Obwohl Opiate schon seit Jahrtausenden medizinisch genutzt
1 H A L B S Y N T H E T I S C H E M O R PH I N A N A LO G A
werden, ist die Suche nach neuen µ-Opioidagonisten noch
immer ein aktuelles Thema der industriellen Pharmafor-
schung. Während historisch neben Opium und Morphin
zunächst Morphinderivate im Fokus standen, ist bei vielen
neuen µ-Opioidagonisten eine strukturelle Verwandtschaft
zu Morphin kaum noch zu erkennen.
Alte und neue µ-Opioide
µ-selektive
Opioide ohne
Morphinan-
struktur
H ELMUT B USCHMANN , B ERND S UNDERMANN ,
C ORINNA M AUL
Opioide und Opiate – eine Begriffsdefinition
Opiate sind Substanzen, die sich dem Namen nach von Opi-
um, dem eingetrockneten Milchsaft des Schlafmohns (Pa-
paver somniferum) ableiten. Nach chemischer Struktur
und Wirkung sind es Derivate des Morphins, dem Haupt-
bestandteil von Opium. Für peptidische und synthetische
nicht-peptidische Substanzen, und auch als übergreifender
Sammelbegriff, wird dagegen der Begriff Opioide verwen-
det.
Fasst man die synthetischen Opioide unter dem heu-
tigen Erkenntnisstand zusammen, so sind die für die the-
rapeutische Anwendung wichtigste Gruppe die reinen
Opioidagonisten.
Morphinane, Benzomorphane und Phenylmorphane las-
sen sich von der Morphin-Struktur ableiten und zählen so-
mit zur Klasse der Opiate. Synthetische Derivate wie z.B. 4-
Phenylpiperidine des Pethidin-Typs, Anilidopiperidine des
Fentanyl-Typs, geminale Bisarylamine des Methadon-Typs
oder Cyclohexylamine mit den Beispielen Tramadol und Ti-
lidin gehören zur großen Klasse der Opioide (Abb. 2).
Sie verursachen ihre analgetische Wirkung über die Akti-
vierung des µ-Subtyps des Opioidrezeptors. Die Affinität zu
anderen Subtypen wie κ, δ und ORL-1 ist deutlich geringer,
44 Pharmazie in unserer Zeit 31. Jahrgang 2002 Nr. 1
| | |
ABB.
|
H3C
O
H3C
O
O H O H
N
CH3
N
CH3
HO HO
Codein Dihydrocodein
HO O
H3C
O OH O OH
CH3 CH3
N N
O O
Oxymorphon Oxycodon
nicht vorhanden oder funktionell ohne Bedeutung, so dass
man die Substanzen auch als µ-selektive Opioide be-
zeichnen kann. Dies erklärt, warum alle Substanzen ein ähn-
liches analgetisches Wirkspektrum besitzen und sich auch
in den wesentlichen Nebenwirkungen kaum unterschei-
den. Eine Gegenüberstellung von Morphinan- und nicht-
Morphinan-Strukturen ist in Abb. 2 gezeigt.
Heroin – das erste synthetische
Morphinderivat
Als erstes synthetisches Morphinderivat wurde 1874 Di-
acetylmorphin (Heroin) durch Umsetzung von Morphin mit
Essigsäureanhydrid erhalten und 1898 in die Therapie ein-
geführt. Die Substanz wurde als sicheres und nicht sucht-
erzeugendes Hustenmittel angepriesen, da man in den expe-
rimentell verwendeten Dosen die starke atemdepressive
Wirkung der Substanz nicht erkannte, fälschlicherweise die
Substitutionswirkung an Morphin-abhängigen Personen als
ein „Kurieren“ der Sucht interpretierte und einer nicht
vorhandenen Suchtwirkung der Substanz gleichsetzte.
Tatsächlich führt die Acetylierung des Morphins über eine
starke Zunahme der Lipophilie zu einer sehr raschen Pe-
netration ins ZNS und einem sehr schnellen Anfluten der
euphorisierenden Wirkung. Dieser „Morphin-Kick“ indu-
ziert eine starke psychische Abhängigkeit, so dass Heroin
in die Opioidgruppe mit dem höchsten Missbrauchspoten-
zial gehört, und deshalb in den meisten Ländern von der me-
dizinischen Verwendung ausgeschlossen wurde.
Das Morphinmolekül bietet leicht zugängliche Angriffs-
punkte für weitere chemische Umsetzungen, so dass in den
auf die Heroin-Synthese folgenden 25 Jahren eine Vielzahl
von halbsynthetischen Morphinanalogen hergestellt und je
nach Wirksamkeit als Analgetika und/oder Antitussiva in
 µ-SELEK TIVE OPIOIDE OHNE MORPHINANSTRUK TUR M E D IZ I N I S C H E C H E M I E
|

