27

27 Hypothalamisch-hypophysäres
System und Zielgewebe
Josef Köhrle, Petro E. Petrides

27.1 Hypothalamisch-hypophysäre Beziehungen – 843

27.1.1 Hypothalamus – 843
27.1.2 Hypophyse – 845
27.1.3 Regulation von Hypothalamus und Hypophyse durch die Zielgewebe – 845
27.1.4 Hormone des Hypophysenmittel- und -hinterlappens – 846

27.2 Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsenhormonachse – 847

27.2.1 TRH Biosynthese, Freisetzung und Abbau – 847
27.2.2 Wirkung von TRH auf die TSH-Bildung in der Adenohypophyse – 848
27.2.3 TSH-regulierte Synthese und Freisetzung von Schilddrüsenhormonen – 850
27.2.4 Schritte des Iodstoffwechsels und der Schilddrüsenhormonsynthese – 850
27.2.5 Verteilung und Transport der Schilddrüsenhormone im Blut – 854
27.2.6 Regulierte Aufnahme, Aktivierung und Inaktivierung von Schilddrüsen-
hormonen in Zielzellen der Hormonwirkung – 855
27.2.7 Zelluläre Wirkungen der Schilddrüsenhormone – 857
27.2.8 Molekularer rezeptorvermittelter Wirkungsmechanismus von Schilddrüsen-
hormonen – 858
27.2.9 Pathobiochemie – 859

27.3 Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-
(Zona fasciculata-)Achse – 862
27.3.1 Regulatorische Polypeptide des Hypothalamus und der Hypophyse – 862
27.3.2 Regulation von Hypothalamus und Hypophyse – 863
27.3.3 Hormone der Zona fasciculata der Nebennierenrinde – 863
27.3.4 Transport des Cortisols im Blut – 865
27.3.5 Abbau des Cortisols – 865
27.3.6 Molekularer Wirkungsmechanismus des Cortisols – 866
27.3.7 Zelluläre Wirkungen des Cortisols – 866
27.3.8 Zusammenhänge zwischen hypothalamisch-hypophysärer NNR-Achse
und Immunsystem – 868
27.3.9 Synthetische Glucocorticoidhormone – 868
27.3.10 Pathobiochemie – 869

27.4 Hypothalamus-Hypophysen-Gonadenachse – 870

27.4.1 Der hypothalamische GnRH-Pulsgenerator – 870
27.4.2 Hormonelle Regulation des hypothalamischen GnRH-Pulsgenerators
und der hypophysären Gonadotropinsekretion – 871
27.4.3 Entwicklung steroidproduzierender Gewebe:
Nebenniere und Gonaden – 873
27.5 Zielgewebe der Gonadotropine beim Mann – 874
27.5.1 Funktionen von Leydig- und Sertolizellen des Hodens – 874
27.5.2 Transport der Androgene im Blut – 876
27.5.3 Periphere Aktivierung oder Umwandlung von Testosteron – 876
27.5.4 Abbau der Androgene – 877
27.5.5 Zelluläre Wirkungen des Testosterons – 877
27.5.6 Molekularer Wirkungsmechanismus des Testosterons – 877
27.5.7 Synthetische Androgene und Antiandrogene – 877
27.5.8 Pathobiochemie – 877

27.6 Zielgewebe der Gonadotropine bei der Frau – 878

27.6.1 Regulatorische Polypeptide des Hypothalamus und der Hypophyse – 878
27.6.2 Hormone des Ovars (Östrogene und Progesterone) – 880
27.6.3 Transport der Hormone im Blut – 882
27.6.4 Abbau der Hormone – 882
27.6.5 Zelluläre Wirkungen der Hormone – 882
27.6.6 Molekularer Wirkungsmechanismus der Hormone – 883
27.6.7 Synthetische Progesterone, Östrogene und Phytoöstrogene – 884
27.6.8 Weitere Hormone des Ovars – 884
27.6.9 Hormone der Placenta – 884

27.7 Die Wachstumshormon-IGF-Achse – 885

27.7.1 Regulation der GH-Sekretion durch hypothalamisches GHRH, Somatostatin
und durch Ghrelin aus der Magenmukosa – 885
27.7.2 Direkte GH Wirkungen und Effekte über das GH-regulierte Mediator-
system IGF1-IGF1-Bindeproteine – 887
27.7.3 Prolactin – 888
27.7.4 Pathobiochemie – 889

27.8 Antidiuretisches Hormon (Vasopressin) und Oxytocin – 890

Literatur – 891
27.1 · Hypothalamisch-hypophysäre Beziehungen
843 27

> > Einleitung

Das hypothalamisch-hypophysäre System stellt zusammen mit seinen Zielgeweben ein komplexes neuroendokrines System
dar, das die Funktionsfähigkeit elementarer Lebensvorgänge wie Wachstum, Fortpflanzung oder adäquate Reaktionen auf
Stress garantiert. Dieses System besteht aus Hypothalamus, Hypophysenvorderlappen und verschiedenen Hormone produzie-
renden peripheren Geweben wie Schilddrüse, Zona fasciculata der Nebennierenrinde, Keimdrüsen (Hoden bzw. Ovarien) und
Leber. Die Kommunikation zwischen den einzelnen Bestandteilen dieses Systems erfolgt über Hormone, Wachstumsfaktoren
und Cytokine. Der Hypothalamus integriert biochemische Informationen aus verschiedenen Hirnarealen und gibt diese an die
Hypophyse weiter, in der sie in endokrine, d.h. die Regulation entfernter Zielorgane bestimmende Informationen umgesetzt
werden. Von den Zielorganen erfolgt eine hormonelle Rückkoppelung über den Blutweg. Angeborene und erworbene Stö-
rungen dieser verschiedenen Achsen führen zu Krankheiten, die an Störungen des Wachstums und der Entwicklung, der Fertili-
tät oder der Reaktion auf Stresssituationen erkennbar sind. Da praktisch alle an diesen Systemen beteiligten Hormone oder ihre
Analoga chemisch synthetisiert oder gentechnologisch hergestellt werden können, sind die Achsen durch synthetische Hor-
mone gezielt beeinflussbar geworden.

27.1 Hypothalamisch-hypophysäre
Beziehungen
27.1.1 Hypothalamus
! Der Hypothalamus kommuniziert mit der Hypophyse
über Peptidhormone.
Der Hypothalamus (. Abb. 27.1) erhält Informationen von
der Hirnrinde (Cortex), dem limbischen System (Hippo-
campus, Nucleus amygdalae, Septumregion), dem Thala-
mus, dem retikulären ascendierenden System und von Ner-
venfasern des Rückenmarks. Diese Einflüsse werden inte-
griert und über neuroendokrine Zellen, d.h. spezialisierte
Neurone mit endokriner Funktion, an die Hypophyse wei-
tergegeben. Diese neuroendokrinen Zellen werden durch
Neurotransmitter aktiviert, die an den synaptischen Ver-
bindungen der verschiedenen Neuronen, die sich an diesen
Zellen treffen, freigesetzt werden. Die Aktivierung der neu-
roendokrinen Zellen führt zur Freisetzung von Polypepti-
den mit regulatorischer Funktion, den sog. releasing-Hor-
. Abb. 27.1. Die einzelnen Anteile des Hypothalamus
monen (RH) über welche die Freisetzung (= engl. release)
von Hormonen aus dem Hypophysenvorderlappen (Ade-
nohypophyse) gesteuert wird (. Tabelle 27.1). Die regula-
torischen Polypeptide des Hypothalamus stellen eine Grup-
pe von Molekülen mit Längen von 3 bis etwa 60 Amino-
säuren dar, die sich u.a. dadurch auszeichnen, dass ihr
C-terminaler Rest amidiert und damit vor Proteolyse ge-
schützt ist. Alle hypothalamischen Hormone entstehen
durch limitierte Proteolyse aus hochmolekularen Vorstu-
fen. Die Klonierung der Vorstufen für die einzelnen Poly-
peptide hat gezeigt, dass jeweils ein in der Vorstufe dem
C-Terminus anliegender Glycylrest als Amiddonor für
die enzymatische Amidierung dient. Fast alle hypothala-
mischen Regulatorhormone finden sich auch in extrahypo-
thalamischen Arealen und anderen Geweben des Organis-
mus, ohne dass jedoch ihre dortige Funktion in jedem Fall
bekannt ist.
! releasing -Hormone werden pulsatil aus dem Hypotha-
lamus freigesetzt.
Einen weiteren essentiellen Bestandteil des neuroendokri-
nen Systems stellt eine biologische Uhr dar, die verschie-
dene hormonelle Zyklen steuert, die auch mit dem Schlaf-
Wach-Rhythmus verbunden ist. Wie diese Uhr circadiane
Rhythmen wie den der Cortisolsekretion (7 Kap. 27.3.7)
hervorbringt, ist noch unbekannt. Andere reproduzierbare
Veränderungen werden nicht von einer tageszeitlichen
Rhythmik bestimmt, sondern z.B. davon, wann man ein-
schläft: So kommt es etwa 60–90 min. nach dem Einschla-
fen zu einem starken Anstieg der Wachstumshormonsekre-
tion. Eine weitere bedeutende Form der Periodizität findet
sich z.B. bei der Sekretion des releasing-Hormons GnRH
(aber auch bei den anderen releasing-Hormonen): die pul-
satile Freisetzung, d.h. das Hormon wird nicht kontinuier-
lich, sondern stoßweise in Abständen von 90–120 min. aus
dem Hypothalamus sezerniert. Dieses Sekretionsmuster,
das eine wesentliche Voraussetzung für die biologische
Wirkung der releasing-Hormone darstellt, bleibt auch dann
 844 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe

. Tabelle 27.1. Hypothalamische releasing-hormone (RH, Liberine) und adenohypophysäre glandotrope Hormone (Tropine)
Hypothalamisches releasing Abkürzung Anzahl reguliertes hypophysäres Abkürzung Anzahl
oder release Aminosäuren Hormon Aminosäuren
inhibiting hormone
Cortictropin releasing CRH 41 Adrenocorticotropes Hormon ACTH 29
hormone (Corticoliberin) (Corticotropin)
Thyrotropin releasing TRH 3 Thyroidea TSH 112 + 89*
hormone (Thyroliberin) stimulierendes Hormon
(Thyrotropin)
Gonadotropin releasing GnRH 10 Luteinisierendes Hormon LH 118 + 89*
hormone (Gonadoliberin) (Luteotropin)
Follikel stimulierendes Hormon FSH 115 + 89*
(Follitropin)
growth hormone GHRH 44 growth hormone GH 191
(Somatotropin) Somatotropin
releasing hormone Wachstumshormon
(Somatoliberin)
Somatostatin SSt 14/28 growth hormone GH 191
27 Somatrotropin
Wachstumshormon
Dopamin – – Prolaktin PRL 198
* TSH, LH und FSH haben eine gemeinsame D-Untereinheit aus 89 Aminosäuren.

bestehen, wenn z.B. in pathologischen Situationen die
Rückkoppelung von der Peripherie gestört ist.
! Die hypothalamischen Neuropeptidhormone Neuro-
medin U, Galanin, und Calcitonin-Gen-verwandtes
Peptid modulieren hypothalamische Funktionen, Ver-
halten, Schmerzempfindung, physiologische Regula-
tionsvorgänge.
Im Hypothalamus werden noch weitere neurohypophysäre
Hormone gebildet:
Neuromedin U, ein aus 23-Aminosäuren bestehendes
Neuropeptid, welches über zwei verschiedene G-Protein
gekoppelte Rezeptoren wirkt. Der Neuromedin U-Rezeptor
2 ist vorwiegend im paraventrikulären Nucleus, entlang des
3. Ventrikels und im Hippocampus exprimiert. Im Tiermo-
dell erhöht Neuromedin U die Freisetzung von ACTH. In-
tracerebrale Injektion von Neuromedin U stimuliert über
noradrenerge Neurone in magnozellulären Neuronen den
Neuromedin U-2-Rezeptor, welcher auf die Freisetzung
von Vasopressin und Oxytocin (7 Kap. 27.8) in der Neuro-
hypophyse positive Effekte ausübt.
Galanin, ein Peptid aus 29 Aminosäuren, wird eben-
falls im Hypothalamus in hohen Konzentrationen gefun-
den. Über drei verschiedene gewebespezifisch exprimierte
heptahelicale G-Protein gekoppelte Rezeptoren beeinflusst
es Nahrungsaufnahme, Reproduktionsverhalten, Schmerz-
empfindung und Immunmodulation. Osmotische Stimuli
erhöhen die Galaninexpression in magnozellulären Nuclei
und wirken damit wiederum aktivierend auf die Neurophy-
pophyse durch Steigerung der Vasopressin- und Oxytocin-
sekretion.
Ein aus 60 Aminosäuren bestehendes Galanin ähn-
liches Peptid (galanin like peptide, GALP), dessen Amino-
säuren 9-21 identisch mit dem N-Terminus von Galanin
sind, wird vorwiegend im anteroventralen periventriku-
lären Nucleus (AVP) und der Neurohypophyse exprimiert.
GALP stimuliert die Nahrungsaufnahme, den Stoffwechsel
und die GnRH-Freisetzung. Chronischer Stress oder chro-
nische Entzündung erhöhen die GALP Expression und
steigern die Sekretion von Vasopressin, Oxytocin und
ACTH. Damit kann GALP die adrenale Corticoidausschüt-
tung erhöhen unter Bedingungen wo CRH erniedrigt ist
z.B. bei chronischem Stress.
Durch alternatives Spleißen entsteht im Hypothalamus
aus der Calcitonin-Prä-mRNA das Calcitonin-Gen-ver-
wandte Peptid CGRP (calcitonin gene related peptide)
(7 Kap. 8.5.3, 28.6.3). CGRP wirkt über G-Protein gekop-
pelte Rezeptoren auf das kardiovaskuläre System durch Er-
höhung der Herzfrequenz, des Blutdrucks und auch der
Noradrenalinsekretion, wenn die Substanz dem Versuchs-
tier intracerebral gegeben wird. Die periphere Anwendung
führt zur Vasodilatation mit Tachykardie und erhöhter
Katecholaminsekretion. Die biologische Funktion des
CGRP ist vermutlich der Grund, warum dieses Gen in der
Evolution beibehalten wurde, da Calcitonin, welches in
den neuroendokrin aktiven Calcitonin produzierenden
C-Zellen der Schilddrüse gebildet wird, beim Menschen
nicht lebenswichtig ist.
27.1 · Hypothalamisch-hypophysäre Beziehungen
845 27
27.1.2 Hypophyse

Zwischen den hypothalamischen Kernen und der Hypo-

physe bestehen enge anatomische und funktionelle Be-
ziehungen (. Abb. 27.2). Entwicklungsgeschichtlich setzt
sich die Hypophyse aus zwei verschiedenen Zelltypen zu-
sammen:
4 der Neurohypophyse (Hinterlappen), die über das In-
fundibulum (Hypophysenstiel) mit dem Hypothalamus
verbunden ist, und
4 der Adenohypophyse (Vorderlappen), in der die Hor-
mone gebildet werden, deren Sekretion durch die regu-
latorischen Polypeptide des Hypothalamus gesteuert
wird. Die verschiedenen in der Adenohypophyse vor-
kommenden Zelltypen sind in . Tabelle 27.2 zusam-
mengestellt.
! Die hypophysären Hormone sind untereinander struk-
turverwandt.

Bisher sind sechs Hormone der Adenohypophyse charak-

terisiert worden (. Tabelle 27.1): TSH, LH und FSH sind
Dimere, die eine identische D-Untereinheit besitzen und
sich nur durch die E-Untereinheit voneinander unterschei-
den. Prolactin und Somatotropin (Wachstumshormon)
leiten sich von einem gemeinsamen Vorläufergen ab, da sie
etwa 50% Homologie besitzen. Die Vorstufe von ACTH,
das Präpro-Opiomelanocortin, besitzt strukturelle Ähn-
lichkeit mit dem Arginin-Vasopressin-Neurophysin, der . Abb. 27.2. Vasculäre und neurale Verbindungen zwischen
Vorstufe des Vasopressins in der Neurohypophyse (7 Kap. Hypothalamus und Hypophyse. Fast das gesamte Blut, das den
28.3.2). Hypophysenvorderlappen erreicht, muss zuerst das Gebiet der Emi-
nentia mediana des Hypothalamus passieren. Dieses Netzwerk er-
möglicht den Transport hypothalamischer regulatorischer Polypep-
tide in die Hypophyse. Blut aus der Eminentia mediana fließt durch
27.1.3 Regulation von Hypothalamus und einen primären Kapillarplexus in die hypophysären Portalvenen
Hypophyse durch die Zielgewebe

Die aus der Hypophyse freigesetzten Hormone wirken auf
bestimmte periphere Gewebe, in denen sie die Biosynthese
und Sekretion gewebespezifischer Hormone hervorrufen.
Über diese Hormonprodukte, aber auch Substrate, wie
z.B. Glucose, erfolgt eine Rückkoppelungshemmung
(. Abb. 27.3) auf der Ebene des Hypothalamus und/oder
der Hypophyse (long loop feedback). So verursacht z.B. ein
Abfall der Plasmakonzentration von Cortisol eine ver-
mehrte ACTH-Produktion und -Sekretion durch die Hypo-
physe, während auf der anderen Seite hohe Plasmacortisol-

. Tabelle 27.2. Zellen und Hormone der Adenohypophyse

Zelltyp Anteil Produkt Zielorgan
Corticotrop 15–20% ACTH Nebenniere
E-Lipotropin Adipozyten
Melanozyten
Thyrotrop 3–5% TSH Schilddrüse
Gonadotrop 10–15% LH, FSH Gonaden
Somatotrop 40–50% GH alle Gewebe, Leber, Knochen
Lactotrop 10–15% PRL Brustdrüse,
Gonaden
Folliculo-Stellarzellen 10–20% Cytokine, Hormon sezernierende Zellen der Adenohypophyse
Wachstumsfaktoren
 846 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe

konzentrationen die ACTH-Sekretion hemmen. Neben

der Hemmung durch von den peripheren Zielgeweben ge-
bildete Hormone bilden einzelne Gewebe, wie z.B. die
Gonaden, Proteohormone, die spezifisch auf hypophy-
särer Ebene hemmend (Inhibin) oder aktivierend (Aktivin)
wirken.
Darüber hinaus besteht offenbar auch zwischen Hypo-
physe und Hypothalamus eine Rückkoppelungshemmung
(short loop feedback).

27.1.4 Hormone des Hypophysenmittel-

und -hinterlappens

Im Hypophysenmittellappen finden sich bei vielen Ver-

tebraten, aber nicht beim Menschen, Hormone, die die
Melaninablagerungen in den Melanozyten und damit die
Pigmentierung der Haut stimulieren. Die beiden bisher
27 charakterisierten Melanozyten stimulierenden Hormone
(MSH) D- und E-MSH (7 Kap. 31.3.8) besitzen strukturelle
Ähnlichkeit mit ACTH, einem Hormon des Hypophysen-
vorderlappens (7 Kap. 27.3.1). Im Hypophysenhinterlappen
finden sich die beiden Polypeptidhormone Ocytocin und
Vasopressin, über deren Bedeutung bei der Regulation des
Wasser- und Elektrolythaushalts in 7 Kapitel 28.3.2 berich-
tet wird.

In Kürze
5 Das hypothalamisch-hypophysäre System ist ein
komplexes neuroendokrines Regelwerk. Seine Kom-
munikation erfolgt über releasing-Peptidhormone,
die nicht kontinuierlich, sondern pulsatil in be-
stimmten zeitlichen Abständen aus dem Hypothala-
mus sezerniert werden
5 Unter dem spezifischen Einfluss hypothalamischer
Faktoren werden aus der Hypophyse Hormone frei-
gesetzt, die die Schilddrüse, die Nebennierenrinden,
die männlichen oder weiblichen Geschlechtsgewe-
be sowie die Leber und sekundär den Knochen be-
einflussen
5 Die in diesen Erfolgsorganen gebildeten Hormone
binden an oder in ihren Zielzellen Rezeptoren,
deren Aufbau ein gemeinsames Strukturprinzip zu-
grunde liegt
5 Über Rückkoppelungsmechanismen werden die
. Abb. 27.3. Prinzip der Regulation des hypothalamisch-hypo- Systeme auf Hypophysen- bzw. Hypothalamus-
physären Systems und seiner peripheren Zielgewebe. (Einzelhei- ebene reguliert
ten 7 Text)
27.2 · Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsenhormonachse
27.2 Hypothalamus-Hypophysen-
Schilddrüsenhormonachse
27.2.1 TRH Biosynthese, Freisetzung
und Abbau
! Thyrotropin-releasing-Hormon (Thyroliberin, TRH) wird
im paraventrikulären Nucleus des Hypothalamus aus
einem großen Vorläuferprotein durch spezifische pro-
teolytische Prozessierung und nach posttranslationaler
Modifikation freigesetzt.
Hypothalamische TRH-Biosynthese und -Freisetzung. Das
menschliche TRH-Gen codiert für das TRH-Prohormon
(Prä-Pro-TRH), welches 6 Kopien des TRHs enthält (. Abb.
27.4). Im Lumen des endoplasmatischen Retikulums werden
aus dem Pro-TRH-Protein mit Hilfe der Prohormonkon-
vertasen PC1 und PC2, die an monobasischen oder diba-
sischen Peptidsequenzen schneiden, 6 TRH-Vorläuferpep-
tide der Sequenz Arg-Gln-His-Pro-Gly-Arg freigesetzt.
Für die Bildung des Tripeptids TRH aus dieser Sequenz
sind folgende Schritte notwendig:
4 Entfernung des Argininrests am N-Terminus durch die
Aminopeptidase B
4 Entfernung des Argininrests am C-Terminus durch die
Carboxypeptidase E
4 Bildung von Pyroglutamin aus dem N-terminalen
Glutamin mit Hilfe des Enzyms Glutaminylcyclase.
Diese Modifikation schützt TRH vor zu schnellem Ab-
bau durch Exopeptidasen. Ein analoger Schutzmecha-
nismus findet sich auch bei anderen hypothalamischen
Neuropeptiden, z.B. beim GnRH oder Vasopressin
4 Durch das Enzym Peptidylglycin-α-Monooxygenase
(PAM) erfolgt eine Modifikation am C-Terminus. Die
beiden enzymatischen Aktivitäten der PAM katalysie-
ren durch eine α-Monooxygenase-Aktivität unter Sau-
erstoffverbrauch und Reduktion die Hydroxylierung
des N-terminalen Glycins zum α-Hydroxyglycin. Mit
der zweiten enzymatischen Aktivität, einer Peptidyl-
Aminoglycolat-Lyase, wird unter Freisetzung von Gly-
colat das C-terminale Prolinamid im TRH gebildet
. Abb. 27.5. Regulation der TRH- bzw.
TSH-Sekretion durch die Schilddrüsen-
hormone und andere Faktoren. (Einzel-
heiten 7 Text)
847 27
. Abb. 27.4. Das hypothalamische TSH-releasing hormon.
a Struktur der mRNA des Prä-Pro-TRH. An eine am 5’-Ende gelegene,
nicht translatierte Region (5’-UTR) schließt sich das Signalpeptid an.
Darauf folgt die Sequenz des Pro-TRH, die insgesamt sechsmal die
TRH-Vorläuferpeptide (dunkelrot) enthält. Am 3’-Ende befindet sich
eine große nicht translatierte Region sowie das Poly-A-Ende. b Struk-
tur des TRH. Die Spaltstelle der Thyroliberinase ist angegeben. (Wei-
tere Einzelheiten 7 Text)
Das jetzt biologisch aktive TRH-Neuropeptid PyroGlu-
His-Pro-amid wird durch Stimulation der TRH produzie-
renden, neuroendokrinen Zellen in Pulsen freigesetzt. An-
schließend erfolgt der Transport über den Portalkreislauf
des Hypophysenstiels zu den thyreotropen Zellen der Hy-
pophyse.
Die Biosynthese und Freisetzung von TRH wird als Teil
des negativen Feedbacks durch das biologisch aktive Schild-
drüsenhormon T3 unterdrückt (. Abb. 27.5). Die TRH-
Freisetzung weist einen Tagesrhythmus mit einem Maxi-
mum in den Abendstunden und zu Beginn der Nacht auf.
Die Freisetzung von TRH wird positiv durch das von Adipo-
zyten gebildete Hormon Leptin (7 Kap. 16.1.3) beeinflusst,
während die Neurotransmitter GABA und Noradrenalin,
sowie Somatostatin und Dopamin die Biosynthese und
Freisetzung hemmen. Auch Glucocorticoide inhibieren die
TRH-Produktion und Freisetzung.
Auch die Prozessierung des TRH-Vorläuferpeptids
wird durch Leptin beeinflusst. Leptin stimuliert die Ex-
 848 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe
pression der Prohormonkonvertasen PC1 und PC2 der
Furinfamilie und führt damit zu einer verstärkten TRH-
Produktion. Im Gegensatz dazu löst Nahrungsentzug eine
Verringerung der PC1- und PC2-Genexpression im para-
ventrikulären Nucleus des Hypothalamus aus. Seltene Stö-
rungen der endgültigen Prozessierung der TRH-Tripeptide
durch Defekte der Carboxypeptidase E führen zu einer Be-
einträchtigung der TRH abhängigen Regulation der Kör-
pertemperatur und der Gewichtsregulation.
Hypothalamischer TRH-Abbau: TRH hat eine sehr
kurze Halbwertszeit von ca. 2 Minuten. Der Abbau erfolgt
durch ein hochspezifisches Enzym, welches hormonell re-
guliert wird und vorwiegend auf den lactotropen Zellen der
Adenophypophyse exprimiert ist. Das TRH-degradierende
Ektoenzym Pyroglutamylaminopeptidase II oder Thyroli-
berinase spaltet TRH unter Freisetzung des Pyroglutamyl-
rests und Bildung des Histidinprolinamids und beendet
somit die TRH-Wirkung (. Abb. 27.4). Auch die Regula-
27 tion des TRH degradierenden Ektoenzyms unterliegt dem
Rückkopplungsmechanismus der Schilddrüsenhormon-
achse. Durch das aktive Schilddrüsenhormon Triiodthyro-
nin T3 wird nämlich dessen Expression stimuliert, durch
Estradiol dagegen gehemmt.
Extrahypothalamisches TRH. Außer im Hypothalamus
wird TRH auch noch im Zentralnervensystem und in peri-
pheren Geweben, z.B. im Pankreas, Gastrointestinaltrakt
und Hoden exprimiert, wo es als neurotransmitterartige
Substanz wirkt und von einem konstitutiv exprimierten
zweiten TRH degradierenden Ektoenzym abgebaut werden
kann, welches nicht unter der für die Hypophyse beschrie-
benen hormonellen Kontrolle steht.
Im ZNS wirkt TRH über den TRH-Rezeptor II als Neu-
rotransmitter und ist mit verschiedenen anderen neuroak-
tiven Substanzen in Interneuronen colokalisiert. TRH beein-
flusst verschiedene hypothalamische Funktionen, Anorexie,
Körpertemperaturerhöhung und Unterdrückung der Flüs-
sigkeitsaufnahme und aktiviert extrahypothalamische Funk-
tionen, wie Schmerzempfindung, Verhaltensmuster im Sinne
einer Aktivierung und antidepressiven Wirkung. Im Rü-
ckenmark wirkt es excitatorisch und aktiviert sympathische
Nervenbahnen, wobei die exakte physiologische und patho-
physiologische Rolle dieser Wirkung noch erforscht wird.
Infobox
Entdeckung des TRH
TRH wurde aus den Hypothalami von ca. 1 Million
Schweinen bzw. 2 Millionen (!) Schafen als erstes hypo-
thalamisches neuroendokrines Peptid von Roger Guille-
mins und Andrew V. Schallys Arbeitsgruppen isoliert, die
dafür 1972 mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurden.
Als dritte erhielt in diesem Jahr Rosalyn S. Yalow, die
Pionierarbeiten durch die Entwicklung von Radioimmu-
noassays für Hormone geleistet hatte, den Nobelpreis.
27.2.2 Wirkung von TRH auf die
TSH-Bildung in der Adenohypophyse
! TRH stimuliert im Hypophysenvorderlappen die Biosyn-
these und Sekretion des Glycoproteinhormons Thyro-
tropin.
Das pulsatil freigesetzte TRH erreicht in hohen Konzentra-
tionen über den Portalkreislauf des Hypophysenstiels die
thyreotropen und lactotropen Zellen des Hypophysenvor-
derlappens. Über die Aktivierung des TRH-Rezeptors I in
thyreotropen Zellen werden Biosynthese, Glycosylierung
und Sekretion des Thyrotropins oder Thyreoidea-stimu-
lierenden Hormons (TSH) stimuliert (. Abb. 27.5).
Der TRH-Rezeptor I gehört in die Gruppe der G-Pro-
tein-gekoppelten heptahelicalen Rezeptoren. Er wirkt über
das G-Protein Gq11, wodurch die Bildung von Inositol-3-
Phosphat als second messenger gesteigert wird. Dies löst eine
Steigerung der intrazellulären cytosolischen Calciumkon-
zentration und eine Aktivierung der Proteinkinase C aus.
Außer in der Adenohypophyse wird der TRH-Rezeptor in
neuroendokrinen Gehirnregionen und im autonomen
Nervensystem exprimiert.
Außer dem TRH-Rezeptor I kommt ein TRH-Rezeptor
II vor, der sich, was seine Bindungsaffinität oder Spezifität
aufweist, nicht vom TRH-Rezeptor I unterscheidet. Er wird
v.a. in neuronalen Geweben exprimiert.
Ein Fehlen von TRH bei Mensch und Tier reduziert die
TSH-Biosynthese auf basale Werte und verringert seine
biologische Aktivität wegen des dann veränderten Glyco-
sylierungsmusters Die Stimulation der hypophysären
TSH-Produktion und -sekretion in thyrotropen Hypo-
physenzellen wird durch T3 reduziert, das hierfür den
Schilddrüsenhormonrezeptor TRE2 benutzt. Auch in lac-
totropen Zellen wird die Prolactinfreisetzung und Synthese
durch TRH stimuliert.
Der TRH-Rezeptor I der thyreotropen Zellen wird in-
vers zum TRH degradierenden Ektoenzym Thyroliberinase
reguliert. T3 supprimiert die Expression und hypothyreote
Stoffwechselbedingungen stimulieren die Expression des
thyrotropen TRH-Rezeptors I, was wiederum eine Kompo-
nente des negativen Feedback-Systems der Hypothalamus-
Hypophysen-Schilddrüsenachse darstellt.
Das unter der Einwirkung von TRH in den thyrotro-
phen Zellen der Adenohypophyse produzierte und sezer-
nierte Glycoproteohormon TSH besteht aus zwei Unterein-
heiten (. Abb. 27.6). Diesen Aufbau zeigen auch andere
hypophysäre Glycoproteohormone wie das luteinisierende
Hormon, das Follikel-stimulierende Hormon oder das
menschliche Chorion Gonadotropin. Die genannten Hor-
mone unterscheiden sich lediglich durch ihre ß-Unterein-
heit, während die α-Untereinheit für alle identisch ist.
Die D-Untereinheit der hypophysären Glycoproteohor-
mone wird auf Chromosom 6 in 4 Exons codiert, die TSH
E-Untereinheit auf Chromosom 1 in drei Exons. Die D-Un-
27.2 · Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsenhormonachse
849 27

