German

United States Patent 6,399,828

Boswell , et al. 4. Juni 2002

Vorbereitung von Amphetaminen aus phenylpropanolamines

Original-Patent im PDF-format

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die sofortige Erfindung betrifft ein neuartiges Verfahren für die Synthese von Amphetamin, Methamphetamin, und Verwandte verbindungen,
die aus Derivaten von phenylpropanolamin acid addition salts. Dieses neue Verfahren angewendet, um zu produzieren, d-Amphetamin, hat
mehrere Vorteile gegenüber dem Stand der Technik d-Amphetamin-Produktion Routen: kürzere Zykluszeiten, weniger arbeitsintensive
Schritte, und bessere Chemische hygiene. Bestimmte Kombinationen von pharmazeutisch akzeptablen Salzen der d,l-Amphetamin und d-
Amphetamin sind nützlich bei der Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit-Störungen.

Viele Verfahren zur Herstellung von Amphetamin und verwandten verbindungen sind bekannt im Stand der Technik, einschließlich der
kommerziell verwendeten Leukart-Wallach-Reaktion zur Herstellung von racemischem Amphetamin aus phenylacetone. Zum Beispiel, in
einem kommerziellen Prozess, phenylacetone ist, reagiert mit Formamid und Ameisensäure zu bilden (.+-.)-N-formylamphetamine
(racemisches N-formylamphetamine). Der racemischen N-formylamphetamine wird dann mit Schwefelsäure hydrolysiert, die Lösung
basified, und die resultierende d,l-Amphetamin ((.+-.)-Amphetamin; racemisches Amphetamin) destilliert wird, mit einer Gesamt-Ausbeute
von etwa 60%.

In die illegale Synthese von Amphetamin und verwandten verbindungen, wie Sie auf internet-Recherchen, phenylpropanolamin und
Pseudoephedrin, isoliert von over-the-counter Husten-und Kälte-Produkte umgewandelt, Amphetamin und Methamphetamin werden (siehe
beispielsweise Otto Schnee, Amphetamin Synthese (Thoth Press: Spring Hill, Fla., 1998);
http://www.hyperreal.org/drugs/synthesis/meth.synth.; oder http://hive.lycaeum.org/book-store.htm/). Eines der Verfahren, die in die
illegale Herstellung von Amphetamin und verwandten verbindungen, d,l-Norephedrin war refluxed with hydriodic Säure und rotem Phosphor
zu erhalten, ein Gemisch von Amphetamin und eine Verbindung angenommen, dass eine bis-Verbindung, 1-phenyl-2-
(phenylisopropyl)aminopropane, zu gleichen teilen. In einem anderen Verfahren, Heizung Norephedrin mit Thionylchlorid bei reflux
Temperatur, gefolgt von katalytischer Hydrierung des entstehenden 2-amino-1-chloro-1-phenylpropan-Hydrochlorid, gab Amphetamin. Zu
vermeiden die Gefahren bei der Arbeit mit Thionylchlorid, hydriodic Säure und rot Phosphor, eine andere Strecke sei wünschenswert. Die
Umwandlung der hydroxyl-Gruppe von phenylpropanolamin zu einer benzylischen acyloxyester, gefolgt von der Entfernung von
hydrogenolysis, wird der Prozess für die sofortige Erfindung, wurde untersucht und gefunden zu werden eine gute Strecke. Diese drei
diskrete synthetische Routen sind zusammengefasst in den Beispielen von Schema 1, mit einem Verfahren der Erfindung anhand der unten
Weg. In diesem Schema, Amphetamin ist verwendet für Abbildung nur diese synthetische Routen sind anwendbar zu Verwandte
verbindungen mit substitution patterns offensichtlich für den Fachmann in die Kunst. ##STR3##

Derzeit, dextroamphetamine, stammen aus racemischem Amphetamin durch ein langwieriger, arbeitsintensiver Prozess. Er ermittelt in 23%
Ausbeute aus racemischem Amphetamin über tartrate salt Auflösung, gefolgt von basification und Destillation. In der tartrate salt Auflösung
Schritt, eine heiße Lösung von 37% Salzsäure, methanol, Weinsäure, und die racemisches Amphetamin abgelassen wird aus einem Reaktor
in Edelstahl-Töpfen, und die heiße Mischung wird nach dem abkühlen ungestört für 16 Stunden, während die d-Amphetamin-tartrate Salz
vorwiegend kristallisiert. Das Lösungsmittel wird anschließend abgegossen, die aus jedem der Edelstahl Töpfe und das gewonnene d-
Amphetamin tartrate salt übertragen wird per hand in eine Zentrifuge, wo das Salz wird gesponnen trocken, reslurried mit methanol und
zentrifugiert wieder trocken. Die tartrate Auflösung Schritt wird so oft wiederholt, bis das Salz gewonnen entspricht den Schmelzpunkt und
optischer Drehung technische Daten gewünscht wird.

Mit dem Prozess der Erfindung, dextroamphetamine (S-(+)-Amphetamin) kann stereospecifically vorbereitet phenylpropanolamin mit der S-
Konfiguration am Kohlenstoff mit der amino-Gruppe, z.B., - 1R,2S-(-)-Norephedrin oder 1S,2S-(+)-norpseudoephedrin (die erythro-form von
phenylpropanolamin ist Norephedrin und die threo-form ist norpseudoephedrin). In den Prozess der Erfindung, die ansonsten höhere Kosten
für die entsprechende phenylpropanolamin diastereomers nützlich für die Vorbereitung dextroamphetamine ist offset durch die kürzere
Zykluszeiten, weniger Arbeit-intensive Prozess, und bessere Chemische hygiene.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Der Prozess besteht aus ester-Bildung und dann entfernen der benzylischen acyloxy-Gruppe durch katalytische Hydrierung oder katalytische
transfer-Hydrierung. Wie oben erwähnt, wenn es angewendet wird, um die Produktion von d-Amphetamin, wird der Prozess hat mehrere
Vorteile gegenüber der aktuellen d-Amphetamin-Produktion Routen: kürzere Zykluszeiten, weniger arbeitsintensive Schritte, und bessere
Chemische hygiene. Weitere Optimierung der Erträge und Betrieb Zyklus-Zeiten mit Optimierung-Methoden bekannt, um den Fachmann in
die Kunst nur erhöhen würde diese Vorteile.