ABB. 2 VO N D E R M O R PH I N S T R U K T U R A B G E L E I T E T E D E R I VAT E
|
<< Strukturen von Cod-
HO ein, Dihydrocodein, Oxy-
morphon und Oxycodon

O H CH3 < Morphinane, Benzo-

N N N N
morphane und Phenyl-
morphane sind von der
HO
Morphin Morphinan- Benzomorphan- 5-Arylmorphan- Morphinstruktur abge-
Grundgerüst Grundgerüst Grundgerüst leitete Derivate und
gehören zur Klasse der
O Opiate. Typische Beispie-
le für synthetische Opioi-
N
N R1 de sind 4-Phenylpiperidi-
() ne des Pethidin-Typs, 4-
nN
Aryl-4-amidopiperidine
N
des Fentanyl-Typs, gemi-
N
nale Bisarylamine des
4-Aryl- 4-Anilido- 3,3-Diphenylpropyl- Cyclohexyl-
piperidine piperidine amine amin Methadon-Typs oder
Cyclohexylamine

die Therapie eingeführt wurden. Bekannte Vertreter sind
Codein, Dihydrocodein, Oxymorphon und Oxycodon (sie-
he Abb. 1).
Pethidin – das erste vollsynthetische Opioid
Als neuer Meilenstein in der Opioidforschung wurde 1939
mit Pethidin (Dolantin®, Dolosal®, Demerol®) das erste voll-
synthetische Opioid synthetisiert. Seine schmerzhemmen-
den Eigenschaften wurden bei Untersuchungen von
verschiedenen 4-Phenylpiperidin-Derivaten entdeckt, die
aufgrund ihrer strukturellen Verwandtschaft mit Atropin als
potenzielle Spasmolytika untersucht wurden. Bei den sehr
sorgfältigen pharmakologischen Untersuchungen wurden
bei Mäusen Morphin-typische Verhaltenssymptome wie ste-
reotypes Kreislaufen (Manegetrieb) und eine Aufrechtstel-
lung des Schwanzes (Straubsches Schwanzphänomen) be-
obachtet, so dass die Substanz bald als Morphin-artiges Anal-
getikum erkannt wurde und als willkommener Ersatz für das
damals kriegsbedingt knappe Morphin in die Therapie ein-
geführt wurde.
Pethidin unterliegt bei peroraler Applikation einem aus-
geprägten first-pass-Metabolismus in der Leber und hat ei-
ne orale Bioverfügbarkeit von etwa 50 %. Seine Wirkstärke
und Wirkdauer sind geringer als die von Morphin. Es wird
zu einem aktiven Metaboliten, Norpethidin, N-demethyliert,
der weiter zu Norpethidinsäure hydrolysiert oder unverän-
dert über die Niere eliminiert wird. Außerdem wird Pethi-
din selbst zu Pethidinsäure hydrolysiert und ein geringer
Anteil über die Niere unverändert ausgeschieden.
Die Pethidinstruktur wurde chemisch sehr intensiv bear-
beitet. Dies führte zu zahlreichen analgetisch aktiven
Verbindungen, die heute überwiegend nur noch historische
Bedeutung haben. Besonders erwähnenswert und heute
noch therapeutisch verwendet ist in der Pethidingruppe
das Ketobemidon (Cliradon®, Ketogan®) mit einer analge-
tischen Potenz in der Größenordnung von Morphin. Ge-
wöhnliche Dosen liegen bei 5 – 10 mg und können p.o.
oder i.v. verabreicht werden (Abb. 3).
Methadon und verwandte Strukturen
Anfang der vierziger Jahre des letzten Jahrhunderts wurde
entdeckt, dass bestimmte Derivate von 3,3-Diphenyl-N,N-di-
methylpropylamin analgetische Eigenschaften besitzen. Die
erste Substanz aus dieser Reihe, Methadon, wurde 1946
erstmals klinisch eingesetzt. Das aktive Isomer, das (L)-Enan-
tiomer Levomethadon, ähnelt Morphin in Wirkstärke und
Nebenwirkungsprofil. Im Gegensatz zu den meisten ande-
ren Opioiden hat Methadon jedoch eine hohe orale Bio-
verfügbarkeit von etwa 80 %, hohe Plasmaproteinbindung
und eine lange Eliminationshalbwertszeit von etwa 24 Stun-
den. Methadon wird hauptsächlich durch N-Demethy-
lierung und anschließende Ringbildung metabolisiert, wo-
ABB. 3 E R S T E VO L L S Y N T H E T I S C H E O PI O I D E
|
O
O H3C
N OH
H 3C O
N N
CH3 CH3
Pethidin Ketobemidon Strukturen
von Pethidin und
Ketobemidon

