Hörbuch-CD

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Track Thema Buchkapitel Länge

1 Koronare Herzkrankheit 1.1 32:27
2 Akutes Koronarsyndrom 1.2 15:38
3 Chronische Herzinsuffizienz 1.3 32:48
4 Herzrhythmusstörungen 1.4 31:41
5 Arterielle Hypertonie 2.1 29:12
6 Schwangerschaftshypertonie und hypertensiver Notfall 2.2 und 2.3 16:46
7 Arterielle Hypotonie und Schock 2.4 und 2.5 15:31
8 Arterielle und venöse Durchblutungsstörungen 2.6 und 2.7 31:25
9 Asthma bronchiale 3.1 29:49
10 Akuter Asthmaanfall 3.2 12:15
11 Akute Bronchitis 3.3 7:20
12 COPD 3.4 10:13
13 Übelkeit, Erbrechen und Refluxkrankheit 4.1 und 4.2 17:52
14 Ulkuserkrankung 4.3 16:45
15 Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen 4.4 19:36
16 Diarrhö und Obstipation 4.5 und 4.6 21:50
17 Diabetes mellitus Typ 1 5.1 22:35
18 Diabetes mellitus Typ 2 5.2 21:24
19 Schilddrüsenerkrankungen 6 22:31
20 Hyperurikämie 7 20:49
21 Fettstoffwechselstörungen 8 18:43
22 Osteoporose 9 17:37
23 Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalts 10 26:31
24 Störungen des Säure-Basen-Haushalts 11 6:28
25 Allgemeine Schmerztherapie und leichte Schmerzen 12.1 und 12.2 21:13
26 Kopfschmerzen 12.3 12:44
27 Starke Schmerzen 12.4 23:34
28 Allgemeines zur immunsuppressiven Therapie 13.1 19:01
29 Rheumatoide Arthritis 13.2 23:42
30 Tumorerkrankungen 14 10:12
31 Epilepsie 15.1 21:07
32 Morbus Parkinson 15.2 18:51
33 Multiple Sklerose 15.3 10:23
34 Affektive Störungen 16.1 33:19
35 Schizophrenie 16.2 15:59
36 Angststörungen 16.3 8:31
37 Schlafstörungen 17 11:46
38 Grundlagen der antibakteriellen Therapie 18.1.1 9:50
39 Betalaktame, Glykopeptide und Aminoglykoside 18.1.2-18.1.4 26:07
40 Weitere Antibiotika 18.1.5-18.1.11 31:13
41 Antituberkulotika 18.1.12 14:55
42 Virustatika 18.2 13:22
43 Antimykotika und Antiprotozoenmittel 18.3 und 18.4 17:45
Mündliche Prüfung
Pharmakologie
Gerd Luippold

Georg Thieme Verlag

Stuttgart ∙ New York
Prof. Dr. med. Gerd Luippold
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Wilhelmstraße 56
D-72074 Tübingen
E-mail: gerd.luippold@uni-tuebingen.de
Dr. med. Horst Gross
Facharzt für Anästhesie und Intensivmedizin
Freier Medizinautor
Weimarische Str. 4
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Wichtiger Hinweis: Wie jede Wissenschaft ist die Medizin
ständigen Entwicklungen unterworfen. Forschung und kli-
nische Erfahrung erweitern unsere Erkenntnisse, insbeson-
dere was Behandlung und medikamentöse Therapie anbe-
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plikation erwähnt wird, darf der Leser zwar darauf vertrauen,
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Fertigstellung des Werkes entspricht.
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tionsformen kann vom Verlag jedoch keine Gewähr über-
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parate und gegebenenfalls nach Konsultation eines Spezia-
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gegenüber der Angabe in diesem Buch abweicht. Eine sol-
che Prüfung ist besonders wichtig bei selten verwendeten
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auf eigene Gefahr des Benutzers. Autoren und Verlag ap-
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für Vervielfältigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen
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Systemen.

Vorwort
Jeder in die Behandlung von Patienten involvierte Arzt
wird täglich mit Fragen zur Arzneimitteltherapie kon-
frontiert. Leider erschließt sich den Medizinstudenten die
besondere Stellung der Pharmakologie, neben den großen
Fächern Chirurgie und Innere Medizin, oft erst spät im
Studium. Das Buch „Mündliche Prüfung Pharmakologie“
soll helfen, das Interesse für die Pharmakologie schon
früh zu wecken und die Vorbereitungen auf mündliche
Prüfungen zu erleichtern.
Im Frage-Antwort-Stil werden die für die spätere klini-
sche Tätigkeit wichtigsten pharmakologischen Themen
anhand von 18 Kapiteln abgehandelt. Infoboxen geben
in komprimierter Form einen schnellen Überblick über
wichtige Themen oder Wirkstoffe. Die Möglichkeit, un-
abhängig vom Buch, die Informationen auch hörbar zu
machen, entspricht dem Wunsch vieler Studenten. Dieses
Konzept soll die Motivation zur Aneignung von phar-
makologischem Wissen erhöhen. Das Buch bereitet auf
die relevanten Themen der klinischen Pharmakologie vor
(z.B. Therapieprinzipien, Wirkstoffauswahl, Neben-
wirkungen, Interaktionen) und enthält auch wichtige
Inhalte der allgemeinen Pharmakologie (z.B. Wirkstoffe,
Wirkmechanismen, Pharmakokinetik).
V
Mein Dank gilt den Mitarbeitern des Georg-Thieme-
Verlages, insbesondere Frau Dr. med. Petra Fode und
Frau Dr. med. Lydia Bothe, die mich von dem Konzept des
Buches überzeugt haben und die Planung für das Buch-
projekt vorangetrieben haben. Mein besonderer Dank gilt
Frau Dr. med. Andrea von Figura für die unkomplizierte
mehrfache Überarbeitung des Manuskripts. Natürlich
möchte ich mich bei meiner Familie für die Unterstützung
während der Erstellung des Manuskriptes ganz herzlich
bedanken.
Ich wünsche dem vorliegenden Buch, dass es Bestandteil
in der Vorbereitung der Medizinstudenten auf eine
mündliche Prüfung im Fach Pharmakologie wird. Ebenso
soll dieses Buch dazu beitragen, die Qualität der Aus-
bildung im Medizinstudium zu verbessern, was letzt-
endlich auch den Patienten zu Gute kommt.
Biberach, im Juli 2009
Gerd Luippold
 VII

Inhaltsverzeichnis

1 Therapie von Herzerkrankungen 1 10 Therapie von Störungen des Wasser-

1.1 Koronare Herzkrankheit (KHK) 1 und Elektrolythaushalts 114
1.2 Akutes Koronarsyndrom 8 10.1 Störungen des Wasser- und Natriumhaushalts 114
1.3 Chronische Herzinsuffizienz 12 10.2 Störungen des Kaliumhaushalts 116
1.4 Herzrhythmusstörungen 22 10.3 Störungen des Kalziumhaushalts 119

2 Therapie von Kreislaufstörungen 30 11 Therapie von Störungen des

2.1 Arterielle Hypertonie 30 Säure-Basen-Haushalts 120
2.2 Schwangerschaftshypertonie 40
2.3 Hypertensiver Notfall 42 12 Schmerztherapie 122
2.4 Arterielle Hypotonie 44 12.1 Allgemeines 122
2.5 Schock 45 12.2 Leichte Schmerzen 123
2.6 Arterielle Durchblutungsstörungen 46 12.3 Kopfschmerzen 128
2.7 Venöse Durchblutungsstörungen 49 12.4 Starke Schmerzen 130

3 Therapie von Atemwegserkrankungen 54 13 Immunsuppressive Therapie 136

3.1 Asthma bronchiale 54 13.1 Allgemeines 136
3.2 Akuter Asthmaanfall 60 13.2 Rheumatoide Arthritis 139
3.3 Akute Bronchitis 63
3.4 Chronisch-obstruktive Lungenerkrankung 14 Therapie von Tumorerkrankungen 146
(COPD) 64
15 Therapie neurologischer Erkrankungen 148
4 Therapie gastrointestinaler Erkrankungen 67 15.1 Epilepsie 148
4.1 Übelkeit und Erbrechen 67 15.2 Morbus Parkinson 155
4.2 Refluxkrankheit 69 15.3 Multiple Sklerose 160
4.3 Ulkuserkrankung 71
4.4 Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen 76 16 Therapie psychiatrischer Erkrankungen 163
4.4.1 Colitis ulcerosa 76 16.1 Affektive Störungen 163
4.4.2 Morbus Crohn 79 16.2 Schizophrenie 172
4.5 Diarrhö 80 16.3 Angststörungen 175
4.6 Obstipation 82
17 Therapie von Schlafstörungen 177
5 Therapie des Diabetes mellitus 84
5.1 Diabetes mellitus Typ 1 84 18 Therapie von Infektionskrankheiten 181
5.2 Diabetes mellitus Typ 2 88 18.1 Antibiotika 181
18.1.1 Grundlagen der antibakteriellen Therapie 181
6 Therapie von Schilddrüsenerkrankungen 94 18.1.2 β-Lactamantibiotika 183
6.1 Euthyreote Struma 94 18.1.3 Glykopeptidantibiotika 188
6.2 Hypothyreose 94 18.1.4 Aminoglykoside 189
6.3 Hyperthyreose 96 18.1.5 Makrolide und Ketolide 190
6.4 Thyreotoxische Krise 98 18.1.6 Lincosamide 192
18.1.7 Tetrazykline 193
7 Therapie der Hyperurikämie 99 18.1.8 Sulfonamide und Diaminobenzylpyrimidine
(Folsäureantagonisten) 194
8 Therapie von Fettstoffwechselstörungen 104 18.1.9 Fluorchinolone 196
18.1.10 Nitroimidazole 198
9 Therapie der Osteoporose 110 18.1.11 Oxazolidinone 199
18.1.12 Antituberkulotika 199
18.2 Virustatika 202
18.3 Antimykotika 205
18.4 Chemotherapie von Protozoenerkrankungen 207

Quellenverzeichnis 209

Sachverzeichnis 210
VIII

Infoboxverzeichnis

1 Therapie von Herzerkrankungen

1.1 Antianginosa (Betablocker, Nitrate und Molsidomin) 4
1.2 Thrombozytenaggregationshemmer (Acetylsalicylsäure) 7
1.3 Akutes Koronarsyndrom 8
1.4 Fibrinolyse bei Myokardinfarkt (Fibrinolytika) 10
1.5 Therapie der chronischen Herzinsuffizienz (Diuretika, Herzglykoside) 18
1.6 Antiarrhythmika (Klasse I, Klasse III, Adenosin) 27

2 Therapie von Kreislaufstörungen

2.1 Arterielle Hypertonie (Übersicht) 30
2.2 Therapie der arteriellen Hypertonie in Abhängigkeit von kardiovaskulären Risikofaktoren 31
2.3 Therapie der arteriellen Hypertonie (ACE-Hemmer, AT1-Rezeptorantagonisten, Kalziumkanalblocker) 36
2.4 Therapie der Schwangerschaftshypertonie (α-Methyldopa) 41
2.5 Therapie des hypertensiven Notfalls (Clonidin) 43
2.6 Schockformen 45
2.7 Periphere arterielle Verschlusskrankheit 47
2.8 Pathogenese der Phlebothrombose 49
2.9 INR (International normalized ratio) 50
2.10 Antikoagulanzien (Vitamin K-Antagonisten, Heparine) 52

3 Therapie von Atemwegserkrankungen

3.1 Therapie des Asthma bronchiale (kurzwirksame β2-Rezeptoragonisten, inhalative Glukokortikoide,
langwirksame β2-Rezeptoragonisten) 58
3.2 Therapie des Asthmaanfalls (Theophyllin) 62
3.3 Therapie der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (inhalative Anticholinergika) 65

4 Therapie gastrointestinaler Erkrankungen

4.1 Brechzentrum und Neurotransmitter 67
4.2 Therapie von Übelkeit und Erbrechen (5-HT3-Rezeptorblocker) 68
4.3 Histamin H2-Rezeptorantagonisten 70
4.4 Therapie der Ulkuskrankheit (Protonenpumpeninhibitoren) 74
4.5 Einteilung der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen 76
4.6 Therapie der Colitis ulcerosa (5-Aminosalizylate, Azathioprin) 78
4.7 Therapie des Morbus Crohn 80
4.8 Therapie der Diarrhö (Loperamid) 82

5 Therapie des Diabetes mellitus

5.1 Therapie des Diabetes mellitus Typ 1 88
5.2 Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 (Metformin, Sulfonylharnstoffe) 92

6 Therapie von Schilddrüsenerkrankungen

6.1 Therapie der Hypothyreose (Schilddrüsenhormone) 95
6.2 Therapie der Hyperthyreose (Thyreostatika) 97

7 Therapie der Hyperurikämie

7.1 Hyperurikämie und Gicht 99
7.2 Therapie der Hyperurikämie (Urikostatika, Urikosurika) 102

8 Therapie von Fettstoffwechselstörungen

8.1 Hyperlipidämien 104
8.2 Therapie von Fettstoffwechselstörungen (Statine, Cholesterinresorptionshemmer,
Ionenaustauscherharze, Fibrate, Nikotinsäure und ihre Derivate) 106
 IX

9 Therapie der Osteoporose

9.1 Vitamin D-Stoffwechsel 111
9.2 Bisphosphonate 112

10 Therapie von Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalts

10.1 Isovolämie und Isotonie 114
10.2 Einteilung und Ursachen von Dehydratation und Hyperhydratation 114
10.3 Der Kaliumhaushalt und seine Veränderungen 116
10.4 Der Kalziumhaushalt und seine Veränderungen 119

11 Therapie von Störungen des Säure-Basen-Haushalts

11.1 Der Säure-Basen-Haushalt und seine Veränderungen 120

12 Schmerztherapie
12.1 Schmerz 122
12.2 Nicht-opioide Analgetika (Paracetamol, nicht-steroidale Antiphlogistika, Coxibe) 125
12.3 Kopfschmerzformen (Migräne, Cluster-Kopfschmerz, Spannungskopfschmerz, Trigeminusneuralgie) 128
12.4 Migränetherapie (Triptane) 130
12.5 Opioide 134

13 Immunsuppressive Therapie
13.1 Auswirkungen einer längerfristigen Glukokortikoid-Therapie 137
13.2 Therapie der rheumatoiden Arthritis (Sulfasalazin, Methotrexat, Infliximab) 143

14 Therapie von Tumorerkrankungen

14.1 Wichtige Zytostatikagruppen und deren Wirkmechanismen 147

15 Therapie neurologischer Erkrankungen

15.1 Antiepileptika (Carbamazepin, Valproinsäure, Phenytoin, Lamotrigin, Gabapentin) 151
15.2 Therapie des Morbus Parkinson (Levodopa, Dopaminrezeptoragonisten, Selegilin) 158
15.3 Therapie der multiplen Sklerose (Interferone, Glatirameracetat) 162

16 Therapie psychiatrischer Erkrankungen

16.1 Übersicht über sedierende und antriebssteigernde Antidepressiva 164
16.2 Trizyklische Antidepressiva: Unerwünschte Wirkungen 165
16.3 Antidepressiva (nichtselektive und selektive Monoamin-Reuptake-Inhibitoren) 169
16.4 Neuroleptika 174

17 Therapie von Schlafstörungen

17.1 Der physiologische Schlafrhythmus 177
17.2 Therapie von Schlafstörungen (Benzodiazepine) 179

18 Therapie von Infektionserkrankungen

18.1 Angriffspunkte der Antibiotika 181
18.2 β-Lactamantibiotika (Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme und Monobactame) 186
18.3 Glykopeptide 189
18.4 Aminoglykoside 190
18.5 Makrolide und Ketolide 191
18.6 Lincosamide 192
18.7 Tetrazykline 194
18.8 Folsäureantagonisten 196
18.9 Fluorchinolone 198
18.10 Therapie häufiger bakterieller Infektionserkrankungen 201
18.11 Azole 205
18.12 Polyene 207

1 Therapie von Herzerkrankungen
1.1 Koronare Herzkrankheit (KHK)
Ein 67-jähriger adipöser Patient mit langjährigem
è Hypertonus klagt über Brustschmerzen, die fast re-
gelmäßig bei körperlicher Anstrengung auftreten und in
Ruhe wieder nachlassen. Das durchgeführte Belastungs-
EKG zeigt ST-Hebungen in den linksthorakalen Ableitun-
gen. Welche Erkrankung liegt bei diesem Patienten ver-
mutlich vor? Wie entsteht diese?
Der Patient schildert die typische Symptomatik einer stabi-
len Angina pectoris. Hierbei handelt es sich um belastungs-
abhängige Schmerzen, die in Folge eines Missverhältnisses
von myokardialem Sauerstoffbedarf und -angebot entste-
hen. Häufigste Ursache der Koronarinsuffizienz ist die ko-
ronare Herzkrankheit, also eine Atherosklerose epikardia-
ler Koronarien.
Welche nichtmedikamentösen Therapieansätze lei-
è ten sich von den bekannten Risikofaktoren der
koronaren Herzkrankheit ab?
Die wesentliche Maßnahme ist eine Änderung des gewohn-
ten Lebensstils. Hierzu gehört Nikotinverzicht, Normalisie-
rung des Körpergewichtes und körperliche Bewegung.
Empfehlenswert sind 30–45 min Sport mehrmals die Wo-
che. Gut geeignet sind Ausdauersportarten wie z.B. Walken.
Sportarten mit Spitzenbelastung sollten vermieden werden.
Hilfreich kann hier die Teilnahme an einer Koronarsport-
gruppe sein.
Merke Bei den koronaren Risikofaktoren werden
beeinflussbare und nicht beeinflussbare Risikofaktoren un-
terschieden:
" Zu den nicht beeinflussbaren Risikofaktoren zählen
z.B. Geschlecht, höheres Lebensalter und positive Fami-
lienanamnese.
" Beeinflussbare Risikofaktoren sind Rauchen, Über-
gewicht, Bewegungsmangel, Hypercholesterinämie,
arterielle Hypertonie und Diabetes mellitus.
Welche Faktoren führen zu einer veränderten
è Sauerstoffbalance des Herzmuskels?
Die Sauerstoffbalance des Herzmuskels kann entweder
durch erhöhten kardialen Sauerstoffverbrauch oder ver-
mindertes Sauerstoffangebot gestört werden.
Ein erhöhter Sauerstoffverbrauch des Herzens entsteht
durch
" erhöhte Wandspannung des Ventrikels bei erhöhter
Vor- oder Nachlast des Herzens und durch
" Steigerung der Herzfrequenz.
1
Ein vermindertes Sauerstoffangebot des Herzens entsteht
durch
" Abnahme der Diastolendauer bei erhöhter Herzfre-
quenz, da der Herzmuskel überwiegend in der Diastole
durchblutet wird und/oder durch
" verminderten Perfusionsdruck und erhöhten Koronar-
gefäßwiderstand.
Merke In der pharmakologischen Therapie der KHK
kommen verschiedene Antianginosa zum Einsatz, zu de-
nen Betablocker, Nitrate und Kalziumkanalblocker zäh-
len. Gemeinsam ist ihnen eine Verbesserung der myo-
kardialen Sauerstoffbalance. Entsprechend den patho-
genetischen Vorstellungen zur Myokardischämie ist das
Ziel der Therapieansätze der Antianginosa eine Senkung
des Sauerstoffverbrauchs oder eine Erhöhung des
Sauerstoffangebotes.
Unter den Antianginosa gehören die Betablocker zu
è den Mitteln der ersten Wahl. Erklären Sie bitte kurz
warum!
Während Nitrate und Kalziumkanalblocker nur die Sympto-
matik der Erkrankung beeinflussen, verbessern Betablocker
Symptomatik und Prognose.
Merke Betablocker sind in der Intervallbehandlung
der Angina pectoris die Medikamente der 1. Wahl, da
sie sowohl die Symptomatik als auch die Prognose der Pa-
tienten mit koronarer Herzkrankheit verbessern!
Welchen Vorteil haben die sog. selektiven Beta-
è blocker?
Selektive Betablocker hemmen selektiv die adrenergen
Substanzen am β1-Rezeptor. Da der β1-Rezeptor vornehm-
lich am Herzen vorkommt, wird diese Gruppe auch als kar-
dioselektive Betablocker bezeichnet. Die in der Therapie
der KHK erwünschten Wirkungen werden ausschließlich
über eine Blockade des β1-Rezeptors vermittelt. Der Vorteil
kardioselektiver Betablocker ist daher eine Besserung der
Herzfunktion ohne β2-Rezeptor-vermittelte Nebenwir-
kungen.
Merke Vorsicht: Auch mit selektiven Betablockern kann
nie absolute Selektivität erreicht werden!
2 1 Therapie von Herzerkrankungen
Wie wirken Betablocker am Herzen? Lassen sich
è aus diesen Wirkungen Kontraindikationen für den
Einsatz von Betablockern ableiten?
Betablocker wirken am Herzen negativ inotrop, chrono-
trop und dromotrop. Sie mindern den Sauerstoffverbrauch
des Herzens durch Senkung von Herzfrequenz und Blut-
druck. Über die verminderte Herzfrequenz und verlängerte
Diastolendauer nimmt das kardiale Sauerstoffangebot zu.
Kontraindikationen sind daher:
" Bradykardie von unter 50 Schlägen pro Minute,
" akute Herzinsuffizienz, da es durch die negativ inotrope
Wirkung zu einer akuten Dekompensation kommen
kann, und
" höhergradige AV-Blockierung.
Nennen Sie bitte 3 Grunderkrankungen, bei denen
è der Einsatz insbesondere von nicht-selektiven
Betablockern kontraindiziert ist bzw. gut überlegt sein
muss!
Eine grundsätzliche Kontraindikation für den Einsatz von
Betablockern besteht bei Patienten mit Asthma bronchiale,
da die Blockade der β2-Rezeptoren an der Bronchialmusku-
latur zu einer Bronchokonstriktion führt. Der Einsatz von Be-
tablockern bei Patienten mit Diabetes mellitus muss wohl
überlegt sein. Betablocker hemmen die hepatische Glykoge-
nolyse, so dass eine vermehrte Neigung zur Hypoglykämie
besteht. Zudem werden die Anzeichen einer Hypoglykämie
wie Schwitzen, Tachykardie und Tremor durch Hemmung
der sympathischen Gegenregulation verschleiert. Bei Patien-
ten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit kön-
nen Betablocker über eine Hemmung der β2-Rezeptoren
an der Gefäßmuskulatur die Durchblutungssituation weiter
verschlechtern.
Kennen Sie eine Sonderform der Angina pectoris,
è bei der unselektive Betablocker kontraindiziert
sind? Welches Mittel bietet sich stattdessen an?
Eine Sonderform der Angina pectoris ist die vasospastische
Angina. Hier liegt der Gefäßverengung keine Atherosklero-
se, sondern ein Koronarspasmus zu Grunde. Unselektive Be-
tablocker führen über Blockade von β2-Rezeptoren zu einer
Verengung der Koronarien, so dass sie Dauer und Häufig-
keit der ischämischen Episoden bei rein vasospastischer An-
gina pectoris verstärken. Der Koronarspasmus spricht gut
auf die Gabe eines Kalziumkanalblockers vom Dihydropy-
ridintyp an.
Der Wirkstoff Ivabradin stellt ein neues Prinzip zur
è Behandlung der Angina pectoris dar. Bitte charak-
terisieren Sie ihn kurz!
Ivabradin wird zur Behandlung der stabilen Angina pecto-
ris eingesetzt, wenn eine Therapie mit Betablockern nicht
möglich ist. Die Wirkung beruht auf Blockade von sog.
If-Kanälen, die in den Schrittmacherzellen des Sinusknotens
lokalisiert sind. Durch Blockade des Kanals verlangsamt sich
die Herzfrequenz, der Sauerstoffbedarf des Herzens sinkt
und über die verlängerte Diastolendauer nimmt das Sauer-
stoffangebot zu.
Können Sie sich vorstellen, welchen Vorteil Iva-
è bradin gegenüber Betablockern hat?
Sowohl Betablocker als auch Ivabradin verlangsamen die
Herzfrequenz. Allerdings führt Ivabradin zu einer selektiven
Abnahme der Herzfrequenz ohne Beeinflussung von Über-
leitungszeit oder Kontraktilität. Da Ivabradin keine blut-
drucksenkende Wirkung aufweist, kann es auch bei Patien-
ten mit niedrigem Blutdruck eingesetzt werden.
Durch welche unerwünschte Wirkung ist Ivabradin
è aufgefallen?
Ivabradin führt dosisabhängig bei bis zu 15% der Patienten
zu reversiblen visuellen Störungen wie Lichtempfindlich-
keit und Verschwommensehen. Die Beschwerden lassen
sich durch Beeinflussung des Schrittmacherstroms in der Re-
tina erklären.
Wie wirken Kalziumkanalblocker antianginös und
è welche Komplikation kann unter der Gabe von Kal-
ziumkanalblockern bei Patienten mit koronarer Herzer-
krankung auftreten?
Kalziumkanalblocker vermindern Nachlast und Vorlast
über arterielle und venöse Vasodilatation. Durch Senkung
des enddiastolischen Drucks reduzieren sie den Sauer-
stoffbedarf. Gleichzeitig verbessern sie über Dilatation
der Koronarien das Sauerstoffangebot. Beim koronarinsuf-
fizienten Herzen ist die Regulation des Gefäßlumens der
atherosklerotisch veränderten Wandanteile eingeschränkt.
Dies induziert den sog. Steel-Effekt, d.h. gesunde Koronar-
anteile dilatieren und bewirken eine verminderte Perfusion
von erkrankten Myokardanteilen.
Welches „Notfallmedikament“ sollte jeder Patient
è mit Angina pectoris bei sich tragen?
Genauso wie jeder Asthmatiker ein kurz wirkendes β2-Sym-
pathomimetikum bei sich haben sollte, sollte auch jeder Ko-
ronarpatient mit einem schnell wirksamen Kurzzeitnitrat
z.B. Nitrokapseln oder -spray versorgt werden. So kann der
Patient bei einem schweren Angina pectoris-Anfall selbst
eine Ersttherapie durchführen.
Bei der Nitrattherapie wird zwischen Anfallskupie-
è rung und Intervalltherapie unterschieden. Welche
Nitrate bieten sich für beide Therapieformen an? Bitte
charakterisieren Sie diese kurz!
Zur Anfallskuperierung und Intervalltherapie sind Glycerol-
trinitrat und Isosorbiddinitrat geeignet.
" Glyceroltrinitrat weist einen ausgeprägte First-Pass-Ef-
fekt auf. In der Akuttherapie kann es sublingual, in der
Intervallbehandlung oral oder als Pflaster eingesetzt wer-

