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33 Leber
Dieter Häussinger, Georg Löffler

33.1 Die zellulären Bestandteile der Leber und ihre anatomischen


Beziehungen – 1084
33.1.1 Zusammensetzung der Leber – 1084
33.1.2 Funktion und Aufbau der Leber – 1084

33.2 Funktionen der Leberparenchymzellen – 1086


33.2.1 Funktionen im Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsel – 1086
33.2.2 Funktionen im Protein- und Aminosäurestoffwechsel – 1087
33.2.3 Synthese spezifischer Proteine in der Leber – 1088
33.2.4 Die Leber als Speicherorgan – 1089

33.3 Biotransformation – 1090


33.3.1 Die Phasen der Biotransformation – 1090
33.3.2 Die metabolische Aktivierung durch das Biotransformationssystem – 1093

33.4 Die Leber als Ausscheidungsorgan – 1096


33.4.1 Die Bedeutung der Hepatozyten bei der Gallebildung – 1096
33.4.2 Die Funktion der Cholangiozyten bei der Gallebildung – 1098

33.5 Funktionen der Nichtparenchymzellen der Leber – 1098

33.6 Pathobiochemie – 1099


33.6.1 Leberzellschädigung – 1099
33.6.2 Gallensteine – 1101

Literatur – 1102
1084 Kapitel 33 · Leber

> > Einleitung

Die Leber ist eines der größten Organe des Organismus. Etwa 70% ihrer Zellmasse besteht aus Parenchymzellen, den verblei-
benden Anteil bilden Gallengangsepithelien, Zellen des reticuloendothelialen Systems (Kupfferzellen), Sternzellen und Endo-
thelzellen. In der Leber laufen die meisten der heute bekannten Reaktionen des Intermediärstoffwechsels ab.
Die Kapazität der Leber zur Erfüllung ihrer vielfältigen Funktionen im Stoffwechsel ist außerordentlich groß. Dies geht allein
aus der Tatsache hervor, dass erst ein Zustand, in dem mehr als 80% der Parenchymzellen zerstört sind, mit dem Leben nicht
mehr vereinbar ist. Da die Leber über eine besondere Regenerationsfähigkeit verfügt, können akute und chronische Schädi-
gungen von ihr relativ gut bewältigt werden.

33.1 Die zellulären Bestandteile der flusses durch die Leber beteiligt, sondern auch an der Leber-
Leber und ihre anatomischen regeneration nach Schädigungen. Darüber hinaus existie-
Beziehungen ren in der Leber afferente Nerven, welche Signale von Vo-
lumen- und Osmosensoren an das Zentralnervensystem
33.1.1 Zusammensetzung der Leber weitergeben.

Nur etwa 60–70% der Zellmasse der Leber bestehen aus den
eigentlichen Leberparenchymzellen oder Hepatozyten. 33.1.2 Funktion und Aufbau der Leber
Eine weitere Gruppe epithelialer Zellen sind die als Chol-
angiozyten bezeichneten Zellen der Gallengangsepithelien. Die Funktionen der Leber sind vielfältig:
Neben diesen enthält die Leber eine Reihe von nichtepi- 4 Verwertung aufgenommener Nährstoffe
thelialen Zelltypen. Diese befinden sich bevorzugt entlang 4 Aufrechterhaltung der Glucose-, Aminosäuren-, Am-
der Sinusoide und stehen sowohl anatomisch als auch moniak- und Hydrogencarbonathomöostase
funktionell in enger Beziehung zu den Parenchymzellen 4 Synthese der meisten Plasmaproteine
(. Abb. 33.1). Im Einzelnen handelt es sich um: 4 Gallensäurensynthese und Gallebildung
4 Sinusoidale Endothelzellen. Sie sind ein erheblicher 4 Bildung, Speicherung und Prozessierung von Signal-
Teil der nichtepithelialen Zellen und bilden ein ge- molekülen
fenstertes Endothel, wobei der Durchmesser der Fenster 4 Mitwirkung bei der Immunabwehr
durch endogene oder exogene Substanzen, wahrschein- 4 Metabolisierung von Endobiotica und Xenobiotica
lich über die Beteiligung von Elementen des Cytoske- 4 Blutspeicherung
letts, beeinflusst werden kann
! Durch ihre Stoffwechselleistungen ist die Leber für die
4 Kupfferzellen. Diese gehören zum reticuloendothelia-
Aufrechterhaltung des konstanten inneren Milieus der
len System, adhärieren an die Wand der Sinusoide, sind
extrahepatischen Organe und Gewebe verantwortlich.
aber sehr wahrscheinlich beweglich
33 4 Sternzellen (Synonym Fettspeicherzellen, Ito-Zellen). Die besondere Funktion der Leber im Intermediärstoff-
Sie finden sich in engerer Assoziation an die Hepato- wechsel erklärt sich aus ihrer anatomischen Lage:
zyten und entwickeln cytoplasmatische Extensionen, 4 Sie nimmt während der Resorptionsphase die über den
die ähnlich wie Perizyten um das Endothel der Sinuso- Intestinaltrakt resorbierten Nahrungsstoffe, Vitamine
ide gewickelt sind und Elektrolyte auf. Eine Ausnahme hiervon machen
4 Pit-Zellen. So werden in der Leber große granuläre die Nahrungslipide, die über die Lymphbahnen des
Lymphozyten bezeichnet, die zur Gruppe der Killer- Intestinaltrakts gesammelt und über den Ductus thora-
Zellen gehören cicus in den großen Kreislauf verteilt werden. Dement-
4 Progenitor- oder Ovalzellen. Es handelt sich um Le- sprechend ist die Leber als einziges Organ daran an-
berstammzellen, die im Bereich der Heringschen Kanä- gepasst, ein sowohl von der Quantität als auch von der
le lokalisiert sind und sich sowohl zu Hepatozyten als Qualität her sehr variables Stoffangebot zu bewältigen.
auch Cholangiozyten differenzieren können. Schwere Die während der Resorptionsphase angefluteten Subs-
Leberschädigungen stimulieren die Proliferation von trate werden von ihr zu einem beträchtlichen Teil ge-
Progenitorzellen, die dann zur Leberregeneration bei- speichert
tragen 4 In der postresorptiven oder Hungerphase ist sie dann
imstande, die gespeicherten Substrate in den Blutkreis-
Ferner ist die Leber sympathisch und parasympathisch in- lauf abzugeben und den anderen Organen und Gewe-
nerviert, wobei die meisten Nervenendigungen an Leber- ben des Körpers zur Deckung des Energiebedarfes zur
sternzellen zu finden sind. Efferente Lebernerven sind nicht Verfügung zu stellen. In diesem Sinne trägt die Leber
nur an der Regulation des Leberstoffwechsels und des Blut- entscheidend zur Aufrechterhaltung eines konstanten
33.1 · Die zellulären Bestandteile der Leber und ihre anatomischen Beziehungen
1085 33

. Abb. 33.1. Hepatozyten und ihre anatomischen Beziehungen drien; Mt = Mikrotubuli; Mv = Mikrovilli; N = Zellkern; Ne = Nexus;
zu Nichtparenchymzellen und dem Dissé-Raum. A = Aktinfilamente; Nu = Nucleolus; P = Peroxisomen; R = Ribosomen; RER = raues endo-
C = Gallecanaliculus; D = Dissé‘scher Raum; De = Desmosom; E = Endo- plasmatisches Retikulum; S = Sternzellen; T = Tonofilamente; V = peri-
thelzelle, G = Golgi-Apparat; GER = glattes endoplasmatisches Retiku- canaliculäre Vesikel; Za = Zona adhärens; Zo = Zonula occludens (tight
lum; H = Hepatozyt; K = Kupffer-Zelle; Ly = Lysosomen; M = Mitochon- junction)

inneren Milieus und damit zur Funktionsfähigkeit aller tät des Glycogenabbaus, der Gluconeogenese, der Fettsäure-
extrahepatischen Organe und Gewebe bei oxidation, der Harnstoffbildung aus Aminosäurestickstoff
sowie der Gallensäuren- und Bilirubinausscheidung aus.
! Die Leberparenchymzellen sind funktionell hetero-
Dagegen stellen perivenöse (an der acinären Ausflussbahn
gen.
gelegene) Hepatozyten den bevorzugten Ort der Glycogen-
Der Leberacinus ist die funktionelle Grundeinheit der synthese, der Glycolyse, Lipogenese, der Harnstoffbildung
Leber. Er erstreckt sich vom terminalen Pfortaderast ent- aus Ammoniak und der Biotransformation körpereigener
lang des Sinusoids bis zum terminalen Lebervenenast; zu und körperfremder Stoffe dar. Unmittelbar am perivenösen
ihm gehören die das Sinusoid begrenzenden Parenchym- Ende des Leberacinus findet sich eine besonders speziali-
und Nichtparenchymzellen der Leber. Während einer sierte, kleine Hepatozytenpopulation (Scavenger- oder Fän-
acinären Passage strömt das Blut an etwa 20–30 Paren- gerzellen), welche als einzige Leberparenchymzellen das
chymzellen vorbei, die funktionell heterogen sind, d.h. Enzym Glutaminsynthetase enthält. Ihre Aufgabe ist es u.a.
unterschiedliche Genexpressionsmuster aufweisen. Eine mit hoher Affinität Ammoniak, aber auch viele innerhalb
Ursache für diese funktionelle Leberzellheterogenität sind des Acinus freigesetzte und der interzellulären Kommuni-
Metabolit-, Sauerstoff- und Hormongradienten entlang des kation dienende Signalstoffe zu entfernen, bevor das sinuso-
Leberacinus. Periportale (an der acinären Einflussbahn idale Blut in die Lebervene und damit in die systemische
gelegene) Hepatozyten zeichnen sich durch höhere Aktivi- Zirkulation gelangt.
1086 Kapitel 33 · Leber