Nr. 1 31. Jahrgang 2002 Pharmazie in unserer Zeit 45

| | |
 bei verschiedene Pyrrolidine und Pyrroline entstehen, die
über Galle und Niere ausgeschieden werden.
Nach Absetzen einer chronischen Methadonanwendung
zeigt sich ein im Vergleich zu Morphin später einsetzendes,
milderes, aber länger anhaltendes Entzugssyndrom. Sie ist
die Grundlage für den Einsatz von Methadon in der Substitu-
tionsbehandlung bei Opiatabhängigkeit (siehe S. 90). Außer-
dem ist das Missbrauchspotenzial – bedingt durch starke
Schmerzen an der Injektionsstelle nach parenteraler Appli-
kation – vergleichsweise gering. Der unterschiedliche Wirk-
charakter beruht dabei im wesentlichen auf der längeren
Wirkdauer, die auch aktive Metabolite einschließt.
In Deutschland ist das reine (L)-Methadon (Levo-
methadon) im Handel.
Aus dem Umfeld des Methadons wurde später das L-al-
pha-Acetylmethadol (LAAM) entwickelt, das eine noch län-
gere Wirkdauer besitzt und ebenfalls in der Entzugsbe-
handlung eingesetzt wird.
Ähnlich wie die Klasse der Piperidinopioide wurde auch
die Methadonstruktur chemisch sehr intensiv bearbeitet.
Dies führte zu zahlreichen analgetisch aktiven Verbindun-
gen, die heute überwiegend nur noch historische Bedeu-
tung haben. Besonders erwähnenswert und heute noch the-
rapeutisch verwendet sind in der Methadongruppe Dext-
romoramid und Dextropropoxyphen.
Dextropropoxyphen hat im Vergleich zu Methadon ei-
ne schwächere analgetische Wirkung und wird häufig in
Kombination mit Paracetamol oder Acetylsalicylsäure zur
Behandlung leichter bis mäßiger Schmerzen eingesetzt.
Dextropropoxyphen wird wegen schwerer Nebenwirkun-
gen bei Überdosierung zunehmend weniger angewendet.
Eine Weiterentwicklung aus der Methadongruppe ist
das Antidiarrhoikum Loperamid, das die Blut-Hirn-Schranke
nicht überwinden kann und daher, ohne zentrale Opioid-
effekte auszulösen, nur peripher im Magen-Darmtrakt wirk-
sam ist (Abb. 4).
Fentanyl und seine Derivate
Substitution des Piperidinstickstoffs im Pethidin durch aro-
matisch substituierte kurze Kohlenstoffketten führte zu
analgetisch hochwirksamen und stark sedierenden Verbin-
dungen. Als deren erster Vertreter wurde Anfang der sech-

