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27 Hypothalamisch-hypophysäres
System und Zielgewebe
Josef Köhrle, Petro E. Petrides

27.1 Hypothalamisch-hypophysäre Beziehungen – 843


27.1.1 Hypothalamus – 843
27.1.2 Hypophyse – 845
27.1.3 Regulation von Hypothalamus und Hypophyse durch die Zielgewebe – 845
27.1.4 Hormone des Hypophysenmittel- und -hinterlappens – 846

27.2 Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsenhormonachse – 847


27.2.1 TRH Biosynthese, Freisetzung und Abbau – 847
27.2.2 Wirkung von TRH auf die TSH-Bildung in der Adenohypophyse – 848
27.2.3 TSH-regulierte Synthese und Freisetzung von Schilddrüsenhormonen – 850
27.2.4 Schritte des Iodstoffwechsels und der Schilddrüsenhormonsynthese – 850
27.2.5 Verteilung und Transport der Schilddrüsenhormone im Blut – 854
27.2.6 Regulierte Aufnahme, Aktivierung und Inaktivierung von Schilddrüsen-
hormonen in Zielzellen der Hormonwirkung – 855
27.2.7 Zelluläre Wirkungen der Schilddrüsenhormone – 857
27.2.8 Molekularer rezeptorvermittelter Wirkungsmechanismus von Schilddrüsen-
hormonen – 858
27.2.9 Pathobiochemie – 859

27.3 Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-
(Zona fasciculata-)Achse – 862
27.3.1 Regulatorische Polypeptide des Hypothalamus und der Hypophyse – 862
27.3.2 Regulation von Hypothalamus und Hypophyse – 863
27.3.3 Hormone der Zona fasciculata der Nebennierenrinde – 863
27.3.4 Transport des Cortisols im Blut – 865
27.3.5 Abbau des Cortisols – 865
27.3.6 Molekularer Wirkungsmechanismus des Cortisols – 866
27.3.7 Zelluläre Wirkungen des Cortisols – 866
27.3.8 Zusammenhänge zwischen hypothalamisch-hypophysärer NNR-Achse
und Immunsystem – 868
27.3.9 Synthetische Glucocorticoidhormone – 868
27.3.10 Pathobiochemie – 869

27.4 Hypothalamus-Hypophysen-Gonadenachse – 870


27.4.1 Der hypothalamische GnRH-Pulsgenerator – 870
27.4.2 Hormonelle Regulation des hypothalamischen GnRH-Pulsgenerators
und der hypophysären Gonadotropinsekretion – 871
27.4.3 Entwicklung steroidproduzierender Gewebe:
Nebenniere und Gonaden – 873
27.5 Zielgewebe der Gonadotropine beim Mann – 874
27.5.1 Funktionen von Leydig- und Sertolizellen des Hodens – 874
27.5.2 Transport der Androgene im Blut – 876
27.5.3 Periphere Aktivierung oder Umwandlung von Testosteron – 876
27.5.4 Abbau der Androgene – 877
27.5.5 Zelluläre Wirkungen des Testosterons – 877
27.5.6 Molekularer Wirkungsmechanismus des Testosterons – 877
27.5.7 Synthetische Androgene und Antiandrogene – 877
27.5.8 Pathobiochemie – 877

27.6 Zielgewebe der Gonadotropine bei der Frau – 878


27.6.1 Regulatorische Polypeptide des Hypothalamus und der Hypophyse – 878
27.6.2 Hormone des Ovars (Östrogene und Progesterone) – 880
27.6.3 Transport der Hormone im Blut – 882
27.6.4 Abbau der Hormone – 882
27.6.5 Zelluläre Wirkungen der Hormone – 882
27.6.6 Molekularer Wirkungsmechanismus der Hormone – 883
27.6.7 Synthetische Progesterone, Östrogene und Phytoöstrogene – 884
27.6.8 Weitere Hormone des Ovars – 884
27.6.9 Hormone der Placenta – 884

27.7 Die Wachstumshormon-IGF-Achse – 885


27.7.1 Regulation der GH-Sekretion durch hypothalamisches GHRH, Somatostatin
und durch Ghrelin aus der Magenmukosa – 885
27.7.2 Direkte GH Wirkungen und Effekte über das GH-regulierte Mediator-
system IGF1-IGF1-Bindeproteine – 887
27.7.3 Prolactin – 888
27.7.4 Pathobiochemie – 889

27.8 Antidiuretisches Hormon (Vasopressin) und Oxytocin – 890

Literatur – 891
27.1 · Hypothalamisch-hypophysäre Beziehungen
843 27

> > Einleitung

Das hypothalamisch-hypophysäre System stellt zusammen mit seinen Zielgeweben ein komplexes neuroendokrines System
dar, das die Funktionsfähigkeit elementarer Lebensvorgänge wie Wachstum, Fortpflanzung oder adäquate Reaktionen auf
Stress garantiert. Dieses System besteht aus Hypothalamus, Hypophysenvorderlappen und verschiedenen Hormone produzie-
renden peripheren Geweben wie Schilddrüse, Zona fasciculata der Nebennierenrinde, Keimdrüsen (Hoden bzw. Ovarien) und
Leber. Die Kommunikation zwischen den einzelnen Bestandteilen dieses Systems erfolgt über Hormone, Wachstumsfaktoren
und Cytokine. Der Hypothalamus integriert biochemische Informationen aus verschiedenen Hirnarealen und gibt diese an die
Hypophyse weiter, in der sie in endokrine, d.h. die Regulation entfernter Zielorgane bestimmende Informationen umgesetzt
werden. Von den Zielorganen erfolgt eine hormonelle Rückkoppelung über den Blutweg. Angeborene und erworbene Stö-
rungen dieser verschiedenen Achsen führen zu Krankheiten, die an Störungen des Wachstums und der Entwicklung, der Fertili-
tät oder der Reaktion auf Stresssituationen erkennbar sind. Da praktisch alle an diesen Systemen beteiligten Hormone oder ihre
Analoga chemisch synthetisiert oder gentechnologisch hergestellt werden können, sind die Achsen durch synthetische Hor-
mone gezielt beeinflussbar geworden.

27.1 Hypothalamisch-hypophysäre monen (RH) über welche die Freisetzung (= engl. release)
Beziehungen von Hormonen aus dem Hypophysenvorderlappen (Ade-
nohypophyse) gesteuert wird (. Tabelle 27.1). Die regula-
27.1.1 Hypothalamus torischen Polypeptide des Hypothalamus stellen eine Grup-
pe von Molekülen mit Längen von 3 bis etwa 60 Amino-
! Der Hypothalamus kommuniziert mit der Hypophyse säuren dar, die sich u.a. dadurch auszeichnen, dass ihr
über Peptidhormone. C-terminaler Rest amidiert und damit vor Proteolyse ge-
schützt ist. Alle hypothalamischen Hormone entstehen
Der Hypothalamus (. Abb. 27.1) erhält Informationen von durch limitierte Proteolyse aus hochmolekularen Vorstu-
der Hirnrinde (Cortex), dem limbischen System (Hippo- fen. Die Klonierung der Vorstufen für die einzelnen Poly-
campus, Nucleus amygdalae, Septumregion), dem Thala- peptide hat gezeigt, dass jeweils ein in der Vorstufe dem
mus, dem retikulären ascendierenden System und von Ner- C-Terminus anliegender Glycylrest als Amiddonor für
venfasern des Rückenmarks. Diese Einflüsse werden inte- die enzymatische Amidierung dient. Fast alle hypothala-
griert und über neuroendokrine Zellen, d.h. spezialisierte mischen Regulatorhormone finden sich auch in extrahypo-
Neurone mit endokriner Funktion, an die Hypophyse wei- thalamischen Arealen und anderen Geweben des Organis-
tergegeben. Diese neuroendokrinen Zellen werden durch mus, ohne dass jedoch ihre dortige Funktion in jedem Fall
Neurotransmitter aktiviert, die an den synaptischen Ver- bekannt ist.
bindungen der verschiedenen Neuronen, die sich an diesen
! releasing -Hormone werden pulsatil aus dem Hypotha-
Zellen treffen, freigesetzt werden. Die Aktivierung der neu-
lamus freigesetzt.
roendokrinen Zellen führt zur Freisetzung von Polypepti-
den mit regulatorischer Funktion, den sog. releasing-Hor- Einen weiteren essentiellen Bestandteil des neuroendokri-
nen Systems stellt eine biologische Uhr dar, die verschie-
dene hormonelle Zyklen steuert, die auch mit dem Schlaf-
Wach-Rhythmus verbunden ist. Wie diese Uhr circadiane
Rhythmen wie den der Cortisolsekretion (7 Kap. 27.3.7)
hervorbringt, ist noch unbekannt. Andere reproduzierbare
Veränderungen werden nicht von einer tageszeitlichen
Rhythmik bestimmt, sondern z.B. davon, wann man ein-
schläft: So kommt es etwa 60–90 min. nach dem Einschla-
fen zu einem starken Anstieg der Wachstumshormonsekre-
tion. Eine weitere bedeutende Form der Periodizität findet
sich z.B. bei der Sekretion des releasing-Hormons GnRH
(aber auch bei den anderen releasing-Hormonen): die pul-
satile Freisetzung, d.h. das Hormon wird nicht kontinuier-
lich, sondern stoßweise in Abständen von 90–120 min. aus
dem Hypothalamus sezerniert. Dieses Sekretionsmuster,
das eine wesentliche Voraussetzung für die biologische
. Abb. 27.1. Die einzelnen Anteile des Hypothalamus Wirkung der releasing-Hormone darstellt, bleibt auch dann
844 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe

. Tabelle 27.1. Hypothalamische releasing-hormone (RH, Liberine) und adenohypophysäre glandotrope Hormone (Tropine)
Hypothalamisches releasing Abkürzung Anzahl reguliertes hypophysäres Abkürzung Anzahl
oder release Aminosäuren Hormon Aminosäuren
inhibiting hormone
Cortictropin releasing CRH 41 Adrenocorticotropes Hormon ACTH 29
hormone (Corticoliberin) (Corticotropin)
Thyrotropin releasing TRH 3 Thyroidea TSH 112 + 89*
hormone (Thyroliberin) stimulierendes Hormon
(Thyrotropin)
Gonadotropin releasing GnRH 10 Luteinisierendes Hormon LH 118 + 89*
hormone (Gonadoliberin) (Luteotropin)
Follikel stimulierendes Hormon FSH 115 + 89*
(Follitropin)
growth hormone GHRH 44 growth hormone GH 191
(Somatotropin) Somatotropin
releasing hormone Wachstumshormon
(Somatoliberin)
Somatostatin SSt 14/28 growth hormone GH 191
27 Somatrotropin
Wachstumshormon
Dopamin – – Prolaktin PRL 198
* TSH, LH und FSH haben eine gemeinsame D-Untereinheit aus 89 Aminosäuren.

bestehen, wenn z.B. in pathologischen Situationen die Ein aus 60 Aminosäuren bestehendes Galanin ähn-
Rückkoppelung von der Peripherie gestört ist. liches Peptid (galanin like peptide, GALP), dessen Amino-
säuren 9-21 identisch mit dem N-Terminus von Galanin
! Die hypothalamischen Neuropeptidhormone Neuro-
sind, wird vorwiegend im anteroventralen periventriku-
medin U, Galanin, und Calcitonin-Gen-verwandtes
lären Nucleus (AVP) und der Neurohypophyse exprimiert.
Peptid modulieren hypothalamische Funktionen, Ver-
GALP stimuliert die Nahrungsaufnahme, den Stoffwechsel
halten, Schmerzempfindung, physiologische Regula-
und die GnRH-Freisetzung. Chronischer Stress oder chro-
tionsvorgänge.
nische Entzündung erhöhen die GALP Expression und
Im Hypothalamus werden noch weitere neurohypophysäre steigern die Sekretion von Vasopressin, Oxytocin und
Hormone gebildet: ACTH. Damit kann GALP die adrenale Corticoidausschüt-
Neuromedin U, ein aus 23-Aminosäuren bestehendes tung erhöhen unter Bedingungen wo CRH erniedrigt ist
Neuropeptid, welches über zwei verschiedene G-Protein z.B. bei chronischem Stress.
gekoppelte Rezeptoren wirkt. Der Neuromedin U-Rezeptor Durch alternatives Spleißen entsteht im Hypothalamus
2 ist vorwiegend im paraventrikulären Nucleus, entlang des aus der Calcitonin-Prä-mRNA das Calcitonin-Gen-ver-
3. Ventrikels und im Hippocampus exprimiert. Im Tiermo- wandte Peptid CGRP (calcitonin gene related peptide)
dell erhöht Neuromedin U die Freisetzung von ACTH. In- (7 Kap. 8.5.3, 28.6.3). CGRP wirkt über G-Protein gekop-
tracerebrale Injektion von Neuromedin U stimuliert über pelte Rezeptoren auf das kardiovaskuläre System durch Er-
noradrenerge Neurone in magnozellulären Neuronen den höhung der Herzfrequenz, des Blutdrucks und auch der
Neuromedin U-2-Rezeptor, welcher auf die Freisetzung Noradrenalinsekretion, wenn die Substanz dem Versuchs-
von Vasopressin und Oxytocin (7 Kap. 27.8) in der Neuro- tier intracerebral gegeben wird. Die periphere Anwendung
hypophyse positive Effekte ausübt. führt zur Vasodilatation mit Tachykardie und erhöhter
Galanin, ein Peptid aus 29 Aminosäuren, wird eben- Katecholaminsekretion. Die biologische Funktion des
falls im Hypothalamus in hohen Konzentrationen gefun- CGRP ist vermutlich der Grund, warum dieses Gen in der
den. Über drei verschiedene gewebespezifisch exprimierte Evolution beibehalten wurde, da Calcitonin, welches in
heptahelicale G-Protein gekoppelte Rezeptoren beeinflusst den neuroendokrin aktiven Calcitonin produzierenden
es Nahrungsaufnahme, Reproduktionsverhalten, Schmerz- C-Zellen der Schilddrüse gebildet wird, beim Menschen
empfindung und Immunmodulation. Osmotische Stimuli nicht lebenswichtig ist.
erhöhen die Galaninexpression in magnozellulären Nuclei
und wirken damit wiederum aktivierend auf die Neurophy-
pophyse durch Steigerung der Vasopressin- und Oxytocin-
sekretion.
27.1 · Hypothalamisch-hypophysäre Beziehungen
845 27
27.1.2 Hypophyse

Zwischen den hypothalamischen Kernen und der Hypo-


physe bestehen enge anatomische und funktionelle Be-
ziehungen (. Abb. 27.2). Entwicklungsgeschichtlich setzt
sich die Hypophyse aus zwei verschiedenen Zelltypen zu-
sammen:
4 der Neurohypophyse (Hinterlappen), die über das In-
fundibulum (Hypophysenstiel) mit dem Hypothalamus
verbunden ist, und
4 der Adenohypophyse (Vorderlappen), in der die Hor-
mone gebildet werden, deren Sekretion durch die regu-
latorischen Polypeptide des Hypothalamus gesteuert
wird. Die verschiedenen in der Adenohypophyse vor-
kommenden Zelltypen sind in . Tabelle 27.2 zusam-
mengestellt.
! Die hypophysären Hormone sind untereinander struk-
turverwandt.

Bisher sind sechs Hormone der Adenohypophyse charak-


terisiert worden (. Tabelle 27.1): TSH, LH und FSH sind
Dimere, die eine identische D-Untereinheit besitzen und
sich nur durch die E-Untereinheit voneinander unterschei-
den. Prolactin und Somatotropin (Wachstumshormon)
leiten sich von einem gemeinsamen Vorläufergen ab, da sie
etwa 50% Homologie besitzen. Die Vorstufe von ACTH,
das Präpro-Opiomelanocortin, besitzt strukturelle Ähn-
lichkeit mit dem Arginin-Vasopressin-Neurophysin, der . Abb. 27.2. Vasculäre und neurale Verbindungen zwischen
Vorstufe des Vasopressins in der Neurohypophyse (7 Kap. Hypothalamus und Hypophyse. Fast das gesamte Blut, das den
28.3.2). Hypophysenvorderlappen erreicht, muss zuerst das Gebiet der Emi-
nentia mediana des Hypothalamus passieren. Dieses Netzwerk er-
möglicht den Transport hypothalamischer regulatorischer Polypep-
tide in die Hypophyse. Blut aus der Eminentia mediana fließt durch
27.1.3 Regulation von Hypothalamus und einen primären Kapillarplexus in die hypophysären Portalvenen
Hypophyse durch die Zielgewebe

Die aus der Hypophyse freigesetzten Hormone wirken auf (. Abb. 27.3) auf der Ebene des Hypothalamus und/oder
bestimmte periphere Gewebe, in denen sie die Biosynthese der Hypophyse (long loop feedback). So verursacht z.B. ein
und Sekretion gewebespezifischer Hormone hervorrufen. Abfall der Plasmakonzentration von Cortisol eine ver-
Über diese Hormonprodukte, aber auch Substrate, wie mehrte ACTH-Produktion und -Sekretion durch die Hypo-
z.B. Glucose, erfolgt eine Rückkoppelungshemmung physe, während auf der anderen Seite hohe Plasmacortisol-

. Tabelle 27.2. Zellen und Hormone der Adenohypophyse


Zelltyp Anteil Produkt Zielorgan
Corticotrop 15–20% ACTH Nebenniere
E-Lipotropin Adipozyten
Melanozyten
Thyrotrop 3–5% TSH Schilddrüse
Gonadotrop 10–15% LH, FSH Gonaden
Somatotrop 40–50% GH alle Gewebe, Leber, Knochen
Lactotrop 10–15% PRL Brustdrüse,
Gonaden
Folliculo-Stellarzellen 10–20% Cytokine, Hormon sezernierende Zellen der Adenohypophyse
Wachstumsfaktoren
846 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe

konzentrationen die ACTH-Sekretion hemmen. Neben


der Hemmung durch von den peripheren Zielgeweben ge-
bildete Hormone bilden einzelne Gewebe, wie z.B. die
Gonaden, Proteohormone, die spezifisch auf hypophy-
särer Ebene hemmend (Inhibin) oder aktivierend (Aktivin)
wirken.
Darüber hinaus besteht offenbar auch zwischen Hypo-
physe und Hypothalamus eine Rückkoppelungshemmung
(short loop feedback).

27.1.4 Hormone des Hypophysenmittel-


und -hinterlappens

Im Hypophysenmittellappen finden sich bei vielen Ver-


tebraten, aber nicht beim Menschen, Hormone, die die
Melaninablagerungen in den Melanozyten und damit die
Pigmentierung der Haut stimulieren. Die beiden bisher
27 charakterisierten Melanozyten stimulierenden Hormone
(MSH) D- und E-MSH (7 Kap. 31.3.8) besitzen strukturelle
Ähnlichkeit mit ACTH, einem Hormon des Hypophysen-
vorderlappens (7 Kap. 27.3.1). Im Hypophysenhinterlappen
finden sich die beiden Polypeptidhormone Ocytocin und
Vasopressin, über deren Bedeutung bei der Regulation des
Wasser- und Elektrolythaushalts in 7 Kapitel 28.3.2 berich-
tet wird.

In Kürze
5 Das hypothalamisch-hypophysäre System ist ein
komplexes neuroendokrines Regelwerk. Seine Kom-
munikation erfolgt über releasing-Peptidhormone,
die nicht kontinuierlich, sondern pulsatil in be-
stimmten zeitlichen Abständen aus dem Hypothala-
mus sezerniert werden
5 Unter dem spezifischen Einfluss hypothalamischer
Faktoren werden aus der Hypophyse Hormone frei-
gesetzt, die die Schilddrüse, die Nebennierenrinden,
die männlichen oder weiblichen Geschlechtsgewe-
be sowie die Leber und sekundär den Knochen be-
einflussen
5 Die in diesen Erfolgsorganen gebildeten Hormone
binden an oder in ihren Zielzellen Rezeptoren,
deren Aufbau ein gemeinsames Strukturprinzip zu-
grunde liegt
5 Über Rückkoppelungsmechanismen werden die
. Abb. 27.3. Prinzip der Regulation des hypothalamisch-hypo- Systeme auf Hypophysen- bzw. Hypothalamus-
physären Systems und seiner peripheren Zielgewebe. (Einzelhei- ebene reguliert
ten 7 Text)
27.2 · Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsenhormonachse
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27.2 Hypothalamus-Hypophysen-
Schilddrüsenhormonachse

27.2.1 TRH Biosynthese, Freisetzung


und Abbau

! Thyrotropin-releasing-Hormon (Thyroliberin, TRH) wird


im paraventrikulären Nucleus des Hypothalamus aus
einem großen Vorläuferprotein durch spezifische pro-
teolytische Prozessierung und nach posttranslationaler
Modifikation freigesetzt.

Hypothalamische TRH-Biosynthese und -Freisetzung. Das


menschliche TRH-Gen codiert für das TRH-Prohormon
(Prä-Pro-TRH), welches 6 Kopien des TRHs enthält (. Abb. . Abb. 27.4. Das hypothalamische TSH-releasing hormon.
27.4). Im Lumen des endoplasmatischen Retikulums werden a Struktur der mRNA des Prä-Pro-TRH. An eine am 5’-Ende gelegene,
aus dem Pro-TRH-Protein mit Hilfe der Prohormonkon- nicht translatierte Region (5’-UTR) schließt sich das Signalpeptid an.
Darauf folgt die Sequenz des Pro-TRH, die insgesamt sechsmal die
vertasen PC1 und PC2, die an monobasischen oder diba-
TRH-Vorläuferpeptide (dunkelrot) enthält. Am 3’-Ende befindet sich
sischen Peptidsequenzen schneiden, 6 TRH-Vorläuferpep- eine große nicht translatierte Region sowie das Poly-A-Ende. b Struk-
tide der Sequenz Arg-Gln-His-Pro-Gly-Arg freigesetzt. tur des TRH. Die Spaltstelle der Thyroliberinase ist angegeben. (Wei-
Für die Bildung des Tripeptids TRH aus dieser Sequenz tere Einzelheiten 7 Text)
sind folgende Schritte notwendig:
4 Entfernung des Argininrests am N-Terminus durch die Das jetzt biologisch aktive TRH-Neuropeptid PyroGlu-
Aminopeptidase B His-Pro-amid wird durch Stimulation der TRH produzie-
4 Entfernung des Argininrests am C-Terminus durch die renden, neuroendokrinen Zellen in Pulsen freigesetzt. An-
Carboxypeptidase E schließend erfolgt der Transport über den Portalkreislauf
4 Bildung von Pyroglutamin aus dem N-terminalen des Hypophysenstiels zu den thyreotropen Zellen der Hy-
Glutamin mit Hilfe des Enzyms Glutaminylcyclase. pophyse.
Diese Modifikation schützt TRH vor zu schnellem Ab- Die Biosynthese und Freisetzung von TRH wird als Teil
bau durch Exopeptidasen. Ein analoger Schutzmecha- des negativen Feedbacks durch das biologisch aktive Schild-
nismus findet sich auch bei anderen hypothalamischen drüsenhormon T3 unterdrückt (. Abb. 27.5). Die TRH-
Neuropeptiden, z.B. beim GnRH oder Vasopressin Freisetzung weist einen Tagesrhythmus mit einem Maxi-
4 Durch das Enzym Peptidylglycin-α-Monooxygenase mum in den Abendstunden und zu Beginn der Nacht auf.
(PAM) erfolgt eine Modifikation am C-Terminus. Die Die Freisetzung von TRH wird positiv durch das von Adipo-
beiden enzymatischen Aktivitäten der PAM katalysie- zyten gebildete Hormon Leptin (7 Kap. 16.1.3) beeinflusst,
ren durch eine α-Monooxygenase-Aktivität unter Sau- während die Neurotransmitter GABA und Noradrenalin,
erstoffverbrauch und Reduktion die Hydroxylierung sowie Somatostatin und Dopamin die Biosynthese und
des N-terminalen Glycins zum α-Hydroxyglycin. Mit Freisetzung hemmen. Auch Glucocorticoide inhibieren die
der zweiten enzymatischen Aktivität, einer Peptidyl- TRH-Produktion und Freisetzung.
Aminoglycolat-Lyase, wird unter Freisetzung von Gly- Auch die Prozessierung des TRH-Vorläuferpeptids
colat das C-terminale Prolinamid im TRH gebildet wird durch Leptin beeinflusst. Leptin stimuliert die Ex-

. Abb. 27.5. Regulation der TRH- bzw.


