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Antibiotika

Antibiotikatherapie

• Vermeidung unnötiger antibiotischer Therapie:


ein Antibiotikum ist kein Antipyretikum

• Die meisten Lokalantibiotika können durch Antiseptika ersetzt werden.

Wenn, dann:
• Ausreichend hohe Dosierung
• Dosisanpassung bei Leber-/Niereninsuffizienz
• Spiegelbestimmung bei Antibiotika mit geringer therapeutischer Breite
• …und natürlich – das richtige Antibiotikum
Bakterizidie vs. Bakteriostase

Bakterizide AB Bakteriostatische AB
ß-Laktam AB (Penicilline, Tetracycline
Cephalosporine, Carbapeneme)
Gyrasehemmer/Chinolone Makrolide
Aminoglykoside Lincosamine
Rifampicin Cotrimoxazol
Oxazolidinone Tigecyclin
Fosfomycin
Daptomycin
Pharmakologie

• Wirkung der Antibiotika ist abhängig vom körpereigenen


Immunsystem
bei Immunsuppression bakterizide AB bevorzugen
Abtötung von Persistern? > Rezidive

• Abtötungskinetik beachten
• konzentrationsabhängig: je höher die Spitzenkonzentration und
die AUC, desto stärker ist der antibakterielle Effekt
(z.B.: Aminoglykoside, Gyrasehemmer)
• zeitabhängig: Zeitdauer, in der die Konzentration des
Antibiotikums oberhalb der MHK liegt, ist entscheidend. Eine
weitere Dosissteigerung bringt keine Wirkungssteigerung
(z.B.: ß-Laktam-AB, Vancomycin, Makrolide, Clindamycin)
Wahl des Antibiotikums

Initialtherapie bzw. kalkulierte Therapie („breit“)


ohne Erreger- und Resistenznachweis
Therapieregime unter Berücksichtigung von:
Mögliches Keimspektrum
Schweregrad der Erkrankung
Lokalisation

gezielte Therapie („schmal“)


nach Erregernachweis
Therapieregime unter Berücksichtigung von:
Schweregrad der Erkrankung
Lokalisation
„Schmalspektrum“-Antibiotika sog. „Breitspektrum“-Antibiotika
vorzuziehen
ggf. Umsetzen nach Erhalt des Antibiogramms
Antibiotikakombinationen
Indifferenz: 1 +1 = 1
Nulleffekt, Kombination nicht wirksamer als die Einzelkomponenten (z.B.
Kombination von Bakteriostatika)

Additive Wirkung: 1 + 1 = 2
Kombination von ß-Laktamantibiotika (Pharmakokinetik)

Synergismus: 1 + 1 = 5
echte Wirkungssteigerung:
Sulfonamid + Trimethoprim
Penicillin + Aminoglykosid

Antagonismus: 1 + 1 = 0
z.B. Kombination von bakteriostatischen mit sek. bakteriziden Antibiotika
(z.B. Penicillin + Tetrazyklin)
Therapiedauer

• Bis 3-5 Tage nach Entfieberung


Therapiedauer ≥ 8-10 Tagen bedarf einer Begründung
• Antibiotika nicht zu häufig umsetzen
Entfieberung häufig erst nach 2-3 Tagen
• Bei fehlendem Ansprechen auf Therapie
falsches AB?
falscher Erreger (Viren, Pilze?)
Substanz erreicht Infektionsort nicht:
Abszess?, Fremdkörper?
Drug-Fever?
Antibiotika
β-Lactam-
Antibiotika: Glykopeptid-
Penicilline Antibiotika
Vancomycin
Breitspektrum- Teicoplanin
Penicilline Aminoglykoside
Gyrase-Hem./
Amoxicillin+/- Gentamicin Lipopeptide
Fluorchinolone
Clavulanssäure Amikacin Daptomycin
Ciprofloxacin
Piperacillin+/-
Levofloxacin
Tazobactam
Moxifloxacin Tetracycline Ansamycine
Doxycyclin Rifampicin
Cephalosporine
G1. Cefazolin Glycylcycline
G2. Cefuroxim Tigecyclin Oxazolidinone
Makrolide
G3. Ceftriaxon Linezolid
Clarithromycin
G3B Ceftazidim
Folsäure-
Carbapeneme Antagonisten Nitroimidazole Lincosamide
Meropenem Co-trimoxazol Metronidazol Clindamycin
Reserve-Antibiotika, spezielle
Indikationen
Glykopeptid-
Antibiotika
Vancomycin
Teicoplanin
Aminoglykoside
Gentamicin Lipopeptide
Amikacin Daptomycin