ABB. 4 METHADON UND VERWANDTE STRUKTUREN ABB. 5 F E N TA N Y L U N D S E I N E D E R I VAT E

| |
O CH3
O CH3 O O
H3C N H3C N
CH3 H3C O CH3 N CH3
O
CH3 H3C N
CH3
CH3 N
N
Levomethadon
(L)-alpha-Acetylmethadol N
(LAAM) N O
N N
CH3
N CH3 O Fentanyl Alfentanil
N H CH3 CH3
O N
O N O
H3C CH3 N F
H3C
O N
O
N CH3
Dextromoramid H3C O
>> Strukturen Dextropropoxyphen
N O
von Levometha-
don, Levometha- N O
dylacetat, Dext- CH3
Cl O
romoramid, O
Dextropropoxy- CH3 Remifentanil
O HO
phen, Diphenoxy- p-Fluorphenylpyrazolo-Analogon
lat und Lopera- des Fentanyls
mid N N
N CH3
> Strukturen von CH3 H3C O
Fentanyl, Alfenta- N O
nil, Remifentanil, CN CH3
N S
Sufentanil sowie O
eines Phenylpyra-
zolo-Derivates Diphenoxylat Loperamid Sufentanil
des Fentanyls

46 Pharmazie in unserer Zeit 31. Jahrgang 2002 Nr. 1

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 µ-SELEK TIVE OPIOIDE OHNE MORPHINANSTRUK TUR M E D IZ I N I S C H E C H E M I E
|

TA B . 1 µ - O PI O I D E I M V E RG L E I C H Fentanyl und abgeleitete Derivate, zu denen unter an-

derem Alfentanil, Sulfentanil und Remifentanil gehören, wei-
µ-Opioid- NA sen eine hohe Plasmaproteinbindung von 80 % (Fentanyl)
Struktur Bindung Reuptake
Ki [µM] Ki [µM] bis zu über 90 % (Derivate) auf. Die genannten Derivate
werden insbesondere in der Narkose eingesetzt, haben je-
CH3
N
doch graduell unterschiedliche Eigenschaften: So ist Alfen-
Morphin 0,002 365 tanil schneller, aber auch kürzer wirksam als Fentanyl, Sul-
fentanil deutlich lipophiler und zehnmal potenter.
Remifentanil ist ein weiteres Fentanyl-Derivat, das durch
O Einführung eines Methylesters am Piperidinstickstoff des
HO OH
CH3 Moleküls chemisch so verändert wurde, dass eine sehr
N schnelle Spaltung und Inaktivierung durch unspezifische
Codein 1,3 443 Blut- und Gewebeesterasen möglich ist. Die Wirkung hält
daher nur wenige Minuten an und ist gut steuerbar. Durch
die Esterspaltung entsteht hauptsächlich ein Säure-Metabo-
O lit, der im Vergleich zu Remifentanil sehr schwach potent
H3C O OH
ist.
OH O CH Fentanyl selbst wird durch N-Dealkylierung und Hy-
3
droxylierung zu inaktiven, nicht toxischen Metaboliten ab-
(+)-Tramadol
gebaut. Die beiden Hauptmetaboliten, 4-N-(N-Propionyl-
5,1 6,9
N CH3 anilino)piperidin und 4-N-(N-Hydroxypropionylanilino)pi-
H3C
peridin, werden renal eliminiert. Weniger als 10 % werden
H3C O
OH unverändert über die Niere ausgeschieden.
Die Variation der Fentanylstruktur wird immer noch von
verschiedenen Arbeitsgruppen intensiv bearbeitet. So be-
(–)-Tramadol 120 0,6 sitzt das Phenylpyrazol-Derivat eine analgetische Potenz zwi-
H3C N
CH3 schen Morphin und Fentanyl, zeigt aber im Vergleich zu
OH OH Fentanyl eine stark verlängerte Wirkdauer. Fentanyl und sei-
ne Derivate sind in Abb. 5 zusammen gestellt.