TSH-Sekretion durch die Schilddrüsen-
hormone und andere Faktoren. (Einzel-
heiten 7 Text)
848 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe

pression der Prohormonkonvertasen PC1 und PC2 der 27.2.2 Wirkung von TRH auf die
Furinfamilie und führt damit zu einer verstärkten TRH- TSH-Bildung in der Adenohypophyse
Produktion. Im Gegensatz dazu löst Nahrungsentzug eine
Verringerung der PC1- und PC2-Genexpression im para- ! TRH stimuliert im Hypophysenvorderlappen die Biosyn-
ventrikulären Nucleus des Hypothalamus aus. Seltene Stö- these und Sekretion des Glycoproteinhormons Thyro-
rungen der endgültigen Prozessierung der TRH-Tripeptide tropin.
durch Defekte der Carboxypeptidase E führen zu einer Be-
einträchtigung der TRH abhängigen Regulation der Kör- Das pulsatil freigesetzte TRH erreicht in hohen Konzentra-
pertemperatur und der Gewichtsregulation. tionen über den Portalkreislauf des Hypophysenstiels die
Hypothalamischer TRH-Abbau: TRH hat eine sehr thyreotropen und lactotropen Zellen des Hypophysenvor-
kurze Halbwertszeit von ca. 2 Minuten. Der Abbau erfolgt derlappens. Über die Aktivierung des TRH-Rezeptors I in
durch ein hochspezifisches Enzym, welches hormonell re- thyreotropen Zellen werden Biosynthese, Glycosylierung
guliert wird und vorwiegend auf den lactotropen Zellen der und Sekretion des Thyrotropins oder Thyreoidea-stimu-
Adenophypophyse exprimiert ist. Das TRH-degradierende lierenden Hormons (TSH) stimuliert (. Abb. 27.5).
Ektoenzym Pyroglutamylaminopeptidase II oder Thyroli- Der TRH-Rezeptor I gehört in die Gruppe der G-Pro-
berinase spaltet TRH unter Freisetzung des Pyroglutamyl- tein-gekoppelten heptahelicalen Rezeptoren. Er wirkt über
rests und Bildung des Histidinprolinamids und beendet das G-Protein Gq11, wodurch die Bildung von Inositol-3-
somit die TRH-Wirkung (. Abb. 27.4). Auch die Regula- Phosphat als second messenger gesteigert wird. Dies löst eine
27 tion des TRH degradierenden Ektoenzyms unterliegt dem Steigerung der intrazellulären cytosolischen Calciumkon-
Rückkopplungsmechanismus der Schilddrüsenhormon- zentration und eine Aktivierung der Proteinkinase C aus.
achse. Durch das aktive Schilddrüsenhormon Triiodthyro- Außer in der Adenohypophyse wird der TRH-Rezeptor in
nin T3 wird nämlich dessen Expression stimuliert, durch neuroendokrinen Gehirnregionen und im autonomen
Estradiol dagegen gehemmt. Nervensystem exprimiert.
Außer dem TRH-Rezeptor I kommt ein TRH-Rezeptor
Extrahypothalamisches TRH. Außer im Hypothalamus II vor, der sich, was seine Bindungsaffinität oder Spezifität
wird TRH auch noch im Zentralnervensystem und in peri- aufweist, nicht vom TRH-Rezeptor I unterscheidet. Er wird
pheren Geweben, z.B. im Pankreas, Gastrointestinaltrakt v.a. in neuronalen Geweben exprimiert.
und Hoden exprimiert, wo es als neurotransmitterartige Ein Fehlen von TRH bei Mensch und Tier reduziert die
Substanz wirkt und von einem konstitutiv exprimierten TSH-Biosynthese auf basale Werte und verringert seine
zweiten TRH degradierenden Ektoenzym abgebaut werden biologische Aktivität wegen des dann veränderten Glyco-
kann, welches nicht unter der für die Hypophyse beschrie- sylierungsmusters Die Stimulation der hypophysären
benen hormonellen Kontrolle steht. TSH-Produktion und -sekretion in thyrotropen Hypo-
Im ZNS wirkt TRH über den TRH-Rezeptor II als Neu- physenzellen wird durch T3 reduziert, das hierfür den
rotransmitter und ist mit verschiedenen anderen neuroak- Schilddrüsenhormonrezeptor TRE2 benutzt. Auch in lac-
tiven Substanzen in Interneuronen colokalisiert. TRH beein- totropen Zellen wird die Prolactinfreisetzung und Synthese
flusst verschiedene hypothalamische Funktionen, Anorexie, durch TRH stimuliert.
Körpertemperaturerhöhung und Unterdrückung der Flüs- Der TRH-Rezeptor I der thyreotropen Zellen wird in-
sigkeitsaufnahme und aktiviert extrahypothalamische Funk- vers zum TRH degradierenden Ektoenzym Thyroliberinase
tionen, wie Schmerzempfindung, Verhaltensmuster im Sinne reguliert. T3 supprimiert die Expression und hypothyreote
einer Aktivierung und antidepressiven Wirkung. Im Rü- Stoffwechselbedingungen stimulieren die Expression des
ckenmark wirkt es excitatorisch und aktiviert sympathische thyrotropen TRH-Rezeptors I, was wiederum eine Kompo-
Nervenbahnen, wobei die exakte physiologische und patho- nente des negativen Feedback-Systems der Hypothalamus-
physiologische Rolle dieser Wirkung noch erforscht wird. Hypophysen-Schilddrüsenachse darstellt.
Das unter der Einwirkung von TRH in den thyrotro-
Infobox phen Zellen der Adenohypophyse produzierte und sezer-
Entdeckung des TRH nierte Glycoproteohormon TSH besteht aus zwei Unterein-
TRH wurde aus den Hypothalami von ca. 1 Million heiten (. Abb. 27.6). Diesen Aufbau zeigen auch andere
Schweinen bzw. 2 Millionen (!) Schafen als erstes hypo- hypophysäre Glycoproteohormone wie das luteinisierende
thalamisches neuroendokrines Peptid von Roger Guille- Hormon, das Follikel-stimulierende Hormon oder das
mins und Andrew V. Schallys Arbeitsgruppen isoliert, die menschliche Chorion Gonadotropin. Die genannten Hor-
dafür 1972 mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurden. mone unterscheiden sich lediglich durch ihre ß-Unterein-
Als dritte erhielt in diesem Jahr Rosalyn S. Yalow, die heit, während die α-Untereinheit für alle identisch ist.
Pionierarbeiten durch die Entwicklung von Radioimmu- Die D-Untereinheit der hypophysären Glycoproteohor-
noassays für Hormone geleistet hatte, den Nobelpreis. mone wird auf Chromosom 6 in 4 Exons codiert, die TSH
E-Untereinheit auf Chromosom 1 in drei Exons. Die D-Un-
27.2 · Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsenhormonachse
849 27

. Abb. 27.6. Ähnlicher Aufbau der


hypophysären Glycoproteohormone
und des plazentaren hCG aus einer
identischen α-Untereinheit und einer
verwandten aber unterschiedlichen
β-Untereinheit. (Einzelheiten 7 Text)

tereinheit enthält 92 Aminosäuren, die TSH-E-Unterein- werden muss jedoch, dass es Unterschiede zwischen immu-
heit 110 Aminosäuren, was eine Molekularmasse von nologisch nachgewiesenem TSH und dem am Schilddrü-
26 kDa für das dimere TSH Protein nach Glycosylierung sen-TSH-Rezeptor wirksamen biologisch aktiven TSH ge-
verschiedener Reste ergibt. Für die biologische Wirkung an ben kann, welche u.a. vom Glycosylierungsstatus dieses
den Zielorganen müssen die hypophysären Glycoproteo- Hormons abhängig sind.
hormone als glycosylierte Dimere vorliegen, da die Rezep- Außerhalb der thyrotropen Zellen der Hypophyse wur-
torinteraktion sowohl die D- als auch die E-Untereinheit zur de keine TSH-Produktion und Sekretion gefunden. TSH
Signaltransduktion erfordert (. Abb. 27.7).
Verglichen mit der sehr kurzen Halbwertszeit von TRH
im Minutenbereich weist TSH eine biologische Halbwerts- . Tabelle 27.3. Biologische Halbwertszeiten einiger mensch-
licher Hormone
zeit von ca. 50–70 Minuten auf (. Tab. 27.3). Die tägliche
Sekretion von TSH liegt im Bereich von 50–200 μg und Hormon Anzahl Aminosäuren Plasmahalb-
bzw. Molekularmasse* wertszeit (min)
zeigt ein ausgesprochenes circadianes Profil, unterbrochen
und überlagert von einzelnen pulsatilen episodischen TSH- TRH 3 5
Peaks. Die höchsten TSH-Spiegel werden am späten Abend Oxytocin 9 3
und in der ersten Nachthälfte erreicht (. Abb. 27.8). Schlaf- Antidiuretisches 9 15
entzug, Hunger sowie verschiedene pathophysiologische Hormon
Konstellationen hemmen den nächtlichen TSH-Anstieg D MSH 13 <5
und unterbrechen auch die pulsatile Freisetzung des TSH. GnRH 10 2–5
Die TSH-Bestimmung im Serum ist der erste wichtige
Gastrin 17 7–8
Nachweisparameter des Funktionszustands der Schilddrü-
senhormonachse und erlaubt in der größten Zahl der Fälle ACTH 29 5–29

bereits erste diagnostische Rückschlüsse. Berücksichtigt Glucagon 29 5–10


E Endorphin 31 15
Calcitonin 32 3
a b c
CCK 33 2
Insulin 51 3–4
Proinsulin 86 18–25
C-Peptid 31 30
GH 200 20–30
Prolactin 199 10
TSH 28000* 60
LH 32000* 136
. Abb. 27.7. Thyrotropin Rezeptor-Thyrotropin Interaktion. Die
Abbildung stellt die Bindung von TSH an den TSH-Rezeptor dar. Die FSH 32000* 220
Darstellung b ist im Vergleich zu der in a um 90° gedreht. Die α- und β- Cortisol 300* 90
Kette des TSH sind blau und grün dargestellt, der TSH-Rezeptor violett
und grau. Man kann deutlich erkennen, dass beide Untereinheiten des Aldosteron 300* 35
TSH an den Rezeptor binden müssen. (Mit freundlicher Genehmigung T4 777* 7 Tage
von Thyroid u. R.N. Miguel. Nach Miguel RN et al. Thyroid 2004;14:991–
T3 651* 24 h
1011)
850 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe

. Abb. 27.9. Struktur der Schilddrüsenhormone T3 und T4.


Rot = zusätzliches Iodatom im T4

GSD-Protein gekoppelten heptahelicalen Rezeptoren und


stimuliert vorwiegend die Produktion von cAMP durch
. Abb. 27.8. 24-Stunden-TSH-Tagesprofil der mittleren TSH- Aktivierung der Adenylatcyclase. In geringem Umfang
Serumkonzentration von 26 gesunden Männern. Die Blutentnah- und bei hohen TSH-Konzentrationen wird jedoch auch
me erfolgte in Abständen von 10 Minuten. (Mit freundlicher Genehmi-
der Phosphoinositol-Signalweg in Thyrozyten aktiviert.
gung von Internist und G. Brabant, nach Brabant, G., Internist 1998;
39:619-622)
Der auf der basolateralen Zelloberfläche der Thyrozyten
lokalisierte TSH-Rezeptor weist, wie die anderen Rezep-
toren der Glycoproteohormonfamilie, eine sehr große Ex-
produzierende Hypophysenadenome sind äußerst selten, trazellulärdomäne auf, die aus neun leucinreichen, repeti-
27 bei denen es zur übermäßigen Produktion von TSH ohne tiven Sequenzen eine so genannte Hufeisenstruktur bildet
negative Rückkopplung kommen kann. Nachgewiesen sind und für die Bindung des intakten glycosylierten TSH ver-
jedoch auch in seltenen Fällen konstitutiv aktivierende Mu- antwortlich ist (. Abb. 27.7). Im Gegensatz zu den ande-
tationen des TRH-Rezeptors, welche ebenfalls zur kontinu- ren Rezeptoren dieser Familie hat der TSH-Rezeptor be-
ierlichen und erhöhten TSH-Sekretion führen können. reits ohne Ligandenbindung eine gewisse Grundaktivität,
Auch seltene inaktivierende Mutationen des TRH-Rezep- die zu einer niedrigen basalen, aber messbaren Aktivie-
tors sind beschrieben, bei denen die TRH-Stimulation nicht rung der Adenylatcyclase und damit der Schilddrüsen-
funktioniert und damit hypothyreote Stoffwechsellagen hormonproduktion und Freisetzung ohne TSH-Stimula-
entstehen können. tion führt.
Unter pathophysiologischen Bedingungen stimuliert Der TSH-Rezeptor reguliert faktisch alle wichtigen
TRH in geringem Umfang die Sekretion von Wachstums- Schritte der Schilddrüsenhormonproduktion, -Synthese
hormon (z.B. bei Akromegalie und Diabetes mellitus) und und -Freisetzung und wird damit als zentraler Regulator
von ACTH beim Cushing-Syndrom. der Schilddrüsenhormonachse angesehen.
Vor kurzem wurde in den corticotrophen Zellen der
Adenohypophyse ein weiteres Hypophysenglycoprotein,
das Thyrostimulin entdeckt (. Abb. 27.6), welches eben- 27.2.4 Schritte des Iodstoffwechsels
falls in der Lage ist, den TSH-Rezeptor der Schilddrüse zu und der Schilddrüsenhormon-
aktivieren. Die biologische Relevanz dieses Hormons als synthese
mögliches backup-System zu TSH (Thryrotropin) muss
noch geklärt werden. Thyrostimulin ist ein Heterodimer ! Die Schilddrüse produziert Schilddrüsenhormone im
der Glycoproteinhormonuntereinheit D2 und der Glyco- Kolloidraum an der extrazellulären Oberfläche von
protein E5-Untereinheit. Neben der Expression in cortico- Follikeln, die aus einschichtigem Thyrozytenepithel
tropen Adenohypophysenzellen wurde Thyrostimulin auch endodermalen Ursprungs gebildet werden.
noch in Haut, Retina und Hoden gefunden.
Die normale Schilddrüse ist bei ausreichender Iodversor-
gung beim Mann 18–25 ml, bei der Frau 15–20 ml groß.
27.2.3 TSH-regulierte Synthese Die schmetterlingsförmig angeordneten beiden Schilddrü-
und Freisetzung von Schilddrüsen- senlappen sind durch einen so genannten Isthmus verbun-
hormonen den und liegen vor dem Kehlkopf als tastbares, jedoch bei
normaler Iodversorgung von außen nicht sichtbares Organ.
! Der TSH-Rezeptor steuert die Schilddrüsenhormonsyn- Die Schilddrüse ist von einer Kapsel umgeben und eines der
these und Sekretion. am stärksten durchbluteten Organe des Menschen. Die
funktionelle Einheit der Schilddrüse sind die Follikel, wel-
Das hypophysäre Glycoproteohormon TSH stimuliert in che aus einschichtigem, polarisiertem Epithel mit stark aus-
Thyrozyten der Schilddrüse die Biosynthese der Schild- geprägten tight junctions kugelförmig das so genannte Kol-
drüsenhormone Tetraiodthyronin (T4) und Triiodtyronin loid umschließen, das aus abgelagertem Thyroglobulin
(T3) (. Abb. 27.9). Der TSH-Rezeptor gehört zu den besteht (. Abb. 27.10).
27.2 · Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsenhormonachse
851 27

. Abb. 27.10. Biosynthese der Schilddrüsenhormone. J– wird Thyrozyten aus dem Follikellumen aufgenommen und intrazellulär
über den Transporter NIS in die Thyreozyten aufgenommen und lysosomal abgebaut, wobei die Schilddrüsenhormone T4 und T3
konzentriert. Durch den Ionenkanal Pendrin wird Iodid ins Follikellu- freigesetzt und anschließend sezerniert werden. Die genannten
men abgegeben und dort mit H2O2 in Iodonium-Ionen umgewandelt. Vorgänge werden durch cAMP stimuliert, das unter dem Einfluss von
Diese dienen der Iodierung von Tyrosylresten im Thyreoglobulin. Mit TSH über einen heptahelicalen TSH-Rezeptor in der Thyrozytenmem-
Hilfe der Thyreoperoxidase erfolgt die Kopplung iodierter Tyrosylreste bran gebildet wird. TSH-R = TSH-Rezeptor; ThOx = Thyrooxidase;
im Proteinverbund des Thyroglobulins, sodass T3 und T4 modifizierte TPO = Thyreoperoxidase; Tg = Thyreoglobulin. (Weitere Einzelheiten
Aminosäurereste dieses Proteins darstellen. Thyreoglobulin wird von 7 Text)

! Calcitonin wird in C-Zellen neuroektodermalen Ur- Thyroxin (Tetraiodthyronin, T4) und Triiodthyronin (T3)
sprungs gebildet. sind die wichtigsten iodhaltigen Verbindungen im
Organismus.
Zwischen den Follikeln oder auch Thyrozyten sind verein-
zelt die Calcitonin (7 Kap. 28.6.3) produzierenden so ge- Da Iodid zu den Spurenelementen (7 Kap. 22.2.8) gehört,
nannten C-Zellen neuroektodermalen Ursprungs eingela- muss die Schilddrüse neben den enzymatischen Systemen
gert. Thyrozyten sind endodermalen Ursprungs und entste- zur Biosynthese der von ihr produzierten Hormone auch
hen durch Ausstülpung und anschließende Wanderung der ein effizientes System zur spezifischen Aufnahme des Spu-
Schilddrüsenanlage aus dem endodermalen Keimblatt. renelements Iodid enthalten.
In der basolateralen Thyrozytenmembran ist der vor
! Das in der Schilddrüse synthetisierte Thyreoglobulin wenigen Jahren identifizierte Natrium-Iodid-Symporter
und die aus ihm entstehenden Schilddrüsenhormone (NIS) lokalisiert, der unter stimulatorischer Kontrolle des
6 TSH-Rezeptors gegen einen bis zu 50-fachen Gradienten
852 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe

Iodid aus dem Serum in die Thyrozyten zusammen mit 2 Für die Biosynthese von Schilddrüsenhormonen ist neben
Natriumionen transportiert (. Abb. 27.10). Dieser nicht einer ausreichenden Iodidversorgung auch die Synthese
elektroneutral aktive Symporter wird durch den Natrium- und apikale Sekretion des Schlüsselproteins der Schilddrü-
gradienten betrieben, der durch die ebenfalls in der basola- senhormonbiosynthese Thyreoglobulin (Tg) erforderlich
teralen Zellmembran lokalisierte Na+/K+-ATPase mit Hilfe (. Abb. 27.10). Tg liegt als Dimer vor und ist mit einer Mo-
von cytosolischem ATP betrieben wird. Der Natrium- lekülmasse von 2 × 330 kDa eines der größten Proteine des
Iodid-Symporter transportiert außer Iodid andere große, Menschen. Es wird über komplexe posttranslationale Pro-
voluminöse Anionen, wie z.B. Cyanat, Thiocyanat, Nitrat, zessierung, Glycosylierung und Modifikation als dimeres
was einen Teil der Erklärung negativer Auswirkungen des Protein in das Kolloidlumen sezerniert.
Rauchens auf die Schilddrüsenfunktion darstellt. Das vo- Die Schilddrüsenhormonbiosynthese beginnt mit der
luminöse Anion Perchlorat (ClO4–) wird nicht mehr trans- Iodierung von Tyrosinresten und deren anschließender
portiert und »friert« den Natrium-Iodid-Symporter NIS Kopplung zu Thyroninen im intakten Thyreoglobulin.
inhibitorisch ein. Mit Hilfe dieser Substanz kann die Iodid- Zwar kann Tg an vielen seiner Tyrosine iodiert werden, je-
aufnahme in die Schilddrüse effektiv blockiert werden. Für doch sind nur ausgewählte Tyrosinreste an der Bildung der
die Diagnostik von Schilddrüsenerkrankungen ist wichtig, Schilddrüsenhormone Thyroxin (T4) und Triiodthyronin
dass NIS auch Pertechnat (TcO4–) aufnimmt. Mit metasta- (T3) beteiligt. Die hormonogenen Domänen des Tg sind im
bilem 99-Pertechnat kann die normale Schilddrüsenfunk- N- und C-Terminus lokalisiert, wobei in 3 dieser Domänen
tion hervorragend über das Isotopen basierte bildgebende bevorzugt Thyroxin, in einer Domäne jedoch bevorzugt
27 Verfahren der Szintigraphie ermittelt werden. Pertechnat Triiodthyronin gebildet wird, insbesondere bei unzurei-
weist eine sehr kurze Halbwertszeit auf und wird nicht in chender Iodversorgung. Tg ist das wichtigste Protein des
Schilddrüsenhormone eingebaut, sodass es nicht zu radio- Follikellumens, das nach Iodierung und Bildung des Hor-
chemischen Störungen der Schilddrüsenfunktion kommt. mons innerhalb der Tg-Peptidkette im Kolloid abgelagert
wird. Im Kolloid können Tg-Konzentrationen im Bereich
! Das aufgenommene Iodid wird in den Kolloidraum
von 700–1000 mg/ml entstehen und in »semisolider« Form
abgegeben.
die Schilddrüsenhormonversorgung bis zu drei Monaten
Das aufgenommene Iodid wird schnell von den Thyrozyten ohne weitere Iodzufuhr beim Menschen sicherstellen. Nur
über den in der apikalen Zellmembran lokalisierten Ionen- 1% des Tg wird bei adäquater Iodversorgung pro Tag für die
kanal Pendrin (. Abb. 27.10) in den kolloidalen Raum ab- Hormonfreisetzung wiederverwertet.
gegeben. Möglicherweise ist auch ein apikaler Iodidtrans-
! Die Iodierung von Tyrosylresten des Thyreoglobulins
porter (AIT) an dem Export des akkumulierten Iods in den
erfolgt extrazellulär im Follikellumen.
Kolloidraum beteiligt. Pendrin transportiert auch Chlorid.
Störungen dieses Moleküls können zur Strumabildung füh- Die Iodierung von Tyrosylresten im Thyreoglobulin erfolgt
ren. Die Expression von Pendrin wird durch einen ebenfalls in zwei Schritten (. Abb. 27.10):
in der apikalen Thyrozytenmembran lokalisierten, span- 4 Extrazelluläre Bildung von H2O2. Für die Iodierung von
nungsabhängigen Chloridkanal ClC5 reguliert, dessen Tyrosylresten im Thyreoglobulin muss das im Kolloid-
Fehlen auch zu einer Herunterregulation von Pendrin und lumen vorhandene Iodid oxidiert werden. Dies ge-
ebenfalls zur Strumabildung führen kann. schieht mit Hilfe von H2O2. Seine Synthese erfolgt
Neben dem apikalen Export von Iodid kann es auch durch eine als Thyrooxidase (ThOx) bezeichnete
durch noch wenig charakterisierte Reaktionen zu einer Bil- NADPH-Oxidase. Diese ähnelt einem auch in Leuko-
dung von Iodlipiden (. Abb. 27.11) intrazellulär oder in der zyten vorkommenden Enzym (7 Kap. 29.3.1). ThOx ist
Thyrozytenmembran kommen. Das Iodolipid Iodohexade- ein integrales Membranprotein, das mit Hilfe von intra-
canal und andere Metabolite ungesättigter Fettsäuren wur- zellulärem NADPH/H+ extrazelluläres H2O2 erzeugt
den in Thyrozyten beschrieben und für die Feinregulation 4 Iodierung von Tyrosylresten. Durch das bifunktio-
des Iodidhaushalts verantwortlich gemacht. nelle Hämprotein Thyreoperoxidase (TPO) wird zu-
nächst Iodid auf die Stufe des Iodoniums (I+) oder
! Das Protein Thyreoglobulin ist das Synthese-, Träger- des Iodradikals oxidiert. Dieses dient dann anschlie-
und Speicherprotein der Schilddrüsenhormone und ßend zur Iodierung von Tyrosinresten des Thyreo-
wird als Kolloid im Follikellumen gespeichert. globulins

. Abb. 27.11. Struktur der Iodolipide


α-Iodohexadecanal (a) und 6-Iodo-
5-hydroxy-8, 11, 14-eicosatrienoat-
δ-lacton (b)
27.2 · Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsenhormonachse
853 27

4 Neben der Mono- und Diiodierung von Tyrosinresten


in 3- und 5-Position katalysiert die Thyreoperoxidase
auch die H2O2 katalysierte Kopplung von iodierten
Tyrosinresten, immer noch Träger gebunden im Tg, zu
den Iodthyroninen Thyroxin oder Triiodthyronin. Der
detaillierte Reaktionsmechanismus ist nicht endgültig
geklärt und verläuft wahrscheinlich über Ein-Elektro-
nentransfer-Reaktionen unter Bildung radikalischer
Zwischenstufen der mono- oder diiodierten Tyrosin-
reste. Die Kopf-Schwanz-Konjugation der iodierten
Tyrosinreste unter Ausbildung einer Diphenyläther-
struktur der Iodthyronine lässt im Tg die Aminosäure
Dehydroalanin zurück, da ein Aromatenrest auf ein
iodiertes Tyrosin übertragen wird (. Abb. 27.12)

Bei adäquater Iodidversorgung wird vorwiegend Thyroxin,


bei inadäquater Iodversorgung auch Triiodthyronin an den
hormonogenen Domänen des Tg-Proteins gebildet und im
Kolloid abgelagert.
Da für die effektive und essentielle Schilddrüsenhor-
monbiosynthese lebenslänglich eine TSH regulierte, extra-
zelluläre Produktion von H2O2 erforderlich ist, hat sich
auch ein antioxidatives Defensesystem gegen exzessiv gebil-
detes oder bei Iodmangel nicht adäquat verbrauchtes H2O2
herausgebildet. Dieser Abbau von H2O2 erfolgt vorwiegend
durch eine ebenfalls von Thyrozyten über die apikale Mem-
bran sezernierte Glutathionperoxidase 3, ein Selenoenzym,
welches H2O2 zu Wasser abbauen kann (7 Kap. 15.3). Die
Expression dieses Schutzsystems für die Thyrozyten ist ver-
mutlich der Grund dafür, dass die Schilddrüsen unter allen
Körperorganen den relativ höchsten Selengehalt pro Mas-
seneinheit aufweisen.
TPO ist der pharmakologische Angriffspunkt der Hem-
mung der Schilddrüsenhormonbiosynthese durch Blocka-
de des Hämoproteins TPO durch Thioharnstoffderivate
(. Abb. 27.13). Auch nutritive Goitrogene (kropfbildende
Substanzen), die z.B. in Pflanzen und Früchten von Kreuz-
blütlern (z.B. Kohlarten) enthalten sind oder endokrin ak-
tive Substanzen der Umwelt können die TPO-Aktivität
hemmen und bei gleichzeitig bestehender unzureichender
Iodversorgung zur Strumabildung (7 Kap. 27.2.9) führen.
! TSH-stimuliert wird hormonhaltiges Thyreoglobulin
des Kolloids durch Mikropinozytose an der apikalen
. Abb. 27.12. Mechanismus der durch die Thyreoperoxidase
Membran in Thyrozyten aufgenommen und aus ihm
katalysierten Kopplung von iodierten Tyrosylresten im Thyreo-
werden durch komplette lysosomale Proteolyse die globulin. Mit Hilfe von H2O2 katalysiert die Thyreoperoxidase die
Schilddrüsenhormone freigesetzt. Abstraktion von Wasserstoff an zwei benachbarten Tyrosylresten.
Diese reagieren unter Bildung eines Chinol-Äther-Zwischenprodukts
Die Stimulation der Thyreozyten durch TSH katalysiert aus dem durch Rearrangement ein T4-Rest als modifizierte Aminosäu-
auch die Aufnahme von Tg aus dem Kolloidraum in die re im Thyreoglobulin sowie ein Dehydroalaninrest entstehen.
Thyreozyten durch Mikropinozytose (. Abb. 27.10). Das Tg = Thyreoglobulin; TPO = Thyreoperoxidase
aufgenommene Tg wird dann in Lysosomen abgebaut. Die
vollständige Proteolyse des Tg in den Lysosomen beginnt
durch Einwirkung von Kathepsinen. Die dabei entstehen-
den Tg-Fragmente werden anschließend durch weitere Ein-
wirkung von Dipeptidyl-Peptidasen und Exopeptidasen
854 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe

finierte Mechanismen dafür sorgt, dass einmal akkumu-


liertes Iodid hoch angereichert in der Schilddrüse zur Hor-
monbiosynthese verwendet und auch wieder verwendet
wird.
Die Biosynthese der Schilddrüsenhormone beginnt be-
reits in der 12. Schwangerschaftswoche, die Akkumulation
von Iodid findet bereits im ersten Drittel der Schwanger-
schaft in der fetalen Schilddrüse statt. Die Regulation durch
den TSH-Rezeptor entwickelt sich erst im letzen Drittel der
Schwangerschaft. Beim natürlichen Geburtsvorgang und in
geringerem Ausmaß bei einer Sectio kommt es zu einer
starken TRH-Ausschüttung beim Neugeborenen, durch
welche die kindliche Schilddrüse und damit der Stoffwech-
sel aktiviert werden.

