Kasuistiken
Hautarzt
https://doi.org/10.1007/s00105-018-4267-6
© Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von
Springer Nature 2018
Die Epidermodysplasia verruciformis
Lewandowsky-Lutz (EV) ist eine sel-
tene hereditäre Genodermatose, die
gekennzeichnet ist durch disseminier-
te persistierende Infektion der Haut
mit onkogenen und nichtonkogenen,
teilweise für Nichtbetroffene apathoge-
nen humanen Papillomaviren [7]. Ein
bemerkenswertes Phänomen ist die frü-
he Entwicklung von Non-Melanoma-
Krebsarten v. a. an lichtexponierten Stel-
len bei ca. 50 % der Patienten mit EV [13].
Retinoide sind Analoga von Vitamin A
und inhibieren die Krebsentstehung in
einer Vielzahl von Geweben. Die Re-
tinoide zeigen ihren therapeutischen
Effekt auch in Epithelien, indem sie das
Zellwachstum, die Zelldifferenzierung
und das Immunsystem beeinflussen [12,
14]. Wir berichten hier über eine Pati-
entin mit EV, die unter einer 20-jährigen
oralen Therapie mit Isotretinoin im
Verlauf immer weniger oft und immer
weniger nichtmelanozytäre Hautkrebse
entwickelte.
Herrn Prof. Dr. Theodor Nasemann, Bernried,
zum 95. Geburtstag gewidmet
Svetoslava Troyanova-Slavkova · Lena Eickenscheidt · Jörg-Martin Pönnighaus ·
Lutz Kowalzick
Klinik für Hautkrankheiten und Allergologie, HELIOS Vogtland-Klinikum Plauen GmbH, Plauen,
Deutschland
Niedrig dosierte prophylaktische
orale Therapie mit Isotretinoin
über 18 Jahre bei einer Patientin
mit Epidermodysplasia
verruciformis und zahlreichen
Plattenepithelkarzinomen
Kasuistik
Anamnese
Wir berichten über den Fall einer jetzt 81-
jährigen Patientin, die sich seit ca. 20 Jah-
ren in unserer stationären und ambulan-
ten Betreuung befindet. Initial erfolgte
die Vorstellung der Patientin aufgrund
mehrerer histologisch gesicherter Plat-
tenepithelkarzinome. Etwa 7 Jahren zu-
vor (seit ca. dem 50. Lebensjahr der Pati-
entin) waren disseminiert am gesamten
Integument zunächst weiße Flecken, spä-
ter gelegentlich juckende Warzen aufge-
treten. Nach einer Laserbehandlung von
ca. 10 störenden Veränderungen ohne
histologische Sicherung sei es zu einem
erneuten Wachstum von auffälligen Pa-
peln und Plaques gekommen. Die dar-
auffolgend durchgeführten Biopsien er-
gaben multiple Plattenepithelkarzinome,
weswegen die Patientin hier vorstellig
wurde. Die Patientin war jahrzehntelang
privat durch Outdoorsport (Tennis, Se-
geln, Golf) und Fernurlaube erheblicher
UV-Belastung ausgesetzt. Die Familien-
anamnese war bezüglich der Kinder der
Patientin suspekt, jedoch gelang es nicht,
diese zu einer klinischen und virologi-
schen Diagnostik zu motivieren.
Dermatologischer Befund,
histologische und virologische
Befunde
Bei der ersten Vorstellung vor 18 Jahren
fanden sich am gesamten Integument mit
Betonung der unteren Extremitäten mul-
tiple rötlich-bräunliche, teilweise auch
z. T. hyperkeratotische und z. T. mehre-
re Zentimeter durchmessende Tumoren.
Am Stamm fielen zahlreiche weißliche
oder rötliche, Pityriasis-versicolor-artige
Herde (. Abb. 1 und 2) und an den Unter-
armen und Händen Läsionen im Sinne
planer juveniler Warzen und besonders
an den Extremitäten auch verruköse hy-
perkeratotische Tumoren (. Abb. 3) auf.
Die Haut, insbesondere im Gesicht und
an den Extremitäten, war stark chronisch
aktinisch geschädigt. Insgesamt fand sich
ein poikilodermatischer Aspekt (. Abb. 4
und 5). Die Patientin hat einen ausgespro-
chen keltischen Hauttyp I nach Fitzpa-
trick mit rötlichem Haar, heller Augen-
farbe und zahlreichen Epheliden. Die hier
durchgeführten Biopsien ergaben weite-
re Plattenepithelkarzinome, mehrere Ba-
salzellkarzinome, Morbus Bowen, aktini-
sche Präkanzerosen und vulgäre Warzen.
Es konnte aus einer Biopsie vom linken
Unterarm und vom Rücken Virus-DNA
(HPV 9 und HPV 57) nachgewiesen wer-
den, sodass die Diagnose einer Epider-
Der Hautarzt
 Kasuistiken