Für eine direkte route zu dextroamphetamine, beide b-1R,2S-(-)-Norephedrin und 1S,2S-(+)-norpseudoephedrin die richtige Sterische
Konfiguration am Kohlenstoff mit der amino-Gruppe zur Erzeugung von d-Amphetamin [S-(+)-Amphetamin] wie dargestellt in Schema 3.
1R,2S-(-)-Norephedrin ist im Allgemeinen kommerziell erhältlich. Dieser Prozess produziert d-Methamphetamin, beginnend mit entweder
1R,2S-(-)-Ephedrin oder 1S,2S-(+)-Pseudoephedrin.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

EXPERIMENTELLE ERGEBNISSE

In den folgenden Experimenten die analytischen Methoden umfassen quantitative und qualitative Analysen von high-performance liquid
chromatography
German (HPLC) and gas-liquid chromatography (GLC) - Methoden.

I. Stand der Technik Synthese-Methoden

Für den Vergleich, die zwei vor der Kunst der Synthese-Methoden erwähnt geliefert wurden getestet und die Ergebnisse.

1. Jodierung von Norephedrin-Hydrochlorid und Reduktion zu Amphetamin

Einen 100-mL-Rundkolben mit Magnetrührer war aufgeladen mit 20 mL 57% Hl Lösung. (1R,2S)-(-)-Norephedrin (10.0 g, 0.066 mol)
Hinzugefügt wurden, wurde die Flasche mit rühren. Roter Phosphor (1,0 g) wurde Hinzugefügt, um die Mischung gerührt und das
Reaktionsgemisch Temperatur dann stieg auf 40.Grad. C. innerhalb von ein paar Minuten. Das Reaktionsgemisch wurde dann erhitzt, um
100.Grad. C. und Proben wurden zurückgezogen in Abständen für die HPLC-Analyse. Die Ergebnisse waren wie folgt:

ein. 2 Stunden (58% Norephedrin, 6.8% Amphetamin, 6% bis-Verbindung);

b. 4 Stunden (50% Norephedrin, 10.2% Amphetamin, 14.7% bis Kompositum);

c. 6 Stunden (41% Norephedrin, 15.6% Amphetamin, 17.7% bis-Verbindung); und

d.... 22 Stunden (48.95% Amphetamin, 48.5% bis-Verbindung).

Nach 22 Stunden bei 100.Grad. C. die reaktionsmischung wurde abgekühlt und gefiltert, um die zu entfernen Phosphor. Eine ölige Schicht
abgeschieden (1.3 g, identifiziert durch GLC als bis-Verbindung). Die wässrige Schicht wurde basified mit 50% iger Natronlauge und
extrahiert mit ether. Der ether-Extrakt wurde getrocknet wasserfrei magnesium Sulfat und konzentrierter zu erhalten 4.1 g gelbes öl,
gekennzeichnet durch HPLC, bestehend aus 83.23% Amphetamin und 16.27% bis-Verbindung). Die berechnete Ausbeute von Amphetamin
war daher 3.41 g (38.3%)

2. Vorbereitung des 2-Amino-1-chloro-1-phenylpropan-Hydrochlorid aus Norephedrin-Hydrochlorid und Reduktion zu Amphetamin

Einen 100-mL-Rundkolben mit Magnetrührer war aufgeladen mit Thionylchlorid (24.47 g, 15 mL) und Norephedrin-Hydrochlorid (5.38 g). Das
Gemisch wurde gerührt und erhitzt unter Rückfluß Temperatur für ungefähr 1 Stunde und nach dem abkühlen auf Raumtemperatur. Das
überschüssige Thionylchlorid wurde entfernt durch Verdampfung auf einen Rotationsverdampfer. Der Rückstand im Kolben wurde Pulver
wird mit ether (50 mL) und die Feste gesammelt. Die rohe Feste Produkt wurde umkristallisiert aus methanol-Isopropanol, ether und das
gereinigte solid gesammelt (2.83 g, 48%). Das gereinigte 2-amino-1-chloro-1-phenylpropan-Hydrochlorid wurde dann ausgesetzt
hydrogenolysis wie folgt. Eine Lösung von 2-amino-1-chloro-1-phenylpropan-Hydrochlorid (2.38 g, 0.0137 mol) in einer Mischung von 50 mL
ethanol/16 mL Wasser zubereitet wurde und an einem Parr-Flasche. Unter einer Stickstoff-Atmosphäre, einen Anteil von 10% palladium-on-
carbon catalyst wurde Hinzugefügt, um die Lösung in die Parr-Flasche. Die Parr-Flasche wurde anschließend installiert auf ein Parr shaker-
Apparat und eine inerte Atmosphäre hergestellt und gepflegt, in der Flasche. Die Parr-Flasche wurde dann unter Druck gesetzt werden mit
Wasserstoff auf etwa 50 psi und wurde geschüttelt, bis die Wasserstoff-Aufnahme beendet. Die Inhalte der Parr-Flasche wurde gefiltert, um
zu entfernen die Katalysator und das Filtrat verdampft unter vermindertem Druck, entfernen Sie das ethanol. Die Verbleibende wässrige
Lösung wurde basified mit 50% iger Natronlauge. Die ölige top mit Schicht wurde mit ether extrahiert und der ether-Schicht wurde getrennt
von der wässrigen Schicht. Der ether-Extrakt wurde getrocknet, mit Trockenmittel und gefiltert nach entfernen des Trockenmittels. Das
Filtrat wurde konzentriert zu erhalten, Rohöl Amphetamin als öl (1.70 g, 72.3%).

