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60 Orthomyxo-Viren: Influenza
D. Falke
> > Einleitung
Die Verursacher der Influenza (»Grippe«), Influenza-Virus A, B, C,
stellen Genera in der Familie der Orthomyxo-Viren dar und kommen
in vielen, sich abwechselnden Subtypen vor. 1918 hat die Pandemie
der »Spanischen Grippe« 50 Mio. Todesopfer gefordert. Die Morbidi-
tät betrug 25–40%, dabei ist in Wien z. B. der Maler Egon Schiele ge-
storben. Weitere Pandemien 1957 und 1968 waren von geringerer,
aber signifikanter Letalität (»Übersterblichkeit«) begleitet. In den USA
sterben alljährlich im Durchschnitt der Jahre etwa 36 000 Personen an
der Influenza, in Deutschland 8 000–12 000.
Steckbrief
60.1 Beschreibung
Genom
Die 8 segmentierten ss-RNA-Moleküle der Orthomyxo-Viren
besitzen (–)-Strang-Polarität. Durch die im Virion enthaltene
»Replikase« wird ein (+)-Strang dieser Moleküle gleich zu Beginn
der Replikation abgelesen. Erst dann kann die Synthese von
mRNA für 11 Proteine beginnen.
Die 3 Typen (A, B und C) entsprechen 3 Genera.
Morphologie
Das Influenza-Virus besteht aus einem helikalen, segmentierten
Ribonukleokapsid, das von einer Hülle mit nach außen ragenden
Spikes umgeben ist.
Die Bauelemente des Influenza-Virus sind:
4 Das Hämagglutinin (H oder HA) bildet die größeren
»spikes« auf der Virushülle (Steckbrief) und enthält Antigen-
determinanten, die für die Neutralisation und für die Häm-
agglutinationshemmung maßgebend sind. Sie bestimmen
die serologische Spezifität der Subtypen und deren Varian-
ten. Das HA-Molekül besteht aus 2 Untereinheiten, HA1
und HA2, die durch zelluläre Proteasen (entweder Trypsin-
ähnlich oder Furin) aus einem gemeinsamen Proteinvorläufer
generiert werden (»cleavage«). Durch die Spaltung wird das
Influenza-Virus infektiös. HA1 ist für die Bindung an den
Virusrezeptor (Neuraminsäure) auf der Zelloberfläche ver-
antwortlich, während HA2 für die Fusion der Virushülle mit
der Membran des Endosoms zuständig ist.
4 Die Neuraminidase-Aktivität (N) ist in der Hülle des Virions
neben den Hämagglutinin-Spikes in Form kleinerer Spikes
lokalisiert. Sie ist für die Immunität von untergeordneter Be-
deutung, aber wichtig für Freisetzung, Adsorption und
Penetration.
4 Das Nukleokapsid (NP) enthält die RNA-Genomsegmente
und ist der Sitz der typenspezifischen Kapsidantigene, d. h.
sie bestimmen die Zugehörigkeit zu Typ A, B, C. Diese haben
keine Beziehung zur Neutralisation und auch nicht zur Häm-
agglutinationshemmung.
4 Das Matrix-Protein (M) befindet sich direkt unter der Lipid-
hülle und enthält ebenfalls typenspezifische Antigene. Ent-
sprechende Antikörper werden weder in der diagnostischen
KBR noch im Hämagglutinations-Hemmungstest erfasst.
4 Das Virus enthält ferner 3 Replikasen (PB1, PB2 und PA)
und ein Nichtstrukturprotein (NS).
Eine Zusammenstellung »Eigenschaften des Virus« findet sich in
. Tab. 61.1.
Typen und Subtypen
Man bezeichnet die Virusstämme, die das gleiche Kapsidantigen
haben, als Typ (A, B oder C). Nur der Typ A weist bei konstantem
Kapsidantigen hinsichtlich seiner Hüllproteine wesentliche
Strukturverschiedenheiten auf: die Spikes der Hülle kommen
beim Menschen als mehrere, serologisch distinkte Subtypen vor
(H1, H2, H3, bzw. N1, N2, ...).
Insgesamt kennt man 16 verschiedene Hämagglutinine
(H1–16) und 9 Neuraminidasen (N1–9). Man findet sie beim
Geflügel und bei Wildvögeln.
Die Bezeichnung eines Influenza-Virus ergibt sich aus einer
Formel, z. B. A/Hongkong/1/68 (H3N2). Dabei ist A die Typen-
bezeichnung; der Ortsname bezieht sich auf den Fundort. Die
Ziffer 1 gibt die Nummer des jeweils isolierten Stamms an; die
Zahl 68 bezieht sich auf das Isolierungsjahr. H3N2 gibt die Num-
mern von H oder N an.
 490 Kapitel 60 · Orthomyxo-Viren: Influenza
Antigenwandel und Varianten
Der Typ A des Influenza-Virus führt zu einem periodischen, alle
10–30 Jahre zu beobachtenden Auftauchen von neuen Subtypen.
Dabei treten Viren mit völlig neuen H- oder N-Proteinen auf,
gegen die in der Bevölkerung keine Immunität auf Grund der
früheren Exposition gegenüber Influenza-Viren vorliegt. Dies
erlaubt es dem Virus, sich weltweit auszubreiten, was sich im Auf-
treten einer neuen Pandemie zeigt. Der dabei auftretende plötz-
liche Wechsel der H- oder N-Antigene wird als antigenic shift
bezeichnet.