. Abb. 27.6. Ähnlicher Aufbau der

hypophysären Glycoproteohormone
und des plazentaren hCG aus einer
identischen α-Untereinheit und einer
verwandten aber unterschiedlichen
β-Untereinheit. (Einzelheiten 7 Text)

tereinheit enthält 92 Aminosäuren, die TSH-E-Unterein- werden muss jedoch, dass es Unterschiede zwischen immu-
heit 110 Aminosäuren, was eine Molekularmasse von nologisch nachgewiesenem TSH und dem am Schilddrü-
26 kDa für das dimere TSH Protein nach Glycosylierung sen-TSH-Rezeptor wirksamen biologisch aktiven TSH ge-
verschiedener Reste ergibt. Für die biologische Wirkung an ben kann, welche u.a. vom Glycosylierungsstatus dieses
den Zielorganen müssen die hypophysären Glycoproteo- Hormons abhängig sind.
hormone als glycosylierte Dimere vorliegen, da die Rezep- Außerhalb der thyrotropen Zellen der Hypophyse wur-
torinteraktion sowohl die D- als auch die E-Untereinheit zur de keine TSH-Produktion und Sekretion gefunden. TSH
Signaltransduktion erfordert (. Abb. 27.7).
Verglichen mit der sehr kurzen Halbwertszeit von TRH
im Minutenbereich weist TSH eine biologische Halbwerts- . Tabelle 27.3. Biologische Halbwertszeiten einiger mensch-
licher Hormone
zeit von ca. 50–70 Minuten auf (. Tab. 27.3). Die tägliche
Sekretion von TSH liegt im Bereich von 50–200 μg und Hormon Anzahl Aminosäuren Plasmahalb-
bzw. Molekularmasse* wertszeit (min)
zeigt ein ausgesprochenes circadianes Profil, unterbrochen
und überlagert von einzelnen pulsatilen episodischen TSH- TRH 3 5
Peaks. Die höchsten TSH-Spiegel werden am späten Abend Oxytocin 9 3
und in der ersten Nachthälfte erreicht (. Abb. 27.8). Schlaf- Antidiuretisches 9 15
entzug, Hunger sowie verschiedene pathophysiologische Hormon
Konstellationen hemmen den nächtlichen TSH-Anstieg D MSH 13 <5
und unterbrechen auch die pulsatile Freisetzung des TSH. GnRH 10 2–5
Die TSH-Bestimmung im Serum ist der erste wichtige
Gastrin 17 7–8
Nachweisparameter des Funktionszustands der Schilddrü-
senhormonachse und erlaubt in der größten Zahl der Fälle ACTH 29 5–29

bereits erste diagnostische Rückschlüsse. Berücksichtigt Glucagon 29 5–10

E Endorphin 31 15
Calcitonin 32 3
a b c
CCK 33 2
Insulin 51 3–4
Proinsulin 86 18–25
C-Peptid 31 30
GH 200 20–30
Prolactin 199 10
TSH 28000* 60
LH 32000* 136
. Abb. 27.7. Thyrotropin Rezeptor-Thyrotropin Interaktion. Die
Abbildung stellt die Bindung von TSH an den TSH-Rezeptor dar. Die FSH 32000* 220
Darstellung b ist im Vergleich zu der in a um 90° gedreht. Die α- und β- Cortisol 300* 90
Kette des TSH sind blau und grün dargestellt, der TSH-Rezeptor violett
und grau. Man kann deutlich erkennen, dass beide Untereinheiten des Aldosteron 300* 35
TSH an den Rezeptor binden müssen. (Mit freundlicher Genehmigung T4 777* 7 Tage
von Thyroid u. R.N. Miguel. Nach Miguel RN et al. Thyroid 2004;14:991–
T3 651* 24 h
1011)
 850 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe
. Abb. 27.8. 24-Stunden-TSH-Tagesprofil der mittleren TSH-
Serumkonzentration von 26 gesunden Männern. Die Blutentnah-
me erfolgte in Abständen von 10 Minuten. (Mit freundlicher Genehmi-
gung von Internist und G. Brabant, nach Brabant, G., Internist 1998;
39:619-622)
produzierende Hypophysenadenome sind äußerst selten,
27 bei denen es zur übermäßigen Produktion von TSH ohne
negative Rückkopplung kommen kann. Nachgewiesen sind
jedoch auch in seltenen Fällen konstitutiv aktivierende Mu-
tationen des TRH-Rezeptors, welche ebenfalls zur kontinu-
ierlichen und erhöhten TSH-Sekretion führen können.
Auch seltene inaktivierende Mutationen des TRH-Rezep-
tors sind beschrieben, bei denen die TRH-Stimulation nicht
funktioniert und damit hypothyreote Stoffwechsellagen
entstehen können.
Unter pathophysiologischen Bedingungen stimuliert
TRH in geringem Umfang die Sekretion von Wachstums-
hormon (z.B. bei Akromegalie und Diabetes mellitus) und
von ACTH beim Cushing-Syndrom.
Vor kurzem wurde in den corticotrophen Zellen der
Adenohypophyse ein weiteres Hypophysenglycoprotein,
das Thyrostimulin entdeckt (. Abb. 27.6), welches eben-
falls in der Lage ist, den TSH-Rezeptor der Schilddrüse zu
aktivieren. Die biologische Relevanz dieses Hormons als
mögliches backup-System zu TSH (Thryrotropin) muss
noch geklärt werden. Thyrostimulin ist ein Heterodimer
der Glycoproteinhormonuntereinheit D2 und der Glyco-
protein E5-Untereinheit. Neben der Expression in cortico-
tropen Adenohypophysenzellen wurde Thyrostimulin auch
noch in Haut, Retina und Hoden gefunden.
27.2.3 TSH-regulierte Synthese
und Freisetzung von Schilddrüsen-
hormonen
! Der TSH-Rezeptor steuert die Schilddrüsenhormonsyn-
these und Sekretion.
Das hypophysäre Glycoproteohormon TSH stimuliert in
Thyrozyten der Schilddrüse die Biosynthese der Schild-
drüsenhormone Tetraiodthyronin (T4) und Triiodtyronin
(T3) (. Abb. 27.9). Der TSH-Rezeptor gehört zu den
. Abb. 27.9. Struktur der Schilddrüsenhormone T3 und T4.
Rot = zusätzliches Iodatom im T4
GSD-Protein gekoppelten heptahelicalen Rezeptoren und
stimuliert vorwiegend die Produktion von cAMP durch
Aktivierung der Adenylatcyclase. In geringem Umfang
und bei hohen TSH-Konzentrationen wird jedoch auch
der Phosphoinositol-Signalweg in Thyrozyten aktiviert.
Der auf der basolateralen Zelloberfläche der Thyrozyten
lokalisierte TSH-Rezeptor weist, wie die anderen Rezep-
toren der Glycoproteohormonfamilie, eine sehr große Ex-
trazellulärdomäne auf, die aus neun leucinreichen, repeti-
tiven Sequenzen eine so genannte Hufeisenstruktur bildet
und für die Bindung des intakten glycosylierten TSH ver-
antwortlich ist (. Abb. 27.7). Im Gegensatz zu den ande-
ren Rezeptoren dieser Familie hat der TSH-Rezeptor be-
reits ohne Ligandenbindung eine gewisse Grundaktivität,
die zu einer niedrigen basalen, aber messbaren Aktivie-
rung der Adenylatcyclase und damit der Schilddrüsen-
hormonproduktion und Freisetzung ohne TSH-Stimula-
tion führt.
Der TSH-Rezeptor reguliert faktisch alle wichtigen
Schritte der Schilddrüsenhormonproduktion, -Synthese
und -Freisetzung und wird damit als zentraler Regulator
der Schilddrüsenhormonachse angesehen.
27.2.4 Schritte des Iodstoffwechsels
und der Schilddrüsenhormon-
synthese
! Die Schilddrüse produziert Schilddrüsenhormone im
Kolloidraum an der extrazellulären Oberfläche von
Follikeln, die aus einschichtigem Thyrozytenepithel
endodermalen Ursprungs gebildet werden.
Die normale Schilddrüse ist bei ausreichender Iodversor-
gung beim Mann 18–25 ml, bei der Frau 15–20 ml groß.
Die schmetterlingsförmig angeordneten beiden Schilddrü-
senlappen sind durch einen so genannten Isthmus verbun-
den und liegen vor dem Kehlkopf als tastbares, jedoch bei
normaler Iodversorgung von außen nicht sichtbares Organ.
Die Schilddrüse ist von einer Kapsel umgeben und eines der
am stärksten durchbluteten Organe des Menschen. Die
funktionelle Einheit der Schilddrüse sind die Follikel, wel-
che aus einschichtigem, polarisiertem Epithel mit stark aus-
geprägten tight junctions kugelförmig das so genannte Kol-
loid umschließen, das aus abgelagertem Thyroglobulin
besteht (. Abb. 27.10).
27.2 · Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsenhormonachse
. Abb. 27.10. Biosynthese der Schilddrüsenhormone. J– wird
über den Transporter NIS in die Thyreozyten aufgenommen und
konzentriert. Durch den Ionenkanal Pendrin wird Iodid ins Follikellu-
men abgegeben und dort mit H2O2 in Iodonium-Ionen umgewandelt.
Diese dienen der Iodierung von Tyrosylresten im Thyreoglobulin. Mit
Hilfe der Thyreoperoxidase erfolgt die Kopplung iodierter Tyrosylreste
im Proteinverbund des Thyroglobulins, sodass T3 und T4 modifizierte
Aminosäurereste dieses Proteins darstellen. Thyreoglobulin wird von
! Calcitonin wird in C-Zellen neuroektodermalen Ur-
sprungs gebildet.
Zwischen den Follikeln oder auch Thyrozyten sind verein-
zelt die Calcitonin (7 Kap. 28.6.3) produzierenden so ge-
nannten C-Zellen neuroektodermalen Ursprungs eingela-
gert. Thyrozyten sind endodermalen Ursprungs und entste-
hen durch Ausstülpung und anschließende Wanderung der
Schilddrüsenanlage aus dem endodermalen Keimblatt.
! Das in der Schilddrüse synthetisierte Thyreoglobulin
und die aus ihm entstehenden Schilddrüsenhormone
6 TSH-Rezeptors gegen einen bis zu 50-fachen Gradienten
851 27
Thyrozyten aus dem Follikellumen aufgenommen und intrazellulär
lysosomal abgebaut, wobei die Schilddrüsenhormone T4 und T3
freigesetzt und anschließend sezerniert werden. Die genannten
Vorgänge werden durch cAMP stimuliert, das unter dem Einfluss von
TSH über einen heptahelicalen TSH-Rezeptor in der Thyrozytenmem-
bran gebildet wird. TSH-R = TSH-Rezeptor; ThOx = Thyrooxidase;
TPO = Thyreoperoxidase; Tg = Thyreoglobulin. (Weitere Einzelheiten
7 Text)
Thyroxin (Tetraiodthyronin, T4) und Triiodthyronin (T3)
sind die wichtigsten iodhaltigen Verbindungen im
Organismus.
Da Iodid zu den Spurenelementen (7 Kap. 22.2.8) gehört,
muss die Schilddrüse neben den enzymatischen Systemen
zur Biosynthese der von ihr produzierten Hormone auch
ein effizientes System zur spezifischen Aufnahme des Spu-
renelements Iodid enthalten.
In der basolateralen Thyrozytenmembran ist der vor
wenigen Jahren identifizierte Natrium-Iodid-Symporter
(NIS) lokalisiert, der unter stimulatorischer Kontrolle des
 852 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe
Iodid aus dem Serum in die Thyrozyten zusammen mit 2
Natriumionen transportiert (. Abb. 27.10). Dieser nicht
elektroneutral aktive Symporter wird durch den Natrium-
gradienten betrieben, der durch die ebenfalls in der basola-
teralen Zellmembran lokalisierte Na+/K+-ATPase mit Hilfe
von cytosolischem ATP betrieben wird. Der Natrium-
Iodid-Symporter transportiert außer Iodid andere große,
voluminöse Anionen, wie z.B. Cyanat, Thiocyanat, Nitrat,
was einen Teil der Erklärung negativer Auswirkungen des
Rauchens auf die Schilddrüsenfunktion darstellt. Das vo-
luminöse Anion Perchlorat (ClO4–) wird nicht mehr trans-
portiert und »friert« den Natrium-Iodid-Symporter NIS
inhibitorisch ein. Mit Hilfe dieser Substanz kann die Iodid-
aufnahme in die Schilddrüse effektiv blockiert werden. Für
die Diagnostik von Schilddrüsenerkrankungen ist wichtig,
dass NIS auch Pertechnat (TcO4–) aufnimmt. Mit metasta-
bilem 99-Pertechnat kann die normale Schilddrüsenfunk-
tion hervorragend über das Isotopen basierte bildgebende
27 Verfahren der Szintigraphie ermittelt werden. Pertechnat
weist eine sehr kurze Halbwertszeit auf und wird nicht in
Schilddrüsenhormone eingebaut, sodass es nicht zu radio-
chemischen Störungen der Schilddrüsenfunktion kommt.
! Das aufgenommene Iodid wird in den Kolloidraum
abgegeben.
Das aufgenommene Iodid wird schnell von den Thyrozyten
über den in der apikalen Zellmembran lokalisierten Ionen-
kanal Pendrin (. Abb. 27.10) in den kolloidalen Raum ab-
gegeben. Möglicherweise ist auch ein apikaler Iodidtrans-
porter (AIT) an dem Export des akkumulierten Iods in den
Kolloidraum beteiligt. Pendrin transportiert auch Chlorid.
Störungen dieses Moleküls können zur Strumabildung füh-
ren. Die Expression von Pendrin wird durch einen ebenfalls
in der apikalen Thyrozytenmembran lokalisierten, span-
nungsabhängigen Chloridkanal ClC5 reguliert, dessen
Fehlen auch zu einer Herunterregulation von Pendrin und
ebenfalls zur Strumabildung führen kann.
Neben dem apikalen Export von Iodid kann es auch
durch noch wenig charakterisierte Reaktionen zu einer Bil-
dung von Iodlipiden (. Abb. 27.11) intrazellulär oder in der
Thyrozytenmembran kommen. Das Iodolipid Iodohexade-
canal und andere Metabolite ungesättigter Fettsäuren wur-
den in Thyrozyten beschrieben und für die Feinregulation
des Iodidhaushalts verantwortlich gemacht.
! Das Protein Thyreoglobulin ist das Synthese-, Träger-
und Speicherprotein der Schilddrüsenhormone und
wird als Kolloid im Follikellumen gespeichert.
. Abb. 27.11. Struktur der Iodolipide
α-Iodohexadecanal (a) und 6-Iodo-
5-hydroxy-8, 11, 14-eicosatrienoat-
δ-lacton (b)
Für die Biosynthese von Schilddrüsenhormonen ist neben
einer ausreichenden Iodidversorgung auch die Synthese
und apikale Sekretion des Schlüsselproteins der Schilddrü-
senhormonbiosynthese Thyreoglobulin (Tg) erforderlich
(. Abb. 27.10). Tg liegt als Dimer vor und ist mit einer Mo-
lekülmasse von 2 × 330 kDa eines der größten Proteine des
Menschen. Es wird über komplexe posttranslationale Pro-
zessierung, Glycosylierung und Modifikation als dimeres
Protein in das Kolloidlumen sezerniert.
Die Schilddrüsenhormonbiosynthese beginnt mit der
Iodierung von Tyrosinresten und deren anschließender
Kopplung zu Thyroninen im intakten Thyreoglobulin.
Zwar kann Tg an vielen seiner Tyrosine iodiert werden, je-
doch sind nur ausgewählte Tyrosinreste an der Bildung der
Schilddrüsenhormone Thyroxin (T4) und Triiodthyronin
(T3) beteiligt. Die hormonogenen Domänen des Tg sind im
N- und C-Terminus lokalisiert, wobei in 3 dieser Domänen
bevorzugt Thyroxin, in einer Domäne jedoch bevorzugt
Triiodthyronin gebildet wird, insbesondere bei unzurei-
chender Iodversorgung. Tg ist das wichtigste Protein des
Follikellumens, das nach Iodierung und Bildung des Hor-
mons innerhalb der Tg-Peptidkette im Kolloid abgelagert
wird. Im Kolloid können Tg-Konzentrationen im Bereich
von 700–1000 mg/ml entstehen und in »semisolider« Form
die Schilddrüsenhormonversorgung bis zu drei Monaten
ohne weitere Iodzufuhr beim Menschen sicherstellen. Nur
1% des Tg wird bei adäquater Iodversorgung pro Tag für die
Hormonfreisetzung wiederverwertet.
! Die Iodierung von Tyrosylresten des Thyreoglobulins
erfolgt extrazellulär im Follikellumen.
Die Iodierung von Tyrosylresten im Thyreoglobulin erfolgt
in zwei Schritten (. Abb. 27.10):
4 Extrazelluläre Bildung von H2O2. Für die Iodierung von
Tyrosylresten im Thyreoglobulin muss das im Kolloid-
lumen vorhandene Iodid oxidiert werden. Dies ge-
schieht mit Hilfe von H2O2. Seine Synthese erfolgt
durch eine als Thyrooxidase (ThOx) bezeichnete
NADPH-Oxidase. Diese ähnelt einem auch in Leuko-
zyten vorkommenden Enzym (7 Kap. 29.3.1). ThOx ist
ein integrales Membranprotein, das mit Hilfe von intra-
zellulärem NADPH/H+ extrazelluläres H2O2 erzeugt
4 Iodierung von Tyrosylresten. Durch das bifunktio-
nelle Hämprotein Thyreoperoxidase (TPO) wird zu-
nächst Iodid auf die Stufe des Iodoniums (I+) oder
des Iodradikals oxidiert. Dieses dient dann anschlie-
ßend zur Iodierung von Tyrosinresten des Thyreo-
globulins
27.2 · Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsenhormonachse
853 27

4 Neben der Mono- und Diiodierung von Tyrosinresten

in 3- und 5-Position katalysiert die Thyreoperoxidase
auch die H2O2 katalysierte Kopplung von iodierten
Tyrosinresten, immer noch Träger gebunden im Tg, zu
den Iodthyroninen Thyroxin oder Triiodthyronin. Der
detaillierte Reaktionsmechanismus ist nicht endgültig
geklärt und verläuft wahrscheinlich über Ein-Elektro-
nentransfer-Reaktionen unter Bildung radikalischer
Zwischenstufen der mono- oder diiodierten Tyrosin-
reste. Die Kopf-Schwanz-Konjugation der iodierten
Tyrosinreste unter Ausbildung einer Diphenyläther-
struktur der Iodthyronine lässt im Tg die Aminosäure
Dehydroalanin zurück, da ein Aromatenrest auf ein
iodiertes Tyrosin übertragen wird (. Abb. 27.12)

