Drogen als bedenkliche Rezeptursubstanzen

bzw. problematische Arzneimittel

Vortrag im Rahmen des Seminars biogene Arzneistoffe

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Bedenkliche Rezepturarzneimittel
2
Das Arzneimittelgesetz verbietet es, bedenkliche
Arzneimittel in den Verkehr zu bringen oder am
Menschen anzuwenden (AMG Paragraf 5 Absatz 1)
Bedenklichkeit ist gegeben, wenn der begrndete Verdacht
besteht, dass nach bestimmungsgemem Gebrauch
schdliche Wirkungen auftreten knnen, die ber ein
vertretbares Ma hinausgehen
Apotheker/innen sind dazu verpflichtet die Abgabe dieser
Arzneimittel zu verweigern!
Gerade in der Rezeptur entsteht hufig Unsicherheit bei
der Beurteilung des herzustellenden Arzneimittels
Einschtzung von bedenklichen
Rezepturarzneimitteln
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Hilfestellung: AMK-Empfehlungen
zur Beurteilung von
Rezepturarzneimitteln
Am Ende ist aber der
Apotheker/die Apothekerin
selbst verantwortlich:
eigene Plausibilittsprfung
individuelle Nutzen-Risiko-
Abschtzung fr den Patienten

Drogen als bedenkliche Rezeptursubstanzen
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Im DAC wird eine Liste mit aktuellen als bedenklich
eingestuften Rezepturbestandteilen gefhrt
Auch mit problematischen Drogen in der Rezeptur
Kriterien fr diese Einstufung:
Eine magebliche Zulassungsbehrde hat die
Droge/Zubereitung als bedenklich eingestuft
Die Zulassung entsprechender Fertigarzneimittel wurde
widerrufen oder als bedenklich eingestuft
Nach dem aktuellen Stand der Erkenntnisse ist die Anwendung
auf Grund von Risiken bedenklich bzw. nicht vertretbar


Bedenkliche Drogen als Rezepturbestandteil
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Arnikablten zum Einnehmen (<D4)
Schllkraut
Immergrnkraut (<D2)
Rauschpfeffer (Kava-Kava)
Verschiedene Pyrrolizidinalkaloid-haltige Drogen
Aristolochiasure haltige Drogen (<D10)
Jaborandibltter (<D3)
Bittermandelwasser
Und einige andere im berblick
Arnica montana L.
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Arnikablten
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Stammpflanze: Arnica montana (Echte
Arnika, Bergwohlverleih)
Familie: Asteraceae
Droge: Arnicae flos
Getrocknete Bltenkrbchen
Habitus: 60 cm hohe Staude,
grundstndige, gegenstndige Bltter, gelbe
Rhren- und Zungenblten, Pappus in der
Bltendroge
Mikroskopisch: Zwillingshaare
Vorkommen: Bergregion in Sd- und
Mitteleuropa
Hauptwirkstoffe (Sesquiterpene):
Helenalin- und Dihydrohelenalin-Ester
Entzndungshemmend, antiseptisch
Anwendung
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Einsatz: nur uerlich an
stumpfen Wunden, wie
Prellungen, Quetschungen
+ bei Entzndungen der
Haut und Schleimhute,
rheumatische Beschwerden
Anwendung als wssriger
Auszug oder als Salbe, Gele

uerliche Anwendung:
Gefahr der Sensibilisierung
(Allergie)

Arnikablten zum Einnehmen
(ausgenommen Homopathika ab D4)
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Risiko: Dyspnoe, Tachykardie und Kollaps, Gastroenteritis,
Cardiotoxizitt
Akute Toxizitt: Todesflle nach Einnahme von 70 g Arnika-Tinktur
Helenaline:
Gewnschter Effekt
Hemmung des NFB- Signaltransduktion und so verminderte proinflammatorische
Faktor-Bildung
Unerwnschter Effekt
Cyclopentenon-Ring und exocyclische Doppelbindung
Reaktive Struktur die systemisch in hheren Dosen Schden verursacht

Chelidonium majus L.
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Schllkraut
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Stammpflanze Chelidonium majus L.
Familie: Papaveraceae
Droge: Chelidonii herba (auch
Chelidonii radix)
Getrocknete, ganze oder
geschnittene oberirdische Teile
Habitus: Bis 1 m hoch, ausdauernde
Ruderalpflanze , gelber Milchsaft in
gegliederten Milchrhren, Schote
Vorkommen: Europa sowie Mittel-
und Nordasien
Mindestgehalt an Alkaloiden: 0,6 %
(berechnet als Chelidonin)
Hauptwirkstoffe (Alkaloide):
Benzylisochinolinderivate: Berberin,
Coptisin, Chelidonin
Chelidonin