Abb. 2 8 Relativ scharf begrenzte rötliche Pityriasis-versicolor-artige Ma-

Abb. 1 8 Relativ scharf begrenzte weißliche Pityriasis-versicolor-artige Ma- kulae und deutlich hyperkeratotische Plaques am unteren Rücken
kulae am oberen Rücken. Nachweis von HPV 57

modysplasia verruciformis Lewandow-

sky-Lutz gesichert werden konnte.

Therapie und Verlauf

Die bioptisch gesicherten malignen Tu-
moren wurden operativ entfernt. An-
schließend wurde prophylaktisch eine
®
orale Therapie mit Roaccutan (Isotreti-
noin) initial mit 70 mg/täglich eingeleitet,
im Verlauf wurde die Dosis auf 60 mg/
täglich, dann 40 mg/täglich reduziert,
und in den letzten 15 Jahren wurde die
Patientin – auch wegen angestiegener Se-
Abb. 3 8 Deutlich hyperkeratotischer, flach erhabener Tumor an der Dorsalseite des linken Ober- rumfett- und Transaminasenwerte – auf
schenkels. Kontralateral rötliche Pityriasis-versicolor-artige Makula 20 mg/täglich, initial entsprechend ca. 1,0
bis dann ca. 0,3 mg/kg Körpergewicht,
eingestellt. Hierunter waren die regelmä-
ßig kontrollierten Laborwerte unauffäl-
lig. Über sonstige Nebenwirkungen wie
trockene Haut oder Schleimhäute oder
Gelenkbeschwerden klagte die Patien-
Abb. 4 9 Poikilo- tin nicht. Anfänglich erfolgte 4 Monate
dermie mit planen nach der Exzision der invasiven nicht-
juvenilen Warzen- melanozytären Hautkrebse unter der
ähnlichen Herden
und mit 18 Jahre al-
systemischen Isotretinoin-Medikation
ter Narbe am rech- eine zusätzliche topische Therapie mit
ten Oberschenkel ®
5-Fluoruracil (Efudix -Creme) zahlrei-
nach Exzision eines cher aktinischer Keratosen über 2 bis
großen spinozellu- 4 Wochen (sog. Turbotherapie nach
lären Karzinoms bei
Epidermodysplasia
Plewig) ([13]; . Abb. 6). Darüber hinaus
verruciformis wurde der Patientin konsequenter Schutz
vor UV-Strahlung durch entsprechendes
Verhalten sowie textilen Lichtschutz und
physikochemische topische Lichtschutz-