Ansamycine
Rifampicin

Glycylcycline
Tigecyclin Oxazolidinone
Linezolid

Carbapeneme
Meropenem
Gram- Enterobakt.
β-Lactam-
Antibiotika: Glykopeptid-
Penicilline Antibiotika
Vancomycin
Breitspektrum- Teicoplanin
Penicilline Aminoglykoside
Gyrase-Hem./
Amoxicillin+/- Gentamicin Lipopeptide
Fluorchinolone
Clavulanssäure Amikacin Daptomycin
Ciprofloxacin
Piperacillin+/-
Levofloxacin
Tazobactam
Moxifloxacin Tetracycline Ansamycine
Doxycyclin Rifampicin
Cephalosporine
G1. Cefazolin Glycylcycline
G2. Cefuroxim Tigecyclin Oxazolidinone
Makrolide
G3. Ceftriaxon Linezolid
Clarithromycin
G3B Ceftazidim
Folsäure-
Carbapeneme Antagonisten Nitroimidazole Lincosamide
Meropenem Co-trimoxazol Metronidazol Clindamycin
Gram- Pseudomonas

Breitspektrum-
Penicilline Aminoglykoside
Gyrase-Hem./
Amoxicillin+/- Gentamicin
Fluorchinolone
Clavulanssäure Amikacin
Ciprofloxacin
Piperacillin+/-
Levofloxacin
Tazobactam
Moxifloxacin
Cephalosporine
G1. Cefazolin
G2. Cefuroxim
G3. Ceftriaxon
G3B Ceftazidim

Carbapeneme
Meropenem
Umsetzung in praktische Empfehlungen
ZAMK Empfehlungen UKL HD

Rationale: HWI – Enterobakterien; bei schweren Infektionen Pseudomonas


beachten
Anaerobier
β-Lactam-
Antibiotika:
Penicilline

Breitspektrum-
Penicilline
Gyrase-Hem./
Amoxicillin+/-
Fluorchinolone
Clavulanssäure
Ciprofloxacin
Piperacillin+/-
Levofloxacin
Tazobactam
Moxifloxacin Ansamycine
Rifampicin

Glycylcycline
Tigecyclin

Carbapeneme Nitroimidazole Lincosamide


Meropenem Metronidazol Clindamycin
Umsetzung in praktische Empfehlungen
ZAMK Empfehlungen UKL HD

Rationale: Anaerobier – Bauchrauminfektionen, Aspirationspneumonie

Cefotaxim = Gr3
Gram+
β-Lactam-
Antibiotika: Glykopeptid-
Penicilline Antibiotika
Vancomycin
Breitspektrum- Teicoplanin
Penicilline Aminoglykoside
Gyrase-Hem./
Amoxicillin+/- Gentamicin Lipopeptide
Fluorchinolone
Clavulanssäure Amikacin Daptomycin
Ciprofloxacin
Piperacillin+/-
Levofloxacin
Tazobactam
Moxifloxacin Tetracycline Ansamycine
Doxycyclin Rifampicin
Cephalosporine
G1. Cefazolin Glycylcycline
G2. Cefuroxim Tigecyclin Oxazolidinone
Makrolide
G3. Ceftriaxon Linezolid
Clarithromycin
G3B Ceftazidim
Folsäure-
Carbapeneme Antagonisten Lincosamide
Meropenem Co-trimoxazol Clindamycin
nur Gram+

Glykopeptid-
Antibiotika
Vancomycin
Teicoplanin

Lipopeptide
Daptomycin

Oxazolidinone
Linezolid
Intrazellulär/zellwandlos
(Mycoplasma, Chlamydia, Legionella u.a.)