Bei adäquater Iodidversorgung wird vorwiegend Thyroxin,

bei inadäquater Iodversorgung auch Triiodthyronin an den
hormonogenen Domänen des Tg-Proteins gebildet und im
Kolloid abgelagert.
Da für die effektive und essentielle Schilddrüsenhor-
monbiosynthese lebenslänglich eine TSH regulierte, extra-
zelluläre Produktion von H2O2 erforderlich ist, hat sich
auch ein antioxidatives Defensesystem gegen exzessiv gebil-
detes oder bei Iodmangel nicht adäquat verbrauchtes H2O2
herausgebildet. Dieser Abbau von H2O2 erfolgt vorwiegend
durch eine ebenfalls von Thyrozyten über die apikale Mem-
bran sezernierte Glutathionperoxidase 3, ein Selenoenzym,
welches H2O2 zu Wasser abbauen kann (7 Kap. 15.3). Die
Expression dieses Schutzsystems für die Thyrozyten ist ver-
mutlich der Grund dafür, dass die Schilddrüsen unter allen
Körperorganen den relativ höchsten Selengehalt pro Mas-
seneinheit aufweisen.
TPO ist der pharmakologische Angriffspunkt der Hem-
mung der Schilddrüsenhormonbiosynthese durch Blocka-
de des Hämoproteins TPO durch Thioharnstoffderivate
(. Abb. 27.13). Auch nutritive Goitrogene (kropfbildende
Substanzen), die z.B. in Pflanzen und Früchten von Kreuz-
blütlern (z.B. Kohlarten) enthalten sind oder endokrin ak-
tive Substanzen der Umwelt können die TPO-Aktivität
hemmen und bei gleichzeitig bestehender unzureichender
Iodversorgung zur Strumabildung (7 Kap. 27.2.9) führen.
! TSH-stimuliert wird hormonhaltiges Thyreoglobulin
des Kolloids durch Mikropinozytose an der apikalen
. Abb. 27.12. Mechanismus der durch die Thyreoperoxidase
Membran in Thyrozyten aufgenommen und aus ihm
katalysierten Kopplung von iodierten Tyrosylresten im Thyreo-
werden durch komplette lysosomale Proteolyse die globulin. Mit Hilfe von H2O2 katalysiert die Thyreoperoxidase die
Schilddrüsenhormone freigesetzt. Abstraktion von Wasserstoff an zwei benachbarten Tyrosylresten.
Diese reagieren unter Bildung eines Chinol-Äther-Zwischenprodukts
Die Stimulation der Thyreozyten durch TSH katalysiert aus dem durch Rearrangement ein T4-Rest als modifizierte Aminosäu-
auch die Aufnahme von Tg aus dem Kolloidraum in die re im Thyreoglobulin sowie ein Dehydroalaninrest entstehen.
Thyreozyten durch Mikropinozytose (. Abb. 27.10). Das Tg = Thyreoglobulin; TPO = Thyreoperoxidase
aufgenommene Tg wird dann in Lysosomen abgebaut. Die
vollständige Proteolyse des Tg in den Lysosomen beginnt
durch Einwirkung von Kathepsinen. Die dabei entstehen-
den Tg-Fragmente werden anschließend durch weitere Ein-
wirkung von Dipeptidyl-Peptidasen und Exopeptidasen
 854 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe
27 . Abb. 27.13. Antithyroidale Substanzen, welche als Inhibitoren
der Thyreoperoxidase wirken. MMI = Methimazol; PTU = 6-Propyl-2-
Thio-Uracil; MTU = 6-Methyl-2-Thio-Uracil; CBZ = Carbimazol
gespalten und dabei Thyroxin (T4) und Triiodthyronin (T3)
freigesetzt. Die meisten dieser letzten Teilschritte der
Schilddrüsenhormonbiosynthese werden ebenfalls durch
TSH stimuliert. T4 und T3 werden über die basolaterale
Zellmembran an den Extrazellulärraum und die Blutbahn
abgegeben. Der Mechanismus der Sekretion der Schilddrü-
senhormone ist bisher nicht geklärt, vermutlich sind jedoch
in der basolateralen Zellmembran spezifische Transport-
und Exportsysteme (z.B. MCT8 oder OATP14) lokalisiert,
welche diese mehrfach geladenen Aminosäurederivate über
die Zellmembran abgeben.
Iodtyrosinreste des Tg, welche nicht zur Biosynthese
von T4oder T3 verwendet werden, können durch das eben-
falls auf der extrazellulären Kolloid orientierten Seite der
apikalen Plasmamembran lokalisierte Enzym Iodtyrosin-
dehalogenase (Dehal) metabolisiert werden, welches zu
einer Wiedergewinnung des Iodids für die Hormonbiosyn-
these führt. Insgesamt scheint sich im Laufe der Evolution
der Landlebewesen ein aufwendiger, jedoch hocheffektiver,
nachhaltiger Mechanismus der Akkumulation des essenti-
ellen Spurenelements Iodids in der Schilddrüse entwickelt
zu haben, welcher durch vielfältige Feinregulation und raf-
Tabelle 27.4. Transportproteine für Schilddrüsenhormone
Bindungsprotein Thyroxin
KA [M–1]
10
Thyroxin bindendes Globulin 10
7 7
Transthyretin 7 × 10
5 5
Albumin 7 × 10
KA = Assoziationskonstante, kd = Dissoziationsgeschwindigkeitskonstante.
finierte Mechanismen dafür sorgt, dass einmal akkumu-
liertes Iodid hoch angereichert in der Schilddrüse zur Hor-
monbiosynthese verwendet und auch wieder verwendet
wird.
Die Biosynthese der Schilddrüsenhormone beginnt be-
reits in der 12. Schwangerschaftswoche, die Akkumulation
von Iodid findet bereits im ersten Drittel der Schwanger-
schaft in der fetalen Schilddrüse statt. Die Regulation durch
den TSH-Rezeptor entwickelt sich erst im letzen Drittel der
Schwangerschaft. Beim natürlichen Geburtsvorgang und in
geringerem Ausmaß bei einer Sectio kommt es zu einer
starken TRH-Ausschüttung beim Neugeborenen, durch
welche die kindliche Schilddrüse und damit der Stoffwech-
sel aktiviert werden.
27.2.5 Verteilung und Transport
der Schilddrüsenhormone im Blut
! Der Transport der Schilddrüsenhormone im Plasma
erfolgt wegen ihrer Hydrophobizität in Bindung an die
drei Bindeproteine Thyroxin-bindendes Globulin (TBG),
Transthyretin (TTR) und Albumin.
Schilddrüsenhormone sind als iodierte Aromaten sehr hy-
drophob und werden nach ihrer Sekretion aus den Schild-
drüsenfollikeln in die Kapillaren der Schilddrüse an Hor-
monverteilungs- und Transportproteine des Bluts gebun-
den. Die T4-Konzentration im Blut liegt bei ca. 110 nmol/l,
die von T3 bei 2,1 nmol/l.
Pro Tag werden beim normalen Erwachsenen 130 nmol
T4 pro 70 kg Körpergewicht von der Schilddrüse produziert
und sezerniert, die die einzige T4-Quelle des Körpers ist.
Die T3-Gesamtproduktion von Normalpersonen liegt bei
50 nmol, wobei der 60–80%, des T3 durch Deiodaseenzyme
z.T. außerhalb der Schilddrüse aus T4 gebildet wird (7 u.).
Die Transport- und Verteilungsproteine für Schilddrü-
senhormone haben unterschiedliche Affinität und Bin-
dungskapazität für die Hormone und puffern einen Bereich
von 6 Größenordnungen ab von der Konzentration des
freien T4 im Blut bei 30 pmol/l bis zur Löslichkeitsgrenze
von T4 die bei 2 μmol/l liegt (. Tabelle 27.4).
Das Thyroxin-bindende Globulin (TBG) ist ein von
der Leber sezerniertes Glycoprotein mit einer Molekular-
Triiodthyronin
kd [sec–1] KA [M–1] kd [sec–1]
8
0,018 4,6 × 10 0,16
0,1 1,4 × 10 0,7
1,3 10 –
27.2 · Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsenhormonachse
masse von 54 kDa. Ungefähr 70% des T4 und 80% des T3
sind im Blut an TBG gebunden. Es gehört wie andere Hor-
monbindeproteine (z.B. für Steroide) zur Gruppe der Serin-
proteinase-Inhibitoren (Serpine), jedoch ist bisher keine
Serinproteinase gefunden worden, die durch TBG spezi-
fisch gehemmt wird. Es gibt seltene Mutationen von TBG,
die zu einem partiellen oder kompletten Verlust der T4-
Bindung führen. Dies hat veränderte Schilddrüsenhormon-
Konzentrationen im Serum zur Folge, jedoch sind bisher
keine pathophysiologischen Konsequenzen nachgewiesen
worden. In der Schwangerschaft und unter Steroidhormon-
Therapie (Antibaby-Pille!) steigen die TBG-Konzentra-
tionen im Blut an, da der Abbau von TBG verringert wird,
möglicherweise wegen eines veränderten Glycosylierungs-
musters.
Transthyretin besteht aus vier identischen Unterein-
heiten mit einer Masse von je 13,5 kDa. Ca. 10% von T4 und
T3 sind an Transthyretin gebunden, das vorwiegend von der
Leber sezerniert wird, jedoch auch vom Plexus Choroideus
synthetisiert und in die Cerebrospinalflüssigkeit abgegeben
wird.
Etwa 20% des T4 und 10% des T3 sind lose an Albumin
gebunden. Die so gebundenen Schilddrüsenhormone ste-
hen für schnellen Austausch und Aufnahme in Zielzellen
der Schilddrüsenhormon-Wirkung zur Verfügung.
Gemeinsam bewirken die drei Bindeproteine, dass
sich die stark hydrophoben Schilddrüsenhormone nicht
in die Lipidmembran einlagern und nicht direkt mit der
glomerulären Filtration verloren gehen, sondern an ihre
Zielzellen verteilt werden können. Die Proteinbindung
von Schilddrüsenhormonen ist auch der Grund für ihre
relativ langen Halbwertszeiten. Diese liegen für T4 bei sie-
ben Tagen und für T3 bei etwa einem Tag. Mehr als 99,9%
des T4 im Serum sind proteingebunden und mehr als
99,5% des T3.
. Abb. 27.14. Wirkung der Deiodasen auf
Thyroxin. Die 5’-Deiodasen DIO1 und DIO2
entfernen das Iod in der Position 5’ des Thyroxins
und wandeln dieses in das biologisch aktive T3
um. Die 5-Deiodase DIO3 entfernt das Iod in der
Position 5 und wandelt Thyroxin in reverses T3
um, das keine biologische Aktivität zeigt. (Weitere
Einzelheiten 7 Text)
855 27
27.2.6 Regulierte Aufnahme, Aktivierung
und Inaktivierung von Schild-
drüsenhormonen in Zielzellen
der Hormonwirkung
! Schilddrüsenhormone sind geladene hydrophobe
Aminosäurederivate und werden von spezifischen
Transportern reguliert durch die Plasmamembran der
Zielzellen transportiert.
Schilddrüsenhormone sind iodierte hydrophobe Derivate
der Aminosäure Tyrosin und damit bei neutralem pH des
Serums geladene Moleküle. Die Alaninseitenkette bei T4
und T3 liegt als geladenes Zwitterion vor. Wegen der ortho-
Iod-Substitution ist die 4c-OH-Gruppe des T4 bei neutralem
pH als Phenolat dissoziiert (pKa = 6.8) und negativ gela-
den. T3 liegt bei neutralem pH an der 4c-OH-Gruppe
(pKa = 8.4) in undissoziierter Form vor. Somit ergibt sich,
wie für andere Aminosäuren, die Notwendigkeit Schild-
drüsenhormone über erleichterten oder aktiven Trans-
port in Zielzellen aufzunehmen. Vor kurzem wurden die
ersten Transporter für Schilddrüsenhormone identifiziert
und charakterisiert. Der Monocarboxylattransporter 8
(MCT8) nimmt T3 bevorzugt vor T4 in Zellen auf und ist
auch am geregelten Export von T3 beteiligt (. Abb. 27.15).
Die Expression von MCT8 wurde in mehreren Geweben
beschrieben, u.a. Leber, Niere, Schilddrüse, Neuronen, Fol-
likulostellarzellen der Hypophyse und anderen Zelltypen.
Daneben gibt es einen weiteren spezifischen Schilddrüsen-
hormontransporter aus der Familie der organischen Anio-
nentransportproteine: OATP1C1. Dieser transportiert so-
wohl T4 als auch T3.
! T3 ist die biologisch aktive Form der Schilddrüsenhor-
mone.
 856 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe
27
. Abb. 27.15. Molekularer Wirkungsmechanismus der Schilddrü-
senhormone. Die Schilddrüsenhormone T3 und T4 werden durch die
Transporter MCT 8 bzw. OATP 1C1 in die Zielzellen aufgenommen. T4
wird dort durch die 5’-Deiodasen in T3 umgewandelt. Nach Transloka-
tion in den Zellkern bindet T3 an den T3-Rezeptor. Dieser wirkt entwe-
Für T4 sind bisher keine direkten biologischen Wirkungen
nachgewiesen worden, da es im Gegensatz zum biologisch
aktiven T3 nicht an die Schilddrüsenhormonrezeptoren
(TR) in Zellen bindet. Da T4 durch Deiodasen (7 u.) in T3
umgewandelt werden kann, erfüllt eher es die Funktion
eines Prohormons.
Der größte Teil der T3-Bildung im Körper erfolgt nicht
durch direkte Hormonsynthese in der Schilddrüse sondern
durch enzymatische reduktive Monodeiodierung von T4
in 5c-Position des phenolischen Rings unter Bildung des
biologisch aktiven T3 (. Abb. 27.14). Zwei von unterschied-
lichen Genen codierte Enzyme, katalysieren diese Reaktion
in Zielzellen der Schilddrüsenhormonwirkung sowie in
parenchymalen Geweben, die Typ I und die Typ II 5c-Dei-
odase (DIO1 und DIO2). Der physiologische Cofaktor die-
ser reduktiven Deiodierung ist bisher nicht identifiziert
worden. Beide 5c-Deiodasen gehören zur Gruppe der Sele-
nocystein-haltigen Enzyme und sind gewebespezifisch und
entwicklungsabhängig unterschiedlich exprimiert und re-
guliert. Sie zeigen auch unterschiedliche Substrataffinität
und -spezifität. DIO1 ist vor allem in Leber, Niere, Schild-
drüse der euthyreoten Adenohypophyse und einigen ande-
ren Zellen exprimiert, weist mit einem KM-Wert von
2 μmol/l relativ niedrige Affinität für T4 auf und wird durch
Schilddrüsenhormone induziert. Kohlenhydratentzug,
proinflammatorische Cytokine, verschieden Pharmaka und
Nahrungsinhaltsstoffe hemmen die Aktivität dieses En-
zyms. Es wird angenommen, dass die DIO1 für einen Groß-
der als Homodimer oder häufiger als Heterodimer mit dem Retinoat-
rezeptor RXR und bindet in dieser Form an entsprechende Enhancer-
elemente der DNA. Dies führt zur veränderten Transkription entspre-
chender Gene. TR = T3-Rezeptor; RXR = Retinoat-X-Rezeptor; RA = Re-
tinoat. (Weitere Einzelheiten 7 Text)
teil der Produktion des im Serum zirkulierenden T3 verant-
wortlich ist, wobei die genaue Verteilung der anteiligen T3
Produktion auf die unterschiedlichen Organe noch unklar
ist. Dio2 weist für T4 eine wesentlich höhere Affinität mit
einem KM-Wert von 2 nmol/l auf. Die Expression dieses
Enzyms wurde in Astrozyten, der hypothyreoten Adenohy-
pophyse, der hypothyreoten Schilddrüse, im Muskel sowie
einigen anderen Zelltypen und Organen beschrieben. Bis-
her wird angenommen, dass dieses Enzym für die lokale
T3-Produktion in den entsprechenden Zellen aus T4 verant-
wortlich ist und nicht in größerem Umfang zum im Serum
zirkulierenden T3 beiträgt. DIO2 weist eine recht kurze
Halbwertszeit von weniger als einer Stunde auf, wird durch
das Substrat T4 inaktiviert und durch verschiedene physio-
logische und pharmakologische Agenzien in der Expres-
sion verändert. Der Liganden induzierte, mit der enzyma-
tischen Katalyse verbundene Abbau der DIO2 erfolgt über
proteosomale Inaktivierung. Die Typ 3 5-Deiodase (DIO3)
wird durch ein drittes Gen codiert und ist das wichtigste
Enzym der Inaktivierung der Schilddrüsenhormone durch
5-Deiodierung am Tyrosylring. DIO3 kann Thyroxin zu
reversem T3 (3,3c,5c-Triiodthyronin, rT3) abbauen. rT3 ist
biologisch inaktiv, bindet nicht an die T3-Rezeptoren, weist
jedoch möglicherweise regulatorische Funktionen während
der Embryonalentwicklung, der neuroglialen Migration
während der ZNS-Entwicklung und als kompetitiver Inhi-
bitor der DIO1 auf. Dio3 kann auch T3 unter Bildung von
3,3c-T2 abbauen, das ebenfalls weitgehend biologisch inak-
27.2 · Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsenhormonachse
tiv zu sein scheint. Das DIO3 Enzym ist vor allem in jenen
Geweben und Zellen exprimiert, die nicht auf Schilddrü-
senhormone ansprechen. Es hat eine zentrale Bedeutung
beim Schutz von Zellen und Organen vor inappropriater
T3-Expression, was Zeitpunkt, Konzentration und Ort an-
belangt. Hohe Konzentrationen der DIO3 werden in Neu-
ronen, Haut, Plazenta und einigen anderen Organen gefun-
den, insbesondere auch in vielen Geweben während der
Embryonalentwicklung. Unter pathophysiologischen Kon-
stellationen kann es zu einer »Neoexpression« der DIO3 in
Leber, Herz, Schilddrüse und anderen Organen kommen,
wo das Enzym beim gesunden Erwachsenen in der Regel
nicht zu finden ist.
Schilddrüsenhormone sind als Phenole auch Substrate
für Sulfotransferasen und Glucuronidasen. Die Konjuga-
tion der Schilddrüsenhormone durch Glucuronidierung
führt zur Inaktivierung unter Verlust der Rezeptorbin-
dungsfähigkeit und Ausscheidung über Galle und Fäzes.
Sulfotransferasekonjugation kann ebenfalls zur Elimina-
tion der Schilddrüsenhormone führen. Von Bedeutung ist
jedoch, dass sulfatierte Iodthyronine auch der Deiodie-
rungsreaktion zugeführt werden können. T3-Sulfat ist ein
wesentlich besseres Substrat für die DIO1 als unkonju-
giertes T3 und wird deshalb bevorzugt durch das DIO1-
Enzym durch 5-Deiodierung (!) am Tyrosylring inaktiviert.
Die an der Schilddrüsenhormonkonjugation beteiligten
Sulfotransferasen sind auch am Steroidhormonstoffwechsel
und Xenobiotikametabolismus beteiligt.
! T3, T4 und andere Iodthyronine werden in weitere biolo-
gisch aktive Substanzen umgewandelt.
In geringem Umfang erfolgt auch eine Verstoffwechselung
der Schilddrüsenhormone durch Umbau und Abbau der
Alaninseitenkette. Durch oxidative Decarboxylierung ent-
stehen die auch im Serum nachweisbaren Schilddrüsenhor-
monderivate der Tetraiodthyro-Essigsäure (TETRAC) und
Triiodthyro-Essigsäure (TRIAC). Die letzteren Metabolite
sind sehr kurzlebig und werden durch die Deiodaseenzyme
vor ihrer Ausscheidung weiter deiodiert. Vor kurzem wurde
auch beschrieben, dass durch kombinierte Decarboxylie-
rung und Deiodierung Monoiodthyronamin (T1AM) und
das iodfreie Thyronamin (T0AM) gebildet werden und spe-
zifische Wirkungen über so genannte trace-amine associa-
ted Rezeptoren (TAAR) entfalten können. In aktivierten
Monozyten und Makrophagen können Schilddrüsenhor-
mone auch durch Spaltung der Diphenyletherstruktur un-
ter Bildung von Diiodtyrosin (DIT) und oxidativer Zer-
störung des phenolischen Ringanteils abgebaut werden.
Anstiege der DIT-Produktion und Konzentration im Se-
rum werden z.B. bei Sepsis beobachtet. Es wird angenom-
men, dass Iodid, welches bei diesem Abbauweg unter oxi-
dativen Bedingungen freigesetzt wird, zur oxidativen Iodie-
rung von körperfremden Proteinen verwendet werden
kann, die damit »antigener« werden und der zellulären Im-
munabwehr und Phagozytosereaktion zugeführt werden.
857 27
27.2.7 Zelluläre Wirkungen
der Schilddrüsenhormone
! Schilddrüsenhormone wirken auf Stoffwechsel, Wachs-
tum und Differenzierung sowie die Kontraktionskraft
des Myokards.
Schilddrüsenhormone beeinflussen den Intermediärstoff-
wechsel. Sie aktivieren die Gluconeogenese, Glycogenolyse
und Liponeogenese. Die Liponeogenese wird durch Stimu-
lierung des Malatenzyms, der Glucose-6-phosphat-Dehy-
drogenase und der Fettsäuresynthase vermittelt. T3 wirkt
auch auf den Cholesterinstoffwechsel, da ein Abfall der
T3-Konzentration mit einer Erhöhung des Plasmacholeste-
rinspiegels verbunden ist, sowie auf die Expression der
Gene der Na+/K+-ATPase. Dieses ATP-abhängige Enzym
ist für einen beträchtlichen Anteil des Sauerstoffverbrauchs
der Gewebe verantwortlich. T3 stimuliert dieses Enzym-
system, sodass der Sauerstoffverbrauch vieler Gewebe unter
dem Einfluss von Schilddrüsenhormonen steigt. Ein Teil
der bei der ATP-Spaltung freiwerdenden Energie wird in
Form von Wärme frei und trägt wesentlich zur Thermoge-
nese bei. T3 führt außerdem zusammen mit einer adrener-
gen Stimulation von E3-Rezeptoren zu einer gesteigerten
Expression des mitochondrialen Entkopplungsproteins
UCP1 (7 Kap. 15.1.5) am braunen Fettgewebe.
Die Transkription der Gene für verschiedene lysoso-
male Enzyme steht ebenfalls unter dem Einfluss von T3.
Möglicherweise führt die verringerte Expression des Hy-
aluronidasegens bei T3-Mangel zu der bei Schilddrüsenun-
terfunktion auftretenden Störung des Bindegewebsstoff-
wechsels (Myxödem).
T3 fördert das Wachstum zum einen über eine Stimulie-
rung der Biosynthese von Wachstumshormon in der Hypo-
physe (7 Kap. 27.7.1) und zum anderen über einen direkten
Effekt auf den Knochen, der möglicherweise durch Poly-
peptidwachstumsfaktoren (wie z.B. IGF und EGF, 7 Kap.
25.5) vermittelt wird. T3 besitzt auch eine Schlüsselfunk-
tion bei Differenzierungsvorgängen wie z.B. der Hirn-
entwicklung bei Neugeborenen durch Förderung der Den-
dritenbildung (möglicherweise unter Vermittlung neuro-
tropher Faktoren, 7 Kap. 31.4.5) und der Myelinisierung
(7 Kap. 31.4.1).
T3 verringert den peripheren Gefäßwiderstand, erhöht
die Kontraktilität des Herzmuskels und besitzt einen positiv
chronotropen Effekt am Herzen. Die Wirkungen werden
über eine Verstärkung der Aktion von Katecholaminen
durch Zunahme der E1-Rezeptoren im Herzmuskel vermit-
telt. Am Myokard fördert T3 weiterhin die Expression der
Gene für die sarkoplasmatische Ca2+-ATPase, Na+/K+-ATP-
ase sowie verschiedene Kaliumkanäle und hemmt die von
Phospholamban, Adenylatcyclasen V und VI, des T3-Re-
zeptors-D sowie des Na+/Ca2+-Austauschers. Damit kön-
nen elektrochemische und -mechanische Eigenschaften des
Herzmuskels beeinflusst werden.
 858 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe
27.2.8 Molekularer rezeptorvermittelter
Wirkungsmechanismus von Schild-
drüsenhormonen
! T3-bindende Schilddrüsenhormonrezeptoren werden
von zwei verschiedenen Genen codiert und können die
Transkription reprimieren oder stimulieren.
T3 wirkt sowohl direkt als auch permissiv auf die Genex-
pression für die meisten Stoffwechselvorgänge während der
Entwicklung und im erwachsenen Organismus.
Ein Großteil der Wirkung des 3,3c,5-Triiodthyronins
(T3) wird durch die Liganden regulierten Kernrezeptoren
für T3 aus der c-erbA–Rezeptorfamilie vermittelt (. Abb.
27.15). Das humane Genom besitzt zwei Gene für T3-Re-
zeptoren (TR), aus denen mehrere TR-Formen durch Ver-
wendung unterschiedlicher Startstellen der Transkription
und alternatives Spleißen der Prä-mRNAs gebildet werden
27 können. Der Aufbau dieser T3-Rezeptoren ist vergleichbar
der Modulstruktur der anderen Rezeptoren für niedermo-
lekulare hydrophobe hormonell oder nutritiv regulierte
Liganden. Unter den TR-Formen sind TRD1, TRE1 und
TRE2 in der Lage, T3 zu binden und als Liganden regulierte
Transkriptionsfaktoren die Expression Schilddrüsenhor-
mon-abhängiger Gene zu modulieren. Hierbei sind sowohl
repressive als auch aktivierende Mechanismen beschrieben.
Die TRD2-Form und die TRE3-Form haben keine funktio-
nelle Ligandenbindungsstelle, jedoch kompetieren sie um
die Bindung an Schilddrüsenhormon responsive Elemente
der T3 empfindlichen Gene (TRE). Von Bedeutung ist, dass
auch auf dem Gegenstrang des TRD-Locus auf Chromosom
17 eine verwandte Rezeptorstruktur codiert ist. Dieses so
genannte rev-erbA ist ein Protoonkogen, welches keine Li-
ganden bindet, aber DNA binden kann und zentral an der
molekularen Regulation der zellulären Uhren und Rhyth-
men beteiligt ist. Die Schilddrüsenhormonrezeptoren und
ihre verwandten, nicht Liganden bindenden Formen zeigen
ein spezifisches Entwicklungs-, Zell- und Funktions-ab-
hängiges Expressionsmuster, aus dem sich die Empfindlich-
keit der einzelnen Zellen und Gewebe für T3 ergibt.
In der Regel wirken TR als Heterodimere zusammen
mit dem Retinsäurerezeptor RXR (7 Kap. 23.2.1). Die
T3-hormonresponsiven Elemente in Promotoren und En-
hancern (TREs) weisen eine relativ konservierte Konsensus-
sequenz AGGTCA auf, die in unterschiedlicher Orien-
tierung und Anordnung in der Regel in zwei Kopien
organisiert ist.
Im Gegensatz zu Glucocorticoidrezeptoren (7 Kap.
27.3.6) sind TRs auch ohne Liganden im Chromatin loka-
lisiert und binden dort an TREs der responsiven Gene, was
in der Regel zur Repression führt. Die Ligandenbindung
kann diese Repression aufheben oder gar zu einer zusätz-
lichen Transkriptionsstimulation führen. Dieser neue duale
Mechanismus (Repression und Stimulation) kann viele
der Wirkungen von T3 während der Embryonal- und Ge-
hirnentwicklung klären, wo Genrepression zu bestimmten
Entwicklungszeitpunkten in bestimmten Zellen durch sys-
temische oder lokale Bildung des aktiven Liganden T3 auf-
gehoben wird oder an manchen TREs und in bestimmten
Zellen auch stimuliert werden kann. In manchen Genen
kommt es nach T3-Bindung an TR-Rezeptoren und Bin-
dung dieser Komplexe an TRE aber auch im Gegensatz zur
zuvor beschriebenen Derepression und Aktivierung zu ei-
ner Liganden modulierten Hemmung der Genexpression.
Diese Mechanismen der Liganden modulierten Repression
bestimmter Schilddrüsenhormon responsiver Gene, wie
z.B. der TSHE-Untereinheit sind molekular noch nicht voll-
ständig bekannt. Wichtig erscheint auch, dass eine TRD-
Form in Mitochondrien gefunden wird und dort offen-
sichtlich an der hormonell regulierten Genexpression
mitochondrialer DNA beteiligt ist, wie es auch für Gluco-
corticoidrezeptoren beschrieben wurde. Neben diesen TR
vermittelten Schilddrüsenhormonwirkungen müssen auch
direkte Effekte an der Zellmembran durch Aktivierung von
Kinasekaskaden, am Ribosom durch Modulation der Trans-
lationseffizienz sowie an anderen subzellulären Strukturen
oder direkt Schilddrüsenhormon responsiven Proteinen
berücksichtigt werden. Hier sind allosterische Effekte der
Aktivitätsmodulation verschiedener Enzyme beschrieben,
welche durch T3, möglicherweise aber auch durch T4 oder
sogar durch rT3 hervorgerufen werden können.
! Serum-TSH Werte sind ein integrativer Marker der Funk-
tion der Schilddrüsenhormonachse.
Die Serumkonzentrationen von Schilddrüsenhormonen
sind nur integrale Indikatoren des Gesamtfunktionszu-
stands der Schilddrüsenhormonachse, die nur begrenzte
Aussagen über die lokale zelluläre T3-Konzentration und
T3-Wirkung zulassen. Diese wird durch die lokal regu-
lierten Hormontransporter, Deiodaseenzyme und T3-Re-
zeptoren gesteuert.
Der systematische Nachweis der funktionellen Rele-
vanz der Deiodaseenzyme in Zielzellen und Nichtzielzellen
der Schilddrüsenhormonwirkung erschwert die Diagnostik
und Beurteilung der Homöostase der Schilddrüsenhormo-
nachse sowie die Interpretation der im Serum, Blut oder
Körperflüssigkeiten gemessenen Schilddrüsenhormonkon-
zentrationen. Es muss davon ausgegangen werden, dass
durch para-, auto- und intrakrine Regulationsvorgänge in-
trazellulär Schilddrüsenhormonaktivierung bzw. -inakti-
vierung erfolgen kann, die nicht durch entsprechende Ver-
änderungen der T3-Konzentrationen oder entsprechender
weniger iodiderter Metaboliten im Plasma oder Serum re-
flektiert wird. Hier wird es erforderlich sein, Organ-, Gewe-
be- und zellspezifische Endpunkte der Schilddrüsenhor-
monwirkung, so genannte Biomarker, zu identifizieren,
welche für die organ- und gewebespezifische Schilddrüsen-
hormonwirkung aussagekräftiger sein sollten als Gesamt-
oder freie T3-Konzentrationsbestimmung im Serum. Diag-
nostisch ist bisher die TSH-Konzentration im Serum als
27.2 · Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsenhormonachse
. Abb. 27.16. Beziehung von TSH und
freiem Thyroxin (FT4) bei verschiedenen
Störungen der Schilddrüsenfunktion.
Verglichen ist die Serumkonzentration an
freiem T4 mit der leichter zu bestimmenden
Serumkonzentration an TSH. Die Normal-
bereiche sind in dunklerem Grün unterlegt.
NTI = schwere nicht-thyreoidale Allgemein-
erkrankung; TSHom = TSH sezerniernder
Hypophysentumor. Schraffierte Bereiche
geben die Referenzbereiche für TSH und
freies T4 an. (Mit freundlicher Genehmigung
von Thyroid. Modifiziert nach Baloch Z. et al.
Thyroid 2003; 13:3-126)
integrativer Parameter des Schilddrüsenfunktionszustands
von höchster Relevanz (. Abb. 27.16), ergänzt in be-
stimmten Fällen durch Bestimmung der Gesamt- oder
freien T4-Konzentration sowie in Sonderfällen auch der
Konzentration von TBG.
27.2.9 Pathobiochemie
! Unzureichende Iodversorgung eines Drittels der
Menschheit ist eine einfach vermeidbare Ursache von
verschiedenen Entwicklungsstörungen bei Kindern
und Beeinträchtigungen der Stoffwechselfunktion bei
Erwachsenen.
Iodmangelstruma. Inadäquate Iodversorgung der Mutter,
des Kinds oder des erwachsenen Menschen führt zur Be-
Infobox
Iodmangelstruma
Der römische Satiriker Juvenal hat bereits im 1. nach-
christlichen Jahrhundert einen Beitrag zur Epidemiologie
des Kropfs publiziert: »Quis tumidum guttur miratur in
alpibus?« (13.Sat., Vers. 162). Das heißt »Wer wundert sich
schon über einen Kropf in den Alpen?« und er meinte
damit die Iodmangelstruma.
Das deutsche Wort »Kropf« ist uralt und bedeutet
»Auswuchs am Hals von Mensch und Tier«, man denke
zum Beispiel an die Kropftaube.
859 27
einträchtigung der Schilddrüsenhormonproduktion und
-freisetzung und damit zur Stimulation der hypothala-
mischen TRH- und der hypophysären TSH-Produktion,
um diesem Iodmangel und der unzureichenden Schilddrü-
senhormonbiosynthese entgegen zu wirken. Die kontinu-
ierliche Stimulation einer iodverarmten Schilddrüse stellt
einen mitogenen Proliferationsreiz dar. Durch Bildung von
IGF-1 und anderen für die Schilddrüse relevanten Wachs-
tumsfaktoren kommt es zur Thyrozytenproliferation, Neu-
bildung von Follikeln und zur Vergrößerung der Schilddrü-
se oder Struma (umgangssprachlich Kropf, . Abb. 27.17).
Erhöhte Zellteilung und beschleunigtes Zellwachstum der
Thyrozyten sind die Basis für die Entwicklung von auto-
nomen Bereichen der Schilddrüse (so genannte »heiße
Knoten«), die nicht mehr unter hypothalamisch-hypophy-
särer Feedbackkontrolle stehen. In diesen autonomen Ade-
nomen werden somatische, konstitutiv aktivierende Muta-
Die Schilddrüse hat nicht die entfernteste Ähnlich-
keit mit einem Schild und sollte korrekt Schildknorpel-
drüse genannt werden, denn ihr Name geht lediglich auf
die enge topographische Nachbarschaft zum Schild-
knorpel (Cartilago thyreoidea) des Kehlkopfs zurück.
»Thyreos« stammt aus der Odyssee und bezeichnet eine
Steinplatte zum Verschluss eines Höhleneingangs bzw.
auch die Tür eines Hauses. Beides diente im Notfall oft
als Schild.
 860 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe
27
. Abb. 27.17. Patientin mit iodmangelbedingtem Kropf. (Aus: Der
Internist (1998):8 Titelseite)
tionen des TSH-Rezeptors oder des Gs-Proteins gefunden.
Die Bildung von Adenomen und in Iodmangelregionen
vorwiegend auftretenden follikulären Schilddrüsenkarzi-
nomen kann als Konsequenz erfolgen. Iodmangel indu-
zierte Schilddrüsenfehlfunktionen sind weltweit noch im-
mer die wichtigste Ursache vermeidbarer Entwicklungsstö-
rungen, Beeinträchtigungen der Intelligenzentwicklung
und verschiedener schilddrüsenhormonabhängiger Stoff-
wechselstörungen bei Kindern und Erwachsenen.
! Stimulierende Autoantikörper gegen den TSH-Rezeptor
lösen eine Schilddrüsenüberfunktion aus.
Hyperthyreose. Pathophysiologisch relevant ist, dass der
TSH-Rezeptor auch das Ziel von Schilddrüsenautoantikör-
pern ist. Die durch sie ausgelöste Erkrankung wird auch als
Morbus Basedow (engl. Graves’ disease) bezeichnet. Das
pathogenetische Prinzip der Erkrankung sind Autoantikör-
per, die den TSH-Rezeptor stimulieren. Dadurch wird ver-
mehrt Schilddrüsenhormon produziert und sezerniert. Da
unter dieser Konstellation die Funktion der TSH-Rezepto-
ren durch das fehlregulierte Immunsystem nicht mehr un-
ter der negativen Rückkopplungskontrolle der Hypothala-
mus-Hypophysenachse steht, kommt es zur Hyperthyreose
mit allen schwerwiegenden Folgen. Klinisches Zeichen der
Überfunktion sind Tachykardie, Nervosität, vermehrte
Schwitzneigung, Wärmeintoleranz und Gewichtsverlust.
Bei Patienten mit Hyperthyreose treten Tachykardie, ver-
größerte Blutdruckamplitude und vermehrtes Herzzeitvo-
lumen auf. Dem liegt eine erhöhte adrenerge Aktivität des
Myokards bei normalen Plasma-Katecholaminspiegeln zu-
grunde. Ursache dafür sind Änderungen der Expression
der Gene für E1-Rezeptoren, Adenylatcyclasen etc. Die
Therapie erfolgt entweder mit Substanzen, welche die TPO-
katalysierte Schilddrüsenhormonsynthese blockieren
(Thyrostatika), durch chirurgische komplette Entfernung
der Schilddrüse oder Zerstörung der Schilddrüse durch
Gabe von radioaktivem Iodid. Eine direkte Hemmung der
Produktion der TSH-Rezeptor stimulierenden Autoanti-
körper ist bisher nicht gelungen.
Durch die kontinuierliche Stimulation des TSH-Rezep-
tors durch die Autoantikörper wird nicht nur die Biosyn-
these von Schilddrüsenhormonen stimuliert, sondern auch
durch den Phosphoinositol-Signalweg Wachstum und Pro-
liferation der Thyrozyten. Deswegen kommt es trotz Schild-
drüsenüberfunktion zur Bildung eines Kropfs (Struma). Da
TSH-Rezeptoren auch im dermalen und retroorbitalen
Bindegewebe vorkommen, findet sich beim Morbus Base-
dow auch eine Störung der Glycosaminglykan-Produktion
sowie eine Proliferation der retroorbitalen Fibroblasten und
Fettzellen mit Raumforderung, die zum klinisch schwie-
rigen und schwer therapierbaren Bild des endokrinen
Exophthalmus führt.
! Blockierende TSH-Autoantikörper führen zur Zerstö-
rung der Schilddrüse.
Hypothyreose. Beim Morbus Hashimoto kommt es zur
Bildung von blockierenden Antikörpern gegen die TSH-
Rezeptoren, sodass die Schilddrüsenhormonproduktion
abnimmt. Darüber hinaus führt diese Autoimmunerkran-
kung zur langsamen aber kontinuierlichen zytotoxischen
Zerstörung der Thyrozyten unter Fibrosierung des Gewe-
bes, sodass es im Laufe der Zeit zu einem kompletten Ver-
lust funktioneller Thyrozyten und Follikelstrukturen des
Organs mit der Folge der durch synthetische Schilddrüsen-
hormone behandlungspflichtigen Hypothyreose kommt.
Diese Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse treten
prinzipiell in allen Lebensphasen auf, sind jedoch am häu-
figsten bei Frauen im geschlechtsreifen Alter zu beobachten
(wie die meisten anderen Autoimmunerkrankungen). Die
Ursachen für diese geschlechtsspezifischen Unterschiede
sind bisher nicht geklärt. Es gibt jedoch Hinweise, dass die
Östrogenspiegel der geschlechtsreifen Frauen durch Akti-
vierung der induzierbaren NO-Synthase in Antigen präsen-
tierenden Zellen zu einer fehlerhaften Überaktivierung des
Immunsystems führen, die auch körpereigene Antigene er-
fasst.
! Angeborene Hypothyreosen kommen bei 1 auf 3500
Neugeborenen vor und werden durch ein weltweit
obligatorisches neonatales TSH-Screening in einem
Blutstropfen nachgewiesen.
Die Entwicklung der Schilddrüse erfolgt im ersten Drittel
der Schwangerschaft. Dazu ist die kombinierte und sequen-
ziell organisierte Expression von mindestens vier Trans-
kriptionsfaktoren erforderlich. Störungen der Expression
oder Mutation in diesen vier Transkriptionsfaktoren (TTF1,
PAX8, NKX2.1 und HEX) führen zu beeinträchtigter Or-
ganentwicklung oder Hormonsynthese oder zum kom-
27.2 · Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsenhormonachse
pletten Ausfall der Organentwicklung. Eines von 3500
Neugeborenen weltweit weist eine Störung oder komplettes
Fehlen der Schilddrüsenanlage oder -funktion auf. Im
Rahmen des obligatorischen Neugeborenen-Screenings
auf erhöhtes TSH im Blut können diese Säuglinge identifi-
ziert werden und müssen innerhalb der ersten zwei Lebens-
wochen einer T4-Substitutionstherapie zugeführt werden.
Diese muss lebenslänglich aufrechterhalten werden, um
normale körperliche und geistige Entwicklung und Stoff-
wechselfunktionen sicher zu stellen. Während der Schwan-
gerschaft kann das mütterliche Schilddrüsenhormon T4
die normale körperliche und geistige Entwicklung des
Embryonen und Fetus ermöglichen, natürlich nur unter
der Voraussetzung, dass die mütterliche Schilddrüsenfunk-
tion normal ist.
! Störungen der »nachhaltigen Bewirtschaftung« des
essentiellen Spurenelements Iod in Schilddrüsenfolli-
keln können zur angeborenen Hypothyreose, zu
Strumabildung und zu Schilddrüsentumoren führen.
Störungen der Funktion oder Expression einzelner Kompo-
nenten der Schilddrüsenhormonbiosynthese führen in der
Regel zur Hypothyreose und Strumabildung. Dies ist jeden-
falls für die seltenen Mutationen von Tg, TPO, Thox und
Dehal sowie TSH-Rezeptor beschrieben worden.
! Funktionsstörungen der Deiodase-Selenoenzyme
haben starke Auswirkungen auf die Schilddrüsenhor-
monhomöostase und die Bildung des hormonell ak-
tiven T3.
Funktionsstörungen der drei Deiodase-Enzyme wirken
sich unterschiedlich auf die Homöostase der Schilddrü-
senhormone aus. Eine Überexpression der DIO2 in Meso-
theliomen (gutartige Tumoren der Pleura) und bei Schild-
drüsenkarzinomen kann zur erhöhten T3-Bildung und
In Kürze
5 Die Biosynthese der Schilddrüsenhormone wird durch
das hypothalamisch-hypophysäre System reguliert. Es
besteht aus dem hypothalamischen TRH und dem hy-
pophysären TSH, deren Biosynthese und Sekretion
durch ein komplexes System aus stimulierenden und
inhibierenden Faktoren gesteuert wird
5 Die Schilddrüsenhormone Thyroxin (T4) und Triiodthy-
ronin (T3) sind iodierte Verbindungen, deren Biosyn-
these durch Iodierung von Tyrosylresten des Proteins
Thyreoglobulin mit anschließender Kopplung noch im
Proteinverbund erfolgt
5 Die freien Hormone T4 und T3 werden durch Proteolyse
aus Thyreoglobulin freigesetzt
861 27
Sekretion in die Zirkulation beitragen, wodurch eine
hyperthyreote Stoffwechsellage entstehen kann. Diese
Tumoren sind sehr selten. Die Überexpression des Schild-
drüsenhormon inaktivierenden DIO3 wurde bei kind-
lichen Hämangiomen beschrieben (gutartige Gefäßge-
schwulste). Hier kann es durch die teilweise extrem hohe
Inaktivierungskapazität der DIO3 zu einer so genannten
konsumtiven Hypothyreose kommen, bei der sämtliche
Schilddrüsenhormone abgebaut werden. Über- oder Un-
terexpression der DIO1 auf Grund von Erkrankungen
wurde nicht beschrieben, jedoch ist bekannt, dass bei
schweren Allgemeinerkrankungen, Kohlenhydratentzug,
nach chirurgischen Eingriffen sowie bei Ausschüttung
proinflammatorischer Cytokine die Aktivität der DIO1
gehemmt und die der DIO3 stimuliert werden kann, so-
dass es zu einem starken Abfall der Serum-T3-Spiegel,
Anstieg von reversem T3 bei normalem bis erniedrigtem
T4 und teilweise nicht verändertem TSH kommen kann.
Diese Konstellation wird als das so genannte Nieder-T3-
Syndrom oder NTI (non thyroidal illness) oder ESS Syn-
drom (euthyroid sick syndrome) bezeichnet. Es wird davon
ausgegangen, dass dies eine adaptive protektive Schutzre-
aktion des Körpers bei derartigen pathophysiologischen
Stoffwechselveränderungen und Erkrankungen darstellt,
weil T3-abhängige Stoffwechselprozesse heruntergefahren
werden. Auch globale Störungen der Selenoproteinbio-
synthese wirken sich auf die Deiodaseexpression und
Funktion aus. So haben Mutationen des Selencysteinbin-
deproteins 2 (SBP2), eines Schlüsselproteins der kontrans-
lationalen Selenoproteinbiosynthese und des Einbaus am
Ribosom zur Folge, dass insbesondere die DIO2-Aktivität
beeinträchtigt ist, die Schilddrüsenhormonökonomie ne-
gativ beeinflusst wird und betroffene Kinder Wachstums-
und Gedeihstörungen sowie verzögerten Pubertätseintritt
zeigen.
5 Im Blutplasma werden die Schilddrüsenhormone in
Bindung an Proteine transportiert. Aus dem als Prohor-
mon dienenden T4 wird das biologisch aktive T3 durch
intrazelluläre Deiodasen gebildet
5 Die Rezeptoren für T3 gehören zur Klasse der liganden-
aktivierten Transkriptionsfaktoren. Sie beeinflussen In-
termediärstoffwechsel, Wachstum und Differenzierung.
Ein spezielles Zielorgan stellt das Myokard dar
5 Iodmangel führt über eine vermehrte TSH-Sekretion
zur Struma. Auto-Antikörper gegen den TSH-Rezeptor
können diesen stimulieren oder blockieren und zu ei-
ner Hyper- oder Hypothyreose führen
 862 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe
27.3 Hypothalamus-Hypophysen-
Nebennierenrinden-(Zona
fasciculata-)Achse
27.3.1 Regulatorische Polypeptide des
Hypothalamus und der Hypophyse
! CRH besitzt eine Schlüsselfunktion bei der Stressant-
wort.
Die Regulation der corticotropen Zellen der Hypophyse
durch den Hypothalamus erfolgt durch das Corticotropin-
releasing-Hormon (CRH), ein am C-Terminus amidiertes
Polypeptid. Auch CRH entsteht durch proteolytische Pro-
zessierung eines Prohormons (. Abb. 27.18). Dieses zeigt
strukturelle Ähnlichkeiten mit den Proopiomelanocortin-
(7 Kap. 31.3.8) und Arginin-Vasopressin-Neurophysin-II-
Vorstufen (7 Kap. 28.3.2), was für die Existenz einer ge-
27 meinsamen phylogenetischen Vorstufe spricht.
CRH ist ein wichtiger Bestandteil der Stressantwort.
Bei dieser Reaktion, die auch als allgemeines Adaptations-
syndrom bezeichnet wird, handelt es sich um ein stereo-
. Abb. 27.18. Präpro-Hormonstruktur des CRH. Die CRH-Sequenz am C-Terminus ist violett hervorgehoben
. Abb. 27.19. CRH-immunoreaktive Zellen im Rattenhirn (grün
hervorgehoben). Die wesentlichen Fasern, die den Hypophysenvorder-
lappen regulieren, entstehen aus dem Nucleus paraventricularis (NP),
jedoch gibt es auch andere CRH-positive Regionen, insbesondere um
den Hypothalamus herum. A1 und A5 = noradrenerge Zellgruppen 1
bzw. 5; NST = Nucleus der Stria terminalis; CC = Corpus callosum;
NCA = Nucleus centralis (Amygdala); ZGS = zentrale graue Substanz;
typisches Muster physiologischer Reaktionen, die sich im
gesamten Säugetierreich finden. Die Aktivierung des Stress-
systems erhöht die Aufmerksamkeit, die Muskelreflexe und
die Konzentration, senkt Appetit und sexuelle Erregbarkeit
und erhöht die Schmerzschwelle. Die Stressantwort wird
durch das Gehirn vermittelt und integriert. Dabei haben
das hypothalamisch-hypophysäre Nebennierenrinden-
(NNR-)System und das sympathische Nervensystem eine
Schlüsselfunktion. Die Verabreichung von CRH in den
Hirnventrikel von Versuchstieren führt zu Verhaltensände-
rungen sowie kardiovaskulären und Stoffwechselände-
rungen, die große Ähnlichkeiten mit der Stressantwort
aufweisen.
CRH wird in den parvozellulären Neuronen des Nucle-
us paraventricularis (. Abb. 27.1) gebildet. Daneben kön-
nen CRH und seine beiden CRH-Rezeptoren auch in ver-
schiedenen Teilen des limbischen Systems und in Hirnare-
alen, die die Verbindung zum sympathischen Nervensystem
herstellen, nachgewiesen werden (. Abb. 27.19). Die Re-
zeptoren kommen darüber hinaus noch in weiteren Spleiß-
varianten vor, von denen z.B. der CRH-2D-Rezeptor für
Nahrungsaufnahme und Abwehrverhalten verantwortlich
NRD = Nucleus raphes dorsalis; NDV = Nucleus dorsalis n. vagi;
HIP = Hippocampus; LC = Locus coeruleus; LTN = lateraler tegmentaler
Nucleus; LZH = laterale Zone des Hypothalamus; EM = Eminentia
mediana; THAL = Thalamuskerne der Mittellinie; NPM = Nucleus
praeopticus medialis; MVM = Nucleus vestibularis medialis; NP = Nuc-
leus parabrachialis; NO = Nucleus n. oculomotorii; HHL = Hypophysen-
hinterlappen; SEPT = Septumregion; SI = Substantia innominata
27.3 · Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-(Zona fasciculata-)Achse
863 27