In Kürze
Die Leber enthält als unterschiedliche Zelltypen: Die funktionelle Grundeinheit der Leber ist der Acinus.
4 Leberparenchymzellen oder Hepatozyten (60–70% Die ihm zugehörigen Hepatozyten sind funktionell hetero-
der Leberzellen), daneben gen, was durch die Gradienten von Metabolit-, Sauerstoff-
4 Cholangiozyten und Hormonkonzentrationen entlang des Acinus verur-
4 Endothelzellen sacht wird.
4 Kupfferzellen Die wichtigsten Aufgaben der Leber sind:
4 Sternzellen 4 Aufnahme und Speicherung von Nahrungsstoffen
4 Pit-Zellen sowie deren Verarbeitung und Freisetzung
4 Leberstammzellen (Progenitor- oder Ovalzellen) 4 Synthese von Gallensäuren und Sekretion von Galle
4 Metabolisierung von Endo- und Xenobiotica
4 Synthese von Plasmaproteinen
4 Synthese von Signalmolekülen

33.2 Funktionen der Leber- Glycolyse entstandenes Lactat (7 Kap. 16.1.1, 21.3.3).
parenchymzellen Jede länger dauernde Hungerphase geht mit einer spe-
zifischen Änderung der enzymatischen Ausstattung der
33.2.1 Funktionen im Kohlenhydrat- Leberparenchymzellen einher. Diese ist dadurch gekenn-
und Lipidstoffwechsel zeichnet, dass die für die Glycolyse benötigten Enzym-
aktivitäten reprimiert und diejenigen der Gluconeo-
! Die Leber ist das zentrale Organ der Glucosehomöostase genese und des Aminosäurestoffwechsels induziert
des Organismus. werden. Für diese Umstellung sind neben den Kate-
cholaminen v.a. die Glucocorticoide, beim Menschen
Resorptionsphase. Das Pfortaderblut enthält in Abhängig- also hauptsächlich das Cortisol, verantwortlich (7 Kap.
keit vom Kohlenhydratgehalt der jeweiligen Nahrungsstoffe 27.3.7). Zur Gluconeogenese befähigt sind außer der
erhebliche Mengen an Glucose, aber auch Fructose und Leber auch die Nieren, die jedoch allein schon wegen
Galactose. Ein großer Teil dieser Monosaccharide wird ent- ihrer geringeren Größe einen wesentlich kleineren An-
sprechend der bereits geschilderten Reaktionen (7 Kap. teil übernehmen
11.2.1) nach Umwandlung zu Glycogen gespeichert.
! Die Leber ist das wichtigste Organ für den Ab-, Um-
und Aufbau der verschiedensten Lipide.
Postresorptions-/Hungerphase. Die Leber ist für die Auf-
rechterhaltung der Blutglucosekonzentration verantwort- Resorptionsphase: Die wesentlichste Funktion der Leber
lich: im Lipidstoffwechsel besteht in der Biosynthese von Triacyl-
33 4 Durch Glycogenolyse wird Glycogen mobilisiert und glycerinen, Phosphoglyceriden und Sphingolipiden aus
wegen der für die Leber typischen hohen Glucose-6- den aufgenommenen Kohlenhydraten und Lipiden (7 Kap.
Phosphatase-Aktivität (7 Kap. 11.4.2) zu Glucose abge- 12.1.4, 18.1.1, 18.2.1) sowie der Biosynthese und Sekretion
baut, die in die Lebervene abgegeben wird von VLDL-Lipoproteinen (7 Kap. 18.5.2). Die Leber ist
4 Bei länger dauerndem Hunger genügen die in der Leber schließlich für die Bereitstellung eines großen Teils des vom
gespeicherten Glycogenvorräte nicht zur Deckung des Organismus benötigten Cholesterins (7 Kap. 18.3.1) verant-
Energiebedarfs der obligaten Glucoseverwerter, näm- wortlich, wobei ihre Cholesterinbiosynthese u.a. vom Nah-
lich des zentralen Nervensystems, des Nierenmarks und rungsangebot an Cholesterin abhängt.
der Erythrozyten. Unter diesen Bedingungen wird die
Gluconeogenese aus Nichtkohlenhydraten aktiviert, Postresorptions-/Hungerphase: Die Leber deckt ihren
auf welche die Leber dank ihrer enzymatischen Ausstat- Energiebedarf nahezu vollständig durch die Fettsäure-
tung besonders spezialisiert ist (7 Kap. 11.3). So müssen oxidation. Sie nimmt in diesem Zustand jedoch mehr Fett-
nach 24-stündigem Hunger etwa 180 g Glucose/Tag, säuren auf als hierzu notwendig sind und wandelt diese in
nach mehrwöchigem Hungern immerhin noch 60 bis Acetacetat und β-Hydroxybutyrat, die sog. Ketonkörper,
90 g Glucose/Tag synthetisiert werden. Substrate für (7 Kap. 12.2.2) um. Diese werden von der Leber nicht ver-
die Gluconeogenese, deren Reaktionssequenz in 7 Kap. wertet, sondern vollständig zur Deckung des Substrat-
11.3 geschildert ist, sind durch Proteolyse in den extra- bedarfs extrahepatischer Gewebe abgegeben. Außer Fett-
hepatischen Geweben freigesetzte glucogene Amino- säuren werden von der Leber LDL- und v.a. HDL-Lipo-
säuren (7 Kap. 13.4.3), im Fettgewebe durch Lipolyse proteine und die in ihnen enthaltenen Lipide abgebaut
freigesetztes Glycerin (7 Kap. 16.1.2, 21.3.3) sowie durch (7 Kap. 18.5.2).
33.2 · Funktionen der Leberparenchymzellen
1087 33

. Abb. 33.2. Hepatische Glutaminsynthetase und Ammoniakeliminierung. CPS I = Carbamylphosphat-Synthetase I. (Weitere Einzelheiten
7 Text)

33.2.2 Funktionen im Protein- und Amino- dann reduziert wird, wenn der pH und/oder die HCO3–-
säurestoffwechsel Konzentration im extrazellulären Raum abfallen. Das dabei
nicht fixierte Hydrogencarbonat dient dazu, die bestehende
! Die Leber nimmt Aminosäuren sowohl in der Resorp- Azidose zu korrigieren.
tions- als auch in der Hungerphase auf. Natürlich führt jede Reduktion der Geschwindigkeit
der Harnstoffbiosynthese relativ zur Geschwindigkeit des
Resorptionsphase: In der Resorptionsphase werden der Proteinabbaus zu einem Anstieg der Ammoniakkonzen-
Leber über die Pfortader Aminosäuren in Abhängigkeit von tration. Dieser wird dadurch aufgefangen, dass in einer
dem Proteingehalt der Nahrung angeboten und durch ein ATP-abhängigen Reaktion Ammoniak als Glutamin fixiert
breites Spektrum an Transportern aufgenommen. Sie die- werden kann (. Abb. 33.2). Die hierfür notwendige Glu-
nen v.a. als Substrate der Proteinbiosynthese. taminsynthetase ist ausschließlich in einer kleinen perive-

Postresorptions/Hungerphase: Die postresorptive und


v.a. die Hungerphase ist durch eine gesteigerte Proteolyse
in extrahepatischen Geweben gekennzeichnet. Die Leber
nimmt die vermehrt freigesetzten Aminosäuren auf. Nach
Transaminierung wird der Kohlenstoffanteil der ketogenen
Aminosäuren in den Energiestoffwechsel eingeschleust,
derjenige der glucogenen Aminosäuren jedoch für die in
dieser Situation notwendige Gluconeogenese verwendet.
Dabei frei werdende Aminogruppen werden ebenso wie
der durch die verschiedenen Stoffwechselprozesse entste-
hende Ammoniak (7 Kap. 13.5.2) durch Umwandlung in
Harnstoff entgiftet und danach über die Nieren ausge-
schieden. Der ausschließlich in den Leberparenchymzellen
lokalisierte Harnstoffzyklus dient nicht nur der Eliminie-
rung von Ammoniak, sondern fixiert auch HCO3–. Damit
. Abb. 33.3. Lokalisation der Glutaminsynthetase der Leber.
spielt er eine wichtige Rolle für den Säurebasenhaushalt.
Wie aus der immunhistochemischen Anfärbung hervorgeht, ist das
Dass die Leber durch Regulation der Geschwindigkeit der schwarz angefärbte Enzym ausschließlich in einer kleinen Hepato-
Harnstoffbiosynthese in diesen eingreifen kann, geht aus zytenpopulation (sog. Scavenger-Zellen) um die Zentralvene loka-
der Beobachtung hervor, dass die Harnstoffbildung immer lisiert
1088 Kapitel 33 · Leber

nösen Zellpopulation des Leberacinus lokalisiert, die kaum zelluläre Akkumulation von K+, Na+ und Cl–, während Glu-
mehr als zwei Zelllagen dick ist und auch als »Scavenger- cagon durch Export dieser Ionen entgegengesetzt wirkt.
Zellen« bezeichnet werden (. Abb. 33.3). Diese Zonierung
des Glutaminstoffwechsels ermöglicht es, nur diejenige
Menge von Ammoniak als Glutamin zu fixieren, die nicht 33.2.3 Synthese spezifischer Proteine
in den weiter oberhalb gelegenen Teilen des Leberacinus in der Leber
durch Harnstoffbiosynthese gebunden worden ist.
! Die Leber synthetisiert den größten Teil der Plasma-
! Die Leber besitzt eine sehr hohe Kapazität für den
proteine.
Proteinabbau.