II. Der Prozess der Erfindung

Der Prozess von der Erfindung und experimentelle Ergebnisse mit dem Verfahren der Erfindung werden nachfolgend diskutiert. Norephedrin-
Hydrochlorid ist im Handel erhältlich und wurde verwendet, um zu illustrieren, in den Reaktionen hilfreich in diesem Prozess. Diese
Bedingungen können auch angewendet werden, um Ephedrin-Hydrochlorid oder Pseudoephedrin-Hydrochlorid zu produzieren, d-
Methamphetamin. Darüber hinaus, diejenigen, die geschickt in der Kunst wissen sollte, gelten diese Prozess für die Vorbereitungen von
vielen Amphetamin-Verwandte Substanzen wie in Schema 2. Literatur Verfahren für die Herstellung von Amphetamin und Methamphetamin-
Bericht retention der Konfiguration am Kohlenstoff mit der amino-Gruppe (siehe, z.B., Noggle, DeRuiter, und Clark, J. Chrom. Sci. 25, 38-42
(1987); Allen und Kiser, J. Forensic Sciences 32(4), 953-962 (1987)). Daher d,l-Norephedrin-und d,l-norpseudoephedrin werden
voraussichtlich die gleichen Produkt, d,l-Amphetamin, und 1R,2S-(-)-Norephedrin und 1S,2S-(+)-norpseudoephedrin dürften
dextroamphetamine [d-Amphetamin, S-(+)-Amphetamin]. Auch d,l-Ephedrin und d,l-Pseudoephedrin sind erwartet zu geben, die gleiche
Produkt -, d -, l-Methamphetamin, und 1R,2S-(-)-Ephedrin und 1S,2S-(+)-Pseudoephedrin sind erwartet zu geben dextromethamphetamine [d-
Methamphetamin, S-(+)-Methamphetamin]. Verwendete Abkürzungen in den folgenden Tabellen sind NE für Norephedrin, O-Akne für O-
acetylnorephedrine, N-Akne-N-acetylnorephedrine, O,N-diAcNE für O -, N-diacetylnorephedrine, Amp Amphetamin, N-Lager für N-
acetylamphetamine. Diese verbindungen wurden synthetisiert und als Referenzen für die HPLC-Analysen.

A. Vorbereitung des 2-Amino-1-acetoxy1-phenylpropan-Hydrochlorid (O-Acetylnorephedrine) von Norephedrin-Hydrochlorid

Ein drei-necked 100-mL-Rundkolben, ausgestattet mit Temperaturregler, Rührer, Kondensator, und gas bubbler war aufgeladen mit 18.77 g
(0.10 mol) d,l-Norephedrin-Hydrochlorid, Essigsäure (18 mL) und Essigsäureanhydrid (12.24 g, 0.12 mol). Die Reaktions-Mischung wurde
erwärmt mit einem Heizpilz mit Temperaturregler-set für 80.Grad. C. Nach dem Reaktionsgemisch gelöscht, es fand im 80.Grad. C. für 2
Stunden. Heptan (36 mL) wurde Hinzugefügt, um den 80.Grad. C. die reaktionsmischung langsam mit schnelle rühren, dann wurde das
Gemisch abkühlen zu Umgebungs Temperatur. Die Aufschlämmung wurde gerührt, über Nacht bei Umgebungstemperatur und der Feststoff
wurde durch filtration gesammelt. Die körnigen Feststoff wurde getrocknet unter Umgebungsbedingungen über Nacht zu erhalten 18.13 g
Produkt (89.99% Ausbeute).

B. Vorbereitung des 2-Amino-1-acetoxy-1-phenylpropan-Hydrochlorid (O-Acetylnorephedrine) von Norephedrin-Hydrochlorid und Reduktion

zu Amphetamin ohne Isolierung der zwischen

Die folgende Methode ist ein Beispiel, worin die Verringerung des mittleren O-acetylnorephedrine durchgeführt wird, ohne Isolierung der O-
acetylnorephedrine.

Einen 100-mL-3-necked Rundkolben, ausgestattet mit einem Magnetrührer, Kondensator, und Temperaturregler, war aufgeladen mit d,l-
Norephedrin-Hydrochlorid (9.39 g, 0.050 mol), Essigsäureanhydrid (6.12 g, 0.060 mol) und Essigsäure (18 mL). Das Reaktionsgemisch wird
erhitzt, German
mit Heizung Mantel mit einem Temperaturregler auf 80 an.Grad. C. Wenn die Temperatur erreicht über 60.Grad. C. die
reaktionsmischung wurde exotherme und die Temperatur stieg auf 84.Grad. C. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, um 80.Grad. C. und
held at 80.Grad. C. für 2 Stunden. HPLC-Analyse des reaktionsgemisches an diesem Punkt zeigte 90.69% O-acetylnorephedrine und 6.88% O
-, N-diacetylnorephedrine. Die reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt bei Raumtemperatur und dann verdünnt mit 20 mL ethanol. Die
resultierende Lösung wurde dann auf einer Parr-Flasche wurde mit Stickstoff gespült und gas etwa 1 g 10% palladium-carbon catalyst (50%
Wasser) wurde Hinzugefügt. Die Parr-Flasche wurde installiert, die auf ein Parr shaker-Apparat und inerted mit Stickstoff. Die Parr-Flasche
wurde dann unter Druck gesetzt werden mit Wasserstoff zu 45 psi und dann geschüttelt unter Wasserstoff-Druck bei Umgebungs-
Temperatur. In 10 Minuten eine 3 psi Druckabfall beobachtet wurde. Die Parr-Flasche Temperatur controller wurde auf 55.Grad. C. und der
Druck erhöhte sich von 42 psi bis 47 psi. Der Druck ändert sich in den nächsten 5 bis 6 Stunden aufgezeichnet wurden. Die Hitze war dann
abgeschaltet, und die reaktionsmischung wurde abgekühlt auf Raumtemperatur. Der Letzte Druck wurde aufgenommen und die Parr-
Flasche war entspannt und mit Stickstoff gespült gas. Das Gemisch wurde filtriert nach entfernen des Katalysators und das Filtrat wurde
analysiert und festgestellt, bestehen von 2,45% Norephedrin, 57.59% Amphetamin, 20.71% O-acetylnorephedrine, 10% N-
acetylamphetamine, und 3,75% O -, N-diacetylnorephedrine. Die berechnete Ausbeute war 3.89 g (57%)