N CH3
(+)-M1 0,02 28,4 µ-Opioide mit
H3C Cyclohexangrundgerüst
HO OH In den sechziger Jahren wurden verschiedene Cyclohexan-
Derivate als neue µ-Opioid-Analgetika gefunden, u.a. Tili-
din und Tramadol.
H3C N (–)-M1 1,8 1,8 Tilidin wird durch N-Demethylierung schnell zu den ak-
CH3 tiven Metaboliten Nortilidin, von dem die eigentliche Wirk-
samkeit ausgeht, und Bisnortilidin umgewandelt (Abb. 6).
(+)- und (–)-Tramadol sowie die enatiomeren O-Desmethyl- Das Missbrauchspotenzial von Tilidin ist hoch, so dass in vie-
Metabolite werden mit Morphin und Codein verglichen. Die
len Ländern Formulierungen zur oralen Applikation den µ-
Tramadolderivate sind in der Sesselform dargestellt.
Opioid Antagonisten Naloxon (z.B. Valoron N®) enthalten.
Dies bewirkt die Aufhebung der Wirkung von Tilidin bei pa-
renteraler Applikation, so dass die Substanz in dieser Form
ziger Jahre Fentanyl als hochpotentes Analgetikum in die
Therapie eingeführt.
ABB. 6 T I L I D I N U N D S E I N E M E TA B O L I T E
Fentanyl ist ein sehr lipophiles Opioid mit einer fast
200mal stärkeren Wirkung als Morphin und einer kürzeren |
Halbwertszeit. In der Form des Citrates wird es gegen aku-
te und chronische starke Schmerzen eingesetzt, vor allem
in der Anästhesie. Bei transdermaler Applikation hat Fen- O CH3 O CH3 O CH3
metabolische
tanyl je nach verwendetem Pflaster eine Bioverfügbarkeit O CH3 Aktivierung O CH3 O
N N NH2
von etwa 30 – 60 %. Die dermale Fentanylabsorption zeigt CH3 H
eine hohe individuelle Variabilität, ist abhängig von der
Körpertemperatur und kann daher bei Fieber deutlich zu- Tilidin Nortilidin Bisnortilidin
nehmen.

Nr. 1 31. Jahrgang 2002 Pharmazie in unserer Zeit 47

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 für den Missbrauch uninteressant ist. Bei oraler Gabe wird
Naloxon schnell metabolisiert, so dass die analgetische Wir-
kung nicht beeinflusst wird.
Tramadol dagegen ist eine Opioidsubstanz mit einem
atypischen Wirkspektrum.
CH3 H3C
HO O O OH
Die Substanz wurde ursprünglich vom Codein abgelei-
H3C CH3 tet als neues Antitussivum konzipiert, verbindet aber mäßi-
N N
ge Opioideigenschaften mit monaminergen Wirkkompo-
CH3 CH3
nenten und zeichnet sich durch ein geringes Sucht- und
metabolische
Aktivierung
Abhängigkeitspotenzial aus. Wegen der geringen Miss-
brauchsgefahr ist die inzwischen weltweit verbreitete Sub-
stanz in den meisten Ländern nur der einfachen Rezept-
OH HO
pflicht unterstellt.
HO OH
H3C CH3 Die nicht-opioide Komponente wird über die Hemmung
N N
der spinalen Schmerztransmission durch Inhibierung der
CH3 CH3
Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahme wirksam.
((—)-M1) ((+)-M1)
Tramadol ist ein Racemat, und die Wirkkomponenten las-
(—)-(S,S)-Enantiomere (+)-(R,R)-Enantiomere sen sich den einzelnen Enantiomeren zuordnen (Tab. 1).
Die Enantiomere des Tramadols sowie seine O-Desmethyl-
Metabolite sind in Abb. 7 gezeigt. Das (+)-Enantiomere zeigt
A B B . 7 Tramadol und seine O-Desmethylmetabolite
als Methylether nur eine geringe Affinität zum Opioidre-
zeptor, aber ähnlich wie beim Codein wird Tramadol durch
oxidative O-Demethylierung in das korrespondierende Phe-
nol metabolisiert, das für die eigentliche zentrale Opioid-
wirkung verantwortlich ist. Das (–)-Enantiomere sowie das
entsprechende (–)-Phenolderivat sind in vergleichbarer
Weise für die Hemmung der Wiederaufnahme der Neurot-
ransmitter verantwortlich.
Tramadol wird weltweit vermarktet und gehört zu den
wichtigsten zentral wirksamen Analgetika mit einem für das
Jahr 2000 geschätzten weltweiten Umsatz von mehr als ei-
ner Milliarde Euro.
OH HO
Tramadol ist bei mittelstarken bis starken Schmerzen
HO OH
H3C CH3 gut wirksam und ist eine wichtige Brückensubstanz zur
N N
Morphingruppe. Die Bioverfügbarkeit von Tramadol beträgt
CH3 CH3
nach peroraler Applikation etwa 60 - 75 %. Tramadol wird
Ki = 4,92 M Ki = 0,16 M durch O- und N-Demethylierung und anschließende Glucu-
ED50 = 27,80 mg/kg ED50 = 1,90 mg/kg
ronidierung metabolisiert.
Die weitere Derivatisierung der Tramadolstruktur führ-
HO OH HO OH
te zu den offenkettigen Verbindungen 1 bis 4, wobei die
H3C CH3 H3C CH3 analgetische Potenz sowohl durch die offenkettige Grund-
N 1 2 N
struktur als auch durch Ersatz der tertiären OH-Gruppe
CH3 CH3 CH3 CH3
durch Wasserstoff wesentlich verstärkt werden konnte. Die
Ki = 1,4 M Ki = 0,009 M
ED50 = 56,1 mg/kg ED50 = 0,32 mg/kg

