FORTBILDUNG  SCHWERPUNKT
Zufallsbefund Leukopenie –
unverzüglich zum Hämatologen?
Onkologische Zufallsbefunde -- Autoren: F. Ziemann, K. Metzeler
Ist die Zahl der Leukozyten im Blut zu niedrig, kann das ganz verschiedene Ursachen haben,
von einem Infekt bis hin zu seltenen Erkrankungen des Blutes oder des Knochenmarks. Wann
können Sie abwarten, wann müssen Sie rasch handeln?
Eine Leukopenie, d. h. eine Reduktion der Leukozy-
ten auf < 4.000/µl, stellt oft einen Zufallsbefund im
Rahmen von Routineuntersuchungen und Vorberei-
tungen zu operativen Eingriffen dar. Häufigste und
aufgrund des Risikos potenziell lebensbedrohlicher
Infektionen auch relevanteste Ursache einer Leuko-
Dr. med. Frank Ziemann penie ist die Neutropenie (neutrophile Granulozyten
Labor für < 1.800/µl) [1, 2]. Eine aktuelle Studie beschreibt eine
Leukämiediagnostik,
Medizinische Klinik Prävalenz von ca. 1,9% für Neutropenien unter all-
und Poliklinik 3, gemeinmedizinischen Patienten [3]. Menschen ara-
Klinikum der
Universität München bischer und afrikanischer Herkunft weisen aller-
dings häufiger Neutropenien auf (sog. benigne eth-
nisch bedingte Neutropenie) [4].
Da sich die Konsequenzen einer Leukopenie für den
Patienten abhängig von der Genese stark unterschei-
den, ist eine genaue Klärung der Ätiologie im Ein-
zelfall unerlässlich [5]. Allerdings muss nicht jede
zufällig aufgefallene Leukopenie oder Neutropenie
notfallmäßig an einen Hämatologen überwiesen
oder stationär abgeklärt werden.
Diagnostische Abklärung einer Leukopenie
Bei der Differenzialdiagnostik von Leukopenien ist
zunächst zu unterscheiden, welche Zellreihen betrof-
fen sind. Im gesunden Blutbild stellen neutrophile
Granulozyten mit 40–75% die größte Zellpopulation
dar, gefolgt von Lymphozyten (20–45%), Monozyten
(2–10%), eosinophilen Granulozyten (1–6%) und
Normaler Blutaus- basophilen Granulozyten (< 1%) [6]. Generell sollte
strich mit einem
Granulozyten und nach der Diagnose einer Leukopenie eine manuelle
einem Lymphozyten. Differenzierung der einzelnen Zellreihen mittels mi-
kroskopischer Analyse eines Blutausstriches erfol-
gen. Hierdurch kann unterschieden werden, ob es
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sich um eine Neutropenie, Lymphopenie (u. a. bei
HIV-Infektion) oder eher selten isolierte Reduktion
anderer Zellreihen handelt. Zudem kann so auch das
Vorkommen von unreifen Vorläuferzellen der
Hämatopoese im peripheren Blut sowie Dysplasie-
zeichen, also morphologische Auffälligkeiten der
einzelnen Blutzellen, beurteilt werden. Bei Verdacht
auf das Vorliegen einer malignen Erkrankung (z. B.
bei Nachweis von Blasten im peripheren Blut) muss
eine unverzügliche hämato-onkologische Vorstel-
lung erfolgen.
Schweregrad und klinischen Zustand
berücksichtigen
Die weitere Diagnostik und Dringlichkeit der Abklä-
rung der Neutropenie orientieren sich an der Schwe-
re der Zytopenie und dem klinischen Zustand des
Patienten (insbesondere akuten Infektionen, siehe
Tab. 1). So geht eine milde oder moderate Neutrope-
nie (neutrophile Granulozyten 1.000–1.500/µl bzw.
500–1.000/µl) mit nur einem gering erhöhten Infekt- © Labor für Leukämiediagnostik, Med. Klinik und Poliklinik 3, Klinikum der Univ. München
risiko einher. Die Ätiologie dieser Veränderungen
kann oftmals ambulant abgeklärt werden. Die Pa-
tienten müssen nur bei akuten Infektzeichen (u. a.
Fieber > 38,5 °C, Schüttelfrost, Diarrhö) zur Ein-
leitung einer antibiotischen Therapie stationär auf-
genommen werden [1, 7].
Im Gegensatz dazu haben Patienten mit einer schwe-
ren Neutropenie (neutrophile Granulozyten < 500/
µl) ein hohes Infektrisiko. Das Risiko schwerer In-
fektionen ist auch abhängig von der Dauer der Zyto-
penie und steigt z. B. bei Patienten nach zytotoxi-
scher Chemotherapie ab einer Neutropeniedauer von
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sieben Tagen deutlich an. Bei den betroffenen Pa- Tab. 1 Schweregrade der Neutropenie und
tienten müssen dann auch Infektionen mit sonst sel- Infektionsrisiko
tenen, opportunistischen Erregern wie Pilzen, Viren Schweregrad Neutrophilen- Infektions-
und endogenen Bakterien bedacht werden. zahl/µl risiko
Wenn Patienten mit schwerer Neutropenie oder be-
mild 1.000–1.500 gering
kanntem Risiko eine solche zu entwickeln (z. B. nach
Chemotherapie) und klinische Zeichen einer Infek- moderat 500–1.000 leicht erhöht