C. Weitere Beispiele der Acetylierung von Norephedrin-Hydrochlorid

Wie oben dargestellt, O-acetylnorephedrine hydrochloride vorbereitet werden können, in guter Ausbeute aus Norephedrin-Hydrochlorid durch
erhitzen mit Essigsäureanhydrid (vorzugsweise 1,2 bis 2,0 äquivalenten) in Essigsäure (vorzugsweise 1 bis 2 mL/g Norephedrin-
Hydrochlorid) in eine leicht exotherme Reaktion bei 50-80.Grad. C. für 2 Stunden, obwohl exotherme Reaktion könnte die Temperatur
übersteigt 80.Grad. C. in der Regel, wenn weniger als 20% überschuß von Essigsäureanhydrid wird verwendet, einige nicht-umgesetzten
Norephedrin bleibt, für Beispiel, wenn eine 10% überschuß von Essigsäureanhydrid verwendet wurde, es reagierte mit nur etwa 80% der
Norephedrin-Hydrochlorid. Es wurde gefunden, dass die Menge der Essigsäure verwendet, scheint nicht zu kritisch sein, da die Reaktion
verlief gut, der entweder mit 1 oder 2 mL/g Norephedrin-Hydrochlorid und konnte aufgeregt, ohne Schwierigkeiten, bei 1 mL/g. Wenn kein
Essigsäure verwendet wurde, jedoch das erhaltene Produkt Bestand aus einer Mischung aus 16.71% Norephedrin, 67.08% O-
acetylnorephedrine, und 14.43% O -, N-diacetylnorephedrine. Ergebnisse von anderen Labortests Vorbereitungen in Tabelle 1
zusammengefasst.

TABELLE 1
Zusammenfassung Acetylations von Norephedrin-Hydrochlorid
% % O- % % N % % N- % O -, N-
Experiment Ausbeute Akne Amp Akne-NE Lager diAcNE
A * 90.8 -- -- <1 -- 6.3
C 80.1 92.98 -- -- -- -- 3.74
D 52.2 98.43 -- -- 1.57 -- --
E 26.8 97.5 -- -- 2.5 -- --
F 85.5 95.7 -- -- -- -- --
G 56.9 100 -- -- -- -- --
H 95.2 -- -- -- -- -- --
Ich 90.0 -- -- -- -- -- --
L 82.7 89.44 0.832 -- -- -- 9.06
Z-99.18 89.39 -- -- -- -- --
* Das Produkt wurde nicht isoliert: Reaktionsgemisch durchgeführt, um die Reduktion Schritt
(Versuch B, Tabellen 3, 4 und 7).

(i). Seite Produkten

Tabelle 1 listet die Seite Produkte finden sich in verschiedenen Acetylierung Experimente. Kleine Mengen an nicht umgesetzten Norephedrin
und O,N-diacetylnorephedrine, gefunden wurden, die als Nebenprodukte in der isolierten Produkte. Das signal für Amphetamin im
experiment L kann ein Artefakt sein.

(ii). Kristallisation Lösungsmittel

Zu erhöhen die rate der Kristallisation des O-acetylnorephedrine Hydrochlorid-Salz und Hilfe bei der Beseitigung von Essigsäure und
überschüssige Essigsäureanhydrid, die vorhanden sein können, die reaktionsmischung wurde behandelt mit Heptan (Versuch I), methyl tert-
butyl ether (Experimente F und H), ethanol (Versuch G), isopropanol, methyl-isobutyl Keton, Acetonitril, Ethylacetat, tetrahydrofuran, oder
andere Lösungsmittel, in dem das Produkt hat geringe Löslichkeit. Das Feste Produkt, das gebildet wurde erhoben durch filtration. Heptan
ist ein bevorzugtes Lösungsmittel, als die solide produziert, war dicht und erscheint nicht solvatisiert werden, wie es mit anderen
Lösungsmitteln ausprobiert.

(iii). Rate der Acetylierung Reaktion

Die rate der Acetylierung Reaktion zeigt sich durch die Ergebnisse der Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie analysiert (HPLC) eine
Reaktion bei verschiedenen Zeit Abständen (Experiment A). Diese Ergebnisse sind in Tabelle 2 und zeigen Sie, dass die Reaktion fast
vollständig innerhalb von 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch langsam klar.