Anwendung
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Bei Leberfunktionsstrungen
Zusammensetzung: 10 g Tropfen enthalten:
Carduus marianus Urtinktur 5,04 g
Chelidonium D3 2,42 g
Taraxacum D3 2,54 g
Sonstige Bestandteile: Enthlt 57 Vol.-% Alkohol.
Dosierung : 1-3x tglich 5-10 Tropfen
Unerwnschte Wirkungen: Anstieg der
Transaminasen, Bilirubins bis hin zu einer
arzneimittelbedingten Gelbsucht
(medikaments-toxische Hepatitis)

CAVE: Wenn Tageshchstdosis von > 2,5 mg
Gesamtalkaloiden (ber. als Chelidonin)
Hepatotoxizitt



Vinca minor

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Gemeines Immergrn
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Stammpflanze: Vinca minor
Familie: Apocynaceae
Droge: Vinca minoris herba
Habitus: Halbstrauch, bis 60 cm,
Laubbltter ledrig, immergrn,
oberseits glnzend. Die mit Vinca
minor nahe verwandte Vinca major
besitzt grere Bltter und Blten.
Vorkommen: Europa, Kaukasuslnder,
Iran
Hauptwirkstoffe: Indolalkaloide
(Vincamin)
blutdrucksenkend, beruhigend und
frdert die Gehirndurchblutung
Vincamin

Anwendung
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Anwendungsgebiete: nssendes
Ekzem, Schleimhautblutung und
Gerinnungsstrungen
Verwendet werden die frischen,
oberirdischen Teile blhender
Pflanzen mit anhngenden,
faserigen Wurzeln

Immergrnkraut (Vinca minoris herba)
ausgenommen Homopathika ab D2
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Risiko: Verdacht auf Blutbildschden bei nicht belegter Wirksamkeit
Bewertung von Vinca-Kraut:
Frher: bei Durchblutungsstrungen(insb. des Gehirns), Gedchtnisschwche und
zur Verbesserung der geistigen Leistungsfhigkeit
Verwendung des Krautes als Heil- oder Arzneipflanze ist jedoch nicht vertretbar
Wirksamkeit ist nicht gengend belegt
ausreichende Plasmaspiegel an Vincamin werden nicht erreicht
Im Tierversuch: Leukozytopenien, Lymphozytopenien, Erniedrigung des
Globulingehaltes im Blut beobachtet Begleitstoffe des Vincamins
Vertriebsverbot, auer: Vincamin-Fertigprparate und homopathische
Prparate
Vom BfArM negativ beurteilt


Kava-Kava
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Stammpflanze: Piper
methysticum G.FORST.
Familie: Piperaceae
(Pfeffergewchse)
Droge: Piperis methystici
rhizoma
getrocknetes Rhizom des
Rauschpfeffers
Vorkommen: Pazifische
Inseln (Neu-Guinea)
Habitus: immergrner
Strauch, bis zu 3m
Wuchshhe, Blattgre
bis zu 20cm

Kava Kava
Kava Kava -Inhaltsstoffe
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Gemischte Polyketide
Kava-Lactone u. Kavapyrone:
Enolidtyp (Struktur 1-4)
Dienolidtyp (Struktur 5-6)
Chalkone
Flavanone
Zimtsurederivate
Sigmasterol
Strke




1.Kavain 2.Dihydrokavain
3.Methysticin 4.Dihydromethysticin
5.Yangonin 6.Desmethoxyangonin
Kava-Kava
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Kava-Getrnk Kultiviert zur Gewinnung von Zubereitungen anlsslich fr
rituelle Zwecke (Zeremonialgetrnk) und in der Medizin im westpazifischen
Raum
Wirkungen (hnlich den Benzodiazepinen):
Anxiolytisch
Muskelrelaxierend
Antikonvulsiv
Wirkmechanismus (in Diskussion):
GABAA-Rezeptor (Neurotransmitter-Level)
Indikation
Angststrungen
Spannungs- und Unruhezustnde
Pharmazeutische Anwendung: als pflanzliche Anxiolytika
frher lange Zeit ein Bestandteil von FAM
Einzelflle von Leberfunktionsstrungen bei langfristiger Anwendung von
relativ hohen Dosen fhrten zum Verbot Kava-haltiger Arzneimittel
Ausnahmen: Homopathika ab D4
Pyrrolizidinalkaloid-haltige
Drogen
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Pyrrolizidinalkaloid-haltige Drogen
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ca. 300 Pyrrolizidin-Alkaloide
in ca. 6000 Arten enthalten
Verbreitungsschwerpunkt:
Asteraceae, Boraginaceae, Fabaceae