Der Hautarzt

®
mittel (Daylong ultra bzw. Daylong
®
actinica ) empfohlen. Während der ers-
ten 10 Behandlungsjahre erfolgten mehr
als 80 Exzisionen kleinerer Tumoren, die
histologisch v. a. als Basalzellkarzinome
und Plattenepithelkarzinome diagnos-
tiziert wurden. Während der letzten
10 Behandlungsjahre erfolgten deutlich
weniger Exzisionen, die alle histologisch
Morbus Bowen ohne Hinweis auf Inva-
sion erbracht haben. Häufig waren bei
halbjährlichen Kontrollen stark hyper-
keratotische Hautveränderungen nicht
mehr vorhanden, die Patientin berichte-
te, dass diese spontan „abgefallen“ seien.
Eine deutliche Reduktion der Pityriasis-
versicolor-artigen Herde und der planen
juvenilen Warzen war dagegen nicht zu
beobachten.
Während regelmäßiger klinischer
und sonographischer Staging-Untersu-
chungen ergaben sich zu keiner Zeit
Hinweise auf eine Metastasierung von
Plattenepithelkarzinomen. Gynäkolo-
gische Untersuchungen zeigten stets
unauffällige Befunde ohne Nachweis
von Papillomen oder zervikaler intra-
epithelialer Neoplasie (CIN). Im Verlauf
der langjährigen Betreuung der Patien-
tin und etwa 18-jähriger Therapie mit
Isotretinoin zeigte sich insgesamt eine
deutliche Reduktion der Inzidenz von
invasiven Plattenepithelkarzinomen und
Basalzellkarzinomen der Haut (. Abb. 7).
Diskussion
Retinoide sind für die Embryogenese,
Reproduktion, Sehfähigkeit, Glykopro-
teinproduktion, Regulation von Entzün-
dung, Wachstum und Differenzierung
von normalen und neoplastischen Zel-
len lebenswichtig und neigen dazu,
sich bevorzugt in der Haut anzusam-
meln. Vitamin A (Retinol) und seine
natürlich vorkommenden Derivate (Re-
tinoide) haben ihre Anwendung in der
Prävention und Behandlung von Platten-
epithelkarzinomen sowie von anderen
Malignomen. Die Retinoide sind für
die Reifung und Differenzierung von
Epithelien bedeutend. Obwohl die che-
mopräventive und chemotherapeutische
Wirkung von Retinoiden gut etabliert
ist, sind die genauen Wirkungsmecha-
nismen noch nicht vollständig geklärt.
Zusammenfassung · Abstract
Hautarzt https://doi.org/10.1007/s00105-018-4267-6
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S. Troyanova-Slavkova · L. Eickenscheidt · J.-M. Pönnighaus · L. Kowalzick
Niedrig dosierte prophylaktische orale Therapie mit Isotretinoin
über 18 Jahre bei einer Patientin mit Epidermodysplasia
verruciformis und zahlreichen Plattenepithelkarzinomen
Zusammenfassung
Epidermodysplasia verruciformis (auch Entwicklung zahlreicher kutaner Karzinome
Lewandowsky-Lutz-Dysplasie) ist eine extrem seit ca. 18 Jahren eine prophylaktische orale
seltene autosomal-rezessive Genodermatose, Therapie mit Isotretinoin in einer Dosis von
bei der eine ungewöhnlich hohe Emp- 1,0–0,33 mg/kg Körpergewicht täglich erhält.
findlichkeit der Haut gegenüber humanen Im Verlauf zeigte sich eine starke Reduktion
Papillomviren vorliegt. Die Erkrankung ist der Inzidenz, des Größenwachstums und der