27.2.5 Verteilung und Transport


der Schilddrüsenhormone im Blut
27 . Abb. 27.13. Antithyroidale Substanzen, welche als Inhibitoren
der Thyreoperoxidase wirken. MMI = Methimazol; PTU = 6-Propyl-2- ! Der Transport der Schilddrüsenhormone im Plasma
Thio-Uracil; MTU = 6-Methyl-2-Thio-Uracil; CBZ = Carbimazol erfolgt wegen ihrer Hydrophobizität in Bindung an die
drei Bindeproteine Thyroxin-bindendes Globulin (TBG),
gespalten und dabei Thyroxin (T4) und Triiodthyronin (T3) Transthyretin (TTR) und Albumin.
freigesetzt. Die meisten dieser letzten Teilschritte der
Schilddrüsenhormonbiosynthese werden ebenfalls durch Schilddrüsenhormone sind als iodierte Aromaten sehr hy-
TSH stimuliert. T4 und T3 werden über die basolaterale drophob und werden nach ihrer Sekretion aus den Schild-
Zellmembran an den Extrazellulärraum und die Blutbahn drüsenfollikeln in die Kapillaren der Schilddrüse an Hor-
abgegeben. Der Mechanismus der Sekretion der Schilddrü- monverteilungs- und Transportproteine des Bluts gebun-
senhormone ist bisher nicht geklärt, vermutlich sind jedoch den. Die T4-Konzentration im Blut liegt bei ca. 110 nmol/l,
in der basolateralen Zellmembran spezifische Transport- die von T3 bei 2,1 nmol/l.
und Exportsysteme (z.B. MCT8 oder OATP14) lokalisiert, Pro Tag werden beim normalen Erwachsenen 130 nmol
welche diese mehrfach geladenen Aminosäurederivate über T4 pro 70 kg Körpergewicht von der Schilddrüse produziert
die Zellmembran abgeben. und sezerniert, die die einzige T4-Quelle des Körpers ist.
Iodtyrosinreste des Tg, welche nicht zur Biosynthese Die T3-Gesamtproduktion von Normalpersonen liegt bei
von T4oder T3 verwendet werden, können durch das eben- 50 nmol, wobei der 60–80%, des T3 durch Deiodaseenzyme
falls auf der extrazellulären Kolloid orientierten Seite der z.T. außerhalb der Schilddrüse aus T4 gebildet wird (7 u.).
apikalen Plasmamembran lokalisierte Enzym Iodtyrosin- Die Transport- und Verteilungsproteine für Schilddrü-
dehalogenase (Dehal) metabolisiert werden, welches zu senhormone haben unterschiedliche Affinität und Bin-
einer Wiedergewinnung des Iodids für die Hormonbiosyn- dungskapazität für die Hormone und puffern einen Bereich
these führt. Insgesamt scheint sich im Laufe der Evolution von 6 Größenordnungen ab von der Konzentration des
der Landlebewesen ein aufwendiger, jedoch hocheffektiver, freien T4 im Blut bei 30 pmol/l bis zur Löslichkeitsgrenze
nachhaltiger Mechanismus der Akkumulation des essenti- von T4 die bei 2 μmol/l liegt (. Tabelle 27.4).
ellen Spurenelements Iodids in der Schilddrüse entwickelt Das Thyroxin-bindende Globulin (TBG) ist ein von
zu haben, welcher durch vielfältige Feinregulation und raf- der Leber sezerniertes Glycoprotein mit einer Molekular-

Tabelle 27.4. Transportproteine für Schilddrüsenhormone


Bindungsprotein Thyroxin Triiodthyronin

KA [M–1] kd [sec–1] KA [M–1] kd [sec–1]


10 8
Thyroxin bindendes Globulin 10 0,018 4,6 × 10 0,16
7 7
Transthyretin 7 × 10 0,1 1,4 × 10 0,7
5 5
Albumin 7 × 10 1,3 10 –

KA = Assoziationskonstante, kd = Dissoziationsgeschwindigkeitskonstante.
27.2 · Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsenhormonachse
855 27

masse von 54 kDa. Ungefähr 70% des T4 und 80% des T3 27.2.6 Regulierte Aufnahme, Aktivierung
sind im Blut an TBG gebunden. Es gehört wie andere Hor- und Inaktivierung von Schild-
monbindeproteine (z.B. für Steroide) zur Gruppe der Serin- drüsenhormonen in Zielzellen
proteinase-Inhibitoren (Serpine), jedoch ist bisher keine der Hormonwirkung
Serinproteinase gefunden worden, die durch TBG spezi-
fisch gehemmt wird. Es gibt seltene Mutationen von TBG, ! Schilddrüsenhormone sind geladene hydrophobe
die zu einem partiellen oder kompletten Verlust der T4- Aminosäurederivate und werden von spezifischen
Bindung führen. Dies hat veränderte Schilddrüsenhormon- Transportern reguliert durch die Plasmamembran der
Konzentrationen im Serum zur Folge, jedoch sind bisher Zielzellen transportiert.
keine pathophysiologischen Konsequenzen nachgewiesen
worden. In der Schwangerschaft und unter Steroidhormon- Schilddrüsenhormone sind iodierte hydrophobe Derivate
Therapie (Antibaby-Pille!) steigen die TBG-Konzentra- der Aminosäure Tyrosin und damit bei neutralem pH des
tionen im Blut an, da der Abbau von TBG verringert wird, Serums geladene Moleküle. Die Alaninseitenkette bei T4
möglicherweise wegen eines veränderten Glycosylierungs- und T3 liegt als geladenes Zwitterion vor. Wegen der ortho-
musters. Iod-Substitution ist die 4c-OH-Gruppe des T4 bei neutralem
Transthyretin besteht aus vier identischen Unterein- pH als Phenolat dissoziiert (pKa = 6.8) und negativ gela-
heiten mit einer Masse von je 13,5 kDa. Ca. 10% von T4 und den. T3 liegt bei neutralem pH an der 4c-OH-Gruppe
T3 sind an Transthyretin gebunden, das vorwiegend von der (pKa = 8.4) in undissoziierter Form vor. Somit ergibt sich,
Leber sezerniert wird, jedoch auch vom Plexus Choroideus wie für andere Aminosäuren, die Notwendigkeit Schild-
synthetisiert und in die Cerebrospinalflüssigkeit abgegeben drüsenhormone über erleichterten oder aktiven Trans-
wird. port in Zielzellen aufzunehmen. Vor kurzem wurden die
Etwa 20% des T4 und 10% des T3 sind lose an Albumin ersten Transporter für Schilddrüsenhormone identifiziert
gebunden. Die so gebundenen Schilddrüsenhormone ste- und charakterisiert. Der Monocarboxylattransporter 8
hen für schnellen Austausch und Aufnahme in Zielzellen (MCT8) nimmt T3 bevorzugt vor T4 in Zellen auf und ist
der Schilddrüsenhormon-Wirkung zur Verfügung. auch am geregelten Export von T3 beteiligt (. Abb. 27.15).
Gemeinsam bewirken die drei Bindeproteine, dass Die Expression von MCT8 wurde in mehreren Geweben
sich die stark hydrophoben Schilddrüsenhormone nicht beschrieben, u.a. Leber, Niere, Schilddrüse, Neuronen, Fol-
in die Lipidmembran einlagern und nicht direkt mit der likulostellarzellen der Hypophyse und anderen Zelltypen.
glomerulären Filtration verloren gehen, sondern an ihre Daneben gibt es einen weiteren spezifischen Schilddrüsen-
Zielzellen verteilt werden können. Die Proteinbindung hormontransporter aus der Familie der organischen Anio-
von Schilddrüsenhormonen ist auch der Grund für ihre nentransportproteine: OATP1C1. Dieser transportiert so-
relativ langen Halbwertszeiten. Diese liegen für T4 bei sie- wohl T4 als auch T3.
ben Tagen und für T3 bei etwa einem Tag. Mehr als 99,9%
des T4 im Serum sind proteingebunden und mehr als ! T3 ist die biologisch aktive Form der Schilddrüsenhor-
99,5% des T3. mone.

. Abb. 27.14. Wirkung der Deiodasen auf


Thyroxin. Die 5’-Deiodasen DIO1 und DIO2
entfernen das Iod in der Position 5’ des Thyroxins
und wandeln dieses in das biologisch aktive T3
um. Die 5-Deiodase DIO3 entfernt das Iod in der
Position 5 und wandelt Thyroxin in reverses T3
um, das keine biologische Aktivität zeigt. (Weitere
Einzelheiten 7 Text)
856 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe

27

. Abb. 27.15. Molekularer Wirkungsmechanismus der Schilddrü- der als Homodimer oder häufiger als Heterodimer mit dem Retinoat-
senhormone. Die Schilddrüsenhormone T3 und T4 werden durch die rezeptor RXR und bindet in dieser Form an entsprechende Enhancer-
Transporter MCT 8 bzw. OATP 1C1 in die Zielzellen aufgenommen. T4 elemente der DNA. Dies führt zur veränderten Transkription entspre-
wird dort durch die 5’-Deiodasen in T3 umgewandelt. Nach Transloka- chender Gene. TR = T3-Rezeptor; RXR = Retinoat-X-Rezeptor; RA = Re-
tion in den Zellkern bindet T3 an den T3-Rezeptor. Dieser wirkt entwe- tinoat. (Weitere Einzelheiten 7 Text)

Für T4 sind bisher keine direkten biologischen Wirkungen teil der Produktion des im Serum zirkulierenden T3 verant-
nachgewiesen worden, da es im Gegensatz zum biologisch wortlich ist, wobei die genaue Verteilung der anteiligen T3
aktiven T3 nicht an die Schilddrüsenhormonrezeptoren Produktion auf die unterschiedlichen Organe noch unklar
(TR) in Zellen bindet. Da T4 durch Deiodasen (7 u.) in T3 ist. Dio2 weist für T4 eine wesentlich höhere Affinität mit
umgewandelt werden kann, erfüllt eher es die Funktion einem KM-Wert von 2 nmol/l auf. Die Expression dieses
eines Prohormons. Enzyms wurde in Astrozyten, der hypothyreoten Adenohy-
Der größte Teil der T3-Bildung im Körper erfolgt nicht pophyse, der hypothyreoten Schilddrüse, im Muskel sowie
durch direkte Hormonsynthese in der Schilddrüse sondern einigen anderen Zelltypen und Organen beschrieben. Bis-
durch enzymatische reduktive Monodeiodierung von T4 her wird angenommen, dass dieses Enzym für die lokale
in 5c-Position des phenolischen Rings unter Bildung des T3-Produktion in den entsprechenden Zellen aus T4 verant-
biologisch aktiven T3 (. Abb. 27.14). Zwei von unterschied- wortlich ist und nicht in größerem Umfang zum im Serum
lichen Genen codierte Enzyme, katalysieren diese Reaktion zirkulierenden T3 beiträgt. DIO2 weist eine recht kurze
in Zielzellen der Schilddrüsenhormonwirkung sowie in Halbwertszeit von weniger als einer Stunde auf, wird durch
parenchymalen Geweben, die Typ I und die Typ II 5c-Dei- das Substrat T4 inaktiviert und durch verschiedene physio-
odase (DIO1 und DIO2). Der physiologische Cofaktor die- logische und pharmakologische Agenzien in der Expres-
ser reduktiven Deiodierung ist bisher nicht identifiziert sion verändert. Der Liganden induzierte, mit der enzyma-
worden. Beide 5c-Deiodasen gehören zur Gruppe der Sele- tischen Katalyse verbundene Abbau der DIO2 erfolgt über
nocystein-haltigen Enzyme und sind gewebespezifisch und proteosomale Inaktivierung. Die Typ 3 5-Deiodase (DIO3)
entwicklungsabhängig unterschiedlich exprimiert und re- wird durch ein drittes Gen codiert und ist das wichtigste
guliert. Sie zeigen auch unterschiedliche Substrataffinität Enzym der Inaktivierung der Schilddrüsenhormone durch
und -spezifität. DIO1 ist vor allem in Leber, Niere, Schild- 5-Deiodierung am Tyrosylring. DIO3 kann Thyroxin zu
drüse der euthyreoten Adenohypophyse und einigen ande- reversem T3 (3,3c,5c-Triiodthyronin, rT3) abbauen. rT3 ist
ren Zellen exprimiert, weist mit einem KM-Wert von biologisch inaktiv, bindet nicht an die T3-Rezeptoren, weist
2 μmol/l relativ niedrige Affinität für T4 auf und wird durch jedoch möglicherweise regulatorische Funktionen während
Schilddrüsenhormone induziert. Kohlenhydratentzug, der Embryonalentwicklung, der neuroglialen Migration
proinflammatorische Cytokine, verschieden Pharmaka und während der ZNS-Entwicklung und als kompetitiver Inhi-
Nahrungsinhaltsstoffe hemmen die Aktivität dieses En- bitor der DIO1 auf. Dio3 kann auch T3 unter Bildung von
zyms. Es wird angenommen, dass die DIO1 für einen Groß- 3,3c-T2 abbauen, das ebenfalls weitgehend biologisch inak-
27.2 · Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsenhormonachse
857 27

tiv zu sein scheint. Das DIO3 Enzym ist vor allem in jenen 27.2.7 Zelluläre Wirkungen
Geweben und Zellen exprimiert, die nicht auf Schilddrü- der Schilddrüsenhormone
senhormone ansprechen. Es hat eine zentrale Bedeutung
beim Schutz von Zellen und Organen vor inappropriater ! Schilddrüsenhormone wirken auf Stoffwechsel, Wachs-
T3-Expression, was Zeitpunkt, Konzentration und Ort an- tum und Differenzierung sowie die Kontraktionskraft
belangt. Hohe Konzentrationen der DIO3 werden in Neu- des Myokards.
ronen, Haut, Plazenta und einigen anderen Organen gefun-
den, insbesondere auch in vielen Geweben während der Schilddrüsenhormone beeinflussen den Intermediärstoff-
Embryonalentwicklung. Unter pathophysiologischen Kon- wechsel. Sie aktivieren die Gluconeogenese, Glycogenolyse
stellationen kann es zu einer »Neoexpression« der DIO3 in und Liponeogenese. Die Liponeogenese wird durch Stimu-
Leber, Herz, Schilddrüse und anderen Organen kommen, lierung des Malatenzyms, der Glucose-6-phosphat-Dehy-
wo das Enzym beim gesunden Erwachsenen in der Regel drogenase und der Fettsäuresynthase vermittelt. T3 wirkt
nicht zu finden ist. auch auf den Cholesterinstoffwechsel, da ein Abfall der
Schilddrüsenhormone sind als Phenole auch Substrate T3-Konzentration mit einer Erhöhung des Plasmacholeste-
für Sulfotransferasen und Glucuronidasen. Die Konjuga- rinspiegels verbunden ist, sowie auf die Expression der
tion der Schilddrüsenhormone durch Glucuronidierung Gene der Na+/K+-ATPase. Dieses ATP-abhängige Enzym
führt zur Inaktivierung unter Verlust der Rezeptorbin- ist für einen beträchtlichen Anteil des Sauerstoffverbrauchs
dungsfähigkeit und Ausscheidung über Galle und Fäzes. der Gewebe verantwortlich. T3 stimuliert dieses Enzym-
Sulfotransferasekonjugation kann ebenfalls zur Elimina- system, sodass der Sauerstoffverbrauch vieler Gewebe unter
tion der Schilddrüsenhormone führen. Von Bedeutung ist dem Einfluss von Schilddrüsenhormonen steigt. Ein Teil
jedoch, dass sulfatierte Iodthyronine auch der Deiodie- der bei der ATP-Spaltung freiwerdenden Energie wird in
rungsreaktion zugeführt werden können. T3-Sulfat ist ein Form von Wärme frei und trägt wesentlich zur Thermoge-
wesentlich besseres Substrat für die DIO1 als unkonju- nese bei. T3 führt außerdem zusammen mit einer adrener-
giertes T3 und wird deshalb bevorzugt durch das DIO1- gen Stimulation von E3-Rezeptoren zu einer gesteigerten
Enzym durch 5-Deiodierung (!) am Tyrosylring inaktiviert. Expression des mitochondrialen Entkopplungsproteins
Die an der Schilddrüsenhormonkonjugation beteiligten UCP1 (7 Kap. 15.1.5) am braunen Fettgewebe.
Sulfotransferasen sind auch am Steroidhormonstoffwechsel Die Transkription der Gene für verschiedene lysoso-
und Xenobiotikametabolismus beteiligt. male Enzyme steht ebenfalls unter dem Einfluss von T3.
Möglicherweise führt die verringerte Expression des Hy-
! T3, T4 und andere Iodthyronine werden in weitere biolo-
aluronidasegens bei T3-Mangel zu der bei Schilddrüsenun-
gisch aktive Substanzen umgewandelt.
terfunktion auftretenden Störung des Bindegewebsstoff-
In geringem Umfang erfolgt auch eine Verstoffwechselung wechsels (Myxödem).
der Schilddrüsenhormone durch Umbau und Abbau der T3 fördert das Wachstum zum einen über eine Stimulie-
Alaninseitenkette. Durch oxidative Decarboxylierung ent- rung der Biosynthese von Wachstumshormon in der Hypo-
stehen die auch im Serum nachweisbaren Schilddrüsenhor- physe (7 Kap. 27.7.1) und zum anderen über einen direkten
monderivate der Tetraiodthyro-Essigsäure (TETRAC) und Effekt auf den Knochen, der möglicherweise durch Poly-
Triiodthyro-Essigsäure (TRIAC). Die letzteren Metabolite peptidwachstumsfaktoren (wie z.B. IGF und EGF, 7 Kap.
sind sehr kurzlebig und werden durch die Deiodaseenzyme 25.5) vermittelt wird. T3 besitzt auch eine Schlüsselfunk-
vor ihrer Ausscheidung weiter deiodiert. Vor kurzem wurde tion bei Differenzierungsvorgängen wie z.B. der Hirn-
auch beschrieben, dass durch kombinierte Decarboxylie- entwicklung bei Neugeborenen durch Förderung der Den-
rung und Deiodierung Monoiodthyronamin (T1AM) und dritenbildung (möglicherweise unter Vermittlung neuro-
das iodfreie Thyronamin (T0AM) gebildet werden und spe- tropher Faktoren, 7 Kap. 31.4.5) und der Myelinisierung
zifische Wirkungen über so genannte trace-amine associa- (7 Kap. 31.4.1).
ted Rezeptoren (TAAR) entfalten können. In aktivierten T3 verringert den peripheren Gefäßwiderstand, erhöht
Monozyten und Makrophagen können Schilddrüsenhor- die Kontraktilität des Herzmuskels und besitzt einen positiv
mone auch durch Spaltung der Diphenyletherstruktur un- chronotropen Effekt am Herzen. Die Wirkungen werden
ter Bildung von Diiodtyrosin (DIT) und oxidativer Zer- über eine Verstärkung der Aktion von Katecholaminen
störung des phenolischen Ringanteils abgebaut werden. durch Zunahme der E1-Rezeptoren im Herzmuskel vermit-
Anstiege der DIT-Produktion und Konzentration im Se- telt. Am Myokard fördert T3 weiterhin die Expression der
rum werden z.B. bei Sepsis beobachtet. Es wird angenom- Gene für die sarkoplasmatische Ca2+-ATPase, Na+/K+-ATP-
men, dass Iodid, welches bei diesem Abbauweg unter oxi- ase sowie verschiedene Kaliumkanäle und hemmt die von
dativen Bedingungen freigesetzt wird, zur oxidativen Iodie- Phospholamban, Adenylatcyclasen V und VI, des T3-Re-
rung von körperfremden Proteinen verwendet werden zeptors-D sowie des Na+/Ca2+-Austauschers. Damit kön-
kann, die damit »antigener« werden und der zellulären Im- nen elektrochemische und -mechanische Eigenschaften des
munabwehr und Phagozytosereaktion zugeführt werden. Herzmuskels beeinflusst werden.
858 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe

27.2.8 Molekularer rezeptorvermittelter hirnentwicklung klären, wo Genrepression zu bestimmten


Wirkungsmechanismus von Schild- Entwicklungszeitpunkten in bestimmten Zellen durch sys-
drüsenhormonen temische oder lokale Bildung des aktiven Liganden T3 auf-
gehoben wird oder an manchen TREs und in bestimmten
! T3-bindende Schilddrüsenhormonrezeptoren werden Zellen auch stimuliert werden kann. In manchen Genen
von zwei verschiedenen Genen codiert und können die kommt es nach T3-Bindung an TR-Rezeptoren und Bin-
Transkription reprimieren oder stimulieren. dung dieser Komplexe an TRE aber auch im Gegensatz zur
zuvor beschriebenen Derepression und Aktivierung zu ei-
T3 wirkt sowohl direkt als auch permissiv auf die Genex- ner Liganden modulierten Hemmung der Genexpression.
pression für die meisten Stoffwechselvorgänge während der Diese Mechanismen der Liganden modulierten Repression
Entwicklung und im erwachsenen Organismus. bestimmter Schilddrüsenhormon responsiver Gene, wie
Ein Großteil der Wirkung des 3,3c,5-Triiodthyronins z.B. der TSHE-Untereinheit sind molekular noch nicht voll-
(T3) wird durch die Liganden regulierten Kernrezeptoren ständig bekannt. Wichtig erscheint auch, dass eine TRD-
für T3 aus der c-erbA–Rezeptorfamilie vermittelt (. Abb. Form in Mitochondrien gefunden wird und dort offen-
27.15). Das humane Genom besitzt zwei Gene für T3-Re- sichtlich an der hormonell regulierten Genexpression
zeptoren (TR), aus denen mehrere TR-Formen durch Ver- mitochondrialer DNA beteiligt ist, wie es auch für Gluco-
wendung unterschiedlicher Startstellen der Transkription corticoidrezeptoren beschrieben wurde. Neben diesen TR
und alternatives Spleißen der Prä-mRNAs gebildet werden vermittelten Schilddrüsenhormonwirkungen müssen auch
27 können. Der Aufbau dieser T3-Rezeptoren ist vergleichbar direkte Effekte an der Zellmembran durch Aktivierung von
der Modulstruktur der anderen Rezeptoren für niedermo- Kinasekaskaden, am Ribosom durch Modulation der Trans-
lekulare hydrophobe hormonell oder nutritiv regulierte lationseffizienz sowie an anderen subzellulären Strukturen
Liganden. Unter den TR-Formen sind TRD1, TRE1 und oder direkt Schilddrüsenhormon responsiven Proteinen
TRE2 in der Lage, T3 zu binden und als Liganden regulierte berücksichtigt werden. Hier sind allosterische Effekte der
Transkriptionsfaktoren die Expression Schilddrüsenhor- Aktivitätsmodulation verschiedener Enzyme beschrieben,
mon-abhängiger Gene zu modulieren. Hierbei sind sowohl welche durch T3, möglicherweise aber auch durch T4 oder
repressive als auch aktivierende Mechanismen beschrieben. sogar durch rT3 hervorgerufen werden können.
Die TRD2-Form und die TRE3-Form haben keine funktio-
! Serum-TSH Werte sind ein integrativer Marker der Funk-
nelle Ligandenbindungsstelle, jedoch kompetieren sie um
tion der Schilddrüsenhormonachse.
die Bindung an Schilddrüsenhormon responsive Elemente
der T3 empfindlichen Gene (TRE). Von Bedeutung ist, dass Die Serumkonzentrationen von Schilddrüsenhormonen
auch auf dem Gegenstrang des TRD-Locus auf Chromosom sind nur integrale Indikatoren des Gesamtfunktionszu-
17 eine verwandte Rezeptorstruktur codiert ist. Dieses so stands der Schilddrüsenhormonachse, die nur begrenzte
genannte rev-erbA ist ein Protoonkogen, welches keine Li- Aussagen über die lokale zelluläre T3-Konzentration und
ganden bindet, aber DNA binden kann und zentral an der T3-Wirkung zulassen. Diese wird durch die lokal regu-
molekularen Regulation der zellulären Uhren und Rhyth- lierten Hormontransporter, Deiodaseenzyme und T3-Re-
men beteiligt ist. Die Schilddrüsenhormonrezeptoren und zeptoren gesteuert.
ihre verwandten, nicht Liganden bindenden Formen zeigen Der systematische Nachweis der funktionellen Rele-
ein spezifisches Entwicklungs-, Zell- und Funktions-ab- vanz der Deiodaseenzyme in Zielzellen und Nichtzielzellen
hängiges Expressionsmuster, aus dem sich die Empfindlich- der Schilddrüsenhormonwirkung erschwert die Diagnostik
keit der einzelnen Zellen und Gewebe für T3 ergibt. und Beurteilung der Homöostase der Schilddrüsenhormo-
In der Regel wirken TR als Heterodimere zusammen nachse sowie die Interpretation der im Serum, Blut oder
mit dem Retinsäurerezeptor RXR (7 Kap. 23.2.1). Die Körperflüssigkeiten gemessenen Schilddrüsenhormonkon-
T3-hormonresponsiven Elemente in Promotoren und En- zentrationen. Es muss davon ausgegangen werden, dass
hancern (TREs) weisen eine relativ konservierte Konsensus- durch para-, auto- und intrakrine Regulationsvorgänge in-
sequenz AGGTCA auf, die in unterschiedlicher Orien- trazellulär Schilddrüsenhormonaktivierung bzw. -inakti-
tierung und Anordnung in der Regel in zwei Kopien vierung erfolgen kann, die nicht durch entsprechende Ver-
organisiert ist. änderungen der T3-Konzentrationen oder entsprechender
Im Gegensatz zu Glucocorticoidrezeptoren (7 Kap. weniger iodiderter Metaboliten im Plasma oder Serum re-
27.3.6) sind TRs auch ohne Liganden im Chromatin loka- flektiert wird. Hier wird es erforderlich sein, Organ-, Gewe-
lisiert und binden dort an TREs der responsiven Gene, was be- und zellspezifische Endpunkte der Schilddrüsenhor-
in der Regel zur Repression führt. Die Ligandenbindung monwirkung, so genannte Biomarker, zu identifizieren,
kann diese Repression aufheben oder gar zu einer zusätz- welche für die organ- und gewebespezifische Schilddrüsen-
lichen Transkriptionsstimulation führen. Dieser neue duale hormonwirkung aussagekräftiger sein sollten als Gesamt-
Mechanismus (Repression und Stimulation) kann viele oder freie T3-Konzentrationsbestimmung im Serum. Diag-
der Wirkungen von T3 während der Embryonal- und Ge- nostisch ist bisher die TSH-Konzentration im Serum als
27.2 · Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsenhormonachse
859 27

. Abb. 27.16. Beziehung von TSH und


freiem Thyroxin (FT4) bei verschiedenen
Störungen der Schilddrüsenfunktion.
Verglichen ist die Serumkonzentration an
freiem T4 mit der leichter zu bestimmenden
Serumkonzentration an TSH. Die Normal-
bereiche sind in dunklerem Grün unterlegt.
NTI = schwere nicht-thyreoidale Allgemein-
erkrankung; TSHom = TSH sezerniernder
Hypophysentumor. Schraffierte Bereiche
geben die Referenzbereiche für TSH und
freies T4 an. (Mit freundlicher Genehmigung
von Thyroid. Modifiziert nach Baloch Z. et al.
Thyroid 2003; 13:3-126)

integrativer Parameter des Schilddrüsenfunktionszustands einträchtigung der Schilddrüsenhormonproduktion und


von höchster Relevanz (. Abb. 27.16), ergänzt in be- -freisetzung und damit zur Stimulation der hypothala-
stimmten Fällen durch Bestimmung der Gesamt- oder mischen TRH- und der hypophysären TSH-Produktion,
freien T4-Konzentration sowie in Sonderfällen auch der um diesem Iodmangel und der unzureichenden Schilddrü-
Konzentration von TBG. senhormonbiosynthese entgegen zu wirken. Die kontinu-
ierliche Stimulation einer iodverarmten Schilddrüse stellt
einen mitogenen Proliferationsreiz dar. Durch Bildung von
27.2.9 Pathobiochemie IGF-1 und anderen für die Schilddrüse relevanten Wachs-
tumsfaktoren kommt es zur Thyrozytenproliferation, Neu-
! Unzureichende Iodversorgung eines Drittels der bildung von Follikeln und zur Vergrößerung der Schilddrü-
Menschheit ist eine einfach vermeidbare Ursache von se oder Struma (umgangssprachlich Kropf, . Abb. 27.17).
verschiedenen Entwicklungsstörungen bei Kindern Erhöhte Zellteilung und beschleunigtes Zellwachstum der
und Beeinträchtigungen der Stoffwechselfunktion bei Thyrozyten sind die Basis für die Entwicklung von auto-
Erwachsenen. nomen Bereichen der Schilddrüse (so genannte »heiße
Knoten«), die nicht mehr unter hypothalamisch-hypophy-
Iodmangelstruma. Inadäquate Iodversorgung der Mutter, särer Feedbackkontrolle stehen. In diesen autonomen Ade-
des Kinds oder des erwachsenen Menschen führt zur Be- nomen werden somatische, konstitutiv aktivierende Muta-

Infobox
Iodmangelstruma
Der römische Satiriker Juvenal hat bereits im 1. nach- Die Schilddrüse hat nicht die entfernteste Ähnlich-
christlichen Jahrhundert einen Beitrag zur Epidemiologie keit mit einem Schild und sollte korrekt Schildknorpel-
des Kropfs publiziert: »Quis tumidum guttur miratur in drüse genannt werden, denn ihr Name geht lediglich auf
alpibus?« (13.Sat., Vers. 162). Das heißt »Wer wundert sich die enge topographische Nachbarschaft zum Schild-
schon über einen Kropf in den Alpen?« und er meinte knorpel (Cartilago thyreoidea) des Kehlkopfs zurück.
damit die Iodmangelstruma. »Thyreos« stammt aus der Odyssee und bezeichnet eine
Das deutsche Wort »Kropf« ist uralt und bedeutet Steinplatte zum Verschluss eines Höhleneingangs bzw.
»Auswuchs am Hals von Mensch und Tier«, man denke auch die Tür eines Hauses. Beides diente im Notfall oft
zum Beispiel an die Kropftaube. als Schild.
860 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe

katalysierte Schilddrüsenhormonsynthese blockieren


(Thyrostatika), durch chirurgische komplette Entfernung
der Schilddrüse oder Zerstörung der Schilddrüse durch
Gabe von radioaktivem Iodid. Eine direkte Hemmung der
Produktion der TSH-Rezeptor stimulierenden Autoanti-
körper ist bisher nicht gelungen.
Durch die kontinuierliche Stimulation des TSH-Rezep-
tors durch die Autoantikörper wird nicht nur die Biosyn-
these von Schilddrüsenhormonen stimuliert, sondern auch
durch den Phosphoinositol-Signalweg Wachstum und Pro-
liferation der Thyrozyten. Deswegen kommt es trotz Schild-
drüsenüberfunktion zur Bildung eines Kropfs (Struma). Da
TSH-Rezeptoren auch im dermalen und retroorbitalen
Bindegewebe vorkommen, findet sich beim Morbus Base-
dow auch eine Störung der Glycosaminglykan-Produktion
sowie eine Proliferation der retroorbitalen Fibroblasten und
Fettzellen mit Raumforderung, die zum klinisch schwie-
rigen und schwer therapierbaren Bild des endokrinen
27 Exophthalmus führt.
. Abb. 27.17. Patientin mit iodmangelbedingtem Kropf. (Aus: Der
Internist (1998):8 Titelseite) ! Blockierende TSH-Autoantikörper führen zur Zerstö-
rung der Schilddrüse.