den. Bei akutem Koronarsyndrom wird es als Infusion ge-
geben. Abhängig von der Applikationsart beginnt die
Wirkung nach wenigen Minuten und hält für einige Stun-
den an.
" Auch Isosorbiddinitrat ist sublingual zur Anfallskupie-
rung und oral zur Intervalltherapie indiziert. Die Wirkung
tritt nach wenigen Minuten ein, die Dauer beträgt mehre-
re Stunden.
Warum wird Isosorbidmononitrat ausschließlich
è zur Intervalltherapie der KHK eingesetzt?
Isosorbidmononitrat eignet sich aufgrund des langsamen
Wirkungseinritts ausschließlich zur Intervalltherapie, aber
nicht für die Anfallsprophylaxe.
Warum hat sich der Stellenwert für den Einsatz von
è Langzeitnitraten in der Therapie der KHK im Ver-
gleich zu früher gewandelt? Wie ist er aktuell?
Die klassische Indikation für den Einsatz von Langzeitnitra-
ten ist die symptomatische Therapie eines akuten Angi-
na-pectoris-Anfalls. Für die Intervalltherapie konnte bis-
lang keine lebensverlängernde Wirkung nachgewiesen
werden. Durch die Optimierung revaskularisierender Maß-
nahmen wie z.B. Dilatation oder Bypassoperation ist die
Therapie mit Langzeitnitraten in den Hintergrund getreten.
Indikationen für ihren Einsatz sind
" Kontraindikationen gegen eine Revaskularisation oder
" Ablehnung eines interventionellen oder operativen Ein-
griffs von Seiten des Patienten.
Erklären Sie bitte den Wirkungsmechanismus der
è organischen Nitrate!
Organische Nitrate setzen im Organismus Stickstoffmon-
oxid, kurz NO frei. NO führt über eine Aktivierung der Gua-
nylatzyklase zu Vasodilatation und verminderter Throm-
bozytenaggregation. NO wird endogen im nicht geschä-
digten Endothel gebildet. Endothelläsionen wie bei Athero-
sklerose führen daher zu einem NO-Mangel. Die
pharmakologische Freisetzung von NO aus Nitraten aktiviert
die Guanylatzyklase und erhöht die Bildung des second
messengers cGMP. Die erhöhte intrazelluläre cGMP-Konzen-
tration führt zu einer Abnahme der intrazellulären Kalzium-
konzentration mit Relaxation der glatten Muskulatur und
Vasodilatation.
An welchen Gefäßen entfalten die Nitrate ihre Wir-
è kung?
Die vasodilatierende Wirkung der organischen Nitrate be-
trifft im niedrigen Dosisbereich nur große Gefäße, insbe-
sondere venöse Kapazitätsgefäße. Es kommt zum sog. ve-
nösen Pooling und zur Vorlastsenkung. Der Sauerstoffbe-
darf wird vermindert, der enddiastolische Ventrikeldruck ge-
senkt und die myokardiale Durchblutung verbessert. In
wesentlich höherer Dosierung werden auch arterielle Wi-
derstandsgefäße beeinflusst, so dass die Nachlast sinkt.
1.1 Koronare Herzkrankheit (KHK)
3
Die direkte Dilatation der Koronarien steigert die koronare
Durchblutung und das Sauerstoffangebot.
Sie haben einem Patienten mit Angina pectoris Iso-
è sorbiddinitrat verschrieben. 2 Tage nach der ersten
Einnahme klagt er über erneute Beschwerden. Welcher
Verdacht stellt sich Ihnen?
Bei jeder längerfristigen Therapie mit organischen Nitraten
ist eine Toleranzentwicklung zu beobachten, die mit einem
Wirkverlust der Nitrate einhergeht und zu erneutem Auf-
treten der Symptome führen kann. Diese Toleranz kann
schon nach 24 Stunden auftreten. Die Ursache der Nitratto-
leranz ist unklar. Derzeit wird diskutiert, ob eine vermehrte
Bildung von Superoxidradikalen in der Gefäßwand zu einer
Inaktivierung von NO führt.
Wie können Sie die Therapie umstellen, um eine
è Nitrattoleranz zu vermeiden?
Nach Absetzen der Nitrate stellt sich rasch die ursprüngliche
Wirksamkeit ein. In der Regel wird bei stabiler Symptomatik
auf ein nitratfreies Intervall während der Nacht geachtet.
Üblicherweise wird eine orale Retardform morgens und mit-
tags appliziert.
Der Patient beklagt sich, dass er am Morgen nach
è dem nitratfreien Intervall unter pektinösen Be-
schwerden leide. Was unternehmen Sie nun?
Molsidomin ist eine Nitrat-ähnliche Substanz. Im Gegen-
satz zu organischen Nitraten tritt jedoch keine Toleranzent-
wicklung ein, vermutlich weil Molsidomin zu einer enzym-
unabhängigen NO-Freisetzung führt. Die maximale Wirk-
samkeit setzt nach 30–60 Minuten ein. Damit ist Molsido-
min für die Akuttherapie ungeeignet. Gut geeignet ist
es aber zur Überbrückung des nitratfreien Intervalls bei
Beschwerden.
Über welche typischen Nitratnebenwirkungen, die
è auch bei Molsidomin auftreten, sollten Sie Ihren
Patienten aufklären?
Durch die Vasodilatation der Nitrate treten zu Beginn der
Therapie häufig Kopfschmerzen auf, die sich im Verlauf
der Behandlung zurückbilden. Typisch sind auch Störungen
der Kreislauffunktion mit Blutdruckabfall, Reflextachykar-
die und Orthostaseproblemen.
è
Welches Phänomen wird beschrieben, wenn man
von der „paradoxen Reaktion“ bei hochdosierter
Nitrattherapie spricht?
Unter hochdosierter Therapie mit Nitraten kann es zu einer
Verschlimmerung des myokardialen Sauerstoffmangels
kommen. Ursache ist eine übermäßige Weitstellung der
Arterien mit starker Senkung des arteriellen Blutdrucks.
Hierdurch wird der koronare Perfusionsdruck vermindert
und das myokardiale Sauerstoffangebot eingeschränkt.
4 1 Therapie von Herzerkrankungen
Eine reflektorisch oder medikamentös ausgelöste Tachykar-
die führt zum einen zur Steigerung des myokardialen Sauer-
stoffverbrauchs, zum anderen vermindert sich das Sauer-
stoffangebot durch die relativ zur Dauer des gesamten Kon-
traktionszyklus verkürzte Diastolendauer.
Ein Patient unter Therapie mit Langzeitnitraten
è hat vor wenigen Stunden den Phosphodiesterase-
hemmer Sildenafil aufgrund seiner Potenzstörungen
eingenommen. Er erleidet einen schweren Angina-pec-
toris-Anfall. Wie können Sie sich diese Reaktion erklä-
ren?
Sildenafil hemmt den Abbau von cGMP und potenziert so-
mit die blutdrucksenkende Wirkung der Nitrate. Durch den
Blutdruckabfall wird die Koronardurchblutung vermindert.
Aus diesem Grund ist die Kombination des Phosphodieste-
rasehemmers mit einem organischen Nitrat absolut kontra-
indiziert. Die Nichtbeachtung dieser Interaktion hat schon
zu Todesfällen geführt.
Infobox 1.1 Antianginosa
Die Koronarinsuffizienz ist das pathophysiologische
Korrelat einer Angina pectoris. Sie bezeichnet ein
Missverhältnis zwischen myokardialem Sauerstoff-
verbrauch und -angebot. Der Sauerstoffverbrauch
kann gesenkt werden, wenn
" die Vorlast des Herzens durch Dilatation der Lungen-
strombahn und der venösen Kapazitätsgefäße ver-
mindert wird (v.a. durch Nitrate),
" die Nachlast durch Senkung des arteriellen Wider-
standes mit Betablockern oder Kalziumkanalblo-
ckern vom Dihydropyridintyp herabgesetzt wird
oder
" die Herzfrequenz durch Betablocker, Verapamil oder
Diltiazem gesenkt wird.
Betablocker
Wirkmechanismus: Kompetitive Blockierung von β1-
und β2-Rezeptoren.
Indikationen am Herz-Kreislauf-System:
" Prophylaxe der Angina-pectoris,
" Sekundärprophylaxe nach Myokardinfarkt (Progno-
severbesserung),
" arterielle Hypertonie,
" kompensierte chronische Herzinsuffizienz und
" supraventrikuläre und eingeschränkt ventrikuläre
Herzrhythmusstörungen.
Bei welchen Patienten ist eine interventionelle
è Therapie der KHK indiziert und wie wird diese
durchgeführt?
Die Indikation für einen interventionellen Eingriff ist eine
hämodynamisch relevante Koronarstenose von über
75%. Mithilfe der PTCA, der perkutanen transluminalen
Koronarangioplastie, wird die Koronarstenose mit einem
Ballonkatheter aufgeweitet.
Bei welchen Konstellationen bietet die Bypassope-
è ration Vorteile gegenüber der medikamentösen
Therapie oder der PTCA?
Es ist gesichert, dass die Bypasschirurgie die Angina-pecto-
ris-Symptomatik und die Myokardischämie vermindert und
die Lebensqualität von Patienten mit chronischer Angina
pectoris erhöht. Unabhängig hiervon zeigten frühere Stu-
dien in prognostischer Hinsicht einen signifikanten Über-
lebensvorteil der Bypassoperation für Patienten mit links-
koronarer Hauptstammstenose, Dreigefäßerkrankung
sowie Ein- und Zweigefäßerkrankung mit Beteiligung
des proximalen Ramus interventricularis anterior, insbe-
sondere bei eingeschränkter linksventrikulärer Funktion
oder ausgeprägter Ischämiereaktion.
Weitere Indikationen:
" Phäochromozytom,
" Hyperthyreose,
" essenzieller Tremor,
" Migräneprophylaxe,
" Glaukom (lokale Applikation) und
" portale Hypertonie.
Typische Wirkstoffe: Betablocker sind eine ältere Sub-
stanzklasse. Man unterscheidet die Betablocker an
Hand von Rezeptorselektivität und physikalisch-chemi-
schen Eigenschaften.
" Unselektive Betablocker sind z.B. Propranolol und
Carvedilol.
" Zu den β -selektiven Betablockern gehören z.B. Me-
1
toprolol, Bisoprolol und Atenolol.
Pharmakokinetik: Die lipophilen Wirkstoffe werden
fast vollständig im Gastrointestinaltrakt aufgenommen.
Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften
ist der First-Pass-Effekt ausgeprägt, so dass die Biover-
fügbarkeit nur bei 30% liegt. Die Elimination erfolgt
überwiegend hepatisch. Hydrophile Substanzen dage-
gen werden weniger gut absorbiert und besitzen einen
geringeren First-Pass-Effekt. Die Elimination erfolgt
über die Nieren (s. Tab. 1.1).
Dosierungen: Tab. 1.1.
è
 1.1 Koronare Herzkrankheit (KHK)
5

è Infobox 1.1

Tabelle 1.1 Ausgewählte Betablocker.

Freiname orale Einzel- β1-Selek- Lipo- Bioverfüg- ZNS- Elimination

dosis (mg) tivität philie barkeit (%) Gängigkeit

Propranolol 40–80 – +++ 30 + hepatisch

Carvedilol 12,5–25 – ++ 25 + hepatisch, renal

Metoprolol 100–200 + + 50 + hepatisch

Bisoprolol 5–10 ++ + 90 + hepatisch, renal

Atenolol 50–100 + – 50 – renal

Unerwünschte Wirkungen: Typische Folgen einer β1-Re-
zeptoren-Blockade sind Bradykardie und Blutdruckab-
fall durch Senkung der Herzmuskelkontraktilität. Uner-
wünschte Wirkungen durch Blockade der β2-Rezepto-
ren sind Bronchokonstriktion und Zunahme peripherer
Durchblutungsstörungen. Patienten mit Diabetes melli-
tus neigen zu Hypoglykämie, da zum einen die hepati-
sche Glykogenolyse gehemmt und zum anderen die An-
zeichen einer Hypoglykämie wie Schwitzen, Tachykar-
die und Tremor (sympathische Gegenregulation)
verschleiert werden. Ferner können gastrointestinale
Beschwerden, sexuelle Funktionsstörungen sowie Se-
dation, Kopfschmerzen, Schwindel und Angstzustände
Interaktionen: Betablocker dürfen aufgrund von Brady-
kardien oder AV-Blockierungen nicht mit anderen Anti-
arrhythmika (Kalziumkanalblocker vom Verapamiltyp
oder Herzglykoside) kombiniert werden. Bei Kombina-
tion mit anderen blutdrucksenkenden Pharmaka kann
Hypotonie auftreten. Betablocker vermindern die bron-
chodilatierende Wirkung der β2-Rezeptoragonisten.
Kontraindikationen:
" Absolute Kontraindikationen: Bradykardie (< 50
Schläge/Minute), akute Herzinsuffizienz, obstruktive
Atemwegserkrankung, höhergradige AV-Blockie-
rung.
" Relative Kontraindikationen: Periphere Durchblu-

auftreten. tungsstörungen, Diabetes mellitus, Schwangerschaft

und Stillzeit.

Blockade der
β1-Rezeptoren

peripherer Gefäßwiderstand: Schlagvolumen

akut , chronisch

Herzfrequenz

Koronarperfusion
Herzzeitvolumen
Diastolendauer

Sauerstoffangebot
Druck in der Aorta:
akut , chronisch

Blutdruck

Abb. 1.1 Wirkmechanismus der Beta-

Sauerstoffbedarf blocker.
è
6 1 Therapie von Herzerkrankungen

è Infobox 1.1

Nitrate und Molsidomin Typische Wirkstoffe: Die wichtigsten Nitrate sind Glyce-
Nitrate können abhängig von ihren pharmakokineti- roltrinitrat, Isosorbidmono- und -dinitrat.
schen Eigenschaften in Lang- und Kurzzeitnitrate einge- Pharmakokinetik und Dosierungen:
teilt werden. Molsidomin ist eine Nitrat-ähnliche Sub- " Nitrate: Tab. 1.2.

stanz. NO wird aus Nitraten enzymatisch durch die or- " Molsidomin wird in einen aktiven Metaboliten ver-

ganische Nitratreduktase, aus Molsidomin nichtenzy-
matisch freigesetzt.
Wirkmechanismus:
" Nitrate: Alle Nitrate wirken als Stichstoffmonoxid
(NO)-Donatoren. NO aktiviert eine lösliche Guanylat-
zyklase und damit die Bildung von cGMP. Mit dem
intrazellulären Anstieg von cGMP kommt es zur Ak-
tivierung einer membranständige Ca2+-ATPase. Kal-
ziumionen werden aus der glatten Muskelzelle trans-
portiert, die intrazelluläre Ca2+-Konzentration sinkt.
Als Folge davon kann das Gefäß relaxieren.
" Molsidomin: Die NO-Freisetzung erfolgt nichtenzy-
matisch.
Indikationen:
" Nitrate: Während Kurzzeitnitrate in Sprayform
oder als Zerbeißkapseln zur Durchbrechung eines
Angina-pectoris-Anfalls indiziert sind, werden Lang-
zeitnitrate zur Anfallsprophylaxe eingesetzt. Akut
werden Kurzzeitnitrate auch zur Vorlastsenkung
bei akuter Herzinsuffizienz verwendet
" Molsidomin: Anfallsprophylaxe, Nitrattoleranz.
Merke Da für Langzeitnitrate keine lebensverlän-
gernde Wirkung bei der koronaren Herzerkrankung
nachgewiesen werden konnte, besitzen sie im Vergleich
zu Betablockern eine untergeordnete Bedeutung.
wandelt. Das Wirkmaximum wird nach 30–60 min
erreicht. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 1,5
Stunden. Zur Therapie mit Molsidomin werden Do-
sierungen von 2 mg 2–3 x/d benötigt.
Unerwünschte Wirkungen: Häufig treten zu Beginn
einer Therapie Kopfschmerzen und Hautrötung (Flush)
durch lokale Vasodilatation im Kopf- und Halsbereich
auf. Diese Symptome gehen meist im weiteren Verlauf
der Therapie wieder zurück. Schwindel und Schwäche-
gefühl sind Ausdruck von orthostatischer Dysregulati-
on. Bei hochdosierter Therapie mit Nitraten kann
eine übermäßige Weitstellung der Venen zu schwerer
orthostatischer Hypotonie bis hin zum Bewusstseins-
verlust (Nitratsynkope) führen. Die Nitrattoleranz tritt
überwiegend bei den gebräuchlichen Langzeitnitraten,
nicht aber bei Molsidomin auf. Ferner können Übelkeit
und Störungen im Gastrointestinaltrakt, nach hohen
Dosen auch Durchfall vorkommen.
Interaktionen: Bei gleichzeitigem Alkoholkonsum wird
die vasodilatierende Wirkung der organischen Nitraten
verstärkt. Dies betrifft besonders die Flush-Symptoma-
tik im Gesichts- und Halsbereich und die orthostatische
Dysregulation. Auch Sildenafil potenziert die vasodila-
tatorische Wirkung, so dass es zur Auslösung (potenziell
tödlicher) Angina pectoris Anfälle kommen kann.
Kontraindikationen: Gleichzeitige Einnahme von Sil-
denafil, hypotones Kreislaufversagen.

Tabelle 1.2 Verschiedene Nitrate.

Freiname Applikation Wirkbeginn Wirkdauer Anwendung

Glyceroltrinitrat " sublingual " 1–3 min " 30(–60) min " Anfall, Intervall
" oral " 2–6 h " 2–6 h " Intervall
" Pflaster " 30–60 min " bis 24 h " für 12–18 h/d
" intravenös " 5–20 min " 5–20 min " instabile Angina, Infarkt
Isosorbiddinitrat " sublingual " 1–3 min " 1(–2) h " Anfall, Intervall
" oral " 30 min " 8–12(–16) h " Intervall
" intravenös " 1–3 min " 1(–2) h " instabile Angina, Infarkt
Isosorbidmononitrat " oral " 10–30(–60 min) " 4–6(–8) h " Intervall

ASS gehört zur Standardtherapie der KHK. Auf wel- Grund für den Einsatz von Acetylsalicylsäure in der
è cher pharmakodynamischen Wirkung der Acetyl- Therapie der KHK ist ihre gerinnungshemmende Wirkung.
salicylsäure beruht der Einsatz? Bitte erläutern Sie diese ASS greift in den Arachidonsäurestoffwechsel ein. Arachi-
genauer! donsäure wird im Organismus nach Endothelschädigung,

z.B. Plaqueruptur in den Koronarien, aus Phospholipiden
freigesetzt. Unter Einfluss der Zyklooxygenase wird
Arachidonsäure in Thrombozyten in Thromboxan A2 umge-
wandelt. Dieses wirkt vasokonstriktorisch und induziert die
Thrombozytenaggregation. Die gerinnungshemmende Wir-
kung der Acetylsalicylsäure beruht auf einer irreversiblen
Hemmung der Zyklooxygenase mit verminderter Throm-
boxansynthese.
In intakten Endothelzellen entsteht unter Einwir-
è kung der Zyklooxygenase das vasodilatierende
und thrombozytenaggregationshemmende Prostazy-
klin. Können Sie erklären, warum Acetylsalicylsäure re-
lativ selektiv auf die thrombozytäre Thromboxansynthe-
se und nicht auf die endotheliale Prostazyklinsynthese
wirkt?
Acetylsalicylsäure beeinflusst fast ausschließlich die
thrombozytäre Thromboxansynthese. Die endotheliale
Prostazyklinsynthese wird nur in geringem Maße beein-
trächtigt. Diese selektive, erwünschte Wirkung von Acetyl-
salicylsäure auf die thrombozytäre Thromboxansynthese
kommt durch 2 Mechanismen zustande:
" Acetylsalicylsäure hemmt in niedrigen Dosierungen nach
gastrointestinaler Resorption im Pfortaderkreislauf vor-
zugsweise die thrombozytäre Thromboxansynthese.
Die Thrombozyten werden demnach der gesamten Ace-
tylsalicylsäuredosis ausgesetzt. In der Leber wird Acetyl-
salicylsäure hydrolysiert, die Bioverfügbarkeit beträgt an-
schließend nur 40–50%. Die vaskuläre Prostazyklinsyn-
these nach der Leberpassage wird daher nur gering be-
einflusst, da hier nur noch der geringe bioverfügbare
Anteil der Acetylsalicylsäure wirkt.
" Acetylsalicylsäure führt zur einer irreversiblen Hem-
mung der Zyklooxygenase. Die kernlosen Thrombozy-
ten sind nicht zur Proteinbiosynthese befähigt und kön-
nen die Zyklooxygenase und damit Thromboxan nicht
neu synthetisieren. Eine Thromboxanwirkung kann damit
nur in neu synthetisierten Thrombozyten stattfinden. Die
kernhaltigen Endothelzellen sind dagegen in der Lage,
schnell Prostazyklin nachzubilden.
Infobox 1.2 Thrombozytenaggregationshemmer
Merke Acetylsalicylsäure ist der Thrombozyten-
aggregationshemmer der 1. Wahl.
Wirkmechanismus: Durch die irreversible Hemmung
der Zyklooxygenase kommt es zu verminderter Throm-
boxanbildung mit der Folge einer Aggregationshem-
mung der Thrombozyten. Dieser Effekt tritt bereits
bei einer Dosis von 50–100 mg/d auf. In höheren Dosen
wirkt Acetylsalicylsäure durch Hemmung der Prosta-
glandinsynthese schmerzstillend, fiebersenkend, ent-
zündungshemmend und antirheumatisch.
1.1 Koronare Herzkrankheit (KHK)
7
Sie wollen einem Patienten mit symptomatischer
è KHK ein Mittel zur Thrombozytenaggregations-
hemmung verordnen. Aufgrund eines rezidivierenden
Magenulkus in der Anamnese kommt Acetylsalicylsäure
nicht infrage. Welche alternative Substanz steht Ihnen
für diese Indikation zur Verfügung?
Clopidogrel hemmt die Thrombozytenaktivierung durch
nichtkompetitive Beeinflussung der Adenosindiphosphat-
(ADP)-Rezeptoren. Dadurch wird die Aktivierung von Glyko-
protein-IIb/IIIa-Rezeptoren in der Thrombozytenmembran
gehemmt, die Quervernetzung der Thrombozyten über Fi-
brinbrücken bleibt aus. Clopidogrel ist ein Prodrug und muss
in der Leber in einen aktiven Metaboliten umgewandelt wer-
den.
Ist es sinnvoll, Acetylsalicylsäure und Clopidogrel zu
è kombinieren?
Beide Wirkstoffe besitzen unterschiedliche Wirkmechanis-
men, so dass eine Kombination synergistische Effekte er-
zielt. Die Kombination aus Acetylsalicylsäure und Clopidog-
rel wird z.B. zur Reokklusionsprophylaxe nach koronarer
Stentimplantation über einen gewissen Zeitraum verab-
reicht. Da gleichzeitig aber das Blutungsrisiko bei Kombina-
tion beider Wirkstoffe zunimmt, ist immer eine genaue Nut-
zen-Risiko-Abwägung vorzunehmen.
Wie wird der verzögerte Wirkungseintritt von Clo-
è pidogrel verkürzt?
Die Wirkung von Clopidogrel setzt nach 7–10 Tagen ein. Um
einen schnelleren Wirkeintritt zu erreichen, wird zu Thera-
piebeginn eine Aufsättigung mit 300 mg Clopidogrel vor-
genommen. Anschließend wird Clopidogrel in einer Dosie-
rung von 100 mg/d eingesetzt.
Indikationen:
" Acetylsalicylsäure ist in niedrigen Dosierungen auf-
grund ihrer gerinnungshemmenden Wirkung bei
instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, PTCA,
Stentimplantation sowie zur Sekundärprophylaxe
der koronaren Herzkrankheit und bei zerebralen
Ischämien indiziert. Bei Unverträglichkeit gegenüber
Acetylsalicylsäure kann ersatzweise Clopidogrel ein-
gesetzt werden. Nach koronarer Stentimplantation
werden Acetylsalicylsäure und Clopidogrel zur Reok-
klusionsprophylaxe kombiniert gegeben.
è
8 1 Therapie von Herzerkrankungen

è Infobox 1.2

" Acetylsalicylsäure wird in höheren Dosierungen auf- Unerwünschte Wirkungen: Im Gastrointestinaltrakt

grund ihrer antiphlogistischen, antipyretischen und
analgetischen Wirkung zur Therapie chronisch-ent-
zündlicher Erkrankungen eingesetzt.
Pharmakokinetik: Die gerinnungshemmende Wirk-
dauer von Acetylsalicylsäure beträgt 7–10 Tage und
entspricht der Lebensdauer der Thrombozyten. Die
Plasmahalbwertszeit liegt bei ungefähr 20 Minuten.
Dosierungen: Acetylsalicylsäure wird zur Thrombozy-
tenaggregation in einer Dosierung von 50–100 mg/d
(300 mg/d zur Reinfarktprophylaxe) eingesetzt.
stehen Blutungen und Ulzera aufgrund von Schleim-
hautschädigungen im Vordergrund. In der Niere kann
es zu Durchblutungsstörungen kommen.
Interaktionen: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Gluko-
kortikoiden ist das Risiko von gastrointestinalen Blu-
tungen erhöht.
Kontraindikationen: In der Schwangerschaft wurde eine
erhöhte Blutungsneigung beschrieben. Beim Neugebo-
renen kann es zu einem frühzeitigen Verschluss des
Ductus Botalli kommen.

Wieso gehört die Gabe von Statinen zur Basisthera-
è pie der KHK?
Statine senken in der Sekundärprophylaxe der koronaren
Herzkrankheit Morbidität und Mortalität und besitzen so-
mit einen hohen Stellenwert.
Würden Sie denn auch einem Patienten mit KHK,
è aber normalen Cholesterinwerten ein Statin ver-
schreiben?
Statine haben einen von der Cholesterinsenkung unab-
hängigen kardioprotektiven Effekt, z.B. stabilisieren sie
die vulnerablen atherosklerotischen Plaques und verhindern
somit eine Plaquerupur und Verschleppung des throm-
botischen Materials. Daher zählen Statine heutzutage un-
abhängig vom Vorliegen einer Hypercholesterinämie zur
Standardtherapie der koronaren Herzkrankheit.

1.2 Akutes Koronarsyndrom

Infobox 1.3 Akutes Koronarsyndrom

Angina pectoris
in Ruhe

EKG

ST-Elevation keine ST-Elevation

Herzenzyme

positiv negativ

transmuraler intramuraler instabile

Infarkt* Infarkt Angina pectoris

akutes Koronarsyndrom
Abb. 1.2 Akutes Koronarsyndrom.
* Herzenzyme meist positiv
è

è Infobox 1.3
Unter dem Begriff akutes Koronarsyndrom werden die
instabile Angina pectoris und der akute Myokardin-
farkt zusammengefasst. Grund hierfür sind die gemein-
same Pathogenese durch Plaqueruptur mit konsekuti-
ver Thrombusentstehung und die gemeinsame Thera-
pie mit präklinischer Erstversorgung und anschließen-
der Intensivtherapie. Die Differenzierung erfolgt per
Sie werden als Notarzt zu einem Patienten gerufen,
è der unter stärksten Brustschmerzen und Dyspnoe
leidet. Das EKG zeigt eine ST-Elevation in den Ableitun-
gen II, III und aVF. Welche Verdachtsdiagnose haben
Sie und welche Basistherapie leiten Sie bei diesem Pa-
tienten ein?
Symptomatik und EKG-Befund sprechen für einen akuten
transmuralen Hinterwandinfarkt. Zur Basistherapie des
akuten Koronarsyndroms gehören die Gabe von
" 4–8 l Sauerstoff pro Minute über Nasensonde,
" 250–500 mg Acetylsalicylsäure i.v.,
" 0,4–0,8 mg Glyceroltrinitrat sublingual als Spray oder
Zerbeißkapsel,
" 3–5 mg Morphin i.v. zur Schmerzbekämpfung und
" 70 I.E./kg i.v. Heparin oder 30 mg i.v. + 1 mg/kg s.c.
Enoxaparin.
Liegt der systolische Blutdruck über 90 mmHg kann alterna-
tiv zur sublingualen Glyceroltrinitratgabe auch kontinuier-
lich 1–3 mg Nitroglycerin pro Stunde infundiert werden.
Betablocker dürfen bei nitrorefraktärer Angina oder Tachy-
kardie nur dann eingesetzt werden, wenn keine Linksherz-
insuffizienz besteht. Diazepam sollte nur bei starker Unruhe
eingesetzt werden, da es atemdepressiv wirkt.
Was ist die Therapie der Wahl beim akuten Koro-
è narsyndrom mit ST-Hebung?
Therapie der Wahl ist eine rasche Rekanalisation des In-
farktgefäßes durch eine akute perkutane Koronarinter-
plättchen-
GPIIb/IIIa-
aktivierender
Antagonisten
Faktor
b/
GPII Fibrinog GPIIb/
IIIa en
IIIa
Thrombin
Thromboxan A
1.2 Akutes Koronarsyndrom
9
EKG anhand von ST-Strecke und Labor mit Bestimmung
der Herzenzyme:
" Bei akuter ST-Elevation entwickeln die meisten Pati-
enten einen transmuralen Infarkt mit positiven Herz-
enzymen.
" Bei fehlender ST-Hebung liegt entweder eine instabi-
le Angina pectoris oder ein intramuraler Infarkt vor.
In letzterem Fall sind die Herzenzyme positiv.
vention. Akut bedeutet in diesem Zusammenhang den
Beginn der Koronarintervention innerhalb der ersten 90 Mi-
nuten nach Schmerzbeginn.
Durch welche Maßnahme lässt sich die Prognose
è einer PTCA verbessern?
Beim transmuralen Infarkt führt die periinterventionelle
Gabe von Glykoprotein IIb/IIIa-Antagonisten zur Prognose-
verbesserung. Nach Koronarintervention senkt der tempo-
räre Einsatz von GP Ilb/IIIa-Antagonisten die Restenosie-
rungsrate.
Wie wirken Glykoprotein IIb/IIIa-Antagonisten?
è
GPIIb/IIIa-Antagonisten hemmen die Thrombozytenag-
gregation durch Blockade der Glykoprotein IIb/IIIa-Rezep-
toren. Die Aktivierung von Glykoprotein IIb/IIIa ist der
gemeinsame Endpunkt verschiedener Wege der Thrombo-
zytenaktivierung z.B. durch Adenosindiphosphat, Thromb-
oxan A2 oder den plättchenaktivierenden Faktor. Fibrinogen
bindet an den Glykoprotein IIb/IIIa-Rezeptor und induziert so
eine Aggregation von aktivierten Thrombozyten.
Merke Die Blockade der gemeinsamen Endstrecke
der Thrombozytenaktivierung erklärt die sehr potente
Wirkung der GP IIb/IIIa-Antagonisten.
Kollagen
ADP Abb. 1.3 Aktivierung von
Thrombozyten und deren Aggregation.
ADP: Adenosindiphosphat;
GP: Glykoprotein.
10 1 Therapie von Herzerkrankungen
Wie werden Glykoprotein IIb/IIIa-Antagonisten ver-
è abreicht?
Die bisherigen GP Ilb/IIIa-Antagonisten werden alle intra-
venös mit einem initialen Bolus und anschließender Dauer-
infusion verabreicht. Wirksame orale GP Ilb/IIIa-Antagonis-
ten sind bislang nicht verfügbar.
Welche Alternative steht Ihnen zur Behandlung des
è akuten Koronarsyndroms zur Verfügung, wenn Sie
das Herzkatheterlabor nicht innerhalb von 90 Minuten
erreichen können?
In diesem Fall sollte unverzüglich mit einer systemischen
Lysetherapie begonnen werden. Die beste Prognose haben
Patienten, die innerhalb von 2 Stunden nach Schmerzbeginn
lysiert werden.
Welche Wirkstoffe sind für eine Fibrinolyse geeig-
è net? Stellen Sie bitte die Wirkstoffe einander
kurz gegenüber!
Klassische Fibrinolytika sind Urokinase und Streptokinase.
Nachteile dieser Medikamente sind mangelnde Fibrinselek-
tivität, schlechte Antagonisierbarkeit und stark immunoge-
ne Wirkung. Der Gewebe-Plasminogenaktivator (t-PA) ist
ein körpereigenes Enzym mit hoher Fibrinspezifität. Weiter-
entwickelte rekombinante Formen wie z.B. Reteplase und
Tenecteplase weisen geringe systemische Effekte auf und
können aufgrund verbesserter Pharmakokinetik als Bolus
verabreicht werden.
Warum sollten auch lysierte Patienten im Anschluss
è einer Koronarintervention zugeführt werden?
Nach Lysetherapie beträgt die Eröffnungsrate des Gefäßes
nur 70% im Vergleich zu den PTCA-Ergebnissen mit etwa
95%. Außerdem ist die Restenosierungsrate und damit
die Reinfarktrate sehr hoch, so dass auch lysierte Patienten
im Anschluss einer PTCA zugeführt werden sollten.
Was verstehen Sie unter dem Begriff „Rescue-
è PTCA“?
Eine Rescue-PTCA ist eine Akut-PTCA, die nach erfolgloser
Lysetherapie durchgeführt wird.
Infobox 1.4 Fibrinolyse bei Myokardinfarkt
Wirkmechanismus: Katalysierung der fibrinabhängigen
Aktivierung von endogenem Plasminogen zu Plasmin.
Abhängig von der Art der Plasminogenaktivierung wer-
den differenziert:
Warum darf eine Streptokinaselyse nicht mehrmals
è kurzfristig wiederholt werden?
Streptokinase ist ein Stoffwechselprodukt hämolysierender
Streptokokken. Da es sich also um eine körperfremde Sub-
stanz handelt, bildet der Organismus Antikörper. Bei erneu-
ter Exposition kann es zu allergischen Reaktionen und
Wirkabschwächung kommen. Als Maß für eine erfolgte
Antikörperbildung dient der Antistreptolysin-Titer. Eine
Streptokinaselyse darf frühestens nach 12 Monaten wieder-
holt werden.
Welche Vorteile bietet Urokinase gegenüber Strep-
è tokinase?
Urokinase ist ein körpereigener, aus menschlichem Urin
gewonnener direkter Plasminogenaktivator, gegen den
keine Antikörperbildung oder allergische Reaktionen
stattfinden. Durch diese Eigenschaften ist Urokinase für
Langzeit- und Wiederholungslysen geeignet.
In die Notaufnahme wird ein Patient mit nitrore-
è fraktären Brustschmerzen eingeliefert. Das EKG
zeigt lediglich ST-Senkungen linkspräkordial, Troponin
ist erhöht. Welche Form des akuten Koronarsyndroms
liegt vor und wie therapieren Sie den Patienten?
Die fehlende ST-Elevation im EKG in Kombination mit den
erhöhten Herzenzymen spricht für einen intramuralen Herz-
infarkt. Diesem liegt meistens ein inkompletter oder inter-
mittierender Koronarverschluss zugrunde. Ziel der Akut-
therapie ist es daher, einen kompletten oder permanenten
Verschluss zu verhindern. Hierfür kommen ASS, Clopidogrel
und Heparin zum Einsatz. Da allerdings das Risiko eines
kompletten Verschlusses nicht auszuschließen ist, sollten
die Patienten anschließend mit einem GP IIb/IIIa-Antagonis-
ten behandelt und einer PTCA zugeführt werden.
Merke Bei Hochrisikopatienten mit instabiler Angina
pectoris oder nicht transmuralem Myokardinfarkt füh-
ren GP Ilb/IIIa-Antagonisten zusätzlich zur Standardthera-
pie mit ASS und Heparin i.v. zu einer Verminderung von
Sterblichkeit und Myokardinfarkten. Als „Hochrisikopati-
ent“ gilt ein Patient mit akutem Koronarsyndrom, wenn
Troponin erhöht ist und hämodynamische Instabilität,
Herzrhythmusstörungen oder Diabetes mellitus vorlie-
gen!
" Urokinase und die rekominanten Fibrinolytika sind
direkte Plasminogenaktivatoren.
" Streptokinase ist ein indirekter Plasminogenaktiva-
tor. Sie verbindet sich zunächst mit einem Plasmino-
genmolekül zu einem sog. Aktivatorkomplex, der
è