Neben dem Proteinabbau im Proteasom spielt die auto- Die Leber hat eine besonders hohe Kapazität zur Biosyn-
phagische Proteolyse in der Leber eine besondere Rolle, da these der verschiedensten Proteine. So werden eine große
durch diese ein vollständiger Proteinabbau auf die Stufe von Zahl von im Blutplasma vorkommenden Proteinen mit
Aminosäuren gewährleistet ist. Ihre Regulation ist komplex unterschiedlichsten Funktionen, unter ihnen auch Hor-
und hängt u.a. vom Hydratationszustand, d.h. dem Was- mone, Prohormone und Lipoproteine, in den Parenchym-
sergehalt der Leberzelle ab. Dieser ist eine dynamische zellen der Leber synthetisiert (. Tabelle 33.1). Hierzu ge-
Größe, die von der Aktivität von Metabolit- und Ionen- hören der größte Teil der Blutgerinnungsfaktoren, die
transportsystemen in der Plasmamembran mit entspre- Proteine der Fibrinolyse sowie Proteinaseinhibitoren wie
chendem Auf- oder Abbau osmotisch wirksamer Gradien- das α1-Antitrypsin und das α2-Makroglobulin. Die Le-
ten abhängt. Zur Zunahme der Leberzellhydratation kommt ber synthetisiert außerdem Transportproteine wie Trans-
es z.B. durch die kumulative Aufnahme von Aminosäuren ferrin, Transcortin oder Caeruloplasmin. Von beson-
mittels sekundär aktiver, Na+-abhängiger Transportsyste- derer Bedeutung ist die Biosynthese von Prohormonen wie
me. Hierdurch werden sog. Osmosignalketten aktiviert, an des Angiotensinogens (7 Kap. 28.1.10) oder des Kinino-
denen die mitogenaktivierten Proteinkinasen (7 Kap. 25.4.3) gens.
beteiligt sind. Sie lösen eine Hemmung des Proteinabbaus
auf der Ebene der Autophagosomenbildung, der Glyco-
genolyse und eine Aktivierung der Glycogensynthese aus . Tabelle 33.1. Produktion für den Organismus wichtiger
(. Abb. 33.4). Einen ähnlichen Effekt hat Insulin durch Verbindungen durch die Leber (Auswahl)
Proteine siehe
Albumin Kap. 29.6.3
Angiotensinogen Kap. 28.1.10
D-Fetoprotein Kap. 35.10
Orosomucoid Kap. 29.6.3
D1-Antitrypsin Kap. 29.6.3
33
D1-Antichymotrypsin Kap. 29.6.3
D2-Makroglobulin Kap. 29.6.3
Antithrombin III Kap. 29.5.3
Caeruloplasmin Kap. 22.2.1
Gerinnungsfaktoren Kap. 29.5.2
I, II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII
IGF-1; IGF-2 Kap. 27.7.2
Kininogen Kap. 33.2.3
Komplementsystem Kap. 34.4
C-reaktives Protein Kap. 29.3.1, 29.6.4
Fibrinogen Kap. 29.5.3
Plasminogen Kap. 29.5.3
Transcortin Kap. 27.3.4
. Abb. 33.4. Regulation von autophagischer Proteolyse und
Transferrin Kap. 22.2.1
Proteinbiosynthese. Die Na+-abhängige Aufnahme von Aminosäu-
ren geht mit einer zellulären Hydratationsteigerung einher, die zusam- VLDL Kap. 18.5.1
men mit den Aminosäuren die autophagische Proteolyse hemmt und
Nascierende HDL Kap. 18.5.1
die Proteinbiosynthese stimuliert
33.2 · Funktionen der Leberparenchymzellen
1089 33

. Tabelle 33.2. Akutphase-Proteine (Auswahl)


Gruppe Protein Funktion
Gerinnungsfaktoren Prothrombin Blutgerinnung, Hemmung der Ausbreitung der Entzündung,
Fibrinogen Reparatur
Komplementsystem Komponenten C1–C9 Opsonierung
Kallikrein-Kinin-System Präkallikrein Vasodilatation, Gefäßpermeabilität
Proteinaseinhibitoren D1-Antitrypsin Antiproteolyse
D1-Antichymotrypsin
Opsonine C-reaktives Protein Opsonierung
Transportproteine Caeruloplasmin Kupfertransport

Eine weitere wichtige Funktion der Hepatozyten be- den durch die Entzündung geschädigten Gewebsteilen
ruht darauf, dass sie die sog. Akutphase-Proteine (. Tabel- freigesetzt werden. Sie gelangen auf dem Blutweg zur Leber,
le 33.2) synthetisieren und ans Blut abgeben können (7 Kap. werden dort durch entsprechende Rezeptoren (7 Kap. 25)
29.6.4). Den genannten Proteinen ist gemeinsam, dass ihre gebunden und lösen danach die Biosynthese und Sekretion
Konzentration innerhalb von 6–48 Stunden nach dem Auf- der Akutphase-Proteine aus. Im Allgemeinen ist dazu je-
treten einer lokalen Entzündungsreaktion im Organismus doch zusätzlich die Anwesenheit von Glucocorticoiden
um das zwei- bis 1000-fache zunimmt. Sinn dieser Reaktion erforderlich. Die Leber nimmt aber auch Proteine aus dem
ist, die Entzündung zu lokalisieren, ihre Ausbreitung zu ver- Blutplasma auf und führt sie dem lysosomalen Abbau
hindern. So erleichtert natürlich ein Anstieg der Fibrinogen- zu. Dies trifft besonders auf Glycoproteine zu, die über
konzentration die Thrombusbildung und erschwert so die den Asialoglycoprotein-Rezeptor (7 Kap. 17.3.4) gebun-
Ausbreitung eines Infektes. Die Proteinaseinhibitoren der den und internalisiert werden.
akuten Phase, z.B. α1-Antitrypsin und α1-Antichymotryp-
sin, vermindern die durch freigesetzte Proteasen ausgelös-
ten Gewebsschädigungen. Für andere Proteine des Akut- 33.2.4 Die Leber als Speicherorgan
phase-Systems ist die Funktion noch nicht so gut charakteri-
siert. Man nimmt beispielsweise an, dass das C-reaktive ! Leberparenchymzellen speichern Substrate, Vitamine
Protein an die Oberfläche von Fremdkörpern bindet und auf und Metalle und sind an der Prozessierung von Hormo-
diese Weise ihre Aufnahme durch Phagozyten ermöglicht. nen beteiligt.
Alle bekannten Akutphase-Proteine werden von den
Parenchymzellen der Leber synthetisiert (. Abb. 33.5). Der In der Leber werden nicht nur Kohlenhydrate in Form
adäquate Reiz hierfür sind die Interleukine IL-6 und IL-1, von Glycogen und in beschränktem Umfang Lipide als Tri-
die von Makrophagen, Endothelzellen und Fibroblasten in acylglycerine gespeichert, sondern auch einige Vitamine
und Spurenelemente.
Neben Retinoiden, die ausschließlich in den Sternzellen
gespeichert werden (7 u.), enthält die Leber beträchtliche
Mengen wasserlöslicher Vitamine (. Tabelle 33.3), beson-

. Tabelle 33.3. Speicherung von wasserlöslichen Vitaminen in


der Leber
Vitamin Empfohlene Zufuhr Gehalt der Leber
(mg/Tag) (mg/Leber
Thiamin 1,5 4,4
Riboflavin 1,5 32,0
Nicotinsäure 17,0 120,0
Pyridoxin 1,8 5,5
B12 0,002 1,0
Folsäure 0,2 20,0
Biotin 0,1 1,4
Pantothensäure 7,0 90,0
Ascorbat 60,0 250,0
. Abb. 33.5. Auslösung der Sekretion von Akutphase-Proteinen
1090 Kapitel 33 · Leber

ders Folsäure und Vitamin B12. Diese Tatsache ist 1,25-Dihydroxycholecalciferol (Calcitriol) beteiligt. Auch
für die Pathophysiologie von Vitaminmangelzuständen die Umwandlung von Thyroxin (T4) in das biologisch weit
von großer Bedeutung. So deckt beispielsweise das in der aktivere Trijodthyronin (T3) erfolgt hauptsächlich in der
menschlichen Leber gespeicherte Vitamin B12 den Bedarf Leber. Etwa 30% des Körperbestands an T3 und T4 sind in
für mehrere hundert Tage. der Leber gespeichert.
Vitamin D wird in der Leber in Position 25, in der Niere Die Leber speichert darüber hinaus das etwa 10–15fache
dagegen in Position 1 hydroxyliert. Damit ist die Leber an der täglichen Kupferzufuhr und 10% des im Organismus
der Umwandlung von Vitamin D in das biologisch aktive vorhandenen Eisens (7 Kap. 22.2.1).

In Kürze
Die metabolischen Aktivitäten der Leber sind überwie- Energiebedarfes herangezogen werden, z.T. dagegen
gend in den Hepatozyten lokalisiert: in Acetacetat und β-Hydroxybutyrat umgewandelt
4 Kohlenhydratstoffwechsel: Die Leber ist das wichtigs- und wieder von der Leber abgegeben werden
te Glycogenspeicherorgan des Organismus. Da sie 4 Proteinbiosynthese und Aminosäurestoffwechsel:
darüber hinaus über die Fähigkeit zur Gluconeoge- Eine große Zahl von Proteinen des Blutplasmas wer-
nese verfügt, spielt sie eine zentrale Rolle im Rahmen den in der Leber synthetisiert und von ihr sezerniert.
der Glucosehomöostase Für die Eliminierung von Ammoniak und Amino-
4 Lipidstoffwechsel: Die Leber synthetisiert aus Lipiden gruppen spielt die Leber infolge ihrer Fähigkeit zur
und Kohlenhydraten Triacylglycerin-reiche Lipopro- Harnstoff- und Glutaminbiosynthese eine besondere
teine, die VLDL. Diese werden von ihr sezerniert und Rolle
in den extrahepatischen Geweben metabolisiert. In 4 Neben diesen metabolischen Funktionen ist die Leber
der postresorptiven und erst recht der Hungerphase ein wichtiges Speicherorgan für Vitamine und Spu-
nimmt die Leber aus dem Blut große Mengen an renelemente
Fettsäuren auf, die jedoch nur z.T. zur Deckung des

33.3 Biotransformation größte Teil der für die Biotransformation benötigten En-
zymaktivitäten ist im glatten endoplasmatischen Reti-
! Die Biotransformation dient der Ausscheidung lipophi- kulum lokalisiert.
ler Verbindungen.