Senecionin
Tussilagin
Pyrrolizidinalkaloid-haltige Drogen
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Die Mehrzahl der Verbindungen sind Diester und 1,2-ungesttigt
Hydroxypyrrolizidinkomponente = Necine [Biosynthese aus L-
Arginin]
Surekomponente des Esteralkaloids = Necinsure [Biosynthese
aus verzweigten Aminosuren]
Hufig: Necindiol bildet mit einer Necindicarbonsure einen
Diester mit einer Ringgre von ca. 11 - 14 C-Atomen (z.B.
Senecionin im Pestwurzwurzelstock)
Ausnahmen: Fehlen der OH-Gruppe an C7 und Fehlen der
Doppelbindung C1-C2 (z.B. Tussilagin in Huflattichbltter)

Pyrrolizidinalkaloid-haltige Drogen
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Toxizitt der Pyrrolizidinalkaloide:
Umwandlung in der Leber zu hochaktiven Alkylanzien
Einfache/Zweifache Substitutionsreaktion mit OH, SH, NH2-Gruppen von
Proteinen o. Nukleinsuren
Irreversible Vernetzung der DNA-Doppelstrnge
Folge: Prozess der Mitose wird gehemmt Endothel- und
Leberparenchymzellen gehen zugrunde Leberschaden

Chronische Vergiftung:
Nach Latenzzeit von Wochen o. Monate:
Appetitlosigkeit / Nausea / Abmagerung / Diarrhe / Schwche / Aszites /
deme
Starke Lebervernderungen bis zur Leberzirrhose
Tod tritt oft erst nach Jahren ein [Problem des Rckschlusses der Ursache
der Lebererkrankung ]
Huflattich
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Stammpflanze: Tussilago farfara L.
Familie: Asteraceae
Droge: Huflattichbltter
Inhaltsstoffe: Schleimstoffe, in Spuren
Pyrrolidinalkaloide
Indikation: Atemwegserkrankung

Hinweis: Eine Verwendung von selbst
gesammelten Huflattichblttern ist
abzuraten.


Weitere Pyrrolizidinalkaloid-haltige
Drogen
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Beinwellkraut und wurzel
Stammpflanze: Symphytum officinale L.
Familie: Boraginaceae
Indikation: Gelenk- und Rckenschmerzen
Prellungen, Quetschungen

Hinweis:
(1) Nur zugelassene FAM anwenden,
die nahezu Alkaloid-freie Drogenextrakte enthalten.
(2) Nicht auf die verletzte Haut auftragen!

Pestwurzbltter
Stammpflanze: Petasites hybridus (L.) GAERTN.
Familie: Asteraceae
Indikation: Harnwegserkrankungen, Kopfschmerz
Hinweis: Nur FAM einsetzten, die Pyrrolizidinalkaloid-freie Extrakte enthalten!






Weitere Drogen
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Aristolochiasure-haltige Drogen
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Familie: Aristolochiaceae
Gattung: Aristolochia, Asarum

Ursache fr Vergiftungen: Verwechslung von
Stephania tetranda (Menispermaceae)
Akebia quinata (Lardizabalaceae)
Clematis armandii (Ranunculaceae) mit Aristolochia-Arten

Toxische Bedeutung: Aristolochiasuren
Redution der Nitrogruppe zur Aminogruppe
Lactambildung
intermedir auftretendes N-Acylnitronium-Ion bildet Addukte mit
der DNA
Cancerogenes Risiko

O
OH
O
N
+
O
-
O
O
R
1
R
2
O
OH
NH
2
O
O
R
1
R
2
O
O
R
2
R
1
NH
O
Aristolochiasure I R
1
= OCH
3
R
2
= H
Aristolochiasure II R
1
= R
2
= H
Aristolochiasure III R
1
= H R
2
= OCH
3
Aristolochiasure-haltige Drogen
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Bittermandelwasser (Aqua Amydalarum
amararum)

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Stammpflanze: Amygdalus communis var. amara
Familie: Rosaceae
Inhaltstoffe: Amygdalin, Mandelonitril

Toxische Bedeutung:
Blausure-Bildung durch enzymatischen Abbau

Blausurevergiftung:
Blockade der Cytochromoxidase durch Komplexbildung des Fe3+-Zentralatoms in der
Atmungskette der Mitochondrien
Blockade der Atmungskette
Symptome:
Krmpfe, Erbrechen, Bewusstlosigkeit, Bittermandelgeruch der Ausatemluft