è Infobox 1.4
dann seinerseits zur Aktivierung des Plasminogens
führt.
Indikationen:
" Myokardinfarkt: Den größten Nutzen erbringt die Fi-
brinolyse innerhalb eines Zeitintervalls von 2 Stun-
den nach dem Infarkt. Sind mehr als 12 Stunden
seit Symptombeginn vergangen, wird nur noch bei
persistierender Symptomatik lysiert.
" Weitere Indikationen: pAVK im Stadium III und IV,
Lungenembolie, tiefe Beinvenenthrombose, akuter
Arterienverschluss, ischämischer Schlaganfall.
Typische Wirkstoffe:
" Klassische Fibrinolytika: Streptokinase und Urokina-
se.
" Rekombinant hergestellte Plasminogenaktivatoren:
Leiten sich vom natürlichen t-PA ab, z.B. Alteplase,
Reteplase und Tenecteplase.
Pharmakokinetik: Streptokinase und Urokinase besit-
zen eine Plasma-Halbwertszeit von ungefähr 20 Minu-
ten. Die rekombinanten Varianten Reteplase bzw. Te-
necteplase weisen gegenüber der raschen Eliminierung
des natürlichen t-PA deutlich verlängerte Plasma-Halb-
wertszeiten von 4–18 min bzw. 17–20 min mit einer
insgesamt verbesserten therapeutischen Wirkung auf.
Dosierungen:
" Streptokinase: Anfangsdosis 250000 I.E., Erhaltungs-
dosis 100000 I.E./h über maximal 5 Tage.
" Urokinase: Anfangsdosis 250000–600000 I.E., Er-
haltungsdosis abhängig von der Indikation 40000–
150000 I.E./h.
Eine gefürchtete Akutkomplikation des Myokard-
è infarktes ist das Auftreten ventrikulärer Herzrhyth-
musstörungen. Wie gehen Sie vor?
Bei nichtanhaltenden Kammertachykardien werden Beta-
blocker empfohlen, bei anhaltenden Kammertachykar-
dien und therapierefraktärem Kammerflimmern Amio-
daron. Bei instabiler Hämodynamik ist eine elektrische
Kardioversion in Kurznarkose die Therapie der Wahl.
Mit welcher Wirkstoffgruppe sollten Sie einen Pa-
è tienten nach Myokardinfarkt unbedingt behandeln,
da sie einen prognostisch günstigen Effekt hat?
Betablocker sind durch einen antifibrillatorischen Effekt
in der Postinfarktphase beim Myokardinfarkt zur Sekundär-
prävention prognostisch günstig, d.h. sie senken das Risiko
des plötzlichen Herztodes. Bei komplexen ventrikulären
Rhythmusstörungen ist ihre Wirkung allerdings limitiert.
1.2 Akutes Koronarsyndrom
11
" Reteplase: 2 Bolusinjektionen im Abstand von 30 min
(10 I.E.+10 I.E.).
" Tenecteplase: Einmaliger i.v.-Bolus mit 50 mg.
Mit diesen Dosen werden Plasmaspiegel erreicht, die
die physiologische Konzentration von t-PA um das
100 bis 1000-fache übersteigen.
Unerwünschte Wirkungen: Der bessere fibrinolytische
Effekt der t-PA Derivate gegenüber den älteren Wirk-
stoffen wie Urokinase und Streptokinase wird durch er-
höhte Nebenwirkungen wie intrazerebrale Blutungen
erkauft. Da Streptokinase bakteriellen Ursprungs ist,
können Unverträglichkeiten wie Schüttelfrost, Kopf-
und Gelenkschmerzen auftreten.
Kontraindikationen:
" Zu den absoluten Kontraindikationen gehören isch-
ämischer Schlaganfall in den letzten 6 Monaten,
frühere Hirnblutung, Traumata, Operationen und
Kopfverletzungen innerhalb der letzten 3 Wochen,
zerebrales Neoplasma oder neurologische ZNS-Er-
krankung, Magen-Darm-Blutung innerhalb des letz-
ten Monats, bekannte Blutungsdiathese und dissezie-
rendes Aortenaneurysma.
" Relative Kontraindikationen sind eine transitorisch
ischämische Attacke in den letzten 6 Monaten, The-
rapie mit oralen Antikoagulanzien, Schwangerschaft,
nicht-komprimierbare Gefäßpunktionen, i.m.-Injek-
tionen, therapierefraktäre Hypertonie mit systoli-
schem Blutdruck über 180 mmHg, aktives Ulkus-
leiden, floride Endokarditis, fortgeschrittene Leber-
erkrankung oder traumatische Reanimationsmaß-
nahmen.
Ein Patient mit Vorderwandinfarkt klagt plötzlich
è über starke Dyspnoe mit rasselnder Atmung. Bei
der Auskultation hören Sie feuchte Rasselgeräusche
über den basalen Lungenabschnitten. Zu welcher Akut-
komplikation des Herzinfarktes ist es hier gekommen?
Starke Dyspnoe, rasselnde Atmung und feuchte Rassel-
geräusche sind die klassischen Symptome eines akuten
Lungenödems. Durch die akute Einschränkung der links-
ventrikulären Funktion kommt es zum Rückstau von Blut
in den kleinen Kreislauf mit Flüssigkeitsaustritt in die
Alveolen.
Wie therapieren Sie Ihren Patienten mit akutem
è Lungenödem?
Zur symptomatischen Akuttherapie des akuten Lungen-
ödems werden folgende Schritte empfohlen:
" Der Patient sollte in eine sitzende Körperposition ge-
bracht werden.
12 1 Therapie von Herzerkrankungen
" Wichtig ist eine ausreichende Oxygenierung über eine
O2-Maske, gegebenenfalls muss er intubiert und kontrol-
liert beatmet werden.
" Da durch die ausgeprägte Luftnot häufig starke Angstzu-
stände bestehen, die die Atmung weiter verschlechtern,
sollte Diazepam zur Beruhigung verabreicht werden. Da-
bei muss aufgrund der atemdepressiven Wirkung der
Benzodiazepine auf eine vorsichtige Applikation geachtet
werden.
" Gegen die Schmerzen wird Morphin eingesetzt.
" Zur Vorlastsenkung werden intravenös Nitroglyzerin und
Furosemid, gegebenenfalls wiederholt, eingesetzt. Liegt
der systolische Blutdruck unter 90 mmHg sollte auf Ni-
trate verzichtet werden.
" Weiter werden eine CPAP-Maskenbeatmung und die An-
wendung von Antiobstruktiva empfohlen.
" Lässt sich das Lungenödem durch diese Maßnahmen
nicht beherrschen, muss der Patient mittels PEEP-Beat-
mung behandelt werden.
Zur kausalen Therapie sollte der Patient so schnell wie mög-
lich einer Reperfusionstherapie zugeführt werden.
1.3 Chronische Herzinsuffizienz
Nennen Sie die beiden grundsätzlichen Therapie-
è prinzipien bei chronischer Herzinsuffizienz!
Die Pharmakotherapie der chronischen Herzinsuffizienz
verfolgt 2 Ziele:
" Entlastung des Herzens durch Senkung von Vor- und
Nachlast und
" Steigerung der Kontraktionskraft.
Welche Pharmaka werden zur Entlastungstherapie
è des Herzens eingesetzt und wo greifen diese ein?
In der Entlastungstherapie werden Betablocker, ACE-
Hemmer und Diuretika eingesetzt. Der gemeinsame An-
satz dieser Pharmaka ist eine Hemmung der bei Herzin-
suffizienz aktivierten neurohumoralen Systeme, die durch
Nach- und Vorlasterhöhung die kardiale Auswurfleistung ver-
schlechtern.
Merke Bei nachlassender kardialer Pumpleistung
setzen im Körper neurohumorale Kompensationsme-
chanismen ein, um das Herzminutenvolumen solange
wie möglich konstant zu halten und eine ausreichende
Durchblutung zentraler Organe aufrechtzuerhalten. Die
Aktivierung des sympathischen Nervensystems und
des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems führen
über eine Steigerung von Herzfrequenz, Kontraktilität
und Vorlast zu einer kurzfristigen Zunahme des Schlag-
volumens. Langfristig stehen allerdings die negativen Aus-
wirkungen eines erhöhten Sauerstoffbedarfs, die abneh-
mende Koronardurchblutung und die Downregulation
von β-Rezeptoren durch den chronisch erhöhten Kate-
cholaminspiegel im Vordergrund.
Wie sieht die Sekundärprävention nach Herzinfarkt
è aus?
Zu den allgemeinen Maßnahmen gehören die Ausschal-
tung oder Minimierung der vaskulären Risikofaktoren.
Hierzu zählen Einstellen des Rauchens, optimale Einstellung
eines Diabetes mellitus und/oder einer arterieller Hyperto-
nie sowie eine mediterrane, cholesterinarme Diät. Zu den
pharmakotherapeutischen Langzeitmaßnahmen gehö-
ren:
" Thrombozytenaggregationshemmung mit Acetylsalicyl-
säure. Bei ASS-Unverträglichkeit kann Clopidogrel verab-
reicht werden.
" Gabe von Betablockern ohne intrinsische Aktivität, da sie
die Häufigkeit von arrhythmisch bedingten Todesfällen
sowie das Reinfarktrisiko senken können.
" Einsatz von ACE-Hemmern, da diese das nach einem
Herzinfarkt einsetzende Remodeling mit Hypertrophie
und Dilatation aufhalten können.
" Gabe eines Statins zur Kardioprotektion.
Nach welchen Kriterien stellen Sie den Behand-
è lungsplan für einen Patienten mit chronischer Herz-
insuffizienz zusammen?
Wichtigstes Kriterium für die Auswahl der Therapie ist die
klinische Symptomatik. Abhängig von der Ausprägung
der Symptome und der Belastbarkeit des Patienten wird
die chronische Herzinsuffizienz nach einem 4-stufigen
Schema behandelt.
Erläutern Sie das Stufenschema zur Behandlung der
è chronischen Herzinsuffizienz!
Die Stufentherapie der chronischen Herzinsuffizienz orien-
tiert sich an der NYHA-Klassifikation, in der die Patienten
entsprechend ihrer klinischen Symptomatik in 4 Stadien ein-
geteilt werden.
" Im NYHA-Stadium I sind die Patienten trotz objektiver
Zeichen einer Herzinsuffizienz beschwerdefrei und nor-
mal belastbar. Therapeutisch werden ACE-Hemmer ein-
gesetzt.
" Im NYHA-Stadium II ist die Leistungsfähigkeit kaum ein-
geschränkt, Beschwerden zeigen sich nur bei stärkerer
körperlicher Belastung. Zusätzlich zu den ACE-Hemmern
erhalten die Patienten Betablocker und bei Flüssigkeits-
retention Diuretika.
" Im NYHA-Stadium III ist die Leistungsfähigkeit deutlich
eingeschränkt, Beschwerden zeigen sich schon bei leich-
ten, alltäglichen Belastungen. Zusätzlich zu ACE-Hem-
mern, Betablockern und Thiazid- bzw. Schleifendiu-
retika erhalten die Patienten Aldosteronantagonisten
und Herzglykoside.
 1.3 Chronische Herzinsuffizienz
13

Nitrate
Mosidomin
Herzerkrankung

peripherer Dilatation des

Widerstand ventrikuläre Ventrikels
(Nachlast ) Dysfunktion (Vorlast )

inadäquate
Kalziumkanal- Inotropika
Pumpleistung
blocker

Gefäß- Salz- und

konstriktion Diuretika
Wasserretention

Aktivierung von
Sympathikus und RAAS

Betablocker ACE-Hemmer Abb. 1.4 Kompensationsmechanismen und

Aldosteron-
Arzneimitteltherapie bei Herzinsuffizienz.
antagonisten
RAAS: Renin-Angiotensin-Aldosteron-System.

" Im NYHA-Stadium IV klagen die Patienten bereits in
Ruhe über eine Einschränkung ihrer Leistungsfähigkeit.
Die Therapie entspricht der des Stadiums NYHA III.
Abhängig von Begleit- bzw. Folgeerkankungen werden
einige Medikamente stadienunabhängig eingesetzt:
" Nach einem Herzinfarkt erhalten die Patienten stadien-
Alkoholkonsum sollte bei Männer auf maximal 30 g/d, bei
Frauen auf maximal 20 g/d begrenzt werden. Bei stabiler
Herzinsuffizienz wird regelmäßige körperliche Bewe-
gung, bei akuter bzw. dekompensierter Herzinsuffizienz
Bettruhe empfohlen.

unabhängig Betablocker und Aldosteronantagonisten.
" Bei Hypertonie werden stadienunabhängig Betablocker
und Thiazide verschrieben.
" Patienten mit Vorhofflimmern oder -flattern erhalten
bereits in den NYHA-Stadien I und II Herzglykoside.
Merke ACE-Hemmer sind Goldstandard in der Thera-
pie der chronischen Herzinsuffizienz. Sie kommen sta-
dienunabhängig bei allen Patienten zum Einsatz.
Welche nichtmedikamentösen Maßnahmen emp-
è fehlen Sie jedem Patienten mit chronischer Herzin-
suffizienz?
Erklären Sie bitte kurz die Wirkungsweise der ACE-
è Hemmer bei chronischer Herzinsuffizienz!
ACE-Hemmer führen über Hemmung der Angiotensin
II-Synthese zu einer Erweiterung arterieller und venöser Ge-
fäße. Sie senken den peripheren arteriellen Gefäßwider-
stand, die Nachlast, und entlasten den linken Ventrikel. Hier-
durch steigt das Herzzeitvolumen. Die leichte Erhöhung der
venösen Kapazität führt zu einer Abnahme des linksventri-
kulären Füllungsdrucks, also der Vorlast. Die pulmonalen
Stauungserscheinungen nehmen ab. Nach einem Herzin-
farkt greifen ACE-Hemmer direkt in das prognostisch un-
günstige „Remodeling“ ein, indem sie wachstums- und
fibrosefördernde Effekte von Angiotensin II verhindern.

Die wichtigste Maßnahme für eine erfolgreiche Therapie
ist eine Normalisierung des Körpergewichts. Der Koch-
salzkonsum sollte auf unter 3 g/d reduziert werden, die
Flüssigkeitszufuhr auf 2 I/d, bei schwerer Herzinsuffizienz
auf 1–1,5 I/d. Ausschaltbare kardiovaskuläre Risikofak-
toren wie Nikotinkonsum müssen vermieden werden, der
Bei einem Patienten unter ACE-Hemmer-Thera-
è pie steigt das Serumkreatinin initial von 2,5 auf
3,5 mg/dl an. Wie verhalten Sie sich?
Ein moderater Anstieg des Serumkreatinins ist zu Beginn
einer ACE-Hemmer-Therapie nicht ungewöhnlich. Durch
den Wegfall der Angiotensin II-bedingten Konstriktion des
14 1 Therapie von Herzerkrankungen
Vas efferens kommt es zu einem glomerulären Druckabfall
mit Abnahme der glomerulären Filtrationsrate. Kritisch ist
ein Kreatininanstieg um über 50% des Ausgangswertes.
In einem solchen Fall muss der ACE-Hemmer sofort abge-
setzt werden. Im vorliegenden Fall kann die ACE-Hemmer-
Therapie allerdings fortgesetzt werden.
Wann kommen AT1-Rezeptorantagonisten bei der
è chronischen Herzinsuffizienz zum Einsatz?
AT1-Rezeptorantagonisten werden eingesetzt, wenn die
Patienten ACE-Hemmer nicht vertragen. Dies gilt v.a.
für das Auftreten von Husten und Angioödemen, alle ande-
ren Nebenwirkungen sind bei ACE-Hemmern und AT1-Re-
zeptorantagonisten weitgehend identisch.
Merke
AT1-Rezeptorantagonisten sind hinsichtlich ih-
rer Wirkung auf die chronische Herzinsuffizienz ebenso
effektiv wie ACE-Hemmer!
Früher waren Betablocker bei chronischer Herz-
è insuffizienz aufgrund ihrer negativ inotropen Wir-
kung kontraindiziert. Warum gehört diese Substanz-
gruppe heute trotzdem zur Standardtherapie?
Mehrere klinische Studien haben gezeigt, dass Betablocker
ohne intrinsische Aktivität wie z.B. Bisoprolol oder Carve-
dilol die Prognose von Patienten mit chronischer Herzinsuf-
fizienz verbessern. Betablocker heben die Downregulation
der kardialen β-Rezeptoren auf und führen so zu einer Re-
sensitivierung gegenüber den Wirkungen der endogenen
Katecholamine. Betablocker senken die Herzfrequenz und
damit den Energieverbrauch des Herzens und reduzieren
das Risiko ventrikulärer Arrhythmien und des plötzlichen
Herztodes.
Was müssen Sie beachten, wenn Sie Herzinsuffizi-
è enz-Patienten mit Betablockern behandeln?
Die Therapie darf nur bei stabiler Herzinsuffizienz ohne
Flüssigkeitsretention begonnen werden. Initial wird mit
einer niedrigen Dosis, die etwa 1/10 der Zieldosis beträgt,
begonnen. Die Dosis sollte alle 2 Wochen verdoppelt wer-
den und kann entweder bis zu der Dosierung, die sich in
großen Interventionsstudien zur Herzinsuffizienz als effektiv
erwiesen hat, oder bis zur maximal tolerablen Dosis gestei-
gert werden. Unter der Therapie müssen Herzinsuffizienz-
zeichen, Blutdruck und Herzfrequenz regelmäßig kontrol-
liert werden.
Was fällt Ihnen zu den Stichworten „Metoprolol-
è Therapie und Genpolymorphismen“ ein?
Genpolymorphismen, also unterschiedliche Varianten
eines Gens, finden sich häufig in den Enzymen der Biotrans-
formation. Sie können zu interindividuellen Unterschie-
den in der Arzneimittelmetabolisierung und damit in
der Arzneimittelwirkung führen. Aufgrund eines CYP
2D6-Mangels können etwa 5–10% der europäischen Bevöl-
kerung den Betablocker Metoprolol nur verzögert metabo-
lisieren. Dies führt zu etwa 5- bzw. 2,5-fach höheren Wirk-
spiegeln, das Risiko für das Auftreten unerwünschten Wir-
kungen ist erhöht.
Welche Diuretika werden zur Basistherapie der
è chronischen Herzinsuffizienz eingesetzt?
Bei stabiler Herzinsuffizienz mit Flüssigkeitsretention sind
Thiaziddiuretika Mittel der Wahl, z.B. Hydrochlorothiazid
in einer Dosierung von 12,5–25 mg/d 1x täglich am Morgen.
Sie können die ACE-Hemmer-induzierte Hyperkaliämie
durch ihren hypokaliämischen Effekt ausgleichen.
Wie wirken Thiaziddiuretika?
è
Thiaziddiuretika hemmen den Na+/-Cl--Kotransporter in
der luminalen Membran der Tubuluszellen im distalen
Tubulus. Die Ausscheidung von Natrium, Chlorid und Kali-
um nimmt zu. Insgesamt führen Thiazide zu einer maxima-
len Ausscheidung von etwa 5% der glomerulär filtrierten
Natriummenge. Die Fähigkeit der Nieren zur Harnkonzen-
trierung bleibt anders als bei den Scheifendiuretika erhalten.
Warum wirken Thiaziddiuretika nicht mehr bei
è Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunk-
tion?
Thiazide wirken von luminal, d.h. sie müssen über das
Säuretransportsystem in das Tubuluslumen transportiert
werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion mit einem
Glomerulusfiltrat von unter 30 ml/min bzw. einem Serum-
kreatinin von über 2 mg/dl können sie nicht mehr in aus-
reichender Konzentration an den Wirkort gelangen.
Ein Patient hat auch unter dosisadäquater Behand-
è lung mit einem Thiaziddiuretikum deutliche Bein-
ödeme. Welche Therapieoption haben Sie nun?
Bei therapieresistenten Ödemen hat sich die Kombinations-
therapie eines Schleifendiuretikums mit einem Thiazid als
wirksam gezeigt. Durch den unterschiedlichen Wirkort
der beiden Diuretika führt diese Kombination zu einer
sequenziellen Nephronblockade: Die unter Schleifendiure-
tika kompensatorisch erhöhte distal-tubuläre Natrium-
reabsorption wird durch die Thiazide zusätzlich blockiert.
Hierbei ist eine genaue Kontrolle der Elektrolyte und des
Hydrierungszustandes des Patienten wichtig.
Erklären Sie bitte kurz, warum die Schleifendiureti-
è ka die am stärksten wirkenden Diuretika sind!
Schleifendiuretika wie z.B. Furosemid oder Torasemid sind
auch bei stark eingeschränkter Nierenfunktion noch gut
wirksam. Sie hemmen den Na+/K+/2Cl--Kotransporter im
aufsteigenden Ast der Henleschen Schleife. Hierdurch
wird die Reabsorption von maximal 20–30% des glomerulär

filtrierten Natriums gehemmt. Gleichzeitig wird der Aufbau
des osmotischen Gradienten verhindert. Die starke Diurese
und die fehlende Harnkonzentrierung machen Schleifen-
diuretika zu den am stärksten wirkenden Diuretika.
Neuere Studienergebnisse zeigen, dass der Einsatz
è von Aldosteronantagonisten in niedriger Dosierung
die Sterblichkeit bei Patienten mit chronischer Herzin-
suffizienz um 30% verringern kann. Beschreiben Sie
den Wirkungsmechanismus der Aldosteronrezeptoran-
tagonisten!
Aldosteronrezeptorantagonisten binden kompetitiv an
Aldosteronrezeptoren in spätdistalem Tubulus und Sam-
melrohr. Aldosteron stimuliert die Na+/K+-ATPase und führt
zu einer Zunahme leitfähiger Natriumkanäle. Hierdurch wird
die Natriumaufnahme und die Kalium- bzw. Protonenab-
gabe in diesem Tubulusabschnitt erhöht. Unter Einwirkung
von Aldosteronantagonisten wie Spironolacton werden
Natriumreabsorption und Kaliumsekretion gehemmt.
Merke
Aldosteronantagonisten gehören zur Gruppe
der kaliumsparenden Diuretika!
Welche Indikationen für die Aldosteronrezeptor-
è antagonisten kennen Sie?
Klassische Indikationen für den Einsatz von Aldosteron-
rezeptorantagonisten sind der inoperable primäre Hyper-
aldosteronismus und die Ödembildung bei sekundärem
Hyperaldosteronismus. Der sekundäre Hyperaldosteronis-
mus ist z.B. für die Ausbildung der kardialen Ödeme bei
Herzinsuffizienz oder für die Aszitesbildung im Rahmen
einer Leberzirrhose verantwortlich. Bei Patienten mit Herz-
insuffizienz im Stadium NYHA III und IV verbessern Aldo-
steronantagonisten zusätzlich zu ACE-Hemmern, Diuretika,
Herzglykosiden und Betarezeptorenblockern die Prognose.
Merke Die diuretische Wirkung der Aldosteronant-
agonisten ist gering. Sie führen zu einer Ausscheidung
von maximal 2–3% der Glomerulumfiltrates. Entschei-
dend für ihre Wirksamkeit bei chronischer Herzinusffizienz
ist nicht ihre diuretische Wirkung, sondern der Eingriff in
das aktivierte Renin-Angiotensin-Aldosteron-System.
Welchen Nachteil weist Spironolacton gegenüber
è dem neueren Wirkstoff Eplerenon auf?
Spironolacton ist nicht sehr spezifisch. Es bindet nicht nur
an Mineralkortikoid-, sondern auch an Sexualhormonrezep-
toren. Daher kommen typische Nebenwirkungen wie Gynä-
komastie und Amenorrhö. Der neue Aldosteronrezeptor-
antagonist Eplerenon zeigt eine hohe Spezifität zu Mineral-
kortikoidrezeptoren, so dass störende hormonelle Neben-
wirkungen nicht zu befürchten sind.
1.3 Chronische Herzinsuffizienz
15
Die Steigerung der Kontraktilität ist neben der Ent-
è lastungstherapie das wesentliche Ziel der pharma-
kotherapeutischen Intervention bei chronischer Herzin-
suffizienz. Welche Substanzgruppe wird hierfür einge-
setzt und warum?
Zur Steigerung der Kontraktionskraft werden Herzglyko-
side eingesetzt. Sie erhöhen im Vergleich zu anderen positiv
inotrop wirkenden Substanzen in therapeutisch relevanten
Dosen weder die Herzfrequenz noch den Sauerstoffbedarf
des Myokards.
Merke Herzglykoside wirken ausschließlich sympto-
matisch. Sie haben keinen Einfluss auf die Gesamtsterb-
lichkeit bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz.
Welcher molekulare Wirkungsmechanismus ist für
è die positiv inotrope Wirkung der Herzglykoside
verantwortlich?
Herzglykoside wirken positiv inotrop. Sie lagern sich spezi-
fisch und mit hoher Affinität an die Na+/K+-ATPase an. Durch
die Komplexbildung wird die Pumptätigkeit des Enzyms un-
terbrochen, der Na+/K+-Transport über die Zellmembran sis-
tiert. In der Folge nimmt die Natriumkonzentration in der
Herzmuskelzelle zu und der transzelluläre Natriumgradient
ab. Dies führt zu einer Hemmung des membranständigen
Na+/Ca2+-Austauschmechanismus, über den Natrium nor-
malerweise entlang seines Konzentrationsgefälles nach in-
nen und Kalzium nach außen transportiert wird. Der intra-
zelluläre Kalziumgehalt nimmt zu und es steht mehr
Kalzium für die elektromechanische Koppelung zur Verfü-
gung.
Herzglykoside unterscheiden sich durch ihre phar-
è makokinetischen Eigenschaften. Welches Glykosid
bevorzugen Sie bei einem Patienten mit eingeschränkter
Nierenfunktion?
Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion empfiehlt
sich der Einsatz von Digitoxin, da für diese Substanz keine
Dosisanpassung an die Nierenfunktion notwendig ist.
Nach Metabolisierung in der Leber werden die Digitoxin-Me-
taboliten über Galle und Niere ausgeschieden. Bei einge-
schränkter Nierenfunktion kommt es zu einer kompensato-
risch gesteigerten Digitoxin-Ausscheidung mit den Fäzes.
Digoxin wird vorwiegend in unveränderter Form renal
ausgeschieden, nur ein kleinerer Teil gelangt in den Stuhl.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Elimination er-
heblich verzögert, so dass die Dosis reduziert werden muss.
Definieren Sie bitte kurz die beiden Begriffe Phar-
è makokinetik und Pharmakodynamik!
Die beiden Begriffe Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
beschreiben die grundlegenden Aspekte der gegenseitigen
Beeinflussung von Wirkstoff und Lebewesen.
16 1 Therapie von Herzerkrankungen
Resorption
Metabolisierung Verteilung
Exkretion
Wirkort
pharmakologische
Wirkungen
unerwünschte Wirkungen erwünschte Wirkungen
Pharmakokinetik Pharmakodynamik
" Die Pharmakokinetik beschreibt den Einfluss des Orga-
nismus auf ein Pharmakon.
" Die Pharmakodynamik beschreibt den Einfluss eines
Pharmakons auf den Organismus mit dem dazugehöri-
gen Wirkmechanismus. So kann ein Wirkstoff rezeptor-
vermittelt z.B. intrazelluläre oder membrangebundene
Rezeptoren besetzen, Ionenkanäle beeinflussen oder
nicht-rezeptorvermittelt seine Wirkung ausüben. Die
pharmakologischen Effekte sind sowohl für die therapeu-
tisch gewünschten, aber auch für die unterwünschten
Wirkungen eines Pharmakons verantwortlich.
Können Sie einen Wirkstoff nennen, bei dem er-
è wünschte Wirkung und Nebenwirkung durch den-
selben pharmakodynamischen Effekt ausgelöst werden?
Ein gutes Beispiel ist die Hemmung der Zyklooxygenase
durch Acetylsalicylsäure. Bei Kopfschmerzen erweist sie
sich als vorteilhaft, da die Produktion der schmerzvermit-
telnden Prostaglandine vermindert wird. Gleichzeitig kann
aber die Hemmung der Thromboxanbildung ein erhöhtes
Blutungsrisiko induzieren oder die verminderte gastrale
Schleimbildung zu Magenbeschwerden führen.
Welche Organe sind von unerwünschten Wirkun-
è gen der Herzglykoside betroffen und wie äußern
sich diese?
Der große Nachteil der Herzglykoside ist ihre sehr geringe
therapeutische Breite. Die unerwünschten Wirkungen be-
treffen überwiegend Herz, Magen-Darm-Trakt und ZNS.
" Die häufigsten kardialen Nebenwirkungen sind Arrhyth-
mien, die durch die negativ dromotrope und chro-
notrope und die positiv bathmotrope Wirkung der
Herzglykoside entstehen. Sie treten bei bis zu 70% der
behandelten Patienten auf und können unter Umständen
lebensbedrohlich sein.
Akkumulation
Abb. 1.5 Pharmakokinetische und
pharmakodynamische Grundlagen.
" Zu Störungen des Magen-Darm-Trakts kommt es bei
etwa 25% der Patienten. Herzglykoside stimulieren die
Chemorezeptoren in der Area postrema der Medulla ob-
longata und lösen Übelkeit und Erbrechen aus. Weitere
Symptome sind Appetitlosigkeit, Abdominalschmerzen
und Durchfälle.
" Zentralnervöse Nebenwirkungen kommen bei 5% der
behandelten Patienten vor. Hierzu zählen Kopfschmer-
zen, starke Müdigkeit und Schlafstörungen, Verwirrtheit,
Desorientiertheit, Halluzinationen und Sehstörungen wie
Skotome und Farbsehstörungen.
Merke
Typische Arrhythmieformen bei Therapie mit
Herzglykosiden sind
" Sinusbradykardien mit ventrikulären Extrasystolen,
" paroxysmale supraventrikuläre Tachykardien mit par-
tiellem AV-Block, AV-Block Il. und III. Grades,
" gekoppelte ventrikuläre Extrasystolen wie der Bigemi-
nus und
" ventrikuläre Tachykardien.
Patienten im NYHA Stadium III erhalten regelmäßig
è eine gleichzeitige Gabe von Thiaziden und Herzgly-
kosiden. Was muss hierbei beachtet werden?
Die wichtigste Nebenwirkung der Thiazide ist die Hypokali-
ämie. Eine verminderte Kaliumkonzentration führt zu er-
höhter Empfindlichkeit gegenüber Herzglykosiden, so
dass mit vermehrtem Auftreten unerwünschter Wirkungen
gerechnet werden muss.
Kennen Sie neben der Hypokaliämie noch andere
è Zustände, die die Empfindlichkeit des Organismus
für Herzglykoside erhöhen?
Zu einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber Herzglykosi-
den führen