Unabhängig von diesem in langen Zeitabständen erfolgenden
»großen« Antigenwandel kommen zwischenzeitlich kleinere
Antigenveränderungen der H- und N-Proteine auf Grund von
Mutationen einzelner Aminosäuren in antigenen Determinanten
vor; sie führen nicht zu neuen Subtypen, sondern nur zu Ab-
wandlungen des alten Subtyps (Subtypenvarianten). Dieses Phä-
nomen wird antigenic drift genannt. Der Influenza Typ B zeigt
nur wenig Antigendrift.
Da das Influenza-Genom aus 8 RNA Segmenten besteht,
kann es, bei gleichzeitiger Infektion einer Zelle mit 2 verschie-
denen Influenza-Virus-Subtypen, zum »Austausch« einzelner
Genomsegmente kommen (reassortment): dieser ist für den
Antigenshift verantwortlich. So ist 1968 das Reassortment zwi-
schen einem Virus der Antigenformel H2N2 und einem Enten-
Virus der Formel H3Nx erfolgt. Das Ergebnis dieser Rekom-
bination war das Hongkong-Virus (H3N2), das dann eine
Pandemie auslöste, da keine neutralisierenden (schützenden)
Antikörper gegen H3 in der Bevölkerung vorlagen. Wegen des
neuen H3 besaß das Hongkong-Virus einen starken Selektions-
vorteil gegenüber dem zuvor zirkulierenden H2N2-Virus. Viren
mit der Antigenformel H3Nx hatte man bereits Jahre vorher z. B.
bei Puten und Enten isoliert. Wahrscheinlich erfolgte diese
Rekombination im Schwein, da sich in dieser Spezies sowohl
tierische als auch menschliche Influenza-Viren replizieren
können.
60.2 Rolle als Krankheitserreger
Epidemiologie, Übertragung und Reservoir
Virologie
Die Influenza ist eine hochkontagiöse Krankheit. Jedes Jahr
sterben etwa 0,5–1,0 Mio. Menschen an der Influenza und zahl-
lose werden mit Pneumonie und Otitis media hospitalisiert. Die
Übertragung erfolgt durch Tröpfcheninfektion. Haupterkran-
kungszeit ist der Winter. Die Hälfte der Infizierten macht die
Infektion symptomlos durch. Die Dauer der Kontagiosität be-
trägt 6–10 Tage.
Der Aufenthaltsort des Influenza-Virus zwischen den großen
Pandemien ist im Einzelnen nicht bekannt; jedoch weiß man,
dass das in Ostasien gehaltene Hausschwein sowie Pferde, Enten,
Hühner, Puter und Wildvögel als Wirt für Influenzaviren dienen,
über lange Zeitspannen beherbergen und ausscheiden können
(s. u.), z. T. ohne selbst zu erkranken. Als erwiesen gilt, dass In-
fluenza-Virus vom Schwein auf den Menschen und Vogelspezies
(auch innerhalb dieser) und umgekehrt übertragen werden kann.
Dies wird erleichtert durch das enge Zusammenleben von
Mensch, Schwein und Geflügel in Südchina.
Für den Subtypenwandel spielt das Schwein eine wichtige Rol-
le: Als Träger von Doppelinfektionen dient es quasi als »Misch-
gefäß« für die rekombinierenden RNA-Segmente von aviären
und/oder humanen Influenza-Viren.
Die Antigenformeln der Pandemie-Stämme sind in . Tab. 60.1
aufgeführt. Die hochvirulenten H5N1-, H7N7- und H9N2-Viren
des Geflügels infizieren zwar den Menschen, werden aber nur
sehr ineffizient und selten von Mensch zu Mensch übertragen,
da die Rezeptorbindungstasche im HA1 nicht optimal auf die
Struktur des bei Säugetieren vorwiegend vorkommenden Neura-
minsäure-Isomers adaptiert ist.
Epidemiologisch unterscheiden sich die Influenza-Typen A,
B und C in zweierlei Hinsicht:
4 Typ A breitet sich typischerweise pandemisch und epide-
misch aus
4 Typen B und C treten vornehmlich epidemisch oder spora-
disch auf
Aus . Tab. 60.1 und . Abb. 60.1 lässt sich entnehmen, dass in län-
geren Zeiträumen Influenza-Viren oder einige ihrer Komponen-
ten wiederkehren.
Hat ein gegebener Subtyp in einem bestimmten Jahr eine
Pandemie verursacht, so folgen periodisch, im Abstand von
1–3 Jahren, Epidemien mit wesentlich geringerer Erkrankungs-
zahl (»Nachwellen«). Hierbei erkranken solche Personen, die
während der Pandemie nicht oder nur schwach immunisiert
worden sind. Die Nachwellen erfassen sukzessive immer weniger
Personen. Ein Subtyp erfasst im Lauf seiner 15–40 Jahre wäh-
renden »Amtszeit« bis zu 70% der Weltbevölkerung; bei dieser
Durchseuchungsquote ist die Immunität so weit verbreitet, dass
der Subtyp mit seinen Varianten praktisch verschwindet: Die
Seuche ist damit als Pandemie erloschen.
Die von kleineren Epidemien ausgefüllte Zeitspanne währt
so lange, bis ein neuer Subtyp entsteht (Antigenshift, s. o.). Dieser
»debütiert« dann mit einer Pandemie, da er in der Lage ist, die
. Tab. 60.1. Pandemien durch Influenza-Viren
Virussubtyp Pandemie- Antigen- Bemerkungen
beginn formel
A3 Hongkong- 1889 H3N8 (?) 1889 H2N2 (?); 1900
ähnlich H3N8 (?)
A1 Schwein-ähnlich 1918 H1N1 »Spanische Grippe«
A2 Asia 1957 H2N2 »Asiatische Grippe«
A3 Hongkong 1968 H3N2 kommen seit 1977
gleichzeitig vor
A1 UdSSR 1977 H1N1