Die Funktion der Biotransformationsreaktionen besteht 33.3.1 Die Phasen der Biotransformation
darin, apolare, lipophile und damit nicht oder nur außer-
ordentlich langsam ausscheidungsfähige Verbindungen Üblicherweise wird die Biotransformation in zwei oder drei
33 in polare, wasserlösliche Substanzen umzuwandeln, die Phasen eingeteilt (. Abb. 33.6):
dann leicht über den Harn oder die Gallenflüssigkeit aus- 4 Phase 1: Modifikation der infrage kommenden Verbin-
geschieden werden können. Derartige Verbindungen kön- dungen durch oxidative, seltener durch reduktive Reak-
nen körpereigene, endogen entstandene Stoffe, sog. Endo- tionen sodass reaktive Gruppen entstehen
biotica oder auch körperfremde Substanzen, die sog. Xeno- 4 Phase 2: Bildung von Konjugaten durch Reaktion
biotica sein. Zu den ersteren gehören beispielsweise die dieser reaktiven Gruppen mit polaren oder stark ge-
schlecht wasserlöslichen Steroidhormone oder Stoffwech- ladenen Verbindungen, sodass die dabei entstehenden
selendprodukte wie das Bilirubin. Die Zahl der Xenobiotica gut wasserlöslichen Produkte ausgeschieden werden
nimmt mit der ständigen Entwicklung chemisch-techni- können. Hierfür steht hauptsächlich die Gallenflüs-
scher Verfahren rasant zu. Zu ihnen gehören beispielsweise sigkeit zur Verfügung, in der tatsächlich ein großer Teil
Pharmaka, aber auch Konservierungsmittel, Geschmacks- der durch die Biotransformation entstandenen Verbin-
mittel und eine Vielzahl synthetischer organischer Verbin- dungen erscheint. Eine Alternative ist die Abgabe ans
dungen, die z.T. als Abfallprodukte in die Umwelt gelangen Blut und die daran anschließende Ausscheidung über
und diese erheblich belasten. die Nieren
Biotransformationsreaktionen finden in beschränktem 4 Phase 3: Transport der auszuscheidenden Verbindun-
Umfang in nahezu allen Geweben statt. Die Leber ist je- gen durch die Plasmamembran der Hepatozyten. Die
doch nicht nur wegen ihrer Masse von ca. 1.5 kg beim hierfür benötigten Transportproteine bilden eine eigene
Menschen, sondern auch wegen ihrer besonders reichen Familie, die durch sie katalysierten Transportvorgänge
Ausstattung mit den Enzymen der Biotransformations- werden gelegentlich auch als Phase3 der Biotransforma-
reaktionen das wichtigste Organ für diese Funktion. Der tion bezeichnet
33.3 · Biotransformation
1091 33

. Abb. 33.6. Mehrstufige Metabolisierung hydrophober, apola- . Abb. 33.7. Durch Cytochrom P450-Monooxigenasen katalysier-
rer Verbindungen in der Leber. (Einzelheiten 7 Text) te Reaktionen. a Hydroxylierung, b Dealkylierung, c N-Dealkylierung
hydrophober Verbindungen

! In der Phase 1 der Biotransformation erfolgen oxidative 4 Durch Kopplung mit Glucuronsäure entstehen so die
bzw. reduktive Umwandlungen. Glucuronide (7 Kap. 17.1.2). Die Konjugation mit UDP-
Glucuronat kann dabei mit OH-Gruppen, primären
Den größten Beitrag zur Phase 1 der Biotransformation und sekundären Aminen sowie mit Carboxylgruppen
leisten Enzyme aus der Familie der Monooxygenasen, die erfolgen. Ein wichtiges Beispiel für diesen Reaktionstyp
molekularen Sauerstoff und NADPH als Cosubstrate be- ist die Glucuronidierung von Bilirubin zu Bilirubin-
nutzen. Die Aktivierung des Sauerstoffs erfolgt durch An- diglucuronid (7 Kap. 20.3.1)
lagerung an das Cytochrom P450. Ein Sauerstoffatom wird 4 Sulfatiert werden i. Allg. OH-Gruppen sowie Amino-
dabei in das Substratmolekül eingebaut, das andere zu gruppen. Substrat hierfür ist das aktivierte Sulfat oder
Wasser reduziert (7 Kap. 15.2.2). Auf diese Weise wird hy- 3c-Phosphoadenosin-5c-Phosphosulfat (PAPS, 7 Kap.
droxyliert oder O- bzw. N-dealkyliert (. Abb. 33.7). Wei- 4.2.1). Östrogene werden beispielsweise meist erst nach
tere wichtige oxidative Reaktionen stellen die oxidative Sulfatierung als Sulfate ausgeschieden
Desaminierung (7 Kap. 13.3.3) unter Bildung einer Keto- 4 Neben der Sulfatierung kommt auch die Acetylierung
gruppe und Freisetzung von Ammoniak sowie die oxida- mit Acetyl-CoA vor. Eine weitere Möglichkeit ist die
tive Abspaltung der Seitenkette des Cholesterins unter Kopplung von Carboxylgruppen an die Aminosäuren
Bildung der Carboxylgruppe der Gallensäuren dar (7 Kap. Glycin, Taurin bzw. Glutamin, wobei eine Säureamid-
32.1.4). Seltener sind reduktive Modifikationen wie z.B. die gruppierung entsteht. Die die Kopplung eingehende
Umwandlung einer NO2-Gruppe in eine NH2-Gruppe. Carboxylgruppe muss dafür allerdings zunächst in das
Unspezifische Hydrolasen spalten Ester- bzw. Säureamid- entsprechende Coenzym-A-Derivat umgewandelt wer-
Bindungen und setzen die entsprechenden Alkohole, den. Beispiele hierfür sind die verschiedenen Derivate
Amino- und Carbonsäuren frei. von Gallensäuren (7 Kap. 32.1.4)
Durch die geschilderten chemischen Modifikationen 4 Weitere Konjugationsreaktionen sind Methylierung, die
der betreffenden Verbindungen werden also reaktive Grup- Deacetylierung sowie die Ausbildung von Thioethern,
pen wie OH-, NH2-, SH- bzw. COOH-Gruppen gebildet. wobei meist Glutathion-S-Derivate entstehen
! Die Produkte der Phase1 der Biotransformation werden ! Viele Verbindungen induzieren das Biotransformations-
in Phase 2 mit polaren Substanzen konjugiert. system.

Die Phase 2 der Biotransformation wird auch als Konju- Es ist schon lange bekannt, dass Verbindungen, die im Bio-
gationsphase bezeichnet. In ihr werden die in der Phase1 transformationssystem modifiziert werden, die einzelnen
der Biotransformation entstandenen Verbindungen über Enzymaktivitäten der Phasen 1 und 2 induzieren können.
ihre reaktiven Gruppen an polare Substanzen gekoppelt, Die zugrunde liegenden Mechanismen sind allerdings erst
wodurch sie sich in ausreichend hydrophile Verbindungen in den letzten Jahren aufgeklärt worden (. Abb. 33.9). En-
umwandeln (. Abb. 33.8). dobiotica und v.a. Xenobiotica sind nämlich Liganden einer
1092 Kapitel 33 · Leber

COO– COO–
O O
O R
R OH + OH OH + UDP
HO UDP HO
OH OH

COO– COO–
O O
NH R
R NH2 + OH OH + UDP
HO UDP HO
OH OH

COO– COO– O
O O
O C R
R COO– + OH OH + UDP
HO UDP HO
OH OH
a

R OH + PAPS R O SO–3 + PAMP


R NH2 + PAPS R NH SO–3 + PAMP
b

O
R COO– + ATP + CoA SH R C S CoA + AMP + PPi
O O

R C SCoA + H3N +
CH2 COO R C NH CH2 COO– + CoA SH
c
. Abb. 33.8. Die wichtigsten Konjugationsreaktionen. a Glucu- Carboxylgruppen an Aminosäuren. Für die Knüpfung der Amidbin-
ronidierung von Hydroxylgruppen, primären Aminen und Carboxyl- dung muss die Carboxylgruppe ATP-abhängig in den CoA-Thioester
gruppen. b Sulfatierung von Hydroxylgruppen oder primären Aminen umgewandelt werden. c Konjugation mit Glycin
mit PAPS (3`-Phospho-adenosin-5`-phosphosulfat); Kopplung von

33
Familie von Transkriptionsfaktoren, die strukturell große Zur Konkurrenz um die Enzyme des Biotransformations-
Ähnlichkeit mit den Steroidhormonrezeptoren haben: systems kann es kommen, wenn mehrere Arzneimittel
4 Der konstitutive Androstanrezeptor CAR sowie der gleichzeitig gegeben werden. Als Folge zeigen sich dann
Pregnan-X-Rezeptor PXR binden eine Vielzahl ver- gegebenenfalls Überdosierungen. Bei Neugeborenen sind
schiedenster Xenobiotica und wirken dann als liganden- die betreffenden Enzymaktivitäten i. Allg. außerordentlich
aktivierte Transkriptionsfaktoren der entsprechenden niedrig. Dies betrifft v.a. die Konjugationsreaktionen und
Gene. Eine Voraussetzung für ihre Wirksamkeit ist hier die Glucuronyltransferasen. So beruht der bei ihnen
allerdings die Heterodimerisierung mit dem Retinoat- gelegentlich zu beobachtende schwere Icterus Neonatorum
X-Rezeptor auf einer noch ungenügenden Glucuronidierung des durch
4 Für die karzinogene Wirkung von polyzyklischen Koh- den physiologischerweise gesteigerten Erythrozytenabbau
lenwasserstoffen ist der Arylhydrocarbonrezeptor entstehenden Bilirubins (7 Kap. 20.4.2). Außerdem reagie-
AHR verantwortlich, ebenfalls ein ligandenaktivierter ren Neugeborene gegen eine Reihe von Arzneimitteln ganz
Transkriptionsfaktor. Dieser ist nur als Heterodimer besonders empfindlich.
aktiv, allerdings benötigt er den Transkriptionsfaktor
ARNT (ARH nuclear translocator), der auch für den
Hypoxie-induzierten Faktor HIF (7 Kap. 28.1.10) eine
wichtige Rolle spielt
33.3 · Biotransformation
1093 33

. Abb. 33.9. Induktion der Metabolisierungsenzyme durch Für polyzyklische Kohlenwasserstoffe wird der Transkriptionsfaktor
Xenobiotica. Hydrophobe Xenobiotica oder andere Aktivatoren AHR verwendet, der allerdings mit ARNT heterodimerisieren muss.
binden entweder direkt im Zellkern an den PXR oder im Cytosol an PXR = Pregnan-X-Rezeptor; CAR = konstitutiver Androstanrezeptor;
den CAR, der anschließend mit Hilfe von weiteren Proteinfaktoren RXR = Retinoat-X-Rezeptor; AHR = Aryl-Hydrocarbon Rezeptor; ARNT =
in den Zellkern verlagert wird. Dort erfolgt in beiden Fällen die AHR nuclear translocator
Heterodimerisierung mit RXR und die Transkriptionsaktivierung.