20% tion zeigen, sollte die notfallmäßige stationäre Auf-

nahme mit Beginn einer intravenösen Antibioti-
kaapplikation innerhalb von zwei Stunden erfolgen
schwer < 500 deutlich erhöht

Bei inadäquat behandel- [2, 8]. Die Mortalitätsrate von inadäquat behandel-
tem neutropenen Fieber tem neutropenem Fieber, z. B. bei onkologischen Pa- Mangelzustände (Folsäure, Vitamin B12, Kupfer [7])
beträgt die Mortalitäts-
rate über 20%. tienten, beträgt über 20% [2]. ausgeschlossen werden.

Anamnese Wann ist eine Knochenmarkpunktion zu

In der Anamnese sollte nach früher aufgetretenen veranlassen?
Leukopenien (auch familiärer Häufung), eingenom- Bei hiernach weiter unklarer Ätiologie oder Verdacht
menen Medikamenten in den letzten Monaten (s. auf eine maligne Grunderkrankung sollte eine Kno-
Tab. 2), Vorerkrankungen (Tumore, Autoimmun- chenmarkspunktion mit zytologischer, histologi-
erkrankungen, Infektionen) sowie antineoplasti- scher und immunhistochemischer Beurteilung (ggf.
schen Therapien (z. B. Radiatio des Beckens und ergänzt um durchflusszytometrische, zytogenetische
Achsenskeletts) gefragt werden [1, 5, 7]. Wenn mög- und molekularbiologische Methoden) erfolgen [6].
lich sollten die aktuellen Blutwerte mit Vorwerten Zusammenfassend empfiehlt sich ein Vorgehen nach
korreliert werden, um die Dynamik abzuschätzen. dem in Abb. 1 gezeigten Schema.
Laborseitig sollten virale Ursachen (s. Tab. 2) sowie
Häufige Ursachen einer Leukopenie/
Neutropenie
Angeborene Formen schwerer Neutropenien mani-
festieren sich meist im Kindesalter. Bei Erwachsenen
Abb. 1 Diagnostisches Vorgehen bei Leukopenie
werden genetische Ursachen entsprechend nur bei
Leukopenie
milden Neutropenien erstmals diagnostiziert. We-
sentlich bedeutender sind in dieser Altersgruppe er-
akute Infektzeichen? ja Notfallmäßige stationäre Aufnahme zur worbene Neutropenien (s. Tab. 2). Häufige Ätiologien
antiinfektiven Therapie und weiteren Diagnostik
sind Infekte, medikamenten-induzierte Neutropen-
nein
ien sowie maligne Grunderkrankungen [3, 4].
Ambulante Abklärung
Abklärung angeborener Ursachen, Medikamenten-induzierte Neutropenien
Angeborene
Neu diagnostizierte Leukopenie? nein Ggf. inital Verlaufsbeurteilung
in 10−14 Tagen bei milden Formen Ursachen Zu den medikamenten-induzierten Neutropenien
ja gehören die nach Chemotherapie regelhaft zu erwar-
Fehlende Normalisierung tenden, passageren Leukopenien, deren Dauer und
Anamnese, körperliche Untersuchung, Schwere durch Gabe von Granulozyten-stimulieren-
manueller Blutausstrich
den Faktoren gemildert werden kann [9].
Bei fehlenden
Isolierte Leukopenie? Bi-/Trizytopenie? Antineoplastische Therapie
ja Infektzeichen Hervorzuheben in diesem Kontext sind Neutrope-
innerhalb von 14 Tagen? Verlaufskontrolle nien nach oraler Einnahme von Methotrexat (MTX),
Neutropenie Lymphopenie nein welches zur Therapie rheumatologischer Erkrankun-
gen einmal wöchentlich verordnet wird. Nach verse-
Substitution und
Vitamin B12, Folsäure, Kupfer-Mangel? ja hentlicher täglicher Einnahme oder bei unerkannter
Virusdiagnostik, Tbc, HIV? Verlaufskontrolle
medikamentöse Genese? Verschlechterung der Nierenfunktion kommt es im-
nein Fehlende Normalisierung?
mer wieder zu schweren Leukopenien oder Panzy-
ja nein topenien.
Knochenmarkpunktion
Zum anderen muss bei einer Chemotherapie mit
Leukämien, MDS, MPN,
Absetzen der Medikamente, Fehlende Normalisierung? Lymphome, Aplastische Anämie, 5-Fluorouracil oder Capecitabin bedacht werden,
ggf. antivirale Therapie Knochenmarkkarzinose, dass eine gleichzeitige Einnahme des Virostatikums
Tab. 1: Mod. nach [1]