" Hyperkalzämie z.B. nach i.v.-Kalziumzufuhr oder bei
Erkrankungen der Nebenschilddrüsen,
" kardiale Vorerkrankungen mit Arrhythmieneigung und
" Hypoxie mit Säure-Basen-Verschiebung sowie
" höheres Alter, Niereninsuffizienz und Hypothyreose,
da die Elimination (v.a. von Digoxin) eingeschränkt ist.
Merke
Kalium hemmt, Kalzium fördert die Digitalis-
wirkung.
Unter welchen Symptomen leiden Patienten mit
è einer Glykosidvergiftung?
Die gefährlichste toxische Wirkung der Herzglykoside be-
trifft das Herz. Dabei stehen potenziell lebensbedrohliche
Rhythmusstörungen wie ventrikuläre Extrasystolen, ausge-
prägte Sinusbradykardien und Überleitungsstörungen im
Vordergrund. Bei der akuten Intoxikation droht eine Hyper-
kaliämie, die bei chronischer Intoxikation in eine Hypokali-
ämie übergehen kann.
" Frühe Vergiftungszeichen sind Übelkeit und Erbrechen,
vereinzelte Extrasystolen, AV-Block 1. Grades und Vorhof-
flimmern.
" Zu den schweren Vergiftungssymptomen zählen aus-
geprägte Sinusbradykardien, höhergradige AV-Blockie-
rungen, ektope Kammerarrhythmien und Kammertachy-
kardie.
Die Diagnose wird anhand der klinischen Kriterien und durch
Bestimmung der Plasmakonzentration gestellt.
Bei welchem Herzglykosid ist eine Vergiftung
è schwieriger zu behandeln und warum?
Eine Digitoxinvergiftung ist schwieriger zu behandeln als
eine Digoxinvergiftung. Der große Nachteil von Digitoxin
ist seine schlechte Steuerbarkeit durch die langsame Elimi-
nation. Hierdurch klingen Vergiftungssymptomen bei Über-
dosierung nur langsam ab. Genau hier liegt der Vorteil von
Digoxin. Durch die deutlich schnellere Elimination lassen die
Vergiftungszeichen nach Absetzen rasch wieder nach.
Wie behandeln Sie einen Patienten mit Digitoxin-
è Vergiftung?
Die therapeutischen Maßnahmen richten sich nach der
Schwere der Vergiftungszeichen: Bei leichten Vergiftungen
genügt das Aussetzen der Therapie für einige Tage. Bei
schweren, lebensbedrohlichen Intoxikationen ist eine
intensivmedizinische symptomatische Behandlung erfor-
derlich: Das Vorgehen bei schwerer Digitalisintoxikation zielt
auf eine Senken der gesamten Glykosidkonzentration und
auf eine Therapie der Komplikationen ab:
" Zur Senkung der gesamten Glykosidkonzentration
wird das Medikament abgesetzt, der enterohepatische
Kreislauf durch Gabe von Cholestyramin oder Aktivkohle
unterbrochen und die freie Glykosidkonzentration im
Plasma durch Gabe von Digitalisantikörpern und Hämo-
perfusion gesenkt.
1.3 Chronische Herzinsuffizienz
17
" Bei Hypokaliämie wird Kalium substituiert.
" Die Kontrolle schwerer Kammerarrhythmien erfolgt
z.B. durch i.v.-Applikation von Lidocain. Schwere Sinus-
bradykardien und höhergradige AV-Blockierungen
werden durch Gabe von 0,1–0,5 mg Atropin und ggf.
Anlage eines temporären Schrittmachers therapiert.
Warum wird heutzutage empfohlen, Herzglykoside
è in niedriger Dosis einzusetzen?
Studien zeigten, dass nur niedrige Digoxinspiegel von
0,5–0,8 ng/ml die Letalität der Herzinsuffizienz senken kön-
nen. Spiegel über 1,2 ng/ml gehen hingegen mit einer Über-
sterblichkeit einher. Möglicherweise beruht der therapeuti-
sche Effekt von Digoxin nicht auf der positiv-inotropen Wir-
kung höherer Dosierungen, sondern auf der antiadrenergen
Wirkung niedriger Dosen. Ob dieser neurohumorale Digo-
xineffekt bei der heute üblichen Therapie mit Betablockern
noch bedeutsam ist, bleibt nachzuweisen.
Sie entscheiden sich für eine Therapie mit Herz-
è glykosiden. Wie führen Sie Therapieeinleitung
und Aufrechterhaltung praktisch durch?
Bei Digoxin erfolgt die Therapieeinleitung durch langsame
Aufdigitalisierung mit der mutmaßlichen Erhaltungsdosis
von 0,25–0,375 mg/d, um unerwünschte Wirkungen mög-
lichst zu vermeiden. Konstante Plasmaspiegel und damit die
volle Wirksamkeit werden nach 7–8 Tagen erreicht. Bei
Digitoxin gibt man zur schnelleren Digitalisierung als Initial-
dosis 3 Tabletten mit 0,07 mg/d für 3 Tage und geht dann
auf die Erhaltungsdosis von 0,07–0,1 mg/d über.
Wie lange dauert es bei oraler Digitoxintherapie bis
è nach Einnahme der täglichen Erhaltungsdosis ein
Steady-State-Zustand erreicht wird?
Hier gilt die allgemeine Faustregel, dass die Plateaukonzen-
tration unabhängig von Dosis und Dosierungsintervall bei
wiederholter Medikamentengabe nach 4 Halbwertszeiten
zu über 90% erreicht ist. Die Halbwertszeit von Digitoxin be-
trägt 7–8 Tage. Wird die Digitoxintherapie mit der Erhal-
tungsdosis eingeleitet, so ist die Aufsättigung nach etwa
1 Monat erfolgt.
Wie therapieren Sie einen Patienten mit hyper-
è tropher Kardiomyopathie?
Bei hypertropher Kardiomyopathie liegt eine chronische
diastolische Dysfunktion vor. Medikamentös kommen in
erster Linie Diuretika zur Reduzierung des Blutvolumens
zum Einsatz. Sie müssen besonders vorsichtig und zuerst
niedrig dosiert verabreicht werden, da es zu einem über-
proportionalen Abfall des linksventrikulären Füllungsdrucks
mit Abfall des Schlagvolumens kommen kann. Zusätzlich
zu den Diuretika werden in der Regel ACE-Hemmer einge-
setzt. Liegen keine Kontraindikationen vor, werden Beta-
blocker zur Senkung der Herzfrequenz und damit des myo-
kardialen Sauerstoffverbrauchs verwendet. Kalziumkanal-
18 1 Therapie von Herzerkrankungen
blocker vom Verapamil-Typ sollen die Relaxation verbes-
sern und die Füllungszeit verlängern, sie sind aber umstrit-
ten.
Warum sind Herzglykoside bei einer Herzinsuffizi-
è enz im Rahmen einer hypertrophen obstruktiven
Kardiomyopathie kontraindiziert?
Der hypertrophen obstruktiven Kardiomyopathie liegt
eine chronische diastolische Dysfunktion mit endsystoli-
scher Einengung der linksventrikulären Ausflussbahn zu-
grunde. Die Obstruktion macht sich v.a. am Ende der Systole
bemerkbar, da es durch die Kontraktion des Ventrikels zu
einer weiteren Einengung der Ausflussbahn kommt. Eine
Infobox 1.5 Therapie der chronischen Herzinsuffizienz
Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz ist das
Herz nicht mehr in der Lage, ein ausreichendes Herz-
zeitvolumen zu fördern, um die Gewebe bei normalem
enddiastolischen Druck mit genügend Blut und damit
ausreichend Sauerstoff zu versorgen. Häufigste Ursache
der chronischen Linksherzinsuffizienz ist die arterielle
Hypertonie, die entweder direkt oder indirekt über
die koronare Herzerkrankung zu einer Herzleistungs-
schwäche führt. Eine chronische Rechtsherzinsuffizienz
entwickelt sich am häufigsten auf dem Boden einer
linksventrikulären Funktionsstörung. Seltenere Ursa-
chen sind z.B. das chronische Cor pulmonale infolge
eines Lungenemphysems.
Begleitend zur Pharmakotherapie ist immer an eine Un-
terstützung durch nichtmedikamentöse Maßnahmen
zu denken (Gewichtsnormalisierung, begrenzte Koch-
salzzufuhr, Flüssigkeitslimitierung, Reduktion der kar-
Tabelle 1.3 Medikamentöse Stufentherapie bei systolischer linksventrikulärer Herzinsuffizienz.
Wirkstoffgruppe NYHA I
ACE-Hemmer + +
β-Blocker (ohne intrinsische nach Myokardinfarkt,
sympathische Aktivität) bei Hypertonie
Thiaziddiuretika bei Hypertonie
Schleifendiuretika – bei Flüssigkeits-
Aldosteronrezeptorantagonisten nach Myokardinfarkt
Herzglykoside bei Vorhofflimmern oder -flattern
AT1-Rezeptorantagonisten bei ACE-Hemmer-Intoleranz
+ = indiziert; – = nicht indiziert
starke Zunahme der Kontraktilität durch Glykoside führt da-
her zu einer funktionellen Zunahme der systolischen Ste-
nose. Das abnehmende Schlagvolumen verschlechtert die
Herzinsuffizienz.
Kennen Sie noch weitere Substanzgruppen, die bei
è einer hypertrophen obstruktiven Kardiomyopathie
kontraindiziert sind?
Auch starke Vor- und Nachlastsenker wie Nitrate oder
ACE-Hemmer sind bei hypertropher Kardiomyopathie kon-
traindiziert, da sie den intraventrikulären Druckgradienten
zusätzlich erhöhen und das Herzzeitvolumen vermindern.
diovaskulären Risikofaktoren, begrenzter Alkoholkon-
sum und regelmäßige körperliche Bewegung). Im Zen-
trum der Arzneitherapie der chronischen Herzinsuffizi-
enz steht die Entlastungstherapie des Herzens durch
neurohumorale Blockade der Kompensationsmechanis-
men und die Steigerung der Kontraktilität. Zur medika-
mentösen Stufentherapie s. Tab. 1.3.
Diuretika
Diuretika hemmen die Reabsorption von Elektrolyten in
den Nierentubuli durch Blockade carriervermittelter
Transportprozesse. Sie bewirken somit primär eine
Mehrausscheidung von Elektrolyten. Da Elektrolyte
osmotisch Wasser binden, resultiert immer zusätzlich
auch eine Mehrausscheidung von Flüssigkeit.
Diuretika werden anhand ihres Angriffsorts im Tubulus-
system unterschieden (Abb. 1.6):
NYHA II NYHA III NYHA IV
+ +
+ + +
bei Flüssigkeits- indiziert und zur sequenziellen
retention Nephronblockade
+ +
retention
nach Myokard- + +
infarkt
+ +
+ +
è
 1.3 Chronische Herzinsuffizienz
19

è Infobox 1.5

juxtaglomulärer Apparat
Vas afferens

Vas efferens 3

Glomerulus 4

Bowman-Kapsel

distaler
Tubulus 4
1

proximaler Tubulus 2

Henle-Schleife

1 Carboanhydrase- Vasa
hemmstoffe recta
Sammel-
2 Schleifendiuretika rohr
3 Thiaziddiuretika
4 Kaliumsparende Diuretika Abb. 1.6 Angriffsorte verschiedener
Diuretika.

" Carboanhydrasehemmstoffe wie Azetazolamid hem-
men die Carboanhydratase im proximalen Tubulus.
" Schleifendiuretika wirken in der Henle-Schleife.
" Thiaziddiuretika entfalten ihre Wirkung am distalen
Tubulus.
den hypokaliämischen Effekt ausgleichen. Sie sind
ab NYHA Stadium II indiziert. Besteht gleichzeitig
eine Hypertonie, werden sie stadienunabhängig ein-
gesetzt.
" Arterielle Hypertonie.

" Kaliumsparende Diuretika wirken am Endteil des " Kalziumhaltige Nierensteine (kalziurische Wirkung).

distalen Tubulus und im Sammelrohr. " Diabetes insipidus.

" Osmotische Diuretika wirken im gesamten Nephron.
Thiazide
Wirkmechanismus: Über eine Blockade des Na+/Cl--Ko-
transports im distalen Tubulus führen Thiazide zur
Ausscheidung von maximal 5% des glomerulär filtrier-
ten Natriums. Die Fähigkeit zur Harnkonzentrierung
bleibt erhalten.
Indikationen:
" Chronische Herzinsuffizienz: Bei stabiler Herzinsuffi-
zienz mit Flüssigkeitsretention sind Thiazide die
Diuretika der Wahl, da sie protrahiert wirken und
die ACE-Hemmer-bedingte Hyperkaliämie durch
Typische Wirkstoffe: Das am häufigsten eingesetzte
Thiaziddiuretikum ist Hydrochlorothiazid. Weitere
Wirkstoffe sind in Tab. 1.4. angegeben.
Pharmakokinetik und Dosierungen: Tab. 1.4.
Unerwünschte Wirkungen: Die wichtigste uner-
wünschte Wirkung der Thiaziddiuretika ist die Hypo-
kaliämie. Hohe Dosierungen hemmen die tubuläre
Harnsäuresekretion mit Anstieg des Harnsäurespiegels
und können Hyperkalzämie, Abnahme der Glukosetole-
ranz und einen Anstieg von Triglyzeriden und LDL aus-
lösen.
è
20 1 Therapie von Herzerkrankungen
è Infobox 1.5
Tabelle 1.4 Dosierung und Pharmakokinetik einiger Thiaziddiuretika.
Wirkstoff orale Tagesdosis
(mg)
Hydrochlorothiazid 6,25–25
Chlortalidon 25–50
Clopamid 10–20
Xipamid 20–40
Indapamid 2,5–5
Interaktionen: Nichtsteroidale Antirheumatika und Pro-
benecid können die Sekretion der Thiaziddiuretika im
proximalen Tubulus kompetitiv hemmen und dadurch
deren Wirkung abschwächen bzw. aufheben.
Kontraindikationen: Thiaziddiuretika sind bei einge-
schränkter Nierenfunktion unwirksam. Weitere Kont-
raindikationen sind schwere Leberfunktionsstörungen,
Hypovolämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie und An-
urie sowie Allergieneigung gegen Sulfonamide.
Schleifendiuretika
Wirkmechanismus: Schleifendiuretika blockieren den
Na+/K+/2Cl--Carrier im aufsteigenden Teil der Henle-
schleife. Sie führen zu einer Ausscheidung von bis zu
25% des glomerulär filtrierten Natriums. Da der Na+/
K+/2Cl--Carrier auch an der Aufrechterhaltung des os-
motischen Gradienten beteiligt ist, nimmt die Fähigkeit
zur Harnkonzentrierung ab. Beide Effekte machen die
Schleifendiuretika zu den effektivsten Diuretika über-
haupt.
Indikationen:
" Kardiale, hepatische und renale Ödeme.
" Arterielle Hypertonie bei eingeschränkter Nieren-
funktion.
" Akuttherapie des Lungenödems (rascher Wirkeintritt
bei i.v.-Gabe).
" Hyperkalzämie und Hypermagnesiämie (Ca2+- und
Mg2+-eliminierende Wirkung).
" Forcierte Diurese bei Vergiftungen mit Stoffen, die
über die Niere ausgeschieden werden.
Typische Wirkstoffe: Am häufigsten werden das
schnellwirkende Furosemid sowie das modernere To-
rasemid verwendet.
Pharmakokinetik und Dosierungen: Schleifendiuretika
werden stark an Plasmaproteine gebunden und nur ge-
ringfügig glomerulär filtriert. Sie werden durch einen
Anionentransporter in das Tubuluslumen sezerniert.
Die Resorptionsrate aus dem Magen-Darm-Trakt be-
trägt über 60%. Die Substanzen werden rasch renal
orale Bioverfügbarkeit Eliminationshalbwertszeit
(%) (h)
60–75 6–8
64 44
90 6–7
73 7
80 15–18
ausgeschieden. Torasemid wirkt geringfügig länger als
Furosemid. Der Dosisbereich für Furosemid liegt bei
40–160 mg/d, für Torasemid bei 5–20 mg/d.
Unerwünschte Wirkungen: Hypokaliämie, Anstieg des
Harnsäurespiegels, Abnahme der Glukosetoleranz, An-
stieg von Triglyzeriden und LDL, Hypomagnesiämie, Hy-
ponatriämie, metabolische Alkalose. Hohe Dosierungen
verursachen ototoxische Störungen.
Interaktionen: Die gleichzeitige Behandlung mit ande-
ren ototoxischen Substanzen (z.B. Aminoglykosidanti-
biotika). Nichtsteroidale Antirheumatika und Probe-
necid können die Sekretion der Schleifendiuretika im
proximalen Tubulus kompetitiv hemmen und dadurch
deren Wirkung abschwächen bzw. aufheben.
Kontraindikationen: Schwere Leberfunktionsstörungen,
Hypovolämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie und An-
urie sowie Allergieneigung gegen Sulfonamide.
Aldosteronrezeptorantagonisten
Wirkmechanismus: Aldosteronantagonisten blockieren
die Aldosteronrezeptoren der Tubuluszellen und hem-
men dadurch die Wirkung von Aldosteron auf den
Na+/K+-Austauscher. Ihre diuretische Wirkung ist gering
(maximal 2–3% der Glomerulumfiltrats). Folge sind eine
erhöhte Natriumausscheidung und eine verminderte
Kaliumsekretion. Sie gehören daher zur Gruppe der
kaliumsparenden Diuretika.
Indikationen:
" Bei schwerer systolischer Herzinsuffizienz werden sie
in niedriger Dosierung additiv zur Basistherapie mit
ACE-Hemmer, Betablocker und Diuretikum verord-
net.
" Inoperabler primärer Hyperaldosteronismus.
" Sekundärer Hyperaldosteronismus: Z.B. Ödeme bei
nephrotischem Syndrom, Leberzirrhose und Herz-
insuffizienz.
Typische Wirkstoffe: Zu den Aldosteronantagonisten
zählen Spironolacton, Kaliumcanrenoat und das kürz-
lich zugelassene Eplerenon.
è

è Infobox 1.5
Pharmakokinetik: Spironolacton und Kaliumcanrenoat
unterliegen einem ausgeprägten Metabolismus. Nach
Gabe von Kaliumcanrenoat tritt Canrenon als aktiver
Hauptmetabolit auf, der die aldosteronantagonistische
Wirkung von Kaliumcanrenoat vermittelt. Canrenon
hat eine Eliminationshalbwertszeit von ca. 20 Stunden.
Eplerenon wird zu 67% über den Harn ausgeschieden.
Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 3–5 Stunden.
Spironolacton und Epleronon sind sehr schlecht was-
serlöslich und liegen nur als Tabletten vor. Kaliumcan-
renoat ist wasserlöslich und kann injiziert werden.
Dosierungen: Spironolacton wird in Dosen von 0,4 g/d
zu Beginn und von 0,05–0,2 g/d zur Dauertherapie ge-
geben. Die richtige Dosisfindung ist aufgrund des lang-
samen Wirkungseintritts schwierig. Eplerenon wird an-
fänglich in einer Dosis von 0,025 g/d gegeben, die Do-
sierung kann auf 0,05 g/d gesteigert werden.
Unerwünschte Wirkungen: Aldosteronantagonisten
können zu einer Hyperkaliämie führen, besonders bei
Niereninsuffizienz. Weitere typische unerwünschte
Wirkungen von Spironolacton und Kaliumcanrenoat
sind Gynäkomastie bei Männern, Menstruationsstörun-
gen und Hirsutismus bei Frauen und bei beiden Ge-
schlechtern Stimmveränderungen, die manchmal irre-
versibel sind. Diese unerwünschten Wirkungen können
zum Teil auf antagonistische Effekte von Spironolacton
und Kaliumcanrenoat an Androgen- und Progesteron-
rezeptoren zurückgeführt werden. Eplerenon weist
bei gleicher aldosteronantagonistischer Wirksamkeit
wie Spironolacton nur noch eine geringe Affinität zu
Androgen- und Progesteronrezeptoren auf. Demzufolge
kommt es nach Einnahme dieser Substanz nur selten zu
unerwünschten endokrinen Nebenwirkungen. Die i.v.-
Applikation von Kaliumcanrenoat wird häufig als
schmerzhaft empfunden.
Tabelle 1.5 Pharmakokinetische Parameter und Dosierungen von Digitoxin und Digoxin.
Parameter Digitoxin
enterale Resorption (%) 95–99
1
Plasmaproteinbindung (%) 95–97
Wirkungsdauer (d) 14–21
Eliminationshalbwertszeit 7–8 d
Haupteliminationsorgan Leber, Niere
Erhaltungsdosis (mg/d) p.o. 0,07–0,1
i.v. 0,07
1
Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Digitoxin liegen die wirksamen Plasmakonzentrationen etwa um den Faktor 20
höher als für Digoxin, obwohl die freie therapeutische Plasmakonzentration für beide Substanzen ähnlich ist (0,4–1,4 ng/ml).
1.3 Chronische Herzinsuffizienz
21
Kontraindikationen: Schwangerschaft, Stillzeit, Olig-
urie, Anurie, Hyperkaliämie und Hyponatriämie.
Herzglykoside
Wirkmechanismus: Alle Herzglykoside blockieren die
Na+/K+-ATPase. In der Folge nimmt die intrazelluläre
Natriumkonzentration zu und der transzelluläre Na-
triumgradient ab. Dies führt zur Hemmung des mem-
branständigen Na+/Ca2+-Austauschmechanismus, der
intrazelluläre Kalziumgehalt nimmt zu und es steht
mehr Kalzium für die elektromechanische Koppelung
zur Verfügung (positiv inotroper Effekt). Herzglykoside
sind die einzigen positiv inotrop wirkenden Substan-
zen, die in therapeutisch relevanten Dosen weder die
Herzfrequenz noch den Sauerstoffbedarf des Myokards
erhöhen.
Indikationen:
" Chronische Herzinsuffizienz NYHA III und IV, bei
gleichzeitigem Vorhofflattern- oder flimmern sta-
dienunabhängig. Die Kombination mit ACE-Hemmer,
Betablocker und Diuretikum verbessert die Belast-
barkeit und verringert die Hospitalisationsrate.
Merke Bei Patienten mit asymptomatischer Herzin-
suffizienz und Sinusrhythmus sind Digitalisglykoside
aufgrund ihrer arrhythmogenen Eigenschaften nicht indi-
ziert.
" Vorhofflimmern und -flattern zur Kammerfrequenz-
senkung.
Typische Wirkstoffe: Es ist ausreichend, Digitoxin und
Digoxin (sowie Digoxinderivate) zu verwenden, da
alle anderen Stoffe keine echten Vorteile bieten.
Pharmakokinetik und Dosierungen: Die pharmako-
kinetischen Parameter von Digitoxin und Digoxin wei-
Digoxin
50–70
20–30
4–8
40 h
Niere
p.o. 0,25–0,375
i.v. 0,25
è
22 1 Therapie von Herzerkrankungen
è Infobox 1.5
chen stark voneinander ab. Sie sind in Tab. 1.5 zusam-
mengefasst. Digoxin und seine Derivate kumulieren im
Gegensatz zu Digitoxin bei Niereninsuffizienz. Wichtig
ist die Tatsache, dass Herzglykoside heute niedriger do-
siert werden. Die durchschnittliche Erhaltungsdosis
von Digoxin beträgt 0,25–0,375 mg/d. Bei Digitoxin
gibt man als Initialdosis 3 Tage lang je 3 Tabletten zu
0,07 mg und geht dann auf die Erhaltungsdosis über.
Unerwünschte Wirkungen: Typisch sind kardiale Ne-
benwirkungen wie Sinusbradykardie, atrioventrikuläre
Leitungsstörungen und/oder eine ventrikuläre Bigemi-
nie. Außerdem werden gastrointestinale Störungen wie
Übelkeit, Appetitlosigkeit, Brechreiz, Erbrechen, Durch-
fall sowie zentralnervöse Störungen wie Müdigkeit, Far-
bensehen und Halluzinationen berichtet.
Folgende Zustände erhöhen die Empfindlichkeit gegen-
über Herzglykosiden:
" Hypokaliämie.
" Hyperkalzämie.
1.4 Herzrhythmusstörungen
Warum ist es wichtig, die Indikation zur Pharmako-
è therapie von Herzrhythmusstörungen sorgfältig zu
prüfen?
Die Indikation muss sorgfältig gestellt werden, da Antiar-
rhythmika häufig proarrhythmische und negativ-inotrope
Wirkungen aufweisen, die zu einer Verschlechterung der
Prognose beitragen können. Dies gilt insbesondere für Pa-
tienten mit vorgeschädigtem Herzen, z.B. bei koronarer
Herzkrankheit oder Herzinsuffizienz.
Nennen Sie allgemeine Indikationen zur Pharmako-
è therapie von Herzrhythmusstörungen!
Indikationen zur medikamentösen Behandlung von Herz-
rhythmusstörungen sind:
" Beseitigung ausgeprägter subjektiver Beschwerden wie
Herzrasen oder Schwindel,
" Verhinderung hämodynamischer Auswirkungen der
Rhythmusstörungen wie Blutdruckabfall und pektan-
ginöse Symptome sowie
" Verbesserung der Prognose durch Vermeidung des
plötzlichen Herztodes.
Welche Medikamente können Herzrhythmusstö-
è rungen hervorrufen?
Von besonderer Bedeutung sind
"
Arzneimittel, die über Blockade von Kaliumkanälen die
QT-Zeit verlängern und typischerweise Torsades-de-
Pointes-Tachyarrhythmien auslösen. Hierzu gehören
" Hypoxie (Cor pulmonale).
" Endokrine Störungen (Hypothyreose).
" Hypoxie (z.B. bei Myokardinfarkt).
Interaktionen: Am besten untersucht ist die Interaktion
von Chinidin mit Digoxin. Die zusätzliche Gabe von Chi-
nidin erhöht die Plasmakonzentration von Digoxin um
bis zu 50% durch Verdrängung aus der Plasmaprotein-
bindung und Verminderung der renalen Clearance.
Weitere Interaktionen, die zu einer Erhöhung der Digo-
xinspiegel führen, bestehen bei gleichzeitiger Gabe von
Clarithromycin, Chinin, Verapamil, Propafenon, Diltia-
zem, Nifedipin und Amiodaron.
Kontraindikationen: Digitalisintoxikation, insbesondere
mit Rhythmusstörungen, AV-Blockierung II. und III.
Grades, Kammertachykardie, WPW-Syndrom, Sinus-
knotensyndrom, ausgeprägte Hypokaliämie, Hyper-
kalzämie (z.B. bei Hyperparathyreoidismus), frischer
Myokardinfarkt, hypertrophische obstruktive Kardio-
myopathie, thorakales Aortenaneurysma.
Antibiotika, H1-Rezeptorantantagonisten, Antidepressiva,
Neuroleptika und verschiedene andere Arzneimittel.
" Tachykarde Rhythmusstörungen können durch Herz-
glykoside, Katecholamine, Methylxanthine, trizyklische
Antidepressiva und Neuroleptika ausgelöst werden.
" Bradykarde Rhythmusstörungen können durch Beta-
blocker, Herzglykoside, Lithiumsalze sowie zentral wirken-
de Antihypertensiva verursacht werden.
Wie werden Antiarrhythmika eingeteilt?
è
Die Arzneimittelgruppe der Antiarrhythmika umfasst sehr
unterschiedliche Substanzklassen. Die Einteilung der Anti-
arrhythmika erfolgt nach Vaughan-Williams abhängig
von ihrem Wirkmechanismus in 4 Wirkungsklassen.
Charakterisieren Sie bitte kurz die Klasse I der
è Antiarrhythmika!
Antiarrhythmika der Klasse I sind Natriumkanalblocker. Sie
verlängern die Refraktärzeit, indem sie die Wiederver-
fügbarkeit der Natriumkanäle verzögern und den schnellen
Natriumeinstrom in die Zelle hemmen. Abhängig vom Aus-
maß der Natriumeinstromblockade werden sie in 3 Sub-
klassen unterteilt.
" Klasse Ia-Antiarrhythmika wie Chinidin oder Ajmalin
führen zu einer mäßigen Natriumeinstromblockade mit
Leitungsverzögerung.

