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26 Die schnelle Stoffwechselregulation


Harald Staiger, Norbert Stefan, Monika Kellerer, Hans-Ulrich Häring

26.1 Insulin – 810


26.1.1 Struktur – 810
26.1.2 Biosynthese – 811
26.1.3 Sekretion – 812
26.1.4 Plasmakonzentration und Abbau – 816
26.1.5 Insulinanaloga – 816
26.1.6 Biologische Wirkungen – 817
26.1.7 Molekularer Wirkungsmechanismus – 820

26.2 Glucagon – 823


26.2.1 Struktur – 823
26.2.2 Biosynthese und Sekretion – 823
26.2.3 Biologische Wirkungen – 825
26.2.4 Molekularer Wirkungsmechanismus – 825

26.3 Katecholamine – 826


26.3.1 Struktur – 826
26.3.2 Biosynthese und Sekretion – 827
26.3.3 Biologische Wirkungen – 829
26.3.4 Molekularer Wirkungsmechanismus – 829
26.3.5 Plasmaspiegel und Abbau – 831

26.4 Pathobiochemie: Diabetes mellitus – 832


26.4.1 Typ 1-Diabetes mellitus – 832
26.4.2 Typ 2-Diabetes mellitus – 834
26.4.3 Diabetes-assoziierte Erkrankungen – 836

Literatur – 838
810 Kapitel 26 · Die schnelle Stoffwechselregulation

> > Einleitung

Die Funktion einer Reihe von Hormonen besteht darin, die Energie-liefernden und -verbrauchenden Stoffwechselprozesse
rasch an akute Änderungen des Aktivitäts- und Ernährungszustandes des Organismus anzupassen.
Insulin als das wichtigste anabole Hormon ist für die Substrataufnahme und -speicherung in einer Reihe von Geweben
notwendig. Sein Mangel löst Diabetes mellitus aus, eine Erkrankung, deren klinischer Verlauf und Symptomatik schon sehr
genau in den medizinischen Papyri der alten Ägypter beschrieben wurden.
Glucagon ist einer seiner direkten Gegenspieler. Es ist verantwortlich für die Anpassung des Stoffwechsels an fehlende
Nahrungszufuhr und wirkt überwiegend auf die Leber, wo es die Bereitstellung des Brennstoffs Glucose durch Glycogenabbau
und Gluconeogenese stimuliert.
Die Katecholamine sind schließlich die wichtigsten Hormone für die rasche Mobilisierung von gespeicherten Substraten.
Sie spielen eine wesentliche Rolle bei der Reaktion des Organismus auf Stresssituationen und haben ein außerordentlich
breites Wirkungsspektrum, das von der Regulation der Durchblutung verschiedener Gewebsgebiete bis zur Steuerung des
Stoffwechsels reicht.

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26.1 Insulin bis jetzt bekannt, ist der Bauplan aller Insuline identisch,
wenn auch eine Reihe von Aminosäuren variiert. Die größte
26.1.1 Struktur Ähnlichkeit mit dem Humaninsulin hat das Schweine-
Insulin, bei dem nur das carboxyterminale Threonin der
Entdeckung des Insulins. Insulin wurde 1921 erstmalig von B-Kette gegen ein Alanin ausgetauscht ist. Die Insuline des
Frederick Banting und Charles Best aus Rinderpankreas Schafes, des Pferdes und des Rindes unterscheiden sich vom
isoliert. Seither steht es für die Therapie der Zuckerkrank- Schweine-Insulin durch Veränderungen der drei Amino-
heit zur Verfügung. Erst nach dem 2. Weltkrieg gelang säuren unter der Disulfidbrücke der A-Kette. Bei anderen
Frederick Sanger die Strukturaufklärung des Insulins. Arten sind bis zu 29 der insgesamt 51 Aminosäuren aus-
getauscht. Dennoch unterscheiden sich diese Insuline in
! Insulin ist ein 5,8 kDa großes Proteohormon aus zwei
verschiedenen experimentellen Testsystemen kaum in ihrer
Peptidketten, der A-Kette (21 Aminosäuren) und der
biologischen Aktivität.
B-Kette (30 Aminosäuren).

A- und B-Kette sind durch zwei Disulfidbrücken mit- Oligomerisierung. In den Insulin-Speichergranula der E-
einander verknüpft, eine dritte Disulfidbrücke innerhalb Zellen der Langerhans’schen Inseln (7 u.) liegt das Insulin
der A-Kette trägt zur Stabilisierung der Raumstruktur des in stark kondensierter Form als Zinkkomplex vor. Im Blut
Insulins bei (. Abb. 26.1). zirkuliert Insulin sehr wahrscheinlich nur in monomerer
Form. Bei stärkerer Konzentration und v.a. in Anwesenheit
Tierische Insuline. Bis heute ist die Primärstruktur der In- von Zinkionen bilden sich in vitro hexamere und dimere
suline von weit mehr als 20 Arten aufgeklärt worden. Soweit Insuline, die leicht kristallisieren. Insulinkristalle haben die

. Abb. 26.1. Primärstruktur des Humaninsulins


26.1 · Insulin
811 26

Infobox
Die bedeutendste Entdeckung im Rahmen der Erfor- Die Ausgezeichneten bewiesen jedoch Fairness.
schung der Zuckerkrankheit endete mit einem Eklat Banting teilte seine Preishälfte demonstrativ mit Best,
1921 war es Dr. Frederick Banting (1891–1941) und McLeod die seine mit James B. Collip, der bei der erstmali-
dem damals 22-jährigen Studenten Charles Best gelun- gen Insulinreinigung aus Bauchspeicheldrüsen einen
gen, im Labor von Professor John J.R. McLeod in Toronto wichtigen Beitrag geleistet hatte.
das Hormon Insulin aus Pankreasextrakten von Ver- Übrigens: Banting und Best verzichteten auf die Reich-
suchstieren zu gewinnen (Banting, F. G., Best C. H. and tümer, die sie mit der Insulinentdeckung hätten verdie-
MacLeod, J. J. R. The internal secretion of the pancreas. nen können. Für einen symbolischen Betrag von einem
Am. J. Physiol. 59:479, 1922). Dollar vergaben sie die Lizenz zur Insulinherstellung an
Damit stand das entscheidende Heilmittel zur Verfü- alle Firmen, die sich der Einhaltung von Qualitätsstandards
gung, die bislang unheilbare Krankheit Diabetes mellitus bei der Herstellung verpflichteten. Aus diesem Grund
zu behandeln. Bereits 2 Jahre später, also 1923, erhielten konnten sehr schnell nach der Entdeckung viele sonst
Banting und McLeod, letzterer war während der entschei- dem Tod geweihte Zuckerkranke zu einem vertretbaren
denden Experimente gar nicht im Labor, den Nobelpreis Preis behandelt werden.
für Medizin. Charles Best aber wurde als zu jung befunden
und ging leer aus – zu Unrecht.

Röntgenstrukturanalyse des Insulinmoleküls ermöglicht der Langerhans’schen Insel gestaltet sich derart, dass die
(7 Kap. 3.5.1). Dabei hat sich gezeigt, dass große Teile der E-Zellen im Zentrum zuerst erreicht werden und dann erst
A-Kette des Moleküls nach außen exponiert sind, während die anderen Zelltypen. Hierdurch wird eine rasche Antwort
die B-Kette mehr im Inneren des Moleküls liegt. Diese auf Änderungen der Blutglucose-Konzentration ermög-
Tatsache hat zur Annahme geführt, dass die A-Kette den licht. Im elektronenmikroskopischen Bild lassen sich die
größeren Anteil an der biologischen Aktivität des Insulin- Zellarten aufgrund ihrer unterschiedlichen Sekretgranula
moleküls hat, während die B-Kette beispielsweise für die differenzieren.
Ausbildung von Insulinoligomeren verantwortlich ist.
! Der einkettige Insulinpräkursor wird als Proinsulin
bezeichnet.
26.1.2 Biosynthese Synthese des Proinsulins. An einem menschlichen Insel-
zelltumor konnte der Mechanismus der Insulinbiosyn-
Das endokrine Pankreas. Für die Insulinbiosynthese, these von Donald Steiner aufgeklärt werden. Er zeigte, dass
-speicherung und -sekretion ist der endokrine Teil des Pank- die beiden Ketten des Insulins Teile eines einkettigen Vor-
reas verantwortlich. Er besteht aus den Langerhans’schen läufermoleküls sind. Inzwischen ist auch die Struktur des
Inseln, kleinen homogen über das Pankreas verteilten und auf dem kurzen Arm von Chromosom 11 gelegenen In-
in das exokrine Drüsengewebe eingebetteten Zellaggre- sulingens bekannt, sodass der in . Abb. 26.3 dargestellte
gaten, in denen verschiedene Zelltypen nachzuweisen sind Syntheseweg gesichert ist. Das Insulingen enthält zwei
(. Abb. 26.2): Introns. Die nach Transkription und Spleißen entstehen-
4 Die α-Zellen (ca. 20% der Inselzellen), die für die de mRNA des Insulins codiert für ein Protein, das vom
Glucagonbiosynthese (7 Kap. 26.2) verantwortlich sind N- zum C-Terminus zunächst eine Signalsequenz (7 Kap.
4 die Insulin-produzierenden β-Zellen (70–80% der 9.2.2) aus 24 Aminosäuren enthält, an die sich die voll-
Inselzellen) ständige Sequenz der B-Kette anschließt. Nach einem 35
4 die δ-Zellen (max. 5% der Inselzellen), die Somatostatin Aminosäuren langen C-Peptid folgt dann die Sequenz
(7 Kap. 28.6) produzieren, sowie der A-Kette. Dieses 11,5 kDa große Translationsprodukt
4 die PP-Zellen (max. 2% der Inselzellen), die das Pank- ist das Prä-Proinsulin. Wie andere Exportproteine wird
reatische Polypeptid bilden und sezernieren (in . Abb. auch Prä-Proinsulin an den Ribosomen des rauen en-
26.2 nicht dargestellt) doplasmatischen Retikulums synthetisiert, wobei das
Signalpeptid für die Einfädelung der synthetisierten
! Biosynthese und Sekretion von Insulin finden in den
Peptidkette in das Lumen des ER verantwortlich ist. Dort
E-Zellen der Langerhans’schen Inseln des Pankreas
erfolgt die Abtrennung des Signalpeptids, sodass das
statt.
etwa 9 kDa große Proinsulin entsteht. Strukturell gehört
Aufbau der Langerhans’schen Insel. Die vier Zellarten sind Proinsulin zu einer Familie stoffwechselaktiver Wachs-
in der Langerhans’schen Insel in typischer Weise verteilt. tumsfaktoren, zu denen auch die insulin-like growth
Die E-Zellen befinden sich im Zentrum der Insel, umgeben factors (IGF, 7 Kap. 27.7.2) und die Relaxine (7 Kap. 27.6.8)
von den D-, G- und PP-Zellen. Die arterielle Blutversorgung gehören.
812 Kapitel 26 · Die schnelle Stoffwechselregulation

26

. Abb. 26.2. Aufbau einer Langerhans’schen Insel. Schematische Darstellung einer elektronenmikroskopischen Aufnahme. Vergröße-
rung 10 000u

Reifung des Insulins. Insulin wird unter Einschaltung ! Das Insulingen zählt zu den sehr schnell regulierten
spezifischer Proteasen aus der Familie der Prohormon- Genen, den sog. immediate early genes.
Konvertasen durch Entfernung des C-Peptids gebildet
(. Abb. 26.3). Dabei wird der entstandene C-Terminus der Regulation der Insulinexpression. Der wichtigste Faktor
B-Kette durch Carboxypeptidase E noch um zwei Arginin- für die Expression des Insulingens ist Glucose. Viele Beob-
reste verkürzt. Dieser Vorgang findet im Golgi-Apparat achtungen haben gezeigt, dass jede Erhöhung der extrazel-
sowie innerhalb der E-Granula statt. Ein kleiner Teil des lulären Glucosekonzentration eine Zunahme der Prä-Pro-
Proinsulins entgeht diesem Reifungsprozess und gelangt insulinsynthese auslöst. Die Transkription des Insulingens
mit dem reifen Insulin in den Blutstrom. Plasma-Proinsulin wird rasch initiiert und erreicht ihr Maximum bereits
weist nur etwa 8% der biologischen Aktivität des reifen In- 30 min nach dem Glucose-Reiz. Dies dient dem zügigen
sulins auf. Das C-Peptid (3 kDa) wird wie die B-Kette durch Wiederauffüllen der intrazellulären Insulinvorräte, die sich
Carboxypeptidase E am C-Terminus um zwei basische infolge der Glucose-stimulierten Insulinsekretion teilweise
Aminosäuren (RR bzw. RK) verkürzt, danach aber nicht erschöpfen. Außerdem konnte gezeigt werden, dass extra-
weiter proteolytisch abgebaut, sodass sich in den im Golgi- zelluläres Insulin selbst die Transkription seines eigenen
Apparat entstehenden Sekretgranula Insulin und C-Peptid Gens induzieren kann. Längerfristig erhöhte Insulinkon-
in äquimolarem Verhältnis befinden. Bei der Sekretion zentrationen führen dagegen zu einer Hemmung der Ex-
von Insulin (7 u.) wird auch C-Peptid in gleichen Mengen pression des Insulingens.
freigesetzt. Diese Tatsache ist insofern von klinischer Be-
deutung, als bei Insulin-pflichtigen Diabetikern durch spe-
zifische immunologische Bestimmung der C-Peptid-Kon- 26.1.3 Sekretion
zentration im Plasma ein Rückschluss auf die noch vorhan-
dene körpereigene Restsekretion von Insulin möglich ist. Insulinsekretion der β-Zelle. Nach seiner Biosynthese und
Eine biologische Aktivität des C-Peptids ist bislang nicht posttranslationalen Modifikation wird Insulin zusammen
zweifelsfrei belegt. mit dem C-Peptid in den vom Golgi-Komplex abgeschnür-
26.1 · Insulin
813 26