33.3.2 Die metabolische Aktivierung durch verträglichkeit und -wirksamkeit und bildet die Grundlage
das Biotransformationssystem für das Forschungsgebiet Pharmakogenetik. Es ist auch
wahrscheinlich, dass Polymorphismen in fremdstoffab-
! Durch metabolische Aktivierung können toxische Pro- bauenden Enzymen an der genetischen Veranlagung zur
dukte entstehen. Tumorentstehung beteiligt sind.
Von besonderem Interesse sind metabolische Aktivie-
Gelegentlich entstehen erst durch die Biotransformations- rungen bei Arzneimitteln, was im Folgenden an zwei Bei-
reaktionen Verbindungen mit biologischer Wirkung. Dies spielen dargestellt werden soll.
kann bei Arzneimitteln ein gewünschter Effekt sein, häu- Paracetamol ist ein Acetanilid, das als mildes Analge-
figer treten jedoch toxische, oft karzinogene Verbindungen tikum wirkt. Der größte Teil dieser Verbindung wird nach
auf. Derartige reaktive Metabolite können auf jeder Stufe Glucuronidierung bzw. Sulfatierung wasserlöslich und
der Biotransformation entstehen. Dieser auch als Giftung damit ausscheidungsfähig. Ein Teil des Paracetamols wird
bezeichnete Prozess benötigt gelegentlich auch mehrere jedoch oxidiert, sodass das in . Abb. 33.10 dargestellte Zwi-
Umwandlungsschritte. Tierexperimentelle Untersuchungen schenprodukt entsteht. Dieses wird als Glutathion-S-Konju-
über den Stoffwechsel eines Arzneimittels lassen häufig nur gat ausgeschieden. Es kommt jedoch gelegentlich zu Zustän-
eine beschränkte Aussage über die entsprechende Um- den, bei denen durch konkurrierende Reaktionen die für
wandlung beim Menschen zu, da große Speziesunterschiede diese Reaktion benötigte Glutathionmenge nicht zur Verfü-
im Metabolisierungsmuster bestehen. Darüber hinaus gung steht. In diesem Fall reagiert das Produkt mit SH-Grup-
können bei wiederholter Applikation durch Induktion wei- pen auf Hepatozytenproteinen, die damit inaktiviert wer-
terer biotransformierender Enzyme innerhalb derselben den. Bei Überdosierung von Paracetamol lässt sich auf diese
Spezies andere Metabolite entstehen und zahlreiche gene- Weise eine lebensbedrohliche Lebernekrose auslösen.
tisch determinierte Polymorphismen von arzneimittel- Häufig werden im Verlauf von Biotransformationsre-
metabolisierenden Enzymen sind bekannt. Dies begründet aktionen Arzneimittel acetyliert. Bei Menschen können
interindividuelle Unterschiede hinsichtlich Arzneimittel- als genetische Varianten ein langsamer und ein schneller
1094 Kapitel 33 · Leber

. Abb. 33.10. Der Paracetamolstoffwechsel. Der zu toxischen Nebenprodukten führende Abbauweg des Paracetamol ist (rot) hervorge-
hoben. (Weitere Einzelheiten 7 Text)

Acetylierungstyp unterschieden werden. Diese Tatsache ist


für den Stoffwechsel einer Reihe von Medikamenten von
großer Bedeutung. Schnelle Acetylierer zeigen häufig gegen-
über langsamen Acetylierern unterschiedliche Metaboli-
sierungsmuster. Bei einer Reihe von Arzneimitteln hat dies
wesentliche Konsequenzen. Procainamid (. Abb. 33.11)
ist ein zur Therapie von Herzrhythmusstörungen benutztes
Arzneimittel. Der normale Abbau der Verbindung beginnt
durch eine N-Acetylierung, wobei das entstehende Produkt
die gleichen pharmakologischen Wirkungen wie die Aus-
gangsverbindung zeigt. Bei Personen mit langsamem
Acetylierungstyp findet dagegen bevorzugt eine N-Hydro-
xylierung statt. N-Hydroxyprocainamid bildet jedoch eine
33 Reihe weiterer reaktionsfähiger Zwischenprodukte, die mit . Abb. 33.11. Metabolisierungsprodukte von Procainamid.
zellulären Makromolekülen, z.B. mit Nukleinsäuren, cova- (Einzelheiten 7 Text)
lente Verbindungen eingehen können. Diese wirken offen-
sichtlich als Antigene. Jedenfalls erkranken Personen vom
langsamen Acetylierungstyp nach Behandlung mit Pro- Aufnahme in die Hepatozyten oxidativ in ein sehr reak-
cainamid in statistisch signifikant höherem Maß an syste- tionsfähiges Epoxid umgewandelt, anschließend als Glutha-
mischem Lupus erythematodes, einem mit Autoantikör- tion-S-Konjugat löslich gemacht und durch entsprechende
pern gegen DNA einhergehenden Krankheitsbild. Transportsysteme ausgeschieden. Wegen seiner hohen Re-
Das in . Abb. 33.12 dargestellte Aflatoxin ist ein Sekun- aktionsfähigkeit ist das Epoxid imstande, mit DNA Addukte
därmetabolit verschiedener Schimmelpilze. Es wird nach zu bilden, die mutagen und damit karzinogen sind.
33.3 · Biotransformation
1095 33

. Abb. 33.12. Eliminierungsreaktionen von Aflatoxin. Die reak- heiten 7 Text) MRP2 = multidrug resistance related protein (organischer
tive Gruppe des Zwischenprodukts ist rot hervorgehoben. (Einzel- Anionentransporter, grün)

In Kürze
Die Leber ist das Hauptorgan des in drei Phasen ablau- 4 In Phase 3 werden die so entstandenen Verbindun-
fenden Biotransformationssystems: gen durch spezifische Transportsysteme in die Galle
4 In Phase 1 werden meist hydrophobe Endo- bzw. oder die Blutbahn exportiert
Xenobiotica hydroxyliert, alternativ oxidativ oder
seltener reduktiv modifiziert Gelegentlich entstehen durch die Reaktionen des Bio-
4 In Phase 2 unterliegen die durch die Reaktionen der transformationssystems biologisch aktive Verbindungen,
Phase 1 entstandenen funktionellen Gruppen der Kopp- was für den Stoffwechsel von Arzneimitteln oder Umwelt-
lung an hydrophile Verbindungen, häufig Glucuronat giften von Bedeutung ist.
1096 Kapitel 33 · Leber

33.4 Die Leber als Ausscheidungs- säureabhängigen Gallesekretion spricht. Sie macht 30–
organ 60% der basalen Sekretion aus, kann aber bei Nahrungsre-
sorption aufgrund des damit verbundenen enterohepati-
Durch Gallebildung ist die Leber ein wichtiges Ausschei- schen Kreislaufs von Gallensäuren erheblich zunehmen.
dungsorgan. Diese erfolgt durch gerichtete Sekretion gal- Die gallensäureunabhängige Gallesekretion wird teils
lenpflichtiger Substanzen in die Gallencanaliculi, welche durch den Transport von Glucuronsäure- und Glutathion-
von benachbarten Hepatozyten gebildet werden und durch konjugaten, teils auch durch eine Sekretion von HCO3– an-
tight junctions abgedichtet sind. Die Gallencanaliculi ver- getrieben, das durch die Carboanhydrase gebildet wird.
einigen sich zu immer größeren Gallengängen bis letzt- Ladungs- und Ionenausgleich besorgen in der sinusoidalen
endlich die Galle über den Ductus choledochus in den Membran gelegene Na+/H+- und Na+/HCO3–-Antiporter
Darm abfließt. Während der Gallenwegspassage wird die sowie die Na+/K+-ATPase.
Zusammensetzung der von den Hepatozyten gebildeten
Primär- oder Lebergalle durch Gallengangsepithelzellen Transportsysteme der Sinusoidalmembran. Folgende
(Cholangiozyten) weiter modifiziert. Transportsysteme der sinusoidalen Membran (. Abb. 33.13)
Beim Menschen werden täglich 600–700 ml Galle in sind von besonderer Bedeutung bei der Gallebildung:
den Darm sezerniert, deren Hauptbestandteile Gallen- 4 Na+/K+-ATPase, die durch Ausbildung eines elek-
säuren, Phospholipide und Cholesterin sind (7 Kap. 32.1.4). trochemischen Na+-Gradienten die Triebkraft für Na+-
Daneben enthält die Galle Proteine, Elektrolyte, und gekoppelten, sekundär aktiven Transport darstellt
Konjugate von Xenobiotica sowie von endogen gebildeten 4 Ntcp, ein Na+-abhängiges Gallensalztransportsystem,
Abfallstoffen (z.B. Bilirubinglucuronide). Die mit der Gal- welches vorwiegend die Gallensäureaufnahme in die
le in den Darm ausgeschiedenen und für Fettverdauung Leberzelle vermittelt
und -resorption wichtigen Gallensäuren werden im un- 4 Transporter der Oatp-Familie, die Na+-unabhängig
teren Dünndarm großteils rückresorbiert und gelangen die Aufnahme von organischen Anionen (z.B. Bilirubin,
über das Pfortaderblut wieder zur Leber, um erneut in die Digitalis, unkonjugierte Gallensäuren) vermitteln. Bei
Galle ausgeschieden zu werden (sog. enterohepatischer Oatp1 erfolgt diese Aufnahme im Gegentausch mit in-
Kreislauf). trazellulärem Glutathion (GSH), welches einen hohen
intra-/extrazellulären Konzentrationsgradienten auf-
weist
33.4.1 Die Bedeutung der Hepatozyten 4 Transport-ATPasen der multidrug-related Proteinfami-
bei der Gallebildung lie (MRP3 und 4), welche konjugierte Gallensäuren
und Bilirubin, aber auch Glutathionkonjugate aus der
! Die Gallebildung ist ein osmotischer, durch transzellu- Leberzelle in das Blut transportieren können. Norma-
lären Transport getriebener Prozess. lerweise ist die Expression dieser Transporter sehr ge-
ring; sie werden aber hochreguliert bei Cholestase und
Gallebildung. Der Hepatozyt ist eine polarisierte epithelia- verhindern auf diese Weise eine Überladung der Leber-
33 le Zelle, bei der die basolaterale (sinusoidale, der Blutseite zelle mit gallenpflichtigen Substanzen
zugewandte) Zellmembran von der apicalen (canaliculären)
Membran, die den Gallecanaliculus begrenzt, zu unter- Transportsysteme der canaliculären Membran. Die Aus-
scheiden ist. Beide Membranabschnitte sind an der Galle- scheidung gallepflichtiger Substanzen über die canaliculäre
bildung beteiligt, indem Fremdstoffe, aber auch endogene Membran erfolgt vorwiegend durch ATP-abhängige Trans-
Metabolite über die sinusoidale Membran des Hepatozyten portsysteme, wie:
aufgenommen und nach Prozessierung im Zellinnern (z.B. 4 BSEP (bile salt export protein) für die Ausscheidung von
durch Konjugationsreaktionen) über die canaliculäre Mem- Gallensäuren
bran in den Gallecanaliculus ausgeschieden werden. Auf 4 Multidrug-related protein 2 (MRP 2), welches unter-
diese Weise entsteht ein transzellulärer, vom Sinusoidal- schiedliche organische Anionen transportiert, wie
lumen in den Gallecanaliculus gerichteter Transport Glucuronsäurekonjugate (z.B. Bilirubinglucuronide)
(. Abb. 33.13). oder Glutathionkonjugate. Letztere werden mit Hilfe
Da viele der beteiligten Carrier einen primär oder se- von Glutathion-S-Transferasen aus Glutathion (GSH)
kundär aktiven Transport katalysieren, kommt es zu einer und verschiedenen lipophilen Verbindungen, auch
Substratkonzentrierung in der Gallenkapillare mit Aufbau Arzneimitteln gebildet:
eines osmotisch wirksamen Gradienten. Dieser ist für das
passive Nachströmen von Wasser und Elektrolyten aus dem
Parazellulärraum verantwortlich.
Gallensäuren haben einen großen Anteil an diesem 4 Multidrug Resistenz Transporter (MDR-Transporter),
Substratgradienten, weswegen man auch von einer gallen- von denen MDR1 an der Ausscheidung von organischen
33.4 · Die Leber als Ausscheidungsorgan
1097 33