< Zur Charakterisierung der Wirkstärke kann bei pharma-

OH HO kologischen Untersuchungen ein einfaches Akutschmerzmo-
H H
H3C CH3 H3C CH3 dell an Maus oder Ratte verwendet werden, der so genannte
N 3 4 N Tail-Flick. Dieser Test spricht selektiv nur auf starke
CH3 CH3 CH3 CH3 Schmerzhemmer wie z.B. Opioide an. Gemessen wird der
zentral modulierte Rückenmarksreflex nach einem thermi-
Ki = 0,09 M Ki = 0,007 M
schen Schmerzreiz, der durch Fokussierung eines heißen
ED50 = 3 mg/kg ED50 = 0,85 mg/kg
Lichtstrahls auf den Schwanz der Tiere ausgelöst wird.
(—)-Enantiomere (+)-Enantiomere Opioidanalgetika verlängern dosisabhängig die Latenz
für den Wegziehreflex (Tail-Flick) des Schwanzes.
In der Abbildung sind zur pharmakologischen Charakteri-
A B B . 8 Die Weiterentwicklung der Tramadolstruktur zu Derivaten mit offen- sierung die ED50-Werte im Tailflicktest an der Maus nach
kettigem Grundgerüst i.v.-Gabe der Substanz angegeben

48 Pharmazie in unserer Zeit 31. Jahrgang 2002 Nr. 1

| | |
 µ-SELEK TIVE OPIOIDE OHNE MORPHINANSTRUK TUR M E D IZ I N I S C H E C H E M I E
|

beiden Enantiomere 3 und 4 befinden sich zur Zeit in kli- ABB. 9 4 - B E N Z Y LOX Y - ABB. 10 4 - A RY L- 4 - A M I N O -
nischer Erprobung. Die in Tierexperimenten ermittelte TRAMADOLE C YC LO H E X A N O L E
Wirkstärke des (–)-Enantiomeren liegt zwischen Tramadol
und Morphin und die des (+)-Enantiomeren liegt in der
Größenordnung von Morphin. Bei beiden Enantiomeren R
R
wird die analgetische Wirkung sowohl über die opioide O OH CH3
CH3 N
Komponente als auch durch die Hemmung der Wiederauf- N H3C
nahme von Serotonin und Noradrenalin vermittelt. Anders CH3
als beim Tramadol ist keine metabolische Aktivierung nötig,
O OH
und beide Wirkprinzipien sind in einem Enantiomeren zu-
sammengeführt. Die Affinität zum µ-Opiatrezeptor sowie
die analgetische Wirksamkeit (Tailflick-Test an der Maus)
der offenkettigen Tramadolderivate 1 bis 4 im Vergleich zu
den O-Desmethyltramadol-Enantiomeren ist in Abb. 8 ge- R Ki ED50 (Tailflick,
R Ki ED50 (Tailflick, (µ-Bindung) Maus, i.v.)
zeigt. (µ-Bindung) Maus, i.v.)
H 0,0013 µM 0,009 mg/kg
CH3 0,004 µM 0,05 mg/kg
Struktur und Wirkung von Opioidliganden Cl 0,00006 µM 0,01-0,001 mg/kg
H 0,0001 µM 0,07 mg/kg
Von Becket und Casy sowie von Janssen und Jagenau wur- Br 0,00003 µM 0,001 mg/kg
den bereits in den fünfziger Jahren ein chemisches Struktur-
Beispiel für die Wirkverstärkung bei Aminocyclohexanol-Derivate mit
konzept für eine µ-Opioidwirkung erstellt [1]. Erforderlich Tramadol durch Einführen des Benzyl- subnanomolarer Affinität zum
ist ein aromatisches Ringsystem, das bei optimaler Wirk- oxy-Substituenten in 4-Position des µ-Opioidrezeptor
samkeit meist in meta-Position mit einer Hydroxylgruppe Cyclohexanringes
oder einer anderen sauerstoffhaltigen Funktion besetzt ist.
Am Aromaten befindet sich ein vierfach substituierter
Brückenkohlenstoff, der über eine Zwischenkette mit ei- Die für einige Substanzklassen, z.B. Morphine und Mor-
nem basischen Stickstoffatom verbunden ist, das mindes- phinane oder auch Pethidin und Ketobemidon, ebenfalls
tens eine Methylgruppe trägt. Diese Überlegungen erwie- entscheidende Bedeutung einer aromatischen Hydroxyl-
sen sich bei der Suche nach weiteren Opioidstrukturen als gruppe kann mit den Substanzpaaren Codein/Morphin und
sehr hilfreich und es wurden zahlreiche neue Strukturen Tramadol/O-Desoxytramadol („M1“) veranschaulicht wer-
nach diesen Vorstellungen entwickelt. Als unverzichtbare den: Die Affinität der Methylether Codein und Tramadol
Bestandteile aller bekannten µ-Opioide müssen ein aroma- zum µ-Opioidrezeptor ist gering (siehe Tab. 1), während
tisches System und ein basisches Stickstoffatom vorhanden die korrespondierenden Phenole Morphin und O-Desoxy-
sein. tramadol mit ihren ausgeprägten µ-Affinitäten die meta-