TABELLE 2
O-Acetylierung von (.+-.)-Norephedrin-Hydrochlorid
Zeit
(Minuten) % NE % N-Akne - % O-Akne - % O -, N-diAcNE
0* 21.14 -- 71.68 4.79 werden zwar
20 3.48 -- 89.53 5.49
40 <2 -- 91.91 6.11
90 <1 -- 90.92 6.47
120 <1 -- 90.80 6.30
 *null-Zeit:
German Punkt, an dem die erhitzte Reaktionsgemisch wurde beobachtet,
klar

(iv). Chemische Reaktionen von Norephedrin Freie Base und Salze

Die kommerziell erhältlichen Vorläufer dextroamphetamine ist 1R,2S-(-)-Norephedrin. Versuche wurden gemacht, um O-acetylate
Norephedrin die freie base, sondern erzeugt meist N-acetylamphetamine nach einer Analyse der carbonylgruppe region der Infrarot-
Spektren. In einem experiment, Norephedrin freie base in Essigsäure behandelt wurde mit 0,5 äquivalenten Schwefelsäure und dann
behandelt mit 1.1 äquivalenten von Essigsäureanhydrid mit Heizung 63.Grad. C. zu erhalten eine klare Lösung. Katalytische Reduktion,
gefolgt von basification gab ein öl, das komponiert wurde der 13.96% Amphetamin und 68% Norephedrin, ein Hinweis darauf, dass die
Acetylierung Verfahren auf einem Sulfat-Salz war nur teilweise erfolgreich. In einem anderen experiment, einen 10 mol-Anteil von
Norephedrin-Hydrochlorid wurde acetyliert mit einer 20% igen überschuß von Essigsäureanhydrid in 2 mL Essigsäure/g Salz und Fortgang
der Reaktion gefolgt Vierer (Tabelle 2). Das Reaktionsgemisch wurde verdünnt mit 130 mL Wasser und einer katalytischen Hydrierung, die
für 22 Stunden zu erhalten 10.4 g öl. Die lange Reaktionszeit ist zurückzuführen auf die Anwesenheit von Essigsäure, die bei der
Verringerung Mischung. Ausbeute von Amphetamin aus Norephedrin-Hydrochlorid basierend auf dem Gewicht des Produktes und die HPLC-
Analyse von 66% (Experimente A und B). Für diese Experimente, es kann gesehen werden, dass die besten Ergebnisse wurden mit den
Salzen der phenylpropylamine oder Norephedrin, insbesondere das Hydrochlorid-Salz.

D. Katalytische Transfer-Hydrierung von O-Acetylnorephedrine

Einen 500-mL-3-necked Rundkolben, ausgestattet mit Rührer, tropftrichter, Kondensator, und Temperaturregler erhoben wurde, mit O-
acetylnorephedrine-Hydrochlorid (47.0 g, 0.205 mol), 131 mL Wasser und 1,0 g 10% palladium auf Kohlenstoff (50% Wasser) catalyst. Eine
Lösung von ammonium-Formiat (HCOONH.sub.4 ; 15,50 g, 0.246 mol) in 20 mL Wasser wurde dann vorbereitet. Die reaktionsmischung in
der 3-necked Rundkolben wurde dann erhitzt, in einem Wasserbad-Temperatur gesteuert, 71.Grad. C. Wenn das Reaktionsgemisch
Temperatur erreicht 68.Grad. C. etwa 6 mL ammonium-Formiat-Lösung wurde in 2 mL Schritten, um das Reaktionsgemisch in 5-Minuten-
Intervallen. Bei der Entwicklung von gas begann zu sinken, der Rest von ammonium Formiat-Lösung Hinzugefügt wurde, getropft und die
reaktionsmischung gerührt in das Wasserbad für etwa 1 Stunde. Wasser Bad Temperatur controller wurde dann ausgeschaltet, und das
Reaktionsgemisch wurde nach dem abkühlen auf Raumtemperatur unter rühren übernachtung. Das erkaltete Reaktionsgemisch wurde dann
filtriert, um zu entfernen die Katalysator und das Filtrat behandelt wurde mit 26 mL (0.50 mol) 50% sodium hydroxide solution. Die basified
Reaktionsgemisch wurde dann an einen scheidetrichter und erlaubt zu stehen für 0,5 Stunden. Die untere wässrige Schicht wurde getrennt
von der top-ölige Schicht, und die ölige Schicht wurde wiederhergestellt (40.83 g). Das öl wurde analysiert und die Analyse hatte folgende
Ergebnisse: GLC gew. -% assay: 60.18% Amphetamin; Karl Fischer titration: 23.15% Wasser; HPLC-Analyse: 79.03% Amphetamin, 14.6% N-
acetylnorephedrine, 5.49% N-acetylamphetamine, und 0,76% Norephedrin; berechnete Ausbeute: 24.6 g Amphetamin (88.8%).

E. Katalytische Hydrierung von O-Acetylnorephedrine Hydrochloride ##STR11##

Ein Parr-Flasche wurde mit geladenen O-acetylnorephedrine-Hydrochlorid (11.43 g) und 75 mL Wasser. Die Parr-Flasche wurde gespült mit
Stickstoff und der Katalysator Hinzugefügt. Die Flasche war dann erschüttert auf einer Parr-Apparatur mit einem anfänglichen Druck von 55
psi. Nach 2 Stunden ist der Druckabfall war 4 psi (am tank). Die Parr-Flasche wurde erschüttert, für eine weitere Stunde, um sicherzustellen,
Abschluss hydrogenolysis und dann drucklos gemacht und gespült mit Stickstoff. Die Inhalte der Parr-Flasche wurde dann gefiltert, um zu
entfernen die Katalysator-und das Filtrat wurde basified mit 15 mL 50% iger Natronlauge und die Mischung war erlaubt zu stehen über
Nacht. Das Gemisch wurde dann übertragen, um einem scheidetrichter trennen Sie die untere wässrige Schicht von oben ölige Schicht; die
ölige Schicht wurde wiederhergestellt (7.00 g). Das öl wurde analysiert und die Analyse hatte folgende Ergebnisse: GLC gew. -% assay:
63.02% Amphetamin; HPLC-Analyse: 87.22% Amphetamin, 10.8% N-acetylnorephedrine, 0.37% N-acetylamphetamine; Karl-Fischer-Analyse:
23.699% Wasser; berechnet Ausbeute: 4.41 g Amphetamin (65.33%).

