Lungen-Adenokarzinome mit

STK11-Mutationen.

Rizvan Rustamov
Das Lungenkarzinom: Einführung und Epidemiologie

- eine der am häufigsten diagnostizierten Krebsarten

- häufigste krebsbedingte Todesursache
- Tabakkonsum ist der Hauptrisikofaktor für Lungenkrebs (ca. 85%)
Histologie

Genetic/
family
history

Radiation Diet

Air
pollution

Adenocarcinoma (~48%) SCC (~ 15%) SCLC (~ 17%) Large Cell (~ 5%)

Molekulare Epidemiologie von nichtkleinzelligem Lungenkrebs nach geografischer Herkunft. Asien: von Li et al., Shan et al. und
Zhao et al.. Europa: von Barlesi et al., Mazieres et al. und Mazieres et al.. Amerika: von Kris et al..

Olivier Calvayrac et al. Eur Respir J 2017;49:1601734

PMID: 28381431 DOI: 10.1183/13993003.01734-2016
©2017 by European Respiratory Society
Prädiktive Biomarker beim NSCLC
PD-L1 status

ROS1
EGFR
gene mutation
rearrangement

Biomarkers

PD-L1: Programmed Death-Ligand 1 ALK

EGFR: Epidermal Growth Factor Receptor BRAF
ALK: Anaplastic lymphoma kinase mutation gene
BRAF: human gene that encodes a protein called B-Raf rearrangement
ROS1: proto-oncogene receptor tyrosine kinase
 Hauptgenomische Merkmale von KRAS -mutierten nichtkleinzelligen Lungenkrebs
KRAS mutated NSCLC (NSCLC). EGFR: epidermal growth factor receptor.

Ein mutiertes KRAS-Gen, das immer „on„

ist, kann das Krebswachstum fördern, trotz
der Behandlung mit Medikamenten, die auf
das vorgelagerte EGFR-Protein abzielen.

Image credit: Affiliated Pathologists Medical Group

https://www.cancercommons.org/cancer-insights/the-trouble-with-kras/

KRAS+STK11-ko-mutierte pulmonale
Adenokarzinome wurden mit einer anti-PD1-
Resistenz und verkürztem Überleben assoziiert
Emmanuelle Kempf et al. Eur Respir Rev 2016;25:71-76
Skoulidies et al. 2018, PMID: 29773717
 STK11 oder LKB1

LKB1-profiziente Tumoren
zeigen eine koordinierte
Kontrolle des Metabolismus,
der DNA-Reparatur und der
mitochondrialen Dynamik

2019 Francesco Ciccarese

et al.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.g
ov/31781355/
 STK11 oder LKB1

LKB1-Verlust verändert die

Krebszellbiologie. LBK1-Verlust
und daraus resultierender
Mangel an AMPK-Aktivierung
führen zu mTORC1-Montage,
was zu einer Autophagie-
Hemmung führt.

2019 Francesco Ciccarese

et al.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.g
ov/31781355/
 Material und Methoden, Ergebnisse
- 9 pulmonale Adenokarzinome mit STK11-Mutation
Rauchanamnese
6

Geschlechterverteilung 5
Alter

positiv 4

NEGATIV negativ 3 >70

<70
2
Frauen 2 POSITIV
1
Männer 7 0 5 10
0
>70 <70
0 2 4 6 8
3,5
3
Therapie
3,5
Tumorstadium 2,5
3
2
2,5
1,5
2
1
1,5
0,5
1
0
0,5 Stadium II B Stadium III B Stadium IV B Stadium IV A Stadium III C
0 Chemotherapie Radiochemotherapie Chirurgie mit chemotherapy
Stadium II B Stadium III B Stadium IV B Stadium III C Stadium IV A Radiotherapie Chirurgie Keine sprezifische Therapie
IMMUNHISTOCHEMIE

TTF1 p63 PD-L1 p53 Ki67

negativ negativ 1% 95% 50%

6

positiv negativ TPS: 0% 90% 30%

5
negativ negativ TPS:30% 70% 30%

4
positiv negativ TPS: 20% 70% 15-20%

3 positiv 2+ 50% TPS: 15% 1+ 20-30%

positiv 2+ negativ (1-2%) negativ negativ, 10% 5%

2

negativ positiv 2+ TPS: 60% positiv, 2+, 80% 50%

1
positiv positiv (50%) TPS: 60% negativ, 25% 15-20%

0
negativ negativ negativ negativ, 5% negativ
TTF 1 PD-L1 (60%) PD-L1 (10-30%) p53
TTF-1 Ki67 PD-L1
PD-L1

p53 p53 p63 p63

p53 p53 p63 p63

Histomorphologie der STK11-mutated Tumoren

Vakuolisiertes Riesen- Atypische

PAS Diskohäsivität Nekrose vakuolisierte Kerne Apoptosen Desmoplasie Zellplasma Kerngröße kerne Entzündung Mitosen Mitosengröße Mitosen

