26

26 Die schnelle Stoffwechselregulation

Harald Staiger, Norbert Stefan, Monika Kellerer, Hans-Ulrich Häring

26.1 Insulin – 810

26.1.1 Struktur – 810
26.1.2 Biosynthese – 811
26.1.3 Sekretion – 812
26.1.4 Plasmakonzentration und Abbau – 816
26.1.5 Insulinanaloga – 816
26.1.6 Biologische Wirkungen – 817
26.1.7 Molekularer Wirkungsmechanismus – 820

26.2 Glucagon – 823

26.2.1 Struktur – 823
26.2.2 Biosynthese und Sekretion – 823
26.2.3 Biologische Wirkungen – 825
26.2.4 Molekularer Wirkungsmechanismus – 825

26.3 Katecholamine – 826

26.3.1 Struktur – 826
26.3.2 Biosynthese und Sekretion – 827
26.3.3 Biologische Wirkungen – 829
26.3.4 Molekularer Wirkungsmechanismus – 829
26.3.5 Plasmaspiegel und Abbau – 831

26.4 Pathobiochemie: Diabetes mellitus – 832

26.4.1 Typ 1-Diabetes mellitus – 832
26.4.2 Typ 2-Diabetes mellitus – 834
26.4.3 Diabetes-assoziierte Erkrankungen – 836

Literatur – 838
 810 Kapitel 26 · Die schnelle Stoffwechselregulation

> > Einleitung

Die Funktion einer Reihe von Hormonen besteht darin, die Energie-liefernden und -verbrauchenden Stoffwechselprozesse
rasch an akute Änderungen des Aktivitäts- und Ernährungszustandes des Organismus anzupassen.
Insulin als das wichtigste anabole Hormon ist für die Substrataufnahme und -speicherung in einer Reihe von Geweben
notwendig. Sein Mangel löst Diabetes mellitus aus, eine Erkrankung, deren klinischer Verlauf und Symptomatik schon sehr
genau in den medizinischen Papyri der alten Ägypter beschrieben wurden.
Glucagon ist einer seiner direkten Gegenspieler. Es ist verantwortlich für die Anpassung des Stoffwechsels an fehlende
Nahrungszufuhr und wirkt überwiegend auf die Leber, wo es die Bereitstellung des Brennstoffs Glucose durch Glycogenabbau
und Gluconeogenese stimuliert.
Die Katecholamine sind schließlich die wichtigsten Hormone für die rasche Mobilisierung von gespeicherten Substraten.
Sie spielen eine wesentliche Rolle bei der Reaktion des Organismus auf Stresssituationen und haben ein außerordentlich
breites Wirkungsspektrum, das von der Regulation der Durchblutung verschiedener Gewebsgebiete bis zur Steuerung des
Stoffwechsels reicht.

26
26.1 Insulin
26.1.1 Struktur
Entdeckung des Insulins. Insulin wurde 1921 erstmalig von
Frederick Banting und Charles Best aus Rinderpankreas
isoliert. Seither steht es für die Therapie der Zuckerkrank-
heit zur Verfügung. Erst nach dem 2. Weltkrieg gelang
Frederick Sanger die Strukturaufklärung des Insulins.
! Insulin ist ein 5,8 kDa großes Proteohormon aus zwei
Peptidketten, der A-Kette (21 Aminosäuren) und der
B-Kette (30 Aminosäuren).
bis jetzt bekannt, ist der Bauplan aller Insuline identisch,
wenn auch eine Reihe von Aminosäuren variiert. Die größte
Ähnlichkeit mit dem Humaninsulin hat das Schweine-
Insulin, bei dem nur das carboxyterminale Threonin der
B-Kette gegen ein Alanin ausgetauscht ist. Die Insuline des
Schafes, des Pferdes und des Rindes unterscheiden sich vom
Schweine-Insulin durch Veränderungen der drei Amino-
säuren unter der Disulfidbrücke der A-Kette. Bei anderen
Arten sind bis zu 29 der insgesamt 51 Aminosäuren aus-
getauscht. Dennoch unterscheiden sich diese Insuline in
verschiedenen experimentellen Testsystemen kaum in ihrer
biologischen Aktivität.

A- und B-Kette sind durch zwei Disulfidbrücken mit-
einander verknüpft, eine dritte Disulfidbrücke innerhalb
der A-Kette trägt zur Stabilisierung der Raumstruktur des
Insulins bei (. Abb. 26.1).
Tierische Insuline. Bis heute ist die Primärstruktur der In-
suline von weit mehr als 20 Arten aufgeklärt worden. Soweit
Oligomerisierung. In den Insulin-Speichergranula der E-
Zellen der Langerhans’schen Inseln (7 u.) liegt das Insulin
in stark kondensierter Form als Zinkkomplex vor. Im Blut
zirkuliert Insulin sehr wahrscheinlich nur in monomerer
Form. Bei stärkerer Konzentration und v.a. in Anwesenheit
von Zinkionen bilden sich in vitro hexamere und dimere
Insuline, die leicht kristallisieren. Insulinkristalle haben die

. Abb. 26.1. Primärstruktur des Humaninsulins

26.1 · Insulin
Infobox
Die bedeutendste Entdeckung im Rahmen der Erfor-
schung der Zuckerkrankheit endete mit einem Eklat
1921 war es Dr. Frederick Banting (1891–1941) und
dem damals 22-jährigen Studenten Charles Best gelun-
gen, im Labor von Professor John J.R. McLeod in Toronto
das Hormon Insulin aus Pankreasextrakten von Ver-
suchstieren zu gewinnen (Banting, F. G., Best C. H. and
MacLeod, J. J. R. The internal secretion of the pancreas.
Am. J. Physiol. 59:479, 1922).
Damit stand das entscheidende Heilmittel zur Verfü-
gung, die bislang unheilbare Krankheit Diabetes mellitus
zu behandeln. Bereits 2 Jahre später, also 1923, erhielten
Banting und McLeod, letzterer war während der entschei-
denden Experimente gar nicht im Labor, den Nobelpreis
für Medizin. Charles Best aber wurde als zu jung befunden
und ging leer aus – zu Unrecht.
Röntgenstrukturanalyse des Insulinmoleküls ermöglicht
(7 Kap. 3.5.1). Dabei hat sich gezeigt, dass große Teile der
A-Kette des Moleküls nach außen exponiert sind, während
die B-Kette mehr im Inneren des Moleküls liegt. Diese
Tatsache hat zur Annahme geführt, dass die A-Kette den
größeren Anteil an der biologischen Aktivität des Insulin-
moleküls hat, während die B-Kette beispielsweise für die
Ausbildung von Insulinoligomeren verantwortlich ist.
26.1.2 Biosynthese
Das endokrine Pankreas. Für die Insulinbiosynthese,
-speicherung und -sekretion ist der endokrine Teil des Pank-
reas verantwortlich. Er besteht aus den Langerhans’schen
Inseln, kleinen homogen über das Pankreas verteilten und
in das exokrine Drüsengewebe eingebetteten Zellaggre-
gaten, in denen verschiedene Zelltypen nachzuweisen sind
(. Abb. 26.2):
4 Die α-Zellen (ca. 20% der Inselzellen), die für die
Glucagonbiosynthese (7 Kap. 26.2) verantwortlich sind
4 die Insulin-produzierenden β-Zellen (70–80% der
Inselzellen)
4 die δ-Zellen (max. 5% der Inselzellen), die Somatostatin
(7 Kap. 28.6) produzieren, sowie
4 die PP-Zellen (max. 2% der Inselzellen), die das Pank-
reatische Polypeptid bilden und sezernieren (in . Abb.
26.2 nicht dargestellt)
! Biosynthese und Sekretion von Insulin finden in den
E-Zellen der Langerhans’schen Inseln des Pankreas
statt.
Aufbau der Langerhans’schen Insel. Die vier Zellarten sind
in der Langerhans’schen Insel in typischer Weise verteilt.
Die E-Zellen befinden sich im Zentrum der Insel, umgeben
von den D-, G- und PP-Zellen. Die arterielle Blutversorgung
811 26
Die Ausgezeichneten bewiesen jedoch Fairness.
Banting teilte seine Preishälfte demonstrativ mit Best,
McLeod die seine mit James B. Collip, der bei der erstmali-
gen Insulinreinigung aus Bauchspeicheldrüsen einen
wichtigen Beitrag geleistet hatte.
Übrigens: Banting und Best verzichteten auf die Reich-
tümer, die sie mit der Insulinentdeckung hätten verdie-
nen können. Für einen symbolischen Betrag von einem
Dollar vergaben sie die Lizenz zur Insulinherstellung an
alle Firmen, die sich der Einhaltung von Qualitätsstandards
bei der Herstellung verpflichteten. Aus diesem Grund
konnten sehr schnell nach der Entdeckung viele sonst
dem Tod geweihte Zuckerkranke zu einem vertretbaren
Preis behandelt werden.
der Langerhans’schen Insel gestaltet sich derart, dass die
E-Zellen im Zentrum zuerst erreicht werden und dann erst
die anderen Zelltypen. Hierdurch wird eine rasche Antwort
auf Änderungen der Blutglucose-Konzentration ermög-
licht. Im elektronenmikroskopischen Bild lassen sich die
Zellarten aufgrund ihrer unterschiedlichen Sekretgranula
differenzieren.
! Der einkettige Insulinpräkursor wird als Proinsulin
bezeichnet.
Synthese des Proinsulins. An einem menschlichen Insel-
zelltumor konnte der Mechanismus der Insulinbiosyn-
these von Donald Steiner aufgeklärt werden. Er zeigte, dass
die beiden Ketten des Insulins Teile eines einkettigen Vor-
läufermoleküls sind. Inzwischen ist auch die Struktur des
auf dem kurzen Arm von Chromosom 11 gelegenen In-
sulingens bekannt, sodass der in . Abb. 26.3 dargestellte
Syntheseweg gesichert ist. Das Insulingen enthält zwei
Introns. Die nach Transkription und Spleißen entstehen-
de mRNA des Insulins codiert für ein Protein, das vom
N- zum C-Terminus zunächst eine Signalsequenz (7 Kap.
9.2.2) aus 24 Aminosäuren enthält, an die sich die voll-
ständige Sequenz der B-Kette anschließt. Nach einem 35
Aminosäuren langen C-Peptid folgt dann die Sequenz
der A-Kette. Dieses 11,5 kDa große Translationsprodukt
ist das Prä-Proinsulin. Wie andere Exportproteine wird
auch Prä-Proinsulin an den Ribosomen des rauen en-
doplasmatischen Retikulums synthetisiert, wobei das
Signalpeptid für die Einfädelung der synthetisierten
Peptidkette in das Lumen des ER verantwortlich ist. Dort
erfolgt die Abtrennung des Signalpeptids, sodass das
etwa 9 kDa große Proinsulin entsteht. Strukturell gehört
Proinsulin zu einer Familie stoffwechselaktiver Wachs-
tumsfaktoren, zu denen auch die insulin-like growth
factors (IGF, 7 Kap. 27.7.2) und die Relaxine (7 Kap. 27.6.8)
gehören.
 812 Kapitel 26 · Die schnelle Stoffwechselregulation
26
. Abb. 26.2. Aufbau einer Langerhans’schen Insel. Schematische Darstellung einer elektronenmikroskopischen Aufnahme. Vergröße-
rung 10 000u
Reifung des Insulins. Insulin wird unter Einschaltung
spezifischer Proteasen aus der Familie der Prohormon-
Konvertasen durch Entfernung des C-Peptids gebildet
(. Abb. 26.3). Dabei wird der entstandene C-Terminus der
B-Kette durch Carboxypeptidase E noch um zwei Arginin-
reste verkürzt. Dieser Vorgang findet im Golgi-Apparat
sowie innerhalb der E-Granula statt. Ein kleiner Teil des
Proinsulins entgeht diesem Reifungsprozess und gelangt
mit dem reifen Insulin in den Blutstrom. Plasma-Proinsulin
weist nur etwa 8% der biologischen Aktivität des reifen In-
sulins auf. Das C-Peptid (3 kDa) wird wie die B-Kette durch
Carboxypeptidase E am C-Terminus um zwei basische
Aminosäuren (RR bzw. RK) verkürzt, danach aber nicht
weiter proteolytisch abgebaut, sodass sich in den im Golgi-
Apparat entstehenden Sekretgranula Insulin und C-Peptid
in äquimolarem Verhältnis befinden. Bei der Sekretion
von Insulin (7 u.) wird auch C-Peptid in gleichen Mengen
freigesetzt. Diese Tatsache ist insofern von klinischer Be-
deutung, als bei Insulin-pflichtigen Diabetikern durch spe-
zifische immunologische Bestimmung der C-Peptid-Kon-
zentration im Plasma ein Rückschluss auf die noch vorhan-
dene körpereigene Restsekretion von Insulin möglich ist.
Eine biologische Aktivität des C-Peptids ist bislang nicht
zweifelsfrei belegt.
! Das Insulingen zählt zu den sehr schnell regulierten
Genen, den sog. immediate early genes.
Regulation der Insulinexpression. Der wichtigste Faktor
für die Expression des Insulingens ist Glucose. Viele Beob-
achtungen haben gezeigt, dass jede Erhöhung der extrazel-
lulären Glucosekonzentration eine Zunahme der Prä-Pro-
insulinsynthese auslöst. Die Transkription des Insulingens
wird rasch initiiert und erreicht ihr Maximum bereits
30 min nach dem Glucose-Reiz. Dies dient dem zügigen
Wiederauffüllen der intrazellulären Insulinvorräte, die sich
infolge der Glucose-stimulierten Insulinsekretion teilweise
erschöpfen. Außerdem konnte gezeigt werden, dass extra-
zelluläres Insulin selbst die Transkription seines eigenen
Gens induzieren kann. Längerfristig erhöhte Insulinkon-
zentrationen führen dagegen zu einer Hemmung der Ex-
pression des Insulingens.
26.1.3 Sekretion
Insulinsekretion der β-Zelle. Nach seiner Biosynthese und
posttranslationalen Modifikation wird Insulin zusammen
mit dem C-Peptid in den vom Golgi-Komplex abgeschnür-
26.1 · Insulin
813 26