" Klasse Ib-Antiarrhythmika führen nur zu einer schwachen
Blockade des Natriumeinstroms, die Leitungsverzöge-
rung ist daher nur gering. Der Hauptvertreter dieser Klas-
se ist Lidocain.
" Klasse Ic-Antiarrhythmika wie Propafenon blockieren
den Natriumeinstrom am stärksten, so dass die Leitungs-
verzögerung hier am deutlichsten ausgeprägt ist.
Natriumkanäle sind für die schnelle Depolarisation der Myo-
kardzellen verantwortlich, so dass diese Substanzklasse
prinzipiell atrial und ventrikulär wirkt. Ventrikulär am
stärksten wirksam sind die Klasse Ib-Antiarrhythmika, Klas-
se Ia- und Ic-Antiarrhythmika sind besser im Vorhof wirk-
sam.
Warum wirken die Klasse I-Antiarrhythmika nicht
è auf den Sinus- und AV-Knoten?
Natriumkanäle haben keine Bedeutung für die Entste-
hung von Schrittmacherpotenzialen im Sinus- und AV-
Knoten. Dementsprechend haben Natriumkanalblocker
hier keinen Einfluss.
Welche Antiarrhythmika wirken bevorzugt auf den
è Sinus- und AV-Knoten?
Für die Aktionspotenziale im Erregungsbildungssystem und
im AV-Knoten sind Kalziumkanäle verantwortlich, die durch
Katecholamine stimuliert werden. Antiarrhythmika der
Klasse IV sind Kalziumkanalblocker und führen über Blo-
ckade der Kalziumkanäle zu einer verlängerten Refraktär-
zeit der Aktionspotenziale im Sinus- und AV-Knoten. Zu den
Antiarrhythmika der Klasse II gehören die Betablocker, die
die positiv chronotrope und dromotrope Katecholamin-
wirkung am Herzen aufheben. Beide Antiarrhythmikaklas-
sen werden v.a. in der Therapie supraventrikulärer
Arrhythmien mit Störungen der Erregungsbildung und
-fortleitung eingesetzt.
Wie wirken die Klasse III-Antiarrhythmika?
è handeln?
Antiarrhythmika der Klasse III verlängern die Dauer des
Aktionspotenzials durch Blockade von Kaliumkanälen,
die Refraktärzeit nimmt zu. Sie können bei den unterschied-
lichsten Arrhythmieformen eingesetzt werden, entfalten
ihre Wirkung aber in erster Linie atrial.
In welche Gruppe gehört das Antiarrhythmikum
è Adenosin? Wie wirkt es?
Adenosin lässt sich keiner der genannten Klassen zuord-
nen. Es führt über Stimulierung von Adenosinrezeptoren
im Sinus- und AV-Knoten zu einer Aktivierung von Kalium-
kanälen. Hierdurch wird die Aktionspotenzialdauer verkürzt
und die Automatie verlangsamt. Folge ist eine kurzfristige
Blockade des AV-Knotens mit Asystolie, so dass der Sinus-
knoten anschließend wieder die Frequenz vorgeben kann.
Daher ist Adenosin v.a. bei supraventrikulären Tachykar-
dien indiziert.
1.4 Herzrhythmusstörungen
23
Merke Antiarrhythmika entfalten ihre Wirkung an Vor-
hof und Ventrikel.
" Antiarrhythmika der Klassen Ia, Ic, II, III und IV sowie
Adenosin wirken v.a. atrial. Während die Antiarrhyth-
mika der Klasse Ia, Ic und III ihre Effekte am Vorhof-
myokard erzielen, wirken Antiarrhythmika der Klasse
II und IV sowie Adenosin v.a. auf den Sinus- und AV-
Knoten.
" Ventrikulär wirken Antiarrhythmika der Klasse Ic.
Warum werden die Klasse I-Antiarrhythmika zu-
è rückhaltend bewertet?
Die therapeutische Breite der Antiarrhythmika mit Klasse I-
Wirkung ist gering. Die wichtigsten unerwünschten Wirkun-
gen sind:
" Negativ inotrope Wirkung am Herzen,
" Hemmung der Automatie,
" atrioventrikuläre Blockade und
" lebensbedrohliche ventrikuläre Tachykardien wie
Kammerflattern und -flimmern.
Merke Die sog. CAST-Studie zeigte, dass der lang-
fristige Einsatz von Antiarrhythmika der Klasse I die Mor-
talität erhöht.
Wie behandeln Sie einen Patienten mit Sinustachy-
è kardie?
Zunächst müssen die Ursachen wie z.B. Hyperthyreose, An-
ämie oder Fieber eruiert werden. Eine medikamentöse The-
rapie sollte bei symptomatischen Patienten eingeleitet
werden. Mittel der Wahl sind Betablocker. Liegen Kontrain-
dikationen für Betablocker vor, können Verapamil oder Dil-
tiazem eingesetzt werden.
Würden Sie supraventrikuläre Extrasystolen be-
è
Supraventrikuläre Extrasystolen sind häufig und in der
Regel nicht behandlungsbedürftig. Bei gehäuftem Auftre-
ten können sie Vorboten von Vorhofflimmern, Vorhof-
flattern oder supraventrikulären Tachykardien sein. Wenn
überhaupt medikamentös eingriffen wird, kommen am
ehesten Betablocker wie Bisoprolol, Metoprolol oder Ateno-
lol in Frage.
Welche Herzrhythmusstörung liegt in Abb. 1.7
è vor?
Das EKG zeigt eine AV-Knoten-Reentry-Tachykardie, die
zu den paroxysmalen supraventrikulären Tachykardien zählt.
Sie nimmt ihren Ursprung im AV-Knoten und wird dort
durch kreisende Bewegungen aufrechterhalten. Beginn
und Ende erfolgen typischerweise plötzlich, die Herzfre-
quenz liegt zwischen 160 und 250 Schlägen/min. Bei herz-
kranken Patienten kann es zu einer kritischen Verminderung
24 1 Therapie von Herzerkrankungen
I V1
V2
II
V3
III
aVR
V4
aVL
V5
aVF V6
des Herzzeitvolumens mit Schwindel, Angina pectoris oder
Synkopen kommen.
Wie therapieren Sie die in Abb. 1.7 dargestellte
è Herzrhythmusstörung?
Als erste therapeutische Maßnahme bei einer AV-Knoten-
Reentry-Tachykardie sollte versucht werden, den Anfall
nichtmedikamentös zu unterbrechen. Hierzu dient die
Vagusstimulation durch Karotisdruck oder Pressatmung.
Pharmakologisch können 3–12 mg Adenosin i.v. im Ab-
stand von 1–2 Minuten eingesetzt werden. Adenosin ist
wegen seiner kurzen Wirkungsdauer besonders gut steuer-
bar. Alternativ können Verapamil langsam i.v. oder Meto-
prolol verabreicht werden. Zur Rezidivprophylaxe eignen
sich Verapamil, Metoprolol und Sotalol. Effektiver ist aber
eine Radiofrequenz-Katheterablation.
Was müssen Sie bei der Anwendung von Adenosin
è beachten?
Adenosin kann zu einem kurzfristigen Sinusarrest von
unter 5 Sekunden führen. Andere Nebenwirkungen sind
Hypotonie mit Flush, Übelkeit und Schwindel. Außerdem be-
steht die Gefahr eines Bronchospasmus.
Welche Akutmaßnahmen zur Anfallsunterbre-
è chung und Rezidivprophylaxe ergreifen Sie bei
einem Patienten, der unter einer Tachykardie infolge
eines Präexzitationssyndroms leidet?
Einem Präexzitationssyndrom liegt das Vorhandensein
akzessorischer Leitungsbahnen zugrunde, die zusätzlich
zum spezifischen Reizleitungssystem eine Koppelung zwi-
schen Vorhof und Herzkammer ermöglichen. Bekanntestes
Beispiel ist das Wolff-Parkinson-White-Syndrom, kurz WPW-
Syndrom. Zur Anfallsunterbrechung wird der N. vagus sti-
muliert und evtl. das Klasse Ia-Antiarrhythmikum Ajmalin
Abb. 1.7 Herzrhythmusstörung
eines 42-jährigen Patienten: Herz-
frequenz 210/min, schmale QRS-
Komplexe, regelmäßige RR-Intervalle,
keine P-Welle.
langsam injiziert. Für die Dauertherapie stellt die Radio-
frequenzablation mit einer Erfolgsquote von 95% die The-
rapie der Wahl dar.
Kennen Sie Antiarrhythmika, die bei Patienten mit
è WPW-Syndrom kontraindiziert sind?
Kontraindiziert sind Herzglykoside und Verapamil, da sie
die Refraktärzeit der akzessorischen Bahn verkürzen und
zu Kammerflimmern führen können.
Welche Herzrhythmusstörung liegt in Abb. 1.8 vor?
è Welche Therapieprinzipien können angewendet
werden?
Das EKG zeigt eine Tachyarrhythmia absoluta. Typisch sind
unorganisierte Vorhofdepolarisationen ohne effektive Vor-
hofkontraktionen. Vorhofflimmern ist die häufigste Störung
des Herzrhythmus. Prinzipiell werden 2 Therapieprinzipien
unterscheiden:
" Rhythmuskontrolle oder Kardioversion zur Herstellung
oder Erhalt des Sinusrhythmus und
" Frequenzkontrolle zur Senkung der Kammerfrequenz.
Nennen Sie die Therapieziele in Abhängigkeit von
è der Dauer des Vorhofflimmerns!
Abhängig von der Dauer des Vorhofflimmerns stehen ent-
weder Rhythmuskontrolle oder Kammerfrequenznormali-
sierung im Vordergrund.
" Kennzeichen des paroxysmalen Vorhofflimmerns ist
der spontane Übergang in den Sinusrhythmus innerhalb
von 48 Stunden. Therapieziel ist der Erhalt des Sinus-
rhythmus. Heute gilt die medikamentöse oder elektri-
sche Kardioversion zur Rhythmuskontrolle als Therapie
der 1. Wahl.
" Ein persistierendes Vorhofflimmern liegt vor, wenn es
innerhalb von 48 Stunden zu keiner spontanen Kon-
 1.4 Herzrhythmusstörungen
25

I *

II

III

aVR

aVL

aVF

V1

V6 Abb. 1.8 Tachykarde Herzrhythmus-

störung.

version kommt. Wichtigste Akutmaßnahme ist die Kon- Wie führen Sie die Antikoagulation bei Patienten
trolle der Kammerfrequenz. Eine medikamentöse oder
è mit Vorhofflimmern durch?
elektrische Konversion zum Sinusrhythmus ist zwar noch
Die Antikoagulation wird abhängig vom individuellen
möglich, rückt aber in den Hintergrund.
"
Schlaganfallrisiko durchgeführt:
Permanentes Vorhofflimmern ist nicht mehr in den " Patienten unter 65 Jahren ohne kardiale Grunderkran-
Sinusrhythmus zurückzuführen. Hier sind Kammerfre-
kung haben ein niedriges Schlaganfallrisiko. Hier ist
quenznormalisierung und Embolieprophylaxe die vor-
eine Thrombozytenaggregationshemmung mit Acetyl-
rangigen Behandlungsziele. Bei schweren und subjektiv
salicylsäure 100 mg/d ausreichend.
belastenden Formen wird heute häufig eine elektrische " Ein erhöhtes Thromboembolierisiko liegt bei Patienten
Ablation von Flimmerherden in den unteren Abschnitten
über 65 Jahren vor, die z.B. an Linksherzhypertrophie, Hy-
der Lungenvenen angestrebt.
pertonie oder koronarer Herzkrankheit leiden. Hier wird
Phenprocoumon in niedriger Dosierung mit einer INR von
Was müssen Sie vor Durchführung einer Kardiover-
è sion bei Patienten mit Vorhofflimmern beachten?
2,0–2,5 empfohlen.
" Patienten mit thromboembolischen Komplikationen in

Bei Durchführung einer medikamentösen oder elektri-
schen Kardioversion ist die Dauer des Vorhofflimmerns ent-
scheidend:
" Besteht das Vorhofflimmern weniger als 24 Stunden
kann sofort mit der Kardioversion begonnen werden.
" Besteht das Vorhofflimmer länger als 24 Stunden oder
ist die Dauer unbekannt, kann es im hypokinetischen lin-
ken Vorhof zur Ausbildung von Thromben gekommen
sein. Diese können sich nach erfolgter Rhythmisierung
ablösen und zu einer Embolie führen. Daher sollte vor
der Kardioversion zunächst für 3 Wochen eine Antiko-
agulation erfolgen. Diese muss nach der Kardioversion
für weitere 4 Wochen fortgeführt werden.
der Anamnese oder einer deutlich eingeschränkten links-
ventrikuläre Funktion werden aufgrund des stark er-
höhten Thromboembolierisikos auf einen INR-Wert
von 2,5–3,5 eingestellt.
Kennen Sie eine Möglichkeit, die präinterventio-
è nelle Antikoagulation bei Patienten ohne Risiko-
faktoren für eine Thromboembolie zu umgehen?
Wird eine raschere Kardioversion angestrebt, z.B. bei hämo-
dynamischer Instabilität, kann das Vorliegen eines Vorhof-
thrombus alternativ durch eine transösophageale Echo-
kardiografie ausgeschlossen und die Kardioversion bei
negativem Befund unmittelbar anschließend vorgenommen
werden.
26 1 Therapie von Herzerkrankungen
Welche Medikamente eignen sich für eine medika-
è mentöse Kardioversion bei Patienten mit Vorhof-
flimmern?
Zur pharmakologischen Rhythmuskontrolle eignen sich
Antiarrhythmika der Klassen I und III. Die Auswahl richtet
sich nach der kardialen Grunderkrankung:
" Bei Patienten mit kardialer Grunderkrankung werden
Antiarrhythmika der Klasse III eingesetzt. Mittel der
Wahl ist Amiodaron.
" Bei herzgesunden Patienten werden Antiarrhythmika
der Klasse Ic wie Flecainid und Propafenon oder der
Klasse Ia wie Chinidin oder Disopyramid eingesetzt.
Welche Indikationen für Amiodaron kennen Sie?
è " Bei Zuständen oder Erkrankungen, die mit einem ge-
Amiodaron wird hauptsächlich bei Patienten mit kardialer
Grunderkrankung eingesetzt.
Indikationen zur peroralen Gabe sind ventrikuläre Tachykar-
dien, supraventrikuläre Tachykardien und therapierefraktäre
Tachyarrhythmien einschließlich des therapierefraktären
Vorhofflimmerns.
Intravenös wird es zur akuten medikamentösen Konver-
sion von ventrikulären und supraventrikulären Tachykardien
verwendet.
Bei welchen Patienten darf eine Amiodaron-Gabe
è nur unter strenger Indikationsstellung erfolgen?
Da Amiodaron ein jodhaltiges Medikament ist, darf es
nicht bei Patienten mit latenter oder manifester Hyper-
thyreose verabreicht werden. Ist die Gabe unverzichtbar,
muss bei diesen Patienten eine Schilddrüsenblockade
mit Perchlorat und/oder Thiamazol durchgeführt werden.
Nennen Sie einige unerwünschte Wirkungen von
è Amiodaron!
Amiodaron kann eine Vielzahl von unerwünschten, teil-
weise gefährlichen Wirkungen induzieren. Dazu gehören
" Schilddrüsenfunktionsstörungen meistens in Form einer
Hyperthyreose,
" interstitielle Lungenfibrose, die potenziell tödlich ver-
laufen kann,
" Hornhautablagerungen,
" toxische Neuropathien,
" Leberschädigungen sowie
" Lichtdermatosen.
Diese Wirkungen sind zeit- und dosisabhängig.
Merke Proarrhythmische Effekte treten unter Amio-
daron deutlich seltener auf als bei anderen Antiarrhyth-
mika. Ihre Häufigkeit liegt etwa bei 2–3%.
Welche Pharmaka setzten Sie zur Frequenzkon-
è trolle eines permanenten Vorhofflimmerns ein?
Ziel der Akuttherapie ist die Reduktion der Kammer-
frequenz auf 60–80 Schläge/min. Hierzu werden negativ
dromotrope Substanzen mit Hemmung der AV-Überlei-
tung eingesetzt. Die Wahl des Medikaments erfolgt dabei
in Abhängigkeit der Begleiterkrankungen:
" Bei gleichzeitiger Herzinsuffizienz ist die i.v.-Gabe von
Digoxin das Mittel der Wahl. Allerdings ist mit Herzglyko-
siden erst bei höheren Dosierungen eine ausreichende
Frequenzsenkung möglich. Da die Wirkung von Herzgly-
kosiden bei Belastungen häufig alleine nicht ausreichend
ist, werden sie in der Regel mit einem Betablocker oder
Kalziumkanalblocker kombiniert.
steigerten Sympathikotonus einhergehen, wie z.B.
bei Belastung oder Hyperthyreose bieten sich in erster
Linie Betablocker wie z.B. Metoprolol oder alternativ
Kalziumkanalblocker vom Verapamil-Typ an. Aufgrund
der kurzen Wirkungsdauer muss die Gabe ggf. wiederholt
werden.
Bei einem Patienten mit Vorhofflimmern lässt sich
è die Kammerfrequenz trotz Gabe von Digitoxin und
Betablockern nicht senken. Welche Therapieoption ha-
ben Sie?
Bei ungenügender Senkung der Kammerfrequenz kann eine
Hochfrequenzablation des AV-Knotens mit anschließen-
der Schrittmacherimplantation durchgeführt werden.
Wie führen Sie eine Rezidivprophylaxe bei Patien-
è ten mit permanentem Vorhofflimmern durch?
Die effektivste Substanz für die Rezidivprophylaxe mit Er-
halt des Sinusrhythmus ist Amiodaron. Aufgrund seines
Nebenwirkungsprofils sollte es allerdings nicht langfristig
gegeben werden. Bei Patienten mit kardialer Grunderkran-
kung ist es dennoch Mittel der Wahl. Bei herzgesunden Pa-
tienten werden Betablocker eingesetzt.
Selten können auch supraventrikuläre Tachykar-
è dien eine Verbreiterung des QRS Komplexes aufwei-
sen, so dass die Differenzierung zu einer ventrikulären
Tachykardie erschwert ist. Wie sollten Sie in diesem
Fall therapeutisch vorgehen?
Gemäß dem Leitsatz „treat the worst case“ wird in diesem
Fall wie bei einer ventrikulären Tachykardie therapiert.
Medikament der Wahl ist dabei Ajmalin.
Was unternehmen Sie bei behandlungsbedürftigen
è ventrikulären Extrasystolen?
Behandlungsbedürftig sind potenziell maligne ventriku-
läre Extrasystolen bzw. nicht anhaltende ventrikuläre
Arrhythmien, die in anhaltende Kammertachykardien
oder Kammerflimmern übergehen können. Sie treten bei

Patienten mit organischen Herzkrankheiten auf und führen
zu komplexen Arrhythmien im Langzeit-EKG. Therapeutisch
kommen v.a. Betablocker oder Amiodaron in Frage. Klas-
se I-Antiarrhythmika wie Ajmalin dürfen nur bei symptoma-
tischen Arrhythmien und ansonsten herzgesunden Patien-
ten eingesetzt werden
Welches Therapieverfahren ist heutzutage bei Pati-
è enten mit überlebtem Kammerflimmern indiziert?
In diesem Fall sind medikamentöse Maßnahmen allein
wenig effektiv. Bei Patienten mit Zustand nach Kammer-
flimmern oder Reanimation wegen Herzrhythmusstörungen
besteht heute im Prinzip die Indikation für einen implantier-
baren Kardioverter/Defibrillator.
Was müssen Sie bei anhaltenden ventrikulären Ta-
è chykardien unternehmen?
Da anhaltende ventrikuläre Tachykardien immer in ein Kam-
merflattern und -flimmern übergehen können, sollte sofort
therapeutisch eingegriffen werden. Mittel der Wahl zur Un-
terbrechung ist eine sofortige Elektrokardioversion in
Kurznarkose, die medikamentöse Therapie steht im Hinter-
grund. Für die Rezidivprophylaxe eigenen sich Betablocker,
Sotalol oder Amiodaron.
Welche Maßnahmen ergreifen Sie bei Auftreten
è von Kammerflimmern?
Akut sollten die gängigen Erstmaßnahmen mit Beatmung
und Herzdruckmassage durchgeführt werden. Sobald ver-
fügbar, steht die wiederholte Defibrillation mit 200–400
Joule im Vordergrund. Bleiben diese Maßnahmen erfolglos
bleiben, wird Epinephrin injiziert und erneut defibrilliert.
Bleibt auch der dritte Elektroschock erfolglos, wird 300 mg
Amiodaron i.v. als Bolus, gefolgt von 150 mg i.v. als Folge-
dosis, gegeben. Nach erfolgreicher Reanimation wird eine
Intensivüberwachung angeschlossen und die Indikation zur
Implantation eines Kardioverters/Defibrillators geprüft.
Infobox 1.6 Antiarrhythmika
Dies ist eine Arzneimittelgruppe mit unterschiedlichen
Wirkprinzipien. Die Einteilung erfolgt nach Vaughan-
Williams in 4 verschiedene Wirkungsklassen (Tab. 1.6).
Klasse I-Antiarrhythmika (Chinidin)
Merke In den letzten Jahren ist die Bedeutung der Klas-
se I-Antiarrhythmika deutlich zurückgegangen, da sie
deutliche proarrhythmische Effekte aufweisen und kein
Nachweis für einen lebensverlängernden Nutzen vorliegt.
Besonders bei benignen Herzrhythmusstörungen ist eine
sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung notwendig.
1.4 Herzrhythmusstörungen
27
Nennen Sie Ursache und Therapie bradykarder
è Herzrhythmusstörungen!
Bradykarde Rhythmusstörungen sind in der Regel die Fol-
ge von sinuatrialen Erregungsbildungs- und -leitungsstö-
rungen sowie von AV-Überleitungsstörungen. Häufig sind
Arzneimittel die auslösende Ursache. Infrage kommende
Medikamente sind z.B. Herzglykoside, Antiarrhythmika, Kal-
ziumkanalblocker und Betablocker. Behandlungsbedürftig
sind Symptome wie Müdigkeit, Schwindel und Synkopen.
Grundsätzlich ist die Schrittmachertherapie der Arzneithe-
rapie vorzuziehen.
Welche Medikamente können bei akuten Bradykar-
è dien eingesetzt werden?
Zur Therapie akuter Bradykardien eignet sich
" Atropin als Parasympatholytikum in einer Dosierung
von 0,5–1 mg i.v. oder
" Sympathomimetika wie z.B. Orciprenalin. Hier ist die
Gefahr ventrikulärer Arrhythmien allerdings höher als
bei Einsatz von Atropin.
Was müssen Sie bei einem Patienten mit Herzstill-
è stand infolge Asystolie unternehmen?
Die wichtigste Sofortmaßnahme ist die externe Herzmas-
sage mit Beatmung. Medikamentös wird Epinephrin mög-
lichst über einen zentralen Venenkatheter in eine herznahe
Vene injiziert. Die Injektion muss ggf. nach 3–5 Minuten
wiederholt werden. Falls kein venöser Zugang möglich
und der Patient intubiert ist, kann Epinephrin verdünnt
auch endotracheal gegeben werden. Bleiben diese Maß-
nahmen erfolglos, wird zunächst ein epikutaner Schrittma-
cher angelegt. Später erfolgt dann evtl. eine endgültige
Schrittmacherimplantation.
Von den Klasse I-Antiarrhythmika soll beispielhaft Chi-
nidin, ein Alkaloid aus der Rinde des Chinabaumes, ge-
nauer beschrieben werden.
Wirkmechanismus: Chinidin ist ein Natriumkanalblo-
cker. Es vermindert die Automatie und die Überlei-
tungsgeschwindigkeit in Vorhof, AV-Knoten und Kam-
mer und verlängert die effektive Refraktärzeit in diesen
Strukturen.
Indikationen: Chinidin kann zur Rezidivprophylaxe von
Vorhofflimmern nach Kardioversion eingesetzt werden.
Ansonsten ist die Anwendung von Chinidin als Antiar-
rhythmikum stark zurückgegangen.
è
28 1 Therapie von Herzerkrankungen

è Infobox 1.6

Tabelle 1.6 Klassifikation der Antiarrhythmika nach Vaughan-Williams.