. Abb. 33.13. An der Gallenbildung beteiligte hepatozelluläre NK = Na+/K+-ATPase; Ntcp = Na+-abhängiger Gallensäuretransporter;
Transportsysteme. ABC G5/G8 = Cholesterintransporter; BDG = Oatp = Transporter für organische Anionen; T = tight junctions; ge-
Bilirubindiglucuronid; BSEP = Gallensäuretransporter; CA = Carbo- schlossene Symbole geben ATP-abhängige, offene sekundär aktive
anhydrase; GS = Gallensäuren; GSH = Glutathion; MDR = multidrug oder passive Transportsysteme wieder. (Weitere Einzelheiten 7 Text)
resistance transporter; MRP2 = multidrug resistance related protein;

Kationen und Xenobiotica beteiligt ist, während das in die canaliculäre Membran. Es besteht ein Gleichgewicht
humane MDR3 Phospholipide transportiert zwischen aktuell in die canaliculäre Membran eingebauten
4 FIC 1 (engl.: familiar intrahepatic cholestasis) für die Transportern und solchen die intrazellulär in subcanali-
Ausscheidung von Aminophospholipiden culären Vesikeln gespeichert sind. Letztere können bei
4 ABCG5/G8, ein Heterodimer aus zwei Halbtrans- Bedarf rasch zur canaliculären Membran rekrutiert wer-
portern, welches den Cholesterintransport in die Galle den, sodass innerhalb von Minuten eine Steigerung der
ermöglicht Exkretionskapazität möglich wird. Die choleretische Wir-
kung der therapeutisch eingesetzten Ursodesoxycholsäure
Außer den genannten Transport-ATPasen finden sich in beruht u.a. auf einer Stimulation des Einbaus von intra-
der canaliculären Membran noch Transportsysteme für zellulär gelagertem MRP2 und BSEP in die canaliculäre
Pyrimidine, Purine und Aminosäuren. HCO3–/Cl–- und Membran.
SO42–/OH–-Antiporter sind für die Aufrechterhaltung Der Farnesoid X Rezeptor (FXR) ist als Transkrip-
einer hohen Hydrogencarbonat- und Sulfatkonzentration tionsfaktor ein besonders wichtiger Regulator der Gen-
der Gallenflüssigkeit verantwortlich. expression vieler Gallensäuretransportsysteme. FXR wird
Typisch für die canaliculäre Membran ist schließlich durch Gallensäuren aktiviert, mit der Folge, dass canali-
die Ausstattung mit verschiedenen Enzymen. Zu ihnen culäre Transporter, wie BSEP und MRP2 vermehrt, der
gehören die γ-Glutamyltranspeptidase, die Leucinami- sinusoidale Ntcp dagegen vermindert exprimiert werden.
nopeptidase, weitere Peptidasen sowie eine Calcium- Dadurch wird nicht nur das Gallebildungsvermögen an
ATPase. die intrazelluläre Gallensäurekonzentration angepasst,
sondern auch eine Überladung der Leberzelle mit Gal-
! Die Aktivität der für die Gallebildung verantwort-
lensäuren bei Cholestase vermieden. Dies ist von Bedeu-
lichen Transportsysteme wird langfristig durch
tung, da hohe Konzentrationen von Gallensäuren die
Änderung ihrer Genexpression, kurzfristig durch
Leberzelle schädigen und zum Zelltod durch Apoptose
reversiblen Einbau in die canaliculäre Membran
führen können.
reguliert.

Die funktionelle Aktivität der genannten Transportsysteme


unterliegt dabei nicht nur einer Langzeitregulation auf Gen-
expressionsebene, sondern auch einer Kurzzeitregulation
durch raschen Ein- und Ausbau von Transportermolekülen
1098 Kapitel 33 · Leber

33.4.2 Die Funktion der Cholangiozyten mit nachfolgend gesteigerter Wasser- und HCO3–-Sekre-
bei der Gallebildung tion. An den beteiligten Wasserverschiebungen sind Aqua-
porine beteiligt. Außerdem sind Cholangiozyten imstande,
Gallengangsepithelzellen (Cholangiozyten) können die mit Hilfe Na+-abhängiger Transportsysteme Glucose, aber
Zusammensetzung der Galleflüssigkeit modifizieren. Unter auch Gallensäuren rückzuresorbieren. Letzteres tritt ins-
dem Einfluss von Sekretin kommt es rezeptorvermittelt besondere bei Abflussbehinderungen der Gallenwege auf
zur Erhöhung der intrazellulären cAMP-Konzentration (obstruktive Cholestase).

In Kürze
Die sekretorische Funktion der Leber beruht auf ihrer Die Gallebildung beruht mechanistisch auf der Koopera-
Fähigkeit zur Bildung und Ausscheidung von Galle. tion einer Reihe von z.T. ATP-abhängigen Transportern,
Diese enthält als Hauptbestandteile die sowohl in der basolateralen als auch der canaliculären
4 Gallensäuren Membran der Hepatozyten lokalisiert sind. In den Chol-
4 Phospholipide angiozyten erfolgt außerdem die Sekretion von Hydro-
4 Cholesterin gencarbonat und Wasser in die Gallenflüssigkeit
4 andere Konjugate sowie
4 anorganische Salze

33.5 Funktionen der Nichtparenchym- zellen. Daneben geben Kupfferzellen bei Endotoxinkon-
zellen der Leber takt Cytokine wie TNFα (7 Kap. 25.8.2) und Interleukin-6
(7 Kap. 25.8.3) ab. Letzteres bewirkt an der Leberpar-
! Die hepatischen Endothelzellen sind für die Eliminie- enchymzelle eine Akutphase-Antwort. Kupfferzellen sind
rung von Makromolekülen aus dem Blut verantwort- aber auch an der Beendigung von Immunantworten be-
lich. teiligt, indem sie die Apoptose von Lymphozyten einlei-
ten. Dies liegt auch der hepatischen Immuntoleranz zu-
Die Aufnahme und Eliminierung von Makromolekülen aus grunde.
dem Blut ist eine der Hauptfunktionen der hepatischen En-
! Sternzellen sind auf die Speicherung von Retinol und
dothelzellen. Sie verfügen jedenfalls im Vergleich zu den
auf die Produktion von extrazellulärer Matrix speziali-
anderen zellulären Elementen der Leber über die beste Aus-
siert.
stattung mit Rezeptoren für
4 Asialoglycoproteine (7 Kap. 17.3.4) Lebersternzellen (Synonyme: Ito-Zellen, perisinudoidale
4 Fc-Teile von Immunkomplexen (7 Kap. 34.3.4) sowie Zellen, Lipidspeicherzellen) können sich in »ruhendem«
4 LDL-Apolipoproteine (7 Kap. 18.5.2) und »aktiviertem« Zustand befinden:
33 4 Im Ruhezustand speichern sie Vitamin A (Retinol und
Darüber hinaus können sie in beträchtlichem Umfang Retinolester), können dies aber auch wieder freisetzen
Kollagen sowie Proteoglykane durch Endozytose aufneh- und sind zur Bildung extrazellulärer Matrix (Kollagen
men und auf diese Weise zum Abbau von Bindegewebs- I, III, IV und VI, Proteoglykane) befähigt. Vergleicht
komponenten beitragen. Sinusendothelzellen besitzen man die Kapazität der verschiedenen Leberzelltypen
Fenestrationen (Siebplatten) über welche der Sinusoidal- zur Biosynthese von Kollagen und Proteoglykanen, so
raum mit dem Disséschen Raum in Verbindung steht zeigt sich, dass etwa 80% dieser wichtigen Bestandteile
(. Abb. 33.1) der extrazellulären Matrix in den Sternzellen syntheti-
siert werden
! Kupfferzellen werden für Phagozytose und Abwehr
4 Die Aktivierung der Sternzellen erfolgt im Rahmen
benötigt.
von Leberschäden durch Cytokine, wie TGFβ, TNFα
Die Kupfferzellen leiten sich von den Knochenmarks- und PDGF. Sie führt zur Transformation der ruhenden
stammzellen ab und gehören in die Reihe der mononucleä- Sternzelle in rasch proliferierende, myofibroblasten-
ren Phagozyten (7 Kap. 34). Sie sind zur Phagozytose von ähnliche Zellen, die keine Vitamin A-haltigen Tröpf-
Viren, Bakterien, Zelltrümmern, Immunkomplexen und chen mehr aufweisen, jedoch α-Aktin, wie es in der
Endotoxinen imstande. Gleichzeitig mit diesem Prozess glatten Muskulatur vorliegt, exprimieren. Diese akti-
kommt es zu einer gesteigerten H2O2-Produktion, zur vierten Sternzellen sind zur Kontraktion und zur Kol-
Prostaglandinsynthese sowie zur Sekretion von Kollage- lagenbildung befähigt und spielen eine herausragende
nase. Diese für die Abtötung fremder Zellen benötigten Rolle bei der Entstehung von Leberfibrose und -cirrhose
Mechanismen dienen auch der Eliminierung von Tumor- (7 Kap. 33.6.1)
33.6 · Pathobiochemie
1099 33