toxischer Knochenmarkschaden, CCUS?

Brivudin durch Hemmung des Zytostatika-Metabo-
Tbc = Tuberkulose, HIV = Humanes Immundefizienz-Virus, MDS = Myelodysplastische Syndrome,
MPN = Myeloproliferative Neoplasie, CCUS = Clonal cytopenia of unknown significance
lismus zu schweren Zytopenien mit hoher Mortali-
tät führt.

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Tab. 2 Ursachen für Leukopenie, Neutropenien und Häufigkeiten für Medikamentenanamnese große Bedeutung zu-
Medikamenten-induzierte Formen (fett gedruckte Medikamente) kommt [14].
Formen Beispiele, Anmerkungen Berichtete
Häufigkeit Maligne Erkrankungen
Angeboren Neben toxisch bedingten Veränderungen sind mali-
gne Erkrankungen relativ häufige Ursachen von
Benigne familiäre/ Afrika, Mittelmeerraum
ethnische Neutropenie Neutropenien – in erster Linie hämatologische Neo-
plasien (Leukämien, Lymphome), seltener auch so-
Zyklische Neutropenie Selbstlimitierend alle 2–5 Wochen lide Tumore im Rahmen einer Knochenmarkkar-
Erworben zinose. Bei den Patienten mit malignen Erkrankun-
Infektiös/postinfektiös gen findet sich neben der Leukopenie meist auch eine
Anämie und/oder Thrombozytopenie [3, 5].
- Viral HIV, CMV, EBV, Parvovirus B19, VZV,
Hepatitis-Viren, Influenza, Masern
Autoimmunerkrankungen
- Bakteriell (selten) Tuberkulose, Brucellose, Rickettsien Zu den selteneren Auslösern einer Neutropenie ge-
Medikamentös induziert hören Autoimmunerkrankungen wie der systemi-
sche Lupus erythematodes (SLE) und Mangelzustän-
- Chemotherapeutika Platinanaloga, Doxorubicin, Methotrexat,
Paclitaxel, Cyclophosphamid de (s. o.) [7, 15]. In den letzten Jahren wurde außer-
dem festgestellt, dass ältere Menschen erworbene ge-
- Analgetika Metamizol, Ibuprofen, Diclofenac Hoch
netische Veränderungen eines Teils ihrer Blutzellen
- Psychopharmaka Clozapin Hoch aufweisen – ein Phänomen, das als altersassoziierte
- Thyreostatika Thiamazol, Carbimazol Hoch klonale Hämatopoiese bezeichnet wird und bis zu
15% der über 70-Jährigen betrifft. Ein kleiner Teil
- Antibiotika Vancomycin, Cephalosporine, Amoxicillin Hoch
dieser Personen entwickelt Zytopenien, die mit der
- Antiepileptika Phenytoin, Clomipramin, Carbamazepin Mittel Diagnose „klonale Zytopenie unklarer Signifikanz“
- Protonenpumpeninhibitoren Pantoprazol Niedrig (clonal cytopenia of uncertain significance, CCUS)
bezeichnet werden.
- Diuretika Allopurinol, Spironolacton Niedrig
Patienten mit klonaler Hämatopoese haben mit etwa