… mit hoher µ-
ABB. 11 B E I S PI E L E F Ü R S T R U K T U R E N M I T A F F I N I T Ä T Z U M O PI O I D R E Z E P TO R …
| Selektivität, die in
den letzten 50 Jah-
ren von der phar-
mazeutischen In-
R1 H3C H3C CH3 HN dustrie bearbeitet
N
N CH3 worden sind. Von
H3C N O
N CH3 R O diesen Beispielen
O N CH3 ist nur das Viminol
N CH3
N auf dem Markt
CH3 OH
N R2 Aminotetralin H3C (Handelsname Di-
A.R. Martin. (1970) vidol). Viminol ist
CH3
CH3 R N Cl ein Opioid mit
N
Benzimidazol-Derivate Tetrahydroisochinolin- Spiroimidazolidin schwacher analge-
Ciba (1957) Derivate Piperidin-Derivate tischer Wirkung,
Hoffmann-La Roche (1960) Cl Meiji Seika Kaisha (2000) das zusätzlich an-
Cl
O CH3 tipyretische Eigen-
H3C CH3
NH O schaften besitzt.
OH CH3 Orale Dosierungen
HO NH2 HO N 4-Piperidinol
NH2 zwischen 50 und
N Sandoz (1983)
CH3 CH3 100 mg werden
CH3
H3C für die Behand-
Oxoaminotetralin- 3-Aminopropion- Viminol lung von verschie-
Derivate Amide Dividol (ab 1970) denen Schmerz-
Astra AB (2000) Pfizer (2000)
zuständen ein-
gesetzt.