. Abb. 26.3. Biosynthese des Insulins. Das Insulingen enthält zwei welches posttranslational prozessiert werden muss, damit natives
große Introns (I). Diese werden posttranskriptionell entfernt. Nach Insulin entsteht. S = Signalsequenz; PC1/2 = Prohormon-Konver-
Translation der dabei entstehenden mRNA entsteht Prä-Proinsulin, tase-1/-2; CPE = Carboxypeptidase E. (Einzelheiten 7 Text)
814 Kapitel 26 · Die schnelle Stoffwechselregulation

ten Sekretgranula in konzentrierter Form gespeichert. Jeder Phänomen ist die Grundlage der Glucosetoleranz-Tests
zur Sekretion führende Reiz bewirkt unter Beteiligung des zur Diagnose von Vorstadien des Diabetes mellitus (7 Kap.
mikrotubulären Systems eine Wanderung der β-Granula 16.1.2). Nur bei normaler Insulinsekretion ist der etwa
an die innere Zellmembranoberfläche. Hier verschmilzt die 30 min nach der Glucosebelastung erfolgende Abfall der
Granulamembran mit der Plasmamembran, an der Naht- Blutglucose möglich.
stelle reißt die Membran auf, sodass der Granulainhalt
jetzt in den perikapillären Raum entleert werden kann. Der Mechanismus der Glucose-stimulierten Insulinsekretion.
Sekretionsvorgang, der also dem klassischen Ablauf der Durch kombinierte biochemische und elektrophysiologi-
regulierten Exozytose (7 Kap. 6.2.3 und 6.2.4) entspricht, ist sche Untersuchungen hat man heute eine einigermaßen
abhängig von der Aufrechterhaltung einer physiologischen sichere Vorstellung vom biochemischen Mechanismus, mit
Calciumkonzentration im extrazellulären Raum. Colchi- Hilfe dessen das Signal einer erhöhten extrazellulären Glu-
cin und Vinca-Alkaloide (7 Kap. 6.3) sind wirkungsvolle cosekonzentration in die Exozytose der Insulin-enthalten-
Hemmstoffe der Insulinsekretion, was der Beteiligung des den E-Granula umgesetzt wird (. Abb. 26.5). Glucose wird
mikrotubulären Systems an der Insulinsekretion ent- von den E-Zellen in Abhängigkeit von ihrer Konzentration
spricht. (s.u.) aufgenommen und verstoffwechselt. Jede Steigerung
26 ! Die Insulinsekretion hängt von der extrazellulären
des Glucoseumsatzes in der E-Zelle resultiert in einem An-
stieg des zellulären ATP/ADP-Verhältnisses. Dies führt
Glucosekonzentration ab.
zur Hemmung eines in der Plasmamembran der E-Zellen
Glucose-stimulierte Insulinsekretion. Der physiologische vorhandenen ATP-empfindlichen K+-Kanals, was eine De-
Reiz zur Auslösung der Insulinsekretion der E-Zelle besteht polarisierung der E-Zelle auslöst. Ein spannungsregulier-
in einer Erhöhung der Glucosekonzentration in der extra- ter Ca2+-Kanal öffnet sich infolgedessen und führt zu ei-
zellulären Flüssigkeit, wie man sie beispielsweise nach einer nem Anstieg der cytosolischen Calciumkonzentration, die
Mahlzeit beobachten kann. Die Insulinsekretion beginnt wiederum der Auslöser für die gesteigerte Exozytose von
bei einer Glucosekonzentration von 2–3 mmol/l und nimmt E-Granula ist.
danach bis zu einer Glucosekonzentration von 15 mmol/l
! Nicht das Glucosemolekül selbst, sondern das bei sei-
zu. Diese Tatsache gewährleistet, dass im gesunden Zustand
nem Abbau gebildete ATP stellt das Signal für die De-
jede Erhöhung der Blutglucosekonzentration über einen
polarisierung der E-Zelle und die Insulinsekretion dar.
Grenzwert von etwa 3 mmol/l dosisabhängig von einer In-
sulinfreisetzung und einem Anstieg der Insulinkonzentra- Molekulare Natur des Glucosesensors. Die molekulare Ur-
tion im peripheren Blut begleitet wird (. Abb. 26.4). Dieses sache für die Abhängigkeit der Insulinsekretion der E-Zel-
len von der extrazellulären Glucosekonzentration und vom
Glucoseumsatz liegt offensichtlich in einem gewebstypi-
schen Zusammenspiel von Glucoseaufnahme und Glucose-
Phosphorylierung. In den E-Zellen der Langerhans’schen
Inseln kommt das Glucosetransportprotein GLUT-2 mit
einer besonders hohen KM für Glucose (etwa 40 mmol/l)
vor, sodass die Glucoseaufnahme dieser Zellen stets pro-
portional zur Blutglucosekonzentration ist. Ähnlich wie
die Leber verfügen E-Zellen auch über eine hohe Gluco-
kinase-Aktivität. Die Glucokinase der E-Zellen hat eben-
falls eine hohe KM (etwa 8 mmol/l), sodass die Glucose-
Phosphorylierung und damit die Glycolyserate direkt von
der intrazellulären Glucosekonzentration abhängen. Die
Ausstattung der E-Zelle mit GLUT-2 und Glucokinase sorgt
also dafür, dass die Glycolyserate direkt proportional der
Blutglucosekonzentration ist.

Modulation der Insulinsekretion. Verschiedene Verbin-


dungen modulieren die Antwort der E-Zelle auf den Glu-
cose-Reiz. Außer einigen Monosacchariden können Amino-
säuren (v.a. Arginin), Fettsäuren und Ketonkörper zur
. Abb. 26.4. Zusammenhang zwischen Blutglucose- und Plas-
Insulinfreisetzung führen. Allerdings ist in jedem Fall die
mainsulin-Konzentration. 24-Stunden-Profil einer normalgewich-
tigen Versuchsperson. F = Frühstück; M = Mittagessen; Z = Zwischen-
Anwesenheit von Glucose notwendig, sodass eigentlich die
mahlzeit; A = Abendessen; S = Spätmahlzeit; G = 1 Stunde gehen. Glucose-stimulierte Insulinsekretion durch die genannten
(Nach Molnar 1972) Verbindungen lediglich verstärkt wird.
26.1 · Insulin
815 26

. Abb. 26.6a,b. Struktur der Sulfonylharnstoffe. a Allgemeine


Struktur. b Glibenclamid als Beispiel für einen häufig verwendeten
Sulfonylharnstoff

Katecholamine D2-Adrenozeptor-vermittelt ist. Ob Insulin


seine eigene Sekretion zu hemmen vermag, ist nach wie
vor Gegenstand der Diskussion. Dagegen ist es sicher, dass
Somatostatin, welches u.a. in den G-Zellen der Langer-
hans’schen Inseln gebildet wird, die Insulinsekretion unter-
drückt. Die physiologische Bedeutung dieses Befundes ist
jedoch noch weitgehend unklar.

Insulinotrope Hormone. Seit langem ist bekannt, dass die


gleiche Menge Glucose oral verabreicht zu höheren Plasma-
insulin-Konzentrationen führt als bei intravenöser Gabe.
Dies ist die Folge einer durch bestimmte gastrointestinale
Hormone (Enterohormone, 7 Kap. 32.1.6) gesteigerten In-
sulinsekretion.
! Enterohormone, die Glucose-abhängig sezerniert wer-
den und die Insulinsekretion steigern, werden als Inkre-
tine bezeichnet.

Von besonderer Bedeutung ist hier das gastroinhibito-


rische Peptid (GIP) (7 Kap. 32.1.6), dessen Plasmakonzen-
tration besonders nach kohlenhydratreichen Mahlzeiten
auf Werte ansteigt, die die Insulinsekretion deutlich stimu-
lieren. Ähnlich verhält sich das aus dem Prä-Proglucagon
. Abb. 26.5. Mechanismus der Glucose-induzierten Insulinsekre-
der intestinalen Mukosazellen entstehende Glucagon-like
tion. Der Glucosestoffwechsel der E-Zellen der Langerhans'schen
Inseln führt in Abhängigkeit von der extrazellulären Glucosekonzent-
peptide-1 (GLP-1) (7 Kap. 26.2.2). Beide Inkretine binden
ration zu einer Steigerung des ATP/ADP-Quotienten, der das metabo- an spezifische heptahelicale Transmembranrezeptoren der
lische Signal für das Schließen eines ATP-abhängigen K+-Kanals dar- E-Zelle und stimulieren die Insulinfreisetzung über eine
stellt. Die sich dadurch ergebende Depolarisierung bewirkt die Öff- Aktivierung des Adenylatcyclasesystems (7 Kap. 25.6.2).
nung eines spannungsabhängigen Ca2+-Kanals und eine Zunahme
der cytosolischen Calciumkonzentration. Diese ist der Auslöser für die
gesteigerte Exozytose der E-Granula
Insulinsekretion-stimulierende Pharmaka. Von besonde-
rer Bedeutung sind hierbei die von den Sulfonamiden ab-
geleiteten Sulfonylharnstoffe (. Abb. 26.6), welche neben
den Insulinresistenz-vermindernden Pharmaka als sog.
! Hormone üben eine regulierende Wirkung auf die
orale Antidiabetica zur Therapie des Typ 2-Diabetes (7 Kap.
Insulinfreisetzung durch die E-Zelle aus.
26.4.2) eingesetzt werden. Sulfonylharnstoffe führen direkt
Hemmung der Insulinsekretion. Noradrenalin und beson- zu einer Depolarisierung der E-Zelle. Inzwischen ist es
ders Adrenalin hemmen die Insulinsekretion. Dieser Effekt gelungen, den Sulfonylharnstoff-Rezeptor der E-Zelle zu
wird allerdings durch D2-Antagonisten wieder aufgehoben. klonieren und zu charakterisieren. Dieses auch als Sulfonyl-
Dies weist darauf hin, dass die inhibitorische Wirkung der urea receptor (SUR) bekannte Transmembranprotein ist
816 Kapitel 26 · Die schnelle Stoffwechselregulation

ein Mitglied der ABC-Transporter-Familie (7 Kap. 6.1.5). Humaninsulin herzustellen, welches deutlich weniger
Interessanterweise hat sich gezeigt, dass das SUR-Protein immunogen war und das Auftreten allergischer Reaktionen
identisch mit einer Untereinheit des ATP-abhängigen K+- drastisch reduzierte. Dennoch bilden etwa 40% der Patien-
Kanals ist. Während die ATP-Bindungsstelle des K+-Kanals ten nach Injektion Antikörper gegen rekombinantes Hu-
intrazellulär liegt, befindet sich die Bindungsstelle für Sul- maninsulin. Diese sind jedoch klinisch weitgehend bedeu-
fonylharnstoffe an der extrazellulären Seite des K+-Kanals. tungslos. In sehr seltenen Fällen werden neutralisierende
Sowohl ATP als auch Sulfonylharnstoffe können unabhän- Antikörper gebildet, die eine Dosiserhöhung erforderlich
gig voneinander an das Kanalprotein binden, den K+-Kanal machen. Gentechnische und chemische Methoden erlaub-
schließen und damit Zelldepolarisierung und Insulinsek- ten es schließlich, Insulinmoleküle zu erzeugen, die sich in
retion auslösen. ihrer Primärstruktur geringfügig vom normalen Human-
insulin unterscheiden, aber verbesserte pharmakokine-
tische Eigenschaften aufweisen. Diese Insulinvarianten,
26.1.4 Plasmakonzentration und Abbau die in den letzten Jahren vermehrt zum klinischen Einsatz
kommen, werden als Insulinanaloga bezeichnet. Ähnlich
Plasmakonzentration des Insulins. Im zirkulierenden Blut wie die tierischen Insuline weisen die Insulinanaloga vom
26 kommt Insulin im Wesentlichen als Monomer vor. Ein Bin- Humaninsulin abweichende Aminosäuren auf (. Abb. 26.7).
dungsprotein für Insulin ist nicht nachgewiesen worden. Die Immunogenität der Insulinanaloga, gemessen an der
Die Insulinkonzentration im Blut beträgt – in Abhängigkeit Antikörperbildung, entspricht allerdings der des Human-
von der Glucosekonzentration – beim Stoffwechselgesun- insulins und ist im Vergleich zu den tierischen Insulinen
den 0,4–4 ng/ml (69–690 pmol/l). Meist werden Insulin- vernachlässigbar.
mengen aber in internationalen Einheiten angegeben: 1 mg
Insulin entspricht etwa 25 internationalen Einheiten (IE). Schnell wirkende Insuline. Durch einzelne Aminosäure-
Dieser Wert ist mit Hilfe eines immunologischen Testver- austausche in der B-Kette des Humaninsulins wurden die
fahrens (7 Kap. 25.2.4) ermittelt worden. Die früher häufi- Insuline Lispro, Aspart und Glulisin (. Abb. 26.7) ent-
ger benutzten biologischen Bestimmungsverfahren führen wickelt, welche im Vergleich zum Normalinsulin doppelt
zu höheren Werten, die durch die Anwesenheit von Insulin- so schnell in die Zirkulation eintreten, einen doppelt so
ähnlich wirkenden Verbindungen im Plasma verursacht hohen Anstieg der Plasma-Insulinkonzentration bewirken
werden (Somatomedine/IGF, 7 Kap. 29.6.3). und damit die physiologische Glucose-stimulierte Insulin-
sekretion besser imitieren. Der Grund hierfür liegt darin,
! Die Halbwertszeit des Insulins im Serum beträgt nur
dass die Insulin-Moleküle in der konzentrierten Injektions-
etwa 7 bis 15 Minuten.
lösung als Hexamere vorliegen, welche im subkutanen
Abbau des Insulins. Eine Reihe von sehr aktiven enzyma- Gewebe im Falle des Normalinsulins relativ langsam in
tischen Systemen in Leber und Niere sorgt für den raschen Dimere und Monomere zerfallen und ins Blut übertreten,
Abbau von zirkulierendem Insulin, sodass dessen Halb- während die Aminosäureaustausche in den Insulinen
wertszeit im Serum nur etwa 7–15 Minuten beträgt. Eine Lispro, Aspart und Glulisin die Stabilität der Hexamere
spezifische Glutathion-Insulin-Transhydrogenase kata- deutlich herabsetzen. Dementsprechend hält die Wirkung
lysiert die reduktive Spaltung der die A- und B-Kette ver- dieser Insulinanaloga nur 2–5 Stunden an (Normalinsulin:
bindenden Disulfidbrücken. Die nun isolierten Ketten wer- 5–8 Stunden).
den rasch proteolytisch abgebaut. Speziell in der Musku-
! Subkutan injizierte Insuline treten nur in Form von
latur scheint es zudem Proteasen mit hoher Spezifität für
Dimeren und Monomeren in die Zirkulation ein.
Insulin zu geben. Darüber hinaus wird in den Zellen In-
sulin-empfindlicher Gewebe der Insulin-Insulinrezeptor- Lang wirkende Insuline. Diabetiker benötigen zur Deckung
Komplex (7 u.) internalisiert und durch lysosomale Enzyme des basalen Insulinbedarfs der Gewebe zudem lang wirk-
abgebaut. same Insuline. Hierbei kommt mit Protamin oder Zink
versetztes Insulin (NPH- bzw. Zink-Insulin) zum Einsatz,
dessen Hexamere durch die Zusätze deutlich stabilisiert
26.1.5 Insulinanaloga sind (Wirkungsdauer: 12-24 Stunden je nach Präparat). Zu-
nehmend werden aber auch die Insulinanaloga Glargin und
Entwicklung kommerzieller Insuline. In der Therapie des Detemir (. Abb. 26.7) appliziert. Insulin Glargin weist nicht
Insulin-pflichtigen Diabetes mellitus (Typ 1 und fortge- nur eine um zwei Argininreste carboxyterminal verlängerte
schrittener Typ 2) ist die subkutane Injektion von Insulin B-Kette sondern auch einen Austausch des C-terminalen
immer noch obligat. Lange Zeit wurden Insulin-Präpara- Asparagins der A-Kette durch Glycin auf. Diese Modifi-
tionen aus Rinder- und Schweinepankreas eingesetzt, bis kationen bewirken eine Änderung des isoelektrischen
in den 1980er Jahren moderne gentechnische Methoden Punktes des Moleküls (7 Kap. 3.2.2) und damit die Bildung
(7 Kap. 7.4) es ermöglichten, hochreines rekombinantes relativ unlöslicher Präzipitate am Injektionsort. Von diesem
26.1 · Insulin
817 26

. Abb. 26.7. Primärstruktur gängiger Insulinanaloga

Depot wird Insulin Glargin langsam aber kontinuierlich . Tabelle 26.1. Die Insulinempfindlichkeit verschiedener Organe
über 20–24 Stunden hinweg freigesetzt. Ein anderes Prinzip und Zellen
zur Verzögerung der Insulinabgabe liegt beim Insulin Insulinempfindliche Organe Insulinunempfindliche Organe
Detemir vor. Hier wurde die B-Kette um das carboxyter-
Muskel Erythrozyten
minale Threonin verkürzt und an das nun endständige (Skelett- und Herzmuskel) Intestinale Mukosa
Lysin die Fettsäure Myristinsäure kondensiert. Über den
Fettgewebe Nieren
Myristinsäurerest bindet Insulin Detemir reversibel an
das Plasma-Fettsäurebindungsprotein Serumalbumin. Nur Leber
etwa 1% dieses Insulinanalogs zirkuliert dann in freier Leukozyten
Form im Blut. Laktierende Brustdrüse
Samenblasen
Knorpel und Knochen
26.1.6 Biologische Wirkungen
Haut
Linse des Auges
Insulin-empfindliche Gewebe. Das aus den E-Zellen der
Langerhans’schen Inseln freigesetzte Insulin wirkt nicht Hypophyse
auf alle Zellen des Organismus. Von den in . Tab. 26.1 auf- Peripherer Nerv
geführten Insulin-empfindlichen Geweben fallen aufgrund Aorta
ihrer Masse und Stoffwechselbedeutung die Muskulatur, Hypothalamus
das Fettgewebe und die Leber besonders ins Gewicht, wes- Pankreas
wegen an ihnen die biochemischen Funktionen des Insulins
Hypophyse
dargestellt werden sollen (. Tab. 26.2).
818 Kapitel 26 · Die schnelle Stoffwechselregulation