Klasse Wirkmechanismus Effekt Wirkort Präparate

I Na+-Kanalblockade Leitungsverlangsamung

a mäßige Blockade gering v.a. atrial, weniger Chinidin, Disopyramid

stark ventrikulär

b leichte Blockade sehr gering Ventrikel Lidocain, Mexiletin

c deutliche Blockade stark v.a. atrial, weniger Flecainid, Propafenon

stark ventrikulär

II Betablockade Verlangsamung des AV-Knoten, Ventrikel Metoprolol, Atenolol,

Sinusrhythmus Carvedilol

III K+-Kanalblockade Verlängerung des v.a. atrial, weniger Amiodaron, Sotalol

Aktionspotenzials stark ventrikulär

IV Ca2+-Kanalblockade Senkung der Herzfrequenz AV-Knoten Verapamil, Diltiazem

Verlängerung der AV-Über-
leitungszeit

Pharmakokinetik: Chinidin wird enteral gut resorbiert,
die maximale Wirkung wird nach 1–3 Stunden erreicht.
Die Plasmahalbwertszeit beträgt 5 Stunden für Chinidin
und 9–12 Stunden für seinen aktiven Metaboliten. Chi-
nidin wird vorwiegend in der Leber (CYP 3A4) verstoff-
wechselt.
Dosierung: Zur Rezidivprophylaxe von Vorhofflimmern
nach Kardioversion werden bis zu 2×500 mg/d p.o. ge-
geben.
Wirkmechanismus: Amiodaron verlängert die Refrak-
tärzeit aller kardialen Strukturen (Vorhöfe, AV-Knoten,
Leitungsbahnen sowie Ventrikelmyokard). Die Verlän-
gerung der Aktionspotenzialdauer wird auf die Hem-
mung von Kaliumkanälen zurückgeführt. Amiodaron
blockiert neben Kaliumkanälen auch Natrium- und Kal-
ziumkanäle sowie Betarezeptoren.
Indikationen:
" Peroral:

Unerwünschte Wirkungen: Chinidin kann allergische – Symptomatische und behandlungsbedürftige su-

Reaktionen auslösen. Nach peroraler Gabe führt es zu
Magen-Darm-Beschwerden, so dass die Verträglichkeit
mit einer Testdosis geprüft werden sollte. Nach hohen
Dosen treten zentralnervöse Störungen mit Hörverlust
und Tinnitus sowie Kopfschmerzen, Schwindel und
Sehstörungen auf. Schon in niedriger Dosierung muss
mit proarrhythmischen Effekten (Torsade-de-pointes-
Tachykardie, Kammerflimmern) gerechnet werden.
praventrikuläre und ventrikuläre Arrhythmien bei
Patienten mit manifester Herzinsuffizienz oder
deutlich eingeschränkter linksventrikulärer Funkti-
on (z.B. nach Myokardinfarkt, behandlungspflichti-
ge ventrikuläre Arrhythmien).
– Rezidivprophylaxe bei therapierefraktärem Vorhof-
flimmern.
" Intravenös:

Interaktionen: Chinidin verstärkt die Wirkung von ora-
len Antikoagulanzien und Digitalisglykosiden. Die Chi-
nidin-Wirkung wird durch Verapamil und Amiodaron
verstärkt und durch Phenytoin und Rifampicin abge-
schwächt.
Kontraindikationen: Chindin-Allergie, Myokardinsuffi-
zienz, partieller oder totaler AV-Block.
Klasse III-Antiarrhythmika (Amdiodaron)
Zunehmend häufiger wird das Klasse III-Antiarrhythmi-
kum Amiodaron eingesetzt.
– Lebensbedrohliche, therapierefraktäre ventrikuläre
Arrhythmien.
– Supraventrikuläre und ventrikuläre Arrhythmien
nach kardiochirurgischen Eingriffen und oder aku-
tem Myokardinfarkt.
Pharmakokinetik: Amiodaron wird nur mäßig aus dem
Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die Bioverfügbarkeit
nach peroraler Gabe ist gering und sehr variabel. Es
ist außerordentlich lipophil und reichert sich im Ge-
webe an. Amiodaron wird hauptsächlich in der Leber
metabolisiert. Etwa 85–90% werden mit der Galle,

è

è Infobox 1.6
der Rest renal eliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit
ist mit 1–2 Monaten ungewöhnlich lang.
Dosierung: Die Aufsättigung erfolgt mit 0,6 g/d, die Er-
haltungsdosis beträgt 0,2 g/d an 5 Tagen der Woche.
Unerwünschte Wirkungen: Potenziell gefährlich ist die
interstitielle Lungenfibrose. Gelbbraune Korneaablage-
rungen sind nach Absetzen von Amiodaron reversibel.
Lipofuscineinlagerungen führen zu blaugrauen Haut-
verfärbungen. Es besteht eine erhöhte Sensibilität ge-
genüber Sonnenlicht (Photosensibilität). Schilddrüsen-
funktionsstörungen (hypothyreote Zustände, thyreo-
toxische Krisen) werden auf den Iodgehalt von Amio-
daron zurückgeführt. Zudem treten zentralnervöse
Störungen wie Parästhesien, Tremor und Kopfschmer-
zen auf.
Interaktionen: Amiodaron kann die Konzentration und
Wirkung von Phenytoin, oralen Antikoagulanzien, Dig-
oxin und Ciclosporin durch Abbauhemmung erhöhen.
Dies macht Konzentrationsbestimmungen und meist
Dosisreduktionen nötig. Die gleichzeitige Gabe von An-
tiarrhythmika der Klassen I und III, Makrolidantibiotika,
Lithium und Terfenadin und jedes anderen QT-Zeit-ver-
längernden Medikaments kann durch additive Verlän-
gerung der QT-Zeit zu ventrikulären Arrhythmien füh-
ren. Bei gleichzeitiger Gabe von Betablockern und/oder
Kalziumkanalblockern (Verapamil, Diltiazem) besteht
die Gefahr von Bradykardien.
1.4 Herzrhythmusstörungen
29
Kontraindikationen: Höhergradige AV-Blockierungen,
Schilddrüsenfunktionsstörungen, Jodallergie, intensive
Sonnenexposition. Frauen im gebährfähigen Alter dür-
fen kein Amiodaron erhalten.
Adenosin
Adenosin und die beiden Herzglykoside Digoxin und
Digitoxin zählen zu den nicht klassifizierbaren Anti-
arrhythmika. Adenosin ist ein im Organismus vorkom-
mendes, natürliches Nukleosid.
Wirkmechanismus: Adenosin verkürzt durch Aktivie-
rung von acetylcholinabhängigen Kaliumkanälen im
Sinusknoten und im Vorhof die Aktionspotenzialdauer
und senkt die Sinusfrequenz. Am AV-Knoten wird die
Überleitung blockiert, so dass supraventrikuläre Tachy-
kardien unterbrochen werden.
Indikationen: Akute Durchbrechung supraventrikulärer
Tachykardien mit Reentry-Mechanismen.
Pharmakokinetik und Dosierung: Adenosin wird als
i.v.-Bolus appliziert (6–12 mg). Die Plasmahalbwerts-
zeit beträgt wenige Sekunden.
Unerwünschte Wirkungen: Schwere unerwünschte
Wirkungen wie Asystolie klingen rasch wieder ab
(< 5 s). Selten können Hypotonie oder Bronchospasmus
ausgelöst werden.
30
2 Therapie von Kreislaufstörungen
2.1 Arterielle Hypertonie
Infobox 2.1 Arterielle Hypertonie (Übersicht)
Definition: Langfristige Erhöhung des arteriellen Blut-
drucks mit Gefahr von Folgeschäden an großen und
kleinen Gefäßen.
Ätiologie:
" Die essenzielle Hypertonie ist mit über 90% die häu-
figste Form, die Ursache ist bislang nicht vollständig
geklärt. Die Genese ist multifaktoriell. Wahrschein-
lich liegt ihr eine genetische Prädisposition zugrun-
de, auf deren Basis sich ein arterieller Bluthochdruck
entwickeln kann, wenn weitere Manifestationsfakto-
ren hinzukommen. Wichtige Manifestationsfaktoren
sind falsche Ernährungsgewohnheiten mit hohem
Kochsalzkonsum und fettreicher Nahrung, Überge-
wicht und psychischer Stress.
" Sekundäre Hypertonieformen liegen bei ungefähr 7%
der Patienten vor. Hierzu gehören renalparenchyma-
töse und renovaskuläre Hypertonien, die Aortenisth-
musstenose und endokrin bedingte Hypertonien wie
z.B. im Rahmen eines Cushing-Syndroms, Conn-
Syndroms oder Phäochromozytoms.
Klassifikation: Sie wird anhand des systolischen und
diastolischen Wertes vorgenommen (Tab. 2.1). Die obe-
Tabelle 2.1 Klassifikation der arteriellen Hypertonie.
Klassifikation Blutdruck systolisch (mmHg)
optimal < 120
normal < 130
hochnormal 130–139
Bluthochdruck
" leichte Hypertonie " 140–159
" mittelschwere Hypertonie " 160–179
" schwere Hypertonie " ≥ 180
Welche Therapieziele verfolgen Sie bei der Behand-
è lung einer arteriellen Hypertonie?
Das Hauptziel der Hypertoniebehandlung ist die Senkung
der Morbidität. Endorganschäden und Folge- oder Begleiter-
krankungen sowie die hiermit assoziierte kardiovaskuläre
Mortalität sollen vermieden, die Prognose verbessert wer-
den. Hierzu werden generell Blutdruckwerte von unter
140/90 mmHg angestrebt. Die Behandlung der Hyperto-
ren Normwerte werden in Abhängigkeit vom kardio-
vaskulären Risiko und der Notwendigkeit einer antihy-
pertensiven Therapie festgelegt. Blutdruckwerte ober-
halb von 140/90 mmHg erhöhen das kardiovaskuläre
Risiko, so dass eine antihypertensive Behandlung die
Lebenserwartung und -qualität der Patienten deutlich
verbessern kann.
Klinik: Bis zum Eintreten der Folgeerkrankungen ver-
läuft sie in der Regel asymptomatisch, ist leicht zu diag-
nostizieren und gut zu behandeln.
Komplikationen: Pathophysiologisch werden die Folge-
erkrankungen entweder durch mikrovaskuläre oder
makrovaskuläre Schäden hervorgerufen. Häufige Or-
ganschäden manifestieren sich
" am Gehirn als Schlaganfall,
" am Herzen als koronare Herzkrankheit und/oder als
Herzinsuffizienz,
" an der Niere als Niereninsuffizienz,
" an der Netzhaut als Retinopathie
" und an den Gefäßen als periphere arterielle Gefäß-
krankheit.
Blutdruck diastolisch (mmHg)
< 80
< 85
85–89
" 90–99
" 100–109
" ≥ 110
nie-Symptome, wie z.B. Kopfschmerzen und Nasenbluten
steht wegen der geringen Häufigkeit nicht im Vordergrund.
Ein Typ-2-Diabetiker mit diabetischer Nephropathie
è soll eine blutdrucksenkende Therapie erhalten.
Welcher Zielblutdruckwert sollte bei diesem Patienten
angestrebt werden?
 2.1 Arterielle Hypertonie
31

Bei Patienten mit Nephropathie gilt ein Zielwert von 130/ phere arterielle Verschlusskrankheit, koronare Herzkrank-
80 mmHg. Bei einer Proteinurie von über 1 g/24 h sollten heit und Herzinsuffizienz.
Werte von unter 125/75 mmHg erreicht werden. Diese
Empfehlungen stützen sich auf Ergebnisse großer randomi- Ihnen wird ein adipöser Patient mit einem Blut-
sierter Studien zur kardiovaskulären Morbidität und Morta-
è druck von 135/85 mmHg und erhöhten Cholesterin-
lität. werten zur Therapieeinstellung vorgestellt. Welche Be-
handlungsstrategie schlagen Sie anhand der Risikostrati-
Die Indikation zur Behandlung der essenziellen ar- fizierung vor?
è teriellen Hypertonie richtet sich nach dem Schwe-
Bei dem Patienten liegt ein hochnormaler Blutdruck vor.
regrad. Welche weiteren Patientencharakteristika sind
Das Übergewicht und die Hypercholesterinämie deuten
noch entscheidend?
allerdings auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko hin. Bei
Zusätzlich zum Schweregrad der essenziellen Hypertonie dieser Konstellation ist ein 3 bis 6-monatiger nichtmedika-
richtet sich die Behandlungsindikation nach dem kardiovas- mentöser Therapieversuch unter regelmäßiger Kontrolle
kulären Risikoprofil und Begleiterkrankungen. Diese Risi- gerechtfertigt.
kostratifizierung beschreibt die Wahrscheinlichkeit, dass ein
Patient in den nächsten 10 Jahren an einer kardialen oder Wann empfehlen Sie die Einleitung einer medika-
zerebralen Komplikation erkrankt.
è mentösen Blutdrucktherapie?
" Das kardiovaskuläre Risikoprofil ergibt sich aus den beste-
Patienten mit Blutdruckwerten über 140/90 mmHg sollten
henden Risikofaktoren und Endorganschäden:
in der Regel unabhängig vom Vorliegen weiterer Risikofak-
– Risikofaktoren: Rauchen, Adipositas, Bewegungsman-
toren und Begleiterkrankungen medikamentös behandelt
gel, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Mikroalbumin-
werden. Liegen bereits Begleitkrankheiten vor oder hat
urie, Alter (Männer > 55 Jahre, Frauen > 65 Jahre) sowie
ein Patient mehr als 2 Risikofaktoren muss in jedem Falle
kardiovaskuläre Ereignisse in der Familienanamnese.
unabhängig von der Höhe des Blutdrucks unverzüglich me-
– Endorganschäden: Linksherzhypertrophie, Mikroalbu-
dikamentös behandelt werden. Selbstverständlich ist auch
minurie, atherosklerotische Plaques, Proteinurie und hy-
bei diesen Patienten das Einhalten der nichtmedikamentö-
pertensive Retinopathie.
" Typische Begleiterkrankungen: Schlaganfall oder transi-
sen Maßnahmen die Grundlage.
torische Ischämie, chronische Nierenkrankheiten, peri-

Infobox 2.2 Therapie der arteriellen Hypertonie in Abhängigkeit von kardiovaskulären Risikofaktoren

Abhängig vom aktuellen Blutdruckwert, den vorliegen-

den Begleiterkrankungen und Risikofaktoren ergeben
sich folgende Therapieansätze (s. Tab. 2.2):

Tabelle 2.2 Risikostratifizierung bei arterieller Hypertonie.

Blutdruck normal Blutdruck leichte mittelschwere schwere

hochnormal Hypertonie Hypertonie Hypertonie

keine anderen – (+) + ++

Risikofaktoren (RF) 6- bis 12-monatiger nichtmedikamentöser Medikation? Medikation Medikation
Therapieversuch

1–2 RF (+) + +++

3- bis 6-monatiger nichtmedikamentöser Medikation Medikation
Therapieversuch unter Monitoring

≥ 3 RF oder Diabetes + ++ +++

oder Endorganschäden Medikation Medikation Medikation

kardiovaskuläre ++ +++
oder renale Begleit- zus. RF und Begleiter- Medikation
erkrankungen krankungen therapieren

RF=Risikofaktor
– = durchschnittliches Risiko, (+) = geringes Risiko, + = mäßiges Risiko, ++ = hohes Risiko, +++ = sehr hohes Risiko
32 2 Therapie von Kreislaufstörungen

andere
Monotherapie Monotherapie
ggf. mit ggf. mit Dosissteigerung
Indikation für Dosissteigerung
Kombination von
antihypertensive
2 Medikamenten
Therapie
Dosissteigerung
gegeben
Kombination von
2 Medikamenten
niedrig dosiert Kombination von
3 Medikamenten

Kombinationstherapie (primär niedrig dosiert)

sequenzielle Monotherapie
Abb. 2.1 Strategien der medikamen-
Stufentherapie tösen Hypertoniebehandlung.

Der Ihnen vorgestellte Patient möchte nun genauer

è wissen, was denn unter einer nichtmedikamentö-
sen Blutdrucktherapie zu verstehen ist. Was sagen Sie
ihm?
Zu den wichtigsten Allgemeinmaßnahmen zählen:
" Stressentlastung, regelmäßige Entspannungsübungen,
geregelte Nachtruhe und Arbeitspausen,
" Gewichtsabnahme,
" regelmäßige körperliche Bewegung mit mindestens
30 min Training pro Tag,
" Natriumrestriktion auf unter 5 g/d,
" Eine primäre Kombinationstherapie. Diese ist insbeson-
dere bei Patienten mit Begleiterkrankungen wie Diabetes
mellitus, Herz- oder Niereninsuffizienz geeignet.
Grundsätzlich sollten Präparate gewählt werden, die bei ein-
mal täglicher Gabe zu einer effektiven Blutdrucksenkung
führen.
Merke Für die Dreierkombination werden sonst wenig
gebräuchliche Reserve-Antihypertensiva wie α1-Blocker
oder Dihydralazin einbezogen.

" Beschränkung des Alkoholkonsums auf 20–30 g/d und

Nennen Sie Antihypertensiva der 1. Wahl!
" Rauchverzicht. è

Merke Zu den Antihypertensiva der 1. Wahl gehören:

Der Blutdruck sinkt pro Kilogramm Gewichtsab- " Diuretika,
nahme um etwa 2 mmHg! " ACE-Hemmer,

" AT -Rezeptorantagonisten,
1
Welche Therapiestrategien für die arterielle Hyper-
è tonie kennen Sie? Wie haben sich diese in den letz-
" Betarezeptorenblocker und

" Kalziumkanalblocker.

ten Jahren geändert?

Lange Zeit war das Stufenschema der deutschen Hochdruck-
liga gebräuchlich. Dieses propagierte, in jedem Fall initial
mit einer Monotherapie zu beginnen. Erst wenn der Hyper- Diuretikum
toniker auch nach Dosissteigerung nicht auf diese Therapie
ansprach, war eine Zweierkombination und bei weiterhin in-
suffizienter Wirkung eine Dreierkombination indiziert. Beob- Beta- Kalzium-
achtungen in den letzten Jahren zeigten, dass eine initiale blocker antagonist
Monotherapie bei fast 2/3 der Patienten keine ausreichende
Wirkung erzielte, die darauf folgende Kombinationstherapie
aber erfolgreich war. Um diese frustrane Therapiephase zu
vermeiden, hat die Hochdruckliga daher neue Empfehlun- Angiotensin II- ACE-Hemmer
gen formuliert. Hiernach ist jetzt initial sowohl eine Antagonist
Mono- als auch eine Kombinationstherapie möglich.
Demzufolge ergeben sich 3 mögliche Therapiestrategien empfehlenswert
(Abb. 2.1):
" Eine initiale Monotherapie, der bei unzureichendem Ef-
empfehlenswert, aber nur bei Dihydropyridinen
fekt ein weiteres Antihypertensivum zukombiniert wird. möglich
" Eine initiale sequenzielle Monotherapie, bei der im Falle

einer Wirkungslosigkeit zunächst der Austausch gegen Abb. 2.2 Antihypertensiva der 1. Wahl und sinnvolle
ein anderes Monotherapeutikum erfolgt. Kombinationen.

Merke
Für die Antihypertensiva der 1. Wahl ist
eine Senkung von Morbidität und Mortalität nachge-
wiesen. Die Inzidenz eines Schlaganfalls wird um 35–40
%, die eines Herzinfarkts um 20–25% und die einer Herz-
insuffizienz um über 50% vermindert.
Was verstehen Sie unter dem Begriff Differenzial-
è therapie?
Unter einer Differenzialtherapie versteht man die Auswahl
eines bestimmten Antihypertensivums oder einer antihyper-
tensiven Kombinationstherapie in Abhängigkeit von beste-
henden Begleiterkrankungen. Bei folgenden Begleiterkran-
kungen ist eine Differenzialtherapie sinnvoll:
" Für Patienten mit begleitender Herzinsuffizienz sind Di-
uretika, ACE-Hemmer, AT1-Rezeptorantagonisten und Be-
tablocker geeignet. Kalziumkanalblocker sollten auf
Grund ihrer negativ inotropen Wirkung nicht verwendet
werden.
" Patienten nach Myokardinfarkt sollten mit einem Beta-
blocker oder einem ACE-Hemmer behandelt werden, da
für beide Medikamente eine Prognoseverbesserung nach-
gewiesen werden konnte.
" Bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung sollte die
Blutdruckeinstellung mit Diuretika, ACE-Hemmern, Be-
tablockern oder langwirksamen Kalziumkanalblockern er-
folgen.
" Hypertoniker mit chronischer Nierenerkrankung sind
mit ACE-Hemmern oder AT1-Rezeptorantagonisten zu be-
handeln, da beide Medikamente durch eine Abnahme der
Proteinurie renoprotektiv wirken.
" Bei Patienten mit Diabetes mellitus sind ACE-Hemmer,
AT1-Rezeptorantagonisten und Kalziumkanalblocker auf-
grund der Stoffwechselneutralität geeignet.
" Patienten mit Z.n. Apoplex profitieren von Diuretika oder
ACE-Hemmern.
Tabelle 2.3 Differenzialtherapie bei arterieller Hypertonie mit Begleiterkrankungen.
Diuretika Betablocker
Herzinsuffizienz + +
Z.n. Myokardinfarkt – +
KHK + +
Diabetes mellitus (+) (+)
chronische – –
Nierenerkrankung
Insultprävention + –
Alter > 65 Jahre + +
(+) = unter Abwägung, + = indiziert, – nicht indiziert
2.1 Arterielle Hypertonie
33
" Ältere Patienten sprechen auf alle Antihypertensiva an.
Der Nutzen von Betablockern und Diuretika ist am besten
belegt.
Schlagen Sie bitte ein medikamentöses Therapie-
è schema für die Ersteinstellung eines 68-jährigen Pa-
tienten mit mittelschwerer Hypertonie und Mikroalbu-
minurie vor!
Gemäß den neuen Therapiestrategien sollte bei einem Pati-
enten mit beginnender hypertensiver Nephropathie direkt
mit einer Kombinationstherapie begonnen werden. Beson-
ders geeignet ist in diesem Fall die Kombination eines
ACE-Hemmers mit einem Thiaziddiuretikum. Für die Aus-
wahl eines ACE-Hemmers spricht hier insbesondere, dass
diese Substanzgruppe zusätzlich zu ihrer antihypertensiven
Wirkung einen renoprotektiven Effekt besitzt. Die Kombina-
tion eines Thiaziddiuretikums mit einem ACE-Hemmer
bietet sich an, da die Stimulation des Renin-Angiotensin-Sys-
tems durch den Diuretika-bedingten Natriumverlust durch
den ACE-Hemmer aufgehoben werden kann.
Können Sie mir den renoprotektiven Effekt der ACE-
è Hemmer erklären?
ACE-Hemmer hemmen über eine Blockade des Angiotensin-
Converting-Enzyms die Bildung des vasokonstriktorischen
Angiotensin II. Durch den Wegfall der konstringierenden
Wirkung von Angiotensin II am Vas efferens kommt es zu
einer Abnahme des intraglomerulären Kapillardruckes,
die Proteinurie sinkt. Da die Proteinurie ein eigenständiger
Progressionsfaktor der Niereninsuffizienz ist, wird die Pro-
gnose von Patienten mit Niereninsuffizienz verbessert.
Sie haben als Kombinationspartner ein Diuretikum
è aus der Klasse der Thiazide vorgeschlagen. Wie
sähe es denn alternativ mit der Gabe von Amilorid aus?
ACE-Hemmer AT1-Rezeptor- Kalziumkanalblocker
antagonisten (lang wirksam)
+ + –
+ – –
+ – (+)
+ + +
+ + –
+ – –
+ + +
34 2 Therapie von Kreislaufstörungen
Amilorid gehört in die Klasse der kaliumsparenden Diure-
tika. Da es unter einer Therapie mit ACE-Hemmern bei den
meisten Patienten zu einem initialen Anstieg des Serumka-
liums kommt, ist bei dieser Kombination wegen der Gefahr
einer Hyperkaliämie äußerste Vorsicht geboten.
Die Hemmung der Angiontensin II-Bildung ist nicht
è der einzige Wirkmechanismus der ACE-Hemmer.
Kennen Sie einen weiteren?
ACE-Hemmer hemmen zusätzlich den Abbau des vasodilata-
torisch wirksamen Bradykinins, das ebenfalls durch das An-
giotensin-Converting-Enzym inaktiviert wird.
Kennen Sie außer der Hypertonie weitere Indikatio-
è nen für den Einsatz von ACE-Hemmer?
ACE-Hemmer sind bei Patienten mit gleichzeitiger Herzin-
suffizienz oder Zustand nach Myokardinfarkt aufgrund
der nachgewiesenen Prognoseverbesserung Mittel der
Wahl. Sie führen zu einer Rückbildung der linksventrikulären
Hypertrophie, indem sie die Wachstums- und Fibrose-för-
dernden Effekte von Angiotensin II verhindern.
Aufgrund ihrer renoprotektiven Wirkung werden ACE-Hem-
mer bei Patienten mit diabetischer Nephropathie einge-
setzt.
Was müssen Sie bei der erstmaligen Gabe eines
è ACE-Hemmers beachten?
Zu Beginn einer Therapie mit ACE-Hemmern besteht die Ge-
fahr eines initialen Blutdruckabfalls. Dies ist insbesondere
bei Patienten mit aktiviertem Renin-Angiotensin-Aldoste-
ron-System bei Herzinsuffizienz, Vorbehandlung mit Diureti-
ka oder Salz- und Wasserverlusten der Fall. Deshalb sollte die
Therapie mit ACE-Hemmern einschleichend beginnen und
die erste Dosiseinnahme kontrolliert werden.
Sie haben eben den initialen Blutdruckabfall ge-
è nannt. Welche weiteren unerwünschten Wirkun-
gen der ACE-Hemmer kennen Sie?
Bei 5–20% der Patienten kommt es zu einem trockenen
Reizhusten, der in der Regel nach Tagen bis Wochen ver-
schwindet. Seltene Nebenwirkungen sind Störungen der Ge-
schmacksempfindung, Neutropenien, Hautausschläge so-
wie das (bedrohliche) angioneurotische Ödem.
Eine Alternative bei Patienten, die sehr unter die-
è sem lästigen Reizhusten leiden, ist die Gabe eines
AT1-Rezeptorantagonisten. Warum?
Der trockene Reizhusten entsteht bei ACE-Hemmern durch
die gleichzeitige Hemmung des Abbaus von Bradykinin.
Während Bradykinin auf Blutgefäße dilatierend wirkt, führt
es an den Bronchien zu einer Konstriktion. Diese Wirkung
wird über den AT2-Rezeptor vermittelt.
AT1-Rezeptorantagonisten, auch als Sartane bezeichnet, wir-
ken über einen selektiven Antagonismus am AT1-Subtyp
des Angiotensin II-Rezeptors, so dass der Bradykininabbau
nicht gehemmt wird. Der antihypertensive und langfristig
protektive Effekt entspricht dem der langwirksamen ACE-
Hemmer.
Welche Verdachtsdiagnose haben Sie bei fol-
è
genden Symptomen: Patient mit Verwirrtheit,
Atemnot, Unterschenkelödemen, nachlassender Urin-
ausscheidung und feuchten Rasselgeräuschen über den
unteren Lungenabschnitten. Er wurde vor 1 Woche auf-
grund seiner Hypertonie auf einen ACE-Hemmer einge-
stellt.
Der Patient zeigt die typischen Symptome eines akuten
Nierenversagens mit Oligurie, Überwässerung und Lungen-
ödem. Auch wenn ein Abfall des Glomerulumfiltrates durch
den abnehmenden Filtrationsdruck zu Beginn einer ACE-
Hemmer-Therapie nicht ungewöhnlich ist, ist der Übergang
in ein symptomatisches akutes Nierenversagen untypisch.
Woran müssen Sie denken, wenn ein Patient unter
è ACE-Hemmer-Therapie ein akutes Nierenversagen
entwickelt?
Es sollte geprüft werden, ob bei dem Patienten eventuell
Kontraindikationen für eine Therapie mit ACE-Hemmern
vorliegen, die die Entwicklung eines akuten Nierenversagens
erklären könnten. Hierzu gehören die beidseitige Nierenar-
terienstenose oder die Nierenarterienstenose bei Einzel-
niere. In beiden Fällen ist die Aufrechterhaltung des glome-
rulären Filtrationsdruckes durch die konstringierende Wir-
kung von Angiotensin II am Vas efferens zur Kompensation
der ohnehin verminderten Nierenperfusion notwendig. Die
Hemmung des Angiotensin II kann in diesen Fällen zu einem
starken Abfalls des Glomerulumfiltrates bis hin zum akuten
Nierenversagen führen. ACE-Hemmer sind daher bei Einzel-
niere oder beidseitiger Nierenarterienstenose kontraindi-
ziert.
Können ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorantagonis-
è ten zur Behandlung der Hypertonie kombiniert
werden?
Beide Substanzen greifen in das Renin-Angiotensin-Aldoste-
ron-System ein. Daher ist der Zusatzeffekt dieser Kombina-
tion geringer als bei Blockade eines zweiten, weitgehend un-
abhängigen Systems. Zusätzlich werden gemeinsame Ne-
benwirkungen, wie z.B. die durch die Aldosteronhemmung
induzierte Hyperkaliämie, verstärkt. Insgesamt ist daher die
Kombination als wenig empfehlenswert einzustufen.
Warum eignen sich insbesondere Thiazide zur di-
è uretischen Hypertoniebehandlung?
Die Natriurese resultiert aus der Hemmung des NaCI-Kotran-
sporters im distalen Tubulus. Initial sinkt der Blutdruck par-
allel zur Abnahme des Plasmavolumens, obwohl der peri-
phere Gefäßwiderstand durch das abnehmende Blutvolu-
men temporär ansteigt. Nach 2–4 Wochen kehrt das Plas-