. Abb. 26.3. Biosynthese des Insulins. Das Insulingen enthält zwei welches posttranslational prozessiert werden muss, damit natives
große Introns (I). Diese werden posttranskriptionell entfernt. Nach Insulin entsteht. S = Signalsequenz; PC1/2 = Prohormon-Konver-
Translation der dabei entstehenden mRNA entsteht Prä-Proinsulin, tase-1/-2; CPE = Carboxypeptidase E. (Einzelheiten 7 Text)
 814 Kapitel 26 · Die schnelle Stoffwechselregulation
ten Sekretgranula in konzentrierter Form gespeichert. Jeder
zur Sekretion führende Reiz bewirkt unter Beteiligung des
mikrotubulären Systems eine Wanderung der β-Granula
an die innere Zellmembranoberfläche. Hier verschmilzt die
Granulamembran mit der Plasmamembran, an der Naht-
stelle reißt die Membran auf, sodass der Granulainhalt
jetzt in den perikapillären Raum entleert werden kann. Der
Sekretionsvorgang, der also dem klassischen Ablauf der
regulierten Exozytose (7 Kap. 6.2.3 und 6.2.4) entspricht, ist
abhängig von der Aufrechterhaltung einer physiologischen
Calciumkonzentration im extrazellulären Raum. Colchi-
cin und Vinca-Alkaloide (7 Kap. 6.3) sind wirkungsvolle
Hemmstoffe der Insulinsekretion, was der Beteiligung des
mikrotubulären Systems an der Insulinsekretion ent-
spricht.
26 ! Die Insulinsekretion hängt von der extrazellulären
Glucosekonzentration ab.
Glucose-stimulierte Insulinsekretion. Der physiologische
Reiz zur Auslösung der Insulinsekretion der E-Zelle besteht
in einer Erhöhung der Glucosekonzentration in der extra-
zellulären Flüssigkeit, wie man sie beispielsweise nach einer
Mahlzeit beobachten kann. Die Insulinsekretion beginnt
bei einer Glucosekonzentration von 2–3 mmol/l und nimmt
danach bis zu einer Glucosekonzentration von 15 mmol/l
zu. Diese Tatsache gewährleistet, dass im gesunden Zustand
jede Erhöhung der Blutglucosekonzentration über einen
Grenzwert von etwa 3 mmol/l dosisabhängig von einer In-
sulinfreisetzung und einem Anstieg der Insulinkonzentra-
tion im peripheren Blut begleitet wird (. Abb. 26.4). Dieses
. Abb. 26.4. Zusammenhang zwischen Blutglucose- und Plas-
mainsulin-Konzentration. 24-Stunden-Profil einer normalgewich-
tigen Versuchsperson. F = Frühstück; M = Mittagessen; Z = Zwischen-
mahlzeit; A = Abendessen; S = Spätmahlzeit; G = 1 Stunde gehen.
(Nach Molnar 1972)
Phänomen ist die Grundlage der Glucosetoleranz-Tests
zur Diagnose von Vorstadien des Diabetes mellitus (7 Kap.
16.1.2). Nur bei normaler Insulinsekretion ist der etwa
30 min nach der Glucosebelastung erfolgende Abfall der
Blutglucose möglich.
Mechanismus der Glucose-stimulierten Insulinsekretion.
Durch kombinierte biochemische und elektrophysiologi-
sche Untersuchungen hat man heute eine einigermaßen
sichere Vorstellung vom biochemischen Mechanismus, mit
Hilfe dessen das Signal einer erhöhten extrazellulären Glu-
cosekonzentration in die Exozytose der Insulin-enthalten-
den E-Granula umgesetzt wird (. Abb. 26.5). Glucose wird
von den E-Zellen in Abhängigkeit von ihrer Konzentration
(s.u.) aufgenommen und verstoffwechselt. Jede Steigerung
des Glucoseumsatzes in der E-Zelle resultiert in einem An-
stieg des zellulären ATP/ADP-Verhältnisses. Dies führt
zur Hemmung eines in der Plasmamembran der E-Zellen
vorhandenen ATP-empfindlichen K+-Kanals, was eine De-
polarisierung der E-Zelle auslöst. Ein spannungsregulier-
ter Ca2+-Kanal öffnet sich infolgedessen und führt zu ei-
nem Anstieg der cytosolischen Calciumkonzentration, die
wiederum der Auslöser für die gesteigerte Exozytose von
E-Granula ist.
! Nicht das Glucosemolekül selbst, sondern das bei sei-
nem Abbau gebildete ATP stellt das Signal für die De-
polarisierung der E-Zelle und die Insulinsekretion dar.
Molekulare Natur des Glucosesensors. Die molekulare Ur-
sache für die Abhängigkeit der Insulinsekretion der E-Zel-
len von der extrazellulären Glucosekonzentration und vom
Glucoseumsatz liegt offensichtlich in einem gewebstypi-
schen Zusammenspiel von Glucoseaufnahme und Glucose-
Phosphorylierung. In den E-Zellen der Langerhans’schen
Inseln kommt das Glucosetransportprotein GLUT-2 mit
einer besonders hohen KM für Glucose (etwa 40 mmol/l)
vor, sodass die Glucoseaufnahme dieser Zellen stets pro-
portional zur Blutglucosekonzentration ist. Ähnlich wie
die Leber verfügen E-Zellen auch über eine hohe Gluco-
kinase-Aktivität. Die Glucokinase der E-Zellen hat eben-
falls eine hohe KM (etwa 8 mmol/l), sodass die Glucose-
Phosphorylierung und damit die Glycolyserate direkt von
der intrazellulären Glucosekonzentration abhängen. Die
Ausstattung der E-Zelle mit GLUT-2 und Glucokinase sorgt
also dafür, dass die Glycolyserate direkt proportional der
Blutglucosekonzentration ist.
Modulation der Insulinsekretion. Verschiedene Verbin-
dungen modulieren die Antwort der E-Zelle auf den Glu-
cose-Reiz. Außer einigen Monosacchariden können Amino-
säuren (v.a. Arginin), Fettsäuren und Ketonkörper zur
Insulinfreisetzung führen. Allerdings ist in jedem Fall die
Anwesenheit von Glucose notwendig, sodass eigentlich die
Glucose-stimulierte Insulinsekretion durch die genannten
Verbindungen lediglich verstärkt wird.
26.1 · Insulin
. Abb. 26.5. Mechanismus der Glucose-induzierten Insulinsekre-
tion. Der Glucosestoffwechsel der E-Zellen der Langerhans'schen
Inseln führt in Abhängigkeit von der extrazellulären Glucosekonzent-
ration zu einer Steigerung des ATP/ADP-Quotienten, der das metabo-
lische Signal für das Schließen eines ATP-abhängigen K+-Kanals dar-
stellt. Die sich dadurch ergebende Depolarisierung bewirkt die Öff-
nung eines spannungsabhängigen Ca2+-Kanals und eine Zunahme
der cytosolischen Calciumkonzentration. Diese ist der Auslöser für die
gesteigerte Exozytose der E-Granula
! Hormone üben eine regulierende Wirkung auf die
Insulinfreisetzung durch die E-Zelle aus.
Hemmung der Insulinsekretion. Noradrenalin und beson-
ders Adrenalin hemmen die Insulinsekretion. Dieser Effekt
wird allerdings durch D2-Antagonisten wieder aufgehoben.
Dies weist darauf hin, dass die inhibitorische Wirkung der
815 26
. Abb. 26.6a,b. Struktur der Sulfonylharnstoffe. a Allgemeine
Struktur. b Glibenclamid als Beispiel für einen häufig verwendeten
Sulfonylharnstoff
Katecholamine D2-Adrenozeptor-vermittelt ist. Ob Insulin
seine eigene Sekretion zu hemmen vermag, ist nach wie
vor Gegenstand der Diskussion. Dagegen ist es sicher, dass
Somatostatin, welches u.a. in den G-Zellen der Langer-
hans’schen Inseln gebildet wird, die Insulinsekretion unter-
drückt. Die physiologische Bedeutung dieses Befundes ist
jedoch noch weitgehend unklar.
Insulinotrope Hormone. Seit langem ist bekannt, dass die
gleiche Menge Glucose oral verabreicht zu höheren Plasma-
insulin-Konzentrationen führt als bei intravenöser Gabe.
Dies ist die Folge einer durch bestimmte gastrointestinale
Hormone (Enterohormone, 7 Kap. 32.1.6) gesteigerten In-
sulinsekretion.
! Enterohormone, die Glucose-abhängig sezerniert wer-
den und die Insulinsekretion steigern, werden als Inkre-
tine bezeichnet.
Von besonderer Bedeutung ist hier das gastroinhibito-
rische Peptid (GIP) (7 Kap. 32.1.6), dessen Plasmakonzen-
tration besonders nach kohlenhydratreichen Mahlzeiten
auf Werte ansteigt, die die Insulinsekretion deutlich stimu-
lieren. Ähnlich verhält sich das aus dem Prä-Proglucagon
der intestinalen Mukosazellen entstehende Glucagon-like
peptide-1 (GLP-1) (7 Kap. 26.2.2). Beide Inkretine binden
an spezifische heptahelicale Transmembranrezeptoren der
E-Zelle und stimulieren die Insulinfreisetzung über eine
Aktivierung des Adenylatcyclasesystems (7 Kap. 25.6.2).
Insulinsekretion-stimulierende Pharmaka. Von besonde-
rer Bedeutung sind hierbei die von den Sulfonamiden ab-
geleiteten Sulfonylharnstoffe (. Abb. 26.6), welche neben
den Insulinresistenz-vermindernden Pharmaka als sog.
orale Antidiabetica zur Therapie des Typ 2-Diabetes (7 Kap.
26.4.2) eingesetzt werden. Sulfonylharnstoffe führen direkt
zu einer Depolarisierung der E-Zelle. Inzwischen ist es
gelungen, den Sulfonylharnstoff-Rezeptor der E-Zelle zu
klonieren und zu charakterisieren. Dieses auch als Sulfonyl-
urea receptor (SUR) bekannte Transmembranprotein ist
 816 Kapitel 26 · Die schnelle Stoffwechselregulation
ein Mitglied der ABC-Transporter-Familie (7 Kap. 6.1.5).
Interessanterweise hat sich gezeigt, dass das SUR-Protein
identisch mit einer Untereinheit des ATP-abhängigen K+-
Kanals ist. Während die ATP-Bindungsstelle des K+-Kanals
intrazellulär liegt, befindet sich die Bindungsstelle für Sul-
fonylharnstoffe an der extrazellulären Seite des K+-Kanals.
Sowohl ATP als auch Sulfonylharnstoffe können unabhän-
gig voneinander an das Kanalprotein binden, den K+-Kanal
schließen und damit Zelldepolarisierung und Insulinsek-
retion auslösen.
26.1.4 Plasmakonzentration und Abbau
Plasmakonzentration des Insulins. Im zirkulierenden Blut
26 kommt Insulin im Wesentlichen als Monomer vor. Ein Bin-
dungsprotein für Insulin ist nicht nachgewiesen worden.
Die Insulinkonzentration im Blut beträgt – in Abhängigkeit
von der Glucosekonzentration – beim Stoffwechselgesun-
den 0,4–4 ng/ml (69–690 pmol/l). Meist werden Insulin-
mengen aber in internationalen Einheiten angegeben: 1 mg
Insulin entspricht etwa 25 internationalen Einheiten (IE).
Dieser Wert ist mit Hilfe eines immunologischen Testver-
fahrens (7 Kap. 25.2.4) ermittelt worden. Die früher häufi-
ger benutzten biologischen Bestimmungsverfahren führen
zu höheren Werten, die durch die Anwesenheit von Insulin-
ähnlich wirkenden Verbindungen im Plasma verursacht
werden (Somatomedine/IGF, 7 Kap. 29.6.3).
! Die Halbwertszeit des Insulins im Serum beträgt nur
etwa 7 bis 15 Minuten.
Abbau des Insulins. Eine Reihe von sehr aktiven enzyma-
tischen Systemen in Leber und Niere sorgt für den raschen
Abbau von zirkulierendem Insulin, sodass dessen Halb-
wertszeit im Serum nur etwa 7–15 Minuten beträgt. Eine
spezifische Glutathion-Insulin-Transhydrogenase kata-
lysiert die reduktive Spaltung der die A- und B-Kette ver-
bindenden Disulfidbrücken. Die nun isolierten Ketten wer-
den rasch proteolytisch abgebaut. Speziell in der Musku-
latur scheint es zudem Proteasen mit hoher Spezifität für
Insulin zu geben. Darüber hinaus wird in den Zellen In-
sulin-empfindlicher Gewebe der Insulin-Insulinrezeptor-
Komplex (7 u.) internalisiert und durch lysosomale Enzyme
abgebaut.
26.1.5 Insulinanaloga
Entwicklung kommerzieller Insuline. In der Therapie des
Insulin-pflichtigen Diabetes mellitus (Typ 1 und fortge-
schrittener Typ 2) ist die subkutane Injektion von Insulin
immer noch obligat. Lange Zeit wurden Insulin-Präpara-
tionen aus Rinder- und Schweinepankreas eingesetzt, bis
in den 1980er Jahren moderne gentechnische Methoden
(7 Kap. 7.4) es ermöglichten, hochreines rekombinantes
Humaninsulin herzustellen, welches deutlich weniger
immunogen war und das Auftreten allergischer Reaktionen
drastisch reduzierte. Dennoch bilden etwa 40% der Patien-
ten nach Injektion Antikörper gegen rekombinantes Hu-
maninsulin. Diese sind jedoch klinisch weitgehend bedeu-
tungslos. In sehr seltenen Fällen werden neutralisierende
Antikörper gebildet, die eine Dosiserhöhung erforderlich
machen. Gentechnische und chemische Methoden erlaub-
ten es schließlich, Insulinmoleküle zu erzeugen, die sich in
ihrer Primärstruktur geringfügig vom normalen Human-
insulin unterscheiden, aber verbesserte pharmakokine-
tische Eigenschaften aufweisen. Diese Insulinvarianten,
die in den letzten Jahren vermehrt zum klinischen Einsatz
kommen, werden als Insulinanaloga bezeichnet. Ähnlich
wie die tierischen Insuline weisen die Insulinanaloga vom
Humaninsulin abweichende Aminosäuren auf (. Abb. 26.7).
Die Immunogenität der Insulinanaloga, gemessen an der
Antikörperbildung, entspricht allerdings der des Human-
insulins und ist im Vergleich zu den tierischen Insulinen
vernachlässigbar.
Schnell wirkende Insuline. Durch einzelne Aminosäure-
austausche in der B-Kette des Humaninsulins wurden die
Insuline Lispro, Aspart und Glulisin (. Abb. 26.7) ent-
wickelt, welche im Vergleich zum Normalinsulin doppelt
so schnell in die Zirkulation eintreten, einen doppelt so
hohen Anstieg der Plasma-Insulinkonzentration bewirken
und damit die physiologische Glucose-stimulierte Insulin-
sekretion besser imitieren. Der Grund hierfür liegt darin,
dass die Insulin-Moleküle in der konzentrierten Injektions-
lösung als Hexamere vorliegen, welche im subkutanen
Gewebe im Falle des Normalinsulins relativ langsam in
Dimere und Monomere zerfallen und ins Blut übertreten,
während die Aminosäureaustausche in den Insulinen
Lispro, Aspart und Glulisin die Stabilität der Hexamere
deutlich herabsetzen. Dementsprechend hält die Wirkung
dieser Insulinanaloga nur 2–5 Stunden an (Normalinsulin:
5–8 Stunden).
! Subkutan injizierte Insuline treten nur in Form von
Dimeren und Monomeren in die Zirkulation ein.
Lang wirkende Insuline. Diabetiker benötigen zur Deckung
des basalen Insulinbedarfs der Gewebe zudem lang wirk-
same Insuline. Hierbei kommt mit Protamin oder Zink
versetztes Insulin (NPH- bzw. Zink-Insulin) zum Einsatz,
dessen Hexamere durch die Zusätze deutlich stabilisiert
sind (Wirkungsdauer: 12-24 Stunden je nach Präparat). Zu-
nehmend werden aber auch die Insulinanaloga Glargin und
Detemir (. Abb. 26.7) appliziert. Insulin Glargin weist nicht
nur eine um zwei Argininreste carboxyterminal verlängerte
B-Kette sondern auch einen Austausch des C-terminalen
Asparagins der A-Kette durch Glycin auf. Diese Modifi-
kationen bewirken eine Änderung des isoelektrischen
Punktes des Moleküls (7 Kap. 3.2.2) und damit die Bildung
relativ unlöslicher Präzipitate am Injektionsort. Von diesem
26.1 · Insulin
817 26