. Tabelle 26.2. Stoffwechselwirkungen von Insulin


Wirkungstyp Effekte Stoffwechselwirkung
Schnell Steigerung des Glucosetransports in Ske- Senkung der Blutglucosekonzentration;
lettmuskel und Adipocyt Steigerung der Glycogensynthese und Glycolyse der Skelettmuskulatur;
Steigerung der Triacylglycerinsynthese im Fettgewebe
Aktivierung der Glycogensynthase Steigerung der Glycogensynthese in Leber und Skelettmuskulatur
Aktivierung der cAMP-spezifischen Senkung des cAMP-Spiegels; im Fettgewebe Hemmung der Lipolyse;
Phosphodiesterase in Leber und Skelettmuskel Hemmung der Glycogenolyse und Stimulierung
der Glycogensynthese; in Leber Hemmung der Gluconeogenese
Steigerung des Aminosäuretransports Steigerung der zellulären Aminosäurekonzentration;
im Skelettmuskel Stimulierung der Proteinbiosynthese
Induktion der Lipoproteinlipase Steigerung der Spaltung von VLDL-Triacylglycerinen;
Stimulierung der Triacylglycerinbiosynthese
Langsam Induktion von Glucokinase, Stimulierung der Glycolyse
Phosphofructokinase, Pyruvatkinase
26
Repression von Pyruvat-Carboxylase, Hemmung der Gluconeogenese
PEP-Carboxykinase, Fructose 1,6-Bisphos-
phatase und Glucose-6-Phosphatase

! Insulin stimuliert den Glucosestoffwechsel in Fettge- Wirkungen auf den Glucosemetabolismus. Die gesteigerte
webe und Skelettmuskel. Glucoseaufnahme in Muskel- und Fettzelle führt zu einer
Reihe von charakteristischen Stoffwechseleffekten. In der
Steigerung des Glucosetransports. Die am längsten be- Muskelzelle kommt es v.a. zu einer Zunahme der Glyco-
kannte und wichtigste Wirkung des Insulins wurde in den genbiosynthese, daneben zu gesteigerter Glycolyse. In der
1940er Jahren von Rachmiel Levine entdeckt, als er zeigen Fettzelle wird ein beträchtlicher Teil der vermehrt aufge-
konnte, dass Insulin die Glucoseaufnahme der Skelettmus- nommenen Glucose im Hexosemonophosphatweg unter
kulatur stimuliert. Später konnte eine gleichartige Insulin- Bildung von NADPH/H+ abgebaut. Außerdem steigt auch
wirkung auch im Fettgewebe nachgewiesen werden. Die in der Fettzelle die Geschwindigkeit der Glycolyse, wobei
hierdurch gesteigerte Glucoseverwertung führt im Gesamt- das gebildete Pyruvat zu Acetyl-CoA decarboxyliert und
organismus zu einem raschen Blutglucoseabfall. Für die danach gegebenenfalls für die Fettsäurebiosynthese ver-
Glucoseaufnahme sowohl der Muskel- als auch der Fettzelle wendet wird (7 Kap. 16.1.1). Vermehrt synthetisierte Fett-
ist der Glucosetransporter GLUT-4 (7 Kap. 11.4.1) verant- säuren werden in Triacylglycerine eingebaut, womit Insulin
wortlich, welcher die Glucoseaufnahme durch erleichterte auch in der Fettzelle den Aufbau von Speichermolekülen
Diffusion katalysiert. GLUT-4 -Transporter sind nicht nur begünstigt. Von besonderer Bedeutung hierfür ist die durch
in der Plasmamembran verankert, sondern befinden sich das Insulin ausgelöste Aktivierung des in den Mitochon-
auch in intrazellulären Membranvesikeln, wo sie zur schnel- drien lokalisierten Pyruvatdehydrogenase-Komplexes.
len Mobilisierung bereitstehen. Die Wirkung des Insulins Dies führt zu einer vermehrten Bereitstellung von Acetyl-
beruht darauf, dass es solche Vesikel in die Plasmamembran CoA für die Fettsäurebiosynthese.
verlagert (7 Kap. 11.4.1). Ein derartiger Mechanismus passt
! Insulin senkt den cAMP-Spiegel in Leber und Fettge-
gut zu den Ergebnissen kinetischer Untersuchungen, wo-
webe.
nach Insulin die Maximalgeschwindigkeit und nicht etwa
die KM des Glucosetransportsystems verändert. Im Gegen- Senkung der cAMP-Konzentration in Hepatozyten. In der
satz zur Fett- und Muskelzelle verfügt die Leberzelle nicht Leber treten Stoffwechseleffekte des Insulins mehr als bei
über ein Insulin-abhängiges Glucosetransportsystem. Sie anderen Organen im Gegenspiel zu Insulin-Antagonisten,
besitzt wie die E-Zelle den Glucosetransporter GLUT-2, also Glucagon oder Katecholaminen auf. Da die Glucose-
welcher aufgrund seiner KM eine Glucoseaufnahme in Ab- aufnahme der Leberzelle Insulin-unabhängig verläuft,
hängigkeit von der extrazellulären Glucosekonzentration müssen etwaige Angriffspunkte des Insulins an der Leber
gewährleistet. Eine Insulin-abhängige Translokation zwi- über andere Wege als über das Glucosetransportsystem ver-
schen Plasmamembran und intrazellulären Vesikeln findet mittelt werden. So vermag Insulin wirkungsvoll die durch
beim GLUT-2 nicht statt. Da Hepatozyten eine sehr aktive Glucagon (7 u.) stimulierte Gluconeogenese zu hemmen,
Glucokinase besitzen, wird von ihnen Glucose proportio- daneben stimuliert es die Glycolyse sowie die Glycogensyn-
nal dem Glucoseangebot der extrazellulären Flüssigkeit these. Die genannten Effekte gehen mit einer durch Insulin
metabolisiert (7 Kap. 11.4.2). verursachten Senkung des cAMP-Spiegels einher. Ursäch-
26.1 · Insulin
819 26

lich hierfür ist eine durch Insulin hervorgerufene Aktivie-


rung der für den cAMP-Abbau verantwortlichen Phospho-
diesterase. Jeder Abfall der cAMP-Konzentration muss
zwangsläufig zu einer Hemmung des Glycogenabbaus und
zu einer Stimulierung der Glycogensynthese führen. Da-
rüber hinaus verursacht eine niedrige cAMP-Konzentra-
tion eine verminderte Phosphorylierung der Fructose-6-
phosphat-2-Kinase, was nach dem in 7 Kap. 11.6.2 dar-
gestellten Mechanismus zur gesteigerten Bildung von
Fructose-2,6-bisphosphat und damit zur gesteigerten
Glycolyse führen muss. Wahrscheinlich beruht die unter
Insulin beobachtete Hemmung der Ketonkörperproduk-
tion auch auf dem beschriebenen Abfall des cAMP.

Senkung der cAMP-Konzentration in Fettzellen. In der


Fettzelle, nicht aber in der Muskelzelle erzielt Insulin eine
ähnliche inhibitorische Wirkung auf die durch Insulin-
antagonistische Hormone stimulierte cAMP-Bildung. Die-
ses Phänomen bildet die Basis des schon lange bekannten
antilipolytischen Effektes von Insulin am Fettgewebe. Die-
ser äußert sich besonders eindrucksvoll in dem in . Abb. 26.8
dargestellten Verhalten von Blutglucose- und Fettsäure-
konzentration bei der Therapie eines Patienten mit diabe-
tischem Koma. Neben der Senkung der Blutglucosespiegel
zeigt sich auch ein deutlicher Abfall der Fettsäurespiegel . Abb. 26.8. Antilipolytischer Effekt des Insulins. Konzentrations-
als Hinweis dafür, dass Insulin die Lipolyse der Fettzelle abfall von Glucose und nicht-veresterten Fettsäuren im Blutplasma
hemmt. während der Therapie eines Coma diabeticum

Stimulierung der K+-Aufnahme. Besonders in Fettgewebe teine und Enzyme durch Insulin induziert. Ein weiteres
und Muskulatur, aber auch in anderen Geweben, kommt wichtiges, unter Insulinregulation stehendes Enzym ist die
es nach Insulingabe sehr schnell zu einer Steigerung der Lipoproteinlipase. Dieses für die Aufnahme von Triacyl-
K+-Aufnahme. Dieser Effekt kommt dadurch zustande, glycerinen aus den VLDL des Plasmas verantwortliche
dass das Hormon – ähnlich wie bei der Steigerung der Glu- Enzym fehlt bei Insulinmangel im Fettgewebe fast voll-
coseaufnahme (7 o.) – eine schnelle Translokation von in- ständig, seine Aktivität lässt sich jedoch durch Zugabe von
trazellulär vesikulär gebundenen Na+/K+-ATPase-Mole- Insulin normalisieren (7 Kap. 12.1.3). Auch in der Leber
külen in die Plasmamembran stimuliert (7 Kap. 28.5.1).
! Insulineffekte auf Wachstum und Proteinbiosynthese . Tabelle 26.3. Enzyme, deren Biosynthese durch Insulin regu-
sind erst nach Stunden bis Tagen nachweisbar. liert wird (Auswahl)
Gewebe Insulin
Langfristige Insulinwirkungen. Die Latenzzeit bis zum
Induziert Reprimiert
Wirkungseintritt der oben genannten Insulineffekte beträgt
Fettgewebe GLUT-4
einige Sekunden bis höchstens wenige Minuten. Anders ist Phosphofructokinase
es dagegen mit Insulinwirkungen auf Wachstum und Pro- Pyruvatkinase
teinbiosynthese. Diese spielen sich auf der Ebene der In- Acetyl-CoA-
duktion bzw. Repression einzelner Enzyme ab oder be- Carboxylase
stehen in einer allgemeinen Stimulierung des Wachstums. Fettsäuresynthase
Lipoproteinlipase
Auf jeden Fall benötigen sie erhebliche Latenzzeiten.
Leber Glucokinase Pyruvatcarboxylase
Phosphofructokinase PEP-Carboxykinase
Insulin-abhängige Genregulation. Von immer mehr Ge- Pyruvatkinase Fructose-2,6-
nen wird bekannt, dass ihre Transkription durch Insulin Acetyl-CoA- Bisphosphatase
reguliert wird. Meist handelt es sich um Enzyme, die an Carboxylase Glucose-6-
Schlüsselstellen des Kohlenhydrat- oder Fettstoffwechsels Fettsäuresynthase Phosphatase
stehen. . Tab. 26.3 enthält eine Auswahl derartiger Enzyme. Muskulatur GLUT-4
Im Fettgewebe wird die Expression der für die Umwand- Aminosäure-
transport-Systeme
lung von Glucose in Fettsäuren benötigten Transportpro-
820 Kapitel 26 · Die schnelle Stoffwechselregulation

beeinflusst Insulin in spezifischer Weise den Enzymbe- 26.1.7 Molekularer Wirkungsmechanismus


stand. So dient es als Induktor für die Glycolyse-spezifi-
schen Enzyme Während das physiologische Wirkungsspektrum des Insu-
4 Glucokinase lins ein klares Bild seiner biologischen Funktionen ergibt,
4 Phosphofructokinase und kann die Frage nach seinem molekularen Wirkungsmecha-
4 Pyruvatkinase nismus auch heute noch nicht in allen Teilen befriedigend
beantwortet werden. Fest steht, dass die primäre Insulin-
Gleichzeitig reprimiert es die Biosynthese von Schlüssel- wirkung auf molekularer Ebene auf der Bindung des Insu-
enzymen der Gluconeogenese wie lins an einen spezifischen Transmembranrezeptor, den In-
4 Pyruvatcarboxylase sulinrezeptor, beruht.
4 Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase
! Der Insulinrezeptor ist ein tetrameres integrales Memb-
4 Fructose-1,6-Bisphosphatase und
ranprotein.
4 Glucose-6-Phosphatase
Die Struktur des Insulinrezeptors. In . Abb. 26.9 sind der
Im Skelettmuskel ist Insulin ein Induktor des Glucose- Aufbau und die Membranintegrierung des Insulinrezeptors
26 transporters GLUT-4, womit die Glucoseaufnahme und der dargestellt. Er ist ein tetrameres integrales Membranprotein
Glucoseumsatz dieses Gewebes unter Insulinkontrolle ste- aus je zwei identischen Untereinheiten der Struktur D2E2
hen. Außerdem stimuliert Insulin die Aufnahme der Amino- und einer Molekülmasse von ca. 460 kDa. Die einzelnen
säuren Alanin, Glycin, Serin, Threonin, Prolin, Histidin Untereinheiten sind durch Disulfidbrücken miteinander
und Methionin; in wieweit sich dies auch auf andere Amino- verknüpft. Ein tetrameres Rezeptormolekül bindet jeweils
säuren erstreckt, ist noch nicht sicher bekannt. Dieser Insu- ein Insulinmolekül. Für die Insulinbindung sind die bei-
lineffekt lässt sich durch Hemmstoffe der Proteinbiosynthe- den nicht in die Plasmamembran integrierten D-Unterein-
se blockieren und beruht möglicherweise auf einer Insulin- heiten verantwortlich. Jede E-Untereinheit stellt eine typi-
abhängigen Induktion der für die einzelnen Aminosäuren sche Rezeptor-Tyrosinkinase (7 Kap. 25.7.1) dar.
benötigten Transportsysteme.
Biosynthese des Insulinrezeptors. Das Insulinrezeptor-
Wachstumswirkung des Insulins. Aus Untersuchungen Gen liegt auf Chromosom 19. Es umfasst 22 Exons; je 11
an isolierten Geweben und Zellen weiß man, dass Insulin dieser Exons codieren für eine D- und eine E-Untereinheit.
die Proteinbiosynthese stimuliert. Diese Wirkung beruht Das primäre Translationsprodukt des Insulinrezeptor-Gens
dabei nicht nur auf einem gesteigerten Aminosäuretrans- ist zunächst ein einkettiger Prorezeptor. Die im endoplas-
port (7 o.), sondern auch auf einer Insulin-abhängigen matischen Retikulum erfolgende Dimerisierung von zwei
Phosphorylierung ribosomaler Proteine und einer damit Prorezeptoren wird durch die Ausbildung von zwei Disul-
verbundenen Beschleunigung der Translationsmaschi- fidbrücken stabilisiert. Im Golgi-Apparat erfolgt dann die
nerie. proteolytische Spaltung der dimerisierten Prorezeptoren
durch eine Prohormon-Konvertase und die N-Glycosylie-
! Insulin ist das wichtigste anabole Hormon des Orga-
rung an den D-Untereinheiten, sodass der fertige Rezeptor
nismus.
in die Plasmamembran eingebaut werden kann.
Fasst man die geschilderten Insulinwirkungen auf den
! Die Phosphorylierung definierter Tyrosinreste in der E-
Stoffwechsel von Leber, Muskulatur und Fettgewebe zu-
Untereinheit des Insulinrezeptors ist eine unabdingba-
sammen, so stellt sich Insulin als ein anabol wirksames
re Voraussetzung für die Weiterleitung des Insulinsig-
Hormon dar. Seine Sekretion wird durch ein erhöhtes Sub-
nals in die Zelle.
stratangebot im Blut, vornehmlich durch Glucose ausge-
löst. Es sorgt durch seine Wirkung auf die Glucosetrans- Aktivierung des Insulinrezeptors. Die Bindung des In-
portsysteme von Muskulatur und Fettzelle mit nachge- sulinmoleküls an die extrazellulär gelegenen D-Unterein-
schalteten Effekten auf verschiedene Enzymsysteme für die heiten des Insulinrezeptors löst eine Konformationsän-
effiziente Speicherung dieses Substratangebotes in Form derung im Rezeptormolekül aus, welche die Tyrosinkinase
von Glycogen und Triacylglycerinen. Unterstützt wird im cytosolischen Abschnitt der E-Untereinheit aktiviert.
diese Insulinwirkung durch die gleichzeitig erfolgende So kann die ATP-abhängige Autophosphorylierung der
Blockade der Stoffwechseleffekte kataboler Hormone (Glu- E-Untereinheiten an mehreren Tyrosinresten in Gang ge-
cagon, Katecholamine). Insulin fördert die Aufnahme ver- setzt werden. Durch Phosphorylierung des Tyrosin 960
schiedener Aminosäuren in die Gewebe und damit die nahe der Plasmamembran wird eine Bindungsstelle für
Proteinbiosynthese. Insulinrezeptorsubstrat-1 (IRS-1, 7 u.) geschaffen. Die zu-
sätzliche Phosphorylierung dreier Tyrosinreste innerhalb
der Tyrosinkinase-Domäne bewirkt eine maximale Akti-
vierung der Tyrosinkinase.
26.1 · Insulin
821 26

den bevorzugten Substraten des Insulinrezeptors gehö-


ren IRS-1 und IRS-2. Sie werden von der Insulinrezeptor-
Tyrosinkinase an zahlreichen Tyrosinresten phosphory-
liert, die sich durch die Erkennungssequenz Tyr-Met-
X-Met (YMXM) auszeichnen. Diese Phosphotyrosinreste
bilden wiederum Bindungsstellen für weitere Proteine, v.a.
die Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) sowie das Pro-
tein GRB2.