tionen des TSH-Rezeptors oder des Gs-Proteins gefunden. Hypothyreose. Beim Morbus Hashimoto kommt es zur
Die Bildung von Adenomen und in Iodmangelregionen Bildung von blockierenden Antikörpern gegen die TSH-
vorwiegend auftretenden follikulären Schilddrüsenkarzi- Rezeptoren, sodass die Schilddrüsenhormonproduktion
nomen kann als Konsequenz erfolgen. Iodmangel indu- abnimmt. Darüber hinaus führt diese Autoimmunerkran-
zierte Schilddrüsenfehlfunktionen sind weltweit noch im- kung zur langsamen aber kontinuierlichen zytotoxischen
mer die wichtigste Ursache vermeidbarer Entwicklungsstö- Zerstörung der Thyrozyten unter Fibrosierung des Gewe-
rungen, Beeinträchtigungen der Intelligenzentwicklung bes, sodass es im Laufe der Zeit zu einem kompletten Ver-
und verschiedener schilddrüsenhormonabhängiger Stoff- lust funktioneller Thyrozyten und Follikelstrukturen des
wechselstörungen bei Kindern und Erwachsenen. Organs mit der Folge der durch synthetische Schilddrüsen-
hormone behandlungspflichtigen Hypothyreose kommt.
! Stimulierende Autoantikörper gegen den TSH-Rezeptor
Diese Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse treten
lösen eine Schilddrüsenüberfunktion aus.
prinzipiell in allen Lebensphasen auf, sind jedoch am häu-
Hyperthyreose. Pathophysiologisch relevant ist, dass der figsten bei Frauen im geschlechtsreifen Alter zu beobachten
TSH-Rezeptor auch das Ziel von Schilddrüsenautoantikör- (wie die meisten anderen Autoimmunerkrankungen). Die
pern ist. Die durch sie ausgelöste Erkrankung wird auch als Ursachen für diese geschlechtsspezifischen Unterschiede
Morbus Basedow (engl. Graves’ disease) bezeichnet. Das sind bisher nicht geklärt. Es gibt jedoch Hinweise, dass die
pathogenetische Prinzip der Erkrankung sind Autoantikör- Östrogenspiegel der geschlechtsreifen Frauen durch Akti-
per, die den TSH-Rezeptor stimulieren. Dadurch wird ver- vierung der induzierbaren NO-Synthase in Antigen präsen-
mehrt Schilddrüsenhormon produziert und sezerniert. Da tierenden Zellen zu einer fehlerhaften Überaktivierung des
unter dieser Konstellation die Funktion der TSH-Rezepto- Immunsystems führen, die auch körpereigene Antigene er-
ren durch das fehlregulierte Immunsystem nicht mehr un- fasst.
ter der negativen Rückkopplungskontrolle der Hypothala-
! Angeborene Hypothyreosen kommen bei 1 auf 3500
mus-Hypophysenachse steht, kommt es zur Hyperthyreose
Neugeborenen vor und werden durch ein weltweit
mit allen schwerwiegenden Folgen. Klinisches Zeichen der
obligatorisches neonatales TSH-Screening in einem
Überfunktion sind Tachykardie, Nervosität, vermehrte
Blutstropfen nachgewiesen.
Schwitzneigung, Wärmeintoleranz und Gewichtsverlust.
Bei Patienten mit Hyperthyreose treten Tachykardie, ver- Die Entwicklung der Schilddrüse erfolgt im ersten Drittel
größerte Blutdruckamplitude und vermehrtes Herzzeitvo- der Schwangerschaft. Dazu ist die kombinierte und sequen-
lumen auf. Dem liegt eine erhöhte adrenerge Aktivität des ziell organisierte Expression von mindestens vier Trans-
Myokards bei normalen Plasma-Katecholaminspiegeln zu- kriptionsfaktoren erforderlich. Störungen der Expression
grunde. Ursache dafür sind Änderungen der Expression oder Mutation in diesen vier Transkriptionsfaktoren (TTF1,
der Gene für E1-Rezeptoren, Adenylatcyclasen etc. Die PAX8, NKX2.1 und HEX) führen zu beeinträchtigter Or-
Therapie erfolgt entweder mit Substanzen, welche die TPO- ganentwicklung oder Hormonsynthese oder zum kom-
27.2 · Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsenhormonachse
861 27

pletten Ausfall der Organentwicklung. Eines von 3500 Sekretion in die Zirkulation beitragen, wodurch eine
Neugeborenen weltweit weist eine Störung oder komplettes hyperthyreote Stoffwechsellage entstehen kann. Diese
Fehlen der Schilddrüsenanlage oder -funktion auf. Im Tumoren sind sehr selten. Die Überexpression des Schild-
Rahmen des obligatorischen Neugeborenen-Screenings drüsenhormon inaktivierenden DIO3 wurde bei kind-
auf erhöhtes TSH im Blut können diese Säuglinge identifi- lichen Hämangiomen beschrieben (gutartige Gefäßge-
ziert werden und müssen innerhalb der ersten zwei Lebens- schwulste). Hier kann es durch die teilweise extrem hohe
wochen einer T4-Substitutionstherapie zugeführt werden. Inaktivierungskapazität der DIO3 zu einer so genannten
Diese muss lebenslänglich aufrechterhalten werden, um konsumtiven Hypothyreose kommen, bei der sämtliche
normale körperliche und geistige Entwicklung und Stoff- Schilddrüsenhormone abgebaut werden. Über- oder Un-
wechselfunktionen sicher zu stellen. Während der Schwan- terexpression der DIO1 auf Grund von Erkrankungen
gerschaft kann das mütterliche Schilddrüsenhormon T4 wurde nicht beschrieben, jedoch ist bekannt, dass bei
die normale körperliche und geistige Entwicklung des schweren Allgemeinerkrankungen, Kohlenhydratentzug,
Embryonen und Fetus ermöglichen, natürlich nur unter nach chirurgischen Eingriffen sowie bei Ausschüttung
der Voraussetzung, dass die mütterliche Schilddrüsenfunk- proinflammatorischer Cytokine die Aktivität der DIO1
tion normal ist. gehemmt und die der DIO3 stimuliert werden kann, so-
dass es zu einem starken Abfall der Serum-T3-Spiegel,
! Störungen der »nachhaltigen Bewirtschaftung« des
Anstieg von reversem T3 bei normalem bis erniedrigtem
essentiellen Spurenelements Iod in Schilddrüsenfolli-
T4 und teilweise nicht verändertem TSH kommen kann.
keln können zur angeborenen Hypothyreose, zu
Diese Konstellation wird als das so genannte Nieder-T3-
Strumabildung und zu Schilddrüsentumoren führen.
Syndrom oder NTI (non thyroidal illness) oder ESS Syn-
Störungen der Funktion oder Expression einzelner Kompo- drom (euthyroid sick syndrome) bezeichnet. Es wird davon
nenten der Schilddrüsenhormonbiosynthese führen in der ausgegangen, dass dies eine adaptive protektive Schutzre-
Regel zur Hypothyreose und Strumabildung. Dies ist jeden- aktion des Körpers bei derartigen pathophysiologischen
falls für die seltenen Mutationen von Tg, TPO, Thox und Stoffwechselveränderungen und Erkrankungen darstellt,
Dehal sowie TSH-Rezeptor beschrieben worden. weil T3-abhängige Stoffwechselprozesse heruntergefahren
werden. Auch globale Störungen der Selenoproteinbio-
! Funktionsstörungen der Deiodase-Selenoenzyme
synthese wirken sich auf die Deiodaseexpression und
haben starke Auswirkungen auf die Schilddrüsenhor-
Funktion aus. So haben Mutationen des Selencysteinbin-
monhomöostase und die Bildung des hormonell ak-
deproteins 2 (SBP2), eines Schlüsselproteins der kontrans-
tiven T3.
lationalen Selenoproteinbiosynthese und des Einbaus am
Funktionsstörungen der drei Deiodase-Enzyme wirken Ribosom zur Folge, dass insbesondere die DIO2-Aktivität
sich unterschiedlich auf die Homöostase der Schilddrü- beeinträchtigt ist, die Schilddrüsenhormonökonomie ne-
senhormone aus. Eine Überexpression der DIO2 in Meso- gativ beeinflusst wird und betroffene Kinder Wachstums-
theliomen (gutartige Tumoren der Pleura) und bei Schild- und Gedeihstörungen sowie verzögerten Pubertätseintritt
drüsenkarzinomen kann zur erhöhten T3-Bildung und zeigen.

In Kürze
5 Die Biosynthese der Schilddrüsenhormone wird durch 5 Im Blutplasma werden die Schilddrüsenhormone in
das hypothalamisch-hypophysäre System reguliert. Es Bindung an Proteine transportiert. Aus dem als Prohor-
besteht aus dem hypothalamischen TRH und dem hy- mon dienenden T4 wird das biologisch aktive T3 durch
pophysären TSH, deren Biosynthese und Sekretion intrazelluläre Deiodasen gebildet
durch ein komplexes System aus stimulierenden und 5 Die Rezeptoren für T3 gehören zur Klasse der liganden-
inhibierenden Faktoren gesteuert wird aktivierten Transkriptionsfaktoren. Sie beeinflussen In-
5 Die Schilddrüsenhormone Thyroxin (T4) und Triiodthy- termediärstoffwechsel, Wachstum und Differenzierung.
ronin (T3) sind iodierte Verbindungen, deren Biosyn- Ein spezielles Zielorgan stellt das Myokard dar
these durch Iodierung von Tyrosylresten des Proteins 5 Iodmangel führt über eine vermehrte TSH-Sekretion
Thyreoglobulin mit anschließender Kopplung noch im zur Struma. Auto-Antikörper gegen den TSH-Rezeptor
Proteinverbund erfolgt können diesen stimulieren oder blockieren und zu ei-
5 Die freien Hormone T4 und T3 werden durch Proteolyse ner Hyper- oder Hypothyreose führen
aus Thyreoglobulin freigesetzt
862 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe

27.3 Hypothalamus-Hypophysen- typisches Muster physiologischer Reaktionen, die sich im


Nebennierenrinden-(Zona gesamten Säugetierreich finden. Die Aktivierung des Stress-
fasciculata-)Achse systems erhöht die Aufmerksamkeit, die Muskelreflexe und
die Konzentration, senkt Appetit und sexuelle Erregbarkeit
27.3.1 Regulatorische Polypeptide des und erhöht die Schmerzschwelle. Die Stressantwort wird
Hypothalamus und der Hypophyse durch das Gehirn vermittelt und integriert. Dabei haben
das hypothalamisch-hypophysäre Nebennierenrinden-
! CRH besitzt eine Schlüsselfunktion bei der Stressant- (NNR-)System und das sympathische Nervensystem eine
wort. Schlüsselfunktion. Die Verabreichung von CRH in den
Hirnventrikel von Versuchstieren führt zu Verhaltensände-
Die Regulation der corticotropen Zellen der Hypophyse rungen sowie kardiovaskulären und Stoffwechselände-
durch den Hypothalamus erfolgt durch das Corticotropin- rungen, die große Ähnlichkeiten mit der Stressantwort
releasing-Hormon (CRH), ein am C-Terminus amidiertes aufweisen.
Polypeptid. Auch CRH entsteht durch proteolytische Pro- CRH wird in den parvozellulären Neuronen des Nucle-
zessierung eines Prohormons (. Abb. 27.18). Dieses zeigt us paraventricularis (. Abb. 27.1) gebildet. Daneben kön-
strukturelle Ähnlichkeiten mit den Proopiomelanocortin- nen CRH und seine beiden CRH-Rezeptoren auch in ver-
(7 Kap. 31.3.8) und Arginin-Vasopressin-Neurophysin-II- schiedenen Teilen des limbischen Systems und in Hirnare-
Vorstufen (7 Kap. 28.3.2), was für die Existenz einer ge- alen, die die Verbindung zum sympathischen Nervensystem
27 meinsamen phylogenetischen Vorstufe spricht. herstellen, nachgewiesen werden (. Abb. 27.19). Die Re-
CRH ist ein wichtiger Bestandteil der Stressantwort. zeptoren kommen darüber hinaus noch in weiteren Spleiß-
Bei dieser Reaktion, die auch als allgemeines Adaptations- varianten vor, von denen z.B. der CRH-2D-Rezeptor für
syndrom bezeichnet wird, handelt es sich um ein stereo- Nahrungsaufnahme und Abwehrverhalten verantwortlich

. Abb. 27.18. Präpro-Hormonstruktur des CRH. Die CRH-Sequenz am C-Terminus ist violett hervorgehoben

. Abb. 27.19. CRH-immunoreaktive Zellen im Rattenhirn (grün NRD = Nucleus raphes dorsalis; NDV = Nucleus dorsalis n. vagi;
hervorgehoben). Die wesentlichen Fasern, die den Hypophysenvorder- HIP = Hippocampus; LC = Locus coeruleus; LTN = lateraler tegmentaler
lappen regulieren, entstehen aus dem Nucleus paraventricularis (NP), Nucleus; LZH = laterale Zone des Hypothalamus; EM = Eminentia
jedoch gibt es auch andere CRH-positive Regionen, insbesondere um mediana; THAL = Thalamuskerne der Mittellinie; NPM = Nucleus
den Hypothalamus herum. A1 und A5 = noradrenerge Zellgruppen 1 praeopticus medialis; MVM = Nucleus vestibularis medialis; NP = Nuc-
bzw. 5; NST = Nucleus der Stria terminalis; CC = Corpus callosum; leus parabrachialis; NO = Nucleus n. oculomotorii; HHL = Hypophysen-
NCA = Nucleus centralis (Amygdala); ZGS = zentrale graue Substanz; hinterlappen; SEPT = Septumregion; SI = Substantia innominata
27.3 · Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-(Zona fasciculata-)Achse
863 27

ist. CRH und noradrenerge Neurone innervieren und sti-


mulieren sich gegenseitig. Die Aktivität des hypothala-
mischen CRH-Neurons wird durch mindestens zwei Sti-
mulusarten reguliert, von denen eine stressinduziert ist und
die andere einem biologischen Rhythmus folgt, der für die
circadiane ACTH- und Cortisolsekretion (7 u.) verant-
wortlich ist.
! ACTH entsteht durch Proteolyse aus dem Prohormon
Pro-Opiomelanocortin.

Adrenocorticotropes Hormon (ACTH, Corticotropin) wird


in den basophilen Zellen der Hypophyse synthetisiert und in
Sekretgranula gespeichert. Die Biosynthese erfolgt über ein
hochmolekulares Prohormon, das Pro-Opiomelanocortin
(POMC), das auch die Information für die opioiden Peptide
E-Endorphin, E-Lipotropin und D- und E-MSH enthält
(7 Kap. 31.3.8). Die proteolytische Prozessierung des Prohor-
mons erfolgt durch Prohormonconvertasen (PC) der Furin-
familie in Regionen, die sich durch die Aufeinanderfolge von
Aminosäuren mit basischer Seitenkette (Lysin, Arginin) aus- . Abb. 27.20. Täglicher Plasma-CRH-, ACTH- und Cortisolrhyth-
zeichnen. Außer CRH sind auch noch andere Hormone wie mus bei einem gesunden, nicht gestressten Menschen. Die Pha-
sen, in denen ACTH sezerniert wird (etwa 7 bis 10 mal/24 h), treten
z.B. Arginin-Vasopressin, Cholecystokinin und die Katecho-
häufig in den frühen Morgenstunden auf. Die entsprechende Cortisol-
lamine an der basalen oder stressinduzierten Sekretion des ausscheidung zu dieser Zeit führt als Folge der relativ langen Plasma-
ACTH beteiligt. ACTH besteht aus 39 Aminosäuren, von halbwertszeit des Cortisols zu einer Akkumulation und damit zu dem
denen die 24 N-terminalen für die biologische Aktivität ver- täglichen Cortisolanstieg am Morgen. Somit führt eine Veränderung
antwortlich sind. Für Diagnostik und Therapie wird deshalb der Frequenz der ACTH-Sekretionsstöße zu einer Modulation der
Amplitude des täglichen Cortisolrhythmus. Die sekretorischen Phasen
ein chemisch synthetisiertes Polypeptid verwendet, das nur
des Cortisols sind auf eine entsprechende Anzahl von Phasen zurück-
diese Aminosäuren enthält. E-Endorphin und die anderen zuführen, in denen CRH in das hypophysäre Portalblut sezerniert wird
Peptide können mit ACTH cosezerniert werden. Die Nach-
lieferung von ACTH erfolgt über eine Stimulierung der
Transkription des POMC-Gens durch CRH. Verschiedene Cytokine wie Interleukin-1, TNF-D und
Interleukin-6 oder Lipidmediatoren stimulieren das hypo-
! CRH und ACTH werden pulsatil sezerniert.
thalamisch-hypophysäre Nebennierenrindensystem auf
Die menschliche Hypophyse enthält etwa 250 μg ACTH, allen drei Ebenen. Sie stellen damit eine Verbindung zwi-
von denen täglich etwa 10 bis 20% sezerniert werden. Die schen dem Stresssystem und der immunvermittelten Ent-
Halbwertszeit des Hormons im Plasma beträgt 20 bis 25 zündung her. Auf der anderen Seite hemmt Leptin das hy-
Minuten. Der gesunde, nicht gestresste Mensch hat jeden pothalamisch-hypophysäre NNR-System, wahrscheinlich
Tag etwa 7 bis 10 kurz andauernde Perioden, in denen es zu über eine Hemmung der Cortisolsynthese via Leptinrezep-
einer vermehrten ACTH-Sekretion kommt. Der Großteil toren in den NNR-Zellen.
dieser Sekretionsperioden tritt in den frühen Morgenstun-
den auf und ist für den morgendlichen Plasma-Cortisolan-
stieg verantwortlich (. Abb. 27.20). Der kurzdauernde An- 27.3.3 Hormone der Zona fasciculata
stieg der ACTH-Sekretion ist seinerseits durch kurzfristige der Nebennierenrinde
Anstiege der CRH-Konzentration im hypophysären Portal-
system (2–3 Stöße pro Stunde) bedingt. ! Cortisol leitet sich vom Cholesterin ab.

Die Wechselwirkung von ACTH mit seinem Zellmembran-


27.3.2 Regulation von Hypothalamus rezeptor auf Zellen der Zona fasciculata führt zur Aktivie-
und Hypophyse rung der cAMP-abhängigen Proteinkinase A, die eine Cho-
lesterinesterhydrolase phosphoryliert und damit aktiviert.
Cortisol ist für die negative Rückkopplungshemmung ver- Durch dieses Enzym wird Cholesterin aus den zahlreichen,
antwortlich: Es hemmt sowohl die CRH-Sekretion auf Hy- cytosolisch gelegenen Lipidtröpfchen mobilisiert, in denen
pothalamusebene als auch die ACTH-Biosynthese über es als Ester gespeichert ist. In Steroidhormon produzie-
eine Hemmung der POMC-Transkription und -Sekretion renden Zellen ist das in den Lipidtröpfchen gespeicherte
auf Hypophysenniveau. Cholesterin entweder durch Neusynthese aus Acetyl-CoA
864 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe

27

. Abb. 27.21. Bildung des freien Cholesterins (fCH) in der Stero- oder durch Biosynthese aus Acetyl-CoA in Abhängigkeit von der
idhormon produzierenden Zelle. Die Zelle gewinnt freies Choleste- Dauer der Stimulierung [akut (B) oder länger anhaltend (C)]. (Einzel-
rin durch Freisetzung aus Lipoproteinen (LDL), Cholesterinestern (CE) heiten 7 Text)

entstanden oder aus low-density-Lipoproteinen (LDL, wird durch Enzyme des endoplasmatischen Retikulums in
7 Kap. 18.5.2) aufgenommen worden. Steroide produzie- die weiteren Zwischenprodukte der Steroidhormonbiosyn-
rende Zellen besitzen deshalb eine höhere Anzahl an LDL- these umgewandelt.
Rezeptoren als Zellen, die keine Steroide synthetisieren. Bei In Anbetracht der Tatsache, dass die Produktion von
akuter Stimulation der Zona fasciculata durch ACTH wird Steroidhormonen vom Organismus sehr genau reguliert
die Neusynthese aus Acetyl-CoA durch Aktivierung der wird, ergibt sich die Frage nach dem geschwindigkeitsbe-
HMG-CoA-Reduktase erhöht (7 Kap. 18.3.3). Nach län- stimmenden Schritt dieser Biosynthesen, der natürlich
gerer Stimulation durch ACTH verarmen die Zellen an möglichst am Anfang der jeweiligen Biosynthesekette lie-
Cholesterin und reagieren darauf mit einer Vermehrung gen sollte. Aufgrund sorgfältiger Analyse entsprechender
der LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche, sodass ver- Mutanten konnte schließlich ein Protein identifiziert wer-
mehrt Cholesterin aus dem Extrazellulärraum aufgenom- den, das diese regulatorische Funktion übernehmen kann
men werden kann (. Abb. 27.21). und demzufolge als steroidogenic acute regulatory protein
(StAR-Protein) bezeichnet wurde. Das StAR-Protein dient
! Die Cortisolbiosynthese ist auf zwei Zellkompartimente
als Cholesterin-Translokator, der den Transfer des Chole-
verteilt.
sterins aus dem Cytosol durch die äußere Mitochondrien-
Der initiale Schritt bei der Biosynthese aller Steroidhor- membran zur inneren Mitochondrienmembran katalysiert,
mone (Glucocorticoide, Mineralocorticoide, Androgene, mit der die Cholesterin-Desmolase assoziiert ist. Die Ex-
Östrogene, Gestagene) besteht in der Umwandlung von pression des StAR-Proteins ist genau reguliert. Alle Fak-
Cholesterin in Pregnenolon. Für diese Reaktion ist das En- toren, die in den verschiedensten endokrin aktiven Gewe-
zym Cholesterin-Desmolase (cytochrome P450-side chain ben die Produktion von Steroidhormonen stimulieren, sti-
cleavage enzyme (P450 SCC)) verantwortlich. Es ist in der mulieren auch die Expression des StAR-Proteins. Dies trifft
mitochondrialen Innenmembran lokalisiert. Pregnenolon besonders zu für ACTH, FSH und LH (7 Kap. 27.1.2). Allen
entsteht durch Abspaltung der Seitenkette zwischen den genannten Faktoren ist gemeinsam, dass sie über heptahe-
C-Atomen 20 und 22 des Steroidgerüsts mit Einführung licale Rezeptoren wirken, die G-Protein-vermittelt die Ade-
einer Ketogruppe am C-Atom 20 (. Abb. 27.22). Nach sei- nylatcyclase stimulieren. Tatsächlich findet sich im Promo-
ner Bildung verlässt Pregnenolon die Mitochondrien und tor des StAR-Gens ein cAMP-responsives Element.
27.3 · Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-(Zona fasciculata-)Achse
865 27

. Abb. 27.22. Entstehung von Progesteron in den Zona fascicula- die äußere Mitochondrienmembran transloziert, sodass es von der in
ta-Zellen der Nebennierenrinde. Nach Stimulation des ACTH-Rezep- der inneren Mitochondrienmembran gelegenen Cholesterin-Desmo-
tors und Anstieg der cAMP-Konzentration wird die Cholesterinester- lase umgesetzt werden kann. Die Reaktion benötigt O2 und reduzier-
hydrolase durch Phosphorylierung aktiviert. Das durch dieses Enzym tes Ferredoxin. Als Produkte entstehen Progesteron, 4-Methylpentanal
freigesetzte Cholesterin wird vom StAR-Protein gebunden und durch und oxidiertes Ferridoxin. (Weitere Einzelheiten 7 Text)

Nach Verlassen des Mitochondriums wird Pregneno- plasma aufgrund seiner schlechten Wasserlöslichkeit in
lon durch eine 3E-Hydroxysteroid-Dehydrogenase und Bindung an Transcortin, ein von der Leber sezerniertes
Δ4,5-Ketosteroid-Isomerase in Progesteron umgewandelt D-Globulin, transportiert. Da Progesteron (7 Kap. 27.6.2)
(. Abb. 27.23). Durch ein weiteres spezifisches Cytochrom- ebenfalls eine hohe Affinität zu diesem Bindeprotein be-
P450-Enzym (P450c17) erfolgt anschließend die Hydroxy- sitzt, kann es Cortisol verdrängen und damit zu einem An-
lierung zu 17D-Hydroxyprogesteron (17α-Steroid-Hydro- stieg des freien Hormons im Blut führen. Bei sehr hoher
xylase). Dieses Produkt wird in Stellung 21 hydroxyliert. Cortisolkonzentration im Blut kommt es auch zur Bindung
Für die 21β-Hydroxylase existieren ein Gen und ein Pseu- an Albumin.
dogen auf Chromosom 6 im Bereich der MHC-Gene Im Ruhezustand beträgt der radioimmunologisch be-
(7 Kap. 34.2.2). Das entstehende Derivat diffundiert nun stimmte Plasma-Cortisolspiegel 5–25 μg/100 ml (0,14–
wieder in das Mitochondrium zurück, wo es durch erneute 0,69 μmol/l) Plasma. Dieser Wert gilt für die morgendliche
Hydroxylierung – diesmal in Stellung 11 – in Cortisol über- Nüchternblutabnahme (8.00 Uhr), da der Cortisolspiegel
führt wird (11β-Steroid-Hydroxylase). Die Gene aller an einem circadianen Rhythmus (. Abb. 27.20) unterliegt.
der Cortisolbiosynthese beteiligten Hydroxylasen werden
bei länger dauernder Stimulation durch ACTH vermehrt
transkribiert. Pro Tag werden von der Zona fasciculata 5 bis 27.3.5 Abbau des Cortisols
30 mg (14–84 μmol) Cortisol sezerniert.
Cortisol wird im Hepatozyten durch NADPH/H+-abhän-
gige, enzymatische Hydrierung am Ring und durch NADH/
27.3.4 Transport des Cortisols im Blut H+- oder NADPH/H+-abhängige Hydrierung der Keto-
gruppen inaktiviert. Die so entstandenen Tetrahydrover-
Cortisol, das wie andere Steroidhormone auch nicht zellu- bindungen – aber auch noch nicht hydrierte, unveränderte
lär gespeichert sondern auf Bedarf produziert wird, wird Steroidhormone – werden anschließend in Glucuronid-
nach Sekretion aus den Zona fasciculata-Zellen im Blut- oder Sulfatester umgewandelt. Bei den 17-Hydroxyverbin-
866 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe

raler Resorption über den Pfortaderkreislauf zuerst in die


Leber und werden dort bereits z.T. inaktiviert (first pass
effect).

27.3.6 Molekularer Wirkungsmechanismus


des Cortisols

Nach seiner Aufnahme durch Diffusion in die Zielzelle


wird Cortisol an den Cortisolrezeptor gebunden. Dieser ist
ein Mitglied der Steroid/Schilddrüsenhormonrezeptor-
Großfamilie. Der Rezeptor liegt in nicht-aktivierter Form
in Bindung an die heatshock-Proteine HSP70 und 90 im
Cytosol vor. Durch Bindung von Cortisol löst sich der Re-
zeptor von diesen Proteinen, wird in den Zellkern translo-
ziert und reguliert dort nach Dimerisierung die Transkrip-
tion bestimmter Gene. Der Rezeptor zeigt den typischen
Aufbau mit einer DNA-Bindungsregion mit Zinkfingerar-
27 chitektur, die von einer N-terminalen, Species-spezifischen
und einer C-terminalen, Liganden bindenden Region flan-
kiert wird (7 Kap. 25.3.1).