. Abb. 26.7. Primärstruktur gängiger Insulinanaloga

Depot wird Insulin Glargin langsam aber kontinuierlich . Tabelle 26.1. Die Insulinempfindlichkeit verschiedener Organe
über 20–24 Stunden hinweg freigesetzt. Ein anderes Prinzip und Zellen
zur Verzögerung der Insulinabgabe liegt beim Insulin Insulinempfindliche Organe Insulinunempfindliche Organe
Detemir vor. Hier wurde die B-Kette um das carboxyter-
Muskel Erythrozyten
minale Threonin verkürzt und an das nun endständige (Skelett- und Herzmuskel) Intestinale Mukosa
Lysin die Fettsäure Myristinsäure kondensiert. Über den
Fettgewebe Nieren
Myristinsäurerest bindet Insulin Detemir reversibel an
das Plasma-Fettsäurebindungsprotein Serumalbumin. Nur Leber
etwa 1% dieses Insulinanalogs zirkuliert dann in freier Leukozyten
Form im Blut. Laktierende Brustdrüse
Samenblasen
Knorpel und Knochen
26.1.6 Biologische Wirkungen
Haut
Linse des Auges
Insulin-empfindliche Gewebe. Das aus den E-Zellen der
Langerhans’schen Inseln freigesetzte Insulin wirkt nicht Hypophyse
auf alle Zellen des Organismus. Von den in . Tab. 26.1 auf- Peripherer Nerv
geführten Insulin-empfindlichen Geweben fallen aufgrund Aorta
ihrer Masse und Stoffwechselbedeutung die Muskulatur, Hypothalamus
das Fettgewebe und die Leber besonders ins Gewicht, wes- Pankreas
wegen an ihnen die biochemischen Funktionen des Insulins
Hypophyse
dargestellt werden sollen (. Tab. 26.2).
 818 Kapitel 26 · Die schnelle Stoffwechselregulation
. Tabelle 26.2. Stoffwechselwirkungen von Insulin
Wirkungstyp Effekte
Schnell Steigerung des Glucosetransports in Ske-
lettmuskel und Adipocyt
Aktivierung der Glycogensynthase
Aktivierung der cAMP-spezifischen
Phosphodiesterase
Steigerung des Aminosäuretransports
im Skelettmuskel
Induktion der Lipoproteinlipase
Langsam Induktion von Glucokinase,
Phosphofructokinase, Pyruvatkinase
26
Repression von Pyruvat-Carboxylase,
PEP-Carboxykinase, Fructose 1,6-Bisphos-
phatase und Glucose-6-Phosphatase
! Insulin stimuliert den Glucosestoffwechsel in Fettge-
webe und Skelettmuskel.
Steigerung des Glucosetransports. Die am längsten be-
kannte und wichtigste Wirkung des Insulins wurde in den
1940er Jahren von Rachmiel Levine entdeckt, als er zeigen
konnte, dass Insulin die Glucoseaufnahme der Skelettmus-
kulatur stimuliert. Später konnte eine gleichartige Insulin-
wirkung auch im Fettgewebe nachgewiesen werden. Die
hierdurch gesteigerte Glucoseverwertung führt im Gesamt-
organismus zu einem raschen Blutglucoseabfall. Für die
Glucoseaufnahme sowohl der Muskel- als auch der Fettzelle
ist der Glucosetransporter GLUT-4 (7 Kap. 11.4.1) verant-
wortlich, welcher die Glucoseaufnahme durch erleichterte
Diffusion katalysiert. GLUT-4 -Transporter sind nicht nur
in der Plasmamembran verankert, sondern befinden sich
auch in intrazellulären Membranvesikeln, wo sie zur schnel-
len Mobilisierung bereitstehen. Die Wirkung des Insulins
beruht darauf, dass es solche Vesikel in die Plasmamembran
verlagert (7 Kap. 11.4.1). Ein derartiger Mechanismus passt
gut zu den Ergebnissen kinetischer Untersuchungen, wo-
nach Insulin die Maximalgeschwindigkeit und nicht etwa
die KM des Glucosetransportsystems verändert. Im Gegen-
satz zur Fett- und Muskelzelle verfügt die Leberzelle nicht
über ein Insulin-abhängiges Glucosetransportsystem. Sie
besitzt wie die E-Zelle den Glucosetransporter GLUT-2,
welcher aufgrund seiner KM eine Glucoseaufnahme in Ab-
hängigkeit von der extrazellulären Glucosekonzentration
gewährleistet. Eine Insulin-abhängige Translokation zwi-
schen Plasmamembran und intrazellulären Vesikeln findet
beim GLUT-2 nicht statt. Da Hepatozyten eine sehr aktive
Glucokinase besitzen, wird von ihnen Glucose proportio-
nal dem Glucoseangebot der extrazellulären Flüssigkeit
metabolisiert (7 Kap. 11.4.2).
Stoffwechselwirkung
Senkung der Blutglucosekonzentration;
Steigerung der Glycogensynthese und Glycolyse der Skelettmuskulatur;
Steigerung der Triacylglycerinsynthese im Fettgewebe
Steigerung der Glycogensynthese in Leber und Skelettmuskulatur
Senkung des cAMP-Spiegels; im Fettgewebe Hemmung der Lipolyse;
in Leber und Skelettmuskel Hemmung der Glycogenolyse und Stimulierung
der Glycogensynthese; in Leber Hemmung der Gluconeogenese
Steigerung der zellulären Aminosäurekonzentration;
Stimulierung der Proteinbiosynthese
Steigerung der Spaltung von VLDL-Triacylglycerinen;
Stimulierung der Triacylglycerinbiosynthese
Stimulierung der Glycolyse
Hemmung der Gluconeogenese
Wirkungen auf den Glucosemetabolismus. Die gesteigerte
Glucoseaufnahme in Muskel- und Fettzelle führt zu einer
Reihe von charakteristischen Stoffwechseleffekten. In der
Muskelzelle kommt es v.a. zu einer Zunahme der Glyco-
genbiosynthese, daneben zu gesteigerter Glycolyse. In der
Fettzelle wird ein beträchtlicher Teil der vermehrt aufge-
nommenen Glucose im Hexosemonophosphatweg unter
Bildung von NADPH/H+ abgebaut. Außerdem steigt auch
in der Fettzelle die Geschwindigkeit der Glycolyse, wobei
das gebildete Pyruvat zu Acetyl-CoA decarboxyliert und
danach gegebenenfalls für die Fettsäurebiosynthese ver-
wendet wird (7 Kap. 16.1.1). Vermehrt synthetisierte Fett-
säuren werden in Triacylglycerine eingebaut, womit Insulin
auch in der Fettzelle den Aufbau von Speichermolekülen
begünstigt. Von besonderer Bedeutung hierfür ist die durch
das Insulin ausgelöste Aktivierung des in den Mitochon-
drien lokalisierten Pyruvatdehydrogenase-Komplexes.
Dies führt zu einer vermehrten Bereitstellung von Acetyl-
CoA für die Fettsäurebiosynthese.
! Insulin senkt den cAMP-Spiegel in Leber und Fettge-
webe.
Senkung der cAMP-Konzentration in Hepatozyten. In der
Leber treten Stoffwechseleffekte des Insulins mehr als bei
anderen Organen im Gegenspiel zu Insulin-Antagonisten,
also Glucagon oder Katecholaminen auf. Da die Glucose-
aufnahme der Leberzelle Insulin-unabhängig verläuft,
müssen etwaige Angriffspunkte des Insulins an der Leber
über andere Wege als über das Glucosetransportsystem ver-
mittelt werden. So vermag Insulin wirkungsvoll die durch
Glucagon (7 u.) stimulierte Gluconeogenese zu hemmen,
daneben stimuliert es die Glycolyse sowie die Glycogensyn-
these. Die genannten Effekte gehen mit einer durch Insulin
verursachten Senkung des cAMP-Spiegels einher. Ursäch-
26.1 · Insulin
819 26

lich hierfür ist eine durch Insulin hervorgerufene Aktivie-

rung der für den cAMP-Abbau verantwortlichen Phospho-
diesterase. Jeder Abfall der cAMP-Konzentration muss
zwangsläufig zu einer Hemmung des Glycogenabbaus und
zu einer Stimulierung der Glycogensynthese führen. Da-
rüber hinaus verursacht eine niedrige cAMP-Konzentra-
tion eine verminderte Phosphorylierung der Fructose-6-
phosphat-2-Kinase, was nach dem in 7 Kap. 11.6.2 dar-
gestellten Mechanismus zur gesteigerten Bildung von
Fructose-2,6-bisphosphat und damit zur gesteigerten
Glycolyse führen muss. Wahrscheinlich beruht die unter
Insulin beobachtete Hemmung der Ketonkörperproduk-
tion auch auf dem beschriebenen Abfall des cAMP.

Senkung der cAMP-Konzentration in Fettzellen. In der

Fettzelle, nicht aber in der Muskelzelle erzielt Insulin eine
ähnliche inhibitorische Wirkung auf die durch Insulin-
antagonistische Hormone stimulierte cAMP-Bildung. Die-
ses Phänomen bildet die Basis des schon lange bekannten
antilipolytischen Effektes von Insulin am Fettgewebe. Die-
ser äußert sich besonders eindrucksvoll in dem in . Abb. 26.8
dargestellten Verhalten von Blutglucose- und Fettsäure-
konzentration bei der Therapie eines Patienten mit diabe-
tischem Koma. Neben der Senkung der Blutglucosespiegel
zeigt sich auch ein deutlicher Abfall der Fettsäurespiegel . Abb. 26.8. Antilipolytischer Effekt des Insulins. Konzentrations-
als Hinweis dafür, dass Insulin die Lipolyse der Fettzelle abfall von Glucose und nicht-veresterten Fettsäuren im Blutplasma
hemmt. während der Therapie eines Coma diabeticum