Gyrase-Hem./
Fluorchinolone
Ciprofloxacin
Levofloxacin
Moxifloxacin Tetracycline Ansamycine
Doxycyclin Rifampicin

Glycylcycline
Tigecyclin Makrolide
Clarithromycin

Folsäure-
Antagonisten Lincosamide
Co-trimoxazol Clindamycin
Umsetzung in praktische Empfehlungen
ZAMK Empfehlungen UKL HD

Rationale: bakt. Pneumonie. S. pneumoniae, H. influenzae;


„atyp.“ P: M. pneumoniae, C. pneumoniae
Antibiotika-Resistenz

Eine Antibiotika-Resistenz liegt vor, wenn sich


Bakterien bei therapeutisch relevanten
Konzentration eines Antibiotikums am Wirkort
noch vermehren.
Resistenz

1. natürliche R.: genetisch bedingt


(„nicht im Wirkspektrum des Antibiotikums“)
2. Mutations-R.:
a) spontan: ohne Einwirkung der antibiotischen Therapie
b) sekundär: unter Selektionsdruck einer Therapie eintretend
(= erworben)
3. R-Plasmid- und Transposon-bedingte Resistenz:
a) Plasmid: können zwischen Stämmen gleicher und unterschied-
licher Art übertragen werden
b) Transposon: können von einem Plasmid auf ein anderes oder auch
auf das Chromosom überspringen (Insertion); rasche Veränderung
der genetischen Information möglich.

Problem bei AB-Therapie


Resistenzentstehung
Mutationen in bereits bestehenden Erbinformationen
Spontan (Häufigkeit 10-6 bis 10-9) verschwinden oft nach Absetzen
des Antibiotikums (Fehlen des Selektionsdruckes)
Einschrittmuster oder Vielschrittmuster
vertikale Ausbreitung, Selektion

Aufnahme neuer Nukleinsäuren


Transformation
Neisserien, Pneumokokken, Steptokokken, Hämophilus
Konjugation
Plasmide, erstmals 1959 entdeckt
horizontale Weitergabe
Mehrfach-Resistenzen
Plasmide können Transposons transportieren ->breites
Wirtsspektrum
Resistenzen bei β-Laktam-AB
Permeabilität (natürliche Resistenz von gram-negativen Bakterien
gegenüber Penicillin G)

ß-Laktamasen
verschiedene Klassen
chromosomal und Plasmid-kodiert
induzierbar
teilweise durch ß-Laktamaseinhibitoren hemmbar
Zahl steigt kontinuierlich an (Mutationen)
Carbapeneme sind am stabilsten gegen β-Laktamasen
(Ausnahmen)
ESBL (extended spectrum beta-lactamases)

Veränderungen der Penicillin-bindenden Proteine (PBP)


Rekombination: Neisserien, Streptokokken, Haemophilus
neues PBP: mecA-Kodiertes PBP-2a (S. aureus, MRSA)
Porine und Effluxpumpen
Gram negative Bakterien: Äußere Lipidmembran = Barriere
Porine (OmpF, OmpC)
Gut: hydrophil, klein, kationisch oder Zwitterion, z.B. Imipenem
Schlecht: hydrophob, groß, Seitenketten, z.B. Methicillin, Vancomycin
Porin-abhängige Aufnahme:
Beta-Lactame, Glykopeptide,Chloramphenicol, Aminoglykoside, Chinolone