ist. CRH und noradrenerge Neurone innervieren und sti-

mulieren sich gegenseitig. Die Aktivität des hypothala-
mischen CRH-Neurons wird durch mindestens zwei Sti-
mulusarten reguliert, von denen eine stressinduziert ist und
die andere einem biologischen Rhythmus folgt, der für die
circadiane ACTH- und Cortisolsekretion (7 u.) verant-
wortlich ist.
! ACTH entsteht durch Proteolyse aus dem Prohormon
Pro-Opiomelanocortin.

Adrenocorticotropes Hormon (ACTH, Corticotropin) wird

in den basophilen Zellen der Hypophyse synthetisiert und in
Sekretgranula gespeichert. Die Biosynthese erfolgt über ein
hochmolekulares Prohormon, das Pro-Opiomelanocortin
(POMC), das auch die Information für die opioiden Peptide
E-Endorphin, E-Lipotropin und D- und E-MSH enthält
(7 Kap. 31.3.8). Die proteolytische Prozessierung des Prohor-
mons erfolgt durch Prohormonconvertasen (PC) der Furin-
familie in Regionen, die sich durch die Aufeinanderfolge von
Aminosäuren mit basischer Seitenkette (Lysin, Arginin) aus- . Abb. 27.20. Täglicher Plasma-CRH-, ACTH- und Cortisolrhyth-
zeichnen. Außer CRH sind auch noch andere Hormone wie mus bei einem gesunden, nicht gestressten Menschen. Die Pha-
sen, in denen ACTH sezerniert wird (etwa 7 bis 10 mal/24 h), treten
z.B. Arginin-Vasopressin, Cholecystokinin und die Katecho-
häufig in den frühen Morgenstunden auf. Die entsprechende Cortisol-
lamine an der basalen oder stressinduzierten Sekretion des ausscheidung zu dieser Zeit führt als Folge der relativ langen Plasma-
ACTH beteiligt. ACTH besteht aus 39 Aminosäuren, von halbwertszeit des Cortisols zu einer Akkumulation und damit zu dem
denen die 24 N-terminalen für die biologische Aktivität ver- täglichen Cortisolanstieg am Morgen. Somit führt eine Veränderung
antwortlich sind. Für Diagnostik und Therapie wird deshalb der Frequenz der ACTH-Sekretionsstöße zu einer Modulation der
Amplitude des täglichen Cortisolrhythmus. Die sekretorischen Phasen
ein chemisch synthetisiertes Polypeptid verwendet, das nur
des Cortisols sind auf eine entsprechende Anzahl von Phasen zurück-
diese Aminosäuren enthält. E-Endorphin und die anderen zuführen, in denen CRH in das hypophysäre Portalblut sezerniert wird
Peptide können mit ACTH cosezerniert werden. Die Nach-
lieferung von ACTH erfolgt über eine Stimulierung der
Transkription des POMC-Gens durch CRH. Verschiedene Cytokine wie Interleukin-1, TNF-D und
Interleukin-6 oder Lipidmediatoren stimulieren das hypo-
! CRH und ACTH werden pulsatil sezerniert.
thalamisch-hypophysäre Nebennierenrindensystem auf
Die menschliche Hypophyse enthält etwa 250 μg ACTH, allen drei Ebenen. Sie stellen damit eine Verbindung zwi-
von denen täglich etwa 10 bis 20% sezerniert werden. Die schen dem Stresssystem und der immunvermittelten Ent-
Halbwertszeit des Hormons im Plasma beträgt 20 bis 25 zündung her. Auf der anderen Seite hemmt Leptin das hy-
Minuten. Der gesunde, nicht gestresste Mensch hat jeden pothalamisch-hypophysäre NNR-System, wahrscheinlich
Tag etwa 7 bis 10 kurz andauernde Perioden, in denen es zu über eine Hemmung der Cortisolsynthese via Leptinrezep-
einer vermehrten ACTH-Sekretion kommt. Der Großteil toren in den NNR-Zellen.
dieser Sekretionsperioden tritt in den frühen Morgenstun-
den auf und ist für den morgendlichen Plasma-Cortisolan-
stieg verantwortlich (. Abb. 27.20). Der kurzdauernde An- 27.3.3 Hormone der Zona fasciculata
stieg der ACTH-Sekretion ist seinerseits durch kurzfristige der Nebennierenrinde
Anstiege der CRH-Konzentration im hypophysären Portal-
system (2–3 Stöße pro Stunde) bedingt. ! Cortisol leitet sich vom Cholesterin ab.

Die Wechselwirkung von ACTH mit seinem Zellmembran-

27.3.2 Regulation von Hypothalamus
und Hypophyse
Cortisol ist für die negative Rückkopplungshemmung ver-
antwortlich: Es hemmt sowohl die CRH-Sekretion auf Hy-
pothalamusebene als auch die ACTH-Biosynthese über
eine Hemmung der POMC-Transkription und -Sekretion
auf Hypophysenniveau.
rezeptor auf Zellen der Zona fasciculata führt zur Aktivie-
rung der cAMP-abhängigen Proteinkinase A, die eine Cho-
lesterinesterhydrolase phosphoryliert und damit aktiviert.
Durch dieses Enzym wird Cholesterin aus den zahlreichen,
cytosolisch gelegenen Lipidtröpfchen mobilisiert, in denen
es als Ester gespeichert ist. In Steroidhormon produzie-
renden Zellen ist das in den Lipidtröpfchen gespeicherte
Cholesterin entweder durch Neusynthese aus Acetyl-CoA
 864 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe
27
. Abb. 27.21. Bildung des freien Cholesterins (fCH) in der Stero-
idhormon produzierenden Zelle. Die Zelle gewinnt freies Choleste-
rin durch Freisetzung aus Lipoproteinen (LDL), Cholesterinestern (CE)
entstanden oder aus low-density-Lipoproteinen (LDL,
7 Kap. 18.5.2) aufgenommen worden. Steroide produzie-
rende Zellen besitzen deshalb eine höhere Anzahl an LDL-
Rezeptoren als Zellen, die keine Steroide synthetisieren. Bei
akuter Stimulation der Zona fasciculata durch ACTH wird
die Neusynthese aus Acetyl-CoA durch Aktivierung der
HMG-CoA-Reduktase erhöht (7 Kap. 18.3.3). Nach län-
gerer Stimulation durch ACTH verarmen die Zellen an
Cholesterin und reagieren darauf mit einer Vermehrung
der LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche, sodass ver-
mehrt Cholesterin aus dem Extrazellulärraum aufgenom-
men werden kann (. Abb. 27.21).
! Die Cortisolbiosynthese ist auf zwei Zellkompartimente
verteilt.
Der initiale Schritt bei der Biosynthese aller Steroidhor-
mone (Glucocorticoide, Mineralocorticoide, Androgene,
Östrogene, Gestagene) besteht in der Umwandlung von
Cholesterin in Pregnenolon. Für diese Reaktion ist das En-
zym Cholesterin-Desmolase (cytochrome P450-side chain
cleavage enzyme (P450 SCC)) verantwortlich. Es ist in der
mitochondrialen Innenmembran lokalisiert. Pregnenolon
entsteht durch Abspaltung der Seitenkette zwischen den
C-Atomen 20 und 22 des Steroidgerüsts mit Einführung
einer Ketogruppe am C-Atom 20 (. Abb. 27.22). Nach sei-
ner Bildung verlässt Pregnenolon die Mitochondrien und
oder durch Biosynthese aus Acetyl-CoA in Abhängigkeit von der
Dauer der Stimulierung [akut (B) oder länger anhaltend (C)]. (Einzel-
heiten 7 Text)
wird durch Enzyme des endoplasmatischen Retikulums in
die weiteren Zwischenprodukte der Steroidhormonbiosyn-
these umgewandelt.
In Anbetracht der Tatsache, dass die Produktion von
Steroidhormonen vom Organismus sehr genau reguliert
wird, ergibt sich die Frage nach dem geschwindigkeitsbe-
stimmenden Schritt dieser Biosynthesen, der natürlich
möglichst am Anfang der jeweiligen Biosynthesekette lie-
gen sollte. Aufgrund sorgfältiger Analyse entsprechender
Mutanten konnte schließlich ein Protein identifiziert wer-
den, das diese regulatorische Funktion übernehmen kann
und demzufolge als steroidogenic acute regulatory protein
(StAR-Protein) bezeichnet wurde. Das StAR-Protein dient
als Cholesterin-Translokator, der den Transfer des Chole-
sterins aus dem Cytosol durch die äußere Mitochondrien-
membran zur inneren Mitochondrienmembran katalysiert,
mit der die Cholesterin-Desmolase assoziiert ist. Die Ex-
pression des StAR-Proteins ist genau reguliert. Alle Fak-
toren, die in den verschiedensten endokrin aktiven Gewe-
ben die Produktion von Steroidhormonen stimulieren, sti-
mulieren auch die Expression des StAR-Proteins. Dies trifft
besonders zu für ACTH, FSH und LH (7 Kap. 27.1.2). Allen
genannten Faktoren ist gemeinsam, dass sie über heptahe-
licale Rezeptoren wirken, die G-Protein-vermittelt die Ade-
nylatcyclase stimulieren. Tatsächlich findet sich im Promo-
tor des StAR-Gens ein cAMP-responsives Element.
27.3 · Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-(Zona fasciculata-)Achse
. Abb. 27.22. Entstehung von Progesteron in den Zona fascicula-
ta-Zellen der Nebennierenrinde. Nach Stimulation des ACTH-Rezep-
tors und Anstieg der cAMP-Konzentration wird die Cholesterinester-
hydrolase durch Phosphorylierung aktiviert. Das durch dieses Enzym
freigesetzte Cholesterin wird vom StAR-Protein gebunden und durch
Nach Verlassen des Mitochondriums wird Pregneno-
lon durch eine 3E-Hydroxysteroid-Dehydrogenase und
Δ4,5-Ketosteroid-Isomerase in Progesteron umgewandelt
(. Abb. 27.23). Durch ein weiteres spezifisches Cytochrom-
P450-Enzym (P450c17) erfolgt anschließend die Hydroxy-
lierung zu 17D-Hydroxyprogesteron (17α-Steroid-Hydro-
xylase). Dieses Produkt wird in Stellung 21 hydroxyliert.
Für die 21β-Hydroxylase existieren ein Gen und ein Pseu-
dogen auf Chromosom 6 im Bereich der MHC-Gene
(7 Kap. 34.2.2). Das entstehende Derivat diffundiert nun
wieder in das Mitochondrium zurück, wo es durch erneute
Hydroxylierung – diesmal in Stellung 11 – in Cortisol über-
führt wird (11β-Steroid-Hydroxylase). Die Gene aller an
der Cortisolbiosynthese beteiligten Hydroxylasen werden
bei länger dauernder Stimulation durch ACTH vermehrt
transkribiert. Pro Tag werden von der Zona fasciculata 5 bis
30 mg (14–84 μmol) Cortisol sezerniert.
27.3.4 Transport des Cortisols im Blut
Cortisol, das wie andere Steroidhormone auch nicht zellu-
lär gespeichert sondern auf Bedarf produziert wird, wird
nach Sekretion aus den Zona fasciculata-Zellen im Blut-
865 27
die äußere Mitochondrienmembran transloziert, sodass es von der in
der inneren Mitochondrienmembran gelegenen Cholesterin-Desmo-
lase umgesetzt werden kann. Die Reaktion benötigt O2 und reduzier-
tes Ferredoxin. Als Produkte entstehen Progesteron, 4-Methylpentanal
und oxidiertes Ferridoxin. (Weitere Einzelheiten 7 Text)
plasma aufgrund seiner schlechten Wasserlöslichkeit in
Bindung an Transcortin, ein von der Leber sezerniertes
D-Globulin, transportiert. Da Progesteron (7 Kap. 27.6.2)
ebenfalls eine hohe Affinität zu diesem Bindeprotein be-
sitzt, kann es Cortisol verdrängen und damit zu einem An-
stieg des freien Hormons im Blut führen. Bei sehr hoher
Cortisolkonzentration im Blut kommt es auch zur Bindung
an Albumin.
Im Ruhezustand beträgt der radioimmunologisch be-
stimmte Plasma-Cortisolspiegel 5–25 μg/100 ml (0,14–
0,69 μmol/l) Plasma. Dieser Wert gilt für die morgendliche
Nüchternblutabnahme (8.00 Uhr), da der Cortisolspiegel
einem circadianen Rhythmus (. Abb. 27.20) unterliegt.
27.3.5 Abbau des Cortisols
Cortisol wird im Hepatozyten durch NADPH/H+-abhän-
gige, enzymatische Hydrierung am Ring und durch NADH/
H+- oder NADPH/H+-abhängige Hydrierung der Keto-
gruppen inaktiviert. Die so entstandenen Tetrahydrover-
bindungen – aber auch noch nicht hydrierte, unveränderte
Steroidhormone – werden anschließend in Glucuronid-
oder Sulfatester umgewandelt. Bei den 17-Hydroxyverbin-
 866 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe
27
. Abb. 27.23. Biosynthese des Cortisols in verschiedenen zellulä-
ren Kompartimenten. (Einzelheiten 7 Text)
dungen kann die Seitenkette abgespalten werden; es entste-
hen 17-Ketosteroide, die eine zusätzliche Keto- bzw. Hydro-
xygruppe am C-Atom 11 tragen. Freie und konjugierte
Glucocorticoide werden über die Galle in den Darm sezer-
niert und z.T. über den enterohepatischen Kreislauf reab-
sorbiert, der Großteil wird in überwiegend konjugierter
Form über die Nieren ausgeschieden. Da Cortisol primär in
der Leber abgebaut wird, sind bei oraler therapeutischer
Anwendung weitaus höhere Mengen als bei intravenöser
Applikation erforderlich. Die Steroide gelangen nach ente-
raler Resorption über den Pfortaderkreislauf zuerst in die
Leber und werden dort bereits z.T. inaktiviert (first pass
effect).
27.3.6 Molekularer Wirkungsmechanismus
des Cortisols
Nach seiner Aufnahme durch Diffusion in die Zielzelle
wird Cortisol an den Cortisolrezeptor gebunden. Dieser ist
ein Mitglied der Steroid/Schilddrüsenhormonrezeptor-
Großfamilie. Der Rezeptor liegt in nicht-aktivierter Form
in Bindung an die heatshock-Proteine HSP70 und 90 im
Cytosol vor. Durch Bindung von Cortisol löst sich der Re-
zeptor von diesen Proteinen, wird in den Zellkern translo-
ziert und reguliert dort nach Dimerisierung die Transkrip-
tion bestimmter Gene. Der Rezeptor zeigt den typischen
Aufbau mit einer DNA-Bindungsregion mit Zinkfingerar-
chitektur, die von einer N-terminalen, Species-spezifischen
und einer C-terminalen, Liganden bindenden Region flan-
kiert wird (7 Kap. 25.3.1).
27.3.7 Zelluläre Wirkungen des Cortisols
Cortisol spielt eine wichtige Rolle als Regulator des Inter-
mediärstoffwechsels und als Modulator des Immunsystems.
Die ubiquitäre Präsenz von Cortisolrezeptoren in praktisch
allen Zellen des Organismus erklärt die Vielfalt der Wir-
kungen dieses Hormons. Der Plasmacortisolspiegel unter-
liegt einer circadianen Rhythmik, die durch negative Rück-
kopplung auf Hypophyse und Hypothalamus reguliert
wird. In welchem Zusammenhang diese Rhythmik mit der
biologischen Wirkung des Cortisols steht, ist noch unklar.
Auf diese Rhythmik lagern sich die stressinduzierten Cor-
tisolspiegel-Erhöhungen auf, die zu einer Unterdrückung
der körpereigenen Abwehrreaktionen führen. Dadurch
werden offenbar ein Überschießen dieser Reaktionen und
damit eine Störung der Homöostase verhindert.
Cortisol wird in bestimmten Zellen, die nicht für Cor-
tisol responsiv sind, durch das Enzym 11β-Hydroxysteroid-
dehydrogenase zum inaktiven Cortison abgebaut. Dieses
Enzym kann durch hohe Konzentrationen des Lakritzen-
inhaltsstoffes Glycirhetin gehemmt werden.
! Cortisol stimuliert die Gluconeogenese.
Synergistisch mit Glucagon und den Katecholaminen wirkt
Cortisol als Gegenspieler des Insulins bei der Regulation
des Plasmaglucosespiegels (. Abb. 27.24). Während erstere
schnell wirken, tritt die Wirkung von Cortisol langsamer
ein, da eine Transkription von Genen erforderlich ist. Seine
wesentliche Aktion liegt in der Verstärkung und Verlänge-
rung des durch Glucagon oder Adrenalin hervorgerufenen
Blutglucoseanstiegs. Der Effekt kommt über eine Förde-
rung der Gluconeogenese und Glycogenolyse in der Leber
27.3 · Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-(Zona fasciculata-)Achse
. Abb. 27.24. Stoffwechseleffekte des Cortisols. (Einzelheiten
7 Text)
und über die gleichzeitige Hemmung der Glucoseaufnahme
und -utilisierung im peripheren Gewebe wie Fettgewebe,
Fibroblasten oder Lymphozyten zustande. Daher stammt
auch die Bezeichnung Glucocorticoid für Cortisol. Das
Ausmaß der Hyperglykämie wird durch die Nahrungszu-
fuhr und Insulin als Antagonisten des Cortisols bestimmt:
so führt z.B. die Gabe synthetischer Glucocorticoide beim
Nichtdiabetiker zwar zu einer Erhöhung des Nüchternblut-
zuckers, der jedoch i. Allg. noch im Normbereich liegt, wo-
hingegen beim Diabetiker aufgrund der eingeschränkten
Insulinproduktion eine wesentlich ausgeprägtere Hyper-
glykämie auftritt. Die Stimulierung der Gluconeogenese
durch Cortisol erfolgt durch
867 27
4 Induktion der Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase
4 vermehrte Bereitstellung von Substraten für die Gluco-
neogenese aus peripheren Geweben sowie
4 eine Verstärkung der Wirkung von Adrenalin und Glu-
cagon auf die Glucoseneubildung
Durch Hemmung der Proteinbiosynthese und gleichzeitige
Stimulierung der Proteolyse (über die Aktivierung von Pro-
teinasen) in Muskeln, Fettgewebe und Lymphozyten kommt
es zur vermehrten Freisetzung von Aminosäuren. Weiter-
hin wird die Gluconeogenese durch Freisetzung von Glyce-
rin aus Adipozyten (verstärkte Lipolyse) und freie Fettsäu-
ren (die als Energiequelle dienen) unterstützt.
! Cortisol wirkt antiinflammatorisch.
Erhöhte Cortisolkonzentrationen führen zu einer Unter-
drückung immunologischer und entzündlicher Vorgänge.
Synthetische Cortisolderivate werden deshalb dann thera-
peutisch eingesetzt, wenn überschießende Entzündungs-
oder Abwehrreaktionen zu Schädigungen des Organismus
führen. Die physiologische Bedeutung der vermehrten
Cortisolsekretion in Stresssituationen (wie z.B. bei Infek-
tion oder nach Operation) ist im Einzelnen noch nicht be-
kannt. Möglicherweise werden damit Autoimmunprozesse
(7 Kap. 34.7.3) als Reaktion auf die Freisetzung von Anti-
genen bei der Zerstörung von Zellen unterdrückt. Entzünd-
liche Reaktionen werden über eine Hemmung
4 der Produktion von Cytokinen
4 der Bewegung von Leukozyten in entzündete Gewebe
über Adhäsionsmoleküle und
4 der Funktion immunkompetenter Zellen unterdrückt
So hemmen Glucocorticoide die Produktion von Pro-
staglandinen durch vermehrte Bildung von Lipocortin, das
die Phospholipase A2 hemmt (7 Kap. 18.1.2). Außerdem
werden die Cyclooxygenase 2 (COX-2, Bildung von Plate-
let-activating factor) und die NO-Synthase 2 (Bildung von
Stickstoffmonoxid) gehemmt. Die Gabe von Glucocortico-
iden führt zu einer Abnahme der zirkulierenden Lympho-
zyten, Monozyten und Eosinophilen, die durch eine Um-
verteilung dieser Zellen aus der Zirkulation in andere Kom-
partimente oder den programmierten Zelltod (Apoptose,
7 Kap. 7.1.5) zustande kommt. Gleichzeitig kommt es zu
einem Anstieg der polymorphkernigen Leukozyten. Die
Zahl dieser Zellen (wie auch von Makrophagen und Lym-
phozyten) in entzündeten Geweben ist deshalb stark redu-
ziert. Glucocorticoide beeinflussen auch die Lymphozyten-
funktion: so ist z.B. die klonale Antwort von T-Lympho-
zyten auf einen antigenen Reiz blockiert, was über eine
Hemmung der Freisetzung des autokrinen Wachstumsfak-
tors Interleukin-2 zustande kommt. Außerdem wird die
Bildung von γ-Interferon blockiert, sodass der T-Lympho-
zyt im Rahmen der Immunantwort keine Makrophagen
mehr aktivieren kann. Die Wirkung von Glucocorticoiden
auf B-Lymphozyten ist wesentlich geringer ausgeprägt als
 868 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe

auf T-Lymphozyten: Nach Gabe von Cortisol kommt es zu torische Cytokine die Follikulostellarzellen, welche ihrer-
einem geringen Abfall der IgG-Fraktion aufgrund einer seits die Sekretion aller Adenohypophysenhormone außer
gleichzeitig verringerten Biosynthese und eines erhöhten ACTH hemmen.
Abbaus. Die Reaktion von B-Lymphozyten auf Antigene ist
jedoch nicht eingeschränkt. Makrophagen reagieren beson-
ders empfindlich auf die inhibierende Wirkung von Gluco- 27.3.9 Synthetische Glucocorticoid-
corticoiden. Die Hormone verursachen eine Monozytope- hormone
nie, indem sie die Bildung von Monozyten im Knochen-
mark über eine Antagonisierung von M-CSF (7 Kap. 29.4) Eine Reihe synthetischer Glucocorticoidhormone ist
hemmen. Durch die Hemmung der Freisetzung von γ-In- wirksamer als Cortisol, weil sie unterschiedliche Affini-
terferon aus T-Lymphozyten entfallen die Aktivierung von täten zu Transcortin bzw. dem cytosolischen Cortisol-Re-
Makrophagen und die Expression der für die Phagozytose zeptor besitzen oder langsamer abgebaut werden. Pred-
wichtigen Fc-Rezeptoren (7 Kap. 34.3.4). TNF-D, Interleu- nisolon z.B. (. Abb. 27.25), das eine Doppel- statt einer
kin-1, Interleukin-6 und Proteinasen wie Kollagenase Einfachbindung zwischen den C-Atomen1 und 2 besitzt,
(MMPs), Elastase oder Plasminogenaktivator werden nicht ist stärker entzündungshemmend als Cortisol. Werden
freigesetzt. beim Prednisolon ein Fluoratom in Position 9 und eine
Methylgruppe am C16 eingeführt, so entsteht 9D-Fluor-
! Cortisol wirkt auch auf viele andere Zellen.
16D-Methyl-Prednisolon oder Dexamethason, das nur
27 In Fibroblasten hemmen Glucocorticoide die Bildung von schwach an Transcortin bindet und etwa dreißigmal wirk-
Kollagen und Glucosaminoglykanen durch Hemmung samer als Cortisol ist.
der Transkription der Gene für Kollagen sowie für die
wichtigen Enzyme Kollagengalactosyltransferase und -hy-
droxylase, was zu Wundheilungsstörungen führen kann.
Ähnliche Wirkungen treten am Knochen auf, wo u.a. auch
eine Hemmung der Osteoprotegrin-Transkription (7 Kap.
24.7.6) beobachtet wird. In vitro stimulieren Glucocorti-
coide die Knochen resorbierende Aktivität von Makro-
phagen, den Vorläufern der Osteoklasten (was eine Erklä-
rung für die bei längerer Steroidgabe auftretende Osteo-
porose sein könnte). Im Nebennierenmark, das ebenfalls
an der Stressantwort beteiligt ist und durch welches das
die Nebennierenrinde verlassende Blut fließt, führt das
Hormon zu einer Aktivierung der Phenylethanolamin-N-
methyltransferase, dem Enzym, das Noradrenalin in Ad-
renalin überführt. In der fetalen (jedoch nicht der erwach-
senen) Lunge regulieren Glucocorticoide die Biosynthese
von Surfactant.

27.3.8 Zusammenhänge zwischen

hypothalamisch-hypophysärer
NNR-Achse und Immunsystem

Der entzündungsbedingte Stress teilt sich dem Hypothala-

mus-Hypophysen-NNR-System durch humorale Media-
toren mit. Die von Makrophagen, Lymphozyten und ande-
ren Zellen des Immunsystems gebildeten Cytokine TNF-D,
Interleukin-1 und Interleukin-6 stimulieren die Freisetzung
von CRH. Sie wirken wahrscheinlich über eine Stimulie-
rung des Hypothalamus, wobei noch unklar ist, wie sie die
Blut-Hirn-Schranke überwinden können. Möglicherweise
führen diese Cytokine zur sekundären Freisetzung von
Überträgerstoffen durch Endothel- oder Gliazellen, von
denen die hypothalamischen CRH-Neurone stimuliert . Abb. 27.25. Synthetische Glucocorticoidhormone. (Einzelheiten
werden. In der Adenohypophyse aktivieren proinflamma- 7 Text)
27.3 · Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-(Zona fasciculata-)Achse
27.3.10 Pathobiochemie
! Ein Hypocortisolismus kann durch einen genetischen
Biosynthesedefekt bedingt sein.
Charakteristisch für die Unterfunktion der Zona fascicula-
ta der Nebennierenrinde ist eine chronische Erniedrigung
des Plasmacortisolspiegels auf Werte, die den Bedarf des
Organismus unterschreiten. Dies ist auf eine Zerstörung
der Zellen der Zona fasciculata zurückzuführen (in den
meisten Fällen durch Autoantikörper, 7 Kap. 34.7.3) oder
auf eine nicht ausreichende Produktion von CRH bzw.
ACTH. Ein Hypocortisolismus kann auch durch einen ge-
netischen Defekt eines der fünf Enzyme entstehen, die für
die Biosynthese aus Cholesterin verantwortlich sind. In
90–95% der Fälle dieser kongenitalen, adrenalen Hyperpla-
sien liegt ein 21-Hydroxylasedefekt vor, der durch Mutati-
onen auf einem der beiden 21-Hydroxylasegene verursacht
wird. 17D-Hydroxyprogesteron kann deshalb nicht in 11-
Desoxycortisol umgewandelt werden, aus welchem norma-
lerweise im nächsten Schritt Cortisol entsteht. Damit ent-
fällt die negative Rückkopplung des Endprodukts auf das
hypothalamisch-hypophysäre System, sodass der Plasma-
ACTH-Spiegel ansteigt. Dies führt zu einer vermehrten
Stimulation der Nebennierenrinde mit Mehrproduktion
und Akkumulation von Vorstufen, die vor dem nicht funk-
tionierenden 21-Hydroxylierungsschritt liegen, wie z.B.
17D-Hydroxyprogesteron, Progesteron und Pregnenolon.
Diese Vorstufen werden dann vermehrt zur Androgenbio-
synthese (in der Zona reticularis) und zur Aldosteronsyn-
these (in der Zona glomerulosa) (. Abb. 27.31) verwendet,
sodass es zu einem Anstieg des Plasmaandrogenspiegels
mit nachfolgenden Störungen des intrauterinen Wachs-
tums und der Entwicklung kommt (adrenogenitales Syn-
Infobox
Morbus Addison
Es ist weitgehend unbekannt, dass der 35. Präsident der
USA, John Fitzgerald Kennedy (1917–1963) an einer
unheilbaren Nebennierenrindeninsuffizienz, einem Mor-
bus Addison, gelitten hat. Schwächeanfälle und Krank-
heitsattacken in seiner Kindheit und Jugend wurden
nicht richtig diagnostiziert, erst 1947 erkannte man die
Unterfunktion der Nebennierenrinde. Die Behandlung
bestand in einem Ersatz der fehlenden Hormone: einer-
seits erhielt er alle drei Monate eine Hormonkapsel unter
die Haut implantiert, andererseits musste er täglich eine
bestimmte Cortisoldosis in Tablettenform schlucken.
Kennedy war zu dieser Zeit bereits aktiver Politiker im
Repräsentantenhaus, daher wurde seine Krankheit ver-
869 27
drom). Bei Jungen kommt es zur frühzeitigen Pubertät, bei
Mädchen zur Virilisierung.
! Ein Hypercortisolismus ist meist auf die Mehrproduk-
tion von CRH oder ACTH zurückzuführen.
Charakteristisch für eine Nebennierenrindenüberfunkti-
on ist die chronische Erhöhung des Plasmacortisolspiegels
auf Werte, die zur Erzeugung klinischer Symptomatik
(Glucoseintoleranz, Bluthochdruck, Gewichtszunahme)
ausreicht. Dem Hypercortisolismus liegen i.A. Tumoren
zugrunde. Zwei Drittel aller Überfunktionen sind auf die
tumorbedingte Mehrproduktion von CRH im Hypothala-
mus bzw. ACTH in der Hypophyse zurückzuführen, die
sekundär zur vermehrten Sekretion von Cortisol führt
(nach seinem Erstbeschreiber als Cushing-Syndrom be-
zeichnet). Liegen ein Adenom oder Karzinom der Neben-
nierenrinde vor, so kommt es sekundär zu einer vollstän-
digen Unterdrückung der ACTH-Freisetzung aus der
Hypophyse. Das ektopische Cushing-Syndrom ist Folge
der autonomen Produktion von ACTH durch extrahypo-
physäre Tumoren, die zu einer Hemmung der hypophy-
sären ACTH-Sekretion und zu einer Nebennierenrinden-
hyperplasie führt. Obwohl viele Tumoren beim Menschen
ACTH und ähnliche (aus der Vorstufe Pro-Opiomelano-
cortin entstehende Substanzen) Polypeptide produzieren,
ist das Bronchialkarzinom die häufigste Ursache. Bei kli-
nischem Verdacht auf Cushing-Syndrom werden Unter-
suchungen des Cortisol-Tagesprofils und verschiedene
Funktionstests zur Diagnose und Differentialdiagnose der
einzelnen Unterformen eingesetzt. Ein Hypercortisolis-
mus ohne Zeichen des Cushing-Syndroms tritt bei der
familiären Glucocorticoidresistenz auf, die durch Punkt-
mutationen in der Liganden bindenden Domäne des Cor-
tisol-Rezeptors verursacht wird.
harmlost und der Öffentlichkeit verfälscht dargestellt. Sein
Büro erklärte, es handle sich lediglich um Anfälle von Mala-
ria, an der er ja im Pazifik-Krieg erkrankt war, und stellte es
als unpatriotisch hin, weiter nachzufragen. Unter allen
Umständen galt es zu verhindern, dass bekannt wurde, er
leide an einer chronischen, lebensbedrohlichen Erkran-
kung, sei von Medikamenten abhängig und dürfte ohne
ärztliche Vorbereitung keiner akuten Belastungssituation
ausgesetzt werden.
Sogar im Obduktionsprotokoll des am 22. November
1963 durch Kopfschüsse ermordeten Präsidenten werden
die Nebennieren nicht erwähnt. Die Familie Kennedy hatte
diesbezügliche Aussagen nicht gestattet.
 870 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe
In Kürze
5 Das im Hypothalamus (und anderen Hirnarealen) aus
Pro-CRH freigesetzte CRH stimuliert in der Adenohypo-
physe die Freisetzung von ACTH. Auch das Peptidhor-
mon ACTH entsteht aus einer Vorstufe, dem POMC. So- 5 Synthetische Glucocorticoidhormone finden eine breite
wohl CRH als auch ACTH werden in Stößen sezerniert
5 CRH ist wichtiger Teil der Stressantwort, wobei auch
enge Beziehungen zwischen dem Stresssystem und
der immunvermittelten Entzündung bestehen
5 ACTH stimuliert in der Zona fasciculata der Nebennie-
renrinde die Biosynthese und Sekretion von Cortisol.
Dieses Hormon entsteht in einem auf zwei Zellkom-
partimente verteilten Syntheseprozess aus Cholesterin
27.4 Hypothalamus-Hypophysen-
Gonadenachse
27
27.4.1 Der hypothalamische
GnRH-Pulsgenerator
! Die hormonelle Regulation der Gonadenfunktion bei
Frau und Mann wird vom neuroendokrin aktiven hypo-
thalamischen Peptid (GnRH) gesteuert, dessen pulsatile
Sekretion in Amplitude und Frequenz moduliert wird.
Die GnRH-Neuronen des mediobasalen Hypothalamus
(. Abb. 27.2) setzen GnRH (gonadotropin-releasing hor-
mone) in das portale Gefäßnetzwerk des Hypophysenstiels
frei, über das es die gonadotropen Hypophysenzellen er-
reicht. Die ca. 2000 GnRH produzierenden hypothala-
mischen Neurone sind eng untereinander verschaltet und
über kollaterale Dendriten vernetzt. Projektionen zu den
GnRH produzierenden Zellen sind in über 50 Gehirnregi-
onen nachgewiesen. Damit wird der GnRH-Pulsgenerator
im Hypothalamus nicht nur von internen Signalen (meta-
bolischer Zustand, hormonelle Konstellation, endogene
Rhythmen) sondern auch durch Einflüsse der Umgebung,
die über das ZNS verarbeitet werden, beeinflusst (Umwelt,
Umgebungsfaktoren wie Temperatur, Licht, Gesellschaft
und sonstige emotionale Komponenten).
Das GnRH-Netzwerk – von Ernst Knobil als Pulsgene-
rator bezeichnet – weist intrinsische synchronisierte Aktivi-
tätsrhythmen der beteiligten Neurone auf. Die hormonelle
Regulation, Synchronisation und Koordination wird über
weitere benachbarte und verschaltete Neurone moduliert,
teils gehemmt, teils stimuliert. Davon abhängig kommt es zur
rhythmischen, pulsatilen GnRH-Freisetzung. Neben neuro-
nalen und hormonellen Einflüssen wird die Aktivität des
Pulsgenerators auch durch Funktion und Sekretionsprodukte
der umgebenden Astrozyten und Gliazellen beeinflusst.
Das aus 10 Aminosäuren bestehende GnRH-Decapep-
tid (. Tabelle 27.1) wird aus dem vom GnRH-Gen codierten
92-Aminosäuren langen Präprohormon gebildet. Über die
5 Cortisol stimuliert die Gluconeogenese, wirkt antiin-
flammatorisch auf Entzündungszellen und hat verschie-
dene Wirkungen auf andere Zielzellen
Anwendung in der ärztlichen Praxis bei der Behandlung
von z.B. Asthma oder Autoimmunerkrankungen
5 Unter- und Überfunktionen der Zona fasciculata der Ne-
bennierenrinde können angeboren oder erworben sein:
Enzym- oder Rezeptordefekte und Tumoren mit konse-
kutiver Hormonüberproduktion stellen die häufigsten
Ursachen dar
biologische Aktivität des ebenfalls bei diesem Prozess frei-
gesetzten, vom GnRH-Gen codierten 56-Aminosäuren lan-
gen GnRH assoziierten Peptid (GAP) ist wenig bekannt.
Beim Menschen und bei einigen anderen Spezies gibt
es ein zweites GnRH-Gen, das jedoch in anderen Gehirn-
regionen und nicht in den hypothalamischen Neuronen
exprimiert wird. Die Gonadenfunktion bei Mann und
Frau ist obligat von der geregelten Freisetzung von GnRH
abhängig (. Abb. 27.3, . Abb. 27.26). Die pulsatile Sekre-
tion von GnRH kann direkt nur im Portalkreislauf analy-
siert werden, da GnRH eine sehr kurze biologische Halb-
wertszeit hat (. Tabelle 27.2). Die einzelnen Pulse der
Freisetzung dauern nur wenige Minuten und in der hypo-
physären portalen Zirkulation können regelmäßige
GnRH-Pulse im Abstand von ein bis drei Stunden gemes-
sen werden, die sich dann in der Peripherie in Form von
hypophysären LH-Pulsen widerspiegeln, welche gut nach-
weisbar sind (7 u.).
! Amplitude und Frequenz der GnRH- und der nachge-
schalteten Gonadotropin-Pulse variieren während der
Lebensphasen und steuern die Produktion von Sexual-
hormonen.
Störungen der pulsatilen GnRH-Sekretion und experimen-
telle oder therapeutische Dauergabe von GnRH-Analoga
führen zu einer Unterbrechung der Gonadotropinsekretion
der Hypophysenzellen. Die Dauerapplikation von GnRH
oder GnRH-Analoga führt zur Desensitivierung der hypo-
physären GnRH-Rezeptoren und der nachgeschalteten
Signaltransduktion. Manche Störungen der GnRH-Pro-
duktion, die zu einer verzögerten oder ausbleibenden Pu-
bertätsentwicklung führen, können mit pulsatiler GnRH-
Anwendung behandelt werden. Andererseits kann durch
Anwendung kontinuierlicher GnRH-Gabe oder lang wirk-
samer GnRH-Analoga die hypophysäre Gonadotropinse-
kretion blockiert werden, was bei vorzeitiger Pubertät, bei
der Behandlung Gonadotropin abhängiger Erkrankungen
(Prostatakarzinom) oder auch in der experimentellen Fer-
tilitätskontrolle angewendet wird.
27.4 · Hypothalamus-Hypophysen-Gonadenachse
. Abb. 27.26. Einfluss von Kisspeptin und GnRH auf die Funktion
männlicher und weiblicher Gonaden. GnRH Neuronen projizieren in
die Eminentia mediana und steuern direkt die hypophysäre Sekretion
der Gonadotropine FSH und LH, welche die gonadale Steroidproduk-
Die Aktivität der GnRH produzierenden Neurone wird
auch durch Wachstumsfaktoren der benachbarten Glia-
zellen und der Endothelzellen sowie Prostaglandin E2 re-
guliert. Zu den lokal aktiven Faktoren der GnRH-Neuron-
regulation gehören TGFE, TGFD sowie Inhibine der TGFE-
Familie und Aktivin sowie Follistatin, die ebenfalls lokal im
Hypothalamus produziert und sezerniert werden (7 Kap.
27.4.2).
Vor kurzem wurde erst ein weiterer wichtiger Faktor
des hypothalamischen GnRH-Pulsgeneratorsystems iden-
tifiziert, Kisspeptin (. Abb. 27.26). Das Kiss1-Gen codiert
ein Protein aus 145 Aminosäuren, welches durch Prohor-
monkonvertasen zum Kisspeptin-54 (54 Aminosäuren)
oder Metastin verkürzt wird.
Infobox
Kisspeptin
Kisspeptin wurde ursprünglich als Peptid identifiziert,
welches das Wachstum von Tumormetastasen hemmt
(Metastin). Die Bezeichnung für das pubertätsauslö-
sende hypothalamische Hormon erinnert an die be-
rühmte Schokoladenmarke Kiss aus der Heimatstadt
der Entdecker dieses Peptids, Hershey, USA.
871 27
tion regeln. Kisspeptin stimuliert über seinen heptahelicalen Rezeptor
GPR54 die GnRH-Bildung. (Weitere Einzelheiten 7 Text). (modifiziert
nach Sisk CL, Forrester DL Nature Neuroscience 2004; 7:1040-1047)
Kisspeptin stimuliert die Gonadotropinsekretion der Hy-
pophyse über die Regulation der GnRH-Bildung. Kisspep-
tin bindet an seinen heptahelicalen Rezeptor GPR54, der
auf GnRH-Neuronen exprimiert ist.
27.4.2 Hormonelle Regulation des hypo-
thalamischen GnRH-Pulsgenerators
und der hypophysären Gonadotro-
pinsekretion
Das hypothalamische GnRH stimuliert die Produktion und
Freisetzung der hypophysären Gonadotropine Luteinisie-
rendes Hormon (LH, Luteotropin) und Follikelstimulie-
rendes Hormon (FSH, Follitropin) aus den gonadotropen
Zellen des Hypopyhsenvorderlappens (. Abb. 27.27). So-
wohl LH als auch FSH gehören wie TSH (7 Kap. 27.1.2) zur
Familie der dimeren hypophysären Glycoproteinhormone,
die sich nur durch ihre E-Untereinheit unterscheiden, alle
aber die selbe D-Untereinheit benutzen.
Die Aktivität der GnRH-Neurone unterliegt verschie-
denen Regulationsmechanismen, zeigt ein spezifisches Ak-
tivitätsprofil nach der Geburt, eine Suppression der Aktivi-
tät zwischen dem zweiten Lebensjahr und Beginn der Pu-
 872 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe
. Abb. 27.27. Stimulierung der Produktion von Sexualsteroiden
durch das hypothalamisch-hypophysäre System und Rückkopplungs-
27 hemmung durch Östrogene und Inhibine. (Einzelheiten 7 Text)
bertät, eine deutliche Aktivierung während der Pubertät
und wiederum verändertes Sekretionsverhalten im erwach-
senen und alternden Menschen.
! Die gonadalen Sexualsteroide und Leptin regulieren im
Hypopthalamus die Expression des neuroendokrinen
Peptides Kisspeptin, das über den heptahelicalen
GPR54-Rezeptor den GnRH-Pulsgenerator steuert und
an der Auslösung der Pubertät beteiligt ist.
Die Regulatoren der postnatal hohen Aktivität und der Sup-
pression des GnRH-Pulsgenerators während der vorpuber-
tären Phase sind zurzeit noch unklar. In dieser Phase wird
jedoch im männlichen Kleinkind die Testosteronproduk-
tion über diesen Regelkreis stimuliert. Störungen der Funk-
tion des GPR54-Kisspeptin-Rezeptors führen zur verzöger-
ten Pubertät und zum hypogonadotropen Hypogonadis-
mus. Komplette Inaktivierung des GPR54 durch Mutationen
hat die Infertilität mit niedrigen Serumspiegeln von Gona-
dotropin und Sexualsteroiden sowie unterentwickelter Go-
naden zur Folge. Alle anderen Körperfunktionen scheinen
sich jedoch normal zu entwickeln. Der GPR54 überträgt
sein Signal über Gq/G11 -Proteine und Calcium als second
messenger. Kisspeptin-Genexpression wird vor allem in Nu-
cleus arcuatus und im anteroventralen periventrikulären
Nucleus des Hypothalamus bzw. des ZNS gefunden. Die
Expression des Kiss-Gens in beiden Kernen wird durch Es-
tradiol und Testosteron reguliert, wobei Testosteron seine
Wirkung erst nach lokaler Umwandlung zu Estradiol durch
das Enzym Aromatase (7 Kap. 27.6.2) ausüben kann. Inte-
ressanterweise ist die Antwort der Sexualsteroidhormon
regulierten Kiss1-Genexpression in diesen beiden Kernen
genau gegensätzlich. Während die Sexualsteroide im Nuc-
leus arcuatus die Kiss1-Expression hemmen, wird sie im
anteroventralen periventrikulären Nucleus (AVPV) sti-
muliert. Man geht davon aus, dass die Stimulation der Kiss-
Expression im AVPV-Kern an der positiven Feedback-
Regulation der Gonadotropinsekretion während der präo-
vulatorischen Phase des Menstruationszyklus bei Frauen
beteiligt ist, während die Suppression der Kiss1-Expression
im Nucleus arcuatus bei der negativen Feedback-Regulati-
on postovulatorisch eine Rolle spielt (7 Kap. 27.4.2). Muta-
tionen im Kisspeptidgen oder im Gen für den Rezeptor
GPR-54 lösen eine verzögerte Pubertät oder sogar das Aus-
bleiben der Pubertät aus. Hieraus ergibt sich, dass das Kiss-
peptin/GPR-54 System eine besondere Rolle bei der Aus-
lösung der zur Pubertät führenden Vorgänge spielt. Von
besonderem Interesse ist, dass Kisspeptin sezernierende
Neurone über Leptinrezeptoren verfügen. Da Leptin in
Abhängigkeit von der Fettgewebsmasse produziert wird
(7 Kap. 16.1.3), erlaubt dieser Regelkreis den Beginn der
Pubertät vom Vorhandensein entsprechender Fettdepots
abhängig zu machen. Dies ist besonders für den weiblichen
Organismus von großer Bedeutung. Ob neben Leptin noch
andere Faktoren an der Kisspeptin-Expression und Stimu-
lation der Pubertät beteiligt sind, ist zurzeit unklar.
Glucocorticoide der Nebennierenrinde sowie licht- und
umgebungsabhängige Signale, die über höhere Gehirnzen-
tren und den suprachiasmatischen Nucleus und Vasopres-
sin an Kiss positive Neurone vermittelt werden, sind weitere
Modulatoren der GnRH-Bildung und -freisetzung. Die Ef-
fekte von Kisspeptin und damit von GnRH sind wesentlich
stärker auf die LH- als auf die FSH-Bildung, wobei jedoch
Pulsfrequenz und Amplitude der GnRH-Freisetzung be-
rücksichtigt werden müssen, da die LH-Produktion und
-freisetzung bereits durch niedrigere GnRH-Pulskonzen-
trationen gesteigert wird.
! Inhibine und Aktivine sind Cytokine der TGFβ-Superfa-
milie, die die Sekretion der Gonadotropine modulieren.
Sehr komplex ist die Feinregulation der beiden Gonadotro-
pine LH und FSH. Die Tatsache, dass ihre Biosynthese und
Sekretion in den gonadotrophen Zellen der Hypophyse
durch GnRH stimuliert wird, gibt keine Erklärung dafür,
dass beide Hormone mit unterschiedlichen Geschwindig-
keiten sezerniert werden und während des weiblichen
Zyklus unterschiedliche Konzentrationsverläufe zeigen
(7 Kap. 27.6.1). Eine Erklärung hierfür liefert die Existenz
dreier zusätzlicher Cytokine, die zur TGFβ-Superfamilie
gehören, den Inhibinen, Aktivinen und Follistatinen:
4 Inhibine werden überwiegend von den Sertoli-Zellen
des Hodens (7 Kap. 27.5.1) und von den Granulosazel-
len des Ovars freigesetzt und hemmen in der Hypophy-
se spezifisch die Sekretion von FSH
4 Aktivine werden sowohl in den Sertolizellen des Ho-
dens und den Follikelepithelzellen der Ovarien, aber
auch in Zellen des Hypophysenvorderlappens syntheti-
siert und sind Stimulatoren der FSH-Biosynthese und
Sekretion
4 Follistatin hemmt die Aktivinwirkung durch hoch af-
fine Aktivinbindung
27.4 · Hypothalamus-Hypophysen-Gonadenachse
. Abb. 27.28. Aufbau der Inhibinfamilie und Aktivin-Familie aus
Untereinheiten. Aktivine entstehen durch Kombinationen von je
2 β-Untereinheiten, Inhibine durch Kombination einer α- mit einer
β-Untereinheit. Inhibine supprimieren und Aktivine stimulieren die
FSH Freisetzung
Wie . Abb. 27.28 zeigt, werden Inhibine und Aktivine
durch unterschiedliche Dimerisierung zweier ß-Unterein-
heiten und einer α-Untereinheit erzeugt.
27.4.3 Entwicklung steroidproduzierender
Gewebe: Nebenniere und Gonaden
! Alle Steroidhormone sind vom Cholesterin abgeleitet
und werden in hohen Konzentrationen in bestimmten
Organen auf Bedarf produziert und ohne weitere Spei-
cherung sezerniert.
Die Nebennierenrinde ist das Organ, welches von der Em-
bryonalentwicklung bis zum Lebensende Steroidhormone
produziert (. Abb. 27.29). Die von der Zona reticularis ge-
bildeten Androgene Dehydroepiandrosteron (DHEA)
und Dehydroepiandrosteron-Sulfat (DHEAS) zirkulieren
im Serum in der höchsten Konzentration aller Steroidhor-
mone (2–20 nmol/l). Die Gonaden produzieren vorwie-
gend die Sexualsteroide Östrogen, Progesteron und Andro-
gene bei der Frau sowie Androgene beim Mann. Während
der Schwangerschaft werden auch Steroidhormone in grö-
ßerer Menge von der Plazenta produziert und sezerniert.
Viele Zellen des Körpers, einschließlich der neuronalen
Zellen, haben darüber hinaus die Möglichkeit, aus zirkulie-
renden Androgenen oder ihren Vorläufern, insbesondere
aus DHEA und DHEAS der Nebenniere, lokal weitere Ste-
roidhormone zu bilden und vor allem Testosteron über
Aromatase zu Östradiol oder DHEA zu Androstendion
umzuwandeln. Auch wird Testosteron gewebe- und zellspe-
zifisch in verschiedenen Geweben durch die 5D-Redukta-
sen zum spezifischen Androgen Dihydrotestosteron meta-
bolisiert.
In verschiedenen Zellen wurden auch die Enzyme der
Steroidogenese nachgewiesen, sodass auch aus Cholesterin
873 27
. Abb. 27.29. Biosynthese von Steroidhormonen in der Neben-
nierenrinde. In der Nebennierenrinde werden das Mineralocorticoid
Aldosteron, das Glucocorticoid Cortisol und das Androgen Androsten-
dion synthetisiert. In peripheren Geweben (Kasten) können die ange-
gebenen Umwandlungen zu Testosteron, Dihydrotestosteron und
Östradiol durchgeführt werden. P450 scc = Cholesterin-Desmolase;
3β-HSD = 3β-Hydoxysteroid-Dehydrogenase; 17β-HSD = 17β-Hydoxy-
steroid-Dehydrogenase; P450c17 = 17α-Steroid-Hydroxylase;
5α-R = 5α-Reduktase; StAR = steroid acute regulatory protein
entsprechende hormonell aktive Metabolite unabhängig
von der Produktion in Nebenniere, Gonaden oder Plazenta
gebildet werden können. Die lokale Produktion, Umwand-
lung und auch der Abbau von Steroiden ist ein zentraler
Prozess der gewebespezifischen Feinregulation der hormo-
nellen Wirkung und ist für mittlerweile fast alle Aktivie-
rungs- und Inaktivierungsprozesse von Steroidhormonen
beschrieben worden. Insbesondere während der Embryo-
nalentwicklung, der Vorgänge des Alterungsprozesses so-
wie der Tumorigenese und Anpassung des Organismus an
verschiedene pathophysiologische Konstellationen muss
mit veränderter lokaler Aktivierung oder Inaktivierung
der Steroidhormone einschließlich der Sexualsteroid-
hormone gerechnet werden. Die klassische Vorstellung,
dass nur Gonaden Sexualsteroide produzieren oder die
klassischen hormonproduzierenden Drüsen ausschließ-
liche Quelle der Steroide seien entspricht nicht mehr dem
aktuellen Wissensstand. Insbesondere geben die neuen
Erkenntnisse auch die Grundlage für den Einsatz von ge-
webespezifischen Aktivatoren oder Inhibitoren der Stero-
idhormonproduktion oder des Abbaus, was für die Be-
handlung von hormonabhängigen Tumoren ebenso rele-
vant ist, wie für die therapeutische Beeinflussung von
Hormonstoffwechselstörungen oder gestörter Hormon-
wirkung.
 874 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe

In Kürze
Bei beiden Geschlechtern wird die Funktion der Gonaden
durch das hypothalamisch-hypophysäre System reguliert:
5 Im Hypothalamus wird pulsatil das GnRH freigesetzt.
Seine Biosynthese und Sekretion wird wird durch den
hypothalamischen Pulsgenerator reguliert, der durch
eine große Zahl von Verbindungen mit dem Zentral-
nervensystem beeinflusst wird
5 Eine stimulierende Funktion für den hypothala-
mischen Pulsgenerator hat das ebenfalls im Hypotha-
lamus gebildete Hormon Kisspeptin
5 Sexualhormone, besonders Östrogene, sind für die
Rückkopplung des Pulsgenerators verantwortlich
5 In der Hypophyse löst pulsatil freigesetztes GnRH eine
Stimulation von Biosynthese und Sekretion der Gona-
dotropine LH und FSH aus. Ihre Sekretion wird durch
Sexualhormone und z.T. parakrin wirkende Inhibine
und Aktivine moduliert. Auch die Sekretion der Gona-
dotropine erfolgt pulsatil
5 Werden FSH- oder LH-Rezeptoren durch kontinuierliche
GnRH-Gabe dauerstimuliert, tritt eine Hemmung der
Gonadotropinsekretion auf, was therapeutisch ausge-
nutzt wird

27.5 Zielgewebe der Gonadotropine plex in Testosteron überführt. Dank einer Aromataseakti-
beim Mann vität (7 u.) können in den Leydigzellen auch Androgene in
27 Östrogene umgewandelt werden.
27.5.1 Funktionen von Leydig- und Sertoli- Da eine fast identische Enzymausstattung für die Bio-
zellen des Hodens synthese der Androgene auch in der Nebennierenrinde
existiert, können auch dort Androgene gebildet werden. In
Zielgewebe der Wirkungen von FSH und LH sind die der Nebennierenrinde gebildetes Dehydroepiandrosteron
Hoden, die aus zwei funktionellen Kompartimenten be- (DHEA) wird jedoch dort sulfatiert, in das Plasma abgege-
stehen:
4 dem Zwischenzellkompartiment mit den die Andro-
gene produzierenden Leydig-Zellen und
4 dem Tubuli seminiferi-Kompartiment mit den Keim-
zellen und Sertoli-Zellen

Zur Vereinfachung werden die beiden in Wechselwirkung

miteinander stehenden Kompartimente gesondert bespro-
chen.
! LH stimuliert die Androgenbiosynthese in den Leydig-
Zellen.