Stimulierung der K+-Aufnahme. Besonders in Fettgewebe teine und Enzyme durch Insulin induziert. Ein weiteres
und Muskulatur, aber auch in anderen Geweben, kommt wichtiges, unter Insulinregulation stehendes Enzym ist die
es nach Insulingabe sehr schnell zu einer Steigerung der Lipoproteinlipase. Dieses für die Aufnahme von Triacyl-
K+-Aufnahme. Dieser Effekt kommt dadurch zustande, glycerinen aus den VLDL des Plasmas verantwortliche
dass das Hormon – ähnlich wie bei der Steigerung der Glu- Enzym fehlt bei Insulinmangel im Fettgewebe fast voll-
coseaufnahme (7 o.) – eine schnelle Translokation von in- ständig, seine Aktivität lässt sich jedoch durch Zugabe von
trazellulär vesikulär gebundenen Na+/K+-ATPase-Mole- Insulin normalisieren (7 Kap. 12.1.3). Auch in der Leber
külen in die Plasmamembran stimuliert (7 Kap. 28.5.1).
! Insulineffekte auf Wachstum und Proteinbiosynthese . Tabelle 26.3. Enzyme, deren Biosynthese durch Insulin regu-
sind erst nach Stunden bis Tagen nachweisbar. liert wird (Auswahl)
Gewebe Insulin
Langfristige Insulinwirkungen. Die Latenzzeit bis zum
Induziert Reprimiert
Wirkungseintritt der oben genannten Insulineffekte beträgt
Fettgewebe GLUT-4
einige Sekunden bis höchstens wenige Minuten. Anders ist Phosphofructokinase
es dagegen mit Insulinwirkungen auf Wachstum und Pro- Pyruvatkinase
teinbiosynthese. Diese spielen sich auf der Ebene der In- Acetyl-CoA-
duktion bzw. Repression einzelner Enzyme ab oder be- Carboxylase
stehen in einer allgemeinen Stimulierung des Wachstums. Fettsäuresynthase
Lipoproteinlipase
Auf jeden Fall benötigen sie erhebliche Latenzzeiten.
Leber Glucokinase Pyruvatcarboxylase
Phosphofructokinase PEP-Carboxykinase
Insulin-abhängige Genregulation. Von immer mehr Ge- Pyruvatkinase Fructose-2,6-
nen wird bekannt, dass ihre Transkription durch Insulin Acetyl-CoA- Bisphosphatase
reguliert wird. Meist handelt es sich um Enzyme, die an Carboxylase Glucose-6-
Schlüsselstellen des Kohlenhydrat- oder Fettstoffwechsels Fettsäuresynthase Phosphatase
stehen. . Tab. 26.3 enthält eine Auswahl derartiger Enzyme. Muskulatur GLUT-4
Im Fettgewebe wird die Expression der für die Umwand- Aminosäure-
transport-Systeme
lung von Glucose in Fettsäuren benötigten Transportpro-
 820 Kapitel 26 · Die schnelle Stoffwechselregulation
beeinflusst Insulin in spezifischer Weise den Enzymbe-
stand. So dient es als Induktor für die Glycolyse-spezifi-
schen Enzyme
4 Glucokinase
4 Phosphofructokinase und
4 Pyruvatkinase
Gleichzeitig reprimiert es die Biosynthese von Schlüssel-
enzymen der Gluconeogenese wie
4 Pyruvatcarboxylase
4 Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase
4 Fructose-1,6-Bisphosphatase und
4 Glucose-6-Phosphatase
Im Skelettmuskel ist Insulin ein Induktor des Glucose-
26 transporters GLUT-4, womit die Glucoseaufnahme und der
Glucoseumsatz dieses Gewebes unter Insulinkontrolle ste-
hen. Außerdem stimuliert Insulin die Aufnahme der Amino-
säuren Alanin, Glycin, Serin, Threonin, Prolin, Histidin
und Methionin; in wieweit sich dies auch auf andere Amino-
säuren erstreckt, ist noch nicht sicher bekannt. Dieser Insu-
lineffekt lässt sich durch Hemmstoffe der Proteinbiosynthe-
se blockieren und beruht möglicherweise auf einer Insulin-
abhängigen Induktion der für die einzelnen Aminosäuren
benötigten Transportsysteme.
Wachstumswirkung des Insulins. Aus Untersuchungen
an isolierten Geweben und Zellen weiß man, dass Insulin
die Proteinbiosynthese stimuliert. Diese Wirkung beruht
dabei nicht nur auf einem gesteigerten Aminosäuretrans-
port (7 o.), sondern auch auf einer Insulin-abhängigen
Phosphorylierung ribosomaler Proteine und einer damit
verbundenen Beschleunigung der Translationsmaschi-
nerie.
! Insulin ist das wichtigste anabole Hormon des Orga-
nismus.
Fasst man die geschilderten Insulinwirkungen auf den
Stoffwechsel von Leber, Muskulatur und Fettgewebe zu-
sammen, so stellt sich Insulin als ein anabol wirksames
Hormon dar. Seine Sekretion wird durch ein erhöhtes Sub-
stratangebot im Blut, vornehmlich durch Glucose ausge-
löst. Es sorgt durch seine Wirkung auf die Glucosetrans-
portsysteme von Muskulatur und Fettzelle mit nachge-
schalteten Effekten auf verschiedene Enzymsysteme für die
effiziente Speicherung dieses Substratangebotes in Form
von Glycogen und Triacylglycerinen. Unterstützt wird
diese Insulinwirkung durch die gleichzeitig erfolgende
Blockade der Stoffwechseleffekte kataboler Hormone (Glu-
cagon, Katecholamine). Insulin fördert die Aufnahme ver-
schiedener Aminosäuren in die Gewebe und damit die
Proteinbiosynthese.
26.1.7 Molekularer Wirkungsmechanismus
Während das physiologische Wirkungsspektrum des Insu-
lins ein klares Bild seiner biologischen Funktionen ergibt,
kann die Frage nach seinem molekularen Wirkungsmecha-
nismus auch heute noch nicht in allen Teilen befriedigend
beantwortet werden. Fest steht, dass die primäre Insulin-
wirkung auf molekularer Ebene auf der Bindung des Insu-
lins an einen spezifischen Transmembranrezeptor, den In-
sulinrezeptor, beruht.
! Der Insulinrezeptor ist ein tetrameres integrales Memb-
ranprotein.
Die Struktur des Insulinrezeptors. In . Abb. 26.9 sind der
Aufbau und die Membranintegrierung des Insulinrezeptors
dargestellt. Er ist ein tetrameres integrales Membranprotein
aus je zwei identischen Untereinheiten der Struktur D2E2
und einer Molekülmasse von ca. 460 kDa. Die einzelnen
Untereinheiten sind durch Disulfidbrücken miteinander
verknüpft. Ein tetrameres Rezeptormolekül bindet jeweils
ein Insulinmolekül. Für die Insulinbindung sind die bei-
den nicht in die Plasmamembran integrierten D-Unterein-
heiten verantwortlich. Jede E-Untereinheit stellt eine typi-
sche Rezeptor-Tyrosinkinase (7 Kap. 25.7.1) dar.
Biosynthese des Insulinrezeptors. Das Insulinrezeptor-
Gen liegt auf Chromosom 19. Es umfasst 22 Exons; je 11
dieser Exons codieren für eine D- und eine E-Untereinheit.
Das primäre Translationsprodukt des Insulinrezeptor-Gens
ist zunächst ein einkettiger Prorezeptor. Die im endoplas-
matischen Retikulum erfolgende Dimerisierung von zwei
Prorezeptoren wird durch die Ausbildung von zwei Disul-
fidbrücken stabilisiert. Im Golgi-Apparat erfolgt dann die
proteolytische Spaltung der dimerisierten Prorezeptoren
durch eine Prohormon-Konvertase und die N-Glycosylie-
rung an den D-Untereinheiten, sodass der fertige Rezeptor
in die Plasmamembran eingebaut werden kann.
! Die Phosphorylierung definierter Tyrosinreste in der E-
Untereinheit des Insulinrezeptors ist eine unabdingba-
re Voraussetzung für die Weiterleitung des Insulinsig-
nals in die Zelle.
Aktivierung des Insulinrezeptors. Die Bindung des In-
sulinmoleküls an die extrazellulär gelegenen D-Unterein-
heiten des Insulinrezeptors löst eine Konformationsän-
derung im Rezeptormolekül aus, welche die Tyrosinkinase
im cytosolischen Abschnitt der E-Untereinheit aktiviert.
So kann die ATP-abhängige Autophosphorylierung der
E-Untereinheiten an mehreren Tyrosinresten in Gang ge-
setzt werden. Durch Phosphorylierung des Tyrosin 960
nahe der Plasmamembran wird eine Bindungsstelle für
Insulinrezeptorsubstrat-1 (IRS-1, 7 u.) geschaffen. Die zu-
sätzliche Phosphorylierung dreier Tyrosinreste innerhalb
der Tyrosinkinase-Domäne bewirkt eine maximale Akti-
vierung der Tyrosinkinase.
26.1 · Insulin
. Abb. 26.9. Struktur des Insulinrezeptors. Die beiden etwa
135 kDa großen D-Untereinheiten des Insulinrezeptors bestehen aus
je 731 Aminosäuren und sind über eine Disulfidbrücke miteinander
verknüpft. Sie bilden die Insulin-bindende Domäne des Rezeptors. Die
beiden 95 kDa großen E-Untereinheiten bestehen aus je 620 Amino-
säuren mit einer extrazellulären, einer transmembranären und einer
cytosolischen Domäne. Letztere enthält die Tyrosinkinase-Aktivität,
die Bindungsstelle für IRS-Proteine (Juxtamembrandomäne) sowie
eine C-terminale regulatorische Sequenz
Modulation der Rezeptor-Tyrosinkinase-Aktivität. Der
Insulinrezeptor kann neben der Phosphorylierung an Tyro-
sinresten auch an Serin- und Threoninresten phosphory-
liert werden. Es gibt Hinweise dafür, dass der Insulinre-
zeptor selbst eine intrinsische Serinkinaseaktivität besitzt
und hierdurch eine Serinphosphorylierung im Bereich der
E-Untereinheit auslösen kann. Daneben kann der Insulin-
rezeptor auch als Substrat verschiedener Serinkinasen wie
beispielsweise der Proteinkinase C (7 Kap. 25.7.1) und der
Proteinkinase A (7 Kap. 25.6.2) dienen. Obwohl man die
Serinphosphorylierung des Insulinrezeptors insgesamt
noch nicht vollständig versteht, scheint nach bisherigen
Erfahrungen hierdurch in den meisten Fällen eine negative
Rückkoppelung auf das Insulinsignal, also eine Hemmung
des Signalkomplexes ausgelöst zu werden.
! Die Insulinrezeptorsubstrate werden in den Geweben
des Körpers unterschiedlich stark exprimiert, wodurch
eine Gewebe-spezifische Weiterleitung des Insulinsig-
nals möglich ist.
Weiterleitung des Insulinsignals. Nach Aktivierung der
Tyrosinkinase sowie Autophosphorylierung der E-Unter-
einheit kommt es zur Bindung sog. docking-Proteine (Ad-
apter-Proteine) an definierte Phosphotyrosine des Insulin-
rezeptors. Die wichtigsten docking-Proteine sind die Insu-
linrezeptorsubstrate (IRS). Von diesen sind inzwischen
drei hoch homologe Formen (IRS-1, -2 und -4) mit Mole-
külmassen von 130–190 kDa beim Menschen beschrieben
worden (IRS-3 kommt nur im Genom von Nagern vor). Zu
821 26
den bevorzugten Substraten des Insulinrezeptors gehö-
ren IRS-1 und IRS-2. Sie werden von der Insulinrezeptor-
Tyrosinkinase an zahlreichen Tyrosinresten phosphory-
liert, die sich durch die Erkennungssequenz Tyr-Met-
X-Met (YMXM) auszeichnen. Diese Phosphotyrosinreste
bilden wiederum Bindungsstellen für weitere Proteine, v.a.
die Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) sowie das Pro-
tein GRB2.
Phosphatidylinositol-3-Kinase. Die PI3K bindet mit ihrer
regulatorischen Untereinheit p85 an IRS-1, wodurch die
katalytische Untereinheit des Enzyms (p110) aktiviert wird
(. Abb. 26.10). Hierdurch wird Phosphatidylinositol-4,5-
bisphosphat (PIP-4,5-P2) zu Phosphatidylinositol-3,4,5-
trisphosphat (PIP-3,4,5-P3) phosphoryliert. An das so mo-
difizierte Membranphospholipid binden v.a. zwei Enzyme:
4 Die phosphoinositide-dependent kinase (PDK) wird
hierdurch aktiviert und phosphoryliert die
4 Proteinkinase B (PKB) an Seryl- und Threonyl-
Resten, wodurch das Enzym aktiviert wird. Allerdings
muss es hierfür vorher an PIP-3,4,5-P3 gebunden haben
! Durch Einsatz von Inhibitoren und gezielte Mutagenese
konnte gezeigt werden, dass PI3K und PKB wichtig für
die metabolischen Effekte des Insulins sind.
Die gezielte gentechnische Ausschaltung einzelner Proteine
des oben dargestellten Signaltransduktionsmechanismus
hat gezeigt, dass die PI3K-abhängige Aktivierung der PKB
eine notwendige Voraussetzung für die Insulin-stimulierte
Translokation von GLUT-4 in die Plasmamembran ist. Es
ist allerdings auch klar, dass sie alleine nicht ausreicht, um
den Insulineffekt auf die Glucoseaufnahme zu erklären. Die
Natur dieses PI3K-unabhängigen Schrittes ist noch unklar.
Auf jeden Fall sind zusätzliche Signalprozesse nötig, die,
wie zumindest in Fettzellen gezeigt werden konnte, in den
Caveolae (7 Kap. 2.2.6) ablaufen. Auslöser ist eine direkte
Interaktion des Insulinrezeptors mit den Hauptstruktur-
proteinen der Caveolae, den Caveolinen. Dies induziert
durch Protein-Protein-Wechselwirkungen eine Kaskade
von Vorgängen, welche zur Aktivierung des kleinen G-Pro-
teins TC10 und zur GLUT-4-Translokation führt. Auch der
TC10-Weg, der im Detail noch nicht ausreichend charak-
terisiert ist, ist alleine nicht in der Lage, eine maximale Glu-
coseaufnahme zuzulassen, sondern bewirkt dies synergis-
tisch mit dem PI3K-Signalweg. Neben der Rolle der PKB
für die Aktivierung des Glucosetransportsystems wurde
inzwischen auch gezeigt, dass PKB ein zentrales Signal-
element für die Insulin-stimulierte Glycogensynthese dar-
stellt (. Abb. 26.10). Sie phosphoryliert und inaktiviert die
Glycogensynthasekinase-3 (GSK3), wodurch die Glyco-
gensynthase in der aktiven, dephosphorylierten Form bleibt
(7 Kap. 11.5). In Leber und Skelettmuskel aktiviert Insulin
über PI3K und PKB außerdem die cAMP-spezifische Phos-
phodiesterase-3B (PDE3B), welche cAMP zu AMP hydro-
lysiert und so die intrazellulären cAMP-Spiegel sinken lässt.
 822 Kapitel 26 · Die schnelle Stoffwechselregulation
26
. Abb. 26.10. Intrazelluläre Signalübertragung des Insulins.
Nach Phosphorylierung von IRS-Proteinen an YMXM-Motiven durch
den Insulinrezeptor bestehen zwei Möglichkeiten: Bindung und
Aktivierung der PI3-Kinase führt zu metabolischen Insulineffekten
Dies hat unweigerlich im Muskel eine Abnahme der Glyco-
genolyse und im Fettgewebe eine Hemmung der Lipolyse
zur Folge. Auch eine Reihe weiterer Insulineffekte auf die
Glycolyse in Leber, Skelettmuskulatur und Herzmuskel
sind offensichtlich von der Aktivierung von PI3K und PKB
abhängig, wenngleich der molekulare Mechanismus nicht
in jedem Fall vollständig aufgeklärt ist (7 Kap. 11.5). Die
PKB-abhängige Aktivierung der Phosphofructokinase-2
(PFK2) stellt eine Möglichkeit der Insulin-abhängigen Sti-
mulation der Glycolyse dar.
In Kürze
Insulin wird in den E-Zellen der Langerhans’schen Inseln
des Pankreas gebildet. Es ist das wichtigste anabole Hor-
mon des Organismus. Es hat folgende Wirkungen:
4 Insulin beeinflusst den Kohlenhydratstoffwechsel
akut durch Stimulierung des Glucosetransportes in
Fettgewebe und Muskulatur sowie längerfristig durch
Induktion von Glycolyse-Enzymen und Repression
von Gluconeogenese-Enzymen
4 Durch die Aktivierung einer cAMP-Phosphodies-
terase führt es zu erniedrigten intrazellulären cAMP-
Konzentrationen. Hierdurch werden Glycogenabbau
und Lipolyse gehemmt und die Glycogensynthese
und Liponeogenese stimuliert
(rechts), alternativ kommt es durch Bindung von GRB2 und die an-
schließende Aktivierung der MAP-Kinasekaskade zu Änderungen der
Genexpression (links). (Einzelheiten 7 Text)
GRB2. Auf der Ebene der IRS-Proteine führt eine wei-
tere Reaktionskaskade zur Regulation der Genexpression.
Diese wird, wie in . Abb. 26.10 dargestellt, über die Signal-
proteine GRB2, SOS und Ras hin zur Mitogen-aktivierten
Proteinkinase (MAPK)-Kaskade (7 Kap. 25.4.3) geleitet.
Proteinkinasen der MAPK-Familie können zudem IRS-1
an bestimmten Serinen phosphorylieren. Hierdurch wird
IRS-1 in seiner Aktivität inhibiert, sodass man heute davon
ausgeht, dass MAPK das Insulinsignal in Form einer nega-
tiven Rückkoppelung wieder abschalten können.
4 Darüber hinaus hat Insulin einen direkten stimulieren-
den Einfluss auf Glycogensynthese, Liponeogenese
und Proteinbiosynthese
Alle Wirkungen des Insulins beruhen auf seiner Bindung
an einen membranständigen Insulinrezeptor, der zur
Familie der Tyrosinkinase-Rezeptoren gehört. Die Insulin-
bindung an den Rezeptor löst eine Rekrutierung von Insu-
linrezeptorsubstrat an den Rezeptor aus, von dem aus die
verschiedenen Insulineffekte ihren molekularen Ursprung
nehmen.
26.2 · Glucagon
26.2 Glucagon
26.2.1 Struktur
Glucagon ist ein Peptidhormon aus 29 Aminosäuren mit
einer Molekülmasse von 3,485 kDa. Es wird in den α-Zel-
len der Langerhans’schen Inseln des Pankreas, also in un-
mittelbarer Nachbarschaft zum Produktionsort des Insulins
gebildet. Alle Aminosäuren des Glucagons sind für seine
biologische Aktivität erforderlich.
26.2.2 Biosynthese und Sekretion
Glucagonbiosynthese und -reifung. Glucagon, dessen Gen
auf dem humanen Chromosom 2 zu finden ist, wird wie
viele Peptidhormone in Form eines wesentlich größeren
Präkursor-Moleküls synthetisiert. Es handelt sich um das
etwa 18 kDa große Prä-Proglucagon, welches außer in den
D-Zellen der Langerhans’schen Inseln auch in der intesti-
nalen Mukosa (Enteroglucagon, 7 Kap. 32.1.6) und im
Zentralnervensystem vorkommt. N-terminal trägt es eine
Signalsequenz, die wie bei Prä-Proinsulin für die Ein-
schleusung des entstehenden Peptids in das Lumen des
endoplasmatischen Retikulums verantwortlich ist. Nach
der Abtrennung der Signalsequenz im ER entsteht das
etwa 12 kDa große Proglucagon (160 Aminosäuren).
. Abb. 26.11 zeigt seinen Aufbau sowie seine proteolytische
Prozessierung.
. Abb. 26.11. Aufbau und proteolytische Prozessierung des
Proglucagons. Das Präkursorprotein enthält die Sequenzen von
Glucagon sowie GLP-1 und GLP-2. In den D-Zellen der Langerhans’-
schen Inseln des Pankreas erfolgt eine schrittweise Spaltung dieses
823 26
! Neben dem Glucagon enthält das Proglucagon-Mole-
kül die Aminosäuresequenz für zwei weitere Peptide,
deren Strukturen der des Glucagons homolog sind und
die infolgedessen als Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)
(29 Aminosäuren) und GLP-2 (33 Aminosäuren) be-
zeichnet werden.
Die jeweiligen Peptide sind durch Sequenzen basischer
Aminosäuren voneinander getrennt, welche Spaltstellen für
Prohormon-Konvertasen darstellen. In den α-Zellen der
Langerhans’schen Inseln entsteht durch Prohormon-Kon-
vertase-2-katalysierte Proteolyse zunächst ein N-termina-
les, als Glicentin bezeichnetes Protein sowie ein C-termina-
les Fragment, das Major Proglucagonfragment. Das letztere
wird jedoch in den D-Zellen vollständig abgebaut. Glicentin
wird durch Prohormon-Konvertase-2 weiter proteolytisch
gespalten, wobei je nach Spaltstelle das 9 kDa große 9K-
Glucagon bzw. das Oxyntomodulin als Zwischenprodukte
entstehen, die jedoch rasch zu fertigem Glucagon prozes-
siert werden.
GLPs. In der intestinalen Mukosa und im Gehirn wird
Proglucagon durch ein Zusammenspiel der Prohormon-
Konvertasen-1 und -2 prozessiert. Hier sind die wichtigsten
aus der proteolytischen Spaltung hervorgehenden Pro-
dukte GLP-1 und GLP-2. Von beiden weiß man, dass sie
nach der Nahrungsaufnahme von den L-Zellen des Intes-
tinaltrakts freigesetzt werden. GLP-1 ist ein Inkretin und
stimuliert als solches die Insulinsekretion der E-Zellen
Präkursors an basischen Aminosäuren (K und R), sodass als wichtigstes
Spaltprodukt Glucagon entsteht. Die verschiedenen Zwischenproduk-
te der Spaltungsreaktion konnten ebenfalls in den D-Zellen nachge-
wiesen werden
 824 Kapitel 26 · Die schnelle Stoffwechselregulation
. Abb. 26.12. Zusammenhang zwischen Blutglucose-, Plasmain-
26 sulin- und Plasmaglucagon-Konzentrationen. Mittlere Glucagon-,
Insulin- und Glucosekonzentrationen vor und während 3–4-tägigem
totalen Fastens. Die Bestimmungen wurden jeweils um 9 Uhr morgens
durchgeführt
der Langerhans’schen Inseln (7 Kap. 26.1.2). Daneben deu-
ten neuere Daten darauf hin, dass GLP-1 auch auf das
hypothalamische Appetitzentrum Einfluss nehmen und
als Sättigungsfaktor wirken kann. GLP-2 reguliert die Mo-
tilität und Nährstoffresorption des Dünndarms sowie das
Wachstum der gastrointestinalen Epithelzellen. Die Re-
zeptoren für GLP-1 und GLP-2 sind eng mit dem Gluca-
gonrezeptor (7 u.) verwandt.
. Abb. 26.13. Insulin- und Glucagonsekretion nach verschiede-
nen Mahlzeiten. Links: Nach einer proteinreichen Mahlzeit (Mittel-
Glucagonsekretion. Auch die Glucagonsekretion erfolgt
in Abhängigkeit von der extrazellulären Glucosekonzen-
tration.
! Glucose beeinflusst die Sekretion von Insulin und
Glucagon in reziproker Weise.
Anders als beim Insulin ist ein Abfall der Glucosekon-
zentration der auslösende Stimulus für die Glucagonabga-
be. So lässt sich nach mehrtägiger Nahrungskarenz ein Ab-
fall der Insulin- und ein Anstieg der Glucagonkonzentra-
tion im Blut beobachten, der zeitlich genau dem Abfall der
Blutglucosekonzentration entspricht (. Abb. 26.12). Auch
an isolierten Langerhans’schen Inseln führt jeder Anstieg
der Glucosekonzentration im Medium zu einem Abfall
der Glucagonsekretion. Dieser Befund trifft allerdings nicht
für alle physiologischen Bedingungen zu. Außer durch Glu-
cose kann nämlich die Glucagonsekretion auch durch die
Nahrungszusammensetzung beeinflusst werden. Während
nach einer kohlenhydratreichen Mahlzeit die Insulin-
konzentration im Blut ansteigt und diejenige des Glucagons
abfällt, findet sich nach einer proteinreichen Mahlzeit
ein Anstieg sowohl der Insulin- als auch der Glucagonkon-
zentration (. Abb. 26.13). Der biologische Sinn dieses Ef-
fektes liegt wohl darin, dass die nach einer proteinreichen
Mahlzeit vermehrt resorbierten Aminosäuren die Insulin-
sekretion übermäßig stimulieren und dadurch eine Hypo-
glykämie auslösen könnten. Diese wird durch die gestei-
gerte Glucagonsekretion verhindert. Verbindungen, die die
vermehrte Glucagonsekretion auslösen, sind sowohl die
werte +/– Standardabweichung). Rechts: Nach einer kohlenhydrat-
reichen Mahlzeit (Mittelwerte +/– Standardabweichung)
26.2 · Glucagon
resorbierten Aminosäuren selbst wie auch das bei protein-
reichen Mahlzeiten gesteigert produzierte Cholecysto-
kinin-Pankreozymin (7 Kap. 32.1.6).
Modulation der Glucagonsekretion. E-adrenerge Sti-
mulation sowie die Inkretine GIP und GLP-1 (7 Kap. 26.1.3)
stimulieren die Glucagonfreisetzung. Erhöhte Spiegel von
Fettsäuren, Insulin und Somatostatin hemmen die Gluca-
gonfreisetzung.
Plasmakonzentration. Die Plasmakonzentration des Glu-
cagons variiert nach 12-16stündigem Fasten individuell
zwischen 25 und 150 pg/ml.
26.2.3 Biologische Wirkungen
Wirkung auf die Glucosehomöostase. Die wohl wichtigste
biologische Funktion von Glucagon ist die Sicherung und
Aufrechterhaltung einer ausreichenden Glucosefreisetzung
aus der Leber.
! Glucagon ist wesentlich an der Aufrechterhaltung
normaler Blutglucosespiegel und der Korrektur von
Hypoglykämien beteiligt, wozu es auch therapeutisch
eingesetzt wird.
Der Hauptwirkort des Glucagons ist die Leber, an die das
Hormon nach seiner Sekretion zunächst und in höchster
Konzentration gelangt. Am Hepatozyten stimuliert Glu-
cagon die Adenylatcyclase, sodass seine Effekte auf den
Leberstoffwechsel sich auf die dadurch erhöhten cAMP-
Konzentrationen zurückführen lassen. So kommt es zu
gesteigerter Glycogenolyse durch Aktivierung der Phos-
phorylase mit gleichzeitig gehemmter Glycogenbiosyn-
these. Darüber hinaus führt cAMP über die in 7 Kap. 11.6
geschilderten Mechanismen zu einer Hemmung der hepa-
tischen Glycolyse und Stimulierung der Gluconeogenese.
Damit ist Glucagon an der Leber ein Insulin-antagonistisch
wirkendes Hormon, dessen Aktivität bei kataboler Stoff-
wechsellage notwendig ist. Es wird bei Substratmangel
(Glucosemangel) im Blut aus den D-Zellen der Langer-
hans’schen Inseln freigesetzt und stimuliert die Mobili-
sierung von Glucosespeichern wie auch die Glucoseneu-
synthese.
Langfristige Glucagonwirkung. Unterstützt wird die ra-
sche Glucagonwirkung durch die langfristige cAMP-Wir-
kung auf die Genexpression. cAMP dient als Repressor
von Schlüsselenzymen der Glycolyse und als Induktor von
solchen der Gluconeogenese (7 Kap. 11.6).
Extrahepatische Glucagonwirkungen. Inzwischen ist
klar, dass Glucagonrezeptoren auf unterschiedlichen Zel-
larten vorkommen. So werden in letzter Zeit auch immer
mehr nicht-klassische Wirkungen von Glucagon bekannt.
Glucagonrezeptoren finden sich im Bereich der Neben-
825 26
nierenrindenzellen. Beim Menschen ruft eine kurzzeitige
intravenöse Gabe von Glucagon eine deutliche Zunahme
der Blutcortisolspiegel hervor, sodass man eine stimula-
torische Wirkung von Glucagon auf die Glucocorticoid-
synthese der Nebennierenrinde annehmen kann. Welche
physiologische Bedeutung dieser nicht-klassischen Wir-
kung von Glucagon zukommt, ist bisher noch nicht aus-
reichend erforscht. Eine Antwort könnte jedoch in der
Stressantwort bei Hypoglykämie liegen. So könnte die ver-
mehrte Glucagonfreisetzung im Rahmen einer akuten
Hypoglykämie auch die Freisetzung des Stresshormons
Cortisol direkt beeinflussen und hierdurch zu einer ad-
äquaten kompensatorischen Reaktion auf die Unter-
zuckerung beitragen, da auch Cortisol die hepatische Glu-
cosefreisetzung stimuliert. Glucagon ist imstande, im Fett-
gewebe von Nagern und anderen Versuchstieren in
physiologischen Konzentrationen die Adenylatcyclase zu
aktivieren. Dadurch wirkt es lipolytisch und Insulin-anta-
gonistisch. Auch am menschlichen Fettgewebe sind Glu-
cagonrezeptoren nachweisbar.
26.2.4 Molekularer Wirkungsmechanismus
Der Glucagonrezeptor. Alle bekannten Glucagoneffekte
werden durch einen in der Plasmamembran lokalisierten
Glucagonrezeptor vermittelt. Er wird in einer Reihe von
Geweben exprimiert, wobei die Leber ohne Zweifel der
wichtigste Ort für die Glucagonwirkung ist.
! Der 55 kDa große Glucagonrezeptor ist ein klassischer
Vertreter der heptahelicalen Transmembranrezeptoren
und ist über heterotrimere stimulatorische G-Proteine
an das Adenylatcyclase-System gekoppelt.
Dies macht verständlich, warum viele Glucagonwirkungen
durch cAMP imitiert werden können. Außerdem inter-
agiert der Glucagonrezeptor mit dem G-Protein Gq, wel-
ches eine Erhöhung der cytosolischen Ca2+-Konzentration
einleitet. Sowohl die intrazelluläre cAMP-Erhöhung als
auch die Erhöhung der intrazellulären Calciumspiegel
sind für das intrazelluläre Glucagonsignal verantwortlich
(. Abb. 26.14).
Weiterleitung des Glucagonsignals. Glucagon bindet an
den extrazellulären Bereich des Rezeptors, wobei sowohl
der N-terminale Bereich als auch die transmembranären
Regionen eine wesentliche Rolle spielen. Infolge der Ligan-
denbindung kommt es zu einer Konformationsänderung
im Rezeptorprotein, welche nun die intrazelluläre Bindung
und Aktivierung des stimulatorischen G-Proteins (Gs)
verursacht (7 Kap. 25.6.2). Für die Kopplung von Gs-Protein
an die intrazelluläre Region des Glucagonrezeptors sind
nach neueren Erkenntnissen Sequenzen aus der zweiten
und dritten intrazellulären Schleife notwendig. Die Aktivie-
rung des Gs-Proteins beruht auf einem Austausch von GDP
 826 Kapitel 26 · Die schnelle Stoffwechselregulation
26
. Abb. 26.14. Signalweiterleitung über den Glucagonrezeptor.
Glucagon bindet an die extrazelluläre Domäne des Rezeptors und löst
eine Konformationsänderung aus. Hierdurch kann ein heterotrimeres
stimulatorisches G-Protein (GS) vom Rezeptor gebunden und aktiviert
werden. Die D-Untereinheit von GS löst dann eine Aktivierung der
Adenylatcyclase mit Erhöhung der intrazellulären cAMP-Spiegel aus
gegen GTP. Schließlich dissoziiert die D-Untereinheit des
aktiven Gs-Proteins ab und stimuliert die Adenylatcyclase,
welche eine Erhöhung der intrazellulären cAMP-Spiegel
hervorruft. Hierdurch kann die Proteinkinase A aktiviert
werden (. Abb. 26.14). Außerdem initiiert der aktivierte
Rezeptor einen GDP-GTP-Austausch im heterotrimeren
In Kürze
Glucagon ist das zweite Hormon der Langerhans’schen
Inseln des Pankreas und an der Leber ein bedeutender
Insulinantagonist. Es wird beim Absinken der Blutgluco-
sekonzentration, z.B. bei Nahrungskarenz freigesetzt und
dient der Bereitstellung des Brennstoffs Glucose für alle
obligat auf Glucose angewiesenen Gewebe. Dies wird
durch eine cAMP-vermittelte Stimulation der hepatischen
26.3 Katecholamine
26.3.1 Struktur
Das Nebennierenmark ist entwicklungsgeschichtlich ein Ab-
kömmling eines sympathischen Ganglions, in welchem die
postganglionären Zellen ihre Axone verloren haben und die
von ihnen synthetisierten Transmitter als Hormone direkt in
die Blutbahn abgeben. Dementsprechend ist auch bei einigen
Species Noradrenalin (früher: Norepinephrin) das im Ne-
(rechts). Auch das G-Protein Gq wird durch den Rezeptor aktiviert,
welches die Phospholipase C und damit den Inositol-1,4,5-trisphos-
phat-Weg stimuliert. Dies führt zur Erhöhung der intrazellulären
Calciumspiegel (links). Beide intrazellulären Signale sind für die meta-
bolischen Wirkungen des Glucagons erforderlich
G-Protein Gq, welches die Phospolipase CE aktiviert und
so die IP3-Kaskade auslöst (7 Kap. 25.6.3). Dies wiederum
löst die Erhöhung der cytosolischen Ca2+-Konzentration
aus. Weitere intrazelluläre Signalschritte bis zur Auslösung
der biologischen Effekte des Glucagons folgen. Diese sind
jedoch bislang noch nicht im Detail aufgeklärt.
Glycogenolyse und Gluconeogenese bewerkstelligt. Außer
in den D-Zellen der Langerhans’schen Inseln wird der Glu-
cagonpräkursor auch im Intestinaltrakt synthetisiert. Hier
wird er jedoch proteolytisch im Wesentlichen zu GLP-1
und GLP-2 prozessiert. GLP-1 und GLP-2 werden bei Nah-
rungszufuhr freigesetzt. GLP-1 ist ein wichtiger Stimulator
der Insulinsekretion.
bennierenmark synthetisierte Hormon. Bei anderen Arten,
z.B. dem Menschen oder dem Hund, wird dagegen im We-
sentlichen Adrenalin (früher: Epinephrin) synthetisiert, das
durch Methylierung von Noradrenalin entsteht (. Abb. 26.15).
Adrenalin und Noradrenalin werden auch als Katechol-
amine bezeichnet, da sie chemisch gesehen Derivate des
Katechols (1,2-Dihydroxybenzol) sind (7 Kap. 31.3.5). Außer
durch das Nebennierenmark wird Noradrenalin auch durch
die synaptischen Endigungen der adrenergen Neuronen ge-
bildet und gespeichert. Es wirkt hier als Neurotransmitter.
26.3 · Katecholamine
. Abb. 26.15. Biosynthese der Katecholamine
26.3.2 Biosynthese und Sekretion
Katecholaminbiosynthese. Die Enzyme der Katechol-
aminbiosynthese finden sich sowohl in den adrenergen,
postganglionären Nervenendigungen als auch in den Zel-
len des Nebennierenmarks.
! Ausgangspunkt für die Katecholaminbiosynthese
ist die Aminosäure Tyrosin, welche aus der Nahrung
stammt oder in der Leber aus Phenylalanin synthe-
tisiert worden ist.
Die Biosyntheseschritte sind in . Abb. 26.15 dargestellt. Bis
zum Noradrenalin hin ist der Syntheseweg im Nebennie-
renmark und in postganglionären Nervenzellen identisch.
Da sich die beteiligten Enzyme in verschiedenen Kompar-
timenten der Zelle befinden, müssen die Biosynthese-
zwischenprodukte zusätzlich Transportschritte durchlau-
fen. Das erste Enzym der Katecholaminbiosynthese ist die
Tyrosinhydroxylase. Sie benötigt das Coenzym Tetrahy-
drobiopterin, zweiwertiges Eisen und molekularen Sauer-
stoff. Das bei der Reaktion entstehende Dihydrobiopterin
muss mit NADPH/H+ wieder reduziert werden, um einem
erneuten Reaktionszyklus zur Verfügung stehen zu können
(. Abb. 26.16). Das aus Tyrosin gebildete Dihydroxyphe-
nylalanin (Dopa) wird im nächsten Schritt zum biogenen
Amin Dihydroxyphenylamin (Dopamin) decarboxyliert.
Die aromatische L-Aminosäuredecarboxylase zeigt eine
827 26
breite Spezifität für aromatische L-Aminosäuren und ist
auch an der Bildung der biogenen Amine Tyramin, Sero-
tonin und Histamin beteiligt. Durch einen spezifischen
Carrier wird Dopamin in die chromaffinen Granula des
Nebennierenmarks bzw. der postganglionären Neuronen
aufgenommen. Hier erfolgt als weiterer Schritt die Bildung
von Noradrenalin aus Dopamin. Das hierfür benötigte
Enzym, die Dopamin-β-Hydroxylase, ist eine Monooxy-
genase, welche zweiwertiges Kupfer und Ascorbinsäure
benötigt (7 Kap. 15.2.2). Mit Hilfe der Phenylethanolamin-
N-Methyltransferase erfolgt als letzte Reaktion die N-Me-
thylierung von Noradrenalin zu Adrenalin. Die hierfür
benötigte Methylgruppe stammt vom S-Adenosylme-
thionin (7 Kap. 13.6.4). Da dieses Enzym im Cytosol vor-
liegt, wird hierzu Noradrenalin aus den Granula ins Cytosol
transportiert und das Reaktionsprodukt Adrenalin wieder
von den Granula aufgenommen.
Regulation der Katecholaminbiosynthese. Angesichts der
Bedeutung der Katecholamine für Stressreaktionen aller
Art, einschließlich körperlicher Aktivität, Kälteadaptation
u.a. ist klar, dass die Katecholaminsynthese sehr genau
reguliert sein muss. Dabei spielen sowohl nervale als auch
hormonelle Faktoren eine wichtige Rolle (. Abb. 26.17).
! Die Katecholaminbiosynthese wird nerval und durch
Glucocorticoide reguliert.
 828 Kapitel 26 · Die schnelle Stoffwechselregulation
26
. Abb. 26.16. Rolle des Tetrahydrobiopterins bei der Tyrosin-
Hydroxylierung. Tetrahydrobiopterin dient als Donor der Reduktions-
. Abb. 26.17. Regulation der Catecholaminbiosynthese. (Einzel-
heiten 7 Text)
Nervale, über nicotinische Acetylcholinrezeptoren ver-
mittelte Impulse, sind für die Aktivierung der Katechol-
aminbiosynthese auf der Stufe der Tyrosinhydroxylase
sowie der Dopamin-E-Hydroxylase verantwortlich, wobei
der Effekt auf einer Induktion beider Enzyme beruht. Glu-
cocorticoide sind schwache Induktoren der Tyrosinhydro-
xylase und starke der Phenylethanolamin-N-Methyltrans-
ferase. Da Katecholamine die CRH- und ACTH-Sekretion
im Hypothalamus bzw. in der Hypophyse stimulieren
(7 Kap. 27.3), ergeben sich hiermit Verstärkersysteme, die
die Produktion großer Mengen an Katecholaminen ge-
währleisten. Vermindert wird die Katecholaminbiosyn-
these in Form einer negativen Rückkoppelung durch Adre-
nalin und Noradrenalin, welche die Tyrosinhydroxylase
und Phenylethanolamin-N-Methyltransferase allosterisch
hemmen.
äquivalente für die Tyrosinhydroxylase-Reaktion. Seine oxidierte Form,
das Dihydrobiopterin, muss mit NADPH/H+ wieder reduziert werden
Speicherung der Katecholamine. Sowohl in den sympathi-
schen Nervenendigungen als auch im Nebennierenmark
werden Katecholamine in spezifischen, von einer Membran
umhüllten (chromaffinen) Granula gespeichert und durch
einen in seinen molekularen Einzelheiten noch unbe-
kannten Mg2+- und ATP-abhängigen Vorgang konzentriert.
Sie bilden einen Komplex mit ATP im Verhältnis von 4:1.
Außer ATP und Katecholamine enthalten die Sekretgranula
die Dopamin-E-Hydroxylase, sowie verschiedene weitere
als Chromogranine bezeichnete Proteine. Bei den letzteren
handelt es sich um eine Familie von Proteinen, welche an
die Membran der Sekretgranula assoziiert sind und über
deren Bedeutung noch nichts bekannt ist.
Katecholaminsekretion. Bei der Katecholaminsekretion
sowohl aus dem Nebennierenmark wie auch aus den sym-
pathischen Nervenendigungen wandern die Sekretgranula
auf ein Ca2+-Signal hin zur Zellmembran, mit der die Gra-
nulamembranen verschmelzen, wobei der Granula-Inhalt
nach außen abgegeben wird. Durch diese Exozytose treten
auch andere Inhaltsstoffe der Sekretgranula wie ATP,
Dopamin-E-Hydroxylase sowie Chromogranine in die
extrazelluläre Flüssigkeit aus.
! Die Catecholaminsekretion wird durch nervale Reize
ausgelöst.
In den sympathischen Nervenendigungen ist dabei eine
Erregung der präganglionären Neuronen beteiligt, die
Acetylcholin freisetzen, das als chemischer Transmitter
wirkt (7 Kap. 31.3.3). Aus entwicklungsgeschichtlichen
Gründen bewirken ähnliche Mechanismen auch die Adre-
nalin- und Noradrenalinausschüttung aus dem Neben-
nierenmark. Auch hier wird Acetylcholin von den die se-
26.3 · Katecholamine
829 26