RR
Flüssigkeits-
volumen
peripherer
Gefäß-
widerstand
Therapie- nach nach Monaten
beginn 2 Wochen und später
Abb. 2.3 Zeitlicher Verlauf der Diuretikawirkung.
mavolumen fast wieder auf die Ausgangswerte zurück, wäh-
rend der periphere Widerstand fällt und der Blutdruck wei-
terhin gesenkt bleibt.
Welches Risiko ist bei der Therapie mit einem Thia-
è ziddiuretikum zu beachten?
Bei der Therapie mit Thiaziden ist v.a. das Risiko einer Hy-
pokaliämie zu beachten. Sie ist die Folge eines kompensa-
torisch erhöhten Natrium-Kalium-Austauschs im Sammel-
rohr der Niere. Da sich in Langzeitstudien eine Hypokaliämie
als prognostisch ungünstig erwiesen hat, sollte sie entweder
durch gleichzeitige kaliumreiche Kost wie z.B. Aprikosen
und Bananen oder durch Kombination mit kaliumsparen-
den Diuretika wie Triamteren oder Amilorid behoben wer-
den. Für beide Substanzgruppen gibt es fixe Kombinations-
präparate mit Thiaziden.
Merke Eine Kombinationstherapie aus Thiaziden und
kaliumsparenden Diuretika sollte erst bei Auftreten einer
Hypokaliämie eingeleitet werden.
Wie wirken die kaliumsparenden Diuretika Amilo-
è rid und Triamteren?
Kaliumsparende Diuretika wirken lediglich schwach diure-
tisch und haben als solche keine sichere antihypertensive
Wirkung. Sie wirken über eine Hemmung des Natrium-Ka-
lium-Austauschsystems im Sammelrohr der Niere. Im Nor-
malfall strömt Natrium entsprechend seinem transzellulären
Gradienten in die Zelle. Durch den Natriumeinstrom in die
Zelle nimmt das intrazelluläre Potenzial zu. In der Folge kön-
nen Kaliumionen entsprechend ihres Gradienten in das Tu-
buluslumen diffundieren. Die Kaliumsekretion ist also ab-
hängig vom Natriumeinstrom in die Zelle. Amilorid und
Triamteren hemmen im distalen Tubulus den luminalen
Natriumkanal, so dass der Natriumstrom in die Zelle ab-
nimmt. Die Folge ist eine fast vollständige Hemmung der
potenzialabhängigen Kaliumsekretion.
2.1 Arterielle Hypertonie
35
In Ihrer urologischen Praxis berichtet ein 40-jähri-
è ger Patient, dass es in letzter Zeit bei ihm und seiner
Lebensgefährtin im Bett nicht mehr so klappen würde
wie früher. Er habe Schwierigkeiten mit der Erektion.
Auf die Frage nach Vorerkrankungen berichtet er Ihnen
von einem Bluthochdruck, den sein Hausarzt vor 4 Wo-
chen mit einem Kombinationspräparat eingestellt habe.
Wie reagieren Sie?
Die Einnahme bestimmter Medikamente ist eine der häu-
figsten Ursachen für eine erektile Dysfunktion. Unter
den Antihypertensiva gilt dies insbesondere für die Thiazide
und Betablocker, v.a. wenn beide in Kombination verab-
reicht werden. Der Patient sollte daher nach dem genauen
Namen des Kombinationspräparates gefragt werden. Bestä-
tigt sich der Verdacht einer medikamentös induzierten Erek-
tionsstörung, sollte unbedingt auf ein anderes Antihyperten-
sivum gewechselt werden.
Merke Da die erektile Dysfunktion eine der wichtigs-
ten Nebenwirkungen ist, die die Compliance einschrän-
ken, sollten Patienten unbedingt vorab darauf aufmerk-
sam gemacht werden!
Wie wirken Betablocker antihypertensiv?
è
Die blutdrucksenkende Wirkung der Betablocker beruht auf
mehreren Mechanismen. Anfangs stehen die kardialen Wir-
kungen im Vordergrund: Über die Blockade von β1-Rezepto-
ren wird die Herzfrequenz gesenkt und das Herzminuten-
volumen nimmt ab. Längerfristig tragen die Hemmung der
Sympathikus-Aktivität und eine durch Hemmung der Re-
ninsekretion bedingte Blockade des Renin-Angiotensin-
Aldosteron-Systems zur blutdrucksenkenden Wirkung bei.
Warum sollten Sie Betablocker nicht abrupt ab-
è setzen?
Werden Betablocker abrupt abgesetzt, besteht die Gefahr
eines Rebound-Phänomens durch eine reaktive Sympathi-
kusaktivierung (erhöhte Rezeptorzahl). Typische Symptome
sind Tachykardie, Blutdruckanstieg, Zittern, vermehrtes
Schwitzen und Kopfschmerzen. Bei Patienten mit koronarer
Herzerkrankung kann es durch eine plötzliche myokardiale
Ischämie zur Auslösung eines Angina pectoris-Anfalls kom-
men. Um diese Reaktion zu vermeiden, sollten Betablocker
nach längerer Therapie immer ausschleichend abgesetzt
werden.
Was müssen Sie bei der Kombination von Beta-
è blockern mit Kalziumkanalblockern beachten?
Nicht jeder Kalziumkanalblocker eignet sich als Kombina-
tionspartner für einen Betablocker. Dies liegt v.a. daran,
dass Kalziumkanalblocker vom Verapamil- und Diltiazem-
typ neben ihrem relaxierenden Effekt auf die glatte Gefäß-
muskulatur auch auf die Erregungsbildung und -ausbreitung
am Herzen wirken. Genauso wie Betablocker wirken sie ne-
36 2 Therapie von Kreislaufstörungen
gativ dromotrop und begünstigen daher v. a bei kombinier-
ter Gabe die Entstehung eines AV-Blockes. Gut geeignet als
Kombinationspartner für Betablocker sind Kalziumkanalblo-
cker vom Nifedipintyp, da diese ausschließlich auf die Ge-
fäße wirken. Sie führen über eine Blockade der α1-Rezeptor-
untereinheit des Kalziumkanals zu einer Hemmung des Kal-
ziumeinstroms in die Zelle. Die Folge ist eine Gefäßdilatation
mit Abnahme des peripheren Widerstands und des arteriel-
len Blutdrucks.
Warum sollten zur Hypertoniebehandlung Kalzium-
è kanalblocker mit langer Wirkdauer verwendet wer-
den?
Bei gleichzeitig bestehender koronarer Herzkrankheit wurde
für die kurzwirksamen unretardierten Nifedipinzubereitun-
gen eine kardiale Übersterblichkeit gefunden. Diese hängt
mit der durch die Gefäßerweiterung induzierten reflektori-
schen Tachykardie dieser Präparate zusammen. Deshalb
sollte auf langwirksame Präparate (z.B. Amlodipin, Isradi-
pin) übergegangen werden, da bei einer stetigen Blutdruck-
senkung eine Anpassung der Barorezeptoren stattfindet.
Insgesamt ist die Bedeutung der Kalziumkanalblocker für
die Hypertoniebehandlung zurückgegangen.
Infobox 2.3 Therapie der arteriellen Hypertonie
Die essenzielle Hypertonie, von der über 90% aller chro-
nischen Hochdruckkranken betroffen sind, wird sym-
ptomatisch behandelt und ist eine Domäne der medika-
mentösen Therapie. Von Bluthochdruck wird ab einem
Wert von über 140/90 mmHg gesprochen (Tab. 2.1).
Ziel der Therapie ist es, den Blutdruck zu senken und
die Prognose des Patienten zu verbessern. Bei der Indi-
kationsstellung zur Therapieeinleitung hilft die Eintei-
lung der Patienten in Risikoklassen, die sog. Risikostra-
tifizierung (Tab. 2.2). Sie beschreibt die Wahrscheinlich-
keit, in den nächsten 10 Jahren an einer kardialen oder
zerebralen Komplikation zu erkranken.
" Bei geringem Risiko können zunächst für 3–12 Mo-
nate nichtmedikamentöse Maßnahmen (z.B. Ge-
wichtsabnahme, Kochsalz- und Alkoholbeschrän-
kung, Ausgleichssport) ausreichen.
" Bei mittlerem oder hohem Risiko wird eine meist
dauerhafte medikamentöse Therapie eingeleitet. Ge-
rade bei hohen Ausgangsblutdruckwerten oder Be-
gleiterkrankungen wird oft schon zu Beginn eine
Kombinationstherapie angestrebt.
Die antihypertensive Pharmakotherapie basiert auf fol-
genden Substanzklassen:
" Diuretika (s. Therapie der chronischen Herzinsuffizi-
enz),
" ACE-Hemmer, AT -Rezeptorantagonisten,
1 renalinfreisetzung, wodurch der Sympathikotonus
Welches heute eher wenig gebräuchliche Antihy-
è pertensivum würden Sie bei einem Patienten mit
benigner Prostatahypertrophie einsetzen?
Patienten mit benigner Prostatahyperplasie können von
der Gabe eines α1-Rezeptorblockers als Monotherapeuti-
kum oder in der Kombinationstherapie profitieren. α1-Re-
zeptorblocker führen zu einer Erschlaffung der glatten Mus-
kulatur von Blasenhals, proximaler Urethra und Prostata, so
dass die Miktion erleichtert wird.
è
Warum gehören die α1-Rezeptorblocker heute
nicht mehr zu den Antihypertensiva der 1. Wahl?
Eine vergleichende Studie (ALLHAT-Studie [Antihypertensive
and Lipid-lowering Treatment to prevent Heart Attack
Trial]), in der mehrere Antihypertensiva bei Hypertonikern
über 55 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovasku-
lären Risikofaktor untersucht wurden, konnte für den α1-Blo-
cker Doxazosin ein vermehrtes Auftreten kardiovaskulä-
rer Ereignisse und Herzinsuffizienzfälle festgestellt wer-
den. Dieser Arm der Studie wurde daraufhin abgebrochen.
Seither gelten α1-Rezeptorblocker in der Monotherapie nicht
mehr als Mittel der 1. Wahl.
" Betablocker (s. Therapie der koronaren Herzkrank-
heit) und
" Kalziumkanalblocker.
Führt eine Kombination dieser Antihypertensiva der 1.
Wahl nicht zu einem Therapieerfolg, können weitere
Medikamente mit unterschiedlichen Wirkmechanis-
men (sog. Reserveantihypertensiva) zukombiniert wer-
den.
ACE-Hemmer
Wirkmechanismus: ACE-Hemmer werden vom aktiven
Zentrum des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE)
gebunden. Durch die Blockade wird die Aktivität des
Enzyms und damit die Bildung von Angiotensin II aus
Angiotensin I gehemmt. Da ACE auch den Abbau von
Bradykinin, Kallidin und Substanz P katalysiert, wird
durch ACE-Hemmer zusätzlich die Konzentration dieser
vasodilatatorisch wirksamen Peptide erhöht (Abb. 2.4).
Effekte sind:
" Abnahme des arteriellen und venösen Gefäßwider-
stands,
" Abnahme der Angiotensin II-abhängigen Aldosteron-
produktion und der aldosteronabhängigen Salz- und
Wasserretention,
" Abnahme des stimulierenden Effekts auf die Norad-
gehemmt wird.
è
 2.1 Arterielle Hypertonie
37

è Infobox 2.3

Bradykinin Abbauprodukte (inaktiv)

ACE-Hemmer ACE

Angiotensinogen Renin Angiotensin I Angiotensin II

AT1-Rezeptor-
alternative Aktivierungswege antagonisten

Aldosteron AT1-Rezeptor

Abb. 2.4 Wirkmechanismus der ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorantagonisten.

Indikationen: " Diabetische Nephropathie: ACE-Hemmer können die

" Arterielle Hypertonie: ACE-Hemmer wirken auch bei
normalem Plasmareninspiegel blutdrucksenkend.
Die blutdrucksenkende Wirkung kann durch die zu-
sätzliche Gabe eines Diuretikums erhöht werden, so
dass diese Kombination als sinnvoll zu betrachten ist.
ACE-Hemmstoffe sollten nicht mit kaliumsparenden
Diuretika kombiniert werden, da es dann wegen der
Aldosteron-antagonistischen Wirkung der ACE-
Hemmer zu gefährlichen Hyperkaliämien kommen
kann.
" Chronische Herzinsuffizienz und Zustand nach Myo-
kardinfarkt: Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wird
infolge der Abnahme des peripheren Gefäßwiders-
tands die Nachlast und durch Erweiterung der Ka-
pazitätsgefäße zusätzlich die Vorlast gesenkt. Bei
chronischer Therapie lässt im Gegensatz zu anderen
Vasodilatatoren die Wirkung nicht nach. ACE-Hem-
mer reduzieren bei Herzinsuffizienz auch Myokard-
hypertrophie und kardiale Fibrose und wirken da-
durch dem prognostisch ungünstigen ventrikulären
Remodeling entgegen.
Progression einer chronischen Niereninsuffizienz mit
Proteinurie verzögern. Der Schutz der Nierenfunk-
tion beruht hauptsächlich auf einer Abnahme des in-
traglomerulären Kapillardrucks. Dieser Effekt kommt
durch den Wegfall der konstringierenden Angioten-
sin-II-Wirkung am Vas efferens zustande.
Typische Wirkstoffe: Als Antihypertensiva werden
neben den Ursprungssubstanzen Captopril und Enala-
pril weitere neuere ACE-Hemmer verwendet (Tab. 2.4).
Pharmakokinetik und Dosierungen: Die wichtigsten
pharmakokinetischen Eigenschaften und Dosierungen
sind in Tab. 2.4 zusammengefasst. Die einzelnen Stoffe
unterscheiden sich v.a. bezüglich ihrer Bioverfügbarkeit
und der Eliminationshalbwertszeiten. Aufgrund der
kurzen Halbwertszeit muss Captopril mehrfach am
Tag gegeben werden, während für die anderen ACE-
Hemmer meist eine einmal tägliche Gabe ausreichend
ist. Die aktiven ACE-Hemmer werden überwiegend
renal eliminiert. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz
muss daher eine Dosisanpassung erfolgen. Lediglich
bei einigen neueren Substanzen (z.B. Fosinopril) er-

Tabelle 2.4 Pharmakokinetik und Dosierungen ausgewählter ACE-Hemmer.

Wirkstoff orale Tagesdosis Bioverfügbarkeit Eliminationshalbwertszeit Wirkdauer

(mg) (%) (h) (h)

Captopril 2–3×12,5–50 60 1,7 8–12

Enalapril 1–2×5–10 40 11 12–24

Fosinopril 1×10–20 25 < 12 24

Lisinopril 1×5–10 25 13 24

Quinapril 1–2×10 < 38 2 12–24

Ramipril 1×2,5–5 44 13–17 24–48

è
38 2 Therapie von Kreislaufstörungen
è Infobox 2.3
scheint dies wegen einer zusätzlichen hepatischen
Elimination, die bei Niereninsuffizienz kompensato-
risch gesteigert wird, nicht erforderlich. ACE-Hemmer
sind mit Ausnahme von Captopril und Lisinopril Pro-
drugs.
Unerwünschte Wirkungen: Patienten mit aktiviertem
Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, z.B. bei Salz-
und Flüssigkeitsmangel (z.B. Diuretikavorbehandlung,
Erbrechen, Durchfall), Herzinsuffizienz oder renaler Hy-
pertonie reagieren auf ACE-Hemmer mit einem starken
Blutdruckabfall. Bei 5–20% der Patienten kommt es zu
einem trockenen Reizhusten, der wahrscheinlich durch
Akkumulation von Bradykinin und Substanz P in der
Bronchialschleimhaut ausgelöst wird. Zu beachten ist
außerdem das Auftreten einer Hyperkaliämie durch Ab-
nahme der Aldosteronsekretion sowie eine Verschlech-
terung der renalen Hämodynamik durch Abnahme der
glomerulären Filtrationsrate (Kreatininanstieg) bis hin
zum akuten Nierenversagen. Seltene unerwünschte
Wirkungen der ACE-Hemmer sind Störungen der Ge-
schmacksempfindung, Neutropenien, Hautausschläge
sowie das (gefährliche) angioneurotische Ödem.
Merke Im Vergleich zu den Thiaziden und Betablockern
sind ACE-Hemmer stoffwechselneutral. Daher sind sie
insbesondere für Patienten mit Diabetes mellitus oder me-
tabolischem Syndrom geeignet.
Interaktionen: Blutdrucksenkende Pharmaka wie z.B.
Nitrate, Betablocker oder trizyklische Antidepressiva
können die ACE-Hemmer-induzierte Blutdrucksenkung
verstärken. In kombinierter Gabe mit Allopurinol,
Immunsuppressiva oder Zytostatika besteht eine er-
höhte Gefahr von Blutbildveränderungen. Die Hyperka-
liämiegefahr wird durch Kalium und kaliumsparende
Diuretika verstärkt. ACE-Hemmer intensivieren die
Tabelle 2.5 Pharmakokinetik und Dosierungen ausgewählter AT1 -Rezeptorantagonisten.
Wirkstoff orale Tages- Bioverfügbarkeit
dosis (mg) (%)
Losartan 1×50–100 33
Valsartan 1×80–160 25
Candesartan 1×4–16 14
Irbesartan 1×150–300 70
Olmesartan 1×10–40 25
Telmisartan 1×20–80 43
blutzuckersenkende Wirkung von oralen Antidiabetika
oder Insulin.
Kontraindikationen: Bei Patienten mit beidseitiger Nie-
renarterienstenose oder Nierenarterienstenose bei Ein-
zelniere sind ACE-Hemmer kontraindiziert. Bei diesen
Patienten ist die Aufrechterhaltung des glomerulären
Filtrationsdrucks durch die konstringierende Wirkung
von Angiotensin II am Vas efferens zur Kompensation
der verminderten Nierenperfusion notwendig. Hem-
mung des Angiotension II kann in diesen Fällen zu
einem starken Abfall der glomerulären Filtration bis
hin zum akuten Nierenversagen führen. ACE-Hemmer
dürfen in Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewen-
det werden. Auch bei primärem Hyperaldosteronismus
und anamnestisch bekanntem angioneurotischem
Ödem sind ACE-Hemmer kontraindiziert.
AT1-Rezeptorantagonisten (Sartane)
Wirkmechanismus: Angiotensin II kann mit 2 Rezepto-
ren interagieren (AT1- bzw. AT2-Rezeptor). Die meisten
Wirkungen, z.B. Vasokonstriktion, Aldosteron-, Kate-
cholamin-, Vasopressinfreisetzung, Förderung der Zell-
proliferation und die renalen Effekte, werden durch den
AT1-Rezeptor vermittelt. Die funktionelle Bedeutung
des AT2-Rezeptors, der vorwiegend im fetalen Gewebe
exprimiert wird, ist nur unzureichend bekannt. Ihm
werden vasodilatorische und antiproliferative Effekte
zugeschrieben. Ein Vorteil der AT1-Rezeptorantagonis-
ten ist die selektive Blockade der Angiotensin II-Wir-
kung am AT1-Rezeptor. Wie die ACE-Hemmer unterdrü-
cken auch die Sartane alle relevanten Wirkungen von
Angiotensin II, die positiven vasodilatatorischen und
antiproliferativen Effekte über den AT2-Rezeptor blei-
ben aber unbeeinflusst.
Indikationen: Die Indikationen entsprechen denjenigen
der ACE-Hemmer (arterielle Hypertonie, chronische
Eliminationshalbwertszeit Plasmaproteinbindung
(h) (%)
2 (6–9) > 99
10 94–97
10 > 99
11–15 96
10–15 > 99
24 > 99
è
 2.1 Arterielle Hypertonie
39

è Infobox 2.3

Herzinsuffizienz, Z.n. Myokardinfarkt und chronische Typische Wirkstoffe: Kalziumkanalblocker werden nach
Niereninsuffizienz mit Proteinurie). Sie stellen eine ihrer chemischen Struktur in 3 Gruppen unterteilt:
gleichwertige Alternative zu den ACE-Hemmern dar " Die Dihydropyridine sind die zahlenmäßig umfang-

und sind v.a. bei Unverträglichkeit von ACE-Hemmern reichste Gruppe. Hierzu zählen z.B. Nifedipin, Nimo-
(z.B. starker Reizhusten, Allergie) indiziert. dipin, Amlodipin, Felodipin und Isradipin.
Typische Wirkstoffe: Als erster Wirkstoff wurde Losar- " Zu den Phenylalkylaminen gehören Verapamil und

tan in die Therapie eingeführt. Weitere typische Vertre- Gallopamil.

ter sind z.B. Candesartan, Telmisartan, Irbesartan und " Zu den Benzothiazepinen zählt Diltiazem.

Valsartan.
Pharmakokinetik und Dosierungen: Die pharmakokine-
tischen Eigenschaften und Dosierungen ausgewählter
AT1-Rezeptorantagonisten sind in Tab. 2.5 zusammen-
gefasst. Valsartan, Irbesartan und Telmisartan besetzen
nach der Resorption in unveränderter Form den AT1-Re-
zeptor. Ein Teil des verabreichten Losartans wird in der
Leber zu einem Carboxylsäuremetaboliten umgewan-
delt, der eine längere Halbwertszeit als Losartan auf-
weist. Die Plasmaproteinbindung der einzelnen Sartane
ist hoch. Die Bioverfügbarkeiten liegen zwischen 14%
Pharmakokinetik und Dosierungen: Die pharmakokine-
tischen Parameter und die Dosierungen sind in Tab. 2.6
angegeben. Während Nifedipin aufgrund der hohen
Lipophilie gut resorbiert wird und eine Plasmahalb-
wertszeit von 5 h besitzt, wird Amlodipin nur sehr lang-
sam resorbiert und weist eine Halbwertszeit von 35–
50 h auf. Verapamil wird zu 90% resorbiert, die mittlere
Plasmahalbwertszeit beträgt 3–7 h.
Indikationen:
" Arterielle Hypertonie: Kalziumkanalblocker sind Mit-

(Candesartan) und 70% (Irbesartan). Mit Ausnahme
von Losartan betragen die Eliminationshalbwertszeiten
über 10 h.
Unerwünschte Wirkungen: AT1-Antagonisten verursa-
chen nach bisherigem Wissen kaum unerwünschte Wir-
kungen. Insbesondere Husten und angioneurotisches
Ödem treten wesentlich seltener als unter Therapie
tel der ersten Wahl zur Behandlung der Hypertonie,
haben aber gegenüber Betablockern, Diuretika oder
ACE-Hemmern an Bedeutung verloren. Aus Gründen
der Compliance und wegen fehlender Reflextachy-
kardie werden hauptsächlich langwirksame Dihyd-
ropyridine wie Amlodipin oder Isradipin eingesetzt.
" Koronare Herzerkrankung: Kalziumkanalblocker ver-

mit ACE-Hemmern auf. mindern den peripheren arteriellen Widerstand und

Interaktionen und Kontraindikationen: Die Interaktio- führen dadurch zu einer Entlastung des Herzens.
nen und Kontraindikationen gleichen weitgehend de- " Vasospastische Angina pectoris: Kalziumkanalblo-

nen der ACE-Hemmer. cker führen zu einer Erweiterung epikardialer Gefäße

und können Koronarspasmen aufheben.
Kalziumkanalblocker " Atriale Herzrhythmusstörungen: Verapamil und Dil-

Wirkmechanismus: Kalziumkanalblocker hemmen tiazem können zur Unterbrechung paroxysmaler

während des Aktionspotenzials am Herzen und an supraventrikulärer Tachykardien sowie zur Senkung
der glatten Muskulatur den Einstrom von Kalzium aus der Kammerfrequenz bei Vorhofflattern und Vorhof-
dem Extrazellulärraum. flimmern eingesetzt werden.

Tabelle 2.6 Pharmakokinetik und Dosierungen ausgewählter Kalziumkanalblocker.

Wirkstoff orale Tagesdosis tmax Eliminationshalbwertszeit Gefäßselektivität

(mg) (h) (h)

Nifedipin 2×20–40 0,5–1,1 2–5 ja

Nisoldipin 2×5–10 1–2 8–11 ja

Amlodipin 1×5–10 6–12 > 35 ja

Isradipin 2×2,5–5 1–2 8 ja

Verapamil 3×80–120 1–2 3–7 nein

Diltiazem 3×60–120 1–2 2–7 nein

è
40 2 Therapie von Kreislaufstörungen

è Infobox 2.3

Merke Betablockern und Antiarrhythmika. Eine Kombination

Schnellwirksames Nifedipin kann durch Erweite-
rung von Widerstandsgefäßen zu einem koronaren Steal-
von Verapamil oder Diltiazem mit Betablockern darf
Phänomen mit Angina-pectoris-Anfällen führen. aufgrund der Potenzierung des Risikos von AV-Blockie-
Da Dihydropyridine keine Wirkung am AV-Knoten haben, rungen, Bradykardie und Kardiodepression nicht vorge-
sind sie als Antiarrhythmika ungeeignet. nommen werden. Die hypotensiven Wirkungen von
Nitraten, Betablockern, ACE-Hemmern und Diuretika
wird durch die Kalziumkanalblocker verstärkt. Verapa-
Unerwünschte Wirkungen: Die unerwünschten Wir-
mil und Diltiazem führen über eine Hemmung von CYP
kungen beruhen auf den pharmakologischen Eigen-
3A4 zu klinisch relevanten erhöhten Plasmaspiegeln
schaften der Kalziumkanalblocker:
" Bei Phenylalkylaminen und Benzothiazepinen stehen
von z.B. Digoxin, Cyclosporin A, Erythromycin, Midazo-
lam und Atorvastatin.
kardiodepressive Wirkungen (negativ inotrop, dro-
Kontraindikationen: Verapamil und Diltiazem dürfen
motrop und chronotrop) im Vordergrund.
" Bei Dihydropyridinderivaten sind besonders Neben-
bei Sinusknotensyndrom sowie bei AV-Block II. und
III. Grades nicht eingesetzt werden. Bei dekompensier-
wirkungen infolge von Gefäßerweiterung (z.B. Kopf-
ter Herzinsuffizienz, ausgeprägter Hypotonie und kar-
schmerzen, Schwindel, Hautrötung, prätibiale Öde-
diogenem Schock sind Kalziumkanalblocker kontrain-
me) und Sympathikusaktivierung (Herzklopfen, Un-
diziert. Neuere Studien haben gezeigt, dass Amlodipin
ruhe) zu beobachten. Letztere treten insbesondere
bei chronischer Herzinsuffizienz zu keiner Verschlech-
bei kurz- und schnellwirksamen Dihydropyridinen
terung führt. Alle Dihydropyridine dürfen aufgrund der
auf.
indirekten Sympathikusstimulation bei instabiler Angi-
Interaktionen: Verapamil und Diltiazem verstärken
na pectoris und akutem Myokardinfarkt nicht verab-
die negativ dromotrope Wirkung von Herzglykosiden,
reicht werden.

2.2 Schwangerschaftshypertonie
α-Methyldopa ist ein sogenanntes Antisympathikotonikum.
Sie werden als Konsiliararzt in die Gynäkologie ge-
è rufen. Der dort tätige Gynäkologe stellt Ihnen eine
Es vermindert die zentrale Sympathikusaktivität über Ak-
tivierung des α2-Rezeptors in der Medulla oblongata. Initial
Patientin vor, die in der 26. Schwangerschaftswoche
beruht die Blutdrucksenkung v.a. auf einer Abnahme der
einen Bluthochdruck entwickelt hat. Er möchte von Ih-
Herzfrequenz, später sinkt auch der periphere Widerstand.
nen wissen, ob und welche Therapie er bei dieser Patien-
Eine wichtige Nebenwirkung der α2-Rezeptoragonisten ist
tin einleiten kann. Was antworten Sie ihm?
eine starke Sedierung.
Die Patientin leidet an einer sogenannten transitorischen
oder schwangerschaftsinduzierten Hypertonie. Zunächst Können Sie mir erklären, wieso es bei α2-Rezeptor-
muss geklärt werden, wie hoch der Blutdruck ist, ob der
è agonisten zu einer initialen Blutdruckerhöhung
Hochdruck bereits vor Beginn der Schwangerschaft vorhan- kommen kann?
den war und ob Begleiterkrankungen vorliegen. Therapiein-
α2-Rezeptoragonisten aktivieren auch die peripheren α2-
dikationen für eine medikamentöse Dauerbehandlung sind:
" Anhaltende Blutdruckwerte über 170/100 mmHg,
Rezeptoren. Während die Stimulierung präsynaptischer
" ein vorbestehender Hochdruck und
α2-Rezeptoren über eine verminderte Noradrenalinausschüt-
" eine präexistente Nierenerkrankung.
tung die antihypertensive Wirkung unterstützt, führt eine
Aktivierung postsynaptischer α2-Rezeptoren zu einer Ge-
Antihypertensivum der Wahl ist α-Methyldopa, da für diese
fäßtonuserhöhung.
Substanz durch lange Therapieerfahrungen eine dokumen-
tierte Sicherheit besteht. Ziel der Behandlung ist eine Blut-
Welche Kombinationspartner können Sie wählen,
drucksenkung auf Werte zwischen 140 und 160 mmHg sy- è falls sich der Bluthochdruck bei der Patientin durch
stolisch bzw. 90 und 100 mmHg diastolisch.
alleinige Gabe von α-Methyldopa nicht ausreichend sen-
ken lässt?
In welche Gruppe gehört α-Methyldopa? Erklären
è Sie bitte den Wirkmechanismus und eine wichtige Als Kombinationspartner in der Schwangerschaft können
Nebenwirkung! kardioselektive Betablocker wie Atenolol oder Metoprolol
eingesetzt werden. Sie sind v.a. in der Spätschwangerschaft
gut und sicher wirksam, in der Frühschwangerschaft kann