Phosphatidylinositol-3-Kinase. Die PI3K bindet mit ihrer


regulatorischen Untereinheit p85 an IRS-1, wodurch die
katalytische Untereinheit des Enzyms (p110) aktiviert wird
(. Abb. 26.10). Hierdurch wird Phosphatidylinositol-4,5-
bisphosphat (PIP-4,5-P2) zu Phosphatidylinositol-3,4,5-
trisphosphat (PIP-3,4,5-P3) phosphoryliert. An das so mo-
difizierte Membranphospholipid binden v.a. zwei Enzyme:
4 Die phosphoinositide-dependent kinase (PDK) wird
. Abb. 26.9. Struktur des Insulinrezeptors. Die beiden etwa hierdurch aktiviert und phosphoryliert die
135 kDa großen D-Untereinheiten des Insulinrezeptors bestehen aus
4 Proteinkinase B (PKB) an Seryl- und Threonyl-
je 731 Aminosäuren und sind über eine Disulfidbrücke miteinander
verknüpft. Sie bilden die Insulin-bindende Domäne des Rezeptors. Die Resten, wodurch das Enzym aktiviert wird. Allerdings
beiden 95 kDa großen E-Untereinheiten bestehen aus je 620 Amino- muss es hierfür vorher an PIP-3,4,5-P3 gebunden haben
säuren mit einer extrazellulären, einer transmembranären und einer
cytosolischen Domäne. Letztere enthält die Tyrosinkinase-Aktivität, ! Durch Einsatz von Inhibitoren und gezielte Mutagenese
die Bindungsstelle für IRS-Proteine (Juxtamembrandomäne) sowie konnte gezeigt werden, dass PI3K und PKB wichtig für
eine C-terminale regulatorische Sequenz die metabolischen Effekte des Insulins sind.

Die gezielte gentechnische Ausschaltung einzelner Proteine


Modulation der Rezeptor-Tyrosinkinase-Aktivität. Der des oben dargestellten Signaltransduktionsmechanismus
Insulinrezeptor kann neben der Phosphorylierung an Tyro- hat gezeigt, dass die PI3K-abhängige Aktivierung der PKB
sinresten auch an Serin- und Threoninresten phosphory- eine notwendige Voraussetzung für die Insulin-stimulierte
liert werden. Es gibt Hinweise dafür, dass der Insulinre- Translokation von GLUT-4 in die Plasmamembran ist. Es
zeptor selbst eine intrinsische Serinkinaseaktivität besitzt ist allerdings auch klar, dass sie alleine nicht ausreicht, um
und hierdurch eine Serinphosphorylierung im Bereich der den Insulineffekt auf die Glucoseaufnahme zu erklären. Die
E-Untereinheit auslösen kann. Daneben kann der Insulin- Natur dieses PI3K-unabhängigen Schrittes ist noch unklar.
rezeptor auch als Substrat verschiedener Serinkinasen wie Auf jeden Fall sind zusätzliche Signalprozesse nötig, die,
beispielsweise der Proteinkinase C (7 Kap. 25.7.1) und der wie zumindest in Fettzellen gezeigt werden konnte, in den
Proteinkinase A (7 Kap. 25.6.2) dienen. Obwohl man die Caveolae (7 Kap. 2.2.6) ablaufen. Auslöser ist eine direkte
Serinphosphorylierung des Insulinrezeptors insgesamt Interaktion des Insulinrezeptors mit den Hauptstruktur-
noch nicht vollständig versteht, scheint nach bisherigen proteinen der Caveolae, den Caveolinen. Dies induziert
Erfahrungen hierdurch in den meisten Fällen eine negative durch Protein-Protein-Wechselwirkungen eine Kaskade
Rückkoppelung auf das Insulinsignal, also eine Hemmung von Vorgängen, welche zur Aktivierung des kleinen G-Pro-
des Signalkomplexes ausgelöst zu werden. teins TC10 und zur GLUT-4-Translokation führt. Auch der
TC10-Weg, der im Detail noch nicht ausreichend charak-
! Die Insulinrezeptorsubstrate werden in den Geweben
terisiert ist, ist alleine nicht in der Lage, eine maximale Glu-
des Körpers unterschiedlich stark exprimiert, wodurch
coseaufnahme zuzulassen, sondern bewirkt dies synergis-
eine Gewebe-spezifische Weiterleitung des Insulinsig-
tisch mit dem PI3K-Signalweg. Neben der Rolle der PKB
nals möglich ist.
für die Aktivierung des Glucosetransportsystems wurde
Weiterleitung des Insulinsignals. Nach Aktivierung der inzwischen auch gezeigt, dass PKB ein zentrales Signal-
Tyrosinkinase sowie Autophosphorylierung der E-Unter- element für die Insulin-stimulierte Glycogensynthese dar-
einheit kommt es zur Bindung sog. docking-Proteine (Ad- stellt (. Abb. 26.10). Sie phosphoryliert und inaktiviert die
apter-Proteine) an definierte Phosphotyrosine des Insulin- Glycogensynthasekinase-3 (GSK3), wodurch die Glyco-
rezeptors. Die wichtigsten docking-Proteine sind die Insu- gensynthase in der aktiven, dephosphorylierten Form bleibt
linrezeptorsubstrate (IRS). Von diesen sind inzwischen (7 Kap. 11.5). In Leber und Skelettmuskel aktiviert Insulin
drei hoch homologe Formen (IRS-1, -2 und -4) mit Mole- über PI3K und PKB außerdem die cAMP-spezifische Phos-
külmassen von 130–190 kDa beim Menschen beschrieben phodiesterase-3B (PDE3B), welche cAMP zu AMP hydro-
worden (IRS-3 kommt nur im Genom von Nagern vor). Zu lysiert und so die intrazellulären cAMP-Spiegel sinken lässt.
822 Kapitel 26 · Die schnelle Stoffwechselregulation

26

. Abb. 26.10. Intrazelluläre Signalübertragung des Insulins. (rechts), alternativ kommt es durch Bindung von GRB2 und die an-
Nach Phosphorylierung von IRS-Proteinen an YMXM-Motiven durch schließende Aktivierung der MAP-Kinasekaskade zu Änderungen der
den Insulinrezeptor bestehen zwei Möglichkeiten: Bindung und Genexpression (links). (Einzelheiten 7 Text)
Aktivierung der PI3-Kinase führt zu metabolischen Insulineffekten

Dies hat unweigerlich im Muskel eine Abnahme der Glyco- GRB2. Auf der Ebene der IRS-Proteine führt eine wei-
genolyse und im Fettgewebe eine Hemmung der Lipolyse tere Reaktionskaskade zur Regulation der Genexpression.
zur Folge. Auch eine Reihe weiterer Insulineffekte auf die Diese wird, wie in . Abb. 26.10 dargestellt, über die Signal-
Glycolyse in Leber, Skelettmuskulatur und Herzmuskel proteine GRB2, SOS und Ras hin zur Mitogen-aktivierten
sind offensichtlich von der Aktivierung von PI3K und PKB Proteinkinase (MAPK)-Kaskade (7 Kap. 25.4.3) geleitet.
abhängig, wenngleich der molekulare Mechanismus nicht Proteinkinasen der MAPK-Familie können zudem IRS-1
in jedem Fall vollständig aufgeklärt ist (7 Kap. 11.5). Die an bestimmten Serinen phosphorylieren. Hierdurch wird
PKB-abhängige Aktivierung der Phosphofructokinase-2 IRS-1 in seiner Aktivität inhibiert, sodass man heute davon
(PFK2) stellt eine Möglichkeit der Insulin-abhängigen Sti- ausgeht, dass MAPK das Insulinsignal in Form einer nega-
mulation der Glycolyse dar. tiven Rückkoppelung wieder abschalten können.

In Kürze
Insulin wird in den E-Zellen der Langerhans’schen Inseln 4 Darüber hinaus hat Insulin einen direkten stimulieren-
des Pankreas gebildet. Es ist das wichtigste anabole Hor- den Einfluss auf Glycogensynthese, Liponeogenese
mon des Organismus. Es hat folgende Wirkungen: und Proteinbiosynthese
4 Insulin beeinflusst den Kohlenhydratstoffwechsel
akut durch Stimulierung des Glucosetransportes in Alle Wirkungen des Insulins beruhen auf seiner Bindung
Fettgewebe und Muskulatur sowie längerfristig durch an einen membranständigen Insulinrezeptor, der zur
Induktion von Glycolyse-Enzymen und Repression Familie der Tyrosinkinase-Rezeptoren gehört. Die Insulin-
von Gluconeogenese-Enzymen bindung an den Rezeptor löst eine Rekrutierung von Insu-
4 Durch die Aktivierung einer cAMP-Phosphodies- linrezeptorsubstrat an den Rezeptor aus, von dem aus die
terase führt es zu erniedrigten intrazellulären cAMP- verschiedenen Insulineffekte ihren molekularen Ursprung
Konzentrationen. Hierdurch werden Glycogenabbau nehmen.
und Lipolyse gehemmt und die Glycogensynthese
und Liponeogenese stimuliert
26.2 · Glucagon
823 26
26.2 Glucagon ! Neben dem Glucagon enthält das Proglucagon-Mole-
kül die Aminosäuresequenz für zwei weitere Peptide,
26.2.1 Struktur deren Strukturen der des Glucagons homolog sind und
die infolgedessen als Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)
Glucagon ist ein Peptidhormon aus 29 Aminosäuren mit (29 Aminosäuren) und GLP-2 (33 Aminosäuren) be-
einer Molekülmasse von 3,485 kDa. Es wird in den α-Zel- zeichnet werden.
len der Langerhans’schen Inseln des Pankreas, also in un-
mittelbarer Nachbarschaft zum Produktionsort des Insulins Die jeweiligen Peptide sind durch Sequenzen basischer
gebildet. Alle Aminosäuren des Glucagons sind für seine Aminosäuren voneinander getrennt, welche Spaltstellen für
biologische Aktivität erforderlich. Prohormon-Konvertasen darstellen. In den α-Zellen der
Langerhans’schen Inseln entsteht durch Prohormon-Kon-
vertase-2-katalysierte Proteolyse zunächst ein N-termina-
26.2.2 Biosynthese und Sekretion les, als Glicentin bezeichnetes Protein sowie ein C-termina-
les Fragment, das Major Proglucagonfragment. Das letztere
Glucagonbiosynthese und -reifung. Glucagon, dessen Gen wird jedoch in den D-Zellen vollständig abgebaut. Glicentin
auf dem humanen Chromosom 2 zu finden ist, wird wie wird durch Prohormon-Konvertase-2 weiter proteolytisch
viele Peptidhormone in Form eines wesentlich größeren gespalten, wobei je nach Spaltstelle das 9 kDa große 9K-
Präkursor-Moleküls synthetisiert. Es handelt sich um das Glucagon bzw. das Oxyntomodulin als Zwischenprodukte
etwa 18 kDa große Prä-Proglucagon, welches außer in den entstehen, die jedoch rasch zu fertigem Glucagon prozes-
D-Zellen der Langerhans’schen Inseln auch in der intesti- siert werden.
nalen Mukosa (Enteroglucagon, 7 Kap. 32.1.6) und im
Zentralnervensystem vorkommt. N-terminal trägt es eine GLPs. In der intestinalen Mukosa und im Gehirn wird
Signalsequenz, die wie bei Prä-Proinsulin für die Ein- Proglucagon durch ein Zusammenspiel der Prohormon-
schleusung des entstehenden Peptids in das Lumen des Konvertasen-1 und -2 prozessiert. Hier sind die wichtigsten
endoplasmatischen Retikulums verantwortlich ist. Nach aus der proteolytischen Spaltung hervorgehenden Pro-
der Abtrennung der Signalsequenz im ER entsteht das dukte GLP-1 und GLP-2. Von beiden weiß man, dass sie
etwa 12 kDa große Proglucagon (160 Aminosäuren). nach der Nahrungsaufnahme von den L-Zellen des Intes-
. Abb. 26.11 zeigt seinen Aufbau sowie seine proteolytische tinaltrakts freigesetzt werden. GLP-1 ist ein Inkretin und
Prozessierung. stimuliert als solches die Insulinsekretion der E-Zellen

. Abb. 26.11. Aufbau und proteolytische Prozessierung des Präkursors an basischen Aminosäuren (K und R), sodass als wichtigstes
Proglucagons. Das Präkursorprotein enthält die Sequenzen von Spaltprodukt Glucagon entsteht. Die verschiedenen Zwischenproduk-
Glucagon sowie GLP-1 und GLP-2. In den D-Zellen der Langerhans’- te der Spaltungsreaktion konnten ebenfalls in den D-Zellen nachge-
schen Inseln des Pankreas erfolgt eine schrittweise Spaltung dieses wiesen werden
824 Kapitel 26 · Die schnelle Stoffwechselregulation

Glucagonsekretion. Auch die Glucagonsekretion erfolgt


in Abhängigkeit von der extrazellulären Glucosekonzen-
tration.
! Glucose beeinflusst die Sekretion von Insulin und
Glucagon in reziproker Weise.

Anders als beim Insulin ist ein Abfall der Glucosekon-


zentration der auslösende Stimulus für die Glucagonabga-
be. So lässt sich nach mehrtägiger Nahrungskarenz ein Ab-
fall der Insulin- und ein Anstieg der Glucagonkonzentra-
tion im Blut beobachten, der zeitlich genau dem Abfall der
Blutglucosekonzentration entspricht (. Abb. 26.12). Auch
an isolierten Langerhans’schen Inseln führt jeder Anstieg
der Glucosekonzentration im Medium zu einem Abfall
. Abb. 26.12. Zusammenhang zwischen Blutglucose-, Plasmain-
der Glucagonsekretion. Dieser Befund trifft allerdings nicht
26 sulin- und Plasmaglucagon-Konzentrationen. Mittlere Glucagon-, für alle physiologischen Bedingungen zu. Außer durch Glu-
Insulin- und Glucosekonzentrationen vor und während 3–4-tägigem cose kann nämlich die Glucagonsekretion auch durch die
totalen Fastens. Die Bestimmungen wurden jeweils um 9 Uhr morgens Nahrungszusammensetzung beeinflusst werden. Während
durchgeführt nach einer kohlenhydratreichen Mahlzeit die Insulin-
konzentration im Blut ansteigt und diejenige des Glucagons
abfällt, findet sich nach einer proteinreichen Mahlzeit
der Langerhans’schen Inseln (7 Kap. 26.1.2). Daneben deu- ein Anstieg sowohl der Insulin- als auch der Glucagonkon-
ten neuere Daten darauf hin, dass GLP-1 auch auf das zentration (. Abb. 26.13). Der biologische Sinn dieses Ef-
hypothalamische Appetitzentrum Einfluss nehmen und fektes liegt wohl darin, dass die nach einer proteinreichen
als Sättigungsfaktor wirken kann. GLP-2 reguliert die Mo- Mahlzeit vermehrt resorbierten Aminosäuren die Insulin-
tilität und Nährstoffresorption des Dünndarms sowie das sekretion übermäßig stimulieren und dadurch eine Hypo-
Wachstum der gastrointestinalen Epithelzellen. Die Re- glykämie auslösen könnten. Diese wird durch die gestei-
zeptoren für GLP-1 und GLP-2 sind eng mit dem Gluca- gerte Glucagonsekretion verhindert. Verbindungen, die die
gonrezeptor (7 u.) verwandt. vermehrte Glucagonsekretion auslösen, sind sowohl die