27.3.7 Zelluläre Wirkungen des Cortisols

Cortisol spielt eine wichtige Rolle als Regulator des Inter-


mediärstoffwechsels und als Modulator des Immunsystems.
Die ubiquitäre Präsenz von Cortisolrezeptoren in praktisch
allen Zellen des Organismus erklärt die Vielfalt der Wir-
kungen dieses Hormons. Der Plasmacortisolspiegel unter-
liegt einer circadianen Rhythmik, die durch negative Rück-
kopplung auf Hypophyse und Hypothalamus reguliert
wird. In welchem Zusammenhang diese Rhythmik mit der
biologischen Wirkung des Cortisols steht, ist noch unklar.
Auf diese Rhythmik lagern sich die stressinduzierten Cor-
tisolspiegel-Erhöhungen auf, die zu einer Unterdrückung
der körpereigenen Abwehrreaktionen führen. Dadurch
werden offenbar ein Überschießen dieser Reaktionen und
damit eine Störung der Homöostase verhindert.
Cortisol wird in bestimmten Zellen, die nicht für Cor-
tisol responsiv sind, durch das Enzym 11β-Hydroxysteroid-
. Abb. 27.23. Biosynthese des Cortisols in verschiedenen zellulä- dehydrogenase zum inaktiven Cortison abgebaut. Dieses
ren Kompartimenten. (Einzelheiten 7 Text) Enzym kann durch hohe Konzentrationen des Lakritzen-
inhaltsstoffes Glycirhetin gehemmt werden.
! Cortisol stimuliert die Gluconeogenese.
dungen kann die Seitenkette abgespalten werden; es entste-
hen 17-Ketosteroide, die eine zusätzliche Keto- bzw. Hydro- Synergistisch mit Glucagon und den Katecholaminen wirkt
xygruppe am C-Atom 11 tragen. Freie und konjugierte Cortisol als Gegenspieler des Insulins bei der Regulation
Glucocorticoide werden über die Galle in den Darm sezer- des Plasmaglucosespiegels (. Abb. 27.24). Während erstere
niert und z.T. über den enterohepatischen Kreislauf reab- schnell wirken, tritt die Wirkung von Cortisol langsamer
sorbiert, der Großteil wird in überwiegend konjugierter ein, da eine Transkription von Genen erforderlich ist. Seine
Form über die Nieren ausgeschieden. Da Cortisol primär in wesentliche Aktion liegt in der Verstärkung und Verlänge-
der Leber abgebaut wird, sind bei oraler therapeutischer rung des durch Glucagon oder Adrenalin hervorgerufenen
Anwendung weitaus höhere Mengen als bei intravenöser Blutglucoseanstiegs. Der Effekt kommt über eine Förde-
Applikation erforderlich. Die Steroide gelangen nach ente- rung der Gluconeogenese und Glycogenolyse in der Leber
27.3 · Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-(Zona fasciculata-)Achse
867 27

4 Induktion der Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase


4 vermehrte Bereitstellung von Substraten für die Gluco-
neogenese aus peripheren Geweben sowie
4 eine Verstärkung der Wirkung von Adrenalin und Glu-
cagon auf die Glucoseneubildung

Durch Hemmung der Proteinbiosynthese und gleichzeitige


Stimulierung der Proteolyse (über die Aktivierung von Pro-
teinasen) in Muskeln, Fettgewebe und Lymphozyten kommt
es zur vermehrten Freisetzung von Aminosäuren. Weiter-
hin wird die Gluconeogenese durch Freisetzung von Glyce-
rin aus Adipozyten (verstärkte Lipolyse) und freie Fettsäu-
ren (die als Energiequelle dienen) unterstützt.
! Cortisol wirkt antiinflammatorisch.

Erhöhte Cortisolkonzentrationen führen zu einer Unter-


drückung immunologischer und entzündlicher Vorgänge.
Synthetische Cortisolderivate werden deshalb dann thera-
peutisch eingesetzt, wenn überschießende Entzündungs-
oder Abwehrreaktionen zu Schädigungen des Organismus
führen. Die physiologische Bedeutung der vermehrten
Cortisolsekretion in Stresssituationen (wie z.B. bei Infek-
tion oder nach Operation) ist im Einzelnen noch nicht be-
kannt. Möglicherweise werden damit Autoimmunprozesse
(7 Kap. 34.7.3) als Reaktion auf die Freisetzung von Anti-
genen bei der Zerstörung von Zellen unterdrückt. Entzünd-
liche Reaktionen werden über eine Hemmung
4 der Produktion von Cytokinen
4 der Bewegung von Leukozyten in entzündete Gewebe
über Adhäsionsmoleküle und
4 der Funktion immunkompetenter Zellen unterdrückt

So hemmen Glucocorticoide die Produktion von Pro-


staglandinen durch vermehrte Bildung von Lipocortin, das
die Phospholipase A2 hemmt (7 Kap. 18.1.2). Außerdem
werden die Cyclooxygenase 2 (COX-2, Bildung von Plate-
let-activating factor) und die NO-Synthase 2 (Bildung von
Stickstoffmonoxid) gehemmt. Die Gabe von Glucocortico-
. Abb. 27.24. Stoffwechseleffekte des Cortisols. (Einzelheiten iden führt zu einer Abnahme der zirkulierenden Lympho-
7 Text) zyten, Monozyten und Eosinophilen, die durch eine Um-
verteilung dieser Zellen aus der Zirkulation in andere Kom-
partimente oder den programmierten Zelltod (Apoptose,
und über die gleichzeitige Hemmung der Glucoseaufnahme 7 Kap. 7.1.5) zustande kommt. Gleichzeitig kommt es zu
und -utilisierung im peripheren Gewebe wie Fettgewebe, einem Anstieg der polymorphkernigen Leukozyten. Die
Fibroblasten oder Lymphozyten zustande. Daher stammt Zahl dieser Zellen (wie auch von Makrophagen und Lym-
auch die Bezeichnung Glucocorticoid für Cortisol. Das phozyten) in entzündeten Geweben ist deshalb stark redu-
Ausmaß der Hyperglykämie wird durch die Nahrungszu- ziert. Glucocorticoide beeinflussen auch die Lymphozyten-
fuhr und Insulin als Antagonisten des Cortisols bestimmt: funktion: so ist z.B. die klonale Antwort von T-Lympho-
so führt z.B. die Gabe synthetischer Glucocorticoide beim zyten auf einen antigenen Reiz blockiert, was über eine
Nichtdiabetiker zwar zu einer Erhöhung des Nüchternblut- Hemmung der Freisetzung des autokrinen Wachstumsfak-
zuckers, der jedoch i. Allg. noch im Normbereich liegt, wo- tors Interleukin-2 zustande kommt. Außerdem wird die
hingegen beim Diabetiker aufgrund der eingeschränkten Bildung von γ-Interferon blockiert, sodass der T-Lympho-
Insulinproduktion eine wesentlich ausgeprägtere Hyper- zyt im Rahmen der Immunantwort keine Makrophagen
glykämie auftritt. Die Stimulierung der Gluconeogenese mehr aktivieren kann. Die Wirkung von Glucocorticoiden
durch Cortisol erfolgt durch auf B-Lymphozyten ist wesentlich geringer ausgeprägt als
868 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe

auf T-Lymphozyten: Nach Gabe von Cortisol kommt es zu torische Cytokine die Follikulostellarzellen, welche ihrer-
einem geringen Abfall der IgG-Fraktion aufgrund einer seits die Sekretion aller Adenohypophysenhormone außer
gleichzeitig verringerten Biosynthese und eines erhöhten ACTH hemmen.
Abbaus. Die Reaktion von B-Lymphozyten auf Antigene ist
jedoch nicht eingeschränkt. Makrophagen reagieren beson-
ders empfindlich auf die inhibierende Wirkung von Gluco- 27.3.9 Synthetische Glucocorticoid-
corticoiden. Die Hormone verursachen eine Monozytope- hormone
nie, indem sie die Bildung von Monozyten im Knochen-
mark über eine Antagonisierung von M-CSF (7 Kap. 29.4) Eine Reihe synthetischer Glucocorticoidhormone ist
hemmen. Durch die Hemmung der Freisetzung von γ-In- wirksamer als Cortisol, weil sie unterschiedliche Affini-
terferon aus T-Lymphozyten entfallen die Aktivierung von täten zu Transcortin bzw. dem cytosolischen Cortisol-Re-
Makrophagen und die Expression der für die Phagozytose zeptor besitzen oder langsamer abgebaut werden. Pred-
wichtigen Fc-Rezeptoren (7 Kap. 34.3.4). TNF-D, Interleu- nisolon z.B. (. Abb. 27.25), das eine Doppel- statt einer
kin-1, Interleukin-6 und Proteinasen wie Kollagenase Einfachbindung zwischen den C-Atomen1 und 2 besitzt,
(MMPs), Elastase oder Plasminogenaktivator werden nicht ist stärker entzündungshemmend als Cortisol. Werden
freigesetzt. beim Prednisolon ein Fluoratom in Position 9 und eine
Methylgruppe am C16 eingeführt, so entsteht 9D-Fluor-
! Cortisol wirkt auch auf viele andere Zellen.
16D-Methyl-Prednisolon oder Dexamethason, das nur
27 In Fibroblasten hemmen Glucocorticoide die Bildung von schwach an Transcortin bindet und etwa dreißigmal wirk-
Kollagen und Glucosaminoglykanen durch Hemmung samer als Cortisol ist.
der Transkription der Gene für Kollagen sowie für die
wichtigen Enzyme Kollagengalactosyltransferase und -hy-
droxylase, was zu Wundheilungsstörungen führen kann.
Ähnliche Wirkungen treten am Knochen auf, wo u.a. auch
eine Hemmung der Osteoprotegrin-Transkription (7 Kap.
24.7.6) beobachtet wird. In vitro stimulieren Glucocorti-
coide die Knochen resorbierende Aktivität von Makro-
phagen, den Vorläufern der Osteoklasten (was eine Erklä-
rung für die bei längerer Steroidgabe auftretende Osteo-
porose sein könnte). Im Nebennierenmark, das ebenfalls
an der Stressantwort beteiligt ist und durch welches das
die Nebennierenrinde verlassende Blut fließt, führt das
Hormon zu einer Aktivierung der Phenylethanolamin-N-
methyltransferase, dem Enzym, das Noradrenalin in Ad-
renalin überführt. In der fetalen (jedoch nicht der erwach-
senen) Lunge regulieren Glucocorticoide die Biosynthese
von Surfactant.

27.3.8 Zusammenhänge zwischen


hypothalamisch-hypophysärer
NNR-Achse und Immunsystem

Der entzündungsbedingte Stress teilt sich dem Hypothala-


mus-Hypophysen-NNR-System durch humorale Media-
toren mit. Die von Makrophagen, Lymphozyten und ande-
ren Zellen des Immunsystems gebildeten Cytokine TNF-D,
Interleukin-1 und Interleukin-6 stimulieren die Freisetzung
von CRH. Sie wirken wahrscheinlich über eine Stimulie-
rung des Hypothalamus, wobei noch unklar ist, wie sie die
Blut-Hirn-Schranke überwinden können. Möglicherweise
führen diese Cytokine zur sekundären Freisetzung von
Überträgerstoffen durch Endothel- oder Gliazellen, von
denen die hypothalamischen CRH-Neurone stimuliert . Abb. 27.25. Synthetische Glucocorticoidhormone. (Einzelheiten
werden. In der Adenohypophyse aktivieren proinflamma- 7 Text)
27.3 · Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-(Zona fasciculata-)Achse
869 27
27.3.10 Pathobiochemie drom). Bei Jungen kommt es zur frühzeitigen Pubertät, bei
Mädchen zur Virilisierung.
! Ein Hypocortisolismus kann durch einen genetischen
! Ein Hypercortisolismus ist meist auf die Mehrproduk-
Biosynthesedefekt bedingt sein.
tion von CRH oder ACTH zurückzuführen.

Charakteristisch für die Unterfunktion der Zona fascicula- Charakteristisch für eine Nebennierenrindenüberfunkti-
ta der Nebennierenrinde ist eine chronische Erniedrigung on ist die chronische Erhöhung des Plasmacortisolspiegels
des Plasmacortisolspiegels auf Werte, die den Bedarf des auf Werte, die zur Erzeugung klinischer Symptomatik
Organismus unterschreiten. Dies ist auf eine Zerstörung (Glucoseintoleranz, Bluthochdruck, Gewichtszunahme)
der Zellen der Zona fasciculata zurückzuführen (in den ausreicht. Dem Hypercortisolismus liegen i.A. Tumoren
meisten Fällen durch Autoantikörper, 7 Kap. 34.7.3) oder zugrunde. Zwei Drittel aller Überfunktionen sind auf die
auf eine nicht ausreichende Produktion von CRH bzw. tumorbedingte Mehrproduktion von CRH im Hypothala-
ACTH. Ein Hypocortisolismus kann auch durch einen ge- mus bzw. ACTH in der Hypophyse zurückzuführen, die
netischen Defekt eines der fünf Enzyme entstehen, die für sekundär zur vermehrten Sekretion von Cortisol führt
die Biosynthese aus Cholesterin verantwortlich sind. In (nach seinem Erstbeschreiber als Cushing-Syndrom be-
90–95% der Fälle dieser kongenitalen, adrenalen Hyperpla- zeichnet). Liegen ein Adenom oder Karzinom der Neben-
sien liegt ein 21-Hydroxylasedefekt vor, der durch Mutati- nierenrinde vor, so kommt es sekundär zu einer vollstän-
onen auf einem der beiden 21-Hydroxylasegene verursacht digen Unterdrückung der ACTH-Freisetzung aus der
wird. 17D-Hydroxyprogesteron kann deshalb nicht in 11- Hypophyse. Das ektopische Cushing-Syndrom ist Folge
Desoxycortisol umgewandelt werden, aus welchem norma- der autonomen Produktion von ACTH durch extrahypo-
lerweise im nächsten Schritt Cortisol entsteht. Damit ent- physäre Tumoren, die zu einer Hemmung der hypophy-
fällt die negative Rückkopplung des Endprodukts auf das sären ACTH-Sekretion und zu einer Nebennierenrinden-
hypothalamisch-hypophysäre System, sodass der Plasma- hyperplasie führt. Obwohl viele Tumoren beim Menschen
ACTH-Spiegel ansteigt. Dies führt zu einer vermehrten ACTH und ähnliche (aus der Vorstufe Pro-Opiomelano-
Stimulation der Nebennierenrinde mit Mehrproduktion cortin entstehende Substanzen) Polypeptide produzieren,
und Akkumulation von Vorstufen, die vor dem nicht funk- ist das Bronchialkarzinom die häufigste Ursache. Bei kli-
tionierenden 21-Hydroxylierungsschritt liegen, wie z.B. nischem Verdacht auf Cushing-Syndrom werden Unter-
17D-Hydroxyprogesteron, Progesteron und Pregnenolon. suchungen des Cortisol-Tagesprofils und verschiedene
Diese Vorstufen werden dann vermehrt zur Androgenbio- Funktionstests zur Diagnose und Differentialdiagnose der
synthese (in der Zona reticularis) und zur Aldosteronsyn- einzelnen Unterformen eingesetzt. Ein Hypercortisolis-
these (in der Zona glomerulosa) (. Abb. 27.31) verwendet, mus ohne Zeichen des Cushing-Syndroms tritt bei der
sodass es zu einem Anstieg des Plasmaandrogenspiegels familiären Glucocorticoidresistenz auf, die durch Punkt-
mit nachfolgenden Störungen des intrauterinen Wachs- mutationen in der Liganden bindenden Domäne des Cor-
tums und der Entwicklung kommt (adrenogenitales Syn- tisol-Rezeptors verursacht wird.

Infobox
Morbus Addison
Es ist weitgehend unbekannt, dass der 35. Präsident der harmlost und der Öffentlichkeit verfälscht dargestellt. Sein
USA, John Fitzgerald Kennedy (1917–1963) an einer Büro erklärte, es handle sich lediglich um Anfälle von Mala-
unheilbaren Nebennierenrindeninsuffizienz, einem Mor- ria, an der er ja im Pazifik-Krieg erkrankt war, und stellte es
bus Addison, gelitten hat. Schwächeanfälle und Krank- als unpatriotisch hin, weiter nachzufragen. Unter allen
heitsattacken in seiner Kindheit und Jugend wurden Umständen galt es zu verhindern, dass bekannt wurde, er
nicht richtig diagnostiziert, erst 1947 erkannte man die leide an einer chronischen, lebensbedrohlichen Erkran-
Unterfunktion der Nebennierenrinde. Die Behandlung kung, sei von Medikamenten abhängig und dürfte ohne
bestand in einem Ersatz der fehlenden Hormone: einer- ärztliche Vorbereitung keiner akuten Belastungssituation
seits erhielt er alle drei Monate eine Hormonkapsel unter ausgesetzt werden.
die Haut implantiert, andererseits musste er täglich eine Sogar im Obduktionsprotokoll des am 22. November
bestimmte Cortisoldosis in Tablettenform schlucken. 1963 durch Kopfschüsse ermordeten Präsidenten werden
Kennedy war zu dieser Zeit bereits aktiver Politiker im die Nebennieren nicht erwähnt. Die Familie Kennedy hatte
Repräsentantenhaus, daher wurde seine Krankheit ver- diesbezügliche Aussagen nicht gestattet.
870 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe

In Kürze
5 Das im Hypothalamus (und anderen Hirnarealen) aus 5 Cortisol stimuliert die Gluconeogenese, wirkt antiin-
Pro-CRH freigesetzte CRH stimuliert in der Adenohypo- flammatorisch auf Entzündungszellen und hat verschie-
physe die Freisetzung von ACTH. Auch das Peptidhor- dene Wirkungen auf andere Zielzellen
mon ACTH entsteht aus einer Vorstufe, dem POMC. So- 5 Synthetische Glucocorticoidhormone finden eine breite
wohl CRH als auch ACTH werden in Stößen sezerniert Anwendung in der ärztlichen Praxis bei der Behandlung
5 CRH ist wichtiger Teil der Stressantwort, wobei auch von z.B. Asthma oder Autoimmunerkrankungen
enge Beziehungen zwischen dem Stresssystem und 5 Unter- und Überfunktionen der Zona fasciculata der Ne-
der immunvermittelten Entzündung bestehen bennierenrinde können angeboren oder erworben sein:
5 ACTH stimuliert in der Zona fasciculata der Nebennie- Enzym- oder Rezeptordefekte und Tumoren mit konse-
renrinde die Biosynthese und Sekretion von Cortisol. kutiver Hormonüberproduktion stellen die häufigsten
Dieses Hormon entsteht in einem auf zwei Zellkom- Ursachen dar
partimente verteilten Syntheseprozess aus Cholesterin

27.4 Hypothalamus-Hypophysen- biologische Aktivität des ebenfalls bei diesem Prozess frei-
Gonadenachse gesetzten, vom GnRH-Gen codierten 56-Aminosäuren lan-
27 gen GnRH assoziierten Peptid (GAP) ist wenig bekannt.
27.4.1 Der hypothalamische Beim Menschen und bei einigen anderen Spezies gibt
GnRH-Pulsgenerator es ein zweites GnRH-Gen, das jedoch in anderen Gehirn-
regionen und nicht in den hypothalamischen Neuronen
! Die hormonelle Regulation der Gonadenfunktion bei exprimiert wird. Die Gonadenfunktion bei Mann und
Frau und Mann wird vom neuroendokrin aktiven hypo- Frau ist obligat von der geregelten Freisetzung von GnRH
thalamischen Peptid (GnRH) gesteuert, dessen pulsatile abhängig (. Abb. 27.3, . Abb. 27.26). Die pulsatile Sekre-
Sekretion in Amplitude und Frequenz moduliert wird. tion von GnRH kann direkt nur im Portalkreislauf analy-
siert werden, da GnRH eine sehr kurze biologische Halb-
Die GnRH-Neuronen des mediobasalen Hypothalamus wertszeit hat (. Tabelle 27.2). Die einzelnen Pulse der
(. Abb. 27.2) setzen GnRH (gonadotropin-releasing hor- Freisetzung dauern nur wenige Minuten und in der hypo-
mone) in das portale Gefäßnetzwerk des Hypophysenstiels physären portalen Zirkulation können regelmäßige
frei, über das es die gonadotropen Hypophysenzellen er- GnRH-Pulse im Abstand von ein bis drei Stunden gemes-
reicht. Die ca. 2000 GnRH produzierenden hypothala- sen werden, die sich dann in der Peripherie in Form von
mischen Neurone sind eng untereinander verschaltet und hypophysären LH-Pulsen widerspiegeln, welche gut nach-
über kollaterale Dendriten vernetzt. Projektionen zu den weisbar sind (7 u.).
GnRH produzierenden Zellen sind in über 50 Gehirnregi-
! Amplitude und Frequenz der GnRH- und der nachge-
onen nachgewiesen. Damit wird der GnRH-Pulsgenerator
schalteten Gonadotropin-Pulse variieren während der
im Hypothalamus nicht nur von internen Signalen (meta-
Lebensphasen und steuern die Produktion von Sexual-
bolischer Zustand, hormonelle Konstellation, endogene
hormonen.
Rhythmen) sondern auch durch Einflüsse der Umgebung,
die über das ZNS verarbeitet werden, beeinflusst (Umwelt, Störungen der pulsatilen GnRH-Sekretion und experimen-
Umgebungsfaktoren wie Temperatur, Licht, Gesellschaft telle oder therapeutische Dauergabe von GnRH-Analoga
und sonstige emotionale Komponenten). führen zu einer Unterbrechung der Gonadotropinsekretion
Das GnRH-Netzwerk – von Ernst Knobil als Pulsgene- der Hypophysenzellen. Die Dauerapplikation von GnRH
rator bezeichnet – weist intrinsische synchronisierte Aktivi- oder GnRH-Analoga führt zur Desensitivierung der hypo-
tätsrhythmen der beteiligten Neurone auf. Die hormonelle physären GnRH-Rezeptoren und der nachgeschalteten
Regulation, Synchronisation und Koordination wird über Signaltransduktion. Manche Störungen der GnRH-Pro-
weitere benachbarte und verschaltete Neurone moduliert, duktion, die zu einer verzögerten oder ausbleibenden Pu-
teils gehemmt, teils stimuliert. Davon abhängig kommt es zur bertätsentwicklung führen, können mit pulsatiler GnRH-
rhythmischen, pulsatilen GnRH-Freisetzung. Neben neuro- Anwendung behandelt werden. Andererseits kann durch
nalen und hormonellen Einflüssen wird die Aktivität des Anwendung kontinuierlicher GnRH-Gabe oder lang wirk-
Pulsgenerators auch durch Funktion und Sekretionsprodukte samer GnRH-Analoga die hypophysäre Gonadotropinse-
der umgebenden Astrozyten und Gliazellen beeinflusst. kretion blockiert werden, was bei vorzeitiger Pubertät, bei
Das aus 10 Aminosäuren bestehende GnRH-Decapep- der Behandlung Gonadotropin abhängiger Erkrankungen
tid (. Tabelle 27.1) wird aus dem vom GnRH-Gen codierten (Prostatakarzinom) oder auch in der experimentellen Fer-
92-Aminosäuren langen Präprohormon gebildet. Über die tilitätskontrolle angewendet wird.
27.4 · Hypothalamus-Hypophysen-Gonadenachse
871 27

. Abb. 27.26. Einfluss von Kisspeptin und GnRH auf die Funktion tion regeln. Kisspeptin stimuliert über seinen heptahelicalen Rezeptor
männlicher und weiblicher Gonaden. GnRH Neuronen projizieren in GPR54 die GnRH-Bildung. (Weitere Einzelheiten 7 Text). (modifiziert
die Eminentia mediana und steuern direkt die hypophysäre Sekretion nach Sisk CL, Forrester DL Nature Neuroscience 2004; 7:1040-1047)
der Gonadotropine FSH und LH, welche die gonadale Steroidproduk-

Die Aktivität der GnRH produzierenden Neurone wird Kisspeptin stimuliert die Gonadotropinsekretion der Hy-
auch durch Wachstumsfaktoren der benachbarten Glia- pophyse über die Regulation der GnRH-Bildung. Kisspep-
zellen und der Endothelzellen sowie Prostaglandin E2 re- tin bindet an seinen heptahelicalen Rezeptor GPR54, der
guliert. Zu den lokal aktiven Faktoren der GnRH-Neuron- auf GnRH-Neuronen exprimiert ist.
regulation gehören TGFE, TGFD sowie Inhibine der TGFE-
Familie und Aktivin sowie Follistatin, die ebenfalls lokal im
Hypothalamus produziert und sezerniert werden (7 Kap. 27.4.2 Hormonelle Regulation des hypo-
27.4.2). thalamischen GnRH-Pulsgenerators
Vor kurzem wurde erst ein weiterer wichtiger Faktor und der hypophysären Gonadotro-
des hypothalamischen GnRH-Pulsgeneratorsystems iden- pinsekretion
tifiziert, Kisspeptin (. Abb. 27.26). Das Kiss1-Gen codiert
ein Protein aus 145 Aminosäuren, welches durch Prohor- Das hypothalamische GnRH stimuliert die Produktion und
monkonvertasen zum Kisspeptin-54 (54 Aminosäuren) Freisetzung der hypophysären Gonadotropine Luteinisie-
oder Metastin verkürzt wird. rendes Hormon (LH, Luteotropin) und Follikelstimulie-
rendes Hormon (FSH, Follitropin) aus den gonadotropen
Infobox Zellen des Hypopyhsenvorderlappens (. Abb. 27.27). So-
Kisspeptin wohl LH als auch FSH gehören wie TSH (7 Kap. 27.1.2) zur
Kisspeptin wurde ursprünglich als Peptid identifiziert, Familie der dimeren hypophysären Glycoproteinhormone,
welches das Wachstum von Tumormetastasen hemmt die sich nur durch ihre E-Untereinheit unterscheiden, alle
(Metastin). Die Bezeichnung für das pubertätsauslö- aber die selbe D-Untereinheit benutzen.
sende hypothalamische Hormon erinnert an die be- Die Aktivität der GnRH-Neurone unterliegt verschie-
rühmte Schokoladenmarke Kiss aus der Heimatstadt denen Regulationsmechanismen, zeigt ein spezifisches Ak-
der Entdecker dieses Peptids, Hershey, USA. tivitätsprofil nach der Geburt, eine Suppression der Aktivi-
tät zwischen dem zweiten Lebensjahr und Beginn der Pu-
872 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe

Expression im AVPV-Kern an der positiven Feedback-


Regulation der Gonadotropinsekretion während der präo-
vulatorischen Phase des Menstruationszyklus bei Frauen
beteiligt ist, während die Suppression der Kiss1-Expression
im Nucleus arcuatus bei der negativen Feedback-Regulati-
on postovulatorisch eine Rolle spielt (7 Kap. 27.4.2). Muta-
tionen im Kisspeptidgen oder im Gen für den Rezeptor
GPR-54 lösen eine verzögerte Pubertät oder sogar das Aus-
bleiben der Pubertät aus. Hieraus ergibt sich, dass das Kiss-
peptin/GPR-54 System eine besondere Rolle bei der Aus-
lösung der zur Pubertät führenden Vorgänge spielt. Von
besonderem Interesse ist, dass Kisspeptin sezernierende
Neurone über Leptinrezeptoren verfügen. Da Leptin in
Abhängigkeit von der Fettgewebsmasse produziert wird
(7 Kap. 16.1.3), erlaubt dieser Regelkreis den Beginn der
Pubertät vom Vorhandensein entsprechender Fettdepots
. Abb. 27.27. Stimulierung der Produktion von Sexualsteroiden abhängig zu machen. Dies ist besonders für den weiblichen
durch das hypothalamisch-hypophysäre System und Rückkopplungs- Organismus von großer Bedeutung. Ob neben Leptin noch
27 hemmung durch Östrogene und Inhibine. (Einzelheiten 7 Text)
andere Faktoren an der Kisspeptin-Expression und Stimu-
lation der Pubertät beteiligt sind, ist zurzeit unklar.
bertät, eine deutliche Aktivierung während der Pubertät Glucocorticoide der Nebennierenrinde sowie licht- und
und wiederum verändertes Sekretionsverhalten im erwach- umgebungsabhängige Signale, die über höhere Gehirnzen-
senen und alternden Menschen. tren und den suprachiasmatischen Nucleus und Vasopres-
sin an Kiss positive Neurone vermittelt werden, sind weitere
! Die gonadalen Sexualsteroide und Leptin regulieren im
Modulatoren der GnRH-Bildung und -freisetzung. Die Ef-
Hypopthalamus die Expression des neuroendokrinen
fekte von Kisspeptin und damit von GnRH sind wesentlich
Peptides Kisspeptin, das über den heptahelicalen
stärker auf die LH- als auf die FSH-Bildung, wobei jedoch
GPR54-Rezeptor den GnRH-Pulsgenerator steuert und
Pulsfrequenz und Amplitude der GnRH-Freisetzung be-
an der Auslösung der Pubertät beteiligt ist.
rücksichtigt werden müssen, da die LH-Produktion und
Die Regulatoren der postnatal hohen Aktivität und der Sup- -freisetzung bereits durch niedrigere GnRH-Pulskonzen-
pression des GnRH-Pulsgenerators während der vorpuber- trationen gesteigert wird.
tären Phase sind zurzeit noch unklar. In dieser Phase wird
! Inhibine und Aktivine sind Cytokine der TGFβ-Superfa-
jedoch im männlichen Kleinkind die Testosteronproduk-
milie, die die Sekretion der Gonadotropine modulieren.
tion über diesen Regelkreis stimuliert. Störungen der Funk-
tion des GPR54-Kisspeptin-Rezeptors führen zur verzöger- Sehr komplex ist die Feinregulation der beiden Gonadotro-
ten Pubertät und zum hypogonadotropen Hypogonadis- pine LH und FSH. Die Tatsache, dass ihre Biosynthese und
mus. Komplette Inaktivierung des GPR54 durch Mutationen Sekretion in den gonadotrophen Zellen der Hypophyse
hat die Infertilität mit niedrigen Serumspiegeln von Gona- durch GnRH stimuliert wird, gibt keine Erklärung dafür,
dotropin und Sexualsteroiden sowie unterentwickelter Go- dass beide Hormone mit unterschiedlichen Geschwindig-
naden zur Folge. Alle anderen Körperfunktionen scheinen keiten sezerniert werden und während des weiblichen
sich jedoch normal zu entwickeln. Der GPR54 überträgt Zyklus unterschiedliche Konzentrationsverläufe zeigen
sein Signal über Gq/G11 -Proteine und Calcium als second (7 Kap. 27.6.1). Eine Erklärung hierfür liefert die Existenz
messenger. Kisspeptin-Genexpression wird vor allem in Nu- dreier zusätzlicher Cytokine, die zur TGFβ-Superfamilie
cleus arcuatus und im anteroventralen periventrikulären gehören, den Inhibinen, Aktivinen und Follistatinen:
Nucleus des Hypothalamus bzw. des ZNS gefunden. Die 4 Inhibine werden überwiegend von den Sertoli-Zellen
Expression des Kiss-Gens in beiden Kernen wird durch Es- des Hodens (7 Kap. 27.5.1) und von den Granulosazel-
tradiol und Testosteron reguliert, wobei Testosteron seine len des Ovars freigesetzt und hemmen in der Hypophy-
Wirkung erst nach lokaler Umwandlung zu Estradiol durch se spezifisch die Sekretion von FSH
das Enzym Aromatase (7 Kap. 27.6.2) ausüben kann. Inte- 4 Aktivine werden sowohl in den Sertolizellen des Ho-
ressanterweise ist die Antwort der Sexualsteroidhormon dens und den Follikelepithelzellen der Ovarien, aber
regulierten Kiss1-Genexpression in diesen beiden Kernen auch in Zellen des Hypophysenvorderlappens syntheti-
genau gegensätzlich. Während die Sexualsteroide im Nuc- siert und sind Stimulatoren der FSH-Biosynthese und
leus arcuatus die Kiss1-Expression hemmen, wird sie im Sekretion
anteroventralen periventrikulären Nucleus (AVPV) sti- 4 Follistatin hemmt die Aktivinwirkung durch hoch af-
muliert. Man geht davon aus, dass die Stimulation der Kiss- fine Aktivinbindung
27.4 · Hypothalamus-Hypophysen-Gonadenachse
873 27