F. Weitere Beispiele für die Reduktion von O-Acetylnorephedrine Amphetamin-Hydrochlorid

Reduktion von O-acetylnorephedrine hydrochloride Amphetamin wird erreicht, entweder durch katalytische Hydrierung oder katalytische
transfer-Hydrierung. Katalytische Hydrierung erreicht werden kann in über vier Stunden bei Raumtemperatur in Wasser mit 10% palladium-
on-carbon catalyst (50% nass mit Wasser) bei 50-55 psi Wasserstoff-Druck auf ein Parr shaker. Mit dieser Methode, die meisten
Wasserstoff-Aufnahme erfolgt innerhalb von 2 Stunden. Katalytische transfer-Hydrierung mit ammonium-Formiat und 10% palladium auf
Kohlenstoff (50% nass mit Wasser) in Wasser vollständig in 20-30 Minuten nach Beginn der Reaktion, wenn die ammonium-Formiat-Lösung
Hinzugefügt wird, in einer portion.

1. Katalytische Hydrierung

Ergebnisse von Labor-Hydrierung Versuche sind in den Tabellen 3 und 4. In Tabelle 4, die Gewicht-% Amphetamin wurde bestimmt von GLC
und die % Zusammensetzung wurde bestimmt durch HPLC.

TABELLE 3
Reaktions-Bedingungen in die Katalytische Hydrierung von O-
Acetylnorephedrine Hydrochloride
Erfah - Zeit rohausbeute
ment g (mol) Lösungsmittel (mL) mL/g (in Stunden) g (%)
AA 10.04 (0.044) H. sub.2 O (100) 4.96 3.75 6.9 (>100%)
BB 6.00 (0.026) H. sub.2 O (50) 25 1.5 3.44 (98)
EtOH (100)
CC 11.48 (0.05) H. sub.2 O (100) 8.7 4.5 --
B 22.95 (0.10)** H. sub.2 O (114) 6.54 23 10.4 (77)
HOAc (36)
N 11.48 (0.050) H. sub.2 O (50) 4.36 4 5.18 (76.7)
T 22.95 (0.10) H. sub.2 O (70) 3.05 22.5 13.65 (>100)
V 11.45 (0.050) H. sub.2 O (75) 6.55 2 7.00 (>100)
Y 22.95 (0.10) H. sub.2 O (137) 5.97 2 + 2* 14.66 (>100)
*Reduktion beurteilt werden >95% complete in 2 Stunden, aber auch einen anderen 2
 Stunden auf der Parr-Apparatur, um sicherzustellen, dass die Wasserstoff-Aufnahme war komplett.
German
**Über Ein Experiment

TABELLE 3
Reaktions-Bedingungen in die Katalytische Hydrierung von O-
Acetylnorephedrine Hydrochloride
Erfah - Zeit rohausbeute
ment g (mol) Lösungsmittel (mL) mL/g (in Stunden) g (%)
AA 10.04 (0.044) H. sub.2 O (100) 4.96 3.75 6.9 (>100%)
BB 6.00 (0.026) H. sub.2 O (50) 25 1.5 3.44 (98)
EtOH (100)
CC 11.48 (0.05) H. sub.2 O (100) 8.7 4.5 --
B 22.95 (0.10)** H. sub.2 O (114) 6.54 23 10.4 (77)
HOAc (36)
N 11.48 (0.050) H. sub.2 O (50) 4.36 4 5.18 (76.7)
T 22.95 (0.10) H. sub.2 O (70) 3.05 22.5 13.65 (>100)
V 11.45 (0.050) H. sub.2 O (75) 6.55 2 7.00 (>100)
Y 22.95 (0.10) H. sub.2 O (137) 5.97 2 + 2* 14.66 (>100)
*Reduktion beurteilt werden >95% complete in 2 Stunden, aber auch einen anderen 2
Stunden auf der Parr-Apparatur, um sicherzustellen, dass die Wasserstoff-Aufnahme war komplett.
**Über Ein Experiment

Die Löslichkeit von O-acetylnorephedrine-Hydrochlorid in Wasser beträgt 5,5 mL/g (Versuch X). Hydrierung Reaktionen in Wasser-
Konzentration von gleich oder mehr als 5,5 mL/g erscheinen etwa 90-95% komplett in 2 Stunden (Experiment T). Die Anwesenheit von
Essigsäure scheint retard-Reduzierung (Versuch B). Ethanol reduziert die Löslichkeit des Salzes und somit kann eine größere Menge des
Lösungsmittels für die Hydrierung zu gehen leicht (Versuch B). Wenn entweder Essigsäure oder ethanol verwendet wird, einen zusätzlichen
Schritt, im work-up, zu entfernen die organischen Lösungsmittel notwendig ist. Dies macht Wasser ein hervorragendes Lösungsmittel für die
katalytische Reduktion der Lautstärke ist nicht übermäßig hoch, es ist nicht brennbar, und es ist preiswert. Rigorose "Säuberung" der
Hydrierung Schiff mit einem inerten gas vor der Aufladung der palladium-Katalysator ist nicht erforderlich, mit Wasser, als wäre es mit einem
brennbaren Lösungsmittel. Die Amphetamin gewonnen aus Experimenten, T, V und Y getrennt von der wässrigen Lösung nach basification
statt Extraktion mit einem Lösungsmittel. Die Rohöl-Amphetamin wurde durch Karl-Fischer-Wasser-Analyse enthalten 23-24% Wasser. Diese
Konten für Erträge von mehr als 100% und weniger Gewicht-% Amphetamin-Werte.