. Abb. 26.13. Insulin- und Glucagonsekretion nach verschiede- werte +/– Standardabweichung). Rechts: Nach einer kohlenhydrat-
nen Mahlzeiten. Links: Nach einer proteinreichen Mahlzeit (Mittel- reichen Mahlzeit (Mittelwerte +/– Standardabweichung)
26.2 · Glucagon
825 26

resorbierten Aminosäuren selbst wie auch das bei protein- nierenrindenzellen. Beim Menschen ruft eine kurzzeitige
reichen Mahlzeiten gesteigert produzierte Cholecysto- intravenöse Gabe von Glucagon eine deutliche Zunahme
kinin-Pankreozymin (7 Kap. 32.1.6). der Blutcortisolspiegel hervor, sodass man eine stimula-
Modulation der Glucagonsekretion. E-adrenerge Sti- torische Wirkung von Glucagon auf die Glucocorticoid-
mulation sowie die Inkretine GIP und GLP-1 (7 Kap. 26.1.3) synthese der Nebennierenrinde annehmen kann. Welche
stimulieren die Glucagonfreisetzung. Erhöhte Spiegel von physiologische Bedeutung dieser nicht-klassischen Wir-
Fettsäuren, Insulin und Somatostatin hemmen die Gluca- kung von Glucagon zukommt, ist bisher noch nicht aus-
gonfreisetzung. reichend erforscht. Eine Antwort könnte jedoch in der
Stressantwort bei Hypoglykämie liegen. So könnte die ver-
Plasmakonzentration. Die Plasmakonzentration des Glu- mehrte Glucagonfreisetzung im Rahmen einer akuten
cagons variiert nach 12-16stündigem Fasten individuell Hypoglykämie auch die Freisetzung des Stresshormons
zwischen 25 und 150 pg/ml. Cortisol direkt beeinflussen und hierdurch zu einer ad-
äquaten kompensatorischen Reaktion auf die Unter-
zuckerung beitragen, da auch Cortisol die hepatische Glu-
26.2.3 Biologische Wirkungen cosefreisetzung stimuliert. Glucagon ist imstande, im Fett-
gewebe von Nagern und anderen Versuchstieren in
Wirkung auf die Glucosehomöostase. Die wohl wichtigste physiologischen Konzentrationen die Adenylatcyclase zu
biologische Funktion von Glucagon ist die Sicherung und aktivieren. Dadurch wirkt es lipolytisch und Insulin-anta-
Aufrechterhaltung einer ausreichenden Glucosefreisetzung gonistisch. Auch am menschlichen Fettgewebe sind Glu-
aus der Leber. cagonrezeptoren nachweisbar.
! Glucagon ist wesentlich an der Aufrechterhaltung
normaler Blutglucosespiegel und der Korrektur von 26.2.4 Molekularer Wirkungsmechanismus
Hypoglykämien beteiligt, wozu es auch therapeutisch
eingesetzt wird.
Der Glucagonrezeptor. Alle bekannten Glucagoneffekte
Der Hauptwirkort des Glucagons ist die Leber, an die das werden durch einen in der Plasmamembran lokalisierten
Hormon nach seiner Sekretion zunächst und in höchster Glucagonrezeptor vermittelt. Er wird in einer Reihe von
Konzentration gelangt. Am Hepatozyten stimuliert Glu- Geweben exprimiert, wobei die Leber ohne Zweifel der
cagon die Adenylatcyclase, sodass seine Effekte auf den wichtigste Ort für die Glucagonwirkung ist.
Leberstoffwechsel sich auf die dadurch erhöhten cAMP-
! Der 55 kDa große Glucagonrezeptor ist ein klassischer
Konzentrationen zurückführen lassen. So kommt es zu
Vertreter der heptahelicalen Transmembranrezeptoren
gesteigerter Glycogenolyse durch Aktivierung der Phos-
und ist über heterotrimere stimulatorische G-Proteine
phorylase mit gleichzeitig gehemmter Glycogenbiosyn-
an das Adenylatcyclase-System gekoppelt.
these. Darüber hinaus führt cAMP über die in 7 Kap. 11.6
geschilderten Mechanismen zu einer Hemmung der hepa- Dies macht verständlich, warum viele Glucagonwirkungen
tischen Glycolyse und Stimulierung der Gluconeogenese. durch cAMP imitiert werden können. Außerdem inter-
Damit ist Glucagon an der Leber ein Insulin-antagonistisch agiert der Glucagonrezeptor mit dem G-Protein Gq, wel-
wirkendes Hormon, dessen Aktivität bei kataboler Stoff- ches eine Erhöhung der cytosolischen Ca2+-Konzentration
wechsellage notwendig ist. Es wird bei Substratmangel einleitet. Sowohl die intrazelluläre cAMP-Erhöhung als
(Glucosemangel) im Blut aus den D-Zellen der Langer- auch die Erhöhung der intrazellulären Calciumspiegel
hans’schen Inseln freigesetzt und stimuliert die Mobili- sind für das intrazelluläre Glucagonsignal verantwortlich
sierung von Glucosespeichern wie auch die Glucoseneu- (. Abb. 26.14).
synthese.
Weiterleitung des Glucagonsignals. Glucagon bindet an
Langfristige Glucagonwirkung. Unterstützt wird die ra- den extrazellulären Bereich des Rezeptors, wobei sowohl
sche Glucagonwirkung durch die langfristige cAMP-Wir- der N-terminale Bereich als auch die transmembranären
kung auf die Genexpression. cAMP dient als Repressor Regionen eine wesentliche Rolle spielen. Infolge der Ligan-
von Schlüsselenzymen der Glycolyse und als Induktor von denbindung kommt es zu einer Konformationsänderung
solchen der Gluconeogenese (7 Kap. 11.6). im Rezeptorprotein, welche nun die intrazelluläre Bindung
und Aktivierung des stimulatorischen G-Proteins (Gs)
Extrahepatische Glucagonwirkungen. Inzwischen ist verursacht (7 Kap. 25.6.2). Für die Kopplung von Gs-Protein
klar, dass Glucagonrezeptoren auf unterschiedlichen Zel- an die intrazelluläre Region des Glucagonrezeptors sind
larten vorkommen. So werden in letzter Zeit auch immer nach neueren Erkenntnissen Sequenzen aus der zweiten
mehr nicht-klassische Wirkungen von Glucagon bekannt. und dritten intrazellulären Schleife notwendig. Die Aktivie-
Glucagonrezeptoren finden sich im Bereich der Neben- rung des Gs-Proteins beruht auf einem Austausch von GDP
826 Kapitel 26 · Die schnelle Stoffwechselregulation

26

. Abb. 26.14. Signalweiterleitung über den Glucagonrezeptor. (rechts). Auch das G-Protein Gq wird durch den Rezeptor aktiviert,
Glucagon bindet an die extrazelluläre Domäne des Rezeptors und löst welches die Phospholipase C und damit den Inositol-1,4,5-trisphos-
eine Konformationsänderung aus. Hierdurch kann ein heterotrimeres phat-Weg stimuliert. Dies führt zur Erhöhung der intrazellulären
stimulatorisches G-Protein (GS) vom Rezeptor gebunden und aktiviert Calciumspiegel (links). Beide intrazellulären Signale sind für die meta-
werden. Die D-Untereinheit von GS löst dann eine Aktivierung der bolischen Wirkungen des Glucagons erforderlich
Adenylatcyclase mit Erhöhung der intrazellulären cAMP-Spiegel aus

gegen GTP. Schließlich dissoziiert die D-Untereinheit des G-Protein Gq, welches die Phospolipase CE aktiviert und
aktiven Gs-Proteins ab und stimuliert die Adenylatcyclase, so die IP3-Kaskade auslöst (7 Kap. 25.6.3). Dies wiederum
welche eine Erhöhung der intrazellulären cAMP-Spiegel löst die Erhöhung der cytosolischen Ca2+-Konzentration
hervorruft. Hierdurch kann die Proteinkinase A aktiviert aus. Weitere intrazelluläre Signalschritte bis zur Auslösung
werden (. Abb. 26.14). Außerdem initiiert der aktivierte der biologischen Effekte des Glucagons folgen. Diese sind
Rezeptor einen GDP-GTP-Austausch im heterotrimeren jedoch bislang noch nicht im Detail aufgeklärt.

In Kürze
Glucagon ist das zweite Hormon der Langerhans’schen Glycogenolyse und Gluconeogenese bewerkstelligt. Außer
Inseln des Pankreas und an der Leber ein bedeutender in den D-Zellen der Langerhans’schen Inseln wird der Glu-
Insulinantagonist. Es wird beim Absinken der Blutgluco- cagonpräkursor auch im Intestinaltrakt synthetisiert. Hier
sekonzentration, z.B. bei Nahrungskarenz freigesetzt und wird er jedoch proteolytisch im Wesentlichen zu GLP-1
dient der Bereitstellung des Brennstoffs Glucose für alle und GLP-2 prozessiert. GLP-1 und GLP-2 werden bei Nah-
obligat auf Glucose angewiesenen Gewebe. Dies wird rungszufuhr freigesetzt. GLP-1 ist ein wichtiger Stimulator
durch eine cAMP-vermittelte Stimulation der hepatischen der Insulinsekretion.

26.3 Katecholamine bennierenmark synthetisierte Hormon. Bei anderen Arten,


z.B. dem Menschen oder dem Hund, wird dagegen im We-
26.3.1 Struktur sentlichen Adrenalin (früher: Epinephrin) synthetisiert, das
durch Methylierung von Noradrenalin entsteht (. Abb. 26.15).
Das Nebennierenmark ist entwicklungsgeschichtlich ein Ab- Adrenalin und Noradrenalin werden auch als Katechol-
kömmling eines sympathischen Ganglions, in welchem die amine bezeichnet, da sie chemisch gesehen Derivate des
postganglionären Zellen ihre Axone verloren haben und die Katechols (1,2-Dihydroxybenzol) sind (7 Kap. 31.3.5). Außer
von ihnen synthetisierten Transmitter als Hormone direkt in durch das Nebennierenmark wird Noradrenalin auch durch
die Blutbahn abgeben. Dementsprechend ist auch bei einigen die synaptischen Endigungen der adrenergen Neuronen ge-
Species Noradrenalin (früher: Norepinephrin) das im Ne- bildet und gespeichert. Es wirkt hier als Neurotransmitter.
26.3 · Katecholamine
827 26

. Abb. 26.15. Biosynthese der Katecholamine

26.3.2 Biosynthese und Sekretion breite Spezifität für aromatische L-Aminosäuren und ist
auch an der Bildung der biogenen Amine Tyramin, Sero-
Katecholaminbiosynthese. Die Enzyme der Katechol- tonin und Histamin beteiligt. Durch einen spezifischen
aminbiosynthese finden sich sowohl in den adrenergen, Carrier wird Dopamin in die chromaffinen Granula des
postganglionären Nervenendigungen als auch in den Zel- Nebennierenmarks bzw. der postganglionären Neuronen
len des Nebennierenmarks. aufgenommen. Hier erfolgt als weiterer Schritt die Bildung
von Noradrenalin aus Dopamin. Das hierfür benötigte
! Ausgangspunkt für die Katecholaminbiosynthese
Enzym, die Dopamin-β-Hydroxylase, ist eine Monooxy-
ist die Aminosäure Tyrosin, welche aus der Nahrung
genase, welche zweiwertiges Kupfer und Ascorbinsäure
stammt oder in der Leber aus Phenylalanin synthe-
benötigt (7 Kap. 15.2.2). Mit Hilfe der Phenylethanolamin-
tisiert worden ist.
N-Methyltransferase erfolgt als letzte Reaktion die N-Me-
Die Biosyntheseschritte sind in . Abb. 26.15 dargestellt. Bis thylierung von Noradrenalin zu Adrenalin. Die hierfür
zum Noradrenalin hin ist der Syntheseweg im Nebennie- benötigte Methylgruppe stammt vom S-Adenosylme-
renmark und in postganglionären Nervenzellen identisch. thionin (7 Kap. 13.6.4). Da dieses Enzym im Cytosol vor-
Da sich die beteiligten Enzyme in verschiedenen Kompar- liegt, wird hierzu Noradrenalin aus den Granula ins Cytosol
timenten der Zelle befinden, müssen die Biosynthese- transportiert und das Reaktionsprodukt Adrenalin wieder
zwischenprodukte zusätzlich Transportschritte durchlau- von den Granula aufgenommen.
fen. Das erste Enzym der Katecholaminbiosynthese ist die
Tyrosinhydroxylase. Sie benötigt das Coenzym Tetrahy- Regulation der Katecholaminbiosynthese. Angesichts der
drobiopterin, zweiwertiges Eisen und molekularen Sauer- Bedeutung der Katecholamine für Stressreaktionen aller
stoff. Das bei der Reaktion entstehende Dihydrobiopterin Art, einschließlich körperlicher Aktivität, Kälteadaptation
muss mit NADPH/H+ wieder reduziert werden, um einem u.a. ist klar, dass die Katecholaminsynthese sehr genau
erneuten Reaktionszyklus zur Verfügung stehen zu können reguliert sein muss. Dabei spielen sowohl nervale als auch
(. Abb. 26.16). Das aus Tyrosin gebildete Dihydroxyphe- hormonelle Faktoren eine wichtige Rolle (. Abb. 26.17).
nylalanin (Dopa) wird im nächsten Schritt zum biogenen
Amin Dihydroxyphenylamin (Dopamin) decarboxyliert. ! Die Katecholaminbiosynthese wird nerval und durch
Die aromatische L-Aminosäuredecarboxylase zeigt eine Glucocorticoide reguliert.
828 Kapitel 26 · Die schnelle Stoffwechselregulation

26

. Abb. 26.16. Rolle des Tetrahydrobiopterins bei der Tyrosin- äquivalente für die Tyrosinhydroxylase-Reaktion. Seine oxidierte Form,
Hydroxylierung. Tetrahydrobiopterin dient als Donor der Reduktions- das Dihydrobiopterin, muss mit NADPH/H+ wieder reduziert werden

Speicherung der Katecholamine. Sowohl in den sympathi-


schen Nervenendigungen als auch im Nebennierenmark
werden Katecholamine in spezifischen, von einer Membran
umhüllten (chromaffinen) Granula gespeichert und durch
einen in seinen molekularen Einzelheiten noch unbe-
kannten Mg2+- und ATP-abhängigen Vorgang konzentriert.
Sie bilden einen Komplex mit ATP im Verhältnis von 4:1.
Außer ATP und Katecholamine enthalten die Sekretgranula
die Dopamin-E-Hydroxylase, sowie verschiedene weitere
als Chromogranine bezeichnete Proteine. Bei den letzteren
handelt es sich um eine Familie von Proteinen, welche an
die Membran der Sekretgranula assoziiert sind und über
deren Bedeutung noch nichts bekannt ist.