Van Bambeke JAC 2003


MRSA/VRE
MRSA (Methicillin-resistenter Staph. aureus):
Zimmer-Isolation im Krankenhaus
Therapie:
a) Infektion: Vancomycin (+ Fosfomycin), Linezolid, Daptomycin, Tigecyclin
b) Kolonisation: Mupirocin-Nasensalbe

VRE (Vancomycin-resistente Enterokokken):


vanA-Typ -> Resistenz gegen Vancomycin + Teicoplanin
vanB-Typ -> Resistenz nur gegen Vancomycin
Standardhygiene oder Zimmer-Isolation (Risikopat.)
Therapie
a) Infektion: Linezolid, Daptomycin, Tigecyclin, Doxycyclin, (Teicoplanin)
b) Kolonisation: keine Therapie
Gram-neg. Problemkeime

ESBL-Bildner (extended spectrum β-lactamase)


Bes.: Resistenz gegen alle β-Lactam-Antibiotika
Vorkommen bei Enterobakterien (v.a. E. coli + Klebsiella)
ESBL-Bildner entstehen durch Mutation aus klass. β-Lactamasen
auf Plasmiden lokalisiert -> Austausch mit anderen gramnegativen Bakt.
Therapie: (Isolation im Krankenhaus)
a) Infektion: Meropenem, Tigecyclin
b) Kolonisation: keine Therapie

+ Carbapenemase-Resistenz = 4MRGN
Therapie: wenige Reserveantibiotika, Colistin

Acinetobacter baumanii:
Bes.: Vorkommen ubiquitär
klin. problematisch v.a. auf Intensivstationen (beatmete Patienten)
Therapie: Carbapeneme (auch hier Resistenzen schon vorhanden)
3MRGN/4MRGN:
Resistenzen gegen die 3 oder 4 Hauptgruppen
bakterizider AB

Breitspektrum-
Penicilline
Gyrase-Hem./
Amoxicillin+/-
Fluorchinolone
Clavulanssäure
Ciprofloxacin
Piperacillin+/-
Levofloxacin
Tazobactam
Moxifloxacin
Cephalosporine
G1. Cefazolin
G2. Cefuroxim
G3. Ceftriaxon
G3B Ceftazidim

Carbapeneme
Meropenem
Resistenzen hausgemacht:
Beispiele von übermäßigem Antibiotika-
Einsatz/Missbrauch
• Antibiotika im Tierfutter
• Antibiotika-Einsatz bei viralen
Infektionen
• Antibiotika-Einsatz ohne klare
Indikationsstellung (Prophylaxe,
„sicherheitshalber“, etc.)
• Präemptive Therapie statt
single-shot Prophylaxe vor
chirurgischen Eingriffen
• unsinnige Kombinationen („viel
hilft viel“)
• Antibiotikatherapie ohne
Erregerdiagnose

Hede K, Nature 2014, 509:S3


Netzzeitung etc….

Tiermast-Skandal: Wichtige Medikamente


verlieren die Wirkung auf Menschen
24. Jan 2001 13:20

….1994 sind in Dänemark für die Therapie


am Menschen 24 Kilogramm des
hochwirksamen Antibiotikums Vancomycin
eingesetzt worden, aber 24.000 Kilogramm
des ähnlichen Avoparcin als Tierfutter. Von
1992 bis 1996 hat Australien im Schnitt
582 Kilogramm Vancomycin pro Jahr für
medizinische Zwecke eingeführt, aber
62.642 Kilogramm Avoparcin als
Tierfutter…… E.faecium Resistenzen

Aus:
Wegener, HC, ASM News 2003
Warum sind multiresistente Erreger
klinisch relevant?

• Initialtherapie kann versagen


• Erhöhung des Sterblichkeitsrisikos

• Therapeutische Optionen sind


eingeschränkt
• Einsatz teurerer Substanzen
• Einsatz nebenwirkungsträchtigerer
Substanzen

• Unwirksamkeit von Antibiotika