+ + 0 + + 0 + + bis ++ 0 0 0 0 0

+ + +++ + ++ 0 + + bis +++ 0 ++ 0 0 0

++ 0 0 + + + 0 + bis +++ + + + bis + + +

+ ++ ++ + 0 + + + bis +++ 0 + 0 0 0

+ + bis ++ ++ 0 + + + + bis +++ 0 + 0 0 0

- + 0 + 0 + 0 + bis ++ 0 + 0 0 0

++ + 0 0 + bis ++ + + + bis +++ 0 0 + + 0

0 0 + + + + + + 0 0 + + 0

+ + 0 + + 0 + + bis +++ 0 0 0 0 0
PAS PAS PAS
Zusammenfassung Histomorphologie

- Solid oder Cribriform, mit häufigem diskohäsiven Wachstumsmuster

- Begleitende (geringe bis mäßige) Entzündung und Desmoplasie
- Schleimbildung/PAS-Positivität
- Nukleare Vakuolen
- Bereiche mit klarem Zytoplasma und zytoplasmatischer Vakuolisierung
- Sehr seltene (einzelne) gigantische Kerne
- Mögliche p63 Koexpression
- PDL1: +/-
STK11 und Co-mutationen

STK11 KRAS TP53 Andere Mutationen Therapie Survival

c.580G>T, p.D194Y(27%; COSM20944) N c.734G>T, p.G245V(29%;COSM11196) SMAD4 palliative chemotherapie Gestorben

c.992_993delGGinsTTT, p.R331Lfs*29 N c.469G>T, p.V157F - Chirurgie++chemotherapie Lebend

c.842_843delinsT, p.P281Lfs*6 G12C N - Chirurgie Lebend

c993dupG, p.W332Vfs*28 G12V N - Radiotherapie Gestorben

c.146_152delACCTGAT, p.Y49Wfs*13 G13C N - Radiotherapie Lebend

c.182delG, p. G61Afs*3 G12C N BRAF (p.G469V) Systemtherapie Gestorben

c.598-1G>C, Spleissdefekt G12C c.848G>A,p.R283H - Chemotherapie Lebend

c.1031T>C, p.L344P N N EML4(6)-ALK(20) Radiochemotherapie Lebend

c.824dupC, p.D277 Rfs*8 N c.742C>T,p.R248W MAP2K1 Chemotherapie Gestorben

Fazit

- Fälle mit KRAS/STK11-Mutation sind häufiger als solche mit TP53+STK11 Ko-Mutation.
- Dabei scheint die KRAS/STK11-Ko-Mutation in unserem Kollektiv nicht zwangsweise mit einem
schlechten Überleben assoziiert zu sein (2 Patienten gestorben, 3 leben noch).
- Gleiches gilt für Fälle mit STK11+TP53-Mutation (2 gestorben, 2 leben)
- Ein Patient mit einem triple-mutiertem ADC (KRAS,/STK11/TP53) lebt noch.
- Eine fundierte Aussagen zum Überleben ist aufgrund der relativ kurzen Nachbeobachtungszeit
(Fälle von 2018+2019) nicht möglich.
- Ebenso muss das Kollektiv noch näher analysiert werden in Bezug auf eine anti-PD1/PDL1-
Therapie.
 Hiermit erkläre ich, dass zu den Inhalten der Veranstaltung
❑ Kein Interessenkonflikt vorliegt
Literatur
Co-occurring Genomic Alterations Defi ne Major Subsets of KRAS -Mutant Lung Adenocarcinoma with Distinct Biology, Immune Profi les, and Therapeutic Vulnerabilities
Ferdinandos Skoulidis et al.
Published OnlineFirst June 11, 2015; DOI: 10.1158/2159-8290.CD-14-1236

LKB1/STK11 mutations in non-small cell lung cancer patients: Descriptive analysis and prognostic value.
Facchinetti F, Bluthgen MV, Tergemina-Clain G, Faivre L, Pignon JP, Planchard D, Remon J, Soria JC, Lacroix L, Besse B.Lung Cancer. 2017 Oct;112:62-68. doi: 10.1016/j.lungcan.2017.08.002. Epub
2017 Aug 7.PMID: 29191602

Immunohistochemical Loss of LKB1 Is a Biomarker for More Aggressive Biology in KRAS-Mutant Lung Adenocarcinoma
Antonio Calles, Lynette M. Sholl, Scott J. Rodig, Ashley K. Pelton, Jason L. Hornick, Mohit Butaney, Christine Lydon, Suzanne E. Dahlberg, Geoffrey R. Oxnard, David M. Jackman and Pasi A. Jänne
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-3112 Published June 2015

LKB1/AMPK Pathway and Drug Response in Cancer: A Therapeutic Perspective

Francesco Ciccarese, Elisabetta Zulato, Stefano Indraccolo
Published 2019 Medicine, Biology, Oxidative Medicine and Cellular Longevity

Different prognostic impact of STK11 mutations in non-squamous non-small-cell lung cancer

Nicolas Pécuchet et al.
Published online 2015 Nov 25. doi: 10.18632/oncotarget.6379 PMCID: PMC5410347 PMID: 26625312

KRAS oncogene in lung cancer: focus on molecularly driven clinical trials

Emmanuelle Kempf, Benoît Rousseau, Benjamin Besse, Luis Paz-Ares
European Respiratory Review 2016 25: 71-76; DOI: 10.1183/16000617.0071-2015

Molecular biomarkers for lung adenocarcinoma

Olivier Calvayrac, Anne Pradines, Elvire Pons, Julien Mazières, Nicolas Guibert
European Respiratory Journal 2017 49: 1601734; DOI: 10.1183/13993003.01734-2016

Zusammenarbeit der Deutschen Krebshilfe und der Deutschen Krebsgesellschaft

https://www.krebshilfe.de/infomaterial/Blaue_Ratgeber/Lungenkrebs_BlaueRatgeber_DeutscheKrebshilfe.pdf