Biologie für Mediziner WS 2007/08

Teil Allgemeine Genetik, Prof. Dr. Uwe Homberg

1. Endozytose
2. Lysosomen
3. Zellkern, Chromosomen
4. Struktur und Funktion der DNA, Replikation
5. Zellzyklus und Zellteilung (Mitose)
6. Reifeteilung (Meiose)
7. Zellkommunikation
8. Signalmoleküle, Rezeptoren
9. Signalantwort
10. Apoptose, Nekrose
Folien zum download: http://web.uni-marburg.de/cyto
Zellteilung und Zellzyklus
Bei der Vermehrung von Zellen wechseln sich
Zellwachstum (kontinuierlich) und
Zellteilung (diskontinuierlich) ab

Den Ablauf der Zellteilung kann man als einen

wiederkehrenden zyklischen Prozeß
betrachten: Zellzyklus
Zellteilung
findet statt in Embryonalentwicklung, im Wachstum und zur
Zellerneuerung, umfasst
Mitose = Kernteilung Cytokinese = Teilung des
und
Cytoplasmas

• im Embryo alle 30 min

• im Dünndarm alle 12 Std
• in der Leber alle 365 Tage
Zellzyklus einer
eukaryontischen
Zelle
Zellzyklus

vier Phasen:

M-Phase: Teilung

G1-Phase

S-Phase Interphase

G2 Phase
Zellzyklus

M-Phase:

Mitose (Kernteilung) +

Cytokinese (Teilung des

Cytoplasmas
Zellzyklus

G1-Phase

Vorbereitung zur DNA

Replikation
Zellzyklus

S-Phase

Replikation der DNA

Zellzyklus

G2 Phase

Vorbereitung der Mitose,

Kondensation der
Chromsomen
Eukaryotischer Zellzyklus

Die M-Phase (Teilung) dauert nur etwa eine Stunde!

Mitose = Kernteilung

Nur während der Mitose sind die Chromosomen

sichtbar

Damit eine Aufteilung erfolgen kann, werden

die Chromosomen durch Kondensation stark
verkürzt
Kondensation der
Chromsomen
Mitosestadien

Prophase: Kondensation der Chromosomen

Prometaphase: Abbau der Kernhülle

Metaphase: Aufbau des Spindelapparates

Anaphase: Trennung der Chromatiden

Telophase: Entspiralisierung der Chromosomen,

Wiederaufbau der Kernhülle
 2 Schwesterchromatiden

Lungenepithel Molch
2 Tochterchromosomen
Aktin und Myosin
Cytokinese
Zusammenfassung: Zellteilung und Zellzyklus
Kontrolle des
Zellzyklus
Kontrolle des
Zellzyklus

Æ Fehler im
Kontrollsystem
des Zellzyklus
(Mutationen)
führen häufig zu
Tumoren!!
Xenopus Oocyte
Injektionsexperimente
Mitosis promoting factor (MPF)

Mitotische Zellen enthalten eine aktive

Komponente, Mitosis promoting factor
die in den Kernen mitotische Veränderungen
(Auflösung der Kernhülle, Chromosomen-
Kondensierung) hervorruft.
Anstieg und Abfall von MPF und Cyclin

Alberts et al. (1999) Lehrbuch der Molekularen Zellbiologie

Cyclin-abhängige Kinase (Cdk)

Mitosis-promoting factor (MPF) ist ein Komplex aus

zwei Proteinen:
Cyclin-abhängige Kinase (Cdk) und
Cyclin

Cdk ist eine Proteinkinase, die andere Proteine

phosphoryliert

Cycline akkumulieren zyklisch und werden zyklisch

abgebaut
Funktion von MPF
Phosphorylierung von Schlüsselproteinen
der Mitose:

• Phosphorylierung der Laminfilamente

Æ Auflösung der Kernlamina und Kernhülle

• Phosphorylierung von Mikrotubuli-

assoziierten Proteinen
Æ Bildung der Mitosespindel
Der Cyclin/Cdk-Komplex

Alberts et al. (1999) Lehrbuch der Molekularen Zellbiologie

Aktivierung von MPF

Alöberts et al. (1999) Lehrbuch der Molekularen Zellbiologie

Aktivierungs-
kaskade

Alberts et al. (1999) Lehrbuch der

Molekularen Zellbiologie
Kontrollpunkte (checkpoints)
Der Zellzyklus wird an bestimmten Kontrollpunkten
von verschiedenen Cdk-Cyclin-Komplexen
gesteuert:

Eintritt in die S-Phase (Start)

Eintritt in die Mitose

Beendigung der Mitose

(Metaphase-Anaphase
Übergang)
Cyclin-Cdk-Komplexe an zwei Kontrollpunkten
 Initiation der Mitose
Regulation der
Cdks

Wachstumsfaktoren

Abbau der Cycline durch

Ubiquitinierung und
Initiation der DNA-Replikation Abbau im Proteasom
Regulation des Startes (eukaryotische Zellen)

Durch Phosphorylierung des Rb (Retinoblastoma)-

Proteins durch G1-Cyclin-Cdk kommt es zur
Freisetzung eines Transkriptionsfaktors, der Gene für
die Initiation des Zellzyklus aktiviert.
Stimulation der Zellproliferation

G0-Zelle Teilungsaktive Zelle

 Onkogene und Tumorsuppressorgene
Die Teilungsaktivität wird von Proto-Onkogenen
und Tumorsuppressorgenen gesteuert

Tumorsupressorgene hemmen die Proliferation

Æ Zu einer unkontrollierten Vermehrung kommt es,
wenn beide Kopien des Tumorsuppressors defekt
sind

Proto-Oncogene fördern die Proliferation

Æ Unkontrollierte Vermehrung durch dominante
Mutation bewirkt eine Hyperaktivierung des
Zellzyklus
Kontrolle des Zellzyklus

Zwei Kopien eines Tumor-

suppressor-Gens

Zellzyklus
Kontroll-
System

Zwei Kopien eines

Proto-Onkogens

AUSWIRKUNG:

Normale
Zellteilung
 Kontrolle des Zellzyklus

Zwei Kopien eines Tumor-

Tumorsuppressor
suppressor-Gens

Zellzyklus
Kontroll-
System

Zwei Kopien eines Mutation eines der beiden

Proto-Onkogens Proto-Onkogene führt zur
Hyperaktivierung (Onkogen)
AUSWIRKUNG:

Normale Unkontrollierte
Zellteilung Zellteilung
 Kontrolle des Zellzyklus

Zwei Kopien eines Tumor- Beide Kopien des Tumor-

Tumorsuppressor
suppressor-Gens suppressors inaktiviert

Zellzyklus
Kontroll-
System

Zwei Kopien eines Mutation eines der beiden Zwei Kopien eines
Proto-Onkogens Proto-Onkogene führt zur Proto-Onkogens
Hyperaktivierung (Onkogen)
AUSWIRKUNG:

Normale Unkontrollierte Unkontrollierte

Zellteilung Zellteilung Zellteilung
Zusammenfassung Zellzykluskontrolle
• Zyklisch aktivierte Proteinkinasen

• MPF = Cyclin-Cdk-Komplex: M-Phaseneintritt

• Cyclin: periodische Konzentrationsänderungen

• Cdks: Kontrolle durch (De)Phosphorylierungen

• Verschiedene Cyclin-Cdk-Komplexe

• Start der Zellteilung über Cdk-vermittelte

Phosphorylierung von Rb

• Störungen im Kontrollsystem: Krebs

Zellproliferation, Überleben, oder Sterben
hängt von Signalen ab, die andere Zellen
aussenden:

Æ Zellkommunikation
Biologie für Mediziner WS 2007/08
Teil Allgemeine Genetik, Prof. Dr. Uwe Homberg

1. Endozytose
2. Lysosomen
3. Zellkern, Chromosomen
4. Struktur und Funktion der DNA, Replikation
5. Zellzyklus und Zellteilung (Mitose)
6. Reifeteilung (Meiose)
7. Zelltod (Apoptose, Nekrose)
8. Zellkommunikation
9. Signalmoleküle, Rezeptoren
10. Signaltransduktion
Folien zum download: http://web.uni-marburg.de/cyto/
Keimzellbildung, Meiose