- Kardiovaskuläre Medikamente Propranolol, Nifedipin, Captopril, Clopidogrel Niedrig 1%/Jahr ein geringes Risiko eine hämatologische
- Andere Rituximab, Levodopa Mittel Neoplasie zu entwickeln, das entsprechende Risiko
von Patienten mit CCUS ist vermutlich höher. Per-
Autoimmunerkrankungen
sonen mit klonaler Hämatopoese weisen auch ein
Lupus erythematodes, Rheumatoide Arthritis, erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse auf
Aplastische Anämie, Felty-Syndrom [16, 17]. ■
Maligne Erkrankungen
Für die Verfasser:
Leukämien, Lymphome, Knochenmark- Dr. med. Frank Ziemann
karzinose, Multiples Myelom Labor für Leukämiediagnostik, Medizinische Klinik und Poliklinik III,
Klinikum der Universität München, Marchioninistr. 15, D-81377 München
Mangelernährung E-Mail: Frank.Ziemann@med.uni-muenchen.de
Fehlende enterale Resorption, Folsäure, Vitamin B12, Kupfer Koautor: PD Dr. med. Klaus Metzeler
parenterale Ernährung, Labor für Leukämiediagnostik, Medizinische Klinik und Poliklinik III,
Fehlernährung Klinikum der Universität München

Kolonale Zytopenie unklarer Mutationen in DNMT3A, ASXL1, TET2 u. a.

Signifikanz (CCUS)
Literatur:
springermedizin.de/mmw
Title:
Incidental finding of
leukopenia – directly to the
hematologist?
Andere Arzneimittel können toxisch oder immun-
vermittelt Neutropenien bis hin zu schwerwiegenden
Agranulozytosen (Granulozyten < 500/µl) auslösen
[10, 11, 12]. Zu den häufigsten Auslösern solcher me-
dikamenteninduzierter Neutropenien gehören Me-
tamizol, Clozapin und verschiedene Thyreostatika
(weitere Medikamente siehe Tab. 2) [7, 10, 13]. Zu be-
FAZIT FÜR DIE PRAXIS
1. Nicht jede unklare Leukopenie/Neutropenie muss unmittel-
bar stationär und mittels Knochenmarkpunktion abgeklärt
werden.
2. Schwer neutropene Patienten mit Infektzeichen stellen einen
medizinischen Notfall dar und müssen sofort stationär anti-
biotisch behandelt werden.
3. Ein manuell ausgewerteter Blutausstrich sowie eine ausführ-
liche Anamnese und die Kenntnis von früheren Blutwerten
Tab.2: Mod. nach [7]

Keywords: achten ist, dass einige Medikamente wie Rituximab

Leukopenia, neutropenia,
noch Monate nach der Therapie verzögerte Leuko- sind für die Differenzialdiagnostik einer isolierten Leukopenie
agranulocytosis, clonal
hematopoiesis penien auslösen können, sodass einer sorgfältigen essenziell.

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FORTBILDUNG

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