In Kürze
Die Nichtparenchymzellen der Leber sind für jeweils 4 die Kupfferzellen für Phagozytose und Abwehr,
spezifische Funktionen zuständig: 4 die Sternzellen für die Speicherung von Retinol und be-
4 Die hepatischen Endothelzellen für die Aufnahme sonders nach Aktivierung für die Produktion von extra-
von Makromolekülen, z.B. Glycoproteinen, Immun- zellulärer Matrix, v.a. die Kollagene I, III, IV und VI sowie
komplexen oder Lipoproteinen, verschiedene Proteoglykane, Laminin und Fibronectin.

33.6 Pathobiochemie binzeit nach Quick oder Faktor V Bestimmung) besonders


gut geeignet um Schwere und Dynamik der Leberschädi-
33.6.1 Leberzellschädigung gung bei akutem Leberversagen zu erfassen. Während
starke Gifteinwirkung den nekrotischen Zelltod auslöst,
Aufgrund ihrer besonderen anatomischen Positionierung führen subkritische Schädigungen zum apoptotischen
und ihrer vielfältigen Funktionen kann die Leber von einer Zelluntergang. Die Übergänge zwischen Apoptose (7 Kap.
großen Zahl unterschiedlichster Noxen getroffen werden. 7.1.5) und Nekrose sind dabei fließend. Eine immunolo-
Diese können zum mehr oder weniger umfänglichen Le- gisch vermittelte Apoptose ist von besonderer Bedeutung
berzelluntergang mit nachfolgender Wundheilungsantwort beim Leberzelluntergang im Rahmen einer Virushepatitis.
und Regeneration führen. Sistiert die zugrunde liegende Auch Alkohol, toxische Gallensäuren und manche Medi-
Noxe, ist eine restitutio ad integrum möglich, da die Leber kamente können zur Apoptose von Leberzellen über eine
über eine sehr hohe Regenerationsfähigkeit verfügt. Bei teilweise ligandenunabhängige Aktivierung von Todes-
Noxenpersistenz führt der kontinuierliche Leberzellunter- rezeptoren (z.B. Fas/CD95) führen. Die Prognose eines
gang zu Bindegewebsablagerungen, die sich zunächst ohne akuten Leberzelluntergangs hängt von seinem Ausmaß ab;
(Leberfibrose), später aber mit Störung der Leberarchitek- bisweilen ist er so stark, dass eine rasche Lebertransplanta-
tur und Regeneratknotenbildung (Lebercirrhose) manifes- tion erforderlich ist.
tiert. Grundsätzlich ist diese Bindegewebseinlagerung als
! Alkoholgenuss ist eine häufige Ursache der chroni-
Wundheilungsantwort zu verstehen, deren fehlende Been-
schen Leberschädigung.
digung aber zu Fibrose und Cirrhose führen kann. Dann
kommt es zu Funktionseinschränkungen der Leber sowie Akuter Alkoholkonsum. Die Leber ist der Hauptort des
zu Störungen der Leberhämodynamik, die auch auf die Alkoholabbaus, der hauptsächlich über die Alkoholdehy-
Funktion anderer Organe zurückwirken kann. Im Fol- drogenase (ADH) erfolgt (. Abb. 33.14). Die dabei anfal-
genden werden drei pathobiochemisch wichtige Störungen lenden Reduktionsäquivalente in Form von NADH und
angesprochen: Acetat führen zur Hemmung der Gluconeogenese und der
4 Der akute Leberzelluntergang Fettsäureoxidation, und zu einer Steigerung der Ketonkör-
4 Die chronische Leberschädigung per-, α-Glycerophosphat- und Fettsäuresynthese. Daraus
4 Die Cholestase synthetisierte Triacylglycerine akkumulieren intrazellulär,
da ihre Ausschleusung aus der Leberzelle u.a. durch eine
! Viele Gifte lösen einen akuten Leberzelluntergang aus.
Acetaldehyd-bedingte Beeinträchtigung mikrotubulärer
Auslösende Ursache für eine akute Zellnekrose der Leber Transportvorgänge (7 Kap. 6.3.1) gestört ist. Auch die
können Sauerstoffmangel, Vergiftung mit bakteriellen Endo- autophagische Proteolyse wird durch Alkohol gehemmt
toxinen, Leberzellgifte (z.B. Tetrachlorkohlenstoff, Knol- (Hydratationszunahme der Leberzelle!) mit der Folge einer
lenblätterpilzgift u.a.) oder akute, schwer verlaufende In- intrazellulären Proteinakkumulation. Die so entstehende
fekte sein. Der direkte Auslöser für die Zellnekrose ist häu- Fettleber ist durch Fett- und Proteinanhäufung und Leber-
fig eine schwere Beeinträchtigung des Energiestoffwechsels vergrößerung (Hepatomegalie) charakterisiert. Weitere Fol-
mit Aktivierung von Lysosomen, Schädigung des Cyto- gen des akuten Alkoholkonsums sind Neigung zu Hypo-
skeletts sowie der Zellmembranen. Dabei kommt es zum glykämie, Lactat- und Ketoazidose (Neigung zu Gichtan-
Austritt zellulärer Bestandteile in das Blut. Aufgrund der fällen!) und Interferenzen mit dem Arzneimittelabbau.
besonders günstigen Messtechnik dient die Bestimmung Diese akuten alkoholbedingten Stoffwechselveränderungen
hepatozellulärer Enzymaktivitäten im Serum (z.B. die sind bei Alkoholkarenz in der Regel reversibel.
Alaninaminotransferase und/oder die Aspartatamino-
transferase) neben der Bestimmung der hepatischen Syn- Chronischer Alkoholkonsum. Chronische Zufuhr von Alko-
theseleistung als Maß für die Schwere der Leberschädigung. hol kann zu dauerhaften Leberschäden bis hin zur Leber-
Wegen der kurzen Halbwertszeit von Blutgerinnungsfak- cirrhose führen. Folgende Mechanismen sind daran be-
toren sind plasmatische Gerinnungstests (z.B. Prothrom- teiligt (. Abb. 33.14):
1100 Kapitel 33 · Leber

. Abb. 33.14. Der Stoffwechsel des Ethanols in der Leber. Für die dieses Enzyms entstehen reaktive Sauerstoffspezies, die für viele
erste Oxidation zu Acetaldehyd stehen zwei Enzyme zur Verfügung. Folgeschäden des chronischen Alkoholabusus verantwortlich sind.
Die cytosolische Alkohol-Dehydrogenase, die den Hauptanteil an der Das Reaktionsprodukt Acetaldehyd bildet Proteinaddukte und löst
Ethanoloxidation katalysiert, liefert NADH. Das im endoplasmatischen Immunreaktionen und eine Fibrosierung aus. Durch die mitochon-
Retikulum lokalisierte mikrosomale Ethanol oxidierende System driale Aldehyddehydrogenase wird es in Acetat umgewandelt.
(MEOS) beruht auf der Aktivität einer Cytochrom P450-abhängigen (Weitere Einzelheiten 7 Text)
Monooxigenase, die durch Ethanol induziert wird. In Nebenreaktionen