mit einem hohen Risiko für die Entwicklung Invasionsneigung von weiteren Karzinomen
von nichtmelanozytären Hauttumoren der Haut, sodass wir im vorliegenden Fall
verbunden. Eine Behandlung mittels einen protektiven Effekt der Retinoidgabe
keratolytischen Retinoiden gilt derzeit als auf die Aktivität der Hautkrebserkrankung
die effektivste Therapie. Retinoide haben ein postulieren.
breites Wirkungsspektrum und hemmen das
Wachstum von Plattenepithelkarzinomen und Schlüsselwörter
anderen bösartigen Tumoren. Wir berichten Retinoidtherapie · Basalzellkarzinom ·
über eine 81-jährige Patientin, die aufgrund Genodermatose · Humane Papillomviren ·
einer Epidermodysplasia verruciformis (Nach- Hauttumor
weis von HPV 9 und HPV 57) mit der raschen
Low-dose prophylactic oral isotretinoin treatment for 18 years in
a patient with epidermodysplasia verruciformis and numerous
squamous cell carcinomas
Abstract
Epidermodysplasia verruciformis (also isotretinoin at a daily dose of 1.0–0.33 mg/kg
bodyweight for about 18 years because
known as Lewandowsky–Lutz dysplasia)
is an extremely rare autosomal recessive of her epidermodysplasia verruciformis
genodermatosis, in which the skin is unusually (HPV types 9 & 57 detected). We observed
sensitive to human papilloma viruses (HPV). a reduction of the incidence of squamous cell
It is associated with a high risk of developing carcinomas of the skin and presume a causal
non-melanocytic skin tumors. Treatment with relationship between the treatment with this
keratolytic retinoids is currently considered retinoid and the reduction of squamous cell
to be the most effective therapy. Retinoids carcinomas of the skin in this patient.
have a broad spectrum of activity and inhibit
the growth of squamous cell carcinoma and Keywords
other malignant tumors. We report the case Retinoids · Squamous cell carcinoma ·
of an 81-year-old woman who had been Genodermatosis · Human papillomavirus ·
Skin cancer
receiving prophylactic treatment with oral
Retinoide beeinflussen eine Vielzahl barten Zellen erlauben. Retinoide üben
von zellulären und biologischen Pro- ihre Wirkung typischerweise aus, indem
zessen einschließlich Gentranskription, sie an nukleare Retinsäurerezeptoren
Proteinphosphorylierung und Prote- binden und dadurch die Genexpression
inmodifikation [12]. Retinoide zeigen regulieren. Die Schlüsselrolle der Reti-
sowohl Up-Regulation als auch Down- noide an der Epidermis ist deutlich zu
Regulation der intrazellulären Kom- sehen, wenn beim Fehlen der Retinoide
munikation der Gap-Junctions (GJIC) eine Atrophie der schleimbildenden Zel-
in verschiedenen Zellen. Gap-Junctions len deutlich wird und dabei das normale
sind transmembrane Kanäle, die die Pas- Epithel von atypischen keratinisierten
sage von kleinen Molekülen zwischen Zellen verdrängt wird.
dem geteilten Zytoplasma von benach-
Der Hautarzt
 Kasuistiken