2. Katalytische Transfer-Hydrierung

Für die katalytische transfer-Hydrierung ein Gemisch von O-acetylnorephedrine-Hydrochlorid-Wasser und 10% palladium auf Kohlenstoff
(50% mit Wasser nass) können behandelt werden mit 1.2 äquivalenten des ammonium-Formiat und erhitzt, bis eine exotherme Reaktion,
begleitet von der Entwicklung der gas tritt. Die Reaktion ist abgeschlossen, wenn die Entwicklung des Gases nachlässt. Ergebnisse von
Experimenten mit katalytische transfer-Hydrierung sind in Tabelle 5 dargestellt. Diese Reaktionen waren erfolgt auf Temperaturen zwischen
60.Grad. C-80.Grad. C. außer für die höhere Temperatur erreicht, in der exotherm.

TABELLE 5
Katalytische Transfer-Hydrierung von O-Acetylnorephedrine-Hydrochlorid Mit
Ammonium-Formiat
Wt % % % % % % % O -, N-
Experimentieren % Ausbeute Amp-O-Akne Amp N-Akne-NE N-Lager diAcNE
DD 81.9 57.40 -- -- -- -- -- --
M 67.0 81.80 -- 86.23 9.57 -- 1.9 --
O 73.4 92.18 -- 91.75 4.76 1.05 1.87 --
P 45.9 -- -- 96.16 2.64 0.43 0.59 --
Q 83.6 -- -- 90.19 7.91 0.63 0.84 --
R 89.3 71.52 -- 88.86 7.87 0.92 1.97 --
S 90.4 70.0 -- 81.19 13.84 0.43 4.22 --
U 147.0 60.18 -- 79.03 14.60 0.76 5.49 --

Die Mengen der Reaktanden, die für die katalytische transfer-Hydrierung Reaktionen in Tabelle 5 sind in Tabelle 6 gezeigt.

TABELLE 6
Edukt-Mengen in Catalytic Hydrogenolysis Transfer
Gramm Roh
Ammonium Ertrag
Experiment O-Akne.HCl Lösungsmittel* Formiat (mol) (% yield) % Amp.
DD 4,98 g 100 mL methanol 4,98 g 2.4 g 57.4
Fläche-%
(0.0217 mol) (0.08 mol) (81.9%)
M 4,98 g 10 mL Wasser (AF) 5.03 g 1.97 g
86.2 Bereich-%
(0.0217 mol) in 10 mL MeOH (0.08 mol) (67%)
(OACNE)
O 5.74 g 20 mL Wasser 3.15 g-2.48 g
92.18 Gew. -%
(0.025 mol) (OAcNE) (0.05 mol) (73.4%)
 10 mL Wasser (AF)
German
P 5.74 g-20-mL-watcr 2.36 g 1.55 g
96.16-Bereich-%
(0.025 mol) (OAcNE) (0.0375 mol) (45.9%)
10 mL Wasser (AF)
Q 5.74 g 20 mL Wasser 1.58 g 2.82 g 90.2
Fläche-%
(0.025 mol) (OAcNE) (0.025 mol) (83.6%)
10 mL Wasser (AF)
R 11.48 g 33 mL Wasser 3.78 g 6.03 g 71.5
Gew. - %**
(0.05 mol) (OAcNE) (0.06 mol) (89.3%)
20 mL Wasser (AF)
S 22.95 g 69 mL Wasser 7.56 kompatibler g 12.2 g 70.0
Gew. - %**
(0.10 mol) (OAcNE) (0.12 mol) (90.4%)
10 mL Wasser (AF)
U 47.0 g 131 mLwater 15,50 g g 40.87
60.18 Gew. - %**
(0.205 mol) (OAcNE) (0.246 mol) (147%)
20 mL Wasser (AF)
*2 Mengen Lösungsmittel gezeigt, wo ammonium-Formiat (AF) Lösung Hinzugefügt wird
zu OAcNE.HCl-Lösung separat
**Amphetamin Schicht wurde abgetrennt, ohne Extraktion in äther nach
basification

Wenn Sie einen großen überschuss an ammonium-Formiat verwendet wird, wird ein weißer Feststoff sublimiert in den Kondensator.
Sublimation wurde nicht beobachtet, mit nur 10-20% über-ammonium-Formiat. 10-20% über-ammonium-Formiat zu sein scheint
ausreichend für die vollständige Reaktion. Die exotherme und Entwicklung von gas zeigten sich auch schon bei über 52.Grad. C. im
Experiment DD, die durchgeführt wurde in methanol.

3. Vergleich von Hydrogenolysis Reaktionen

In beiden Arten der hydrogenolysis Reaktionen, Aufarbeitung, mit einer Ausnahme, besteht in der Filterung der reaktionsmischung zu
entfernen, die palladium-Kohlenstoff-Katalysator, basifying das Filtrat auf pH 14, Trennung der wässrigen Schicht vom Amphetamin-Schicht,
und die Destillation der amphetamine. Die Ausnahme war Experiment DD, wobei die gefilterten Reaktionsgemisch wurde konzentriert und
der Rückstand in Wasser und basified. Die zwei Arten von hydrogenolysis Reaktionen vergleichbar sind, Effizienz, mit der katalytische
transfer-Hydrierung wird die schnellere. Jedoch, es ist eine Frage der Sicherheit, da es eine Induktion der Zeitraum mit die katalytische
transfer-Hydrierung Reaktion begleitet durch starke Entwicklung der gas, wenn die Reaktion beginnt. Die Reaktion kann teilweise gesteuert
durch die Zugabe von nur etwa 25% des ammonium-Formiat in Form einer wässrigen Lösung und erhitzen Sie die Mischung, bis die
Reaktion beginnt. Der Rest des ammonium-Formiat-Lösung können dann Hinzugefügt werden, an einer geeigneten rate.