. Abb. 26.17. Regulation der Catecholaminbiosynthese. (Einzel- Katecholaminsekretion. Bei der Katecholaminsekretion
heiten 7 Text)
sowohl aus dem Nebennierenmark wie auch aus den sym-
pathischen Nervenendigungen wandern die Sekretgranula
Nervale, über nicotinische Acetylcholinrezeptoren ver- auf ein Ca2+-Signal hin zur Zellmembran, mit der die Gra-
mittelte Impulse, sind für die Aktivierung der Katechol- nulamembranen verschmelzen, wobei der Granula-Inhalt
aminbiosynthese auf der Stufe der Tyrosinhydroxylase nach außen abgegeben wird. Durch diese Exozytose treten
sowie der Dopamin-E-Hydroxylase verantwortlich, wobei auch andere Inhaltsstoffe der Sekretgranula wie ATP,
der Effekt auf einer Induktion beider Enzyme beruht. Glu- Dopamin-E-Hydroxylase sowie Chromogranine in die
cocorticoide sind schwache Induktoren der Tyrosinhydro- extrazelluläre Flüssigkeit aus.
xylase und starke der Phenylethanolamin-N-Methyltrans-
! Die Catecholaminsekretion wird durch nervale Reize
ferase. Da Katecholamine die CRH- und ACTH-Sekretion
ausgelöst.
im Hypothalamus bzw. in der Hypophyse stimulieren
(7 Kap. 27.3), ergeben sich hiermit Verstärkersysteme, die In den sympathischen Nervenendigungen ist dabei eine
die Produktion großer Mengen an Katecholaminen ge- Erregung der präganglionären Neuronen beteiligt, die
währleisten. Vermindert wird die Katecholaminbiosyn- Acetylcholin freisetzen, das als chemischer Transmitter
these in Form einer negativen Rückkoppelung durch Adre- wirkt (7 Kap. 31.3.3). Aus entwicklungsgeschichtlichen
nalin und Noradrenalin, welche die Tyrosinhydroxylase Gründen bewirken ähnliche Mechanismen auch die Adre-
und Phenylethanolamin-N-Methyltransferase allosterisch nalin- und Noradrenalinausschüttung aus dem Neben-
hemmen. nierenmark. Auch hier wird Acetylcholin von den die se-
26.3 · Katecholamine
829 26

kretorischen Zellen innervierenden präganglionären Neu- stehung des Bluthochdrucks hat es nicht an Versuchen
ronen freigesetzt. Acetylcholin löst über eine Depolarisation gefehlt, ihre Biosynthese durch geeignete Pharmaka zu hem-
der postsynaptischen Membran einen Ca2+-Einstrom in die men. Obwohl eine Reihe von Hemmstoffen für die entspre-
sekretorischen Zellen aus, welcher schließlich das Signal für chenden Reaktionen gefunden wurde (im Wesentlichen
die Hormonsekretion darstellt. handelt es sich um halogenierte Zwischenprodukte), haben
nur das α-Methyltyrosin sowie das α-Methyldopa als Mittel
gegen erhöhten arteriellen Blutdruck weitere Verbreitung
26.3.3 Biologische Wirkungen gefunden. Beide Verbindungen wirken als artifizielle Subst-
rate, aus denen D-Methylnoradrenalin entsteht. Dieses ver-
Katecholaminwirkung auf das Herz-Kreislaufsystem. Das drängt Noradrenalin von den D-Adrenozeptoren (7 u.) der
Nebennierenmark bildet zusammen mit den adrenergen Zielzelle, ist jedoch selber unwirksam. Weit verbreitet sind
Nervenendigungen das adrenerge System. Dieses wird bei Strukturanaloga der Katecholamine, die die entsprechenden
körperlicher und psychischer Belastung aktiviert. Kate- Rezeptoren hemmen. Als kompetitive Hemmstoffe der myo-
cholamine erhöhen die Kontraktionskraft und Frequenz kardialen E1-Adrenozeptoren (7 u.) werden v.a. β-Blocker
des Herzens und erweitern die koronaren Blutgefäße. häufig verwendet (7 Lehrbücher der Pharmakologie).
Gleichzeitig verursachen Katecholamine in den peripheren
Geweben außer der Skelettmuskulatur eine Vasokonstrik-
tion, was den Blutdruck ansteigen lässt. 26.3.4 Molekularer Wirkungsmechanismus

Metabolische Katecholaminwirkungen. Katecholaminaus- Katecholaminrezeptoren (Adrenozeptoren). Aufgrund


schüttung führt zur Mobilisierung zellulärer Energiespei- von Bindungsstudien sowie des Wirkungsspektrums von
cher. Dabei wird die Glycogenolyse und Lipolyse stimuliert, synthetisch hergestellten Derivaten der Katecholamine
ein gleichzeitiges Wiederauffüllen der Energiespeicher wird wurde schon sehr früh die Hypothese formuliert, dass diese
zu einem beträchtlichen Anteil durch eine Hemmung der Hormone über spezifische Rezeptoren von Zellen erkannt
Insulinsekretion (7 Kap. 26.1.3) verhindert. werden und unter Vermittlung dieser sog. Adrenozeptoren
ihre Wirkung ausüben. Die Fortschritte der Molekularbio-
! Katecholamine bewirken einen Anstieg der Glucose-,
logie der letzten Jahrzehnte haben diese Vorstellung in ein-
Lactat- und Fettsäurekonzentrationen im Blut. Dies ge-
drucksvoller Weise bestätigt (. Tab. 26.4). Die schon auf-
währleistet die Substratversorgung der in Stresssitua-
grund pharmakologischer Untersuchungen postulierte
tionen vermehrt in Anspruch genommenen Gewebe.
Unterscheidung zwischen D- und E-Adrenozeptoren konnte
Die pleiotropen Effekte der Katecholamine sind nur mög- dahingehend erweitert werden, dass zwei Typen von D-Re-
lich, weil ihre Wirkungen über mehrere unterschiedliche zeptoren, α1- und α2-Adrenozeptoren, sowie drei Typen
Rezeptortypen vermittelt werden, deren Expression in ver- von E-Rezeptoren, β1-, β2- und β3-Adrenozeptoren, mole-
schiedenen Geweben variiert, sodass sich eine große Zahl kularbiologisch charakterisiert werden konnten. Auffallend
unterschiedlicher Reaktionsmöglichkeiten auf den Kate- dabei ist, dass sowohl für die D1- wie auch für die D2-Adre-
cholaminstimulus ergibt. nozeptoren jeweils noch drei gewebsspezifisch exprimierte
Isoformen nachweisbar sind. Sämtliche bis jetzt klonierte
Pharmakologische Hemmung der Katecholaminwirkung. Adrenozeptoren werden durch eigene, auf verschiedenen
Angesichts der Bedeutung der Katecholamine für die Ent- Chromosomen lokalisierte Gene codiert.

. Tabelle 26.4. Funkton und Mechanismus von Katecholaminrezeptoren


Rezeptor Signaltransduktion Intrazelluläres Signalmolekül Effekt
D1 G-Protein vermittelte Aktivierung Inositoltrisphosphat; Glycogenolyse; Vasokonstriktion
der Phospholipase Cβ Ca2+-Freisetzung u.a. im Splanchnicusgebiet
D2 Gi-Protein vermittelte Hemmung Senkung des cAMP-Gehaltes Hemmung der Lipolyse;
der Adenylatcyclase Hemmung der Insulinsekretion
β1 Gs-Protein vermittelte Stimulierung Steigerung des cAMP-Gehaltes Steigerung von Glycogenolyse und
der Adenylatcyclase Gluconeogenese der Leber; Stimulierung
der Insulinsekretion; Steigerung der
Kontraktionskraft des Herzens
β2 Gs-Protein vermittelte Stimulierung Steigerung des cAMP-Gehaltes Steigerung der Lipolyse des Fettgewebes; Va-
der Adenylatcyclase sodilatation in Skelettmuskulatur
β3 Gs-Protein vermittelte Stimulierung Steigerung des cAMP-Gehaltes Steigerung der Lipolyse und Thermogenese
der Adenylatcyclase im braunen Fettgewebe
830 Kapitel 26 · Die schnelle Stoffwechselregulation

! Alle Adrenozeptoren gehören zur Familie der G-Pro-


tein-gekoppelten heptahelicalen Transmembranrezep-
toren (7 Kap. 25.3.3).

Signalweiterleitung über α-Adrenozeptoren. Entsprechend


ihrem jeweiligen Wirkungsmechanismus erfolgt die G-
Protein-Kopplung über unterschiedliche heterotrimere
G-Proteine.
4 α1-Adrenozeptoren aktivieren solche G-Proteine, die
zu einer Stimulierung der Phospholipase CE und damit
zu einer IP3-vermittelten intrazellulären Calcium-
freisetzung führen (7 Kap. 25.4.5). Dieser Effekt spielt
bei der Katecholamin-induzierten Vasokonstriktion
eine besondere Rolle
4 α2-Adrenozeptoren sind an ein Adenylatcyclase-inhi-
26 bierendes G-Protein (Gi) gekoppelt, sodass ihre Akti-
vierung durch Katecholamine zu einer Senkung des
intrazellulären cAMP-Gehalts führt. Dies ist besonders
für das Fettgewebe wichtig. Adipozyten der typischen
weiblichen Prädilektionsstellen für die Fettansamm-
lung, sog. gynoide Adipozyten, enthalten neben E2-
(7 u.) besonders viele D2-Adrenozeptoren. Dies be-
deutet, dass sie relativ unempfindlich gegenüber der
lipolytischen Wirkung von Katecholaminen sind. In . Abb. 26.18. Regulation der Kontraktion der glatten Muskula-
der Tat vermindert sich die Zahl der D2-Adrenozep- tur. Die Myosin-ATPase der glatten Muskelzellen ist nur in phosphory-
toren in diesem Gewebe nur während Schwangerschaft lierter Form aktiv. Für die Phosphorylierung wird eine Myosinkinase
benötigt, die durch den Ca2+-Calmodulin-Komplex aktiviert wird.
und Lactation. Dies deutet darauf hin, dass eine wesent-
Catecholaminrezeptoren können in zweifacher Weise eingreifen.
liche Funktion des gynoiden Fettgewebes in der wäh- D1-Adrenozeptoren führen über den IP3-Zyklus zu einer Erhöhung
rend der Lactationsphase erforderlichen Bereitstellung der zellulären Calciumkonzentration. Über E2-Adrenozeptoren erhöh-
von Lipiden für die Synthese der Milchfette besteht te cAMP-Konzentrationen fördern zum einen die Calcium-Sequestrie-
rung im endoplasmatischen Retikulum, zum anderen aktivieren sie
die cAMP-abhängige Proteinkinase, welche die Myosinkinase phos-
Signalweiterleitung über β-Adrenozeptoren. Alle bekann-
phoryliert. Die phosphorylierte Myosinkinase benötigt höhere Ca2+-
ten E-Adrenozeptoren sind über stimulatorische G-Pro- Calmodulin-Konzentrationen, um aktiv zu sein
teine (Gs) mit dem Adenylatcyclase-System gekoppelt, stei-
gern also den zellulären cAMP-Gehalt.
4 β1-Adrenozeptoren finden sich u.a. in der Leber, wo sie die Myosinkinase, wodurch deren Affinität zum Cal-
für die Glucoseproduktion aus verschiedenen Quellen cium-Calmodulin-Komplex wesentlich verändert wird.
verantwortlich sind. Am Myokard beruht ihre Haupt- Im Vergleich zum nicht-phosphorylierten Enzym wer-
funktion in einer Steigerung der Kontraktionskraft des den wesentlich höhere Konzentrationen des Calcium-
Herzens Calmodulinkomplexes benötigt, um von der inaktiven
4 β2-Adrenozeptoren sind für die Catecholamin-in- in die aktive Form überzugehen. Unter E2-adrenerger
duzierte Steigerung der Lipolyse des Fettgewebes ver- Stimulierung reicht die bei Erregung einer glatten Mus-
antwortlich. Außerdem führen sie zu einer Relaxation kelzelle auftretende Konzentrationszunahme an freien
der glatten Muskulatur sowie der Bronchien und der Calciumionen (7 Kap. 30.3.2) nicht mehr zur Auslösung
Blutgefäße der Skelettmuskulatur (Vasodilatation). Die eines Kontraktionsvorgangs aus. Dieser Mechanismus
molekulare Basis dieses Effektes beruht zum einen auf liegt u.a. der therapeutischen Wirkung von E2-sympa-
cAMP-stimulierter Calciumaufnahme in die Speicher thikomimetisch wirkenden Arzneimitteln zugrunde,
des endoplasmatischen Retikulums. Dies führt zu ei- die in großem Umfang zur Therapie des Bronchial-
nem Absinken der cytoplasmatischen Calciumkonzen- asthmas eingesetzt werden, welches durch eine gestei-
tration in der glatten Muskelzelle und damit zu einer gerte Kontraktion der glatten Muskulatur des Bron-
Verminderung der Aktivität der Myosinkinase (. Abb. chialtrakts gekennzeichnet ist
26.18). Über E2-Adrenozeptoren ändern Katecholamine 4 β3-Adrenozeptoren finden sich fast ausschließlich im
den Kontraktionszustand der glatten Muskulatur noch braunen Fettgewebe (7 Kap. 16.1.2), wo sie für eine Stei-
über einen zweiten Mechanismus. Die cAMP-abhän- gerung der Lipolyse sowie der Thermogenese verant-
gige Proteinkinase (Proteinkinase A) phosphoryliert wortlich sind
26.3 · Katecholamine
831 26
26.3.5 Plasmaspiegel und Abbau

Plasmaspiegel. Die Plasmaspiegel der Katecholamine sind


mit etwa 1 nmol/l (0,2 ng/ml) für Noradrenalin und
0,2 nmol/l (0,05 ng/ml) für Adrenalin außerordentlich
niedrig. Nach beidseitiger Adrenalektomie im Tierexperi-
ment fällt der Plasma-Adrenalinspiegel auf 0 ab, während
sich der Noradrenalinspiegel nicht ändert, da der Ausfall
der Noradrenalinbiosynthese im Nebennierenmark durch
entsprechende Mehrsekretion der adrenergen Nervenen-
digungen ausgeglichen wird.

Abbau der Katecholamine. Adrenalin und Noradrenalin


werden durch eine Kombination von Oxidation und Me-
thylierung zu biologisch inaktiven Produkten abgebaut. Die
am Abbau beteiligten Enzyme sind die Monoaminoxidase
(MAO) und die Catechol-O-methyltransferase (COMT)
(. Abb. 26.19). Die MAO desaminiert Amine, darunter
auch Noradrenalin, Adrenalin und Dopamin, wonach die
entstehenden Aldehyde entweder zur entsprechenden
Säure oxidiert oder zum Alkohol reduziert werden. Die
MAO ist in den verschiedensten Geweben nachweisbar
und findet sich in der äußeren Mitochondrienmembran.
Die COMT ist zur O-Methylierung verschiedener biolo-
gisch aktiver Verbindungen wie Noradrenalin, Adrenalin,
Dopamin, 3-Hydroxyestradiol, Ascorbat u.a. fähig. Als
Methyldonor dient S-Adenosylmethionin (7 Kap. 13.6.4).
Der Abbau von zirkulierendem Noradrenalin und Adre-
nalin beginnt mit der O-Methylierung zu den entspre-
chenden 3-Methoxyverbindungen Normetanephrin und
Metanephrin. Durch MAO werden beide Verbindungen
zum 3-Methoxy-4-hydroxymandelsäurealdehyd desami-
niert, wonach eine Oxidation zur 3-Methoxy-4-hydroxy-
mandelsäure (Vanillinmandelsäure) erfolgt. Diese wird
im Harn ausgeschieden. In den adrenergen Nervenen-
digungen wird Noradrenalin zunächst durch MAO zum
3,4-Dihydroxymandelsäurealdehyd desaminiert, der zum
größten Teil durch COMT ebenfalls in Vanillinmandel-
säure umgebaut wird.
! Vanillinmandelsäure stellt das Hauptabbauprodukt der
Katecholamine dar.

Um Aufschluss über die Katecholaminsekretion zu erhal-


ten, hat es sich daher bewährt, statt der sehr aufwendigen Be-
stimmung der Katecholamingehalte des Plasmas die Vanil-
linmandelsäureausscheidung im Urin über 24 Stunden zu
messen, die außerdem Anhaltspunkte über den täglichen
Umsatz gibt.