Die Bindung von LH an spezifische heptahelicale Membran-

rezeptoren (7 Kap. 25.3.3) der Leydig-Zellen in den Testes
führt zur Stimulierung der Testosteronbiosynthese (. Abb.
27.30). Wie andere Steroidhormon produzierende Zellen
enthalten auch Leydig-Zellen große Mengen endoplasma-
tischen Retikulums, zahlreiche Lipidtröpfchen und viele
Mitochondrien. Über einen Proteinkinase A-vermittelten
Effekt wird die Umwandlung von Cholesterin in Pregneno-
lon (. Abb. 27.22) und nachfolgend die Biosynthese der
Androgene stimuliert, die auf zwei Wegen ablaufen kann,
die vom Pregnenolon bzw. Progesteron ausgehen (. Abb.
27.31). Zur Produktion von Androgenen aus 17D-Pregne-
nolon muss die Seitenkette durch eine C17,20-Lyase abge-
spalten werden. Das Enzym überführt 17D-Hydroxypreg-
nenolon zu Dehydroepiandrosteron (DHEA) bzw. 17D-Hy-
droxyprogesteron zu Androstendion. Letzteres wird durch
. Abb. 27.30. Wirkung des hypothalamisch-hypophysären Sys-
Reduktion der 17-Ketogruppe in Testosteron umgewan- tems auf Leydig- und Sertolizellen. Die Syntheseprodukte beider
delt. DHEA wird zu 5-Androstendiol hydriert und an- Zellen, Testosteron, Östrogene und Inhibin sind für die Rückkopp-
schließend durch einen Dehydrogenase-Isomerase-Kom- lungshemmung verantwortlich
27.5 · Zielgewebe der Gonadotropine beim Mann
. Abb. 27.31. Biosynthese des Testosterons aus Pregnenolon. P450c17 = 17α-Steroid-Hydroxylase. (Einzelheiten 7 Text)
ben und nach Aufnahme in die Testes als Testosteronvor-
läufer verwendet.
Beim erwachsenen Mann werden täglich 4–12 mg (im
Mittel 7 mg) Testosteron sezerniert. Im Vergleich dazu wer-
den von der Nebennierenrinde etwa 0,2 mg/Tag gebildet.
Auch die Sekretion von Testosteron erfolgt nicht kontinu-
ierlich, sondern stoßweise.
Im Sinne einer negativen Rückkopplung hemmt Tes-
tosteron die LH-Freisetzung in der Hypophyse sowie die
GnRH-Freisetzung im Hypothalamus.
! Prolactin moduliert die LH-Wirkung.
Prolactin potenziert die Wirkung von LH auf Leydig-Zellen
und wirkt synergistisch mit Testosteron am männlichen
Reproduktionstrakt und an androgenempfindlichen Ge-
weben.
875 27
Die Überproduktion von Prolactin durch als Prolacti-
nome bezeichnete Hypophysentumore führt zur Hem-
mung der Testosteronsynthese, u.U. durch die down-Regu-
lation von LH-Rezeptoren an Leydig-Zellen. Ebenso wer-
den Prolactinrezeptoren an Zielgeweben down-reguliert,
sodass es zur peripheren Testosteronresistenz kommt.
Durch die Gabe von Testosteron kann deshalb die dabei
auftretende Impotenz nicht beseitigt werden, sondern nur
dann, wenn gleichzeitig die Prolactinkonzentration im
Plasma durch Dopaminagonisten (wie Bromoergokryptin)
gesenkt wird.
! FSH und Testosteron sind durch Stimulation der Sertoli-
Zellen essentiell für die Produktion von Spermatozoen.
Für die in mehreren definierten Schritten erfolgende Um-
wandlung von Spermatogonien in Spermien sind die Ser-
 876 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe
toli-Zellen von ausschlaggebender Bedeutung. Sie liegen
auf einer Basalmembran in den Tubuli Seminiferi und pha-
gozytieren beschädigte Samenzellen, ernähren die sich ent-
wickelnden Spermatozoen, produzieren Proteine, die für
ihre fortschreitende Differenzierung benötigt werden, so-
wie eine für die Spermienbewegung wichtige kalium- und
hydrogencarbonatreiche Tubulusflüssigkeit.
Für die Aufrechterhaltung der genannten Funktionen
benötigen die Sertoli-Zellen sowohl FSH als auch Testoste-
ron (. Abb. 27.30):
4 FSH wirkt über den FSH-Rezeptor, der zur Gruppe der
G-Protein-abhängigen Rezeptoren gehört. Der Rezep-
tor stimuliert die Adenylatcyclase. Die sich anschlie-
ßenden Effekte sind allerdings pleiotrop: Stimulierung
der Proteinkinase A, des MAP-Kinasewegs, der PI3-
Kinase sowie der Phospholipase A2 (7 Kap. 12.4.2,
18.1.2). Die genannten Signaltransduktionswege führen
zu einer Änderung der Genexpression in den Sertoli-
27 zellen, die mehr als 300 verschiedene Proteine umfasst
4 Testosteron wirkt auf Sertolizellen über den zur Super-
familie der Steroidhormon-Rezeptoren gehörenden
Androgenrezeptor. Die Zahl der Gene, deren Trans-
kription sich spezifisch in Sertolizellen unter seinem
Einfluss ändert, ist allerdings gering. Von besonderer
Bedeutung ist möglicherweise das Pem-Gen, welches
als Homöobox-Gen die Transkription von sertolizell-
spezifischen Genen reguliert. Testosteron zeigt darüber
hinaus in Sertolizellen eine Reihe von Effekten, die au-
ßerordentlich rasch erfolgen und nicht durch Ände-
rungen der Genexpression erklärt werden können (so
genanntes Testosteron-Paradox). Zu ihnen gehört eine
Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration,
eine Aktivierung des MAP-Kinasewegs sowie der Ade-
nylatcyclase. Die genannten Effekte sind zwar abhängig
von einem intakten Androgenrezeptor, benötigen je-
doch keine Änderung der Gentranskription
Damit wirken Testosteron und FSH in konzertierter Ak-
tion auf das Tubulusepithel. FSH initiiert die Spermiogene-
se, und Testosteron hält diesen Prozess aufrecht. Testoste-
ron wirkt auf die Spermatogonien und Spermatozyten
I. Ordnung durch Förderung der mitotischen und meio-
tischen Teilungen. FSH ermöglicht die Reifung der Sperma-
tiden zu Spermatozoen.
. Abb. 27.32. Periphere Umwandlung von Testosteron in 5α -Dihydrotestosteron. (Einzelheiten 7 Text)
Dass nach Entfernung der Hoden (Orchiektomie) die
FSH-Sekretion aus der Hypophyse ansteigt, spricht für die
Existenz eines im Hoden gebildeten Faktors, der die Se-
kretion der Gonadotropine reguliert. Dieser Faktor wurde
als das oben beschriebene Inhibin identifiziert. Neben
Androgenen wird in den Leydig-Zellen das Insulin-ähn-
liche Protein 3 (auch als Relaxin ähnlicher Faktor oder
Leydig-insulinähnliches Protein bezeichnet) gebildet. Die
Inaktivierung dieses Gens in transgenen Mäusen bewirkt
eine Störung des Hodendescensus und führt zum Kryp-
torchismus.
Die tägliche Spermienproduktion im menschlichen
Hoden wird auf 3,5–7,5 Millionen Spermien pro Gramm
Testis geschätzt und ist damit einer der produktivsten bio-
logischen Prozesse im menschlichen Organismus. Die Re-
gulation dieses enormen Synthese- und Differenzierungs-
netzwerks ist von Wechselbeziehungen zwischen den rei-
fenden Spermatogonien und den Sertolizellen über eine
Reihe hormoneller Faktoren abhängig. So exprimieren dif-
ferenzierende Spermatogonien den KIT-Rezeptor, dessen
Ligand Stemcell-Factor von Sertolizellen gebildet wird. Ser-
tolizellen sezernieren auch den Gliazell abgeleiteten neu-
rotrophischen Faktor GDNF aus der TGFE-Familie der
Wachstumsfaktoren, welcher die weitere Differenzierung
undifferenzierter Spermatogonien reguliert.
27.5.2 Transport der Androgene im Blut
Im Plasma werden Androgene zu 98% von einem Testoste-
ron-Östrogen-bindenden Protein, auch Sexhoromon bin-
dendes Globulin (SHBG) gennant, oder – mit wesentlich
geringerer Affinität – von Albumin transportiert, sodass
nur 2% in freier, d.h. biologisch aktiver Form vorliegen. Die
normale Testosteronkonzentration im Plasma liegt bei
Männern zwischen 3 und 10 ng/ml (10 und 35 nmol/l).
27.5.3 Periphere Aktivierung oder
Umwandlung von Testosteron
Unter dem Einfluss des Enzyms 5D-Reduktase wird Testos-
teron in den meisten seiner Zielgewebe zu 5-D-Dihydrotes-
tosteron (5DDHT) (. Abb. 27.32), reduziert, wodurch sei-
27.5 · Zielgewebe der Gonadotropine beim Mann
ne biologische Aktivität um etwa das zweieinhalbfache zu-
nimmt. Im menschlichen Genom existieren zwei Gene (auf
den Chromosomen 2 und 5) für die 5D-Reduktasen, die für
zwei Isoenzyme codieren:
4 das Typ-1-Enzym findet sich in niedrigen Konzentra-
tionen in der Prostata
4 das Typ-2-Enzym wird in der Prostata in hohen Spie-
geln exprimiert, aber auch in vielen anderen, androgen-
empfindlichen Geweben (Samenbläschen, Talgdrüsen,
Nieren, Hoden und Gehirn)
Testosteron dient als Prohormon für die Biosynthese von
Östrogenen. Hierfür ist das Enzym Aromatase (7 Kap.
27.6.2) notwendig, das außer im Ovar und der Plazenta im
Fettgewebe, Leydig- und Sertolizellen, vielen anderen Ge-
weben sowie während der Embryogenese im Gehirn nach-
weisbar ist. Östradiol wirkt über eine negative Rückkopp-
lungshemmung auf Hypothalamus und Hypophyse (. Abb.
27.27; . Abb. 27.30).
27.5.4 Abbau der Androgene
Der Abbau von 5DDHT erfolgt in peripheren Geweben
(30–50%) und in der Leber (50–70%) durch eine 3D-Hy-
droxy-Steroiddehydrogenase zu 3D-Androstendiol. Die im
weiteren Abbau entstehenden 17-Ketosteroide Androste-
ron und Etiocholanolon treten in das Blutplasma über und
werden entweder in freier Form oder als sulfatierte bzw.
glucuronidierte Derivate in den Urin ausgeschieden.
27.5.5 Zelluläre Wirkungen
des Testosterons
Testosteron fördert Wachstum und Differenzierung der
männlichen Fortpflanzungsorgane wie Samenleiter, Pros-
tata, Vesikulardrüsen und Penis (androgene Wirkung) wäh-
rend der Embryogenese und nach der Geburt. Ebenso ist
die Ausbildung sekundärer Geschlechtsmerkmale wie Bart-
wuchs, virile Behaarung, Vergrößerung des Kehlkopfs und
Verdickung der Stimmbänder androgenabhängig. Andro-
gene stimulieren auch die Produktion von Erythropoietin
(7 Kap. 28.1.10). Weiterhin fördern sie das Wachstum der
Pektoralmuskulatur und fördern Libido und Potenz. Für
einen Teil dieser Wirkungen ist die vorherige Umwandlung
von Testosteron in 5aDHT in der Zielzelle notwendig.
Außerdem ist Testosteron für die normale Spermatogenese
erforderlich. Dagegen sind Wachstum und Differenzierung
der Hoden von der Gegenwart der Gonadotropine (FSH
und LH) abhängig. Unter dem Einfluss von Androgenen
kommt es v.a. in der Pubertät zum typisch männlichen
Muskel- und Skelettwachstum (anabole Wirkung). Inwie-
weit Polypeptidwachstums- und -differenzierungsfaktoren
und deren Rezeptoren (7 Kap. 25) an der Vermittlung der
877 27
androgenen Wirkung beteiligt sind, ist Gegenstand inten-
siver Untersuchungen.
27.5.6 Molekularer Wirkungsmechanismus
des Testosterons
Wie andere Steroidhormone bindet Testosteron oder – nach
Aktivierung – Dihydrotestosteron an einen spezifischen,
cytosolischen Rezeptor, der zur Großfamilie der Steroidre-
zeptoren gehört. Mit diesen Rezeptoren hat der Androgen-
rezeptor, ein Protein mit einer Molekülmasse von 86 kDa
(Gen auf dem X-Chromosom), Architekturmerkmale und
Wirkungsweise gemeinsam. Der ligandenbesetzte Andro-
genrezeptor transloziert in den Zellkern und reguliert dort
die Expression androgenabhängiger Gene.
27.5.7 Synthetische Androgene
und Antiandrogene
Wie bei den Glucocorticoiden sind auch Androgenderivate
chemisch synthetisiert worden, die sich vom Testosteron
ableiten. 19-Nortestosteron stellt ein Derivat mit anabolen,
aber geringeren androgenen Wirkungen dar. Antiandro-
gene, d.h. Antagonisten des Testosterons, wie z.B. Cyprote-
ronacetat oder Flutamid, verdrängen endogenes Testoste-
ron kompetitiv vom cytosolischen Rezeptor und heben
somit die Wirkung des Hormons auf. Sie finden klinische
Anwendung z.B. beim Prostatakarzinom, einem androgen-
abhängigen Tumor, bei dem die wachstumsfördernde Wir-
kung der Hormone auf die Tumorzellen antagonisiert wer-
den soll.
27.5.8 Pathobiochemie
Wie bei anderen Systemen können auch hier Mutationen in
den Genen aller beteiligten Faktoren auftreten, so z.B. eine
Keimbahn-Mutation in der β-Untereinheit von LH, die
zum Verlust der Fähigkeit von LH führt, an seinen Rezeptor
zu binden. Im homozygoten Zustand führt diese Mutation
zu einem Verlust der Pubertätsentwicklung mit konsekuti-
ver Infertilität. Bei heterozygoten Männern treten eine Stö-
rung der Testosteronsynthese und häufig eine Infertilität
trotz normaler sekundärer Geschlechtsmerkmale auf. Weib-
liche Heterozygote weisen eine normale sexuale Entwick-
lung auf und sind fertil.
Ein 5α-Reduktasemangel führt dazu, dass die Um-
wandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron gestört
ist, und damit die Entwicklung der äußeren Geschlechts-
merkmale (Penis und Scrotum).
Mutationen im Androgenrezeptorgen verursachen ein
breites Spektrum phänotypischer Veränderungen, die da-
durch bedingt sind, dass aufgrund der androgenen Resis-
 878 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe
tenz die Spiegel von Androgenen und Östrogenen ansteigen
und damit östrogenempfindliche Gewebe vermehrt stimu-
liert werden.
Bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom
treten somatische Mutationen im Androgenrezeptorgen
In Kürze
5 Zielgewebe der Gonadotropine LH und FSH sind die
Hoden, in denen LH die Androgenbiosynthese in den
Leydig-Zellen und FSH die Spermatozoenproduktion
in den Keimepithelien stimuliert
5 Endprodukt der Androgenbiosynthese aus Pregneno-
lon ist Testosteron, das in Zielgeweben in das aktive
5DDHT überführt wird
5 Testosteron und 5DDHT entfalten ihre Wirkung über
den Androgenrezeptor, dessen Aktivierung Wachs-
tum und Differenzierung männlicher Fortpflanzungs-
organe stimuliert. Er ist ein ligandenaktivierter Trans-
27 kriptionsfaktor
27.6 Zielgewebe der Gonadotropine
bei der Frau
27.6.1 Regulatorische Polypeptide des
Hypothalamus und der Hypophyse
! Auch bei der Frau wird GnRH pulsatil sezerniert.
Wie beim männlichen Organismus sind GnRH und die Go-
nadotropine LH und FSH die entscheidenden regulato-
rischen Polypeptide. Auch bei der Frau ist die pulsatile Se-
kretion von GnRH für die Aufrechterhaltung der ebenfalls
stoßweisen Gonadotropinsekretion essentiell.
Vor der Etablierung der Menstruationszyklen tritt eine
Reifung der hypothalamisch-hypophysären Achse ein, die
sich in wechselnden Mustern der Gonadotropinsekretion
widerspiegelt (. Abb. 27.33). In den ersten 2–4 Monaten
des postnatalen Lebens wird ein starker Anstieg der FSH-
und – zu einem geringeren Ausmaß – auch der LH-Kon-
zentration im Plasma beobachtet. Damit geht ein Anstieg
der Plasmaspiegel von Östradiol und 17D-Hydroxypro-
gesteron einher (7 u.). In den nächsten 3–4 Jahren kommt
es dann wieder zu einem kontinuierlichen Abfall der Gona-
dotropinspiegel.
Mit dem Einsetzen der Pubertät kann erstmalig die pul-
satile Sekretion der Gonadotropine beobachtet werden, die
jedoch vorerst nur während des Schlafs auftritt. Die Sekre-
tion von FSH und LH steigt an, wobei jedoch die Amplitu-
de der LH-Pulse größer ist als die des FSH. Mit der weiteren
Reifung des Systems verschwindet das schlafbezogene Se-
kretionsmuster, d.h. pulsatile Sekretionen treten jetzt wäh-
rend des gesamten 24 h-Tages auf. Am Ende der reproduk-
tiven Phase bei der Frau führt die abfallende Hormonpro-
auf, die die Rezeptoren durch eine Aminosäuresubstitu-
tion konstitutiv aktivieren und damit von der Androgen-
zufuhr unabhängig machen. Damit können diese Rezep-
toren auch nicht mehr durch Antiandrogene blockiert
werden (7 o.).
5 Prolactin, das ebenfalls in der Hypophyse gebildet wird,
moduliert die Wirkung von LH. Eine Überfunktion von
Prolactin führt durch down-Regulation der LH-Rezep-
toren zur peripheren Androgenresistenz
5 Da nicht nur gesundes Prostatagewebe, sondern auch
Prostatakarzinomzellen androgenabhängig sind, kann
diese Krebserkrankung durch hormonelle Blockade der
FSH-Sekretion oder Antiandrogene behandelt werden.
Treten allerdings somatische Mutationen im Androgen-
rezeptorgen auf, so werden die Tumorzellen antiandro-
gen-resistent
duktion der Peripherie zu einem Fehlen des negativen
Rückkoppelungsmechanismus (durch Steroide des Ovars
und Inhibin, 7 u.) und damit zu einer ungehemmten Sekre-
tion der Gonadotropine durch die Hypophyse.
Entscheidend für die biochemische Wirkung von GnRH
ist die Bindung an spezifische GnRH-Rezeptoren der Hy-
pophysenzellmembran. Die Konzentration dieser Rezep-
toren wird durch GnRH selbst reguliert: Mit Zunahme der
Amplitude der GnRH-Sekretion nimmt auch die Rezepto-
ranzahl zu.
! Östrogene regulieren die Freisetzung von GnRH.
Die in den Ovarien gebildeten Steroidhormone (Östrogene
und Progesteron) regulieren die Gonadotropinsekretion
durch die Hypophyse über eine Änderung der Amplitude
oder der Häufigkeit der GnRH-Freisetzung aus dem Hypo-
thalamus. Von besonderer Bedeutung ist dabei das Kisspep-
tin-System (7 Kap. 27.4.1): je nach der Phase des Menstrua-
tionszyklus bewirken Sexualhormone, bes. Östrogene, eine
positive oder negative Rückkopplung der GnRH-Sekretion
(7 u.). Progesteron kann ebenfalls den GnRH-Effekt ver-
stärken, jedoch nur nach vorheriger Exposition der Hypo-
physenzellen mit Östradiol. Somit sind die synergistischen
Wirkungen beider Hormone entscheidend für den LH- und
FSH-Anstieg während des Menstruationszyklus (7 u.). Im
Gegensatz zu seiner Wirkung auf die LH-Sekretion hemmt
Östradiol die Freisetzung von FSH. Eine zusätzliche – selek-
tive – Hemmung der FSH-Sekretion erfolgt durch Inhibin
(7 Kap. 27.4.2), das in der Follikelflüssigkeit des Ovars nach-
weisbar ist.
! Theca-Interna und Granulosa-Zellen sind die hormon-
produzierenden Zellen des Ovars.
27.6 · Zielgewebe der Gonadotropine bei der Frau
. Abb. 27.33. Gonadotropinsekretion bei der Frau. Während der
neonatalen und präpubertalen Phase ist die FSH-Sekretion ausge-
prägter als die von LH; die stoßweise LH-Sekretion fehlt (A). Mit der
Annäherung an die Pubertät steigt die LH-Sekretion während der
Schlafphase (B). Nach Abschluss der Pubertät wird das für die erwach-
sene Frau typische Muster erreicht, das zu einer stärkeren LH- als FSH-
Die beiden weiblichen Sexualhormone sind das
4 zu den Gestagenen gerechnete Progesteron, das auch
als Zwischenprodukt bei der Biosynthese von Gluco-
corticoiden, Mineralocorticoiden und Androgenen
auftritt, sowie
4 die Östrogene, v.a. das Östradiol, welche aus Andro-
genen synthetisiert werden
Die Biosynthese von Progesteron und Östrogenen ist dabei
im Ovar auf zwei zelluläre Kompartimente verteilt, die bei
Frauen im Reproduktionsalter während des Ovulationszy-
klus eine Reihe charakteristischer funktioneller Verände-
rungen durchmachen (. Abb. 27.34).
Unmittelbar nach Beendigung der Menstruation in der
Follikelphase des Zyklus steigt die Plasmakonzentration
879 27
Sekretion führt (C) und zu den zyklischen LH-Anstiegen (D) während
der reproduktiven Phase. In der Zeit um die Menopause kommt es zu
einem Sistieren der zyklischen LH-Ausschüttungen (E); die Spiegel
beider Gonadotropine steigen aufgrund fehlender Rückkoppelung
von den Ovarien an
des von der Hypophyse gebildeten FSH an. Dies führt zur
Selektion eines Primärfollikels, dessen Oozyte in den fol-
genden Tagen bis zur Ovulation reifen soll. Während dieses
Vorgangs beginnen die Granulosazellen zu proliferieren
und allmählich ansteigende Mengen an Östradiol abzuge-
ben, welches u.a. für die weitere Reifung der Oozyte benö-
tigt wird, jedoch auch in die Blutbahn abgegeben wird. Die
allmählich ansteigenden Östradiolkonzentrationen führen
zu einem Absinken der FSH-Sekretion in der Hypophyse.
Wegen der Proliferation der Granulosazellen kann eine
hohe Östrogenproduktion auch bei sinkenden FSH-Spie-
geln aufrechterhalten werden.
Unter dem Einfluss von LH beginnt in den Zellen der
Theca Interna die Produktion von Androstendion aus
Cholesterin, welches zum Teil in die Blutbahn abgegeben,
 880 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe
27
. Abb. 27.34. Hormonsekretionsmuster während des 28 Tage
dauernden Menstruationszyklus. In der ersten Hälfte der Follikel-
phase steigen die Plasmaspiegel der Gonadotropine (FSH und LH) an,
in der zweiten Hälfte der Follikelphase kommt es zu einem Anstieg der
Plasmaspiegel der Östrogene, der Androgene sowie des 17-Hydro-
xyprogesterons. Der Gipfel des Östradiolspiegels wird 1 Tag vor dem
steilen Anstieg des LH-Spiegels (Ovulationsphase) erreicht. Mit dem
Anstieg des Progesteronspiegels während der Lutealphase geht ein
Anstieg der Körpertemperatur einher. In der späten Lutealphase fallen
die Spiegel der Gonadotropine und Steroidhormone des Ovars vor
dem Einsetzen der Menstruationsblutung wieder ab
zum Teil aber auch durch die Basalmembran zu den Granu-
losazellen transportiert wird, wo es als Substrat für die Ös-
trogensynthese dient. Ohne das zusätzlich von den Theca-
Interna-Zellen bereitgestellte Androstendion könnten die
Granulosazellen in diesem Stadium des Zyklus ihre hohe
Östrogensynthese nicht beibehalten.
Etwa eineinhalb Tage vor der Zyklusmitte kommt es zu
einem starken Anstieg der Freisetzung von LH und FSH.
Dieser wird wahrscheinlich durch den Einfluss sehr hoher
Östradiolkonzentrationen auf die GnRH-Sekretion im Hy-
pothalamus ausgelöst, wobei die positive Rückkoppelung
des Östradiols auf die Sekretion von Kisspeptin eine wich-
tige Rolle spielt (7 Kap. 27.4.1). Der LH-Gipfel löst in der
Eizelle die notwendigen Reifeteilungen aus, führt im Folli-
kel zur Auflockerung der Granulosazellen und einer Erhö-
hung der Progesteronkonzentration in der Follikelflüssig-
keit.
Diese Vorgänge führen letztlich zur Ovulation, die
etwa am 14. Zyklustag erfolgt. Danach beginnt die Luteal-
phase des Zyklus mit der Bildung des Corpus luteum aus
dem Granulosa-Theca-Interna-Zellkomplex. Für die Auf-
rechterhaltung seiner Funktionen ist vor allen Dingen LH
verantwortlich. Rezeptoren für LH steigen in der frühen
Lutealphase an und erreichen ein Maximum in der mittle-
ren Lutealphase, die mit einer deutlichen Steigerung der
Progesteronbiosynthese und damit einhergehend der Pro-
gesteronkonzentration im Serum einhergeht.
Die Luteolyse, d.h. die Rückbildung des Corpus lute-
um, geht mit einem Abfall der Progesteron- und Östradiol-
produktion einher. Dies löst einen leichten Anstieg der
FSH-Konzentration im Blut aus.
27.6.2 Hormone des Ovars
(Östrogene und Progesterone)
! Androgene stellen die Prohormone der Östrogene dar.
Östrogene und Progesteron sind die Hauptsynthesepro-
dukte der Zellen des Ovars. Entscheidend für das Verständ-
nis der Hormonbiosynthese ist die Verteilung der beteilig-
ten Enzyme auf die beiden Kompartimente, d.h. die Theca
Interna- und die Granulosazellen (die den Sertoli-Zellen
des Hodens entsprechen, 7 Kap. 27.5.1).
Die Biosynthese beider Hormongruppen geht vom
Pregnenolon aus, das einen Vorläufer aller Steroidhormone
darstellt und aus Cholesterin synthetisiert wird. Progeste-
ron entsteht in den Zellen der des Corpus luteum aus Preg-
nenolon durch die 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase/
Δ4,5Ketosteroid-Isomerase (. Abb. 27.35). Da die Zellen
keine P450c21- bzw. P450c11E-Hydroxylasen (zur Corti-
solbiosynthese, . Abb. 27.23) enthalten, sind Progesteron
und Androstendion die Endprodukte.
Androgene stellen die Ausgangspunkte der in den Gra-
nulosazellen stattfindenden Östrogensynthese dar. Der
27.6 · Zielgewebe der Gonadotropine bei der Frau
. Abb. 27.35. Biosynthese der Östrogene und des Progesterons.
Für die Synthese der Östrogene ist die Kooperation der Granulosa- und
Hauptweg hierfür ist der Δ4-Stoffwechselweg (. Abb.
27.35), in dem die Enzyme 17D-Hydroxylase (CYP17) und
C17,20,-Lyase Progesteron in Androstendion überführen.
Da diese Enzyme nicht in den Granulosazellen vorhanden
sind, muss diese enzymatische Umwandlung in den Theca
Interna-Zellen erfolgen. Das gebildete Androstendion dif-
fundiert in die Granulosazellen, in denen es durch die
17E-Hydroxysteroid-Dehydrogenase teilweise zu Testos-
teron reduziert wird. Der entscheidende Schritt ist nun
die Umwandlung von Androstendion in Östron (E1)
bzw. von Testosteron in Östradiol (di-ol, da 2 Hydroxyl-
gruppen, E2) durch den Cytochrom P450-Aromatase-
Komplex (auch als CYP19 bezeichnet). Das Enzym spaltet
881 27
Theca Interna-Zellen erforderlich. Der Aromatase-Enzym-Komplex ist
für die Umwandlung der Androgene in Östrogene verantwortlich
die Methylgruppe (C19) ab und aromatisiert Ring A
(. Abb. 27.36).
CYP17 und CYP19 sind Schlüsselenzyme der Östra-
diolbiosynthese. Polymorphismen beider Gene sind in der
Population nachgewiesen worden; Frauen, die für einen
bestimmten CYP17-Polymorphismus hetero- oder homo-
zygot sind, weisen hohe Östradiolspiegel auf.
! Aromatasehemmer blockieren die Östrogensynthese.
Durch Hemmstoffe kann die Aromatasereaktion und damit
die Bildung von Östrogenen gehemmt werden, was thera-
peutisch bei hormonabhängigen Formen des Mammakar-
zinoms ausgenutzt wird.
 882 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe
. Abb. 27.36. Reaktionsmechanismus des Cytochrom P450-
Aromatase-Komplexes. Der Komplex besteht aus dem Hämprotein
Cytochrom P450 XIXA I (Aromatase) und der NADPH: Cytochrom
27 P450-Reduktase. Die Reaktion beginnt mit einer zweimaligen Hydroxy-
lierung der Methylgruppe am C-Atom 19, wobei aus Testosteron das
Nach der Menopause (d.h. nach Einstellung der Funk-
tion des Ovars) produziert das Ovar nur minimale Mengen
von Östradiol bzw. Östron, sodass die Nebennierenrinde
der wesentliche Faktor bei der Östrogensynthese wird.
Dieses Organ setzt jedoch nicht Östrogene frei, sondern
deren Prohormon Androstendion, das in extragonadalen
Geweben, die den Aromatasekomplex besitzen (v.a. Fettge-
webe aber auch Muskel, Leber, Haarfollikel, Knochen oder
Gehirn), in Östron überführt wird.
Östron kann zu Östronsulfat konjugiert werden, das
eine Speicherform darstellt, die in Östron rücküberführt
werden kann. Östriol (E3) wird in der Schwangerschaft
vom Syncytiotrophoblasten durch Aromatisierung von
16D-Hydroxyandrostendion gebildet, das durch Desulfa-
tierung aus dem fetalen 16D-Hydroxyepiandrosteronsul-
fat, einem Produkt der fetalen Nebennierenrinde, entsteht.
Die Kooperation von fetaler Nebennierenrinde und Leber
mit der Plazenta wird als »fetoplazentare Einheit der Steroid-
biosynthese« bezeichnet.
27.6.3 Transport der Hormone im Blut
Das Sexhormonbindeprotein (SHBG) im Plasma (7 Kap.
27.5.3) transportiert auch die Östrogene. Der Transport von
Progesteron im Plasma erfolgt in Bindung an Transcortin,
das Cortisol bindende D-Globulin (7 Kap. 27.3.4).
27.6.4 Abbau der Hormone
Östrogene werden hauptsächlich über Hydroxylierungsre-
aktionen abgebaut, die zu 2-, 4- oder 16-Hydroxymetabo-
liten (Katechol-Östrogene) führen. Die 2- und 4-Hydroxy-
19,19-Dihydroxytestosteron entsteht. Das nach Wasserabspaltung
gebildete 19 Oxo-Testosteron wird ein drittes Mal mit O2 und NADPH/
H+ umgesetzt, wobei unter Bildung eines hypothetischen Peroxy-
Enzym-Intermediates das C-Atom 19 als Ameisensäure abgespalten
und der Ring A aromatisiert wird
derivate werden durch die Catechol-O-Methyltransferase
(7 Kap. 26.3.5) methoxyliert.
Bei der Verstoffwechselung der endogenen Östrogene
durch die einzelnen Hydroxylierungswege bestehen indivi-
duelle Unterschiede; so ist z.B. die 2-Hydroxylierung bei
Raucherinnen erhöht, bei Frauen, die einen Polymorphis-
mus im Cytochrom P1A1-Gen aufweisen, erniedrigt. Da
die Hydroxymetabolite als potentiell karzinogen gelten, die
Methoxyderivate aber nicht, sollen Frauen mit niedrigerer
Catechol-O-Methyltransferase-Aktivität ein höheres Brust-
krebsrisiko aufweisen. Ein Teil gelangt auch mit der Galle
in den Darm und kann in geringerem Ausmaß über den
enterohepatischen Kreislauf resorbiert werden. Ein man-
gelnder Abbau und eine ungenügende Ausscheidung, z.B.
bei einer Lebercirrhose, führen beim Mann zum Anstieg
der Plasmaöstradiolspiegel und zur Feminisierung mit Gy-
näkomastie (weiblicher Brustbildung) und zur Abdominal-
glatze (Verlust der männlichen Behaarung).
Progesteron bzw. sein Hauptmetabolit 17D, 20D-Dihy-
droxyprogesteron werden – nach Glucuronidierung oder
Sulfatierung – zu gleichen Teilen über die Galle in den
Darm und in den Urin ausgeschieden.
27.6.5 Zelluläre Wirkungen der Hormone
! Östrogene wirken unter Vermittlung von Polypeptid-
wachstumsfaktoren.
Eine Konsequenz der komplexen Wechselwirkungen der
einzelnen Bestandteile des Hypothalamus-Hypophysen-
Ovar-Systems ist die Vorbereitung des Endometriums des
Uterus auf die Implantation eines befruchteten Eies. Die
Sequenz von
27.6 · Zielgewebe der Gonadotropine bei der Frau
4 Wachstum (proliferative Phase)
4 Differenzierung (sekretorische Phase) und
4 Rückbildung (Menstruation) des Endometrium wird
durch die in den Ovarien gebildeten Steroidhormone
reguliert.
Die Expression der Rezeptoren für beide Hormone ist eben-
falls zyklischen Schwankungen unterworfen. Der Östro-
genrezeptor steigt zum Zeitpunkt der Zyklusmitte an und
erreicht die maximale Expression während des mittleren bis
späten Abschnittes der proliferativen Phase des Endometri-
ums. Nach der Ovulation fällt der Östrogenrezeptorspiegel
wieder ab.
Östrogene induzieren die Proliferationsphase und be-
reiten den Uterus auf die anschließende Gestagenwirkung
und die Schwangerschaft vor. Vermutlich unter der Ver-
mittlung von Polypeptidwachstumsfaktoren (7 Kap. 25.5)
kommt es zum Aufbau der Uterusschleimhaut, Verlänge-
rung der uterinen Drüsen, Wachstum und Vermehrung
der Muskelfasern und zunehmender Vaskularisierung.
Gleichzeitig finden sich charakteristische Veränderungen
im Eileiterepithel und in der Vagina. Diese beginnen un-
mittelbar nach Beendigung der letzten Regelblutung. Wei-
terhin sind Östrogene auch für die Ausprägung und Auf-
rechterhaltung der sekundären weiblichen Geschlechts-
merkmale verantwortlich (z.B. den Mammae). Östrogene
beeinflussen in der Brust Stimulation von Wachstum und
Differenzierung des Gangepithels, Induktion der mito-
tischen Aktivität von Gangzylinderepithelien und des
Wachstums des Bindegewebes. Sie wirken auf den Stoff-
wechsel der Lipoproteine, indem sie die Konzentrationen
von ApoB und ApoE erhöhen und diejenige der HDL er-
niedrigen (7 Kap. 18.5).
Am Knochen hemmen Östrogene den Knochenabbau
und fördern die Produktion anderer Hormone, die die
Knochendichte erhöhen, wie 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3,
Wachstumshormon und IGF-1 (7 Kap. 24.7.8). Dies erklärt
die Abnahme der Knochendichte bei Frauen nach der Me-
nopause (Osteoporose). In der Leber führen Östrogene zu
einer gesteigerten Synthese bestimmter Proteine, so z.B. des
Thyroxin bindenden Globulins.
Aufgrund ihres lipophilen Charakters sind Östrogene
auch mit Hautpflastern anwendbar, durch die das Hormon
transdermal in das Blut diffundiert.
! Progesteron bereitet die Nidation des befruchteten Eies
vor.
Progesteron wird im Menstruationszyklus nach der Ovula-
tion gebildet und führt zum Wachstum des Uterus sowie
zur Umwandlung des Endometriums vom Proliferations-
zum Sekretionsstadium, wodurch die Nidation des be-
fruchteten Eies und die Ernährung des entstehenden Em-
bryos vorbereitet werden. Progesteron hemmt die Ovula-
tion und über eine hypothalamische Rückkoppelung die
Sekretion von LH durch die Hypophyse.
883 27
Kommt es nicht zur Befruchtung, so fallen ungefähr am
26.Tag des Zyklus die Hormonspiegel an Östrogenen und
Progesteronen steil ab (. Abb. 27.34), und die Uterus-
schleimhaut wird in der Menstruation (beim Beginn des
neuen Zyklus) abgestoßen. Prostaglandine sollen an die-
sem Prozess beteiligt sein. Die nicht auftretende Coagulati-
on des Menstruationsbluts wird auf die Gegenwart fibrino-
lytischer Aktivitäten zurückgeführt (7 Kap. 29.5.4).
Kommt es zur Befruchtung, dann bleibt das Corpus lu-
teum erhalten und wandelt sich in das Corpus luteum gra-
viditatis mit gesteigerter Progesteronbiosynthese um, die
dann in der zweiten Schwangerschaftshälfte von der Pla-
zenta (7 Kap. 27.6.9.) übernommen wird. In den Mammae
bewirkt Progesteron die Ausbildung eines sekretionsfä-
higen Milchgangsystems. Eine direkte Einwirkung des Pro-
gesterons auf das Temperaturzentrum im Gehirn führt zu
einem Anstieg der Körpertemperatur um 0,4–0,8°C (ther-
mogener Effekt, . Abb. 27.34). Extragenital wirken die
Gestagene, wenn auch nur schwach, ähnlich wie Aldoste-
ron oder Cortisol auf die Natriumretention und auf den
Proteinkatabolismus.
27.6.6 Molekularer Wirkungsmechanismus
der Hormone
Beide Steroidhormone binden an spezifische cytosolische
Rezeptoren: für Östradiol existieren zwei Isoformen (D-
und E-), die aus 5 funktionellen Domänen (A-F) bestehen.
Der klassische Östradiolrezeptor (auch als ERα bezeichnet)
enthält 595 Aminosäuren mit einer zentralen DNA-bin-
denden Domäne (DBD) und einer C-terminalen Hormon
bindenden Domäne (HBD, . Abb. 27.37). Der neu ent-
deckte Östradiolrezeptor E (ERE) enthält nur 530 Amino-
säuren. In der DB-Domäne weisen die beiden Isoformen
eine hohe Homologie von 95% auf. Die beiden Rezeptoren
besitzen wahrscheinlich unterschiedliche physiologische
Funktionen. Da die Homologie in der HB-Domäne nur
53% beträgt, überrascht es nicht, dass z.B. das pflanzliche
Östrogen (Phytoöstrogen) Genistein selektiv an den ERE
. Abb. 27.37. Östradiolrezeptoren ERα und ERβ. Die beiden
Östradiolrezeptoren sind nach dem allgemeinen Bauplan der Rezep-
toren der Steroidhormon-Rezeptor-Familie aufgebaut. DBD = DNA-
Bindungsdomäne; HBD = Hormon-Bindungsdomäne; AF-1 und
AF-2 = Transaktivierungsdomänen
 884 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe
bindet. Die Ligandenbindung führt zur Translokation der
Östradiolrezeptoren in den Zellkern und zur Transkrip-
tionsmodulation Östrogen regulierter Gene. Die Östradiol-
vermittelte Genaktivierung wird durch zwei unterschied-
liche Transaktivierungs-Domänen (A/B = AF-1 und F =
AF-2) stimuliert.
Die Expression der beiden Rezeptoren unterscheidet
sich von Gewebe zu Gewebe: Granulosazellen und in Ent-
wicklung begriffene Spermatiden exprimieren vorwiegend
Typ β, welcher auch in Nieren, Darmmukosa, Lungenpar-
enchym, Knochenmark, Knochen, Gehirn, Endothelzellen
und Prostata nachweisbar ist. Dagegen enthalten Endome-
trium, Mammatumorzellen und Stroma der Ovarien vor-
wiegend Typ α-Rezeptoren.
Beim Mann führt der sehr seltene Mangel an Östro-
genrezeptor zu schwerer Osteoporose und reduzierter Fer-
tilität.
Für Progesteron steht der Progesteronrezeptor, ein
27 Protein mit 930 Aminosäuren, zur Verfügung, der in den
zwei Isoformen A und B vorkommt. Östradiol- und Proge-
steronrezeptoren besitzen ausgeprägte Homologie zueinan-
der und zu den Rezeptorproteinen für Cortisol und die
Schilddrüsenhormone. Die quantitative Bestimmung die-
ser Rezeptoren in maligne entartetem Mammagewebe ist
Grundlage der Entscheidung, ob Östrogenantagonisten
therapeutisch eingesetzt werden sollen.
27.6.7 Synthetische Progesterone,
Östrogene und Phytoöstrogene
Eine Reihe synthetischer Progesterone und Östrogene ist
verfügbar. Sie werden in der Leber nur verzögert abgebaut,
sodass sie oral verabreichbar sind. Sie werden zur Hormon-
substitution (nach der Menopause) oder Antikonzeption
eingesetzt.
Antagonisten der Östrogene wurden bisher als Anti-
östrogene bezeichnet. Der wichtigste Vertreter ist Tamoxi-
fen, das initial über seine antiproliferative Wirkung auf
gutartiges und maligne transformiertes Mammagewebe
charakterisiert wurde. Später zeigte sich, dass Tamoxifen
aber auch östrogenähnliche Wirkungen auf den Knochen,
den Fettstoffwechsel und das Endometrium aufweist.
Tamoxifen kann östrogene Effekte auf bestimmte Gene
und antiöstrogene Wirkungen auf andere entfalten, und
dies sogar in derselben Zielzelle. Die Gruppe der Stoffe, als
deren Prototyp Tamoxifen gilt, werden deshalb heute besser
als selektive Östrogen-Rezeptor Modulatoren (SERMs)
bezeichnet.
Verschiedene Pflanzenprodukte weisen strukturelle
Ähnlichkeiten mit Östrogenen auf und werden deshalb als
Phytoöstrogene bezeichnet. Genistein (das Enzyme der
Steroidsynthese und Tyrosinkinasen hemmt) und Daidzein
sind Isoflavonoide in Sojabohnen und Klee. Grüner Tee
und verschiedene Hülsenfrüchte enthalten die Lignane En-
terolacton und Enterodiol. Phytoöstrogen-reiche Ernäh-
rung soll krebsvorbeugend sein.
27.6.8 Weitere Hormone des Ovars
! Relaxin wirkt über eine Stimulierung der Aktivität von
Metalloproteinasen.
Ein weiteres weibliches Sexualhormon, das in den Ovarien
(im Corpus luteum) gebildet wird, das aber auch in der
Plazenta und im Blut von Schwangeren nachgewiesen wer-
den kann, ist Relaxin, ein Proteohormon mit einem Mole-
kulargewicht von etwa 6 kDa, das zu Insulin, dem insulin-
ähnlichen Protein 3 und den insulinähnlichen Wachstums-
faktoren (IGFs) homolog ist. Auch Relaxin wird in Form
einer einkettigen Vorstufe, dem Prorelaxin, gebildet, aus
der durch Abspaltung eines – allerdings sehr langen (105
Aminosäuren) – C-Peptides das zweikettige Polypeptid
entsteht.
Seine Wirkung besteht in einer Auflockerung der bin-
degewebigen Verbindung der Symphyse und der Ileosacral-
gelenke mit einer Auflösung und Quellung kollagener Fa-
sern. Der Wirkung liegt wahrscheinlich die Aktivierung
von Proteoglykan- und Kollagen abbauenden Enzymen zu-
grunde. Folge ist die Erweiterung des Beckenrings und da-
mit die Geburtserleichterung.
27.6.9 Hormone der Plazenta
! Der Nachweis von hCG im Urin dient als Schwanger-
schaftstest.
Während der Schwangerschaft wird in der Plazenta eine
Reihe von Hormonen gebildet. Jedes dieser Hormone be-
sitzt ein Analogon in der Hypophyse oder im Hypothala-
mus. Zu diesen Hormonen gehören das Choriongonado-
tropin (CG) und das Chorionsomatomammotropin (CS).
Weiterhin produziert die Plazenta ACTH-ähnliche Poly-
peptide, Endorphine sowie hypothalamische Polypeptide
wie GnRH, TRH oder Somatostatin.
CG (oder auch hCG für humanes CG) besitzt eine Mo-
lekülmasse von 36–40 kDa und weist Strukturähnlichkeiten
mit LH (7 Kap. 27.1.2) auf: Wie dieses ist es aus zwei Unter-
einheiten aufgebaut, von denen die D-Untereinheit mit der
des LH identisch ist, während die E-Untereinheit (für die 7
Gene auf Chromosom 7 existieren) die Spezifität des CG
bestimmt. CG wird bereits 24 Stunden nach der Implanta-
tion des Eies vom Blastocysten und später vom Syncytio-
trophoblasten der Plazenta gebildet. Der Nachweis von CG
im Urin dient deshalb als Grundlage eines Schwanger-
schaftstests.
Maximale Werte werden zwischen dem 60. und 90. Tag
der Schwangerschaft erreicht. Die Halbwertszeit des CG ist
27.7 · Die Wachstumshormon-IGF-Achse
– im Gegensatz zu jener der Gonadotropine – sehr lang und
beträgt etwa 35 h. CG gestattet offenbar die Umwandlung
des Corpus luteum in das Corpus luteum graviditatis und
damit die kontinuierliche Produktion von Progesteron für
die Entwicklung der Decidua, bis die Plazenta die Progeste-
ronproduktion übernimmt. Verschiedene Organe wie Hy-
pophyse, Hoden oder der obere Gastrointestinaltrakt ent-
halten CG-ähnliche Substanzen. Da verschiedene Tumoren
(wie Leber, Pankreas, Magen oder Gonaden) CG produzie-
ren (ektopische Produktion), findet hCG – insbesondere
bei Chorionkarzinomen der Hoden oder der Ovarien –
Verwendung als Tumormarker (7 Kap. 35.10). Aufgrund
der Strukturverwandtschaft mit TSH (7 Kap. 27.1.2) kön-
nen sehr hohe hCG-Konzentrationen im ersten Trimester
In Kürze
5 In den Theca Interna-Zellen sowie im Corpus luteum
des Ovars werden unter dem Einfluss von LH Progeste-
ron und Androgene synthetisiert
5 In den Granulosazellen des Ovars werden unter dem
Einfluss von FSH aus Androgenen unter Vermittlung
des Schlüsselenzymes Aromatase die Östrogene syn-
thetisiert
5 In der Postmenopause werden Androgene in der Ne-
bennierenrinde synthetisiert und in peripheren Or-
ganen durch die Aromatase in Östrogene überführt
5 Durch Aromatase-Inhibitoren kann die Östrogensyn-
these gehemmt werden, was therapeutisch bei der Be-
handlung des hormonabhängigen Mammakarzinoms
ausgenutzt wird
5 Östrogene werden im Blut in Bindung an Transportpro-
teine befördert; ihr Abbau erfolgt durch Hydroxylie-
27.7 Die Wachstumshormon-
IGF-Achse
27.7.1 Regulation der GH-Sekretion
durch hypothalamisches GHRH,
Somatostatin und durch Ghrelin
aus der Magenmukosa
! Die hypophysären Hormone Wachstumshormon und
Prolactin sowie die plazentaren Wachstumshormon-
formen sind strukturverwandt und bestehen nur aus
einer durch Disulfidbrücken verknüpften Peptidkette.
Das Wachstumshormon (growth hormone, GH, Somato-
tropin, STH) wird in somatotropen Zellen der Hypophyse
gebildet. Es ist mit dem Prolactin (Prl) und dem plazentaren
Chorionsomatomammotropin strukturverwandt, nicht
glycosyliert und weist zwei intramolekulare Disulfidbrü-
cken auf. Die GH-Polypeptidkette besteht aus 191 Amino-
885 27
der Schwangerschaft auch zur Stimulation der Schilddrüse
über den TSH-Rezeptor führen.
Chorionsomatomammotropin (humanes CS, früher
auch als plazentares Lactogen bezeichnet) wird ebenfalls
vom Syncytiotrophoblasten gebildet. Dieses Polypeptid
mit 191 Aminosäuren weist 91% Homologie mit dem
Wachstumshormon (7 Kap. 27.7) auf. Es besitzt qualitativ
ähnliche biologische Wirkungen wie GH, aber nur etwa 3%
von seiner biologischen Aktivität. Es wird diskutiert, dass
dieses Hormon nach Freisetzung in den mütterlichen Kreis-
lauf auf den Stoffwechsel der Mutter wirkt und die Substrat-
flüsse zur besseren Versorgung des Fetus beeinflusst.
Auch die Decidua produziert Hormone, wie z.B. Rela-
xin oder Prolactin (7 Kap. 27.7.3).
rung an verschiedenen C-Atomen und mögliche an-
schließende Methoxylierung durch eine Catechol-O-
Methyltransferase. Da der Abbau individuell verschie-
den sein kann, unterscheidet sich das Muster der in den
Urin ausgeschiedenen Metabolite von Frau zu Frau
5 Östrogene entfalten ihre biologische Wirkung über
zwei Östradiolrezeptoren (D und E), die sich strukturell
und funktionell unterscheiden
5 Östrogene wirken auf den Uterus, die Mammae, den
Fettstoffwechsel, den Knochen und die Leber
5 In den Ovarien wird außerdem Relaxin gebildet, das den
Beckenring zur Geburt erweitern kann
5 In der Plazenta werden verschiedene Hormone produ-
ziert, zu denen auch HCG gehört, welches zum Schwan-
gerschaftsnachweis bestimmt wird
säuren, welche durch gezielte Proteolyse aus einem Prohor-
mon während der Biosynthese als sezerniertes Protein pro-
zessiert wird. Im Blutplasma zirkuliert GH gebunden an
spezifische Bindeproteine, die eine lösliche Form des zellu-
lären GH-Rezeptors darstellen.
Die Freisetzung von GH aus der Hypophyse erfolgt in
Pulsen mit einem Tag-Nacht-Rhythmus, wobei die höchs-
ten Werte schlafabhängig in der Nacht im Blut erreicht
werden. Die GH-Freisetzung wird durch verschiedene Fak-
toren auf hypothalamischer und hypophysärer Ebene be-
einflusst (. Abb. 27.38). Der wichtigste Stimulus ist das
growth hormone releasing hormone (GHRH), ein aus 40
Aminosäuren bestehendes, einfaches Peptid, welches in
parvozellulären, GHRH-positiven neuroendokrinen Zellen
des Nucleus arcuatus und des ventromedialen Nucleus des
Hypothalamus gebildet wird und über den hypophysären
Portalkreis der Eminentia mediana die somatotropen Zel-
len der Adenohypophyse erreicht. Über GHRH-Rezep-
toren, die G-Protein gekoppelt sind, wird die Synthese und
 886 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe
27
. Abb. 27.38. Regulation der Sekretion von Wachstumshormon.
Wachstumshormon (GH) wird vom Hypophysenvorderlappen synthe-
tisiert und sezerniert. Das hypothalamische Peptid GHRH sowie das
von der Magenmukosa gebildete Ghrelin stimulieren diesen Vorgang.
GH löst in verschiedenen Geweben, v.a. in der Leber, die Sekretion
von IGF-1 und IGF-2 aus. Diese sind neben Somatostatin die wichtigs-
ten Inhibitoren der GHRH- und GH-Sekretion. (Weitere Einzelheiten
7 Text)
Freisetzung von GH durch Aktivierung der Proteinkinase
A sowie der Phospholipase C stimuliert. Für die GH-Syn-
these und Freisetzung ist ein basaler Tonus von Cortisol
und Schilddrüsenhormonen erforderlich. Die GHRH-Pro-
duktion im Hypothalamus wird durch E-adrenerge Signale
gehemmt, durch Schlaf, serotonerge, dopaminerge sowie
D-adrenerge Signale stimuliert. 4–8 GH-Pulse werden über
einen Tag beobachtet mit Steigerung nach Beginn des
Schlafs. GH-Konzentrationen zeigen eine starke Abhängig-
keit vom Lebensalter. Höchste Werte finden sich beim Fetus
und Neugeborenen. Bis zur Pubertät werden nur niedrige
GH-Konzentrationen beobachtet, bis dann wieder die Puls-
zahl und Pulshöhe zunehmen. Im Alter sinken die GH-Se-
kretion und GH-Spiegel wieder ab.
! Die GH-Freisetzung wird außer durch das hypopthala-
mische Neuropeptid GHRH durch das von der Magen-
mukosa sezernierte Hormon Ghrelin stimuliert und von
Somatostatin gehemmt.
Vor Kurzem wurde ein zweiter wichtiger Stimulus der GH-
Freisetzung identifiziert, das Hormon Ghrelin, welches von
neuroendokrin aktiven oxyntischen Zellen der Magenmu-
kosa produziert und ins Blut sezerniert wird (. Abb. 27.39).
Das nur in sehr niedrigen femtomolaren Konzentrationen
. Abb. 27.39. Bildung von Ghrelin und Obestatin aus Prä-Pro-
ghrelin in Mukosazellen des Magens. Aus Prä-Proghrelin werden
durch alternative posttranslationale Prozessierung Ghrelin bzw. Obe-
statin gebildet, die antagonisch auf die Appetitregulation wirken
im Serum zirkulierende Ghrelin ist ein aus 28 Aminosäuren
bestehendes Peptidhormon, das, in der Endokrinologie bis-
her einmalig, als posttranslationale Modifikation am Seryl-
rest 3 mit Octanoat verestert ist. Diese Octanoylierung
ist essentiell für die biologische Wirkung am Ghrelinrezep-
tor. Die Ghrelin-Signalübertragung erfolgt über den G-Pro-
tein gekoppelten heptahelicalen GH-Sekretagogrezeptor
(GHSR) durch Stimulation der Phospholipase Cβ. Ghrelin
ist ein stärkerer GH-Stimulator als GHRH und wirkt über
Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration auf
die GH-Sekretion.
Ghrelin wird antizipatorisch bereits vor der Nahrungs-
aufnahme sezerniert und beeinflusst die hypothalamischen
Neuropeptid Y produzierenden Neurone. Ghrelin hat einen
diabetogenen Effekt auf den Kohlenhydratstoffwechsel so-
wie verschiedene andere Wirkungen (Vasodilatation, posi-
tiv inotrop am Herzen, Wirkung auf die Prolactin- und
ACTH-Freisetzung).
! Aus dem Ghrelinvorläufer wird auch ein Ghrelin Anta-
gonist, Obestatin, alternativ gebildet.
In der Magenmukosa wird aus dem Ghrelinvorläufer ein
weiteres Hormon durch alternative posttranslationale Pro-
zessierung gebildet, Obestatin, das die Nahrungsaufnahme
hemmt. Das neue Sättigungshormon Obestatin, ein vom
Magen sezerniertes 23 Aminosäuren langes Peptid, das sei-
ne Bezeichnung vom lateinischen obedere (verschlingen)
und statin (unterdrücken) erhielt, bewirkt über Bindung an
seinen G-Protein gekoppelten heptahelicalen Rezeptor
GPR39 im Hypothalamus eine Verringerung der Nah-
rungsaufnahme im Gegensatz zu Ghrelin, das appetitanre-
gend wirkt. Somit wird durch alternatives Spleißen aus
einem Gen ein antagonistisches Peptidpaar gebildet (. Abb.
27.39), wobei die Regulation der Bildung dieser antagonis-
tischen Peptidhormone aus einem Vorläufer noch unbe-
kannt ist.
! Hypothalamisches Somatostatin ist der wichtigste
Antagonist der GH Wirkung.
27.7 · Die Wachstumshormon-IGF-Achse
. Abb. 27.40. Pleiotrope Signaltransduktionskaskade des GH-
Rezeptors. Der GH-Rezeptor gehört in die Klasse der Cytokinrezepto-
ren. Bindung von GH führt zur Dimerisierung des Rezeptors und der
Anlagerung und Aktivierung von Januskinasen. Von diesen gehen der
Das Peptid Somatostatin ist der wichtigste Inhibitor der
GH-Sekretion. Es wird im Hypothalamus aus einem zu-
nächst 116 Aminosäuren langen Präprosomatostatin über
Prohormonkonvertasen zu dem aus 14 Aminosäuren beste-
henden Peptid mit einer intramolekularen Disulfidbrücke
gebildet. Weitere Syntheseorte sind verschiedene Neurone
des ZNS, Inselzellen des endokrinen Pankreas sowie der
Gastrointestinaltrakt. Somatostatin wirkt über verschie-
dene G-Protein gekoppelte heptahelicale Rezeptoren, die
eine Hemmung der Adenylatcyclase auslösen. Somatosta-
tinrezeptoren sind auf sehr vielen Zelloberflächen expri-
miert, insbesondere auch auf Tumorzellen, die durch Soma-
tostatinanaloga in ihrer Proliferation und Funktion blo-
ckiert werden können. Somatostatin hemmt auch die
TSH-Freisetzung, die Insulin- und Glucagonfreisetzung
des endokrinen Pankreas, die exokrine pankreatische
Sekretion und blockiert auch die Magensäureproduktion,
Sekretin, CCK, VIP-Produktion im Gastrointestinaltrakt,
erhöht die Passagezeit der Nahrung.
27.7.2 Direkte GH Wirkungen und Effekte
über das GH-regulierte Mediator-
system IGF1-IGF1-Bindeproteine
! Viele Wirkungen des anabolen Hormons GH werden
über GH-ahbängige lokale Bildung von IGF-I und IGF-
Bindeproteinen vermittelt, welche zusammen Wachs-
tum und Körperzusammensetzung kontrollieren.
Die Wirkung des GH wird ähnlich wie beim Prolactin über
einen Cytokinrezeptor vermittelt. Die GH-Bindung an den
887 27
STAT-Weg und der MAP-Kinase-Weg aus, die eine Änderung der Ge-
nexpression einleiten. Die ebenfalls vom GH-Rezeptor ausgehende
Aktivierung der PI3-Kinase löst eine Reihe metabolischer Effekte aus.
(Weitere Einzelheiten 7 Text)
GH-Rezeptor induziert die Rezeptordimerisierung, die
nachgeschaltete Aktivierung der JAK/STAT-Signaltrans-
duktionskaskade, gefolgt von der Aktivierung GH regu-
lierter Gene (. Abb. 27.40). Zu diesen gehören v.a. diejeni-
gen für die wichtigsten Mediatoren der GH-Wirkung,
nämlich die Insulin like growth factors-1 und -2 (IGF-1 und
IGF-2). Diese wurden früher als Somatomedine bezeich-
net, da sie einen Großteil der GH-Wirkung vermitteln.
GH-Rezeptoren sind vor allem in der Leber exprimiert,
jedoch auch in vielen anderen Körperzellen, z.B. Wachs-
tumszonen auf Chondrozyten im Knochen, Knorpeln und
verschiedenen anderen Geweben. Ein Großteil der zirku-
lierenden IGF-1-Spiegel entstammt der Leber, jedoch wer-
den auch lokal IGFs gebildet, die dann auto- oder parakrin
wirken.
IGF-1 besteht aus 67, IGF-2 aus 70 Aminosäuren. Beide
Peptide werden aus Vorstufen durch limitierte Proteolyse
gebildet. IGFs zeigen hohe Homologie zu Insulin und bin-
den auch an Insulinrezeptoren. Sie zirkulieren im Blut,
gebunden an mehrere IGF-Bindeproteine (IGF-BP), die
reguliert und teilweise von GH und/oder IGF gesteuert pro-
duziert werden, sodass die wirksame freie IGF-Konzentra-
tion para- und autokrin reguliert wird.
Neben Interaktion mit dem Insulinrezeptor bindet
IGF-1 v.a. an einen spezifischen, aus zwei unterschied-
lichen D- und E-Untereinheiten aufgebauten tetrameren
IGF-1-Rezeptor, der Strukturähnlichkeit mit dem Insu-
linrezeptor (7 Kap. 26.1.7) aufweist. Die Signalübertra-
gung erfolgt ähnlich, wie beim Insulinrezeptor durch Ty-
rosinkinaseaktivität der E-Untereinheit nach Bindung des
IGF-1-Moleküls an die D-Untereinheit. Der IGF-2-Re-
zeptor/Mannose 6-Phosphatrezeptor, zeigt einen ande-
 888 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe
ren Aufbau als der Insulin und IGF-I-Rezeptor und keine
Tyrosinkinaseaktivität.
Hohe IGF-1-Spiegel werden neonatal und während
der Pubertät gefunden. Die Serumkonzentration von
IGF-1 wird diagnostisch als integrales Signal der GH-
Wirkung verwendet, da die Analytik des GH wegen des-
sen kurzer Plasmahalbwertszeit sowie der pulsatilen und
vom Lebensalter abhängigen Ausschüttung nur von Spe-
ziallabors sinnvoll durchgeführt und interpretiert werden
kann.
Insbesondere für das Knochen- und Knorpelwachs-
tum (7 Kap. 24.7) sind IGF-1 und die IGF-BPs essentiell.
In vivo stimuliert IGF-1 am intakten Rippenknorpel den
Einbau von Sulfat in Proteoglykane und den von Thy-
midin in DNA. In vitro wirkt IGF-1 auf kultivierte Chon-
drozyten in niedriger Zelldichte nur mitogen, hat je-
doch keinen Einfluss auf die Proteoglykansynthese. Wenn
die Zellen konfluent sind und ihr Wachstum einstellen,
27 fällt der Thymidineinbau ab und IGF-1 führt nur zur
Synthese extrazellulärer Matrix. Demnach wird die Reak-
tion einer Zielzelle auf dieses Polypeptid durch ihren
Proliferationszustand (Zellzyklus, 7 Kap. 7.1) bestimmt.
Knorpel in verschiedenen Geweben reagiert unterschied-
lich auf IGF-1, so z.B. die Wachstumsregion im Knor-
pel der Röhrenknochen wesentlich besser als Gelenk-
knorpel. In vivo führen die IGF’s bei hypophysektomier-
ten Versuchstieren (die also kein Wachstumshormon
bilden) zu einer Verbreiterung des Epiphysenknorpels
der Tibia, zu einer Stimulierung des Thymidineinbaus
in Rippenknorpel und einer Zunahme des Körperge-
wichts, wobei die Wirkung von IGF-1 ausgeprägter ist
als die von IGF-2.
Über ihre Effekte auf das Knochenwachstum hinaus
stimulieren die IGFs weitere Wachstums- und Differenzie-
rungsvorgänge im Körper. Hierzu gehört beispielsweise
ihre Beteiligung an der Differenzierung von Adipozyten aus
entsprechenden Vorläuferzellen.
IGF-1 hemmt durch negative Rückkopplung auf hypo-
thalamischer Ebene die GHRH-Produktion und auf hypo-
physärer Ebene die GH-Sekretion. GH hemmt hypothala-
misch die GHRH-Sekretion, stimuliert die Somatostatin-
Produktion und hemmt hypophysär die GH-Freisetzung,
sodass ein mehrfach gesichertes, negatives Rückkopplungs-
system das GH – IGF-I-System unter Kontrolle hält.
IGF-2 ist vor allem ein embryonaler und fetaler Wachs-
tumsfaktor, zusammen mit Insulin.
Neben seinen Effekten auf die Biosynthese und Sekre-
tion von IGFs hat GH direkte insulinantagonistische Wir-
kungen, z.B. eine Hemmung der Glucoseaufnahme in
Muskel- und Fettgewebe, Förderung der Gluconeogenese
und Fettmobilisierung durch Lipolyse und Ketogenese. All
diese Reaktionen bewirken eine Erhöhung der Konzentra-
tion der Glucose und freien Fettsäuren im Blut. Als ana-
boles Hormon stimuliert GH in den meisten Geweben
Aminosäureaufnahme und Proteinbiosynthese, im Muskel
Fettsäureaufnahme und -Verwertung sowie Proteinbio-
synthese.
27.7.3 Prolactin
! Das dem GH strukturverwandte Prolactin wirkt über
einen Rezeptor der Cytokinfamilie durch JAK-STAT-
Phyosphorylierungskaskaden auf die Brustdrüsenent-
wicklung und Lactation.
Die lactotrophen Zellen der Hypophyse nehmen 20–50%
der Adenohypophyse ein (. Tab. 27.2). Während der
Schwangerschaft erhöht sich die Zahl und Größe der lacto-
trophen Zellen. Dieser physiologische Vorgang kann zu
einer Vergrößerung der Adenohypophyse um bis zu 50%
mit Nebenwirkungen auf die Sehnervenkreuzung führen,
ist allerdings nach Beendigung von Schwangerschaft und
Lactation rückläufig.
Das von lactotropen Zellen der Hypophyse freigesetzte,
nicht posttranslational modifizierte Prolactin (molekulare
Masse 23 kDa) ist strukturell verwandt mit GH, sowie dem
plazentaren Chorionsomatomammotropin. Prolactin weist
drei intramolekulare Disulfidbrücken auf und hat eine Plas-
mahalbwertszeit von ca. 15 Minuten.
Prolactin hat direkte Wirkungen auf die Entwicklung
des Brustdrüsenepithels während der Schwangerschaft und
es gibt Hinweise darauf, dass Prolactin an der Tumorent-
wicklung von Brust- und Prostatakarzinomen beteiligt ist.
Prolactin wirkt über einen Klasse 1-Rezeptor der Cytokin-
rezeptorsuperfamilie, welche die Rezeptoren für GH, Lep-
tin, Erythroproetin und verschiedene Interleukine umfasst
(7 Kap. 25.3.3). Die phosphorylierten Tyrosinreste des Pro-
lactinrezeptors sind auch Andockstellen für die Adaptor-
proteine SHC, GRB 2 und GAB 2 (7 Kap. 25.7.1). Dies hat
die Bindung und Aktivierung von Ras und Raf und an-
schließende Aktivierung der MAP-Kinasewege zur Folge.
Über diesen Signalweg wird die Proliferation des Brust-
drüsenepithels vermittelt. Auch Kinasen der Src-Familien
können an den Prolactinrezeptor binden und Proteinkina-
se B sowie Phosphatidylinositol 3-Kinasewege aktivieren.
Diese Signalwege führen dann zur Hemmung der Apoptose
und Stimulation der Zellproliferation.
! Bisher gibt es kein spezifisches hypothalamisches relea-
sing-Hormon für PRL und Dopamin ist der wichtigste
Prolactin-Inhibiting Factor.
Für Prolactin gibt es bisher im Gegensatz zu den anderen
Hypophysenhormonen kein hypothalamisches releasing-
Hormon, welches die Prolactinfreisetzung stimuliert. Im
Gegenteil wird die Prolactinsekretion durch hypothala-
misches Dopamin inhibiert. Dieser Effekt wird über Dopa-
min D2-Rezeptoren vermittelt. Dopamin wird auch in der
Literatur als prolactin inhibiting factor bezeichnet.
27.7 · Die Wachstumshormon-IGF-Achse
Erhöhte, andauernde Prolactinsekretion wird bei Ade-
nomen der lactotrophen Zellen, sog. Prolactinomen, beo-
bachtet und führt zur Amenorrhoe und Galactorrhoe und
Infertilität junger Frauen sowie verringerter Libido und Im-
potenz bei Männern, da sekundär die Gonadotropinsekre-
tion supprimiert wird. Prolactinome können durch Dopa-
minagonisten oder transsphenoidale, selektive Entfernung
des Prolactinoms behandelt werden.
27.7.4 Pathobiochemie
! Fehlfunktionen der Wachstumshormon-IGF-Achse
führen zu Gigantismus, Akromegalie oder Zwergwuchs
und können durch Hemmung der GH-Produktion bzw.
Therapie mit rekombinantem GH teilweise behandelt
werden.
Störungen der GH-IGF-1-Achse können entweder zum Gi-
gantismus oder Zwergwuchs führen. In transgenen Maus-
modellen konnte klar die unterschiedliche Wirkung von
GH, GH-Rezeptor, GH-Antagonisten und IGF-1 sowie der
Rezeptoren gezeigt werden (. Abb. 27.41). Bemerkenswert
sind dabei Befunde, dass Mäuse, bei denen die GH-IGF-1-
Achse gestört ist, und die kleiner sind sowie niedrigeren
Energieumsatz haben, deutlich länger leben.
Die erste medizinische Beschreibung des Krankheits-
bilds Akromegalie, erhöhte GH-Bildung bei Erwachse-
nen, ist vom französischen Arzt Pierre Marie 1886 über-
mittelt, der diesem Krankheitsbild den Namen nach dem
griechischen akron (= hervorspringende Körperenden)
und mega (= groß) gab. Für Patienten mit Akromegalie ist
appositionelles Knochenwachstum an den Augenbrauen-
wülsten, an Kinn und Fingerspitzen sowie eine Viscerome-
. Abb. 27.41. Phänotyp transgener Mäuse, die GH oder GH
Antagonisten (GHA) überexprimieren oder keinen GH-Rezeptor
(GHR –/–) haben. GH = Überexpression des GH-Gens; +/+ = Normaltier;
GHA = Überexpression des GH-Antagonisten; GHR –/– = GH-Rezeptor
889 27
galie typisch. Oskar Minkowski erkannte 1888 den Zu-
sammenhang mit der Vergrößerung der Hypophyse und
Harvey William Cushing beschrieb 1909 die erhöhte GH-
Sekretion und ihre Auswirkungen, insbesondere auf das
Wachstum der Akren sowie der inneren Organe. Die er-
höhte GH-Produktion und -freisetzung kann bereits wäh-
rend der Jugend (Gigantismus) oder auch im Erwachse-
nenalter nach Abschluss des Längenwachstums (Akrome-
galie) auftreten und ist in der Regel auf Adenome der
eosinophilen somatotrophen Zellen der Adenohypophyse
zurückzuführen. In seltenen Fällen sind die Ursachen in
erhöhter GHRH-Produktion bzw. konstitutiver Aktivie-
rung des GHRH- oder GH-Rezeptors zu suchen. Unzu-
reichende GH-Produktion führt zum Zwergwuchs und
verringertem Körperwachstum. Hier können unterschied-
liche Ursachen vorliegen. Zu diesen gehören hypothala-
mische oder hypophysäre Läsionen, isolierter GH-Mangel
oder kombinierter Ausfall mehrerer Hypophysenhor-
mone, Insensitivität des GH-Rezeptors für GH, IGF-1-
Mangel oder Insensivität des IGF-1-Rezeptors für das
Hormon. Eine Störung der GH-Signaltransduktion am
GH-Rezeptor führt zum Bild des Laron-Zwergwuchses,
einer autosomal rezessiven Erkrankung. Entsprechend der
negativen Rückkopplung zeigen diese Patienten erhöhte
zirkulierende GH-Werte, niedrige IGF-1-Werte, verrin-
gertes Körperwachstum, niedrigem Blutzucker, ver-
schlechterte Muskelentwicklung, Adipositas und Osteo-
porose. GH und das davon abhängige IGF-1 und IGF-BP-
System üben also einen zentralen Einfluss sowohl auf das
Körperwachstum als auch auf die Körperzusammenset-
zung aus.
GH-Mangel und IGF-1-Mangel können mittlerweile
mit den entsprechenden rekombinanten Proteinen behan-
delt werden.
knockout. GH-Antagonisten sind GH-Analoga, die an den Rezeptor
binden, aber keine Signaltransduktion auslösen. (Mit freundlicher
Genehmigung von Hormone Research, Kopchick JJ 2003, 60, Suppl
3:103-112)
 890 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe

Infobox
Akromegalie heute:
Podoliantsi, Ukraine: 18. April 2004, AP, berichtet in der
Frankfurter Rundschau vom 19.4.2004
2.53 Meter großer Mann wächst noch mit 33 Jahren. Das
ungewöhnliche Wachstum begann nach Gehirn-
operation im Alter von 14 Jahren. »Meine Grösse ist eine
Strafe Gottes. Mein Leben hat keinen Sinn. … Mit dem Bus
zu fahren ist für mich, wie wenn ein normal grosser
Mensch in den Kofferraum eines Autos kriechen muss.«

In Kürze
5 Die hypothalamischen Peptide GHRH und Somatosta-
tin regulieren die Sekretion von Wachstumshormon
(GH) durch die Hypophyse. Die Sekretion wird durch
das im Magen gebildete Peptid Ghrelin gesteigert
5 Die Wirkung von GH wird über die in der Leber und in
anderen Geweben gebildeten insulinähnlichen Wachs-
tumsfaktoren (IGF-1 und -2) vermittelt
5 Der Transport der IGFs erfolgt in Bindung an Bindepro-
teine, ihre Wirkung wird über Insulinrezeptor-ähnliche
27 Strukturen vermittelt. Die IGFs fördern das Wachstum
v.a. über eine Beeinflussung der Wachstumsregion im
Knorpel der Röhrenknochen
5 Das von den lactotrophen Zellen des Hypophysenvor-
derlappens gebildete Prolactin hat strukturell große
Ähnlichkeit mit GH. Es stimuliert die Entwicklung der
Brustdrüse in der Schwangerschaft. Seine Sekretion
wird durch Dopamin gehemmt
5 Wachstumshormonmangel führt zum Minderwuchs,
der mit rekombinantem Hormon behandelt wird.
Hypophysentumore, die mit einer Überproduktion von
GH verbunden sind, verursachen beim Erwachsenen
die Akromegalie

27.8 Antidiuretisches Hormon tocin ist mit einer Plasmahalbwertszeit von 3 bis 12 Minu-
(Vasopressin) und Oxytocin ten ein besonders kurzlebiges Hormon (. Tab. 27.3) und
zirkuliert ohne Bindeproteine im Blut. Einzelheiten der
! Magnozelluläre Neurone des Hypothalamus produ- Biosynthese beider Hormone sind in 7 Kapitel 28.3.2 be-
zieren die aus 9 Aminosäuren bestehenden zykli- schrieben.
schen Peptide Vasopressin (Antidiuretisches Hormon)
! Das »Kuschelhormon« Oxytocin beeinflusst den Ge-
und Oxytocin, die in der Neurohypophyse direkt aus
burtsvorgang, die Milchsekretion, die Mutter-Kind- und
den Nervenendigungen in die Blutbahn sezerniert
Paarbindung.
werden.
Oxytocin (. Abb. 27.42) ist an der Milchproduktion wäh-
In der Neurohypophyse münden die hypothalamischen rend der Lactation sowie am Geburtsvorgang beteiligt.
Nervenendigungen der Oxytocin und Vasopressin bzw. Während des Geburtsvorganges stimuliert Oxytocin die
antidiuretisches Hormon (ADH) produzierenden ma-
gnozellulären Neurone des paraventriculären (PVN) und
supraoptischen Nucleus (SON) des Hypothalamus (. Abb.
27.2). Die Zellkörper dieser neuroendokrinen Zellen lie-
gen im Hypothalamus. Aus den Nervenendigungen wer-
den die in sekretorischen Granula gespeicherten neuroen-
dokrin aktiven Peptide direkt in den Kapillarplexus der
Neurohypophyse abgegeben, welche durch die Arteria
hypophysialis inferior versorgt wird. Oxytocin, ein aus
9 Aminosäuren bestehendes zyklisches Peptid, ist struk-
turverwandt mit dem Arginin-Vasopressin (AVP) oder
ADH (. Abb. 27.42) (7 Kap. 28.3.2). Die beiden durch Di-
sulfidbrücken von Cysteinresten gebildeten zyklischen
Neuropeptide werden auch in verschiedenen Neuronen
des ZNS gebildet und freigesetzt und haben dort neuro-
. Abb. 27.42. Struktur von Vasopressin und Oxytocin. Die struk-
modulatorische Wirkungen. Beide neuroendokrin aktiven
turverwandten Neurohypophysenhormone Vasopressin (Andidiureti-
Substanzen sind in der Evolution hoch konserviert. Vaso- sches Hormon) und Oxytocin steigern die renale Wasserrückresorp-
pressin zirkuliert im Plasma ohne Proteinbindung und hat tion (ADH) bzw. die Wehentätigkeit und Milchsekretion. Die intramole-
nur eine kurze Halbwertszeit von circa 15 Minuten. Oxy- kulare Disulfidbrücke ist essentiell für die biologische Wirkung
Literatur
glatten Muskelzellen des Endometriums, um die Uterus-
kontraktion zu erhöhen. Hier kommt es zu einem positiven
Feedback durch Dehnungsrezeptoren im Geburtskanal,
welche über zentrale neuronale Afferenzen die Oxytocin-
freisetzung der hypothalamischen Neuronen verstärken bis
der Geburtsvorgang mit der Austreibung des Neugebore-
nen beendet ist und damit der positive Feedback durch
Beendigung der Uteruskontraktionen unterbrochen wird
(7 oben). Durch diesen Oxytocinanstieg wird auch bereits
über myoepitheliale Zellen der Brustdrüse die Milchfreiset-
zung stimuliert. Durch den Saugvorgang des Neugebore-
nen an der Brust der Mutter wird über berührungssensitive
Nervenendigungen der Brustwarze die Oxytocinfreiset-
zung ins Blut ebenfalls erhöht, wobei es durch parakrine
Mechanismen von Oxytocin im Supraoptischen Nucleus
des Hypothalamus zu einer pulsatilen Oxytocinfreisetzung
kommt. Oxytocin scheint auch an der Entwicklung der
Mutter-Kind-Bindung und der Paarbindung bei Menschen
und Tieren beteiligt zu sein (sog. »Kuschelhormon«), wobei
sowohl die vaginalen als auch die zentralen Freisetzungs-
mechanismen beteiligt zu sein scheinen. Daneben wird
beim Mann Oxytocin auch beim Orgasmus in hohen Kon-
zentrationen freigesetzt. Störungen der Funktionen von
Oxytocin und dessen Rezeptoren sind bisher nicht be-
schrieben.
In Kürze
5 In der Neurohypophyse werden die beiden im Hy-
pothalamus synthetisierten Peptidhormone Vaso-
pressin und Oxytocin gespeichert und sezerniert
5 Vasopressin beeinflusst Blutdruck und Wasserhaus-
halt
5 Oxytocin löst während der Geburt Kontraktionen
der Uterusmuskulatur aus, stimuliert die Milchpro-
duktion und beeinflusst die Paarbildung bei Men-
schen und Tieren
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