Epidemiologische und klinische Stu-

dien haben die Aktivität von Vitamin-A-
Verbindungen bei der Behandlung und
Vorbeugung von malignen Hauterkran-
kungen gezeigt. Aktinische Keratosen
waren die ersten Hautläsionen, die er-
folgreich mit topisch applizierter Retin-
säure behandelt wurden. Die wichtigsten
pharmakologischen Wirkungen der Re-
tinoide bestehen in der Steuerung von
Zellproliferation und -differenzierung,
Hemmung der Arachidonsäurekaskade,
Verdünnung der Epidermis und Vermin-
derung der Talgdrüsenproduktion. Die
Retinoide stimulieren die Mitoseaktivität
Abb. 5 8 Poikilodermie mit zahlreichen hyperkeratotischen Herden und Exzisionsnarben am Innen-
knöchel links
der Keratinozyten und hemmen gleich-
zeitig die Produktion von Keratin [1].
Die topische oder orale Verabreichung
synthetischer Retinoide hat nachweis-
bare Wirkungen bei der Umwandlung
prämaligner Hautläsionen und der Un-
Abb. 6 9 Zustand terstützung normaler Differenzierung
unter kombinierter der Epidermis.
oraler Isotretinoin- Es gibt ausreichend Studien über die
(40 mg täglich)
und topischer
orale Einnahme von Retinoiden mit
5-FU(5-Fluoruracil)- unterschiedlichen Konzentrationen, z. B.
Therapie („Turbo- Isotretinoin 2–5 mg/kg pro Tag, Acitretin
therapie“ nach 0,3–30 mg/kg Körpergewicht pro Tag [5,
Plewig): exsuda- 17]. Die Studienpopulationen bestanden
tive Entzündung
multipler aktini-
aus Patienten mit positiver Anamnese
scher Keratosen für nichtmelanozytären Hautkrebs und
mit anschließender seinen Vorstufen. Es zeigte sich, dass das
Abheilung Auftreten von spinozellulären Karzino-
men in den meisten Studien reduziert
werden konnte. Es wurde postuliert, dass
30 die chemopräventive Wirkung innerhalb
von 2 bis 3 Monaten nach Therapiebe-
25 ginn einsetzte und nach Absetzen der
Therapie nicht mehr nachweisbar war.
20 Daraus folgend, kann eine lebenslange
M. Bowen Gabe notwendig sein, die aber durch
SCC die zahlreichen Nebenwirkungen der
15
Retinoide erschwert sein kann. Die Te-
Akt. Keratose
ratogenität dieser Medikamente ist lange
10 BCC bekannt. Sie können aber auch zu einem
Anstieg des Cholesterins, der Triglyzeri-
5 de und der Leberenzyme sowie zu einem
Abfall der Leukozyten und des Hämo-
0 globins führen. Zusätzlich werden Aus-
2000 2001 2004 2006 2007 2008 2009 2014 2017 trocknung der Haut und Schleimhäute,
vermehrter Haarverlust, Arthralgie, My-
algie, und Kopfschmerzen beschrieben.
Abb. 7 8 Zeitliche Frequenz der Exzisionen nichtinvasiver und invasiver nichtmelanozytärer Haut-
krebse während 18-jähriger systemischer Retinoidtherapie einer Patientin mit Epidermodysplasia Bei Langzeitanwendung von Retinoiden
verruciformis. SCC Plattenepithelkarzinom, Akt. Aktinische, BCC Basalzellkarzinom kann es zu einer Demineralisierung der
Knochen und Kalzifizierung von Bän-
dern und Bandscheiben kommen [17].