kretorischen Zellen innervierenden präganglionären Neu-
ronen freigesetzt. Acetylcholin löst über eine Depolarisation
der postsynaptischen Membran einen Ca2+-Einstrom in die
sekretorischen Zellen aus, welcher schließlich das Signal für
die Hormonsekretion darstellt.
26.3.3 Biologische Wirkungen
Katecholaminwirkung auf das Herz-Kreislaufsystem. Das
Nebennierenmark bildet zusammen mit den adrenergen
Nervenendigungen das adrenerge System. Dieses wird bei
körperlicher und psychischer Belastung aktiviert. Kate-
cholamine erhöhen die Kontraktionskraft und Frequenz
des Herzens und erweitern die koronaren Blutgefäße.
Gleichzeitig verursachen Katecholamine in den peripheren
Geweben außer der Skelettmuskulatur eine Vasokonstrik-
tion, was den Blutdruck ansteigen lässt.
stehung des Bluthochdrucks hat es nicht an Versuchen
gefehlt, ihre Biosynthese durch geeignete Pharmaka zu hem-
men. Obwohl eine Reihe von Hemmstoffen für die entspre-
chenden Reaktionen gefunden wurde (im Wesentlichen
handelt es sich um halogenierte Zwischenprodukte), haben
nur das α-Methyltyrosin sowie das α-Methyldopa als Mittel
gegen erhöhten arteriellen Blutdruck weitere Verbreitung
gefunden. Beide Verbindungen wirken als artifizielle Subst-
rate, aus denen D-Methylnoradrenalin entsteht. Dieses ver-
drängt Noradrenalin von den D-Adrenozeptoren (7 u.) der
Zielzelle, ist jedoch selber unwirksam. Weit verbreitet sind
Strukturanaloga der Katecholamine, die die entsprechenden
Rezeptoren hemmen. Als kompetitive Hemmstoffe der myo-
kardialen E1-Adrenozeptoren (7 u.) werden v.a. β-Blocker
häufig verwendet (7 Lehrbücher der Pharmakologie).
26.3.4 Molekularer Wirkungsmechanismus