Ammonium Formiat scheint ein Katalysator für die Umlagerung von O-acetylnorephedrine hydrochloride N-acetylnorephedrine. Drei Proben
der O-acetylnorephedrine-Hydrochlorid (Experiment Z umkristallisiert) wurden gerührt, mit Wasser für sechs Stunden jeweils bei
Raumtemperatur, 60.Grad. C., und am 60.Grad. C. mit ammonium-Formiat Hinzugefügt. Proben wurden in Abständen für die HPLC-Analysen.
Bei Raumtemperatur, der Anteil der O-acetylnorephedrine hydrochloride sank von 99.30 zu 99.12% über einen Zeitraum von 6 Stunden und
der Prozentsatz der N-acetylnorephedrine stieg von 0,10% auf einen Anteil von 0,21%. Am 60.Grad. C. der Anteil der O-acetylnorephedrine
hydrochloride sank von 99.18 zu 97.79 mit dem Anteil an N-acetylnorephedrine zunehmende 0,21% auf 1,1% über 6 Stunden. Mit der
ammonium-Formiat-Mischung bei 60.Grad. C. der Anteil der O-acetylnorephedrine hydrochloride fiel auf 91.23% innerhalb von 30 Minuten
und 77.20% von 6 Stunden, während die Menge der N-acetylnorephedrine stieg von 7.51% auf 20.95%. Die katalytische Hydrierung der route
erscheint daher vorzuziehen, um die katalytische transfer-Hydrierung im Hinblick auf die Induktion Zeitraum, gas evolution, und die
Umgestaltung Potenzial.

Die Amphetamin erhalten Sie von mehreren der hydrogenolysis Reaktionen der beiden Arten analysiert wurde durch HPLC und/oder GLC
und die Ergebnisse zusammengefasst in Tabelle 7. Die Produkte der Experimente Experiment P Experimentieren und Q wurden gewonnen
durch Extraktion in äther und trocknen aus dem Extrakt zu entfernen, kein Wasser. Das so erhaltene Produkt in Experimenten R, S und U
gezeigt wurden durch Karl-Fischer-Analysen an Wasser enthalten, und ist durch die Gewichts-% Amphetamin Analysen. Die Prozent-
Ausbeute von Amphetamin berechnet sich aus das tatsächliche Gewicht der Produkt isoliert und der Anteil der Amphetamin in das Produkt,
bestimmt durch GLC-oder HPLC-Gewicht-% analysiert. Die Zusammensetzung des Produkts ist der Bereich, -% - Analyse.

TABELLE 7
Rohöl und die Tatsächlichen Erträge von
Amphetamin von Beiden Reduzierung Methoden
Reaktion Rohöl
Größe Yield-Wt. % Calc. Ausbeute % Ausbeute
Experiment (mol) (g) Amp. Amp. (g) Amp.
B. sup.1 0.10 10.4 75.23 7.82 58.0
N. sup.1 0.05 6.75 83.7 4.34 64.2
T. sup.1 0.10 13.65 68.86 9.35 69.6
V. sup.1 0.05 7.00 63.02 4.41 66.1
Y. sup.1 0.10 14.66 73.32 10.70 79.3
M. sup.2 0.022 1.97 81.8 1.61 55.0
O. sup.2 0.025 2.48 81.8 1.61 55.0
P. sup.2 0.025 1.55* 96.16 1.44 42.8
F. sup.2 0.10 2.82* 90.2 2.54 75.4
R. sup.2 0.05 6.03 71.52 4.31 63.9
 S. sup.2 0.10 12.2 70.0 8.54 63.3
German
U. sup.2 0.205 40.83 60.18 24.57 88.8
.sup.1 katalytische Hydrierung
.sup.2 katalytische transfer-Hydrierung
*Produkt, die in dieser Reaktionen durch Extraktion in äther und trocknen
Auszug

Anstatt gew. - % Amphetamin Daten, area % von Amphetamin in der Produkt-Gemisch wurde verwendet, um zu berechnen erwartete Rendite
von Amphetamin. In anderen Reaktionen, die erhaltene Produkt war nicht trocken.

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hinaus, wenn nicht anders angegeben, werden alle technischen und wissenschaftlichen Begriffe hierin verwendet, haben die gleiche
Bedeutung wie Sie gewöhnlich verstanden wird, die durch eine gewöhnliche Fertigkeit in der Kunst, zu dem diese Erfindung gehört.

Wie erforderlich, die obige Beschreibung enthält die besten mode derzeit vorgesehen für die Durchführung der Erfindung. Es wird darauf
hingewiesen, dass die Erfindung beschrieben wurde mit Bezug auf die zahlreichen spezifischen Ausführungsformen und Beispiele; es wird
betont, dass diese Ausführungsformen und Beispiele sind nicht zu verstehen als Einschränkung der Erfindung, sondern werden nur zum
Zweck der Beschreibung der Allgemeinen Prinzipien der Erfindung und der illustration der Erfindung. Daher, obwohl geeignete Methoden,
Geräte und Materialien für die Praxis und Prüfung der vorliegenden Erfindung sind oben beschrieben, sind andere geeignete Methoden,
Geräte und Materialien, die ähnlich oder äquivalent zu den hier beschriebenen, sind in der Kunst bekannt sind oder im folgenden entwickelt
werden, können auch genutzt werden, ohne dass ausgehend von dem Geist oder Umfang der Erfindung. Wie diese verschiedenen
Entsprechungen und Vertretungen anerkannt werden, durch die gewöhnliche Fertigkeit in der Kunst die in Anbetracht der vorstehenden
Veröffentlichung, die Sie vorgesehen sind, in den Anwendungsbereich der vorliegenden Erfindung definiert durch den beigefügten
Ansprüchen. Den beigefügten Ansprüchen allein bestimmen den Umfang der Erfindung.

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