Der Hautarzt
Die bislang bekannten Nebenwirkungen
sind dosisabhängig und in der Regel
nach Absetzen reversibel.
Die Epidermodysplasia verruciformis
Lewandowsky-Lutz (EV) ist eine seltene
hereditäre Genodermatose, verursacht
durch eine disseminierte persistieren-
de Infektion der Haut mit onkogenen
und nichtonkogenen humanen Papillo-
maviren. Ein Teil der Patienten weist
eine allgemeine Störung der zellulären
Immunität auf [7, 9, 11]. Insbesondere
werden auch die HPV-Typen 5, 8, 9 (wie
im vorliegenden Fall nachgewiesen), 12,
14, 15, 17, 19, 20, 21–25, 36, 38, 47 und
50 bei EV-Patienten gefunden, die für
immunkompetente Nichterkrankte zu-
meist apathogen sind. Die EV-Patienten
neigen zur Ausbildung generalisierter
Warzeninfektionen meist unter dem
klinischen Bild von planen juvenilen
Warzen und/oder Pityriasis-versicolor-
artigen Herden. Die Läsionen sind ty-
pischerweise hypopigmentiert, können
aber gelegentlich hyperpigmentiert oder
erythematös sein. Sie sind oft am Stamm
zu finden, aber Läsionen im Gesicht,
an den Armen, an den Handflächen,
an den Beinen und an den Fußsohlen
wurden berichtet. Schleimhäute sind im
Regelfall nicht betroffen [10].
Ein bemerkenswertes Phänomen ist
die frühe Entwicklung von nichtmelano-
zytären Hautkrebsen, meist Plattenepi-
thelkarzinomen, aber auch Basalzellkar-
zinomen [2, 6] v. a. an lichtexponierten
Stellen bei ca. 50 % der Patienten mit
EV. Infektionen mit den nicht-EV-spezi-
fischen Typen HPV 3 und HPV 10 füh-
ren bekannterweise nicht zur Entwick-
lung von Malignomen. Eine Infektion mit
HPV 5, HPV 8 und HPV 14 sowie an-
deren kann jedoch zur Entwicklung von
nichtmelanozytärenHauttumoren, inder
Regel Plattenepithelkarzinomen (SCC),
führen [10]. In ca. 30 % der Fälle ist ein
familiär gehäuftes Vorkommen beschrie-
ben. Diskutiert wird die autosomal-re-
zessive Vererbung von Mutationen des
EVER1-Gens („epidermodysplasia ver-
ruciformis endoplasmatic reticulum ge-
ne“) oder EVER2-Gens, die zur Störung
integraler Membranproteine des endo-
plasmatischen Retikulums führen und
die Empfindlichkeit für eine Infektion
mit humanen Papillomaviren erhöhen.
Erhöhte Sensibilität für Infektionen mit
HPV zeigt sich auch bei immunsuppri-
mierten Patienten.
Eine kausale Therapie der Erkran-
kung ist nicht bekannt. Es wurden Bes-
serungen des Krankheitsbildes unter
Retinoiden, Interferon und externer
Therapie mit Imiquimod beschrieben
[3]. Die Erkrankung beginnt häufig in
der Kindheit, kann aber auch bei Er-
wachsenen erstmals auftreten – wie in
unserem Fall – und persistiert während
des gesamten Lebens des Patienten.
HPV 9 gehört zum Beta-Genus der
humanen Papillomviren und gilt wie die
Typen HPV 5 und 8 als typischer Ver-
treter onkogener EV-Typen [8, 9], findet
sich jedoch gelegentlich auch in klinisch
unauffälliger Haut und in aktinischen Ke-
ratosen [16].
HPV 57 gehört zum Alpha-Genus der
humanen Papillomviren und fand sich
häufig in klinisch unauffälliger Haut der
Hand im ländlichen China [4] und in
benignen Warzen [15].
Zusammenfassend berichten wir über
den Fall einer langjährigen prophylakti-
schen oralen Therapie mit Isotretinoin
bei einer Patientin mit Epidermodyspla-
sia verruciformis, bei der unter dieser
Therapie immer seltener Plattenepithel-
karzinome und Basalzellkarzinome auf-
traten und es zu keinem Lokalrezidiv
oder einer Filialisierung der operativ ent-
fernten Tumoren kam. In unserem Fall
reichte eine Dosis von 1,0–0,33 mg/kg
Körpergewicht aus, eine deutliche Re-
duktion der Frequenz des Auftretens, des
Größenwachstums und derInvasionsnei-
gung von epidermalen Karzinomen zu
erreichen.
Eine langfristige Anwendung von ora-
len Retinoiden als vorbeugende Therapie
von nichtmelanozytären Hauttumoren,
insbesondere Plattenepithelkarzinomen,
sollte bei Patienten mit sehr deutlich er-
höhtem Risiko für das Auftreten weite-
rer Tumoren trotz des Nebenwirkungs-
profils dieser Medikamentengruppe im
Einzelfall erwogen werden. Weitere Fall-
beschreibungen, insbesondere von Lang-
zeitverläufen, wären jedoch wünschens-
wert.
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. med. habil. Lutz Kowalzick
Klinik für Hautkrankheiten und Allergologie,
HELIOS Vogtland-Klinikum Plauen GmbH
Postfach 100153, 08505 Plauen, Deutschland
lutz.kowalzick@helios-gesundheit.de
Danksagung. Wir danken Frau E.M. de Villiers, sei-
nerzeit Nationales Referenzzentrum für Humane Pa-
pillomviren im Deutschen Krebsforschungszentrum
Heidelberg, für die HPV-Typisierung der kutanen
Läsionen der Patientin. Wir danken Herrn Prof. Dr.
E. Stockfleth, Fachbereich Dermatologie, Venerologie
und Allergologie, Ruhr-Universität Bochum, für die
kritische Durchsicht des Manuskriptes.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. S. Troyanova-Slavkova, L. Eicken-
scheidt, J.-M. Pönnighaus und L. Kowalzick geben an,
dass kein Interessenkonflikt besteht.
Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren
durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren. Für
Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb
des Manuskripts, über die Patienten zu identifizieren
sind, liegt von ihnen und/oder ihren gesetzlichen
Vertretern eine schriftliche Einwilligung vor.
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