4 Durch chronische Alkoholzufuhr kommt es zur Induk- zen, insbesondere aber Kupfferzellen zur Bildung von
tion der im endoplasmatischen Retikulum lokalisierten Cytokinen, wie PDGF, TNFα und TGFβ veranlassen
Cytochrom P450-abhängige Monooxigenase CYP 2E1 4 Diese Cytokine führen zur Aktivierung ruhender
(7 Kap. 15.2.1). Dieses Enzym hat ein breites Substrat- Sternzellen, deren Proliferation und Umwandlung in
spektrum für die Metabolisierung von Endo- bzw. Xeno- myofibroblastenartige Zellen. Diese transformierten
biotica, katalysiert aber auch die Ethanoloxidation zu Sternzellen sind kontraktil, synthetisieren große Men-
Acetaldehyd. Aus diesem Grund wird es auch als ethanol- gen extrazellulärer Matrix und fördern so die Fibro-
oxidierendes System (MEOS engl. microsomal ethanol sierung. Dies führt zur Erhöhung des sinusoidalen
33 oxidizing system) bezeichnet Durchströmungswiderstands
4 Die Induktion von MEOS führt zu einer Zunahme 4 Aktivierte Sternzellen produzieren ihrerseits weitere
dieses normalerweise nur in geringem Umfang beschrit- Signalstoffe, wie PDGF, welches autokrin proliferations-
tenen Wegs des Alkoholabbaus, allerdings unter Ver- steigernd wirkt und so zur Propagierung der Fibrosie-
brauch von Sauerstoff und Reduktionsäquivalenten rung führt
ohne ATP-Gewinnung. Dies ist u.a. für hypoxische Le- 4 Im Rahmen all dieser Prozesse kommt es zum progre-
berzellschäden im perivenösen Bereich des Leberacinus dienten Leberzelluntergang, aber auch zum Einsetzen
verantwortlich von Regenerationsvorgängen. Diese werden aber durch
4 Die gesteigerte Metabolisierung von Ethanol, aber auch die Fibrosierung der Leber behindert: es kommt zum
der anderen Substrate von CYP 2E1 begünstigt die Umbau der Läppchenarchitektur mit Regeneratknoten-
Bildung von Sauerstoffradikalen (oxidativer Stress), bildung und gestörter Leberdurchblutung. In diesem
führen so zur Lipidperoxidation mit entsprechenden Zustand spricht man von Lebercirrhose
Membranschädigungen und begünstigen die Apoptose 4 Es sind eine Reihe von Genpolymorphismen für oxi-
von Leberzellen dative und antioxidative Enzymsysteme (z.B. mangan-
4 Der Alkoholabbau sowohl über ADH als auch über abhängige Superoxiddismutase, Cytochrom P450-Sub-
MEOS führt zur Bildung von Acetaldehyd. Dieses wird spezies) sowie Promotoren in Cytokingenen (z.B.
zum größten Teil über die mitochondriale Aldehyde- TNFα, Interleukin 10) bekannt, welche die Suszepti-
hydrogenase zu Acetat abgebaut. Acetaldehyd kann bilität für alkoholische Leberschäden beeinflussen. Dies
durch Proteinadduktbildung neue antigene Determi- erklärt weshalb viele, jedoch nicht alle Alkoholiker ei-
nanten schaffen und so Immunreaktionen in Gang set- nen schweren Leberschaden entwickeln
33.6 · Pathobiochemie
1101 33

Auch andere Formen der chronischen Leberzellschädigung Mutation im MDR3 Gen nachweisen. Demgegenüber füh-
(z.B. chronische Virushepatitis, nichtalkoholische Steato- ren schwere Defekte im MDR3 Gen zur familiären progres-
hepatitis, Eisenspeicherkrankheit) können durch Auslö- siven intrahepatischen Cholestase Typ 3 (PFIC 3), welche
sung dieser Reaktionsmuster zur Lebercirrhose führen, ebenso wie PFIC Typ 1 (Defekt des FIC 1 Gens) und PFIC
deren klinische Symptomatik durch den Leberfunktionsver- Typ 2 (Defekt des BSEP Gens) bereits im Kindesalter eine
lust (z.B. Blutgerinnungsstörungen, verminderte Albumin- Lebertransplantation erfordern. Andere Mutationen von
synthese), die Störung der Leberdurchblutung (portale BSEP und FIC 1 können klinisch unter dem Bild der be-
Hypertension, Ösophagusvarizen und andere Umgehungs- nignen rekurrenten intrahepatischen Cholestase (BRIC) in
kreisläufe, Aszites, Milzvergrößerung) und die Rückwir- Erscheinung treten. Unterschiedliche Mutationen in ein
kung auf die Funktion anderer Organe (z.B. Gehirn: hepa- und demselben Transporter haben offensichtlich unter-
tische Enzephalopathie durch unzureichende Ammoniak- schiedliche funktionelle Auswirkungen und können daher
entgiftung der erkrankten Leber) geprägt ist. zu klinisch unterschiedlichen Krankheitsbildern führen.
Dem Ikterus beim Dubin-Johnson-Syndrom liegt ein iso-
Infobox lierter genetischer Defekt von MRP2 und damit eine Bili-
Hepatische Enzephalopathie bei Lebercirrhose rubinausscheidungsstörung zugrunde, während die Sekre-
»I’m a great eater of beef, but believe it does harm to my tion von Gallensäuren über BSEP nicht beeinträchtigt
wit« sagt Sir Andrew Aguecheek in Shakespeares »Was ist. Über die Pathogenese der verschiedenen Formen des
ihr wollt«. Aguecheek, der sehr dem Alkohol zusprach Ikterus 7 Kap. 20.4.
und daher wahrscheinlich an Lebercirrhose litt, berich- Alle Formen der Cholestase können die Leber schädi-
tet hier die Auslösung einer Enzephalopathieepisode gen, da Gallensäuren in der Leberzelle akkumulieren und
durch Fleischgenuss. Die hepatische Enzephalopathie so Apoptose auslösen können.
ist eine in der Regel reversible Hirnfunktionsstörung
mit Verlangsamung, Konzentrationsstörung bis hin
zum Koma, die u.a. durch Hyperammoniämie ausgelöst 33.6.2 Gallensteine
wird. Fleischgenuss führt zu einer vermehrten Produk-
tion von Ammoniak, welcher normalerweise von der Eine der häufigsten Erkrankungen in Westeuropa ist das
Leber wirksam und rasch entgiftet wird. Bei Leber- Gallensteinleiden. Allein in Deutschland wird die Zahl der
cirrhose dagegen gelangt Ammoniak aufgrund einer Steinträger auf über 5 Mio. geschätzt, wobei Frauen mehr
metabolischen Leberinsuffizienz und aufgrund von als doppelt so häufig betroffen sind wie Männer.
Umgehungskreisläufen vermehrt zum Gehirn und Gallensteine enthalten in wechselndem Verhältnis als
entfaltet dort seine toxische Wirkung. wichtigste Bestandteile Cholesterin, Gallenfarbstoffe so-
wie Calciumsalze. Je nachdem, welche dieser Verbindun-
gen überwiegend vorkommt, spricht man von Cholesterin-
! Cholestase ist Folge einer Störung hepatobiliärer Trans- bzw. Pigmentsteinen:
portsysteme oder eines gestörten Galleabflusses. 4 Cholesterinsteine machen etwa 90% aller Gallensteine
aus und haben einen Cholesteringehalt von etwa 70%.
Störungen der Gallebildung können auf mechanischer Ver- Sie entstehen durch Auskristallisation von Cholesterin
legung abführender Gallenwege (z.B. Tumoren, Gallen- in der Gallenblase und sind Folge einer übermäßigen
steine) beruhen (»obstruktive Cholestase«), aber auch pri- Cholesterinausscheidung oder einer Störung des Ver-
mär auf hepatozellulärer Ebene durch Störungen der hepato- hältnisses von Cholesterin und seinen Lösungsver-
biliären Sekretion (»hepatozelluläre Cholestase«) zustande mittlern, den Gallensäuren und Phospholipiden. Solche
kommen. Letztere tritt meist auch sekundär bei obstruktiver Missverhältnisse an sezernierten Gallensäuren, Phos-
Cholestase hinzu. Ursache des hepatozellulären Sekretions- pholipiden und Cholesterin können erworben (z.B. bei
defekts sind Infektionen, Toxine, aber auch angeborene intestinalen Gallensäureverlustsyndromen oder ver-
Defekte der hepatobiliären Transportsysteme. So führen minderter Synthese bei Lebercirrhose), aber auch gene-
TNFα und andere inflammatorisch wirkende Cytokine zu tisch bedingt sein. So wurden sog. Lith-Gene identifi-
verminderter Expression von Ntcp, MRP2 und BSEP, und ziert, deren Polymorphismen die Cholesterinsteinbil-
damit zur gestörten Ausscheidung von Gallensäuren und dung begünstigen. Zu ihnen zählen BSEP, MDR3 sowie
organischen Anionen. Diese reichern sich im Blut an und die Cholesterinhalbtransporter ABCG5/8
führen zu Juckreiz (Gallensäuren) und Gelbsucht (Ikterus 4 Pigmentsteine bestehen überwiegend aus den Cal-
durch unzureichende Bilirubinausscheidung). Auch medi- ciumsalzen des Bilirubins sowie Calciumphosphat und
kamentös und hormonell bedingte Cholestasen beruhen -carbonat. Zu ihrer Entstehung tragen eine gesteiger-
auf einer verminderten Expression solcher Transportsys- te Ausscheidung von nicht an Glucuronsäure konjugier-
teme. Im Falle der intrahepatischen Schwangerschafts- tem Bilirubin bei, wie sie bei hämolytischen Krank-
cholestase lässt sich bei der Hälfte der Patientinnen eine heitsbildern (Sichelzellanämie, Thalassämie, fetale
1102 Kapitel 33 · Leber

Erythroblastose, 7 Kap. 29.2.4, 29.2.3) oder Defekten der Gallenwege, besonders mit E. coli auf. Diese setzen
Glucuronidierung der Leber auftreten. Ein wichtiger große Mengen der β-Glucuronidase frei und sind so für
Auslöser der Pigmentsteinbildung ist darüber hinaus die gesteigerte Dekonjugierung und die dramatische
die Dekonjugierung von Bilirubinglucuronid in der Verschlechterung der Löslichkeit von Gallenfarbstoffen
Gallenblase. Sie tritt bei bakterieller Besiedelung der verantwortlich

In Kürze
Die Leber kann von einer großen Zahl unterschiedlichster vierten Sternzellen ausgelösten fibrotischen Umbau
Noxen getroffen werden. Diese können zum mehr oder der Leber mit der Entwicklung einer Lebercirrhose
weniger umfänglichen Leberzelluntergang mit nachfol- nach sich ziehen, und
gender Wundheilungsantwort und Regeneration führen. 4 Schädigungen durch Cholestase, die durch Verlegung
Man unterscheidet der abführenden Gallenwege oder durch Störungen
4 toxische Leberschädigung, z.B. durch Gifte, Endo- der Gallebildung in den Hepatozyten einhergehen
toxine oder schwere Infekte, die zum akuten Zellun- 4 Sehr häufig sind Konkremente in den ableitenden
tergang führen Gallenwegen. Nach ihrer Zusammensetzung unter-
4 chronische Leberschädigungen, die neben der Schä- scheidet man zwischen Cholesterin- und Pigment-
digung der Hepatozyten einen v.a. durch die akti- steinen

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