Metabolische Katecholaminwirkungen. Katecholaminaus- Katecholaminrezeptoren (Adrenozeptoren). Aufgrund

schüttung führt zur Mobilisierung zellulärer Energiespei-
cher. Dabei wird die Glycogenolyse und Lipolyse stimuliert,
ein gleichzeitiges Wiederauffüllen der Energiespeicher wird
zu einem beträchtlichen Anteil durch eine Hemmung der
Insulinsekretion (7 Kap. 26.1.3) verhindert.
! Katecholamine bewirken einen Anstieg der Glucose-,
Lactat- und Fettsäurekonzentrationen im Blut. Dies ge-
währleistet die Substratversorgung der in Stresssitua-
tionen vermehrt in Anspruch genommenen Gewebe.
Die pleiotropen Effekte der Katecholamine sind nur mög-
lich, weil ihre Wirkungen über mehrere unterschiedliche
Rezeptortypen vermittelt werden, deren Expression in ver-
schiedenen Geweben variiert, sodass sich eine große Zahl
unterschiedlicher Reaktionsmöglichkeiten auf den Kate-
cholaminstimulus ergibt.
Pharmakologische Hemmung der Katecholaminwirkung.
Angesichts der Bedeutung der Katecholamine für die Ent-
von Bindungsstudien sowie des Wirkungsspektrums von
synthetisch hergestellten Derivaten der Katecholamine
wurde schon sehr früh die Hypothese formuliert, dass diese
Hormone über spezifische Rezeptoren von Zellen erkannt
werden und unter Vermittlung dieser sog. Adrenozeptoren
ihre Wirkung ausüben. Die Fortschritte der Molekularbio-
logie der letzten Jahrzehnte haben diese Vorstellung in ein-
drucksvoller Weise bestätigt (. Tab. 26.4). Die schon auf-
grund pharmakologischer Untersuchungen postulierte
Unterscheidung zwischen D- und E-Adrenozeptoren konnte
dahingehend erweitert werden, dass zwei Typen von D-Re-
zeptoren, α1- und α2-Adrenozeptoren, sowie drei Typen
von E-Rezeptoren, β1-, β2- und β3-Adrenozeptoren, mole-
kularbiologisch charakterisiert werden konnten. Auffallend
dabei ist, dass sowohl für die D1- wie auch für die D2-Adre-
nozeptoren jeweils noch drei gewebsspezifisch exprimierte
Isoformen nachweisbar sind. Sämtliche bis jetzt klonierte
Adrenozeptoren werden durch eigene, auf verschiedenen
Chromosomen lokalisierte Gene codiert.

. Tabelle 26.4. Funkton und Mechanismus von Katecholaminrezeptoren

Rezeptor Signaltransduktion
D1 G-Protein vermittelte Aktivierung
der Phospholipase Cβ
D2 Gi-Protein vermittelte Hemmung
der Adenylatcyclase
β1 Gs-Protein vermittelte Stimulierung
der Adenylatcyclase
β2 Gs-Protein vermittelte Stimulierung
der Adenylatcyclase
β3 Gs-Protein vermittelte Stimulierung
der Adenylatcyclase
Intrazelluläres Signalmolekül
Inositoltrisphosphat;
Ca2+-Freisetzung
Senkung des cAMP-Gehaltes
Steigerung des cAMP-Gehaltes
Steigerung des cAMP-Gehaltes
Steigerung des cAMP-Gehaltes
Effekt
Glycogenolyse; Vasokonstriktion
u.a. im Splanchnicusgebiet
Hemmung der Lipolyse;
Hemmung der Insulinsekretion
Steigerung von Glycogenolyse und
Gluconeogenese der Leber; Stimulierung
der Insulinsekretion; Steigerung der
Kontraktionskraft des Herzens
Steigerung der Lipolyse des Fettgewebes; Va-
sodilatation in Skelettmuskulatur
Steigerung der Lipolyse und Thermogenese
im braunen Fettgewebe
 830 Kapitel 26 · Die schnelle Stoffwechselregulation

! Alle Adrenozeptoren gehören zur Familie der G-Pro-

tein-gekoppelten heptahelicalen Transmembranrezep-
toren (7 Kap. 25.3.3).

Signalweiterleitung über α-Adrenozeptoren. Entsprechend

ihrem jeweiligen Wirkungsmechanismus erfolgt die G-
Protein-Kopplung über unterschiedliche heterotrimere
G-Proteine.
4 α1-Adrenozeptoren aktivieren solche G-Proteine, die
zu einer Stimulierung der Phospholipase CE und damit
zu einer IP3-vermittelten intrazellulären Calcium-
freisetzung führen (7 Kap. 25.4.5). Dieser Effekt spielt
bei der Katecholamin-induzierten Vasokonstriktion
eine besondere Rolle
4 α2-Adrenozeptoren sind an ein Adenylatcyclase-inhi-
26 bierendes G-Protein (Gi) gekoppelt, sodass ihre Akti-
vierung durch Katecholamine zu einer Senkung des
intrazellulären cAMP-Gehalts führt. Dies ist besonders
für das Fettgewebe wichtig. Adipozyten der typischen
weiblichen Prädilektionsstellen für die Fettansamm-
lung, sog. gynoide Adipozyten, enthalten neben E2-
(7 u.) besonders viele D2-Adrenozeptoren. Dies be-
deutet, dass sie relativ unempfindlich gegenüber der
lipolytischen Wirkung von Katecholaminen sind. In . Abb. 26.18. Regulation der Kontraktion der glatten Muskula-
der Tat vermindert sich die Zahl der D2-Adrenozep- tur. Die Myosin-ATPase der glatten Muskelzellen ist nur in phosphory-
toren in diesem Gewebe nur während Schwangerschaft lierter Form aktiv. Für die Phosphorylierung wird eine Myosinkinase
benötigt, die durch den Ca2+-Calmodulin-Komplex aktiviert wird.
und Lactation. Dies deutet darauf hin, dass eine wesent-
Catecholaminrezeptoren können in zweifacher Weise eingreifen.
liche Funktion des gynoiden Fettgewebes in der wäh- D1-Adrenozeptoren führen über den IP3-Zyklus zu einer Erhöhung
rend der Lactationsphase erforderlichen Bereitstellung der zellulären Calciumkonzentration. Über E2-Adrenozeptoren erhöh-
von Lipiden für die Synthese der Milchfette besteht te cAMP-Konzentrationen fördern zum einen die Calcium-Sequestrie-
rung im endoplasmatischen Retikulum, zum anderen aktivieren sie
die cAMP-abhängige Proteinkinase, welche die Myosinkinase phos-
Signalweiterleitung über β-Adrenozeptoren. Alle bekann-
phoryliert. Die phosphorylierte Myosinkinase benötigt höhere Ca2+-
ten E-Adrenozeptoren sind über stimulatorische G-Pro- Calmodulin-Konzentrationen, um aktiv zu sein
teine (Gs) mit dem Adenylatcyclase-System gekoppelt, stei-
gern also den zellulären cAMP-Gehalt.
4 β1-Adrenozeptoren finden sich u.a. in der Leber, wo sie die Myosinkinase, wodurch deren Affinität zum Cal-
für die Glucoseproduktion aus verschiedenen Quellen cium-Calmodulin-Komplex wesentlich verändert wird.
verantwortlich sind. Am Myokard beruht ihre Haupt- Im Vergleich zum nicht-phosphorylierten Enzym wer-
funktion in einer Steigerung der Kontraktionskraft des den wesentlich höhere Konzentrationen des Calcium-
Herzens Calmodulinkomplexes benötigt, um von der inaktiven
4 β2-Adrenozeptoren sind für die Catecholamin-in- in die aktive Form überzugehen. Unter E2-adrenerger
duzierte Steigerung der Lipolyse des Fettgewebes ver- Stimulierung reicht die bei Erregung einer glatten Mus-
antwortlich. Außerdem führen sie zu einer Relaxation kelzelle auftretende Konzentrationszunahme an freien
der glatten Muskulatur sowie der Bronchien und der Calciumionen (7 Kap. 30.3.2) nicht mehr zur Auslösung
Blutgefäße der Skelettmuskulatur (Vasodilatation). Die eines Kontraktionsvorgangs aus. Dieser Mechanismus
molekulare Basis dieses Effektes beruht zum einen auf liegt u.a. der therapeutischen Wirkung von E2-sympa-
cAMP-stimulierter Calciumaufnahme in die Speicher thikomimetisch wirkenden Arzneimitteln zugrunde,
des endoplasmatischen Retikulums. Dies führt zu ei- die in großem Umfang zur Therapie des Bronchial-
nem Absinken der cytoplasmatischen Calciumkonzen- asthmas eingesetzt werden, welches durch eine gestei-
tration in der glatten Muskelzelle und damit zu einer gerte Kontraktion der glatten Muskulatur des Bron-
Verminderung der Aktivität der Myosinkinase (. Abb. chialtrakts gekennzeichnet ist
26.18). Über E2-Adrenozeptoren ändern Katecholamine 4 β3-Adrenozeptoren finden sich fast ausschließlich im
den Kontraktionszustand der glatten Muskulatur noch braunen Fettgewebe (7 Kap. 16.1.2), wo sie für eine Stei-
über einen zweiten Mechanismus. Die cAMP-abhän- gerung der Lipolyse sowie der Thermogenese verant-
gige Proteinkinase (Proteinkinase A) phosphoryliert wortlich sind
26.3 · Katecholamine
831 26
26.3.5 Plasmaspiegel und Abbau

Plasmaspiegel. Die Plasmaspiegel der Katecholamine sind

mit etwa 1 nmol/l (0,2 ng/ml) für Noradrenalin und
0,2 nmol/l (0,05 ng/ml) für Adrenalin außerordentlich
niedrig. Nach beidseitiger Adrenalektomie im Tierexperi-
ment fällt der Plasma-Adrenalinspiegel auf 0 ab, während
sich der Noradrenalinspiegel nicht ändert, da der Ausfall
der Noradrenalinbiosynthese im Nebennierenmark durch
entsprechende Mehrsekretion der adrenergen Nervenen-
digungen ausgeglichen wird.

Abbau der Katecholamine. Adrenalin und Noradrenalin

werden durch eine Kombination von Oxidation und Me-
thylierung zu biologisch inaktiven Produkten abgebaut. Die
am Abbau beteiligten Enzyme sind die Monoaminoxidase
(MAO) und die Catechol-O-methyltransferase (COMT)
(. Abb. 26.19). Die MAO desaminiert Amine, darunter
auch Noradrenalin, Adrenalin und Dopamin, wonach die
entstehenden Aldehyde entweder zur entsprechenden
Säure oxidiert oder zum Alkohol reduziert werden. Die
MAO ist in den verschiedensten Geweben nachweisbar
und findet sich in der äußeren Mitochondrienmembran.
Die COMT ist zur O-Methylierung verschiedener biolo-
gisch aktiver Verbindungen wie Noradrenalin, Adrenalin,
Dopamin, 3-Hydroxyestradiol, Ascorbat u.a. fähig. Als
Methyldonor dient S-Adenosylmethionin (7 Kap. 13.6.4).
Der Abbau von zirkulierendem Noradrenalin und Adre-
nalin beginnt mit der O-Methylierung zu den entspre-
chenden 3-Methoxyverbindungen Normetanephrin und
Metanephrin. Durch MAO werden beide Verbindungen
zum 3-Methoxy-4-hydroxymandelsäurealdehyd desami-
niert, wonach eine Oxidation zur 3-Methoxy-4-hydroxy-
mandelsäure (Vanillinmandelsäure) erfolgt. Diese wird
im Harn ausgeschieden. In den adrenergen Nervenen-
digungen wird Noradrenalin zunächst durch MAO zum
3,4-Dihydroxymandelsäurealdehyd desaminiert, der zum
größten Teil durch COMT ebenfalls in Vanillinmandel-
säure umgebaut wird.
! Vanillinmandelsäure stellt das Hauptabbauprodukt der
Katecholamine dar.

Um Aufschluss über die Katecholaminsekretion zu erhal-

ten, hat es sich daher bewährt, statt der sehr aufwendigen Be-
stimmung der Katecholamingehalte des Plasmas die Vanil-
linmandelsäureausscheidung im Urin über 24 Stunden zu
messen, die außerdem Anhaltspunkte über den täglichen
Umsatz gibt.