. Abb. 26.19. Abbau von Noradrenalin und Adrenalin. Zirkulie-


rendes Adrenalin und Noradrenalin werden in der Leber zuerst mit
Hilfe der Catechol-O-methyltransferase O-methyliert und dann durch
Monoaminoxidase desaminiert. Durch Oxidation des dabei entstan-
denen Aldehyds entsteht 3-Methoxy-4-Hydroxymandelsäure (Vanillin-
mandelsäure), welche das Hauptprodukt des Katecholaminabbaus
im Harn darstellt
832 Kapitel 26 · Die schnelle Stoffwechselregulation

In Kürze
Für die Bewältigung von Stresssituationen sind die Ka- rezeptoren, die Adrenozeptoren, verfügt. Sie gehören alle
techolamine Adrenalin und Noradrenalin von ganz be- in die Familie der heptahelicalen Rezeptoren und benöti-
sonderer Bedeutung. Sie werden in adrenergen Nerven- gen für ihre Wirkung heterotrimere G-Proteine. D1-Adreno-
endigungen sowie im Nebennierenmark aus der Amino- zeptoren sind an den IP3-Zyklus gekoppelt, D2-Adrenozep-
säure Tyrosin synthetisiert. Sie verfügen über ein breites toren hemmen die Adenylatcyclase-Aktivität, während
Wirkungsspektrum am Kreislaufsystem sowie auf den alle drei E-Adrenozeptoren-Subtypen die Adenylatcyclase
Stoffwechsel, das im Wesentlichen die Mobilisierung stimulieren. Die Antwort einer Zelle auf einen Catechol-
gespeicherter Substrate zum Ziel hat. Diese Vielfalt von aminstimulus hängt damit von ihrer Ausstattung mit den
Effekten kommt dadurch zustande, dass der Organismus unterschiedlichen Rezeptoren ab.
über mindestens fünf unterschiedliche Katecholamin-

26.4 Pathobiochemie: Diabetes ausreicht. Dies kann u.a. die Folge eines Rezeptor- oder
26 mellitus Postrezeptordefekts sein, hierdurch ausgelöste Diabetes-
Formen werden als Typ 2-Diabetes bezeichnet.
Wechselwirkung der Hormone. Das koordinierte Zusam-
menspiel von Insulin und seinen Antagonisten Glucagon
sowie den Katecholaminen gewährleistet, dass der Inter- 26.4.1 Typ 1-Diabetes mellitus
mediärstoffwechsel des Organismus rasch und flexibel
auf Änderungen der Nahrungszufuhr reagieren kann. Ein ! Das durch absoluten Insulinmangel ausgelöste Krank-
wesentliches Ziel dieser hormonellen Regulation besteht heitsbild wird als Typ 1-Diabetes bezeichnet.
darin, unabhängig vom jeweiligen Ernährungszustand und
der Art eines eventuellen Nahrungsmittels eine weitgehen- Das klassische Krankheitsbild des Diabetes mellitus findet
de Konstanz der Zusammensetzung der Körperflüssigkei- sich beim meist in juvenilem Alter auftretenden Insulin-
ten zu erhalten, besonders was das Substratangebot angeht. abhängigen Typ 1-Diabetes. Eine durch Autoimmunreak-
Im Überschuss aufgenommene Nahrungsstoffe werden im tionen ausgelöste Zerstörung der E-Zellen führt häufig
Wesentlichen unter dem Einfluss von Insulin in den Ener- sehr rasch zu einem akuten Insulinmangel. Die Auslösung
giedepots des Organismus als Glycogen bzw. Triacylglyce- dieser autoimmunen Destruktion der E-Zellen beim Typ
rine abgelagert. Im Hungerzustand kommt es zunächst zu 1-Diabetes ist noch nicht vollkommen verstanden. Es wer-
einer Abnahme der Substratkonzentration im Blut und da- den jedoch sowohl genetische als auch ernährungsab-
mit zu einer Hemmung der Insulinsekretion. Das hierdurch hängige Faktoren sowie Stress und Virusinfekte diskutiert.
ausgelöste Überwiegen Insulin-antagonistischer Hormone Ein Genlocus, der mit der E-Zell-zerstörenden Autoim-
sowie die Steigerung der Glucagonsekretion gewährleistet munreaktion beim Typ 1-Diabetes in Verbindung ge-
eine rasche Mobilisierung der gespeicherten Energievor- bracht wird, befindet sich auf dem humanen Leukozy-
räte. Dabei sorgen komplizierte Regulationsprozesse dafür, tenantigen (HLA-Gen oder MHC-Gen 7 Kap. 34.2.2), das
dass trotz fehlender Zufuhr die Glucosekonzentration im eine wichtige Rolle bei der Antigenpräsentation spielt. So
Blut so hoch bleibt, dass die Energieversorgung des von hat man die HLA-Haplotypen DR3 und DR4 als sog. Sus-
Glucose abhängigen Zentralnervensystems gedeckt bleibt. zeptibilitätsgene für die Entstehung des Typ 1-Diabetes
Aufgrund dieser Erwägungen nimmt es nicht wunder, dass identifiziert. In der Zwischenzeit sind weitere Genorte
endokrine Störungen, welche das Verhältnis der genannten auf verschiedenen Chromosomen identifiziert worden,
Hormone betreffen, rasch zu schweren Erkrankungen füh- die an der Autoimmunreaktion, die zum Typ 1-Diabetes
ren können. Der Diabetes mellitus ist eine Stoffwechsel- führt, offensichtlich auch mitbeteiligt sind. Durch eine
erkrankung, welche auf einem relativen oder absoluten In- zytotoxische T-Zellreaktion wird eine entzündliche Reak-
sulinmangel beruht. Können infolge einer pathologischen tion der E-Zellen ausgelöst. Diese Insulinitis führt im
Veränderung der E-Zellen der Langerhans’schen Inseln Folgenden zur Zerstörung der Inselzellen. Häufig sind
oder sehr viel seltener durch Bildung eines mutierten In- hierbei auch Antikörper gegen Insulin sowie Bestandteile
sulins mit fehlerhafter Aminosäuresequenz physiologische der Inselzelle nachweisbar. Die Messung dieser Antikör-
Insulinkonzentrationen nicht aufrecht erhalten werden, pertiter nutzt man heute auch zur diagnostischen Ein-
spricht man von absolutem Insulinmangel. Das durch ihn ordnung des Diabetes mellitus sowie zur Einschätzung
ausgelöste Krankheitsbild wird als Typ 1-Diabetes bezeich- des Diabetesrisikos bei Kindern von Eltern mit Typ 1-Dia-
net. Ein relativer Insulinmangel liegt dann vor, wenn trotz betes. Für den Stoffwechsel des Organismus hat der ab-
normaler oder sogar leicht erhöhter Insulinkonzentrationen solute Insulinmangel eine Reihe von Konsequenzen
im Blut die metabolische Antwort des Organismus nicht (. Abb. 26.20):
26.4 · Pathobiochemie: Diabetes mellitus
833 26

. Abb. 26.20. Brennstoffmobilisierung und -verwertung beim schweren Diabetes mellitus

Fettgewebe. Es kommt es zu einer Verminderung der sorption im proximalen Tubulus, eine Zwangspolyurie ein.
Glucoseaufnahme und -oxidation, was zu einer Hemmung Die gesteigerte Ausscheidung der Ketonkörper Acetacetat
von Fettsäure- und Triacylglycerinbiosynthese führt. Durch und E-Hydroxybutyrat bringt die gleichzeitige Ausschei-
das Überwiegen Insulin-antagonistischer Hormone wird dung von Kationen und Ammoniumionen mit sich.
eine gesteigerte Lipolyse mit Freisetzung von Glycerin
und nicht-veresterten Fettsäuren in die Blutbahn ausgelöst. Coma diabeticum. Unter akutem Insulinmangel erreichen
Dies führt zu einem Überangebot mit gesteigerter Fett- die beschriebenen Fehlregulationen in kürzester Zeit ein
säureoxidation in der Leber und damit zu überschießen- bedrohliches Ausmaß. Es kommt zum Coma diabeticum.
de Produktion von Ketonkörpern. Die Konsequenz sind Im schweren diabetischen Koma können täglich 4–8 l Flüs-
Ketonämie und Ketonurie. sigkeit, etwa 400 mmol Natrium- und 300–400 mmol Ka-
liumionen durch Diurese verloren gehen. Trotz des ausge-
Muskulatur. Der Glucosetransport und die Glucoseoxi- prägten Kaliumverlustes kann im Blutplasma ein normaler
dation sind verlangsamt. Die Glycogenbiosynthese ist ver- Kaliumspiegel gefunden werden, da die Gewebe im Insulin-
mindert, die Proteolyse gesteigert. mangel vermehrt Kalium in den Extrazellulärraum ver-
lieren. Anhaltende Hyperglykämie und zunehmender Flüs-
Leber. Hier führt die Proteolyse zu einer Zunahme der Glu- sigkeitsverlust setzen die Osmolalität des Blutes weiter hin-
coneogenese aus Aminosäuren sowie zu einer gesteigerten auf. Das zirkulierende Blutvolumen nimmt ab, es kommt
Harnstoffbiosynthese. Proteolysesteigerung und Stimulie- zur Kollapsneigung mit cerebraler und renaler Minder-
rung der Harnstoff-Biosynthese sind die Ursache der nega- durchblutung und entsprechenden erheblichen Funktions-
tiven Stickstoffbilanz. störungen. Die Anhäufung von Ketonkörpern im Blut führt
zur Azidose (diabetische Ketoazidose). Für die Hirnfunk-
Elektrolytstoffwechsel. Gestörte Glucoseaufnahme in den tionsstörungen im diabetischen Koma sind im Wesentli-
extrahepatischen Geweben und erhöhte Gluconeogenese in chen die Elektrolytverschiebungen, intrazelluläre Dehydra-
der Leber führen zu Hyperglykämie und Glucosurie, die tation und ein Sauerstoffmangel durch Minderdurchblutung
einen erheblichen Energieverlust bedeutet. Mit dem Anstieg verantwortlich zu machen. Die hier im Einzelnen beschrie-
der Glucose im Extrazellulärraum wird Wasser aus dem benen Fehlregulationen, die zum diabetischen Koma füh-
Intrazellulärraum abgezogen, um die Osmolalität aufrecht ren, sind schematisch in . Abb. 26.21 zusammengefasst. Für
zu erhalten. Es kommt zur intrazellulären Dehydratation. die Behandlung des Coma diabeticum ist neben der Insulin-
Infolge der Glucosurie und Ketonurie stellt sich, bedingt substitution v.a. eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und
durch osmotische Diurese mit verminderter Wasserreab- die Korrektur der Elektrolytstörungen erforderlich.
834 Kapitel 26 · Die schnelle Stoffwechselregulation

26

. Abb. 26.21. Mechanismen der Entstehung des Coma diabeticum. (Einzelheiten 7 Text)

26.4.2 Typ 2-Diabetes mellitus vorliegt, und dass die Störung vor allem auf Postrezeptor-
ebene liegt. Für die Entstehung der gestörten Insulinsekretion
! Der Typ 2-Diabetes beruht sowohl auf einer Verzöge- und der Insulinresistenz sind sowohl eine genetische Prädis-
rung der Insulinsekretion der E-Zelle als auch auf einer position als auch Umweltfaktoren, wie insbesondere fettrei-
Insulinresistenz verschiedener Gewebe. che Ernährung, Übergewicht und Bewegungsmangel verant-
wortlich. Ca. 70% der Typ 2-Diabetiker sind zumindest in
Im Gegensatz zum Typ 1-Diabetes findet beim Typ 2- der Anfangsphase der Erkrankung übergewichtig. Daneben
Diabetes kein durch eine Autoimmunreaktion bedingter weist eine ebenso hohe Zahl auch eine Dyslipidämie und
Untergang von E-Zellen statt. Die Erstmanifestation der arterielle Hypertonie auf. Diese Kombination wird auch als
Krankheit trat in den vergangenen Jahrzehnten beim Typ Metabolisches Syndrom bezeichnet und bessert sich meist
2-Diabetes typischerweise im höheren Lebensalter (über nach Gewichtsreduktion, sodass gelegentlich sogar die Be-
40. Lebensjahr) auf. In neuerer Zeit erkranken allerdings handlungsbedürftigkeit des Diabetes verschwindet. Der
auch zunehmend junge Menschen. Die epidemieartige Adipositas kommt eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung
Ausbreitung dieser Erkrankung weltweit stellt somit ein ge- der Insulinresistenz und damit auch des Typ 2-Diabetes zu.
sundheitspolitisches Problem ersten Ranges dar. Der kli-
! Erhöhte Plasmakonzentrationen von freien Fettsäuren
nische Verlauf ist nicht abrupt wie beim Typ 1-Diabetes
tragen zur Insulinresistenz bei.
sondern eher schleichend. Die Hyperglykämie kann an-
fangs nur milde ausgeprägt sein bei gleichzeitig erhöhten Wodurch genau Übergewicht zur Insulinresistenz führen
Insulinspiegeln. Dies zeigt, dass die E-Zellen noch hohe kann, ist noch nicht vollständig geklärt; ein wichtiger Fak-
Mengen an Insulin freisetzen können, obwohl in diesem tor scheint jedoch auch die Fettverteilung zu sein. So hat
Stadium durchaus Störungen in der Kinetik der Insulinse- man Hinweise dafür, dass in erster Linie eine Vergrößerung
kretion beobachtet werden. Ungeachtet der hohen Insulin- der viszeralen Fettdepots eine Insulinresistenz auslöst.
spiegel kommt es zur Hyperglykämie, da eine Insulinresis- Diese sind besonders empfindlich für lipolytische Hormone,
tenz in den Zielgeweben Skelettmuskel, Fettgewebe und weswegen bei viszeraler Adipositas die Plasmakonzentra-
auch Leber besteht, deren Ursachen noch nicht vollständig tion an freien Fettsäuren erhöht ist. Dies vermindert die
geklärt sind. Es hat sich jedoch gezeigt, dass in fast allen Glucoseaufnahme in die Skelettmuskulatur, erhöht die he-
Fällen kein defektes Insulin- oder Insulinrezeptormolekül patische Glucosefreisetzung (7 Kap. 16.1.4) und führt da-
26.4 · Pathobiochemie: Diabetes mellitus
835 26

lichen Blut in der höchsten Konzentration vorkommen-


de Hormon und wird fast ausschließlich im Fettgewebe
produziert. Es hat Insulin-sensitivierende Eigenschaf-
ten im Muskel, in der Leber und scheint auch, zumin-
dest bei Mäusen, im Hypothalamus eine Rolle in der
Hemmung des Appetits zu spielen. Seine Wirkung be-
ruht auf einer Aktivierung der AMP-aktivierten Pro-
teinkinase (AMPK, 7 Kap. 16.1.4). Auf den ersten Blick
scheint es paradox, dass die Adiponectinspiegel mit
steigender Fettgewebsmasse im Blut abfallen. Es wird
allerdings vermutet, dass vor allem der Anstieg seiner
direkten Antagonisten wie TNF-D und Interleukin-6,
deren Produktion mit zunehmender Fettgewebsmasse
ansteigt, hierfür verantwortlich ist

Nach diesen neuesten Erkenntnissen hat sich folgende


Hypothese für die Adipositas-induzierte Insulinresistenz
und Insulinsekretionsstörung entwickelt (. Abb. 26.22a
und b): Mit der Zunahme von Fettgewebsmasse und Fett-
zellgröße kommt es zu einem Anstieg der Freisetzung von
freien Fettsäuren sowie der Expression und Sekretion von
Adipocytokinen wie TNF-D oder Interleukin-6. Gleich-
zeitig vermindert sich die Expression und Sekretion von
Adiponectin. Dies hat zur Folge, dass die Insulin-induzierte
Glucoseverwertung des Muskels abnimmt und die Insulin-
induzierte Hemmung der hepatischen Glucoseproduktion
ebenfalls vermindert ist. Folglich kommt es zu einem An-
stieg der Blutglucose. Die im Frühstadium der Insulinre-
sistenz bestehende Hyperinsulinämie mit ihren anabolen
Effekten sowie eine vermehrte Nahrungsaufnahme führen
. Abb. 26.22a,b. Rolle des Fettgewebes in der Pathogenese des
Typ 2-Diabetes. a Rolle des Fettgewebes bei der Glucosehomöostase zunächst zu einer weiteren Zunahme des Fettgewebes, was
des Normalgewichtigen. b Fettgewebshypertrophie-induzierte Stö- diesen Prozess weiter verstärkt. Im weiteren Verlauf kommt
rungen der Glucosehomöostase bei Adipositas. Grüne Pfeile = Stimu- es durch Gluco- und Lipotoxizität zu einem Abfall der In-
lierung; rote Pfeile = Hemmung. (Einzelheiten 7 Text) sulinsekretion. Durch diesen relativen Insulinmangel fällt
der hemmende Effekt von Insulin auf die Glucosepro-
neben auch zu einer gestörten Insulinsekretion der E-Zelle, duktion der Leber weg und es tritt ein Ungleichgewicht
eine Wirkung die als Lipotoxizität an der E-Zelle beschrie- zwischen Insulin- und Glucagonproduktion auf. Bestehen
ben wurde (. Abb. 26.22b). gleichzeitig endogene Defekte in der Insulinsignalkaskade
im Muskel und/oder in der Leber, so wird dieser Prozess
! Auch Adipocytokine spielen eine wichtige Rolle bei der
weiter beschleunigt.
Entstehung der Insulinresistenz.