. Abb. 27.28. Aufbau der Inhibinfamilie und Aktivin-Familie aus


Untereinheiten. Aktivine entstehen durch Kombinationen von je
2 β-Untereinheiten, Inhibine durch Kombination einer α- mit einer
β-Untereinheit. Inhibine supprimieren und Aktivine stimulieren die . Abb. 27.29. Biosynthese von Steroidhormonen in der Neben-
FSH Freisetzung nierenrinde. In der Nebennierenrinde werden das Mineralocorticoid
Aldosteron, das Glucocorticoid Cortisol und das Androgen Androsten-
dion synthetisiert. In peripheren Geweben (Kasten) können die ange-
Wie . Abb. 27.28 zeigt, werden Inhibine und Aktivine
gebenen Umwandlungen zu Testosteron, Dihydrotestosteron und
durch unterschiedliche Dimerisierung zweier ß-Unterein- Östradiol durchgeführt werden. P450 scc = Cholesterin-Desmolase;
heiten und einer α-Untereinheit erzeugt. 3β-HSD = 3β-Hydoxysteroid-Dehydrogenase; 17β-HSD = 17β-Hydoxy-
steroid-Dehydrogenase; P450c17 = 17α-Steroid-Hydroxylase;
5α-R = 5α-Reduktase; StAR = steroid acute regulatory protein
27.4.3 Entwicklung steroidproduzierender
Gewebe: Nebenniere und Gonaden entsprechende hormonell aktive Metabolite unabhängig
von der Produktion in Nebenniere, Gonaden oder Plazenta
! Alle Steroidhormone sind vom Cholesterin abgeleitet gebildet werden können. Die lokale Produktion, Umwand-
und werden in hohen Konzentrationen in bestimmten lung und auch der Abbau von Steroiden ist ein zentraler
Organen auf Bedarf produziert und ohne weitere Spei- Prozess der gewebespezifischen Feinregulation der hormo-
cherung sezerniert. nellen Wirkung und ist für mittlerweile fast alle Aktivie-
rungs- und Inaktivierungsprozesse von Steroidhormonen
Die Nebennierenrinde ist das Organ, welches von der Em- beschrieben worden. Insbesondere während der Embryo-
bryonalentwicklung bis zum Lebensende Steroidhormone nalentwicklung, der Vorgänge des Alterungsprozesses so-
produziert (. Abb. 27.29). Die von der Zona reticularis ge- wie der Tumorigenese und Anpassung des Organismus an
bildeten Androgene Dehydroepiandrosteron (DHEA) verschiedene pathophysiologische Konstellationen muss
und Dehydroepiandrosteron-Sulfat (DHEAS) zirkulieren mit veränderter lokaler Aktivierung oder Inaktivierung
im Serum in der höchsten Konzentration aller Steroidhor- der Steroidhormone einschließlich der Sexualsteroid-
mone (2–20 nmol/l). Die Gonaden produzieren vorwie- hormone gerechnet werden. Die klassische Vorstellung,
gend die Sexualsteroide Östrogen, Progesteron und Andro- dass nur Gonaden Sexualsteroide produzieren oder die
gene bei der Frau sowie Androgene beim Mann. Während klassischen hormonproduzierenden Drüsen ausschließ-
der Schwangerschaft werden auch Steroidhormone in grö- liche Quelle der Steroide seien entspricht nicht mehr dem
ßerer Menge von der Plazenta produziert und sezerniert. aktuellen Wissensstand. Insbesondere geben die neuen
Viele Zellen des Körpers, einschließlich der neuronalen Erkenntnisse auch die Grundlage für den Einsatz von ge-
Zellen, haben darüber hinaus die Möglichkeit, aus zirkulie- webespezifischen Aktivatoren oder Inhibitoren der Stero-
renden Androgenen oder ihren Vorläufern, insbesondere idhormonproduktion oder des Abbaus, was für die Be-
aus DHEA und DHEAS der Nebenniere, lokal weitere Ste- handlung von hormonabhängigen Tumoren ebenso rele-
roidhormone zu bilden und vor allem Testosteron über vant ist, wie für die therapeutische Beeinflussung von
Aromatase zu Östradiol oder DHEA zu Androstendion Hormonstoffwechselstörungen oder gestörter Hormon-
umzuwandeln. Auch wird Testosteron gewebe- und zellspe- wirkung.
zifisch in verschiedenen Geweben durch die 5D-Redukta-
sen zum spezifischen Androgen Dihydrotestosteron meta-
bolisiert.
In verschiedenen Zellen wurden auch die Enzyme der
Steroidogenese nachgewiesen, sodass auch aus Cholesterin
874 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe

In Kürze
Bei beiden Geschlechtern wird die Funktion der Gonaden 5 In der Hypophyse löst pulsatil freigesetztes GnRH eine
durch das hypothalamisch-hypophysäre System reguliert: Stimulation von Biosynthese und Sekretion der Gona-
5 Im Hypothalamus wird pulsatil das GnRH freigesetzt. dotropine LH und FSH aus. Ihre Sekretion wird durch
Seine Biosynthese und Sekretion wird wird durch den Sexualhormone und z.T. parakrin wirkende Inhibine
hypothalamischen Pulsgenerator reguliert, der durch und Aktivine moduliert. Auch die Sekretion der Gona-
eine große Zahl von Verbindungen mit dem Zentral- dotropine erfolgt pulsatil
nervensystem beeinflusst wird 5 Werden FSH- oder LH-Rezeptoren durch kontinuierliche
5 Eine stimulierende Funktion für den hypothala- GnRH-Gabe dauerstimuliert, tritt eine Hemmung der
mischen Pulsgenerator hat das ebenfalls im Hypotha- Gonadotropinsekretion auf, was therapeutisch ausge-
lamus gebildete Hormon Kisspeptin nutzt wird
5 Sexualhormone, besonders Östrogene, sind für die
Rückkopplung des Pulsgenerators verantwortlich

27.5 Zielgewebe der Gonadotropine plex in Testosteron überführt. Dank einer Aromataseakti-
beim Mann vität (7 u.) können in den Leydigzellen auch Androgene in
27 Östrogene umgewandelt werden.
27.5.1 Funktionen von Leydig- und Sertoli- Da eine fast identische Enzymausstattung für die Bio-
zellen des Hodens synthese der Androgene auch in der Nebennierenrinde
existiert, können auch dort Androgene gebildet werden. In
Zielgewebe der Wirkungen von FSH und LH sind die der Nebennierenrinde gebildetes Dehydroepiandrosteron
Hoden, die aus zwei funktionellen Kompartimenten be- (DHEA) wird jedoch dort sulfatiert, in das Plasma abgege-
stehen:
4 dem Zwischenzellkompartiment mit den die Andro-
gene produzierenden Leydig-Zellen und
4 dem Tubuli seminiferi-Kompartiment mit den Keim-
zellen und Sertoli-Zellen

Zur Vereinfachung werden die beiden in Wechselwirkung


miteinander stehenden Kompartimente gesondert bespro-
chen.
! LH stimuliert die Androgenbiosynthese in den Leydig-
Zellen.

Die Bindung von LH an spezifische heptahelicale Membran-


rezeptoren (7 Kap. 25.3.3) der Leydig-Zellen in den Testes
führt zur Stimulierung der Testosteronbiosynthese (. Abb.
27.30). Wie andere Steroidhormon produzierende Zellen
enthalten auch Leydig-Zellen große Mengen endoplasma-
tischen Retikulums, zahlreiche Lipidtröpfchen und viele
Mitochondrien. Über einen Proteinkinase A-vermittelten
Effekt wird die Umwandlung von Cholesterin in Pregneno-
lon (. Abb. 27.22) und nachfolgend die Biosynthese der
Androgene stimuliert, die auf zwei Wegen ablaufen kann,
die vom Pregnenolon bzw. Progesteron ausgehen (. Abb.
27.31). Zur Produktion von Androgenen aus 17D-Pregne-
nolon muss die Seitenkette durch eine C17,20-Lyase abge-
spalten werden. Das Enzym überführt 17D-Hydroxypreg-
nenolon zu Dehydroepiandrosteron (DHEA) bzw. 17D-Hy-
droxyprogesteron zu Androstendion. Letzteres wird durch
. Abb. 27.30. Wirkung des hypothalamisch-hypophysären Sys-
Reduktion der 17-Ketogruppe in Testosteron umgewan- tems auf Leydig- und Sertolizellen. Die Syntheseprodukte beider
delt. DHEA wird zu 5-Androstendiol hydriert und an- Zellen, Testosteron, Östrogene und Inhibin sind für die Rückkopp-
schließend durch einen Dehydrogenase-Isomerase-Kom- lungshemmung verantwortlich
27.5 · Zielgewebe der Gonadotropine beim Mann
875 27

. Abb. 27.31. Biosynthese des Testosterons aus Pregnenolon. P450c17 = 17α-Steroid-Hydroxylase. (Einzelheiten 7 Text)

ben und nach Aufnahme in die Testes als Testosteronvor- Die Überproduktion von Prolactin durch als Prolacti-
läufer verwendet. nome bezeichnete Hypophysentumore führt zur Hem-
Beim erwachsenen Mann werden täglich 4–12 mg (im mung der Testosteronsynthese, u.U. durch die down-Regu-
Mittel 7 mg) Testosteron sezerniert. Im Vergleich dazu wer- lation von LH-Rezeptoren an Leydig-Zellen. Ebenso wer-
den von der Nebennierenrinde etwa 0,2 mg/Tag gebildet. den Prolactinrezeptoren an Zielgeweben down-reguliert,
Auch die Sekretion von Testosteron erfolgt nicht kontinu- sodass es zur peripheren Testosteronresistenz kommt.
ierlich, sondern stoßweise. Durch die Gabe von Testosteron kann deshalb die dabei
Im Sinne einer negativen Rückkopplung hemmt Tes- auftretende Impotenz nicht beseitigt werden, sondern nur
tosteron die LH-Freisetzung in der Hypophyse sowie die dann, wenn gleichzeitig die Prolactinkonzentration im
GnRH-Freisetzung im Hypothalamus. Plasma durch Dopaminagonisten (wie Bromoergokryptin)
gesenkt wird.
! Prolactin moduliert die LH-Wirkung.
! FSH und Testosteron sind durch Stimulation der Sertoli-
Prolactin potenziert die Wirkung von LH auf Leydig-Zellen
Zellen essentiell für die Produktion von Spermatozoen.
und wirkt synergistisch mit Testosteron am männlichen
Reproduktionstrakt und an androgenempfindlichen Ge- Für die in mehreren definierten Schritten erfolgende Um-
weben. wandlung von Spermatogonien in Spermien sind die Ser-
876 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe

toli-Zellen von ausschlaggebender Bedeutung. Sie liegen Dass nach Entfernung der Hoden (Orchiektomie) die
auf einer Basalmembran in den Tubuli Seminiferi und pha- FSH-Sekretion aus der Hypophyse ansteigt, spricht für die
gozytieren beschädigte Samenzellen, ernähren die sich ent- Existenz eines im Hoden gebildeten Faktors, der die Se-
wickelnden Spermatozoen, produzieren Proteine, die für kretion der Gonadotropine reguliert. Dieser Faktor wurde
ihre fortschreitende Differenzierung benötigt werden, so- als das oben beschriebene Inhibin identifiziert. Neben
wie eine für die Spermienbewegung wichtige kalium- und Androgenen wird in den Leydig-Zellen das Insulin-ähn-
hydrogencarbonatreiche Tubulusflüssigkeit. liche Protein 3 (auch als Relaxin ähnlicher Faktor oder
Für die Aufrechterhaltung der genannten Funktionen Leydig-insulinähnliches Protein bezeichnet) gebildet. Die
benötigen die Sertoli-Zellen sowohl FSH als auch Testoste- Inaktivierung dieses Gens in transgenen Mäusen bewirkt
ron (. Abb. 27.30): eine Störung des Hodendescensus und führt zum Kryp-
4 FSH wirkt über den FSH-Rezeptor, der zur Gruppe der torchismus.
G-Protein-abhängigen Rezeptoren gehört. Der Rezep- Die tägliche Spermienproduktion im menschlichen
tor stimuliert die Adenylatcyclase. Die sich anschlie- Hoden wird auf 3,5–7,5 Millionen Spermien pro Gramm
ßenden Effekte sind allerdings pleiotrop: Stimulierung Testis geschätzt und ist damit einer der produktivsten bio-
der Proteinkinase A, des MAP-Kinasewegs, der PI3- logischen Prozesse im menschlichen Organismus. Die Re-
Kinase sowie der Phospholipase A2 (7 Kap. 12.4.2, gulation dieses enormen Synthese- und Differenzierungs-
18.1.2). Die genannten Signaltransduktionswege führen netzwerks ist von Wechselbeziehungen zwischen den rei-
zu einer Änderung der Genexpression in den Sertoli- fenden Spermatogonien und den Sertolizellen über eine
27 zellen, die mehr als 300 verschiedene Proteine umfasst Reihe hormoneller Faktoren abhängig. So exprimieren dif-
4 Testosteron wirkt auf Sertolizellen über den zur Super- ferenzierende Spermatogonien den KIT-Rezeptor, dessen
familie der Steroidhormon-Rezeptoren gehörenden Ligand Stemcell-Factor von Sertolizellen gebildet wird. Ser-
Androgenrezeptor. Die Zahl der Gene, deren Trans- tolizellen sezernieren auch den Gliazell abgeleiteten neu-
kription sich spezifisch in Sertolizellen unter seinem rotrophischen Faktor GDNF aus der TGFE-Familie der
Einfluss ändert, ist allerdings gering. Von besonderer Wachstumsfaktoren, welcher die weitere Differenzierung
Bedeutung ist möglicherweise das Pem-Gen, welches undifferenzierter Spermatogonien reguliert.
als Homöobox-Gen die Transkription von sertolizell-
spezifischen Genen reguliert. Testosteron zeigt darüber
hinaus in Sertolizellen eine Reihe von Effekten, die au- 27.5.2 Transport der Androgene im Blut
ßerordentlich rasch erfolgen und nicht durch Ände-
rungen der Genexpression erklärt werden können (so Im Plasma werden Androgene zu 98% von einem Testoste-
genanntes Testosteron-Paradox). Zu ihnen gehört eine ron-Östrogen-bindenden Protein, auch Sexhoromon bin-
Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration, dendes Globulin (SHBG) gennant, oder – mit wesentlich
eine Aktivierung des MAP-Kinasewegs sowie der Ade- geringerer Affinität – von Albumin transportiert, sodass
nylatcyclase. Die genannten Effekte sind zwar abhängig nur 2% in freier, d.h. biologisch aktiver Form vorliegen. Die
von einem intakten Androgenrezeptor, benötigen je- normale Testosteronkonzentration im Plasma liegt bei
doch keine Änderung der Gentranskription Männern zwischen 3 und 10 ng/ml (10 und 35 nmol/l).

Damit wirken Testosteron und FSH in konzertierter Ak-


tion auf das Tubulusepithel. FSH initiiert die Spermiogene- 27.5.3 Periphere Aktivierung oder
se, und Testosteron hält diesen Prozess aufrecht. Testoste- Umwandlung von Testosteron
ron wirkt auf die Spermatogonien und Spermatozyten
I. Ordnung durch Förderung der mitotischen und meio- Unter dem Einfluss des Enzyms 5D-Reduktase wird Testos-
tischen Teilungen. FSH ermöglicht die Reifung der Sperma- teron in den meisten seiner Zielgewebe zu 5-D-Dihydrotes-
tiden zu Spermatozoen. tosteron (5DDHT) (. Abb. 27.32), reduziert, wodurch sei-

. Abb. 27.32. Periphere Umwandlung von Testosteron in 5α -Dihydrotestosteron. (Einzelheiten 7 Text)


27.5 · Zielgewebe der Gonadotropine beim Mann
877 27

ne biologische Aktivität um etwa das zweieinhalbfache zu- androgenen Wirkung beteiligt sind, ist Gegenstand inten-
nimmt. Im menschlichen Genom existieren zwei Gene (auf siver Untersuchungen.
den Chromosomen 2 und 5) für die 5D-Reduktasen, die für
zwei Isoenzyme codieren:
4 das Typ-1-Enzym findet sich in niedrigen Konzentra- 27.5.6 Molekularer Wirkungsmechanismus
tionen in der Prostata des Testosterons
4 das Typ-2-Enzym wird in der Prostata in hohen Spie-
geln exprimiert, aber auch in vielen anderen, androgen- Wie andere Steroidhormone bindet Testosteron oder – nach
empfindlichen Geweben (Samenbläschen, Talgdrüsen, Aktivierung – Dihydrotestosteron an einen spezifischen,
Nieren, Hoden und Gehirn) cytosolischen Rezeptor, der zur Großfamilie der Steroidre-
zeptoren gehört. Mit diesen Rezeptoren hat der Androgen-
Testosteron dient als Prohormon für die Biosynthese von rezeptor, ein Protein mit einer Molekülmasse von 86 kDa
Östrogenen. Hierfür ist das Enzym Aromatase (7 Kap. (Gen auf dem X-Chromosom), Architekturmerkmale und
27.6.2) notwendig, das außer im Ovar und der Plazenta im Wirkungsweise gemeinsam. Der ligandenbesetzte Andro-
Fettgewebe, Leydig- und Sertolizellen, vielen anderen Ge- genrezeptor transloziert in den Zellkern und reguliert dort
weben sowie während der Embryogenese im Gehirn nach- die Expression androgenabhängiger Gene.
weisbar ist. Östradiol wirkt über eine negative Rückkopp-
lungshemmung auf Hypothalamus und Hypophyse (. Abb.
27.27; . Abb. 27.30). 27.5.7 Synthetische Androgene
und Antiandrogene

27.5.4 Abbau der Androgene Wie bei den Glucocorticoiden sind auch Androgenderivate
chemisch synthetisiert worden, die sich vom Testosteron
Der Abbau von 5DDHT erfolgt in peripheren Geweben ableiten. 19-Nortestosteron stellt ein Derivat mit anabolen,
(30–50%) und in der Leber (50–70%) durch eine 3D-Hy- aber geringeren androgenen Wirkungen dar. Antiandro-
droxy-Steroiddehydrogenase zu 3D-Androstendiol. Die im gene, d.h. Antagonisten des Testosterons, wie z.B. Cyprote-
weiteren Abbau entstehenden 17-Ketosteroide Androste- ronacetat oder Flutamid, verdrängen endogenes Testoste-
ron und Etiocholanolon treten in das Blutplasma über und ron kompetitiv vom cytosolischen Rezeptor und heben
werden entweder in freier Form oder als sulfatierte bzw. somit die Wirkung des Hormons auf. Sie finden klinische
glucuronidierte Derivate in den Urin ausgeschieden. Anwendung z.B. beim Prostatakarzinom, einem androgen-
abhängigen Tumor, bei dem die wachstumsfördernde Wir-
kung der Hormone auf die Tumorzellen antagonisiert wer-
27.5.5 Zelluläre Wirkungen den soll.
des Testosterons

Testosteron fördert Wachstum und Differenzierung der 27.5.8 Pathobiochemie


männlichen Fortpflanzungsorgane wie Samenleiter, Pros-
tata, Vesikulardrüsen und Penis (androgene Wirkung) wäh- Wie bei anderen Systemen können auch hier Mutationen in
rend der Embryogenese und nach der Geburt. Ebenso ist den Genen aller beteiligten Faktoren auftreten, so z.B. eine
die Ausbildung sekundärer Geschlechtsmerkmale wie Bart- Keimbahn-Mutation in der β-Untereinheit von LH, die
wuchs, virile Behaarung, Vergrößerung des Kehlkopfs und zum Verlust der Fähigkeit von LH führt, an seinen Rezeptor
Verdickung der Stimmbänder androgenabhängig. Andro- zu binden. Im homozygoten Zustand führt diese Mutation
gene stimulieren auch die Produktion von Erythropoietin zu einem Verlust der Pubertätsentwicklung mit konsekuti-
(7 Kap. 28.1.10). Weiterhin fördern sie das Wachstum der ver Infertilität. Bei heterozygoten Männern treten eine Stö-
Pektoralmuskulatur und fördern Libido und Potenz. Für rung der Testosteronsynthese und häufig eine Infertilität
einen Teil dieser Wirkungen ist die vorherige Umwandlung trotz normaler sekundärer Geschlechtsmerkmale auf. Weib-
von Testosteron in 5aDHT in der Zielzelle notwendig. liche Heterozygote weisen eine normale sexuale Entwick-
Außerdem ist Testosteron für die normale Spermatogenese lung auf und sind fertil.
erforderlich. Dagegen sind Wachstum und Differenzierung Ein 5α-Reduktasemangel führt dazu, dass die Um-
der Hoden von der Gegenwart der Gonadotropine (FSH wandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron gestört
und LH) abhängig. Unter dem Einfluss von Androgenen ist, und damit die Entwicklung der äußeren Geschlechts-
kommt es v.a. in der Pubertät zum typisch männlichen merkmale (Penis und Scrotum).
Muskel- und Skelettwachstum (anabole Wirkung). Inwie- Mutationen im Androgenrezeptorgen verursachen ein
weit Polypeptidwachstums- und -differenzierungsfaktoren breites Spektrum phänotypischer Veränderungen, die da-
und deren Rezeptoren (7 Kap. 25) an der Vermittlung der durch bedingt sind, dass aufgrund der androgenen Resis-
878 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe

tenz die Spiegel von Androgenen und Östrogenen ansteigen auf, die die Rezeptoren durch eine Aminosäuresubstitu-
und damit östrogenempfindliche Gewebe vermehrt stimu- tion konstitutiv aktivieren und damit von der Androgen-
liert werden. zufuhr unabhängig machen. Damit können diese Rezep-
Bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom toren auch nicht mehr durch Antiandrogene blockiert
treten somatische Mutationen im Androgenrezeptorgen werden (7 o.).

In Kürze
5 Zielgewebe der Gonadotropine LH und FSH sind die 5 Prolactin, das ebenfalls in der Hypophyse gebildet wird,
Hoden, in denen LH die Androgenbiosynthese in den moduliert die Wirkung von LH. Eine Überfunktion von
Leydig-Zellen und FSH die Spermatozoenproduktion Prolactin führt durch down-Regulation der LH-Rezep-
in den Keimepithelien stimuliert toren zur peripheren Androgenresistenz
5 Endprodukt der Androgenbiosynthese aus Pregneno- 5 Da nicht nur gesundes Prostatagewebe, sondern auch
lon ist Testosteron, das in Zielgeweben in das aktive Prostatakarzinomzellen androgenabhängig sind, kann
5DDHT überführt wird diese Krebserkrankung durch hormonelle Blockade der
5 Testosteron und 5DDHT entfalten ihre Wirkung über FSH-Sekretion oder Antiandrogene behandelt werden.
den Androgenrezeptor, dessen Aktivierung Wachs- Treten allerdings somatische Mutationen im Androgen-
tum und Differenzierung männlicher Fortpflanzungs- rezeptorgen auf, so werden die Tumorzellen antiandro-
organe stimuliert. Er ist ein ligandenaktivierter Trans- gen-resistent
27 kriptionsfaktor

27.6 Zielgewebe der Gonadotropine duktion der Peripherie zu einem Fehlen des negativen
bei der Frau Rückkoppelungsmechanismus (durch Steroide des Ovars
und Inhibin, 7 u.) und damit zu einer ungehemmten Sekre-
27.6.1 Regulatorische Polypeptide des tion der Gonadotropine durch die Hypophyse.
Hypothalamus und der Hypophyse Entscheidend für die biochemische Wirkung von GnRH
ist die Bindung an spezifische GnRH-Rezeptoren der Hy-
! Auch bei der Frau wird GnRH pulsatil sezerniert. pophysenzellmembran. Die Konzentration dieser Rezep-
toren wird durch GnRH selbst reguliert: Mit Zunahme der
Wie beim männlichen Organismus sind GnRH und die Go- Amplitude der GnRH-Sekretion nimmt auch die Rezepto-
nadotropine LH und FSH die entscheidenden regulato- ranzahl zu.
rischen Polypeptide. Auch bei der Frau ist die pulsatile Se-
! Östrogene regulieren die Freisetzung von GnRH.
kretion von GnRH für die Aufrechterhaltung der ebenfalls
stoßweisen Gonadotropinsekretion essentiell. Die in den Ovarien gebildeten Steroidhormone (Östrogene
Vor der Etablierung der Menstruationszyklen tritt eine und Progesteron) regulieren die Gonadotropinsekretion
Reifung der hypothalamisch-hypophysären Achse ein, die durch die Hypophyse über eine Änderung der Amplitude
sich in wechselnden Mustern der Gonadotropinsekretion oder der Häufigkeit der GnRH-Freisetzung aus dem Hypo-
widerspiegelt (. Abb. 27.33). In den ersten 2–4 Monaten thalamus. Von besonderer Bedeutung ist dabei das Kisspep-
des postnatalen Lebens wird ein starker Anstieg der FSH- tin-System (7 Kap. 27.4.1): je nach der Phase des Menstrua-
und – zu einem geringeren Ausmaß – auch der LH-Kon- tionszyklus bewirken Sexualhormone, bes. Östrogene, eine
zentration im Plasma beobachtet. Damit geht ein Anstieg positive oder negative Rückkopplung der GnRH-Sekretion
der Plasmaspiegel von Östradiol und 17D-Hydroxypro- (7 u.). Progesteron kann ebenfalls den GnRH-Effekt ver-
gesteron einher (7 u.). In den nächsten 3–4 Jahren kommt stärken, jedoch nur nach vorheriger Exposition der Hypo-
es dann wieder zu einem kontinuierlichen Abfall der Gona- physenzellen mit Östradiol. Somit sind die synergistischen
dotropinspiegel. Wirkungen beider Hormone entscheidend für den LH- und
Mit dem Einsetzen der Pubertät kann erstmalig die pul- FSH-Anstieg während des Menstruationszyklus (7 u.). Im
satile Sekretion der Gonadotropine beobachtet werden, die Gegensatz zu seiner Wirkung auf die LH-Sekretion hemmt
jedoch vorerst nur während des Schlafs auftritt. Die Sekre- Östradiol die Freisetzung von FSH. Eine zusätzliche – selek-
tion von FSH und LH steigt an, wobei jedoch die Amplitu- tive – Hemmung der FSH-Sekretion erfolgt durch Inhibin
de der LH-Pulse größer ist als die des FSH. Mit der weiteren (7 Kap. 27.4.2), das in der Follikelflüssigkeit des Ovars nach-
Reifung des Systems verschwindet das schlafbezogene Se- weisbar ist.
kretionsmuster, d.h. pulsatile Sekretionen treten jetzt wäh-
rend des gesamten 24 h-Tages auf. Am Ende der reproduk- ! Theca-Interna und Granulosa-Zellen sind die hormon-
tiven Phase bei der Frau führt die abfallende Hormonpro- produzierenden Zellen des Ovars.
27.6 · Zielgewebe der Gonadotropine bei der Frau
879 27