. Abb. 26.19. Abbau von Noradrenalin und Adrenalin. Zirkulie-

rendes Adrenalin und Noradrenalin werden in der Leber zuerst mit
Hilfe der Catechol-O-methyltransferase O-methyliert und dann durch
Monoaminoxidase desaminiert. Durch Oxidation des dabei entstan-
denen Aldehyds entsteht 3-Methoxy-4-Hydroxymandelsäure (Vanillin-
mandelsäure), welche das Hauptprodukt des Katecholaminabbaus
im Harn darstellt
 832 Kapitel 26 · Die schnelle Stoffwechselregulation
In Kürze
Für die Bewältigung von Stresssituationen sind die Ka-
techolamine Adrenalin und Noradrenalin von ganz be-
sonderer Bedeutung. Sie werden in adrenergen Nerven-
endigungen sowie im Nebennierenmark aus der Amino-
säure Tyrosin synthetisiert. Sie verfügen über ein breites
Wirkungsspektrum am Kreislaufsystem sowie auf den
Stoffwechsel, das im Wesentlichen die Mobilisierung
gespeicherter Substrate zum Ziel hat. Diese Vielfalt von
Effekten kommt dadurch zustande, dass der Organismus
über mindestens fünf unterschiedliche Katecholamin-
26.4 Pathobiochemie: Diabetes
26 mellitus
Wechselwirkung der Hormone. Das koordinierte Zusam-
menspiel von Insulin und seinen Antagonisten Glucagon
sowie den Katecholaminen gewährleistet, dass der Inter-
mediärstoffwechsel des Organismus rasch und flexibel
auf Änderungen der Nahrungszufuhr reagieren kann. Ein
wesentliches Ziel dieser hormonellen Regulation besteht
darin, unabhängig vom jeweiligen Ernährungszustand und
der Art eines eventuellen Nahrungsmittels eine weitgehen-
de Konstanz der Zusammensetzung der Körperflüssigkei-
ten zu erhalten, besonders was das Substratangebot angeht.
Im Überschuss aufgenommene Nahrungsstoffe werden im
Wesentlichen unter dem Einfluss von Insulin in den Ener-
giedepots des Organismus als Glycogen bzw. Triacylglyce-
rine abgelagert. Im Hungerzustand kommt es zunächst zu
einer Abnahme der Substratkonzentration im Blut und da-
mit zu einer Hemmung der Insulinsekretion. Das hierdurch
ausgelöste Überwiegen Insulin-antagonistischer Hormone
sowie die Steigerung der Glucagonsekretion gewährleistet
eine rasche Mobilisierung der gespeicherten Energievor-
räte. Dabei sorgen komplizierte Regulationsprozesse dafür,
dass trotz fehlender Zufuhr die Glucosekonzentration im
Blut so hoch bleibt, dass die Energieversorgung des von
Glucose abhängigen Zentralnervensystems gedeckt bleibt.
Aufgrund dieser Erwägungen nimmt es nicht wunder, dass
endokrine Störungen, welche das Verhältnis der genannten
Hormone betreffen, rasch zu schweren Erkrankungen füh-
ren können. Der Diabetes mellitus ist eine Stoffwechsel-
erkrankung, welche auf einem relativen oder absoluten In-
sulinmangel beruht. Können infolge einer pathologischen
Veränderung der E-Zellen der Langerhans’schen Inseln
oder sehr viel seltener durch Bildung eines mutierten In-
sulins mit fehlerhafter Aminosäuresequenz physiologische
Insulinkonzentrationen nicht aufrecht erhalten werden,
spricht man von absolutem Insulinmangel. Das durch ihn
ausgelöste Krankheitsbild wird als Typ 1-Diabetes bezeich-
net. Ein relativer Insulinmangel liegt dann vor, wenn trotz
normaler oder sogar leicht erhöhter Insulinkonzentrationen
im Blut die metabolische Antwort des Organismus nicht
rezeptoren, die Adrenozeptoren, verfügt. Sie gehören alle
in die Familie der heptahelicalen Rezeptoren und benöti-
gen für ihre Wirkung heterotrimere G-Proteine. D1-Adreno-
zeptoren sind an den IP3-Zyklus gekoppelt, D2-Adrenozep-
toren hemmen die Adenylatcyclase-Aktivität, während
alle drei E-Adrenozeptoren-Subtypen die Adenylatcyclase
stimulieren. Die Antwort einer Zelle auf einen Catechol-
aminstimulus hängt damit von ihrer Ausstattung mit den
unterschiedlichen Rezeptoren ab.
ausreicht. Dies kann u.a. die Folge eines Rezeptor- oder
Postrezeptordefekts sein, hierdurch ausgelöste Diabetes-
Formen werden als Typ 2-Diabetes bezeichnet.
26.4.1 Typ 1-Diabetes mellitus
! Das durch absoluten Insulinmangel ausgelöste Krank-
heitsbild wird als Typ 1-Diabetes bezeichnet.
Das klassische Krankheitsbild des Diabetes mellitus findet
sich beim meist in juvenilem Alter auftretenden Insulin-
abhängigen Typ 1-Diabetes. Eine durch Autoimmunreak-
tionen ausgelöste Zerstörung der E-Zellen führt häufig
sehr rasch zu einem akuten Insulinmangel. Die Auslösung
dieser autoimmunen Destruktion der E-Zellen beim Typ
1-Diabetes ist noch nicht vollkommen verstanden. Es wer-
den jedoch sowohl genetische als auch ernährungsab-
hängige Faktoren sowie Stress und Virusinfekte diskutiert.
Ein Genlocus, der mit der E-Zell-zerstörenden Autoim-
munreaktion beim Typ 1-Diabetes in Verbindung ge-
bracht wird, befindet sich auf dem humanen Leukozy-
tenantigen (HLA-Gen oder MHC-Gen 7 Kap. 34.2.2), das
eine wichtige Rolle bei der Antigenpräsentation spielt. So
hat man die HLA-Haplotypen DR3 und DR4 als sog. Sus-
zeptibilitätsgene für die Entstehung des Typ 1-Diabetes
identifiziert. In der Zwischenzeit sind weitere Genorte
auf verschiedenen Chromosomen identifiziert worden,
die an der Autoimmunreaktion, die zum Typ 1-Diabetes
führt, offensichtlich auch mitbeteiligt sind. Durch eine
zytotoxische T-Zellreaktion wird eine entzündliche Reak-
tion der E-Zellen ausgelöst. Diese Insulinitis führt im
Folgenden zur Zerstörung der Inselzellen. Häufig sind
hierbei auch Antikörper gegen Insulin sowie Bestandteile
der Inselzelle nachweisbar. Die Messung dieser Antikör-
pertiter nutzt man heute auch zur diagnostischen Ein-
ordnung des Diabetes mellitus sowie zur Einschätzung
des Diabetesrisikos bei Kindern von Eltern mit Typ 1-Dia-
betes. Für den Stoffwechsel des Organismus hat der ab-
solute Insulinmangel eine Reihe von Konsequenzen
(. Abb. 26.20):
26.4 · Pathobiochemie: Diabetes mellitus
. Abb. 26.20. Brennstoffmobilisierung und -verwertung beim schweren Diabetes mellitus
Fettgewebe. Es kommt es zu einer Verminderung der
Glucoseaufnahme und -oxidation, was zu einer Hemmung
von Fettsäure- und Triacylglycerinbiosynthese führt. Durch
das Überwiegen Insulin-antagonistischer Hormone wird
eine gesteigerte Lipolyse mit Freisetzung von Glycerin
und nicht-veresterten Fettsäuren in die Blutbahn ausgelöst.
Dies führt zu einem Überangebot mit gesteigerter Fett-
säureoxidation in der Leber und damit zu überschießen-
de Produktion von Ketonkörpern. Die Konsequenz sind
Ketonämie und Ketonurie.
Muskulatur. Der Glucosetransport und die Glucoseoxi-
dation sind verlangsamt. Die Glycogenbiosynthese ist ver-
mindert, die Proteolyse gesteigert.
Leber. Hier führt die Proteolyse zu einer Zunahme der Glu-
coneogenese aus Aminosäuren sowie zu einer gesteigerten
Harnstoffbiosynthese. Proteolysesteigerung und Stimulie-
rung der Harnstoff-Biosynthese sind die Ursache der nega-
tiven Stickstoffbilanz.
Elektrolytstoffwechsel. Gestörte Glucoseaufnahme in den
extrahepatischen Geweben und erhöhte Gluconeogenese in
der Leber führen zu Hyperglykämie und Glucosurie, die
einen erheblichen Energieverlust bedeutet. Mit dem Anstieg
der Glucose im Extrazellulärraum wird Wasser aus dem
Intrazellulärraum abgezogen, um die Osmolalität aufrecht
zu erhalten. Es kommt zur intrazellulären Dehydratation.
Infolge der Glucosurie und Ketonurie stellt sich, bedingt
durch osmotische Diurese mit verminderter Wasserreab-
833 26
sorption im proximalen Tubulus, eine Zwangspolyurie ein.
Die gesteigerte Ausscheidung der Ketonkörper Acetacetat
und E-Hydroxybutyrat bringt die gleichzeitige Ausschei-
dung von Kationen und Ammoniumionen mit sich.
Coma diabeticum. Unter akutem Insulinmangel erreichen
die beschriebenen Fehlregulationen in kürzester Zeit ein
bedrohliches Ausmaß. Es kommt zum Coma diabeticum.
Im schweren diabetischen Koma können täglich 4–8 l Flüs-
sigkeit, etwa 400 mmol Natrium- und 300–400 mmol Ka-
liumionen durch Diurese verloren gehen. Trotz des ausge-
prägten Kaliumverlustes kann im Blutplasma ein normaler
Kaliumspiegel gefunden werden, da die Gewebe im Insulin-
mangel vermehrt Kalium in den Extrazellulärraum ver-
lieren. Anhaltende Hyperglykämie und zunehmender Flüs-
sigkeitsverlust setzen die Osmolalität des Blutes weiter hin-
auf. Das zirkulierende Blutvolumen nimmt ab, es kommt
zur Kollapsneigung mit cerebraler und renaler Minder-
durchblutung und entsprechenden erheblichen Funktions-
störungen. Die Anhäufung von Ketonkörpern im Blut führt
zur Azidose (diabetische Ketoazidose). Für die Hirnfunk-
tionsstörungen im diabetischen Koma sind im Wesentli-
chen die Elektrolytverschiebungen, intrazelluläre Dehydra-
tation und ein Sauerstoffmangel durch Minderdurchblutung
verantwortlich zu machen. Die hier im Einzelnen beschrie-
benen Fehlregulationen, die zum diabetischen Koma füh-
ren, sind schematisch in . Abb. 26.21 zusammengefasst. Für
die Behandlung des Coma diabeticum ist neben der Insulin-
substitution v.a. eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und
die Korrektur der Elektrolytstörungen erforderlich.
 834 Kapitel 26 · Die schnelle Stoffwechselregulation
26
. Abb. 26.21. Mechanismen der Entstehung des Coma diabeticum. (Einzelheiten 7 Text)
26.4.2 Typ 2-Diabetes mellitus
! Der Typ 2-Diabetes beruht sowohl auf einer Verzöge-
rung der Insulinsekretion der E-Zelle als auch auf einer
Insulinresistenz verschiedener Gewebe.
Im Gegensatz zum Typ 1-Diabetes findet beim Typ 2-
Diabetes kein durch eine Autoimmunreaktion bedingter
Untergang von E-Zellen statt. Die Erstmanifestation der
Krankheit trat in den vergangenen Jahrzehnten beim Typ
2-Diabetes typischerweise im höheren Lebensalter (über
40. Lebensjahr) auf. In neuerer Zeit erkranken allerdings
auch zunehmend junge Menschen. Die epidemieartige
Ausbreitung dieser Erkrankung weltweit stellt somit ein ge-
sundheitspolitisches Problem ersten Ranges dar. Der kli-
nische Verlauf ist nicht abrupt wie beim Typ 1-Diabetes
sondern eher schleichend. Die Hyperglykämie kann an-
fangs nur milde ausgeprägt sein bei gleichzeitig erhöhten
Insulinspiegeln. Dies zeigt, dass die E-Zellen noch hohe
Mengen an Insulin freisetzen können, obwohl in diesem
Stadium durchaus Störungen in der Kinetik der Insulinse-
kretion beobachtet werden. Ungeachtet der hohen Insulin-
spiegel kommt es zur Hyperglykämie, da eine Insulinresis-
tenz in den Zielgeweben Skelettmuskel, Fettgewebe und
auch Leber besteht, deren Ursachen noch nicht vollständig
geklärt sind. Es hat sich jedoch gezeigt, dass in fast allen
Fällen kein defektes Insulin- oder Insulinrezeptormolekül
vorliegt, und dass die Störung vor allem auf Postrezeptor-
ebene liegt. Für die Entstehung der gestörten Insulinsekretion
und der Insulinresistenz sind sowohl eine genetische Prädis-
position als auch Umweltfaktoren, wie insbesondere fettrei-
che Ernährung, Übergewicht und Bewegungsmangel verant-
wortlich. Ca. 70% der Typ 2-Diabetiker sind zumindest in
der Anfangsphase der Erkrankung übergewichtig. Daneben
weist eine ebenso hohe Zahl auch eine Dyslipidämie und
arterielle Hypertonie auf. Diese Kombination wird auch als
Metabolisches Syndrom bezeichnet und bessert sich meist
nach Gewichtsreduktion, sodass gelegentlich sogar die Be-
handlungsbedürftigkeit des Diabetes verschwindet. Der
Adipositas kommt eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung
der Insulinresistenz und damit auch des Typ 2-Diabetes zu.
! Erhöhte Plasmakonzentrationen von freien Fettsäuren
tragen zur Insulinresistenz bei.
Wodurch genau Übergewicht zur Insulinresistenz führen
kann, ist noch nicht vollständig geklärt; ein wichtiger Fak-
tor scheint jedoch auch die Fettverteilung zu sein. So hat
man Hinweise dafür, dass in erster Linie eine Vergrößerung
der viszeralen Fettdepots eine Insulinresistenz auslöst.
Diese sind besonders empfindlich für lipolytische Hormone,
weswegen bei viszeraler Adipositas die Plasmakonzentra-
tion an freien Fettsäuren erhöht ist. Dies vermindert die
Glucoseaufnahme in die Skelettmuskulatur, erhöht die he-
patische Glucosefreisetzung (7 Kap. 16.1.4) und führt da-
26.4 · Pathobiochemie: Diabetes mellitus
. Abb. 26.22a,b. Rolle des Fettgewebes in der Pathogenese des
Typ 2-Diabetes. a Rolle des Fettgewebes bei der Glucosehomöostase
des Normalgewichtigen. b Fettgewebshypertrophie-induzierte Stö-
rungen der Glucosehomöostase bei Adipositas. Grüne Pfeile = Stimu-
lierung; rote Pfeile = Hemmung. (Einzelheiten 7 Text)
neben auch zu einer gestörten Insulinsekretion der E-Zelle,
eine Wirkung die als Lipotoxizität an der E-Zelle beschrie-
ben wurde (. Abb. 26.22b).
! Auch Adipocytokine spielen eine wichtige Rolle bei der
Entstehung der Insulinresistenz.
Seitdem die Rolle des Fettgewebes als endokrines Organ und
die Produktion sog. Adipocytokine entdeckt wurde (7 Kap.
16.1.3), hat man Proteine identifiziert, die sowohl Insulin-
resistenz als auch Insulinempfindlichkeit induzieren:
4 Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α): Dieses Cytokin
hemmt die Weiterleitung des Insulinsignals bereits am
Insulinrezeptor. Sein Hauptproduktionsort ist neben
dem Fettgewebe auch das Immunsystem (7 Kap. 25.8.2).
Aktivierte Makrophagen, welche vor allem in das vis-
zerale Fettgewebe einwandern, produzieren sogar den
größten Anteil des im Gewebe und im Blut vorkom-
menden TNF-D
4 Adiponectin: Einer der wichtigsten TNF-D-Antagonis-
ten ist das Hormon Adiponectin. Es ist das im mensch-
835 26
lichen Blut in der höchsten Konzentration vorkommen-
de Hormon und wird fast ausschließlich im Fettgewebe
produziert. Es hat Insulin-sensitivierende Eigenschaf-
ten im Muskel, in der Leber und scheint auch, zumin-
dest bei Mäusen, im Hypothalamus eine Rolle in der
Hemmung des Appetits zu spielen. Seine Wirkung be-
ruht auf einer Aktivierung der AMP-aktivierten Pro-
teinkinase (AMPK, 7 Kap. 16.1.4). Auf den ersten Blick
scheint es paradox, dass die Adiponectinspiegel mit
steigender Fettgewebsmasse im Blut abfallen. Es wird
allerdings vermutet, dass vor allem der Anstieg seiner
direkten Antagonisten wie TNF-D und Interleukin-6,
deren Produktion mit zunehmender Fettgewebsmasse
ansteigt, hierfür verantwortlich ist
Nach diesen neuesten Erkenntnissen hat sich folgende
Hypothese für die Adipositas-induzierte Insulinresistenz
und Insulinsekretionsstörung entwickelt (. Abb. 26.22a
und b): Mit der Zunahme von Fettgewebsmasse und Fett-
zellgröße kommt es zu einem Anstieg der Freisetzung von
freien Fettsäuren sowie der Expression und Sekretion von
Adipocytokinen wie TNF-D oder Interleukin-6. Gleich-
zeitig vermindert sich die Expression und Sekretion von
Adiponectin. Dies hat zur Folge, dass die Insulin-induzierte
Glucoseverwertung des Muskels abnimmt und die Insulin-
induzierte Hemmung der hepatischen Glucoseproduktion
ebenfalls vermindert ist. Folglich kommt es zu einem An-
stieg der Blutglucose. Die im Frühstadium der Insulinre-
sistenz bestehende Hyperinsulinämie mit ihren anabolen
Effekten sowie eine vermehrte Nahrungsaufnahme führen
zunächst zu einer weiteren Zunahme des Fettgewebes, was
diesen Prozess weiter verstärkt. Im weiteren Verlauf kommt
es durch Gluco- und Lipotoxizität zu einem Abfall der In-
sulinsekretion. Durch diesen relativen Insulinmangel fällt
der hemmende Effekt von Insulin auf die Glucosepro-
duktion der Leber weg und es tritt ein Ungleichgewicht
zwischen Insulin- und Glucagonproduktion auf. Bestehen
gleichzeitig endogene Defekte in der Insulinsignalkaskade
im Muskel und/oder in der Leber, so wird dieser Prozess
weiter beschleunigt.
Genetische Prädisposition. Eine große Zahl von Untersu-
chungen hat deutliche Hinweise dafür gebracht, dass bei der
Entstehung des Typ 2-Diabetes eine genetische Kompo-
nente eine große Rolle spielt. Amerikanische Indianer oder
Bewohner von Pazifik-Inseln zeigen bei westlicher Ernäh-
rungsweise eine Inzidenz an Typ 2-Diabetes von 30–40%,
was weit über der Häufigkeit dieser Erkrankung in der
europäischen Bevölkerung (4%) liegt. Interessanterweise
war zu Beginn des Jahrhunderts der Diabetes innerhalb
dieser Bevölkerungsgruppen eine ausgesprochen seltene
Erkrankung. Erst mit dem Übergang zu der in der west-
lichen Zivilisation üblichen Diät mit unbeschränktem Zu-
gang zu einer großen Auswahl an Nahrungsmitteln kam es
zu diesem gehäuften Auftreten des Metabolischen Syn-
 836 Kapitel 26 · Die schnelle Stoffwechselregulation

Infobox
Typ 2-Diabetes
68-jähriger ehemaliger Busfahrer, bei dem seit Jahrzehn-
ten ein Übergewicht (110 kg bei einer Körpergröße von
176 cm) vorliegt (. Abb. 26.23). Seine Mutter fiel im Alter
von 70 Jahren ins Coma diabeticum und musste anschlie-
ßend mit Insulin behandelt werden.