Bei der Keimzellbildung kommt es in der Meiose

zu einer Reduktion der Chromosomensätze

Die Meiose besteht aus einer Reduktionsteilung

(Meiose I) und einer anschließenden Mitose
(Meiose II)

Aus einer diploiden Ausgangszelle entstehen

vier haploide Keimzellen
Haploid - Diploid

Haploid (1N) Diploid (2N)

Eine Kopie des genetischen Zwei Kopien des genetischen

Materials aufgeteilt auf Materials aufgeteilt auf
Chromosomen Chromosomen

Drei nicht-homologe Drei Paare homologer

Chromosomen Chromosomen
 2n/2c
2n/2c

2n/4c 2n/4c

Diploide
somatische
Zellen

1n/2c
2n/4c

1n/1c
2n/2c
 Meiose

Erste meiotische Teilung (Reduktionsteilung)

• Prophase I: dauert lange, 5 Stadien

Aneinanderlagerung der homologen
Chromosomen zum synaptonemalen Komplex

• Metaphase I
• Anaphase I
• Telophase I
Leptotän

• erste Spiralisierung der Chromosomen

• an Kernmembran fixiert
Zygotän

• Paarung homologer Chromosomen

• Bildung des synaptonemalen Komplexes
Pachytän

• Unterteilung in zwei Chromatiden sichtbar (Tetrade)

• Crossing-over
Diplotän

• Parallelanordnung lockert sich

• Kreuzungsstellen als Chiasmata sichtbar
Diakinese

• Chromosomen haben maximale Kondensation

• Auflösung der Kernmembran
Synaptonemaler
Komplex

Alberts et al. (2004) Molekularbiologie der Zelle

Meiose
2n/4c

1n/2c 1n/1c
Meiosefehler

Nondisjunction:
homologe Chromosomen trennen sich nicht

Æ Down-Syndrom (Trisomie 21)

3 Kopien des Chromosoms 21, Häufigkeit 1:700
Æ körperliche Anomalien, geistige Retardierung
Zusammenfassung Meiose
• Zwei Kern- und zwei Zellteilungen

• Bildung von 4 haploiden Gameten

• Prophase mit verschiedenen Stadien, kann Tage bis

Jahre dauern

• Paarung homologer Chromosomen in der Prophase

• 1. Teilung = Reduktionsteilung: die beiden homologen

Chromosomen werden geteilt

• 2. Teilung = Mitotische Teilung: die Schwesterchromatiden

werden geteilt
Genetische Neusortierung:
= Rekombination

1. Zufällige Verteilung
mütterlicher und
väterlicher Homologen
auf die Gameten

Æ 2n mögliche Kombinationen

= Interchromosomale
Rekombination
Genetische Neusortierung:
= Rekombination

2. Austauch von
Chromosomenteilstücken
(Crossing over)

= Intrachromosomale
Rekombination
Intrachromosomale Rekombination

• Im synaptonemalen Komplex kommt es zu

Chromosomenbrüchen, die zur Ausbildung von
Crossing over-Strukturen (Chiasmata)
führen

• In jedem Chromosomenpaar des Menschen

etwa 2-3 Crossing over
Chiasmata
Synaptonemaler
Komplex

Alberts et al. (2004) Molekularbiologie der Zelle

Crossing over während der Meiose I
Intrachromosomale Rekombination

A B

a B

A b

a b
Thomas Hunt Morgan
Drosophila melanogaster
Einheit der Rekombinationsfrequenz

5 cM 20 cM 3 cM 28 cM

A B C D E

42 cM

1 cM (centiMorgan) entspricht 1% Rekombination

 Bedeutung der Rekombination

• Inter- und intrachromosomale Rekombination in

der Meiose: neue Mischung, neue Eigenschaften

• Sexuelle Fortpflanzung: Variabilität

• Variabilität und Selektion als Grundlage der

Evolution neuer Arten