. Abb. 27.33. Gonadotropinsekretion bei der Frau. Während der Sekretion führt (C) und zu den zyklischen LH-Anstiegen (D) während
neonatalen und präpubertalen Phase ist die FSH-Sekretion ausge- der reproduktiven Phase. In der Zeit um die Menopause kommt es zu
prägter als die von LH; die stoßweise LH-Sekretion fehlt (A). Mit der einem Sistieren der zyklischen LH-Ausschüttungen (E); die Spiegel
Annäherung an die Pubertät steigt die LH-Sekretion während der beider Gonadotropine steigen aufgrund fehlender Rückkoppelung
Schlafphase (B). Nach Abschluss der Pubertät wird das für die erwach- von den Ovarien an
sene Frau typische Muster erreicht, das zu einer stärkeren LH- als FSH-

Die beiden weiblichen Sexualhormone sind das des von der Hypophyse gebildeten FSH an. Dies führt zur
4 zu den Gestagenen gerechnete Progesteron, das auch Selektion eines Primärfollikels, dessen Oozyte in den fol-
als Zwischenprodukt bei der Biosynthese von Gluco- genden Tagen bis zur Ovulation reifen soll. Während dieses
corticoiden, Mineralocorticoiden und Androgenen Vorgangs beginnen die Granulosazellen zu proliferieren
auftritt, sowie und allmählich ansteigende Mengen an Östradiol abzuge-
4 die Östrogene, v.a. das Östradiol, welche aus Andro- ben, welches u.a. für die weitere Reifung der Oozyte benö-
genen synthetisiert werden tigt wird, jedoch auch in die Blutbahn abgegeben wird. Die
allmählich ansteigenden Östradiolkonzentrationen führen
Die Biosynthese von Progesteron und Östrogenen ist dabei zu einem Absinken der FSH-Sekretion in der Hypophyse.
im Ovar auf zwei zelluläre Kompartimente verteilt, die bei Wegen der Proliferation der Granulosazellen kann eine
Frauen im Reproduktionsalter während des Ovulationszy- hohe Östrogenproduktion auch bei sinkenden FSH-Spie-
klus eine Reihe charakteristischer funktioneller Verände- geln aufrechterhalten werden.
rungen durchmachen (. Abb. 27.34). Unter dem Einfluss von LH beginnt in den Zellen der
Unmittelbar nach Beendigung der Menstruation in der Theca Interna die Produktion von Androstendion aus
Follikelphase des Zyklus steigt die Plasmakonzentration Cholesterin, welches zum Teil in die Blutbahn abgegeben,
880 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe

zum Teil aber auch durch die Basalmembran zu den Granu-


losazellen transportiert wird, wo es als Substrat für die Ös-
trogensynthese dient. Ohne das zusätzlich von den Theca-
Interna-Zellen bereitgestellte Androstendion könnten die
Granulosazellen in diesem Stadium des Zyklus ihre hohe
Östrogensynthese nicht beibehalten.
Etwa eineinhalb Tage vor der Zyklusmitte kommt es zu
einem starken Anstieg der Freisetzung von LH und FSH.
Dieser wird wahrscheinlich durch den Einfluss sehr hoher
Östradiolkonzentrationen auf die GnRH-Sekretion im Hy-
pothalamus ausgelöst, wobei die positive Rückkoppelung
des Östradiols auf die Sekretion von Kisspeptin eine wich-
tige Rolle spielt (7 Kap. 27.4.1). Der LH-Gipfel löst in der
Eizelle die notwendigen Reifeteilungen aus, führt im Folli-
kel zur Auflockerung der Granulosazellen und einer Erhö-
hung der Progesteronkonzentration in der Follikelflüssig-
keit.
Diese Vorgänge führen letztlich zur Ovulation, die
27 etwa am 14. Zyklustag erfolgt. Danach beginnt die Luteal-
phase des Zyklus mit der Bildung des Corpus luteum aus
dem Granulosa-Theca-Interna-Zellkomplex. Für die Auf-
rechterhaltung seiner Funktionen ist vor allen Dingen LH
verantwortlich. Rezeptoren für LH steigen in der frühen
Lutealphase an und erreichen ein Maximum in der mittle-
ren Lutealphase, die mit einer deutlichen Steigerung der
Progesteronbiosynthese und damit einhergehend der Pro-
gesteronkonzentration im Serum einhergeht.
Die Luteolyse, d.h. die Rückbildung des Corpus lute-
um, geht mit einem Abfall der Progesteron- und Östradiol-
produktion einher. Dies löst einen leichten Anstieg der
FSH-Konzentration im Blut aus.

27.6.2 Hormone des Ovars


(Östrogene und Progesterone)

! Androgene stellen die Prohormone der Östrogene dar.

Östrogene und Progesteron sind die Hauptsynthesepro-


dukte der Zellen des Ovars. Entscheidend für das Verständ-
nis der Hormonbiosynthese ist die Verteilung der beteilig-
ten Enzyme auf die beiden Kompartimente, d.h. die Theca
. Abb. 27.34. Hormonsekretionsmuster während des 28 Tage Interna- und die Granulosazellen (die den Sertoli-Zellen
dauernden Menstruationszyklus. In der ersten Hälfte der Follikel- des Hodens entsprechen, 7 Kap. 27.5.1).
phase steigen die Plasmaspiegel der Gonadotropine (FSH und LH) an, Die Biosynthese beider Hormongruppen geht vom
in der zweiten Hälfte der Follikelphase kommt es zu einem Anstieg der Pregnenolon aus, das einen Vorläufer aller Steroidhormone
Plasmaspiegel der Östrogene, der Androgene sowie des 17-Hydro-
darstellt und aus Cholesterin synthetisiert wird. Progeste-
xyprogesterons. Der Gipfel des Östradiolspiegels wird 1 Tag vor dem
steilen Anstieg des LH-Spiegels (Ovulationsphase) erreicht. Mit dem ron entsteht in den Zellen der des Corpus luteum aus Preg-
Anstieg des Progesteronspiegels während der Lutealphase geht ein nenolon durch die 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase/
Anstieg der Körpertemperatur einher. In der späten Lutealphase fallen Δ4,5Ketosteroid-Isomerase (. Abb. 27.35). Da die Zellen
die Spiegel der Gonadotropine und Steroidhormone des Ovars vor keine P450c21- bzw. P450c11E-Hydroxylasen (zur Corti-
dem Einsetzen der Menstruationsblutung wieder ab
solbiosynthese, . Abb. 27.23) enthalten, sind Progesteron
und Androstendion die Endprodukte.
Androgene stellen die Ausgangspunkte der in den Gra-
nulosazellen stattfindenden Östrogensynthese dar. Der
27.6 · Zielgewebe der Gonadotropine bei der Frau
881 27

. Abb. 27.35. Biosynthese der Östrogene und des Progesterons. Theca Interna-Zellen erforderlich. Der Aromatase-Enzym-Komplex ist
Für die Synthese der Östrogene ist die Kooperation der Granulosa- und für die Umwandlung der Androgene in Östrogene verantwortlich

Hauptweg hierfür ist der Δ4-Stoffwechselweg (. Abb. die Methylgruppe (C19) ab und aromatisiert Ring A
27.35), in dem die Enzyme 17D-Hydroxylase (CYP17) und (. Abb. 27.36).
C17,20,-Lyase Progesteron in Androstendion überführen. CYP17 und CYP19 sind Schlüsselenzyme der Östra-
Da diese Enzyme nicht in den Granulosazellen vorhanden diolbiosynthese. Polymorphismen beider Gene sind in der
sind, muss diese enzymatische Umwandlung in den Theca Population nachgewiesen worden; Frauen, die für einen
Interna-Zellen erfolgen. Das gebildete Androstendion dif- bestimmten CYP17-Polymorphismus hetero- oder homo-
fundiert in die Granulosazellen, in denen es durch die zygot sind, weisen hohe Östradiolspiegel auf.
17E-Hydroxysteroid-Dehydrogenase teilweise zu Testos-
! Aromatasehemmer blockieren die Östrogensynthese.
teron reduziert wird. Der entscheidende Schritt ist nun
die Umwandlung von Androstendion in Östron (E1) Durch Hemmstoffe kann die Aromatasereaktion und damit
bzw. von Testosteron in Östradiol (di-ol, da 2 Hydroxyl- die Bildung von Östrogenen gehemmt werden, was thera-
gruppen, E2) durch den Cytochrom P450-Aromatase- peutisch bei hormonabhängigen Formen des Mammakar-
Komplex (auch als CYP19 bezeichnet). Das Enzym spaltet zinoms ausgenutzt wird.
882 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe

. Abb. 27.36. Reaktionsmechanismus des Cytochrom P450- 19,19-Dihydroxytestosteron entsteht. Das nach Wasserabspaltung
Aromatase-Komplexes. Der Komplex besteht aus dem Hämprotein gebildete 19 Oxo-Testosteron wird ein drittes Mal mit O2 und NADPH/
Cytochrom P450 XIXA I (Aromatase) und der NADPH: Cytochrom H+ umgesetzt, wobei unter Bildung eines hypothetischen Peroxy-
27 P450-Reduktase. Die Reaktion beginnt mit einer zweimaligen Hydroxy- Enzym-Intermediates das C-Atom 19 als Ameisensäure abgespalten
lierung der Methylgruppe am C-Atom 19, wobei aus Testosteron das und der Ring A aromatisiert wird

Nach der Menopause (d.h. nach Einstellung der Funk- derivate werden durch die Catechol-O-Methyltransferase
tion des Ovars) produziert das Ovar nur minimale Mengen (7 Kap. 26.3.5) methoxyliert.
von Östradiol bzw. Östron, sodass die Nebennierenrinde Bei der Verstoffwechselung der endogenen Östrogene
der wesentliche Faktor bei der Östrogensynthese wird. durch die einzelnen Hydroxylierungswege bestehen indivi-
Dieses Organ setzt jedoch nicht Östrogene frei, sondern duelle Unterschiede; so ist z.B. die 2-Hydroxylierung bei
deren Prohormon Androstendion, das in extragonadalen Raucherinnen erhöht, bei Frauen, die einen Polymorphis-
Geweben, die den Aromatasekomplex besitzen (v.a. Fettge- mus im Cytochrom P1A1-Gen aufweisen, erniedrigt. Da
webe aber auch Muskel, Leber, Haarfollikel, Knochen oder die Hydroxymetabolite als potentiell karzinogen gelten, die
Gehirn), in Östron überführt wird. Methoxyderivate aber nicht, sollen Frauen mit niedrigerer
Östron kann zu Östronsulfat konjugiert werden, das Catechol-O-Methyltransferase-Aktivität ein höheres Brust-
eine Speicherform darstellt, die in Östron rücküberführt krebsrisiko aufweisen. Ein Teil gelangt auch mit der Galle
werden kann. Östriol (E3) wird in der Schwangerschaft in den Darm und kann in geringerem Ausmaß über den
vom Syncytiotrophoblasten durch Aromatisierung von enterohepatischen Kreislauf resorbiert werden. Ein man-
16D-Hydroxyandrostendion gebildet, das durch Desulfa- gelnder Abbau und eine ungenügende Ausscheidung, z.B.
tierung aus dem fetalen 16D-Hydroxyepiandrosteronsul- bei einer Lebercirrhose, führen beim Mann zum Anstieg
fat, einem Produkt der fetalen Nebennierenrinde, entsteht. der Plasmaöstradiolspiegel und zur Feminisierung mit Gy-
Die Kooperation von fetaler Nebennierenrinde und Leber näkomastie (weiblicher Brustbildung) und zur Abdominal-
mit der Plazenta wird als »fetoplazentare Einheit der Steroid- glatze (Verlust der männlichen Behaarung).
biosynthese« bezeichnet. Progesteron bzw. sein Hauptmetabolit 17D, 20D-Dihy-
droxyprogesteron werden – nach Glucuronidierung oder
Sulfatierung – zu gleichen Teilen über die Galle in den
27.6.3 Transport der Hormone im Blut Darm und in den Urin ausgeschieden.

Das Sexhormonbindeprotein (SHBG) im Plasma (7 Kap.


27.5.3) transportiert auch die Östrogene. Der Transport von 27.6.5 Zelluläre Wirkungen der Hormone
Progesteron im Plasma erfolgt in Bindung an Transcortin,
das Cortisol bindende D-Globulin (7 Kap. 27.3.4). ! Östrogene wirken unter Vermittlung von Polypeptid-
wachstumsfaktoren.

27.6.4 Abbau der Hormone Eine Konsequenz der komplexen Wechselwirkungen der
einzelnen Bestandteile des Hypothalamus-Hypophysen-
Östrogene werden hauptsächlich über Hydroxylierungsre- Ovar-Systems ist die Vorbereitung des Endometriums des
aktionen abgebaut, die zu 2-, 4- oder 16-Hydroxymetabo- Uterus auf die Implantation eines befruchteten Eies. Die
liten (Katechol-Östrogene) führen. Die 2- und 4-Hydroxy- Sequenz von
27.6 · Zielgewebe der Gonadotropine bei der Frau
883 27

4 Wachstum (proliferative Phase) Kommt es nicht zur Befruchtung, so fallen ungefähr am


4 Differenzierung (sekretorische Phase) und 26.Tag des Zyklus die Hormonspiegel an Östrogenen und
4 Rückbildung (Menstruation) des Endometrium wird Progesteronen steil ab (. Abb. 27.34), und die Uterus-
durch die in den Ovarien gebildeten Steroidhormone schleimhaut wird in der Menstruation (beim Beginn des
reguliert. neuen Zyklus) abgestoßen. Prostaglandine sollen an die-
sem Prozess beteiligt sein. Die nicht auftretende Coagulati-
Die Expression der Rezeptoren für beide Hormone ist eben- on des Menstruationsbluts wird auf die Gegenwart fibrino-
falls zyklischen Schwankungen unterworfen. Der Östro- lytischer Aktivitäten zurückgeführt (7 Kap. 29.5.4).
genrezeptor steigt zum Zeitpunkt der Zyklusmitte an und Kommt es zur Befruchtung, dann bleibt das Corpus lu-
erreicht die maximale Expression während des mittleren bis teum erhalten und wandelt sich in das Corpus luteum gra-
späten Abschnittes der proliferativen Phase des Endometri- viditatis mit gesteigerter Progesteronbiosynthese um, die
ums. Nach der Ovulation fällt der Östrogenrezeptorspiegel dann in der zweiten Schwangerschaftshälfte von der Pla-
wieder ab. zenta (7 Kap. 27.6.9.) übernommen wird. In den Mammae
Östrogene induzieren die Proliferationsphase und be- bewirkt Progesteron die Ausbildung eines sekretionsfä-
reiten den Uterus auf die anschließende Gestagenwirkung higen Milchgangsystems. Eine direkte Einwirkung des Pro-
und die Schwangerschaft vor. Vermutlich unter der Ver- gesterons auf das Temperaturzentrum im Gehirn führt zu
mittlung von Polypeptidwachstumsfaktoren (7 Kap. 25.5) einem Anstieg der Körpertemperatur um 0,4–0,8°C (ther-
kommt es zum Aufbau der Uterusschleimhaut, Verlänge- mogener Effekt, . Abb. 27.34). Extragenital wirken die
rung der uterinen Drüsen, Wachstum und Vermehrung Gestagene, wenn auch nur schwach, ähnlich wie Aldoste-
der Muskelfasern und zunehmender Vaskularisierung. ron oder Cortisol auf die Natriumretention und auf den
Gleichzeitig finden sich charakteristische Veränderungen Proteinkatabolismus.
im Eileiterepithel und in der Vagina. Diese beginnen un-
mittelbar nach Beendigung der letzten Regelblutung. Wei-
terhin sind Östrogene auch für die Ausprägung und Auf- 27.6.6 Molekularer Wirkungsmechanismus
rechterhaltung der sekundären weiblichen Geschlechts- der Hormone
merkmale verantwortlich (z.B. den Mammae). Östrogene
beeinflussen in der Brust Stimulation von Wachstum und Beide Steroidhormone binden an spezifische cytosolische
Differenzierung des Gangepithels, Induktion der mito- Rezeptoren: für Östradiol existieren zwei Isoformen (D-
tischen Aktivität von Gangzylinderepithelien und des und E-), die aus 5 funktionellen Domänen (A-F) bestehen.
Wachstums des Bindegewebes. Sie wirken auf den Stoff- Der klassische Östradiolrezeptor (auch als ERα bezeichnet)
wechsel der Lipoproteine, indem sie die Konzentrationen enthält 595 Aminosäuren mit einer zentralen DNA-bin-
von ApoB und ApoE erhöhen und diejenige der HDL er- denden Domäne (DBD) und einer C-terminalen Hormon
niedrigen (7 Kap. 18.5). bindenden Domäne (HBD, . Abb. 27.37). Der neu ent-
Am Knochen hemmen Östrogene den Knochenabbau deckte Östradiolrezeptor E (ERE) enthält nur 530 Amino-
und fördern die Produktion anderer Hormone, die die säuren. In der DB-Domäne weisen die beiden Isoformen
Knochendichte erhöhen, wie 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3, eine hohe Homologie von 95% auf. Die beiden Rezeptoren
Wachstumshormon und IGF-1 (7 Kap. 24.7.8). Dies erklärt besitzen wahrscheinlich unterschiedliche physiologische
die Abnahme der Knochendichte bei Frauen nach der Me- Funktionen. Da die Homologie in der HB-Domäne nur
nopause (Osteoporose). In der Leber führen Östrogene zu 53% beträgt, überrascht es nicht, dass z.B. das pflanzliche
einer gesteigerten Synthese bestimmter Proteine, so z.B. des Östrogen (Phytoöstrogen) Genistein selektiv an den ERE
Thyroxin bindenden Globulins.
Aufgrund ihres lipophilen Charakters sind Östrogene
auch mit Hautpflastern anwendbar, durch die das Hormon
transdermal in das Blut diffundiert.
! Progesteron bereitet die Nidation des befruchteten Eies
vor.

Progesteron wird im Menstruationszyklus nach der Ovula-


tion gebildet und führt zum Wachstum des Uterus sowie
zur Umwandlung des Endometriums vom Proliferations-
zum Sekretionsstadium, wodurch die Nidation des be-
. Abb. 27.37. Östradiolrezeptoren ERα und ERβ. Die beiden
fruchteten Eies und die Ernährung des entstehenden Em-
Östradiolrezeptoren sind nach dem allgemeinen Bauplan der Rezep-
bryos vorbereitet werden. Progesteron hemmt die Ovula- toren der Steroidhormon-Rezeptor-Familie aufgebaut. DBD = DNA-
tion und über eine hypothalamische Rückkoppelung die Bindungsdomäne; HBD = Hormon-Bindungsdomäne; AF-1 und
Sekretion von LH durch die Hypophyse. AF-2 = Transaktivierungsdomänen
884 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe

bindet. Die Ligandenbindung führt zur Translokation der terolacton und Enterodiol. Phytoöstrogen-reiche Ernäh-
Östradiolrezeptoren in den Zellkern und zur Transkrip- rung soll krebsvorbeugend sein.
tionsmodulation Östrogen regulierter Gene. Die Östradiol-
vermittelte Genaktivierung wird durch zwei unterschied-
liche Transaktivierungs-Domänen (A/B = AF-1 und F = 27.6.8 Weitere Hormone des Ovars
AF-2) stimuliert.
Die Expression der beiden Rezeptoren unterscheidet ! Relaxin wirkt über eine Stimulierung der Aktivität von
sich von Gewebe zu Gewebe: Granulosazellen und in Ent- Metalloproteinasen.
wicklung begriffene Spermatiden exprimieren vorwiegend
Typ β, welcher auch in Nieren, Darmmukosa, Lungenpar- Ein weiteres weibliches Sexualhormon, das in den Ovarien
enchym, Knochenmark, Knochen, Gehirn, Endothelzellen (im Corpus luteum) gebildet wird, das aber auch in der
und Prostata nachweisbar ist. Dagegen enthalten Endome- Plazenta und im Blut von Schwangeren nachgewiesen wer-
trium, Mammatumorzellen und Stroma der Ovarien vor- den kann, ist Relaxin, ein Proteohormon mit einem Mole-
wiegend Typ α-Rezeptoren. kulargewicht von etwa 6 kDa, das zu Insulin, dem insulin-
Beim Mann führt der sehr seltene Mangel an Östro- ähnlichen Protein 3 und den insulinähnlichen Wachstums-
genrezeptor zu schwerer Osteoporose und reduzierter Fer- faktoren (IGFs) homolog ist. Auch Relaxin wird in Form
tilität. einer einkettigen Vorstufe, dem Prorelaxin, gebildet, aus
Für Progesteron steht der Progesteronrezeptor, ein der durch Abspaltung eines – allerdings sehr langen (105
27 Protein mit 930 Aminosäuren, zur Verfügung, der in den Aminosäuren) – C-Peptides das zweikettige Polypeptid
zwei Isoformen A und B vorkommt. Östradiol- und Proge- entsteht.
steronrezeptoren besitzen ausgeprägte Homologie zueinan- Seine Wirkung besteht in einer Auflockerung der bin-
der und zu den Rezeptorproteinen für Cortisol und die degewebigen Verbindung der Symphyse und der Ileosacral-
Schilddrüsenhormone. Die quantitative Bestimmung die- gelenke mit einer Auflösung und Quellung kollagener Fa-
ser Rezeptoren in maligne entartetem Mammagewebe ist sern. Der Wirkung liegt wahrscheinlich die Aktivierung
Grundlage der Entscheidung, ob Östrogenantagonisten von Proteoglykan- und Kollagen abbauenden Enzymen zu-
therapeutisch eingesetzt werden sollen. grunde. Folge ist die Erweiterung des Beckenrings und da-
mit die Geburtserleichterung.

27.6.7 Synthetische Progesterone,


Östrogene und Phytoöstrogene 27.6.9 Hormone der Plazenta

Eine Reihe synthetischer Progesterone und Östrogene ist ! Der Nachweis von hCG im Urin dient als Schwanger-
verfügbar. Sie werden in der Leber nur verzögert abgebaut, schaftstest.
sodass sie oral verabreichbar sind. Sie werden zur Hormon-
substitution (nach der Menopause) oder Antikonzeption Während der Schwangerschaft wird in der Plazenta eine
eingesetzt. Reihe von Hormonen gebildet. Jedes dieser Hormone be-
Antagonisten der Östrogene wurden bisher als Anti- sitzt ein Analogon in der Hypophyse oder im Hypothala-
östrogene bezeichnet. Der wichtigste Vertreter ist Tamoxi- mus. Zu diesen Hormonen gehören das Choriongonado-
fen, das initial über seine antiproliferative Wirkung auf tropin (CG) und das Chorionsomatomammotropin (CS).
gutartiges und maligne transformiertes Mammagewebe Weiterhin produziert die Plazenta ACTH-ähnliche Poly-
charakterisiert wurde. Später zeigte sich, dass Tamoxifen peptide, Endorphine sowie hypothalamische Polypeptide
aber auch östrogenähnliche Wirkungen auf den Knochen, wie GnRH, TRH oder Somatostatin.
den Fettstoffwechsel und das Endometrium aufweist. CG (oder auch hCG für humanes CG) besitzt eine Mo-
Tamoxifen kann östrogene Effekte auf bestimmte Gene lekülmasse von 36–40 kDa und weist Strukturähnlichkeiten
und antiöstrogene Wirkungen auf andere entfalten, und mit LH (7 Kap. 27.1.2) auf: Wie dieses ist es aus zwei Unter-
dies sogar in derselben Zielzelle. Die Gruppe der Stoffe, als einheiten aufgebaut, von denen die D-Untereinheit mit der
deren Prototyp Tamoxifen gilt, werden deshalb heute besser des LH identisch ist, während die E-Untereinheit (für die 7
als selektive Östrogen-Rezeptor Modulatoren (SERMs) Gene auf Chromosom 7 existieren) die Spezifität des CG
bezeichnet. bestimmt. CG wird bereits 24 Stunden nach der Implanta-
Verschiedene Pflanzenprodukte weisen strukturelle tion des Eies vom Blastocysten und später vom Syncytio-
Ähnlichkeiten mit Östrogenen auf und werden deshalb als trophoblasten der Plazenta gebildet. Der Nachweis von CG
Phytoöstrogene bezeichnet. Genistein (das Enzyme der im Urin dient deshalb als Grundlage eines Schwanger-
Steroidsynthese und Tyrosinkinasen hemmt) und Daidzein schaftstests.
sind Isoflavonoide in Sojabohnen und Klee. Grüner Tee Maximale Werte werden zwischen dem 60. und 90. Tag
und verschiedene Hülsenfrüchte enthalten die Lignane En- der Schwangerschaft erreicht. Die Halbwertszeit des CG ist
27.7 · Die Wachstumshormon-IGF-Achse
885 27

– im Gegensatz zu jener der Gonadotropine – sehr lang und der Schwangerschaft auch zur Stimulation der Schilddrüse
beträgt etwa 35 h. CG gestattet offenbar die Umwandlung über den TSH-Rezeptor führen.
des Corpus luteum in das Corpus luteum graviditatis und Chorionsomatomammotropin (humanes CS, früher
damit die kontinuierliche Produktion von Progesteron für auch als plazentares Lactogen bezeichnet) wird ebenfalls
die Entwicklung der Decidua, bis die Plazenta die Progeste- vom Syncytiotrophoblasten gebildet. Dieses Polypeptid
ronproduktion übernimmt. Verschiedene Organe wie Hy- mit 191 Aminosäuren weist 91% Homologie mit dem
pophyse, Hoden oder der obere Gastrointestinaltrakt ent- Wachstumshormon (7 Kap. 27.7) auf. Es besitzt qualitativ
halten CG-ähnliche Substanzen. Da verschiedene Tumoren ähnliche biologische Wirkungen wie GH, aber nur etwa 3%
(wie Leber, Pankreas, Magen oder Gonaden) CG produzie- von seiner biologischen Aktivität. Es wird diskutiert, dass
ren (ektopische Produktion), findet hCG – insbesondere dieses Hormon nach Freisetzung in den mütterlichen Kreis-
bei Chorionkarzinomen der Hoden oder der Ovarien – lauf auf den Stoffwechsel der Mutter wirkt und die Substrat-
Verwendung als Tumormarker (7 Kap. 35.10). Aufgrund flüsse zur besseren Versorgung des Fetus beeinflusst.
der Strukturverwandtschaft mit TSH (7 Kap. 27.1.2) kön- Auch die Decidua produziert Hormone, wie z.B. Rela-
nen sehr hohe hCG-Konzentrationen im ersten Trimester xin oder Prolactin (7 Kap. 27.7.3).