Am 4.6.2001
wurde der Patient, der bisher weitgehend gesund war, im
Coma diabeticum mit einem Blutzucker von 1405 mg/dl
und einem HbA1C-Wert von 17,1% vom Notarzt in die
Klinik gebracht. Es wurde ein Diabetes mellitus Typ 2
diagnostiziert. Unter Insulintherapie besserte sich der
Allgemeinzustand des Patienten rasch wieder.
26
Am 15.6.2001
erhielt der Patient, der inzwischen erlernt hatte, sich
selbst Insulin zu spritzen, eine Ernährungsberatung. In
den folgenden 7 Wochen konnte er durch die Umsetzung
der Ernährungsempfehlungen Gewicht abnehmen. Die
Insulindosis konnte durch Verbesserung der Blutzucker-
werte schrittweise reduziert werden.

Am 6.8.2001
Gewichtsabnahme von 7 kg (103 kg). Der Patient hatte
jetzt ohne Insulin bereits wieder normale Blutzucker-
werte.
. Abb. 26.23. Adipöser Typ 2-Diabetiker
Dieses Beispiel zeigt eindrücklich die starke Abhängigkeit
des Glucosestoffwechsels vom Körpergewicht (insbe- Somit sind Gewichtsabnahme und vermehrte körperliche
sondere zentrale Adipositas) bei einem neu manifestier- Bewegung ein primäres therapeutisches Ziel zur Verbes-
ten Typ 2-Diabetiker. Bereits eine Abnahme von 7 kg hat serung der Insulinsensitivität beim übergewichtigen
hier wieder zu einer Stoffwechselnormalisierung geführt. Typ 2-Diabetiker.

droms und Diabetes mellitus. Diese und andere Beobach-
tungen haben zu dem Konzept geführt, dass die für die
Entwicklung des Metabolischen Syndroms und Typ 2-Dia-
betes verantwortlichen Gene – diese Krankheitsbilder
werden als polygenetisch determiniert angesehen – für das
Überleben unter Mangelbedingungen einen erheblichen
Selektionsvorteil bieten, nicht aber unter den in europä-
ischen und nordamerikanischen Industriestaaten vorherr-
schenden Wohlstandsbedingungen (thrifty-gene-Hypo-
these). Leider gibt es noch keine Anhaltspunkte, um welche
Gene es sich im Einzelnen handelt.
26.4.3 Diabetes-assoziierte Erkrankungen
Obgleich die akute diabetische Stoffwechselentgleisung
heute in der Regel gut zu beherrschen ist, hängt das Schick-
sal diabetischer Patienten zu einem beträchtlichen Ausmaß
von Spätkomplikationen an
4 Augen (Katarakt, Retinopathie)
4 Nieren (Nephropathie)
4 Nerven (Neuropathie) und
4 dem Gefäßsystem (Angiopathie) ab
! Der Entstehungsmechanismus der Spätkomplikationen
hängt im Wesentlichen von der Hyperglykämie selbst
und den durch das Metabolische Syndrom definierten
Störungen wie Hyperlipidämie und arterielle Hyper-
tonie ab.
So konnte durch groß angelegte Studien inzwischen belegt
werden, dass eine normoglykämische Einstellung von
Diabetikern sowie eine Korrektur der Hyperlipidämie und
der arteriellen Hypertonie zu einer fast vollständigen Un-
terdrückung der Diabetes-spezifischen Folgeerkrankungen
wie auch der kardiovaskulären Erkrankungen im Vergleich
zu einem Kontrollkollektiv führt. Damit kommt der Stoff-
wechseleinstellung eine enorm große Bedeutung für die
26.4 · Pathobiochemie: Diabetes mellitus
Vermeidung von Diabetes-spezifischen Spätschäden zu.
Schnell wirkende Insuline und Insulinanaloga (7 Kap. 26.1.5),
die vor den Mahlzeiten appliziert werden, verhindern
einen übermäßigen Anstieg des Blutzuckers. Da die Insulin-
wirkung auch relativ schnell nachlässt, besteht eine vermin-
derte Gefahr der postprandialen Unterzuckerung. Lang
wirkende Insulinanaloga zeigen ein gleichmäßigeres Wirk-
profil und ermöglichen damit eine bessere Substitution des
basalen Insulinbedarfs zwischen den Mahlzeiten und nachts
mit weniger Unterzuckerungen. Die meisten der diabe-
tischen Spätkomplikationen sind auf Schäden im Bereich
der kleinen Gefäße (Mikroangiopathie) zurückzuführen.
Retinopathie. Mit Mängeln der diabetischen Stoffwechsel-
einstellung kann es somit zu einer diabetischen Retino-
pathie kommen. Die intrazelluläre Hyperglykämie führt zu
einem gestörten Blutfluss in den Gefäßen und zu einer
vermehrten vaskulären Permeabilität. Ursächlich dafür sind
eine verminderte Aktivität von Vasodilatatoren (z.B. NO),
eine vermehrte Aktivität von Vasokonstriktoren (z.B. Angio-
tensin II und Endothelin-1) und eine vermehrte Bildung
von Faktoren, welche die Permeabilität erhöhen (z.B. vas-
cular endothelial growth factor (VEGF). Eine quantitative
und qualitative Änderung der extrazellulären Matrix führt
schließlich zu einer irreversiblen Veränderung der Gefäß-
permeabilität. Zusammen mit einer durch die Hyperglyk-
ämie verursachten verminderten Produktion von trophi-
schen Faktoren, welche für das Überleben von Endothel-
und Nervenzellen bedeutsam sind, kommt es schließlich
zu Veränderungen der Netzhautgefäße mit Neovaskularisa-
tion, Aneurysmabildung und Retinablutungen. Unbehan-
delt würde dies in vielen Fällen zur Erblindung führen.
Nephropathie. Eine weitere häufig auftretende Komplika-
tion stellt die diabetische Nephropathie dar. Sie ist ebenfalls
mit einer Mikroangiopathie vergesellschaftet. Weiterhin ist
sie durch Veränderungen der glomerulären Basalmembran
mit ihrem speziellen Typ IV-Kollagen (7 Kap. 24.2.2) ge-
kennzeichnet. Basalmembranen von Diabetikern weisen
einen höheren Gehalt an Hydroxylysin und an Hydroxy-
lysin-gebundenen Disacchariden auf. Dies spricht dafür,
dass die Lysylreste der Basalmembran-Kollagene vermehrt
hydroxyliert werden, sodass mehr Akzeptorgruppen zur
Ankopplung von Kohlenhydratseitenketten entstehen.
Durch Verminderung der Heparansulfatproteoglykane im
Bereich der Basalmembran des Glomerulus kommt es zu
einer Reduktion der negativen Ladung, die wahrscheinlich
zusammen mit Hyperfiltration, Kollagenveränderungen
und anderen Faktoren zu einem veränderten Aufbau der
Basalmembran und der glomerulären Porengröße führt.
Weiterhin führt eine vermehrte Entzündungsreaktion zu
einer Glomerulosclerose. Durch diese und tubuläre Verän-
derungen kommt es zu einem anfangs selektiv auf Albumin
begrenzten Eiweißverlust der Niere. Die Albuminurie, die
im Bereich zwischen 30 und 300 mg/Tag als Mikroalbumin-
837 26
urie definiert wird, benutzt man als frühen Marker der
Nierenschädigung bei Diabetes mellitus. Dieses Stadium
der diabetischen Nephropathie ist vielfach durch eine nor-
moglykämische Einstellung sowie durch eine Blutdruck-
senkung in den normotonen Bereich reversibel.
Neuropathie. Die Mikroangiopathie spielt neben der Niere
und der Leber auch eine Rolle in der Entwicklung der dia-
betischen Neuropathie, die typischerweise distal symmet-
risch vorkommt.
Pathomechanismen. Die derzeitige Auffassung von der
Entstehung der Spätkomplikationen geht davon aus, dass
neben einer genetischen Disposition die zeitweise erhöhte
Glucosekonzentration im Blut die entscheidende Störgröße
ist. Folgende vier Mechanismen spielen dabei eine Rolle:
1. Gesteigerter Polyolstoffwechsel. Die Grundlage dieses
Mechanismus ist die in manchen Geweben realisierte Mög-
lichkeit, durch die Aldosereduktase und Sorbitoldehydro-
genase aus Glucose Sorbitol und Fructose zu bilden. Ein
hohes Glucoseangebot verursacht dann osmotische Zell-
schädigungen, da die Aldosereduktase-Reaktion praktisch
irreversibel ist und die beiden Zucker Sorbitol und Fructose
nicht weiter verstoffwechselt werden, aber auch nicht in den
Extrazellulärraum zurück diffundieren können. Eines der
betroffenen Organe ist die Augenlinse, in deren Epithel-
zellen die Akkumulation der osmotisch aktiven Fructose
und Sorbitol den Nachstrom von Wasser und damit eine
Zellschwellung bewirkt. Mit dem Wasser dringt Natrium in
die Epithelzelle, was von einem gleichzeitigen Efflux von
Kalium zur Erhaltung der Elektroneutralität begleitet ist.
Diese Elektrolytverschiebung stört die Membranfunktio-
nen, sodass das Zellinnere an Aminosäuren und Proteinen,
an Glutathion und ATP verarmt. Die Konsequenz dieser
pathobiochemischen Veränderung ist der Zusammenbruch
der Osmoregulation der Zelle, der sich klinisch als Trübung
und Quellung der Linsenfasern, also als Katarakt, äußert.
Die Verteilung des Polyolstoffwechselwegs im Nervenge-
webe zeigt interessante Aspekte für die Entwicklung der
diabetischen Neuropathie. Die Aldosereduktase ist vorwie-
gend in den Schwann-Zellen lokalisiert, in denen auch die
ersten diabetischen Schäden auftreten. Auch an der Patho-
genese der Angiopathie soll eine Fehlregulation des Polyol-
stoffwechsels beteiligt sein. In engem Zusammenhang mit
Mängeln der diabetischen Stoffwechseleinstellung kann es
auch zu einer diabetischen Retinopathie kommen.
2. Vermehrte Bildung von advanced glycation end products
(AGEs). In den letzten Jahren sind viele Hinweise dafür
gefunden worden, dass eine Reihe von Proteinen nicht-
enzymatisch glykiert wird (7 Kap. 11.7.1). Als Konsequenz
ergeben sich sehr komplexe Umlagerungsreaktionen der im
Zug der Glykierung angehängten Gruppen, die den aus der
Lebensmittelchemie bekannten Bräunungsreaktionen ent-
 838 Kapitel 26 · Die schnelle Stoffwechselregulation
sprechen und als AGEs bezeichnet werden. Diese rufen
sowohl Struktur- als auch Funktionsänderungen von Pro-
teinen hervor. Sie treten beim Diabetiker weitaus häufiger
auf als beim Nichtdiabetiker, betreffen u.a. Endothelien und
könnten so für das verfrühte Auftreten von Gefäßverän-
derungen bei Diabetes verantwortlich sein. Pathologische
Mechanismen, welche durch Bildung von AGEs hervorge-
rufen werden, beinhalten u.a. eine vermehrte Permeabilität
der Kapillarwand der Blutgefäße, Induktion von Entzün-
dungsprozessen vermittelt durch Makrophagen und Me-
sangialzellen und die Expression von prokoagulatorischen
und proinflammatorischen Molekülen durch die Endo-
thelzellen. Große Studien in Patienten mit Typ-1 Diabetes
haben gezeigt, dass der AGE-Inhibitor Aminoguanidin
sowohl das Fortschreiten der Nephropathie als auch der
26 Retinopathie verlangsamt. Als wichtiger Parameter zur Be-
urteilung der Stoffwechselqualität eines Diabetikers hat
sich die Bestimmung der Glycohämoglobine (7 Kap. 11.7.1,
29.2.4) erwiesen. Normalerweise machen diese nur bis zu
6% des gesamten Erwachsenenhämoglobins aus. Dabei
korreliert ihr Anteil nicht mit der aktuellen Blutglucose-
konzentration, sondern – was entscheidend für die Frage
ist, ob ein Diabetiker nicht nur zum Zeitpunkt der Unter-
suchung sondern langfristig gut eingestellt ist – mit der
über einen längeren Zeitraum erhöhten Blutglucosekon-
zentration. Nicht die Dauer des Diabetes oder Art der The-
rapie sind für die Höhe dieser glykierten Hämoglobine
entscheidend, sondern allein die Häufigkeit und Stärke der
Konzentrationsveränderungen von Glucose im Blut und
damit in den Erythrozyten.
In Kürze
Der Diabetes mellitus ist die häufigste Störung im Bereich
der rasch wirksamen Stoffwechselhormone.
4 Als Typ 1-Diabetes beruht er auf einem absoluten
Insulinmangel durch weitgehende Zerstörung der
Insulin-produzierenden E-Zellen
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PKC-Proteine beinhaltet mindestens elf Isoformen.
Aktivierung der PKC-E Isoform durch vermehrte Glucose-
induzierte Diacylglycerinsynthese führt zu einer Störung
des Blutflusses in der Retina und in der Niere. Dies ist
wahrscheinlich durch eine Hemmung der NO-Produktion
und/oder eine Erhöhung der Aktivität der Endothelin-1-
Aktivität vermittelt. Weiterhin hat man gefunden, dass die
durch Glucose induzierte erhöhte Permeabilität der
Endothelzellen durch Aktivierung der PKC-D Isoform
vermittelt wird. Außerdem führt eine Aktivierung der PKC
über eine Induktion von TGF-E1 zu einer vermehrten
Bildung von mikrovaskulären Matrixproteinen. Dieser
Mechanismus wurde bislang vor allem hinsichtlich der
Pathogenese der Nephropathie untersucht. Im Tierversuch
hat man durch spezifische Hemmung der PKC-E Isoform
eine Normalisierung der durch den Diabetes induzierten
erhöhten glomerulären Filtrationsrate und einen Rückgang
der Urin-Albuminausscheidung erreicht. Weiterhin wurde
die glomeruläre mesangiale Proliferation verhindert.
4. Vermehrter Glucose-Durchsatz durch den Hexosamin-
Weg. Ein vermehrter Durchsatz der Glucose durch diesen
Stoffwechselweg führt zu einer vermehrten Bildung von
Glucosamin und somit zu einer erhöhten Produktion von
TGF-D TGF-E und PAI-1. Das resul-tiert u. a. in einer
Hemmung der endothelialen NO-Synthase und in einer
Aktivierung verschiedener PKC-Isoformen.
4 Als Typ 2-Diabetes spiegelt er eher eine gestörte Re-
gulationskette wider, die durch eine Insulinresistenz
v.a. der Leber und der Skelettmuskulatur gekenn-
zeichnet ist und häufig mit Übergewicht, Hypertonie,
Hyperlipidämie, einhergeht. Sie wird dann als Meta-
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