Nr. 1 31. Jahrgang 2002 Pharmazie in unserer Zeit 49

| | |
 bolisch gebildeten aktiven Prinzipien in bezug auf die µ- Zitierte Literatur
Opioidwirkung darstellen. [1] W. Straßburger, E. Friderichs, Opiatrezeptoren, dieses Heft.
[2] E. Friderichs, T. Christoph und H. Buschmann: Analgesics and Anti-
Nicht essentiell ist eine aromatische Hydroxylgruppe
pyretics (2000). In: Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry
aber für andere wichtige Substanzklassen, die sich teilwei- (2000) Wiley-VCH Verlag
se deutlich von Morphin unterscheiden. Bedeutende Bei- [3] A.F. Casy, R.T. Parfit, Opioid Analgesics – Chemistry and Receptors,
spiele sind Tilidin, Methadon oder Fentanyl und Analoga. Plenum Press, New York, 1986.
Aber auch durch geeignete Abwandlung bzw. Substitu-
tion der Tramadolstruktur kann letztlich auf eine aromati- Die Autoren
sche Hydroxylgruppe verzichtet werden. So können äqua- Dr. Helmut Buschmann (geb. 1960); 1980 Beginn
des Chemiestudiums an der RWTH Aachen; 1992
torial in 4-Position des Cyclohexanrings von Tramadol ein-
Promotion bei Hans-Dieter Scharf mit einer Arbeit
geführte Substituenten eine erhebliche Zunahme der über die asymmetrische Steuerung von photochemi-
µ-Affinität und Wirksamkeit bewirken. Beispielsweise ist die schen Reaktionen an der RWTH Aachen; seit 1992
Affinität von (+)-4-Benzyloxytramadol (R = CH3 in Abb. 9) im Bereich der Schmerzforschung bei der Grünent-
zum µ-Opioidrezeptor der des Tramadolmetaboliten (+)- hal GmbH tätig, zunächst als Leiter der Syntheti-
schen Chemie, heute als Leiter der Chemischen For-
O-Desoxytramadol (siehe Abb. 8) vergleichbar. Zwar kann
schung.
diese Affinität durch O-Demethylierung noch gesteigert
werden (R = H in Abb. 9), eine Steigerung der analgeti- Dr. Bernd Sundermann (geb. 1968); 1988 Beginn
schen Wirkung wird aber nicht beobachtet. des Chemiestudiums an der RWTH Aachen; 1997
Hochpotente Opioide mit subnanomolaren Affinitäten Promotion bei Hans-Dieter Scharf mit einer Arbeit
über Naturstoffsynthese und chirale Bausteine; seit
sind auch in den Strukturklassen gefunden worden, bei de-
1996 im Bereich der Schmerzforschung bei der Grü-
nen für eine relevante µ-Affinität weder eine aromatische nenthal GmbH tätig, zunächst als Post-Doc, heute
Hydroxylgruppe notwendig, noch eine andere Verwandt- als Leiter der Abteilung für Medizinische Chemie.
schaft zu Morphin erkennbar ist. Neben den bedeutenden
Fentanylen wurde in den siebziger Jahren von Lednicer
et al. eine Reihe hochaffiner und -potenter 4-Amino-
Dr. Corinna Maul (geb. 1970); Chemiestudium an
cyclohexanolderivate beschrieben (Abb. 10), aus denen der Universität Frankfurt; nach dem Diplom Wechsel
allerdings keine Substanz den Weg in die klinische Anwen- an das Hans-Knöll-Institut für Naturstoff-Forschung
dung gefunden hat. in Jena; 1997 Promotion an der Universität in Jena;
In den vergangenen Jahren sind viele weitere Struktur- seit 1998 in der Forschung der Grünenthal GmbH in
Aachen, heute Leiterin der Abteilung für Kombina-
klassen gefunden worden, die eine signifikante Affinität zum
torische Chemie.
Opiatrezeptor mit hoher µ-Selektivität aufweisen. Auch in
jüngster Zeit sind Anstrengungen zur Auffindung neuer µ-
Opioide unternommen worden. Eine Auswahl von Struk-
turen ist in Abb. 11 zusammengestellt. Anschrift:
Dr. Helmut Buschmann
Grünenthal GmbH
Zusammenfassung Postfach 500444
Die Jahrtausende-währende medizinische Nutzung von 52088 Aachen
Opium hat nach der Isolierung des µ-Opioidagonisten
Morphin zur Anwendung der ersten synthetischen Morphin-
derivate schon im 19. Jahrhundert geführt. Die Herstellung
des ersten vollsynthetischen µ-Opioids Pethidin im Jahre 1939
war der erste Schritt zu neuen µ-Opioidagonisten mit nicht
Morphinanstruktur, dem etliche klinisch bedeutsame
Substanzen wie Methadon, Fentanyl, Tramadol und Tilidin
folgten. Intensive Forschungsanstrengungen zur Entdeckung
bzw. dem Design und der Entwicklung neuer µ-Opioidago-
nisten werden noch heute unternommen, ohne dass ein
Ende dieser Anstrengungen absehbar ist. Strukturell hat man
sich dabei vom Morphin weit entfernt.

50 Pharmazie in unserer Zeit 31. Jahrgang 2002 Nr. 1

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