Seitdem die Rolle des Fettgewebes als endokrines Organ und Genetische Prädisposition. Eine große Zahl von Untersu-
die Produktion sog. Adipocytokine entdeckt wurde (7 Kap. chungen hat deutliche Hinweise dafür gebracht, dass bei der
16.1.3), hat man Proteine identifiziert, die sowohl Insulin- Entstehung des Typ 2-Diabetes eine genetische Kompo-
resistenz als auch Insulinempfindlichkeit induzieren: nente eine große Rolle spielt. Amerikanische Indianer oder
4 Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α): Dieses Cytokin Bewohner von Pazifik-Inseln zeigen bei westlicher Ernäh-
hemmt die Weiterleitung des Insulinsignals bereits am rungsweise eine Inzidenz an Typ 2-Diabetes von 30–40%,
Insulinrezeptor. Sein Hauptproduktionsort ist neben was weit über der Häufigkeit dieser Erkrankung in der
dem Fettgewebe auch das Immunsystem (7 Kap. 25.8.2). europäischen Bevölkerung (4%) liegt. Interessanterweise
Aktivierte Makrophagen, welche vor allem in das vis- war zu Beginn des Jahrhunderts der Diabetes innerhalb
zerale Fettgewebe einwandern, produzieren sogar den dieser Bevölkerungsgruppen eine ausgesprochen seltene
größten Anteil des im Gewebe und im Blut vorkom- Erkrankung. Erst mit dem Übergang zu der in der west-
menden TNF-D lichen Zivilisation üblichen Diät mit unbeschränktem Zu-
4 Adiponectin: Einer der wichtigsten TNF-D-Antagonis- gang zu einer großen Auswahl an Nahrungsmitteln kam es
ten ist das Hormon Adiponectin. Es ist das im mensch- zu diesem gehäuften Auftreten des Metabolischen Syn-
836 Kapitel 26 · Die schnelle Stoffwechselregulation

Infobox
Typ 2-Diabetes
68-jähriger ehemaliger Busfahrer, bei dem seit Jahrzehn-
ten ein Übergewicht (110 kg bei einer Körpergröße von
176 cm) vorliegt (. Abb. 26.23). Seine Mutter fiel im Alter
von 70 Jahren ins Coma diabeticum und musste anschlie-
ßend mit Insulin behandelt werden.

Am 4.6.2001
wurde der Patient, der bisher weitgehend gesund war, im
Coma diabeticum mit einem Blutzucker von 1405 mg/dl
und einem HbA1C-Wert von 17,1% vom Notarzt in die
Klinik gebracht. Es wurde ein Diabetes mellitus Typ 2
diagnostiziert. Unter Insulintherapie besserte sich der
Allgemeinzustand des Patienten rasch wieder.
26
Am 15.6.2001
erhielt der Patient, der inzwischen erlernt hatte, sich
selbst Insulin zu spritzen, eine Ernährungsberatung. In
den folgenden 7 Wochen konnte er durch die Umsetzung
der Ernährungsempfehlungen Gewicht abnehmen. Die
Insulindosis konnte durch Verbesserung der Blutzucker-
werte schrittweise reduziert werden.

Am 6.8.2001
Gewichtsabnahme von 7 kg (103 kg). Der Patient hatte
jetzt ohne Insulin bereits wieder normale Blutzucker-
werte.
. Abb. 26.23. Adipöser Typ 2-Diabetiker
Dieses Beispiel zeigt eindrücklich die starke Abhängigkeit
des Glucosestoffwechsels vom Körpergewicht (insbe- Somit sind Gewichtsabnahme und vermehrte körperliche
sondere zentrale Adipositas) bei einem neu manifestier- Bewegung ein primäres therapeutisches Ziel zur Verbes-
ten Typ 2-Diabetiker. Bereits eine Abnahme von 7 kg hat serung der Insulinsensitivität beim übergewichtigen
hier wieder zu einer Stoffwechselnormalisierung geführt. Typ 2-Diabetiker.

droms und Diabetes mellitus. Diese und andere Beobach- 4 Augen (Katarakt, Retinopathie)
tungen haben zu dem Konzept geführt, dass die für die 4 Nieren (Nephropathie)
Entwicklung des Metabolischen Syndroms und Typ 2-Dia- 4 Nerven (Neuropathie) und
betes verantwortlichen Gene – diese Krankheitsbilder 4 dem Gefäßsystem (Angiopathie) ab
werden als polygenetisch determiniert angesehen – für das
Überleben unter Mangelbedingungen einen erheblichen ! Der Entstehungsmechanismus der Spätkomplikationen
Selektionsvorteil bieten, nicht aber unter den in europä- hängt im Wesentlichen von der Hyperglykämie selbst
ischen und nordamerikanischen Industriestaaten vorherr- und den durch das Metabolische Syndrom definierten
schenden Wohlstandsbedingungen (thrifty-gene-Hypo- Störungen wie Hyperlipidämie und arterielle Hyper-
these). Leider gibt es noch keine Anhaltspunkte, um welche tonie ab.
Gene es sich im Einzelnen handelt.
So konnte durch groß angelegte Studien inzwischen belegt
werden, dass eine normoglykämische Einstellung von
26.4.3 Diabetes-assoziierte Erkrankungen Diabetikern sowie eine Korrektur der Hyperlipidämie und
der arteriellen Hypertonie zu einer fast vollständigen Un-
Obgleich die akute diabetische Stoffwechselentgleisung terdrückung der Diabetes-spezifischen Folgeerkrankungen
heute in der Regel gut zu beherrschen ist, hängt das Schick- wie auch der kardiovaskulären Erkrankungen im Vergleich
sal diabetischer Patienten zu einem beträchtlichen Ausmaß zu einem Kontrollkollektiv führt. Damit kommt der Stoff-
von Spätkomplikationen an wechseleinstellung eine enorm große Bedeutung für die
26.4 · Pathobiochemie: Diabetes mellitus
837 26

Vermeidung von Diabetes-spezifischen Spätschäden zu. urie definiert wird, benutzt man als frühen Marker der
Schnell wirkende Insuline und Insulinanaloga (7 Kap. 26.1.5), Nierenschädigung bei Diabetes mellitus. Dieses Stadium
die vor den Mahlzeiten appliziert werden, verhindern der diabetischen Nephropathie ist vielfach durch eine nor-
einen übermäßigen Anstieg des Blutzuckers. Da die Insulin- moglykämische Einstellung sowie durch eine Blutdruck-
wirkung auch relativ schnell nachlässt, besteht eine vermin- senkung in den normotonen Bereich reversibel.
derte Gefahr der postprandialen Unterzuckerung. Lang
wirkende Insulinanaloga zeigen ein gleichmäßigeres Wirk- Neuropathie. Die Mikroangiopathie spielt neben der Niere
profil und ermöglichen damit eine bessere Substitution des und der Leber auch eine Rolle in der Entwicklung der dia-
basalen Insulinbedarfs zwischen den Mahlzeiten und nachts betischen Neuropathie, die typischerweise distal symmet-
mit weniger Unterzuckerungen. Die meisten der diabe- risch vorkommt.
tischen Spätkomplikationen sind auf Schäden im Bereich
der kleinen Gefäße (Mikroangiopathie) zurückzuführen. Pathomechanismen. Die derzeitige Auffassung von der
Entstehung der Spätkomplikationen geht davon aus, dass
Retinopathie. Mit Mängeln der diabetischen Stoffwechsel- neben einer genetischen Disposition die zeitweise erhöhte
einstellung kann es somit zu einer diabetischen Retino- Glucosekonzentration im Blut die entscheidende Störgröße
pathie kommen. Die intrazelluläre Hyperglykämie führt zu ist. Folgende vier Mechanismen spielen dabei eine Rolle:
einem gestörten Blutfluss in den Gefäßen und zu einer
vermehrten vaskulären Permeabilität. Ursächlich dafür sind 1. Gesteigerter Polyolstoffwechsel. Die Grundlage dieses
eine verminderte Aktivität von Vasodilatatoren (z.B. NO), Mechanismus ist die in manchen Geweben realisierte Mög-
eine vermehrte Aktivität von Vasokonstriktoren (z.B. Angio- lichkeit, durch die Aldosereduktase und Sorbitoldehydro-
tensin II und Endothelin-1) und eine vermehrte Bildung genase aus Glucose Sorbitol und Fructose zu bilden. Ein
von Faktoren, welche die Permeabilität erhöhen (z.B. vas- hohes Glucoseangebot verursacht dann osmotische Zell-
cular endothelial growth factor (VEGF). Eine quantitative schädigungen, da die Aldosereduktase-Reaktion praktisch
und qualitative Änderung der extrazellulären Matrix führt irreversibel ist und die beiden Zucker Sorbitol und Fructose
schließlich zu einer irreversiblen Veränderung der Gefäß- nicht weiter verstoffwechselt werden, aber auch nicht in den
permeabilität. Zusammen mit einer durch die Hyperglyk- Extrazellulärraum zurück diffundieren können. Eines der
ämie verursachten verminderten Produktion von trophi- betroffenen Organe ist die Augenlinse, in deren Epithel-
schen Faktoren, welche für das Überleben von Endothel- zellen die Akkumulation der osmotisch aktiven Fructose
und Nervenzellen bedeutsam sind, kommt es schließlich und Sorbitol den Nachstrom von Wasser und damit eine
zu Veränderungen der Netzhautgefäße mit Neovaskularisa- Zellschwellung bewirkt. Mit dem Wasser dringt Natrium in
tion, Aneurysmabildung und Retinablutungen. Unbehan- die Epithelzelle, was von einem gleichzeitigen Efflux von
delt würde dies in vielen Fällen zur Erblindung führen. Kalium zur Erhaltung der Elektroneutralität begleitet ist.
Diese Elektrolytverschiebung stört die Membranfunktio-
Nephropathie. Eine weitere häufig auftretende Komplika- nen, sodass das Zellinnere an Aminosäuren und Proteinen,
tion stellt die diabetische Nephropathie dar. Sie ist ebenfalls an Glutathion und ATP verarmt. Die Konsequenz dieser
mit einer Mikroangiopathie vergesellschaftet. Weiterhin ist pathobiochemischen Veränderung ist der Zusammenbruch
sie durch Veränderungen der glomerulären Basalmembran der Osmoregulation der Zelle, der sich klinisch als Trübung
mit ihrem speziellen Typ IV-Kollagen (7 Kap. 24.2.2) ge- und Quellung der Linsenfasern, also als Katarakt, äußert.
kennzeichnet. Basalmembranen von Diabetikern weisen Die Verteilung des Polyolstoffwechselwegs im Nervenge-
einen höheren Gehalt an Hydroxylysin und an Hydroxy- webe zeigt interessante Aspekte für die Entwicklung der
lysin-gebundenen Disacchariden auf. Dies spricht dafür, diabetischen Neuropathie. Die Aldosereduktase ist vorwie-
dass die Lysylreste der Basalmembran-Kollagene vermehrt gend in den Schwann-Zellen lokalisiert, in denen auch die
hydroxyliert werden, sodass mehr Akzeptorgruppen zur ersten diabetischen Schäden auftreten. Auch an der Patho-
Ankopplung von Kohlenhydratseitenketten entstehen. genese der Angiopathie soll eine Fehlregulation des Polyol-
Durch Verminderung der Heparansulfatproteoglykane im stoffwechsels beteiligt sein. In engem Zusammenhang mit
Bereich der Basalmembran des Glomerulus kommt es zu Mängeln der diabetischen Stoffwechseleinstellung kann es
einer Reduktion der negativen Ladung, die wahrscheinlich auch zu einer diabetischen Retinopathie kommen.
zusammen mit Hyperfiltration, Kollagenveränderungen
und anderen Faktoren zu einem veränderten Aufbau der 2. Vermehrte Bildung von advanced glycation end products
Basalmembran und der glomerulären Porengröße führt. (AGEs). In den letzten Jahren sind viele Hinweise dafür
Weiterhin führt eine vermehrte Entzündungsreaktion zu gefunden worden, dass eine Reihe von Proteinen nicht-
einer Glomerulosclerose. Durch diese und tubuläre Verän- enzymatisch glykiert wird (7 Kap. 11.7.1). Als Konsequenz
derungen kommt es zu einem anfangs selektiv auf Albumin ergeben sich sehr komplexe Umlagerungsreaktionen der im
begrenzten Eiweißverlust der Niere. Die Albuminurie, die Zug der Glykierung angehängten Gruppen, die den aus der
im Bereich zwischen 30 und 300 mg/Tag als Mikroalbumin- Lebensmittelchemie bekannten Bräunungsreaktionen ent-
838 Kapitel 26 · Die schnelle Stoffwechselregulation

sprechen und als AGEs bezeichnet werden. Diese rufen 3. Aktivierung der Proteinkinase C (PKC). Die Familie der
sowohl Struktur- als auch Funktionsänderungen von Pro- PKC-Proteine beinhaltet mindestens elf Isoformen.
teinen hervor. Sie treten beim Diabetiker weitaus häufiger Aktivierung der PKC-E Isoform durch vermehrte Glucose-
auf als beim Nichtdiabetiker, betreffen u.a. Endothelien und induzierte Diacylglycerinsynthese führt zu einer Störung
könnten so für das verfrühte Auftreten von Gefäßverän- des Blutflusses in der Retina und in der Niere. Dies ist
derungen bei Diabetes verantwortlich sein. Pathologische wahrscheinlich durch eine Hemmung der NO-Produktion
Mechanismen, welche durch Bildung von AGEs hervorge- und/oder eine Erhöhung der Aktivität der Endothelin-1-
rufen werden, beinhalten u.a. eine vermehrte Permeabilität Aktivität vermittelt. Weiterhin hat man gefunden, dass die
der Kapillarwand der Blutgefäße, Induktion von Entzün- durch Glucose induzierte erhöhte Permeabilität der
dungsprozessen vermittelt durch Makrophagen und Me- Endothelzellen durch Aktivierung der PKC-D Isoform
sangialzellen und die Expression von prokoagulatorischen vermittelt wird. Außerdem führt eine Aktivierung der PKC
und proinflammatorischen Molekülen durch die Endo- über eine Induktion von TGF-E1 zu einer vermehrten
thelzellen. Große Studien in Patienten mit Typ-1 Diabetes Bildung von mikrovaskulären Matrixproteinen. Dieser
haben gezeigt, dass der AGE-Inhibitor Aminoguanidin Mechanismus wurde bislang vor allem hinsichtlich der
sowohl das Fortschreiten der Nephropathie als auch der Pathogenese der Nephropathie untersucht. Im Tierversuch
26 Retinopathie verlangsamt. Als wichtiger Parameter zur Be- hat man durch spezifische Hemmung der PKC-E Isoform
urteilung der Stoffwechselqualität eines Diabetikers hat eine Normalisierung der durch den Diabetes induzierten
sich die Bestimmung der Glycohämoglobine (7 Kap. 11.7.1, erhöhten glomerulären Filtrationsrate und einen Rückgang
29.2.4) erwiesen. Normalerweise machen diese nur bis zu der Urin-Albuminausscheidung erreicht. Weiterhin wurde
6% des gesamten Erwachsenenhämoglobins aus. Dabei die glomeruläre mesangiale Proliferation verhindert.
korreliert ihr Anteil nicht mit der aktuellen Blutglucose-
konzentration, sondern – was entscheidend für die Frage 4. Vermehrter Glucose-Durchsatz durch den Hexosamin-
ist, ob ein Diabetiker nicht nur zum Zeitpunkt der Unter- Weg. Ein vermehrter Durchsatz der Glucose durch diesen
suchung sondern langfristig gut eingestellt ist – mit der Stoffwechselweg führt zu einer vermehrten Bildung von
über einen längeren Zeitraum erhöhten Blutglucosekon- Glucosamin und somit zu einer erhöhten Produktion von
zentration. Nicht die Dauer des Diabetes oder Art der The- TGF-D TGF-E und PAI-1. Das resul-tiert u. a. in einer
rapie sind für die Höhe dieser glykierten Hämoglobine Hemmung der endothelialen NO-Synthase und in einer
entscheidend, sondern allein die Häufigkeit und Stärke der Aktivierung verschiedener PKC-Isoformen.
Konzentrationsveränderungen von Glucose im Blut und
damit in den Erythrozyten.

In Kürze
Der Diabetes mellitus ist die häufigste Störung im Bereich 4 Als Typ 2-Diabetes spiegelt er eher eine gestörte Re-
der rasch wirksamen Stoffwechselhormone. gulationskette wider, die durch eine Insulinresistenz
4 Als Typ 1-Diabetes beruht er auf einem absoluten v.a. der Leber und der Skelettmuskulatur gekenn-
Insulinmangel durch weitgehende Zerstörung der zeichnet ist und häufig mit Übergewicht, Hypertonie,
Insulin-produzierenden E-Zellen Hyperlipidämie, einhergeht. Sie wird dann als Meta-
bolisches Syndrom bezeichnet

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