Antidot:
4-Dimethylaminophenol Umwandlung Hmoglobin in Methmoglobin Bindung von
Cyanidionen mit hherer Affinitt
Natriumthiosulfat Frderung der krpereigenen Entgiftung zu Rhodanid
Hydroxycobalamin Bindung von Cyanidionen mit hoher Affinitt Ausscheidung von
Cyanocobalamin ber Niere






Jaborandibltter <D3
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Stammpflanze: Pilocarpus pennatifolius, Pilocarpus jaborandi
und andere Pilocarpus-Arten
Familie: Rutaceae
Inhaltstoffe: Hauptalkaloid Pilocarpin
Pilocarpidin, Pilosin
Wirkung: parasympathomimetisch,
Verwendung: Pilocarpin als Reinsubstanz in
Fertigarzneimitteln zur Glaukombehandlung
berdosierung: LD = 60mg (Erwachsene), besonders
gefhrdet sind Herz- und Gefkranke
Symptome einer Vergiftung: starke Speichel- und
Schweisekretion, Miosis, Koliken, Bronchiospasmus,
Bradikardie, Blutdruckabfall, Kollaps, bis zum Herzstillstand
heute teilweise durch
2
-Agonisten (z.B. Clonidin) ersetzt


Weitere Drogen im berblick
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Brenklau
Heracleum, Apiaceae
Furanocumarine (Cumarinderivate mit am Benzenring anneliertem Furanring)
Einlagerung in die DANN-Doppelhelix tierischer Zellen und unter Einwirkung von UV-
Strahlen kovalente Bindung am Pyrimidinbasen
Sadebaum
Juniperus sabinae, Cupressaceae
therisches l (Monoterpene) toxisch: nierenschdigend (Hmaturie) und allg. organtoxisch
Frher angewendet als Abtreibungsmittel
Echte Frberrte
Rubia tinctorum, Rubiaceae (Rubia = rot, Wurzel frben intensiv rot)
Enthlt Anthracenderivate; diese bilden mit Ca
2+
wasserlsliche Komplexe und wurden zur
Rezidivprophylaxe bei Harnstein eingesetzt
Inhaltsstoffe mglicherweise genotoxisch, deshalb keine Anwendung mehr
Reinfarnkraut,-blhte und l
Tanacetum vulgare, Asteraceae
Chemotaxonomisches Merkmal der Asteraceae: Sesquiterpenlactone (vgl. Arnika)
Wirkt allergisierend aufgrund der Sesquiterpene (Kontaktallergene)

Quellen
33
http://www.heilkraeuter.de/lexikon/gross/huflattich-gr-03.jpg
http://www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=Kava
http://www.uni-
graz.at/pharmazie/phgwww/script_4/BioASII_Teil_8.pdf
http://www.imago-natura.de/data/picture/detail/745.jpg
http://i.onmeda.de/gesund/beinwell_wurzel.jpg
http://www.giftpflanzen.com/Copyright_giftpflanzen.com/tussilagin.gif
http://www.naturepacific.com/contents/media/kava-
piper_methysticum1.jpg
http://equapio.com/de/gesundheit/kava-kava-heilpflanze-ein-
natuerliches-beruhigungsmittel/
http://de.wikipedia.org/wiki/Kavain
http://flexikon.doccheck.com/de/Bittermandel (Bild)
http://www.hofapotheke-augsburg.de/jaborandiblaetter-folia-
jaborandi/apotheke-augsburg bild teedroge
http://de.wikipedia.org/wiki/Paraguay-Jaborandi
Quellen II
34
Kleines Arzneipflanzenlexikon (Universitt Greifswald) (29.06.14)
http://pharm1.pharmazie.uni-greifswald.de/systematik/1_ti_reg/schstart.htm
http://www.medizinalpflanzen.de/systematik/6_droge/chelid-h.htm (30.06.2014)
http://www.hevert.com/market-de/de/arzneimittel/arzneimittel_von_a-
z/produkt/hepar_hevert_lebertropfen (30.06.2014)
http://www.awl.ch/heilpflanzen/vinca_minor/immergruen.htm (30.06.2014)
http://www.pharmazie.uni-
frankfurt.de/Neuer_Senckenbergischer_Arzneipflanzengarten/Reinstoffe/Vinca.html
(30.06.2014)

Biogene Arzneimittel Lehrbuch der Pharmazeutischen Biologie; Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft Stuttgart 7.Auflage 2012; Teuscher, Melzig, Lindequist
Arzneidrogen 322 Karteikarten; Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart,
2014 ; Melzig, Kummer
DAC (Stand 06.2014)
Skript zur Ringvorlesung, SS 2014, Prof. Dr. Melzig
Skript zur Ringvorlesung, SS 2014, Prof. Dr. Kolodziej