In Kürze
5 In den Theca Interna-Zellen sowie im Corpus luteum rung an verschiedenen C-Atomen und mögliche an-
des Ovars werden unter dem Einfluss von LH Progeste- schließende Methoxylierung durch eine Catechol-O-
ron und Androgene synthetisiert Methyltransferase. Da der Abbau individuell verschie-
5 In den Granulosazellen des Ovars werden unter dem den sein kann, unterscheidet sich das Muster der in den
Einfluss von FSH aus Androgenen unter Vermittlung Urin ausgeschiedenen Metabolite von Frau zu Frau
des Schlüsselenzymes Aromatase die Östrogene syn- 5 Östrogene entfalten ihre biologische Wirkung über
thetisiert zwei Östradiolrezeptoren (D und E), die sich strukturell
5 In der Postmenopause werden Androgene in der Ne- und funktionell unterscheiden
bennierenrinde synthetisiert und in peripheren Or- 5 Östrogene wirken auf den Uterus, die Mammae, den
ganen durch die Aromatase in Östrogene überführt Fettstoffwechsel, den Knochen und die Leber
5 Durch Aromatase-Inhibitoren kann die Östrogensyn- 5 In den Ovarien wird außerdem Relaxin gebildet, das den
these gehemmt werden, was therapeutisch bei der Be- Beckenring zur Geburt erweitern kann
handlung des hormonabhängigen Mammakarzinoms 5 In der Plazenta werden verschiedene Hormone produ-
ausgenutzt wird ziert, zu denen auch HCG gehört, welches zum Schwan-
5 Östrogene werden im Blut in Bindung an Transportpro- gerschaftsnachweis bestimmt wird
teine befördert; ihr Abbau erfolgt durch Hydroxylie-

27.7 Die Wachstumshormon- säuren, welche durch gezielte Proteolyse aus einem Prohor-
IGF-Achse mon während der Biosynthese als sezerniertes Protein pro-
zessiert wird. Im Blutplasma zirkuliert GH gebunden an
27.7.1 Regulation der GH-Sekretion spezifische Bindeproteine, die eine lösliche Form des zellu-
durch hypothalamisches GHRH, lären GH-Rezeptors darstellen.
Somatostatin und durch Ghrelin Die Freisetzung von GH aus der Hypophyse erfolgt in
aus der Magenmukosa Pulsen mit einem Tag-Nacht-Rhythmus, wobei die höchs-
ten Werte schlafabhängig in der Nacht im Blut erreicht
! Die hypophysären Hormone Wachstumshormon und werden. Die GH-Freisetzung wird durch verschiedene Fak-
Prolactin sowie die plazentaren Wachstumshormon- toren auf hypothalamischer und hypophysärer Ebene be-
formen sind strukturverwandt und bestehen nur aus einflusst (. Abb. 27.38). Der wichtigste Stimulus ist das
einer durch Disulfidbrücken verknüpften Peptidkette. growth hormone releasing hormone (GHRH), ein aus 40
Aminosäuren bestehendes, einfaches Peptid, welches in
Das Wachstumshormon (growth hormone, GH, Somato- parvozellulären, GHRH-positiven neuroendokrinen Zellen
tropin, STH) wird in somatotropen Zellen der Hypophyse des Nucleus arcuatus und des ventromedialen Nucleus des
gebildet. Es ist mit dem Prolactin (Prl) und dem plazentaren Hypothalamus gebildet wird und über den hypophysären
Chorionsomatomammotropin strukturverwandt, nicht Portalkreis der Eminentia mediana die somatotropen Zel-
glycosyliert und weist zwei intramolekulare Disulfidbrü- len der Adenohypophyse erreicht. Über GHRH-Rezep-
cken auf. Die GH-Polypeptidkette besteht aus 191 Amino- toren, die G-Protein gekoppelt sind, wird die Synthese und
886 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe

. Abb. 27.39. Bildung von Ghrelin und Obestatin aus Prä-Pro-


ghrelin in Mukosazellen des Magens. Aus Prä-Proghrelin werden
durch alternative posttranslationale Prozessierung Ghrelin bzw. Obe-
statin gebildet, die antagonisch auf die Appetitregulation wirken

im Serum zirkulierende Ghrelin ist ein aus 28 Aminosäuren


bestehendes Peptidhormon, das, in der Endokrinologie bis-
27 her einmalig, als posttranslationale Modifikation am Seryl-
rest 3 mit Octanoat verestert ist. Diese Octanoylierung
ist essentiell für die biologische Wirkung am Ghrelinrezep-
tor. Die Ghrelin-Signalübertragung erfolgt über den G-Pro-
tein gekoppelten heptahelicalen GH-Sekretagogrezeptor
. Abb. 27.38. Regulation der Sekretion von Wachstumshormon. (GHSR) durch Stimulation der Phospholipase Cβ. Ghrelin
Wachstumshormon (GH) wird vom Hypophysenvorderlappen synthe- ist ein stärkerer GH-Stimulator als GHRH und wirkt über
tisiert und sezerniert. Das hypothalamische Peptid GHRH sowie das Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration auf
von der Magenmukosa gebildete Ghrelin stimulieren diesen Vorgang.
die GH-Sekretion.
GH löst in verschiedenen Geweben, v.a. in der Leber, die Sekretion
von IGF-1 und IGF-2 aus. Diese sind neben Somatostatin die wichtigs- Ghrelin wird antizipatorisch bereits vor der Nahrungs-
ten Inhibitoren der GHRH- und GH-Sekretion. (Weitere Einzelheiten aufnahme sezerniert und beeinflusst die hypothalamischen
7 Text) Neuropeptid Y produzierenden Neurone. Ghrelin hat einen
diabetogenen Effekt auf den Kohlenhydratstoffwechsel so-
Freisetzung von GH durch Aktivierung der Proteinkinase wie verschiedene andere Wirkungen (Vasodilatation, posi-
A sowie der Phospholipase C stimuliert. Für die GH-Syn- tiv inotrop am Herzen, Wirkung auf die Prolactin- und
these und Freisetzung ist ein basaler Tonus von Cortisol ACTH-Freisetzung).
und Schilddrüsenhormonen erforderlich. Die GHRH-Pro-
! Aus dem Ghrelinvorläufer wird auch ein Ghrelin Anta-
duktion im Hypothalamus wird durch E-adrenerge Signale
gonist, Obestatin, alternativ gebildet.
gehemmt, durch Schlaf, serotonerge, dopaminerge sowie
D-adrenerge Signale stimuliert. 4–8 GH-Pulse werden über In der Magenmukosa wird aus dem Ghrelinvorläufer ein
einen Tag beobachtet mit Steigerung nach Beginn des weiteres Hormon durch alternative posttranslationale Pro-
Schlafs. GH-Konzentrationen zeigen eine starke Abhängig- zessierung gebildet, Obestatin, das die Nahrungsaufnahme
keit vom Lebensalter. Höchste Werte finden sich beim Fetus hemmt. Das neue Sättigungshormon Obestatin, ein vom
und Neugeborenen. Bis zur Pubertät werden nur niedrige Magen sezerniertes 23 Aminosäuren langes Peptid, das sei-
GH-Konzentrationen beobachtet, bis dann wieder die Puls- ne Bezeichnung vom lateinischen obedere (verschlingen)
zahl und Pulshöhe zunehmen. Im Alter sinken die GH-Se- und statin (unterdrücken) erhielt, bewirkt über Bindung an
kretion und GH-Spiegel wieder ab. seinen G-Protein gekoppelten heptahelicalen Rezeptor
GPR39 im Hypothalamus eine Verringerung der Nah-
! Die GH-Freisetzung wird außer durch das hypopthala-
rungsaufnahme im Gegensatz zu Ghrelin, das appetitanre-
mische Neuropeptid GHRH durch das von der Magen-
gend wirkt. Somit wird durch alternatives Spleißen aus
mukosa sezernierte Hormon Ghrelin stimuliert und von
einem Gen ein antagonistisches Peptidpaar gebildet (. Abb.
Somatostatin gehemmt.
27.39), wobei die Regulation der Bildung dieser antagonis-
Vor Kurzem wurde ein zweiter wichtiger Stimulus der GH- tischen Peptidhormone aus einem Vorläufer noch unbe-
Freisetzung identifiziert, das Hormon Ghrelin, welches von kannt ist.
neuroendokrin aktiven oxyntischen Zellen der Magenmu-
kosa produziert und ins Blut sezerniert wird (. Abb. 27.39). ! Hypothalamisches Somatostatin ist der wichtigste
Das nur in sehr niedrigen femtomolaren Konzentrationen Antagonist der GH Wirkung.
27.7 · Die Wachstumshormon-IGF-Achse
887 27

. Abb. 27.40. Pleiotrope Signaltransduktionskaskade des GH- STAT-Weg und der MAP-Kinase-Weg aus, die eine Änderung der Ge-
Rezeptors. Der GH-Rezeptor gehört in die Klasse der Cytokinrezepto- nexpression einleiten. Die ebenfalls vom GH-Rezeptor ausgehende
ren. Bindung von GH führt zur Dimerisierung des Rezeptors und der Aktivierung der PI3-Kinase löst eine Reihe metabolischer Effekte aus.
Anlagerung und Aktivierung von Januskinasen. Von diesen gehen der (Weitere Einzelheiten 7 Text)

Das Peptid Somatostatin ist der wichtigste Inhibitor der GH-Rezeptor induziert die Rezeptordimerisierung, die
GH-Sekretion. Es wird im Hypothalamus aus einem zu- nachgeschaltete Aktivierung der JAK/STAT-Signaltrans-
nächst 116 Aminosäuren langen Präprosomatostatin über duktionskaskade, gefolgt von der Aktivierung GH regu-
Prohormonkonvertasen zu dem aus 14 Aminosäuren beste- lierter Gene (. Abb. 27.40). Zu diesen gehören v.a. diejeni-
henden Peptid mit einer intramolekularen Disulfidbrücke gen für die wichtigsten Mediatoren der GH-Wirkung,
gebildet. Weitere Syntheseorte sind verschiedene Neurone nämlich die Insulin like growth factors-1 und -2 (IGF-1 und
des ZNS, Inselzellen des endokrinen Pankreas sowie der IGF-2). Diese wurden früher als Somatomedine bezeich-
Gastrointestinaltrakt. Somatostatin wirkt über verschie- net, da sie einen Großteil der GH-Wirkung vermitteln.
dene G-Protein gekoppelte heptahelicale Rezeptoren, die GH-Rezeptoren sind vor allem in der Leber exprimiert,
eine Hemmung der Adenylatcyclase auslösen. Somatosta- jedoch auch in vielen anderen Körperzellen, z.B. Wachs-
tinrezeptoren sind auf sehr vielen Zelloberflächen expri- tumszonen auf Chondrozyten im Knochen, Knorpeln und
miert, insbesondere auch auf Tumorzellen, die durch Soma- verschiedenen anderen Geweben. Ein Großteil der zirku-
tostatinanaloga in ihrer Proliferation und Funktion blo- lierenden IGF-1-Spiegel entstammt der Leber, jedoch wer-
ckiert werden können. Somatostatin hemmt auch die den auch lokal IGFs gebildet, die dann auto- oder parakrin
TSH-Freisetzung, die Insulin- und Glucagonfreisetzung wirken.
des endokrinen Pankreas, die exokrine pankreatische IGF-1 besteht aus 67, IGF-2 aus 70 Aminosäuren. Beide
Sekretion und blockiert auch die Magensäureproduktion, Peptide werden aus Vorstufen durch limitierte Proteolyse
Sekretin, CCK, VIP-Produktion im Gastrointestinaltrakt, gebildet. IGFs zeigen hohe Homologie zu Insulin und bin-
erhöht die Passagezeit der Nahrung. den auch an Insulinrezeptoren. Sie zirkulieren im Blut,
gebunden an mehrere IGF-Bindeproteine (IGF-BP), die
reguliert und teilweise von GH und/oder IGF gesteuert pro-
27.7.2 Direkte GH Wirkungen und Effekte duziert werden, sodass die wirksame freie IGF-Konzentra-
über das GH-regulierte Mediator- tion para- und autokrin reguliert wird.
system IGF1-IGF1-Bindeproteine Neben Interaktion mit dem Insulinrezeptor bindet
IGF-1 v.a. an einen spezifischen, aus zwei unterschied-
! Viele Wirkungen des anabolen Hormons GH werden lichen D- und E-Untereinheiten aufgebauten tetrameren
über GH-ahbängige lokale Bildung von IGF-I und IGF- IGF-1-Rezeptor, der Strukturähnlichkeit mit dem Insu-
Bindeproteinen vermittelt, welche zusammen Wachs- linrezeptor (7 Kap. 26.1.7) aufweist. Die Signalübertra-
tum und Körperzusammensetzung kontrollieren. gung erfolgt ähnlich, wie beim Insulinrezeptor durch Ty-
rosinkinaseaktivität der E-Untereinheit nach Bindung des
Die Wirkung des GH wird ähnlich wie beim Prolactin über IGF-1-Moleküls an die D-Untereinheit. Der IGF-2-Re-
einen Cytokinrezeptor vermittelt. Die GH-Bindung an den zeptor/Mannose 6-Phosphatrezeptor, zeigt einen ande-
888 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe

ren Aufbau als der Insulin und IGF-I-Rezeptor und keine Fettsäureaufnahme und -Verwertung sowie Proteinbio-
Tyrosinkinaseaktivität. synthese.
Hohe IGF-1-Spiegel werden neonatal und während
der Pubertät gefunden. Die Serumkonzentration von
IGF-1 wird diagnostisch als integrales Signal der GH- 27.7.3 Prolactin
Wirkung verwendet, da die Analytik des GH wegen des-
sen kurzer Plasmahalbwertszeit sowie der pulsatilen und ! Das dem GH strukturverwandte Prolactin wirkt über
vom Lebensalter abhängigen Ausschüttung nur von Spe- einen Rezeptor der Cytokinfamilie durch JAK-STAT-
ziallabors sinnvoll durchgeführt und interpretiert werden Phyosphorylierungskaskaden auf die Brustdrüsenent-
kann. wicklung und Lactation.
Insbesondere für das Knochen- und Knorpelwachs-
tum (7 Kap. 24.7) sind IGF-1 und die IGF-BPs essentiell. Die lactotrophen Zellen der Hypophyse nehmen 20–50%
In vivo stimuliert IGF-1 am intakten Rippenknorpel den der Adenohypophyse ein (. Tab. 27.2). Während der
Einbau von Sulfat in Proteoglykane und den von Thy- Schwangerschaft erhöht sich die Zahl und Größe der lacto-
midin in DNA. In vitro wirkt IGF-1 auf kultivierte Chon- trophen Zellen. Dieser physiologische Vorgang kann zu
drozyten in niedriger Zelldichte nur mitogen, hat je- einer Vergrößerung der Adenohypophyse um bis zu 50%
doch keinen Einfluss auf die Proteoglykansynthese. Wenn mit Nebenwirkungen auf die Sehnervenkreuzung führen,
die Zellen konfluent sind und ihr Wachstum einstellen, ist allerdings nach Beendigung von Schwangerschaft und
27 fällt der Thymidineinbau ab und IGF-1 führt nur zur Lactation rückläufig.
Synthese extrazellulärer Matrix. Demnach wird die Reak- Das von lactotropen Zellen der Hypophyse freigesetzte,
tion einer Zielzelle auf dieses Polypeptid durch ihren nicht posttranslational modifizierte Prolactin (molekulare
Proliferationszustand (Zellzyklus, 7 Kap. 7.1) bestimmt. Masse 23 kDa) ist strukturell verwandt mit GH, sowie dem
Knorpel in verschiedenen Geweben reagiert unterschied- plazentaren Chorionsomatomammotropin. Prolactin weist
lich auf IGF-1, so z.B. die Wachstumsregion im Knor- drei intramolekulare Disulfidbrücken auf und hat eine Plas-
pel der Röhrenknochen wesentlich besser als Gelenk- mahalbwertszeit von ca. 15 Minuten.
knorpel. In vivo führen die IGF’s bei hypophysektomier- Prolactin hat direkte Wirkungen auf die Entwicklung
ten Versuchstieren (die also kein Wachstumshormon des Brustdrüsenepithels während der Schwangerschaft und
bilden) zu einer Verbreiterung des Epiphysenknorpels es gibt Hinweise darauf, dass Prolactin an der Tumorent-
der Tibia, zu einer Stimulierung des Thymidineinbaus wicklung von Brust- und Prostatakarzinomen beteiligt ist.
in Rippenknorpel und einer Zunahme des Körperge- Prolactin wirkt über einen Klasse 1-Rezeptor der Cytokin-
wichts, wobei die Wirkung von IGF-1 ausgeprägter ist rezeptorsuperfamilie, welche die Rezeptoren für GH, Lep-
als die von IGF-2. tin, Erythroproetin und verschiedene Interleukine umfasst
Über ihre Effekte auf das Knochenwachstum hinaus (7 Kap. 25.3.3). Die phosphorylierten Tyrosinreste des Pro-
stimulieren die IGFs weitere Wachstums- und Differenzie- lactinrezeptors sind auch Andockstellen für die Adaptor-
rungsvorgänge im Körper. Hierzu gehört beispielsweise proteine SHC, GRB 2 und GAB 2 (7 Kap. 25.7.1). Dies hat
ihre Beteiligung an der Differenzierung von Adipozyten aus die Bindung und Aktivierung von Ras und Raf und an-
entsprechenden Vorläuferzellen. schließende Aktivierung der MAP-Kinasewege zur Folge.
IGF-1 hemmt durch negative Rückkopplung auf hypo- Über diesen Signalweg wird die Proliferation des Brust-
thalamischer Ebene die GHRH-Produktion und auf hypo- drüsenepithels vermittelt. Auch Kinasen der Src-Familien
physärer Ebene die GH-Sekretion. GH hemmt hypothala- können an den Prolactinrezeptor binden und Proteinkina-
misch die GHRH-Sekretion, stimuliert die Somatostatin- se B sowie Phosphatidylinositol 3-Kinasewege aktivieren.
Produktion und hemmt hypophysär die GH-Freisetzung, Diese Signalwege führen dann zur Hemmung der Apoptose
sodass ein mehrfach gesichertes, negatives Rückkopplungs- und Stimulation der Zellproliferation.
system das GH – IGF-I-System unter Kontrolle hält.
IGF-2 ist vor allem ein embryonaler und fetaler Wachs- ! Bisher gibt es kein spezifisches hypothalamisches relea-
tumsfaktor, zusammen mit Insulin. sing-Hormon für PRL und Dopamin ist der wichtigste
Neben seinen Effekten auf die Biosynthese und Sekre- Prolactin-Inhibiting Factor.
tion von IGFs hat GH direkte insulinantagonistische Wir-
kungen, z.B. eine Hemmung der Glucoseaufnahme in Für Prolactin gibt es bisher im Gegensatz zu den anderen
Muskel- und Fettgewebe, Förderung der Gluconeogenese Hypophysenhormonen kein hypothalamisches releasing-
und Fettmobilisierung durch Lipolyse und Ketogenese. All Hormon, welches die Prolactinfreisetzung stimuliert. Im
diese Reaktionen bewirken eine Erhöhung der Konzentra- Gegenteil wird die Prolactinsekretion durch hypothala-
tion der Glucose und freien Fettsäuren im Blut. Als ana- misches Dopamin inhibiert. Dieser Effekt wird über Dopa-
boles Hormon stimuliert GH in den meisten Geweben min D2-Rezeptoren vermittelt. Dopamin wird auch in der
Aminosäureaufnahme und Proteinbiosynthese, im Muskel Literatur als prolactin inhibiting factor bezeichnet.
27.7 · Die Wachstumshormon-IGF-Achse
889 27

Erhöhte, andauernde Prolactinsekretion wird bei Ade- galie typisch. Oskar Minkowski erkannte 1888 den Zu-
nomen der lactotrophen Zellen, sog. Prolactinomen, beo- sammenhang mit der Vergrößerung der Hypophyse und
bachtet und führt zur Amenorrhoe und Galactorrhoe und Harvey William Cushing beschrieb 1909 die erhöhte GH-
Infertilität junger Frauen sowie verringerter Libido und Im- Sekretion und ihre Auswirkungen, insbesondere auf das
potenz bei Männern, da sekundär die Gonadotropinsekre- Wachstum der Akren sowie der inneren Organe. Die er-
tion supprimiert wird. Prolactinome können durch Dopa- höhte GH-Produktion und -freisetzung kann bereits wäh-
minagonisten oder transsphenoidale, selektive Entfernung rend der Jugend (Gigantismus) oder auch im Erwachse-
des Prolactinoms behandelt werden. nenalter nach Abschluss des Längenwachstums (Akrome-
galie) auftreten und ist in der Regel auf Adenome der
eosinophilen somatotrophen Zellen der Adenohypophyse
27.7.4 Pathobiochemie zurückzuführen. In seltenen Fällen sind die Ursachen in
erhöhter GHRH-Produktion bzw. konstitutiver Aktivie-
! Fehlfunktionen der Wachstumshormon-IGF-Achse rung des GHRH- oder GH-Rezeptors zu suchen. Unzu-
führen zu Gigantismus, Akromegalie oder Zwergwuchs reichende GH-Produktion führt zum Zwergwuchs und
und können durch Hemmung der GH-Produktion bzw. verringertem Körperwachstum. Hier können unterschied-
Therapie mit rekombinantem GH teilweise behandelt liche Ursachen vorliegen. Zu diesen gehören hypothala-
werden. mische oder hypophysäre Läsionen, isolierter GH-Mangel
oder kombinierter Ausfall mehrerer Hypophysenhor-
Störungen der GH-IGF-1-Achse können entweder zum Gi- mone, Insensitivität des GH-Rezeptors für GH, IGF-1-
gantismus oder Zwergwuchs führen. In transgenen Maus- Mangel oder Insensivität des IGF-1-Rezeptors für das
modellen konnte klar die unterschiedliche Wirkung von Hormon. Eine Störung der GH-Signaltransduktion am
GH, GH-Rezeptor, GH-Antagonisten und IGF-1 sowie der GH-Rezeptor führt zum Bild des Laron-Zwergwuchses,
Rezeptoren gezeigt werden (. Abb. 27.41). Bemerkenswert einer autosomal rezessiven Erkrankung. Entsprechend der
sind dabei Befunde, dass Mäuse, bei denen die GH-IGF-1- negativen Rückkopplung zeigen diese Patienten erhöhte
Achse gestört ist, und die kleiner sind sowie niedrigeren zirkulierende GH-Werte, niedrige IGF-1-Werte, verrin-
Energieumsatz haben, deutlich länger leben. gertes Körperwachstum, niedrigem Blutzucker, ver-
Die erste medizinische Beschreibung des Krankheits- schlechterte Muskelentwicklung, Adipositas und Osteo-
bilds Akromegalie, erhöhte GH-Bildung bei Erwachse- porose. GH und das davon abhängige IGF-1 und IGF-BP-
nen, ist vom französischen Arzt Pierre Marie 1886 über- System üben also einen zentralen Einfluss sowohl auf das
mittelt, der diesem Krankheitsbild den Namen nach dem Körperwachstum als auch auf die Körperzusammenset-
griechischen akron (= hervorspringende Körperenden) zung aus.
und mega (= groß) gab. Für Patienten mit Akromegalie ist GH-Mangel und IGF-1-Mangel können mittlerweile
appositionelles Knochenwachstum an den Augenbrauen- mit den entsprechenden rekombinanten Proteinen behan-
wülsten, an Kinn und Fingerspitzen sowie eine Viscerome- delt werden.

. Abb. 27.41. Phänotyp transgener Mäuse, die GH oder GH knockout. GH-Antagonisten sind GH-Analoga, die an den Rezeptor
Antagonisten (GHA) überexprimieren oder keinen GH-Rezeptor binden, aber keine Signaltransduktion auslösen. (Mit freundlicher
(GHR –/–) haben. GH = Überexpression des GH-Gens; +/+ = Normaltier; Genehmigung von Hormone Research, Kopchick JJ 2003, 60, Suppl
GHA = Überexpression des GH-Antagonisten; GHR –/– = GH-Rezeptor 3:103-112)
890 Kapitel 27 · Hypothalamisch-hypophysäres System und Zielgewebe

Infobox
Akromegalie heute:
Podoliantsi, Ukraine: 18. April 2004, AP, berichtet in der operation im Alter von 14 Jahren. »Meine Grösse ist eine
Frankfurter Rundschau vom 19.4.2004 Strafe Gottes. Mein Leben hat keinen Sinn. … Mit dem Bus
2.53 Meter großer Mann wächst noch mit 33 Jahren. Das zu fahren ist für mich, wie wenn ein normal grosser
ungewöhnliche Wachstum begann nach Gehirn- Mensch in den Kofferraum eines Autos kriechen muss.«

In Kürze
5 Die hypothalamischen Peptide GHRH und Somatosta- 5 Das von den lactotrophen Zellen des Hypophysenvor-
tin regulieren die Sekretion von Wachstumshormon derlappens gebildete Prolactin hat strukturell große
(GH) durch die Hypophyse. Die Sekretion wird durch Ähnlichkeit mit GH. Es stimuliert die Entwicklung der
das im Magen gebildete Peptid Ghrelin gesteigert Brustdrüse in der Schwangerschaft. Seine Sekretion
5 Die Wirkung von GH wird über die in der Leber und in wird durch Dopamin gehemmt
anderen Geweben gebildeten insulinähnlichen Wachs- 5 Wachstumshormonmangel führt zum Minderwuchs,
tumsfaktoren (IGF-1 und -2) vermittelt der mit rekombinantem Hormon behandelt wird.
5 Der Transport der IGFs erfolgt in Bindung an Bindepro- Hypophysentumore, die mit einer Überproduktion von
teine, ihre Wirkung wird über Insulinrezeptor-ähnliche GH verbunden sind, verursachen beim Erwachsenen
27 Strukturen vermittelt. Die IGFs fördern das Wachstum die Akromegalie
v.a. über eine Beeinflussung der Wachstumsregion im
Knorpel der Röhrenknochen

27.8 Antidiuretisches Hormon tocin ist mit einer Plasmahalbwertszeit von 3 bis 12 Minu-
(Vasopressin) und Oxytocin ten ein besonders kurzlebiges Hormon (. Tab. 27.3) und
zirkuliert ohne Bindeproteine im Blut. Einzelheiten der
! Magnozelluläre Neurone des Hypothalamus produ- Biosynthese beider Hormone sind in 7 Kapitel 28.3.2 be-
zieren die aus 9 Aminosäuren bestehenden zykli- schrieben.
schen Peptide Vasopressin (Antidiuretisches Hormon)
! Das »Kuschelhormon« Oxytocin beeinflusst den Ge-
und Oxytocin, die in der Neurohypophyse direkt aus
burtsvorgang, die Milchsekretion, die Mutter-Kind- und
den Nervenendigungen in die Blutbahn sezerniert
Paarbindung.
werden.
Oxytocin (. Abb. 27.42) ist an der Milchproduktion wäh-
In der Neurohypophyse münden die hypothalamischen rend der Lactation sowie am Geburtsvorgang beteiligt.
Nervenendigungen der Oxytocin und Vasopressin bzw. Während des Geburtsvorganges stimuliert Oxytocin die
antidiuretisches Hormon (ADH) produzierenden ma-
gnozellulären Neurone des paraventriculären (PVN) und
supraoptischen Nucleus (SON) des Hypothalamus (. Abb.
27.2). Die Zellkörper dieser neuroendokrinen Zellen lie-
gen im Hypothalamus. Aus den Nervenendigungen wer-
den die in sekretorischen Granula gespeicherten neuroen-
dokrin aktiven Peptide direkt in den Kapillarplexus der
Neurohypophyse abgegeben, welche durch die Arteria
hypophysialis inferior versorgt wird. Oxytocin, ein aus
9 Aminosäuren bestehendes zyklisches Peptid, ist struk-
turverwandt mit dem Arginin-Vasopressin (AVP) oder
ADH (. Abb. 27.42) (7 Kap. 28.3.2). Die beiden durch Di-
sulfidbrücken von Cysteinresten gebildeten zyklischen
Neuropeptide werden auch in verschiedenen Neuronen
des ZNS gebildet und freigesetzt und haben dort neuro-
. Abb. 27.42. Struktur von Vasopressin und Oxytocin. Die struk-
modulatorische Wirkungen. Beide neuroendokrin aktiven
turverwandten Neurohypophysenhormone Vasopressin (Andidiureti-
Substanzen sind in der Evolution hoch konserviert. Vaso- sches Hormon) und Oxytocin steigern die renale Wasserrückresorp-
pressin zirkuliert im Plasma ohne Proteinbindung und hat tion (ADH) bzw. die Wehentätigkeit und Milchsekretion. Die intramole-
nur eine kurze Halbwertszeit von circa 15 Minuten. Oxy- kulare Disulfidbrücke ist essentiell für die biologische Wirkung
Literatur
891 27

glatten Muskelzellen des Endometriums, um die Uterus- Mullis PE (2005) Genetic control of growth. Eur J Endocrinol 152 (1):
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freisetzung der hypothalamischen Neuronen verstärken bis O’Rahilly S, Farooqi IS, Yeo GS, Challis BG (2003) Minireview: human
der Geburtsvorgang mit der Austreibung des Neugebore- obesity-lessons from monogenic disorders. Endocrinology 144
nen beendet ist und damit der positive Feedback durch (9):3757-3764
Fukuhara M, Matsuda M, Nishizawa K, Segawa M, Tanaka K, Kishimoto Y,
Beendigung der Uteruskontraktionen unterbrochen wird
Matsuki M, Murakami T, Ichisaka H, Murakami E, Watanabe T, Takagi
(7 oben). Durch diesen Oxytocinanstieg wird auch bereits M, Akiyoshi T, Ohtsubo S, Kihara S, Yamashita M, Makishima T,
über myoepitheliale Zellen der Brustdrüse die Milchfreiset- Funahashi S, Yamanaka R, Hiramatsu Y, Matsuzawa, Shimomura I
zung stimuliert. Durch den Saugvorgang des Neugebore- (2005) Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the
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und Tieren beteiligt zu sein (sog. »Kuschelhormon«), wobei mone receptor-specific nuclear and extra nuclear actions. Mol Cell
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