

A.Schuhmann, Zur Geschichte der Chemischen Fabrik von Heyden, Zeitzeugenberichte VIII, Chem. Industrie 2006, 38. A. Schuhmann und B. Sorms, Geschichte des Arzneimittelwerkes Dresden, AWD.pharma GmbH & Co. KG, Dresden 2002. W. Sneader, Drug Discovery A History, John Wiley & Sons, Ltd, 2005.

Spezielle Literatur
[1] R. Hoffmann, Sein und Schein: Reflexionen ber die Chemie, Wiley-VCHVerlag 1997. [2] H. Valentin, Geschichte der Pharmazie, Wiss. Verlagsges. Stuttgart 1946. [3] M. Leroux, J. Chim. Merd. 1830, 6, 341. [4] R. Piria, C.R.Acad.Sci. (Paris) 1839, 8, 479. [5] C. F. Gerhardt, Annalen Chem. Pharm. 1853, 87, 149. [6] a) H. Kolbe, Annalen Chem. 1860, 113, 125. b) H. Kolbe und E. Lautemann, Annalen Chem. 1860, 115, 157. [7] K. Kraut, Annalen Chem. Pharm. 1869, 150, 9. [8] John R. Vane, Bioassay-Abenteuer auf dem Weg zum Prostacyclin (Nobel-Vortrag), Angew. Chem. 1983, 95, 782. [9] FAZ vom 30.10.2006, S.1, H. Offermanns, Novo Nr. 87 (MrzApril 2007), S. 29.

Summary
In early Christian times treating the sick was considered as blasphemy, and it had only to be in the hands of the Almighty alone (Do not meddle in the Almightys creation). But by and by people did not take diseases as god-given, and tried and learned to combat them. For some millenniums only natural remedies like herbs, animal, and inorganic products were available. Finally, at the beginning of the 19th century it became possible to isolate pure natural substances from herbs, characterize, and modify them by partial synthesis, in order to optimize efficacy, resorption and side effects.On January 2nd 1874 the total chemical synthesis of drugs in industrial scale began in a mansion in the city of Dresden, when Hermann Kolbe jointly with Rudolf Schmitt and Friedrich von Heyden produced Salicylic acid from phenol and carbon dioxide.Until then this drug substance could only be made from willow bark or the plant Spirea ulmaria. Today many substances of natural origin as well of completely newly structured compounds can be made by total synthesis. Biotechnology, and Gene technology are broadening the methods to prepare new drugs.

Die Autoren
Axel Kleemann, Jahrgang 1940, hat an der GoetheUniversitt in Frankfurt Chemie studiert. Nach der Promotion bei Prof. W. Ried war er 32 Jahre bei der Degussa AG beschftigt. Von 1987 bis 2000 war er im Vorstand des Degussa-Konzernunternehmens ASTA Medica AG fr Forschung und Entwicklung, Produktion und Technik sowie Arzneimittelsicherheit zustndig. Er ist Autor verschiedener Bcher z.B. des Standardwerkes Kleemann-Engel: Pharmazeutische Wirkstoffe und zahlreicher Fachpublikationen. Ehrenamtlich war er im Vorstand von Fachgesellschaften (GDCh, DIB, Dechema, DPhG) engagiert. Er ist Honorarprofessor der Goethe-Universitt. Heribert Offermanns, Jahrgang 1937, hat an der RWTH Aachen Chemie studiert. Nach Promotion und Assistententtigkeit bei Prof. F. Asinger trat er 1968 in die Degussa AG ein. 24 Jahre war er dort Mitglied des Vorstandes, berwiegend verantwortlich fr Forschung und Technik. Er ist Honorarprofessor der Goethe-Universitt und Dr. Ing. E.h. der RWTH Aachen. Ehrenamtlich war er u.a Mitglied des Senates der DFG, Prsidiums der GDCh, Vorsitzender des Fonds der chemischen Industrie. Korrespondenzadresse: Prof. Dr. Dr. Heribert Offermanns Grnaustr. 2 63457 Hanau E-Mail: heppoff@gmx.de

Literatur bersichten
A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher und D. Reichert, Pharmaceutical Substances, 5. Ed.,Thieme-Verlag, Stuttgart 2008. E. Bumler, Die groen Medikamente, Gustav Lbbe-Verlag 1992. R. Schmitz, Geschichte der Pharmazie, Band 1, Govi-Verlag 1998. R. Schmitz, C. Friedrich und W.-D. Mller-Jahnke, Geschichte der Pharmazie, Band 2, Govi-Verlag 2005. H.-D. Stoffler, Kruter aus dem Klostergarten: Das gesammelte Wissen der mittelalterlichen Mnche, Jan Thorbecke-Verlag 2002. J. G. Mayer, Die Krutergrten der ehemaligen Klosteranlagen von Lorsch und Seligenstadt, Edition der Verwaltung der Schlsser und Grten Hessen, 2002. J. Rocke, The Quiet Revolution Hermann Kolbe and the Science of organic Chemistry, University of California Press, Berkeley and Los Angeles 1993. GDChMonographie, Band 38.

Chem. Unserer Zeit, 2012, 46, 40 47

www.chiuz.de

2012 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

47