das fetale Wachstum retardiert werden. Bei Bedarf kann zu-
sätzlich zu α-Methyldopa und Betablockern der Vasodilata-
tor Dihydralazin eingesetzt werden.
Sie haben Dihydralazin erwähnt. Erklären Sie bitte
è kurz, warum dieses Antihypertensivum der 2. Wahl
nur in Kombination mit einem Betablocker eingesetzt
werden darf!
Dihydralazin führt zu einer ausgeprägten reflektorischen
Tachykardie. In der Monotherapie wird der blutdrucksen-
kende Effekt weitgehend durch den starken reflektorischen
Anstieg von Herzfrequenz und Herzzeitvolumen aufgeho-
ben. Die zusätzliche Gabe eines Betablockers wirkt diesen
unerwünschten Wirkungen entgegen.
Ein weiterer Vasodilatator ist der Kaliumkanalöff-
è ner Minoxidil. Aufgrund seiner starken Nebenwir-
kungen wird er trotz seiner guten antihypertensiven
Wirkung heute praktisch nicht mehr eingesetzt. Kennen
Sie eine andere Indikation?
Infobox 2.4 Therapie der Schwangerschaftshypertonie
Eine Hypertonie in der Schwangerschaft liegt vor, wenn
mehrfach ein Blutdruck von 140/90 mmHg erreicht oder
überschritten wird. Unterschieden werden die transito-
rische Hypertonie und die chronische Hypertonie:
" Bei der transitorischen oder schwangerschaftsindu-
zierten Hypertonie kommt es im 3. Trimenon zu
einem Blutdruckanstieg, der wenige Tage nach der
Geburt nicht mehr nachweisbar ist. Bei Hinzutreten
von Proteinurie und Ödemen wird von einer Prä-
eklampsie gesprochen.
" Zur chronischen Hypertonie wird eine vorbe-
stehende oder eine sich während der Schwanger-
schaft erstmals manifestierende essenzielle Hyper-
tonie gezählt.
Schwangerschaftsbedingte Blutdrucksteigerungen über
170/100 mmHg sind therapiebedürftig. Das Thera-
pieziel ist eine Blutdrucksenkung auf Werte zwischen
140 und 160 mmHg systolisch bzw. 90 und
100 mmHg diastolisch. An nichtmedikamentösen
Maßnahmen ist die Schonung der Patientin mit zeit-
weiliger Bettruhe angezeigt. In der Pharmakotherapie
ist α-Methyldopa Mittel der 1. Wahl. Auch Dihydralazin
und β1-selektive Rezeptorantagonisten (s. Therapie der
koronaren Herzkrankheit) können eingesetzt werden.
α-Methyldopa
Wirkmechanismus: α-Methyldopa gehört in die
Gruppe der zentralen Antisympathotonika. Es wird in
zentralen adrenergen Neuronen über α-Methyldopa-
min zu α-Methylnoradrenalin umgewandelt und als
2.2 Schwangerschaftshypertonie
41
Minoxidil stimuliert das Haarwachstum, so dass es topisch
als Haarwuchsmittel eingesetzt wird.
Welche Antihypertensiva sind in der Schwanger-
è schaft kontraindiziert? Bitte begründen Sie Ihre
Antwort!
Folgende Antihypertensiva sind in der Schwangerschaft
kontraindiziert:
" ACE-Hemmer und AT -Rezeptorantagonisten können
1
zu einem fetalen Nierenversagen und Entwicklung eines
Oligohydramnions führen.
" Nicht-kardioselektive β-Rezeptorblocker sind aufgrund
ihrer wehenstimulierenden Wirkung über eine β2-Blocka-
de am Uterus kontraindiziert.
" Kalziumkanalblocker sind im 1. Trimenon wegen em-
bryotoxischer Wirkungen im Tierversuch kontraindiziert.
" Diuretika sollten in der Schwangerschaft vermieden wer-
den, weil sie die Plazentadurchblutung vermindern und
das kindliche Geburtsgewicht senken können.
„falscher“ Transmitter gespeichert. α-Methylnoradre-
nalin aktiviert ähnlich wie Clonidin im unteren Hirn-
stamm α2-Rezeptoren und senkt dadurch die Aktions-
potenzialfrequenz des Sympathikus.
Indikationen: α-Methyldopa ist das Medikament, mit
dem die meisten Erfahrungen und Studien bei Schwan-
gerschaftshypertonie vorliegen. Es ist das einzige Anti-
hypertensivum, dessen Langzeitfolgen für das Kind
untersucht wurden.
Pharmakokinetik: Die orale Bioverfügbarkeit beträgt
25%. Der Wirkungseintritt ist wegen der erforderlichen
Metabolisierung mit 2–3 h deutlich langsamer als bei
Clonidin. Die Halbwertszeit der eigentlichen Wirksub-
stanz α-Methylnoradrenalin ist deutlich länger als die
von Noradrenalin, weil sie kein Substrat der Monoamin-
oxidase ist.
Dosierungen: Die Dosierung wird einschleichend von
1–3-mal 125 mg/d auf durchschnittlich 2–3-mal
250 mg/d gesteigert.
Unerwünschte Wirkungen: Das Spektrum der zahl-
reichen Nebenwirkungen überschneidet sich weitge-
hend mit dem von Clonidin. Initial induziert α-Methyl-
dopa eine ausgeprägte Sedierung, die meist nach
einigen Tagen abklingt. Orthostatische Hypotonie, De-
pressionen und extrapyramidalmotorische Störungen
kommen ebenfalls vor. Die Patienten klagen zum Teil
über Mundtrockenheit, Nasenschleimhautschwellung,
Natrium- und Wasserretention mit Ödemen sowie
gastrointestinale Störungen mit Übelkeit, Erbrechen
è
42 2 Therapie von Kreislaufstörungen
è Infobox 2.4
und Diarrhö. Charakteristisch sind allergische Reak-
tionen mit Exanthemen, Arzneimittelfieber, hämo-
lytischer Anämie sowie Leberfunktionsstörungen bis
hin zur Arzneimittelhepatitis.
Interaktionen: α-Methyldopa verstärkt die Wirkungen
von zentral dämpfenden Pharmaka und Alkohol. Die
2.3 Hypertensiver Notfall
Sie werden als Notarzt zu einer Patientin gerufen,
è die über starke Luftnot und Schmerzen in der
Brust klagt. Auf Nachfrage berichtet Sie Ihnen, dass sie
seit Jahren an einem Bluthochdruck leide und seit
etwa 1 Woche wegen eines akuten Rheumaschubes
Voltaren in hoher Dosierung gegen die Schmerzen
genommen habe. Zu welcher Komplikation ist es hier
gekommen?
Symptome und Anamnese sprechen für das Vorliegen eines
hypertensiven Notfalls. Dieser geht mit einem kritischen
Blutdruckanstieg und einer rapiden oder progredienten Ver-
schlechterung vitaler Organfunktionen einher. Bei der Pa-
tientin hat sich vermutlich ein akutes Linksherzversagen
mit Lungenödem entwickelt. Eine Hochdruckkrise entwi-
ckelt sich fast immer aus einer bestehenden chronischen Hy-
pertonie heraus. Eine häufige Ursache ist die Einnahme
blutdrucksteigernder Mittel, zu denen auch die nicht-
steroidalen Antiphlogistika gehören.
Merke Häufige Ursachen für Hochdruckkrisen sind:
" Plötzliches Absetzen von Antihypertensiva (v.a.
Betablocker oder Clonidin) und
" Einnahme blutdrucksteigernder Mittel wie NSAR,
Psychostimulanzien, trizyklische Antidepressiva und
irreversible Monoaminoxidasehemmer.
Wie reagieren Sie bei einem hypertensiven Notfall?
è gestufte Blutdrucksenkung um ca. 25% oder auf 100–
Bei Patienten mit hypertensivem Notfall muss sofort, d.h.
noch vor Einweisung in ein Krankenhaus eine adäquate me-
dikamentöse Therapie eingeleitet werden. Dabei beginnt
man mit 1,2 mg Nitroglycerin als Spray oder Kapsel. Der
Wirkungseintritt erfolgt innerhalb weniger Minuten. Alter-
nativ können 25 mg Urapidil i.v. oder Clonidin langsam
i.v. verabreicht werden. Die Wirkung tritt bei beiden Medi-
kamenten nach etwa 10 min ein.
Früher wurde gerne Nifedipin zur prästationären
è Behandlung des hypertensiven Notfalls eingesetzt.
Warum wird diese Substanz heute nicht mehr empfoh-
len?
Blutdrucksenkung von α-Methyldopa wird durch tri-
zyklische Antidepressiva, Barbiturate und Sympathomi-
metika abgeschwächt.
Kontraindikationen: α-Methyldopa ist bei Patienten
mit hämolytischer Anämie, Erkrankungen der Leber
und Depression kontraindiziert.
Nachteile von Nifedipin sind die schlechte Steuerbarkeit
und die Entwicklung einer Reflextachykardie. Außerdem
wurde ein überschießender Blutdruckabfall mit der Gefahr
von kardialen oder zerebralen Ischämien beobachtet.
Welchen Vorteil hat der Wirkstoff Urapidil gegen-
è über Nifedipin?
Urapidil blockiert periphere postsynaptische α1-Rezepto-
ren. Durch eine zusätzliche Stimulation zentraler Serotonin-
rezeptoren nimmt der periphere Widerstand ohne nach-
folgende Reflextachykardie ab, da die sympathotone Ge-
genregulation gehemmt wird.
Sie erreichen mit Ihrer Patientin die Klinik. Wie
è wird die Therapie des hypertensiven Notfalls
stationär fortgesetzt?
Stationär wird die ambulant begonnene Therapie, ggf. als
Dauerinfusion weitergeführt. Zusätzlich ist die Gabe von
Dihydralazin mit einem Wirkungseintritt nach 5–10 min
möglich. Es erfolgt in der Regel immer eine zusätzliche
Gabe von Furosemid (20–40 mg i.v.). Kontraindikationen
sind das Vorliegen von Dehydratation oder Hyponatriämie.
Warum darf der Blutdruck bei einem hypertensiven
è Notfall nicht zu schnell gesenkt werden?
Ziel der Therapie des hypertensiven Notfalls ist eine ab-
110 mmHg diastolisch. Abhängig von der klinischen Situati-
on wird der Blutdruck in einigen Minuten bis hin zu mehre-
ren Stunden gesenkt. Bei einer zu schnellen Blutdruck-
senkung besteht die Gefahr einer zerebralen Minderper-
fusion.
Clonidin wird heute trotz seiner guten Wirksamkeit
è in der Hypertonietherapie fast ausschließlich zur
Behandlung des hypertensiven Notfalls verwendet.
Wissen Sie, warum die Bedeutung so zurückgegangen
ist?
Bei Clonidin kommt es häufig zu Problemen in der Hand-
habung sowie zu Nebenwirkungen. Überdosierung und
v.a. rasches Absetzen von Clonidin führen zu paradoxen

Blutdruckkrisen. Deshalb sind ein vorsichtiges Auftitrieren
und ein langsames Ausschleichen vordringlich.
Welche unerwünschten Wirkungen von Clonidin
è fallen Ihnen ein?
Die häufigsten Nebenwirkungen nach Clonidin-Gabe sind
Sedation, Mundtrockenheit und Obstipation, v.a. in den
ersten Wochen nach Therapiebeginn. Gelegentlich wird
von orthostatischer Hypotonie und Potenzstörungen berich-
tet. Selten treten Schlafstörungen, allergische Reaktionen,
Halluzinationen und depressive Verstimmungen auf.
Ein Patient entwickelt nach schnellem Absetzen
è von Clonidin eine Tachykardie mit krisenhaftem
Anstieg des Blutdrucks. Wie reagieren Sie?
Mit einer Verzögerung von 15–20 h kann es nach Absetzten
von Clonidin zu Übererregbarkeit, Tachykardie und krisen-
haftem Anstieg des Blutdrucks kommen. Ursache ist eine
abnorm gesteigerte Sympathikusaktivität, die durch die
kombinierte Gabe von α- und β-Rezeptorblockern be-
hoben werden kann.
Merke Indikationen für den Einsatz von Clonidin
sind:
" Mit den gängigen Antihypertensiva schlecht einstell-
bare arterielle Hypertonie (Reservetherapeutikum),
" hypertensiver Notfall,
"
Verminderung der Kammerwasserproduktion in der
Glaukomtherapie,
" und Opiat- und Benzodiazepinentzug.
Welcher Wirkstoff bietet sich bei therapierefrak-
è tärer hypertensiver Krise an?
Bei Therapieresistenz kann Nitroprussidnatrium als Infusi-
on gegeben werden. Der Wirkstoff ist sofort wirksam, die
Infobox 2.5 Therapie des hypertensiven Notfalls
Eine hypertensive Krise ist als kritischer diastolischer
Blutdruckanstieg ohne Symptome eines akuten Organ-
versagens definiert.
Beim hypertensiven Notfall manifestiert sich der Blut-
druckanstieg in lebensbedrohlichen Endorganschäden
(v.a. Gehirn, Herz, Lunge, Niere, Retina). Der hyperten-
sive Notfall macht eine sofortige Blutdrucksenkung not-
wendig, um Endorganschäden zu minimieren. Außer-
halb der Klinik beginnt man mit Nitroglycerin als Spray
oder Kapsel (s. Therapie der koronaren Herzkrankheit).
Alternativ ist die Gabe von Urapidil oder Clonidin mög-
lich. In der Klinik können die gleichen Arzneimittel, ggf.
als Dauerinfusion, verabreicht werden. Zusätzlich er-
folgt in der Regel die Gabe von Furosemid.
2.3 Hypertensiver Notfall
43
Wirkungsdauer beträgt 2–3 min. Der Blutdruck muss initial
kurzfristig kontrolliert werden. Nach 5 min kann die Dosis
gegebenenfalls schrittweise bis zum gewünschten Effekt ge-
steigert werden.
Welche toxikologisch relevante Nebenwirkung
è kann durch Nitroprussidnatrium hervorgerufen
werden?
Nitroprussidnatrium wird im Organismus über die Zwi-
schenstufe Zyanid zu Thiocyanid umgewandelt. Bei höheren
Dosen oder zu rascher Infusion ist die Leber nicht mehr in
der Lage, das Zyanid in das weniger toxische Thiocyanid um-
zuwandeln. Als Folge kann sich eine Zyanidintoxikation
entwickeln. Die Symptome sind Übelkeit, Erbrechen, Krämp-
fe und Areflexie.
Welches Antidot wird bei einer Zyanidvergiftung
è eingesetzt?
Als Antidot bei Zyanidvergiftung ist Natriumthiosulfat
geeignet. Dadurch entsteht aus Zyanid das ungefährliche
Thiocyanat, das über die Niere ausgeschieden wird. Nach
2–3-tägiger Gabe kann Thiocyanat kumulieren und seiner-
seits toxisch wirken. Deshalb sind insbesondere bei Nieren-
insuffizienz die Plasmaspiegel zu kontrollieren.
Wie unterscheidet sich das therapeutische Vor-
è gehen bei hypertensiver Krise von dem bei hyper-
tensivem Notfall?
Bei einer hypertensiven Krise kommt es zu einem kriti-
schen Blutdruckanstieg ohne Symptome eines akuten
Organschadens. Die Patienten werden stationär über-
wacht, benötigen aber keine sofortige Therapie: Es ist
ausreichend, den Blutdruck innerhalb von 24 h langsam
zu senken.
Clonidin
Wirkmechanismus: Clonidin stimuliert vorwiegend
zentrale α2-Rezeptoren und senkt dadurch den Sym-
pathikotonus. Der periphere Gefäßwiderstand und
die Herzfrequenz nehmen ab.
Indikationen:
" Arterielle Hypertonie/hypertensiver Notfall: Clonidin
wirkt stark antihypertensiv und gilt als Reserve-
mittel beim hypertensiven Notfall. Aufgrund der
unerwünschten Wirkungen wird es zur Behandlung
der arteriellen Hypertonie nur bei ausgeprägtem
Bluthochdruck, der mit einer Dreierkombinations-
therapie nicht beherrscht werden kann, eingesetzt.
è
44 2 Therapie von Kreislaufstörungen
è Infobox 2.5
" Glaukom: Am Auge senkt Clonidin den Augen-
innendruck und ist neben Betablockern und Pilo-
carpin Mittel der Wahl zur Behandlung des Glau-
koms.
" Opiat- und Benzodiazepinentzug: Die starke anti-
sympathotone und sedierende Wirkung von
Clonidin wird zur Dämpfung der Hyperaktivität
und Kreislaufinstabilität während des Entzugs aus-
genutzt.
Pharmakokinetik: Clonidin wird bei peroraler Verab-
reichung rasch resorbiert, die Bioverfügbarkeit beträgt
75%. Die Wirkung beginnt bei oraler Einnahme nach
1–2 h, nach i.v.-Gabe innerhalb von 5–10 min. Die
Plasmahalbwertszeit beträgt ungefähr 12 h. Clonidin
wird zu 65% unverändert renal eliminiert. Bei Nieren-
insuffizienz ist die Elimination verzögert.
2.4 Arterielle Hypotonie
Eine 55-jährige Patientin berichtet Ihnen, dass ihr
è nach dem Aufstehen immer schwarz vor den Augen
werde. Sonstige Symptome habe sie nicht. An welche
Diagnose denken Sie? Wie können Sie diese sichern?
Die beschriebene Symptomatik ist typisch für eine ortho-
statische Hypotonie. Charakteristisch ist ein starker Blut-
druckabfall beim Aufstehen aus dem Liegen. Die Ursache
ist ein Versacken des venösen Blutes in den Beinen und im
Splanchnikusgebiet. Im Normalfall kommt es zu einer sym-
pathischen Gegenregulation, die den Blutdruck anhebt. Bei
Patienten mit orthostatische Hypotonie läuft diese Sympa-
thikusaktivierung nicht richtig ab. Die Diagnose kann mit-
hilfe des Schellong-Tests gestellt werden. Hierzu muss
der Patient zunächst 10 Minuten still liegen. Nach dem Auf-
stehen werden Blutdruck und Puls 10 Minuten lang jede
Minute kontrolliert. Eine orthostatische Hypotonie liegt
vor, wenn der systolische Blutdruck um mindestens
20 mmHg oder der diastolische Blutdruck um mindestens
10 mmHg absinkt.
Wonach sollten Sie Ihre Patientin mit orthostati-
è scher Hypotonie in jedem Falle fragen?
Eine orthostatische Hypotonie älterer Menschen ist häufig
durch Arzneimittel bedingt. Dabei sollte nicht nur auf Anti-
hypertensiva geachtet werden, sondern auch auf durchblu-
tungsfördernde Mittel wie z.B. Pentoxifyllin, Nitrate, Diure-
tika, trizyklische Antidepressiva, H1-Antihistaminika, Neuro-
leptika und dopaminerge Substanzen bei Parkinsonpatien-
ten.
Dosierungen: Zur Behandlung der hypertensiven Krise
werden 0,075 mg Clonidin langsam i.v. gegeben, bei
Bedarf kann die Applikation nach 5–10 min wiederholt
werden. Zur Therapie der arteriellen Hypertonie wer-
den 2-mal 0,0375–0,075 mg/d verabreicht, bei unge-
nügender Wirksamkeit ist die Dosis langsam in Ab-
ständen von 2–4 Wochen zu steigern.
Unerwünschte Wirkungen: Im Vordergrund steht die
Sedation, die bei höheren Dosierungen sehr stark aus-
geprägt sein kann. Ferner kann es zu Impotenz, orthos-
tatischer Hypotonie, Kopfschmerzen, Obstipation (10%)
und Mundtrockenheit (40%) kommen.
Kontraindikationen: Clonidin kann die Entwicklung
einer depressiven Episode begünstigen. Patienten mit
entsprechender Anamnese sollten nicht mit Clonidin
behandelt werden.
Zu welcher primären Therapie raten Sie Ihrer Pa-
è tientin mit orthostatischer Hypotonie?
Zunächst sollte immer versucht werden, durch physikali-
sche Maßnahmen eine Besserung zu erreichen. Hierzu
gehören körperliches Training, Wechselduschen, Kneipp-
Anwendungen, Lagewechselübungen und Stützstrümpfe.
Wichtig ist eine ausreichende Flüssigkeits- und Salzzufuhr.
Bei morgendlichen Startschwierigkeiten sollte ausreichend
Kaffee oder Tee getrunken werden.
Wenn physikalische Maßnahmen allein zu keiner
è Besserung der orthostatischen Beschwerden füh-
ren, kann gegebenenfalls eine Pharmakotherapie ein-
geleitet werden. Welches Kriterium ist dabei für die
Auswahl des richtigen Medikaments entscheidend?
Bei der orthostatischen Hypotonie werden eine asympa-
thotone und eine sympathotone Form unterschieden. Die-
se Differenzierung ist für die Auswahl des Medikaments
entscheidend:
" Bei der asympathotonen Form ist die reflektorische
Sympathikusaktivität zu schwach. Hier hilft der Einsatz
von Sympathomimetika wie z.B. Etilefrin oder Oxilofrin.
Wegen der schnell einsetzenden Toleranz sollten Sympa-
thomimetika nur kurzfristig eingesetzt werden.
" Bei der sympathotonen Form läuft die sympathische
Gegenregulation durch eine überschießende Sympathi-
kusaktivierung übermäßig stark ab. Bei einem ohnehin
erhöhten Plasmakatecholaminspiegel ist die Gabe von
Sympathomimetika wenig sinnvoll. Ggf. kann ein Thera-
pieversuch mit Dihydroergotamin versucht werden,
überzeugende Ergebnisse gibt es aber leider keine.

Welche Therapie gilt als Ultima Ratio bei der arte-
è riellen Hypotonie?
2.5 Schock
Infobox 2.6 Schockformen
Definition: Als Schock wird ein akutes Kreislaufver-
sagen mit generalisierter Minderperfusion vitaler Or-
gane sowie nachfolgender Gewebehypoxie infolge
eines Missverhältnisses zwischen Sauerstofftransport
und -aufnahme bezeichnet.
Formen:
" Hypovolämischer Schock: Akute Verminderung des
zirkulierenden Blutvolumens durch Blutungen,
Trauma, Sequestration von Flüssigkeit oder Dehydra-
tation.
" Kardiogener Schock: Mangelnde Förderleistung des
Herzens (häufigste Ursache: frischer Myokardin-
farkt).
" Anaphylaktischer Schock: Lebensbedrohliche, ge-
neralisierte allergische Reaktion, die sich innerhalb
Sie werden als Notarzt an einen Unfallort gerufen.
è Ein junger Bauarbeiter ist aus 6 Meter Höhe in die
Tiefe gestürzt und mit dem Becken aufgeschlagen. Er ist
bei Bewusstsein, die Haut ist sehr blass und feucht-kühl,
er atmet sehr schnell und flach. Der Puls liegt bei 120
Schlägen pro Minute, der systolische Blutdruck beträgt
55 mmHg. Zu welcher Komplikation ist es hier gekom-
men?
Nach einem Sturz aus großer Höhe mit direktem Aufprall auf
das Becken muss an eine Beckenfraktur gedacht werden.
Durch die Beschädigung des Sakralvenenplexus und der
V. iliaca interna kann es zu einer massiven Einblutung in
den Retroperitonealraum kommen. Die Patienten sind
durch die Entwicklung eines Volumenmangelschocks ge-
fährdet. Der Schockindex, also der Quotient aus Puls und
systolischem Blutdruck liegt bei dem Patienten bei etwa
0,5, was für ein bedrohliches Geschehen spricht.
Was ist die wichtigste therapeutische Maßnahme
è bei einem Volumenmangelschock?
Die wichtigste therapeutische Maßnahme ist ein schneller
Ausgleich der Hypovolämie. Zur sofortigen Volumensub-
stitution werden kristalloide und kolloidale Infusionslö-
sungen eingesetzt. Bei einem Volumenverlust von über
20–30% und/oder einem Hämatokrit unter 8 g/dl ist die
Gabe von Erythrozytenkonzentraten indiziert.
2.5 Schock
45
Als Ultima Ratio können Mineralokortikoide wie z.B. Flu-
drocortison in einer Dosierung von 1–4-mal 0,1 mg/d oral
eingesetzt werden. Diese Therapie hat wegen der Salz-
und Wasserretention allerdings starke Nebenwirkungen.
weniger Minuten entwickelt und in etwa 10% der
Fälle tödlich verläuft.
" Septischer Schock: Infektion mit Mikroorganismen
(v.a. gramnegative Erreger) mit generalisierter Aus-
schüttung von Zytokinen, Prostaglandinen und Leu-
kotrienen, Aktivierung des Gerinnungssystems sowie
der Komplementkaskade und vermehrter Stickstoff-
monoxid-Produktion.
" Neurogener Schock: Vasodilatation und Aufhebung
des peripheren Gefäßwiderstands mit relativer
Hypovolämie infolge toxischer, hypoxischer oder
traumatischer Lähmungen des Vasomotorenzent-
rums.
Warum spricht man bei kolloidalen Infusionslösun-
è gen von einem über 100%-igen Volumengewinn?
Der onkotische Druck der kolloidalen Infusionslösungen
liegt über dem des Plasmas. Durch die Erhöhung des intra-
vasalen onkotischen Drucks kommt es zum Einstrom von
extravasaler Flüssigkeit in das Gefäßlumen, so dass der ge-
wonnene Volumeneffekt größer ist als die eigentlich zuge-
führte Menge.
Welche unerwünschten Wirkungen können durch
è kolloidale Infusionslösungen hervorgerufen wer-
den?
Kolloidale Infusionslösungen können anaphylaktoide Reak-
tionen mit Urtikaria, Juckreiz, Tachykardie, Blutdruckabfall,
Bronchospasmus bis hin zum anaphylaktischen Schock
auslösen. Gestaute Halsvenen oder Kurzatmigkeit sprechen
für eine Kreislaufüberlastung, die Infusion muss unter-
brochen werden.
Die früher häufig verwendeten Plasmaersatzmittel
è Dextran und Gelatine werden heute kaum noch
verwendet. Bitte erklären Sie kurz weshalb!
Bei der Verwendung von Dextranen wurden Störungen der
Nierenfunktion bis hin zum akuten Nierenversagen beob-
achtet. Dies war insbesondere bei dehydrierten Patienten
der Fall. Auch das Risiko für eine anaphylaktische Reaktion
ist deutlich höher als bei HAES. Zur Vermeidung anaphylak-
46 2 Therapie von Kreislaufstörungen
tischer Reaktionen wurde vor Dextran-Gabe ein monovalen-
tes Dextran-Hapten verabreicht, um die Bindungsstellen der
Antikörperbindung für die polyvalenten Dextrane zu blockie-
ren. Dieses Vorgehen ist allerdings in Notfallsituationen
kaum praktikabel. Gegen den Einsatz von Gelatine spricht
das potenzielle Risiko einer BSE-Übertragung.
Ein Patient entwickelt 1 Stunde nach einem Vorder-
è wandinfarkt starke Dyspnoe und feuchte Rassel-
geräusche über den basalen Lungenabschnitten. Die
Haut ist blass und kühl, das Bewusstsein eingetrübt.
Der Puls ist deutlich beschleunigt, der systolische Blut-
druck liegt bei 70 mmHg. Was ist geschehen?
Der Patient zeigt die typischen Symptome eines kardio-
genen Schocks mit Lungenödem und Kreislaufzentralisa-
tion. Der frische Myokardinfarkt mit akuter Linksherzinsuffi-
zienz ist die häufigste Ursache für diese Schockform.
Welche Therapieoption haben Sie bei progredien-
è tem kardiogenen Schock?
Sympathomimetika können die Kontraktionskraft des
Herzens unterstützen. Dobutamin und Dopamin, auch in
Kombination, sind die Katecholamine der Wahl.
Wann bietet sich bei kardiogenem Schock der zu-
è sätzliche Einsatz von Noradrenalin an?
Unter Dobutamin und Dopamin kommt es durch eine Dila-
tation der Arteriolen zu einem Blutdruckabfall. Hier ist die
Kombination mit einem α-Rezeptoragonisten sinnvoll.
Durch die stärkeren α-adrenergen Effekte bessert sich die
Inotropie und der Blutdruck steigt an.
Auch Phosphodiesterase III-Hemmer steigern über
è eine Abbauhemmung des zyklischen AMP die Kon-
traktionskraft. Können Sie sich bei Patienten mit akuter
Herzinsuffizienz einen Vorteil dieser Substanzklasse ge-
genüber den Katecholaminen vorstellen?
Mit Fortschreiten der Herzinsuffizienz kommt es zu einer
zunehmenden Downregulation der β-Rezeptoren durch
den reflektorisch erhöhten endogenen Katecholamin-
spiegel. Daher können exogen zugeführte Katecholamine
die Herzleistung nur temporär bessern. Da Phosphodieste-
rase III-Hemmer die Kontraktionskraft des Herzens unabhän-
2.6 Arterielle Durchblutungsstörungen
Wonach richtet sich die symptomatische Therapie
è der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit?
Die symptomatische Therapie bei Patienten mit pAVK rich-
tet sich nach dem Erkrankungsstadium.
Welche Therapiemaßnahmen kommen bei der
è pAVK stadienunabhängig zum Einsatz?
gig von einer Aktivierung der Adrenorezeptoren steigern,
sind sie auch bei zunehmender Katecholamintoleranz
noch wirksam.
Merke Phosphodiesterase III-Hemmer sind nur zur
Therapie der akuten Herzinsuffizienz indiziert. Bei oraler
Langzeittherapie einer chronischen Herzinsuffizienz füh-
ren sie zur Verschlechterung von Symptomatik und Pro-
gnose.
Antibiotikagabe, Fokussanierung und allgemeine
è Schocktherapie sind die Grundpfeiler der Therapie
beim septischen Schock. Kennen Sie einen rekombinant
hergestellten Wirkstoff, der sich zur Behandlung der
schweren Sepsis eignet?
Für Drotrecogin α konnte eine Prognoseverbesserung bei
schwerer Sepsis mit Multiorganversagen gezeigt werden.
Für das Organversagen bei Sepsis ist die Aktivierung der Blut-
gerinnung mitentscheidend. Drotrecogin α ist ein rekombi-
nantes Protein C. Protein C ist eine Vitamin K-abhängige
Protease, die über Hemmung der Faktoren V und VIII die
Blutgerinnung inhibiert und zur besseren Organfunktion
im septischen Schock beiträgt.
In die Notfallambulanz wird ein junges Mädchen
è mit beschleunigtem Puls, niedrigem Blutdruck, Be-
wusstseinstrübung und starker Dyspnoe mit inspiratori-
schem Stridor eingeliefert. Die aufgeregte Mutter er-
zählt, dass ihre Tochter kurz vor Beginn der Symptoma-
tik von einer Wespe gestochen worden sei. Welche
Schockform liegt hier vor und welche Therapie leiten
Sie ein?
Allgemeine Schocksymptome in Kombination mit Luftnot
und Stridor nach einem Wespenstich sprechen für einen
anaphylaktischen Schock. Die therapeutischen Sofortmaß-
nahmen sind darauf ausgerichtet, die lebensbedrohlichen
Funktionsstörungen des Herz-Kreislauf-Systems und des Re-
spirationstrakts schnell zu normalisieren. Hierfür erhält die
Patientin Sauerstoff, Adrenalin, Prednisolon und ein H1-
Antihistaminikum. Zur Volumensubstitution wird eine
Elektrolytlösung oder ein Plasmaersatzmittel eingesetzt.
Bei starkem Bronchospasmus können Theophyllin oder β2-
Rezeptoragonisten gegeben werden.
Unabhängig vom Erkrankungsstadium werden sekundär-
präventive Maßnahmen zur Reduktion oder Ausschaltung
der Risikofaktoren empfohlen. Hierzu zählen Nikotinver-
zicht, Senkung eines erhöhten Blutdrucks, Therapie einer
Hypercholesterinämie, optimierte Diabeteseinstellung und
Gewichtsreduktion bei Übergewicht. Außerdem sollten
alle Patienten mit pAVK Acetylsalicylsäure zur Hemmung
der Thrombozytenaggregation einnehmen.

In Ihrer Praxis sucht Sie ein Patient auf, der darüber
è klagt, seit einiger Zeit nur noch eine kurze Weg-
strecke ohne Schmerzen zurücklegen zu können. Dann
müsse er erst einmal stehen bleiben bis die Schmerzen
nachließen. Welches Stadium der pAVK liegt vor und wie
therapieren Sie diesen Patienten?
Der Patient beschreibt die typische klinische Symptomatik
der Claudicatio intermittens an den Beinen. Darunter ver-
steht man einen belastungsabhängigen, ischämischen
Schmerz in der Muskulatur. Er ist das wesentliche Charakte-
ristikum für das Stadium II der pAVK. Therapie der Wahl ist
das Gehtraining, um die körpereigenen Kompensationsme-
chanismen zu aktivieren und die Belastungsschmerzen zu
bessern. Intensive Trainingsprogramme sollten mindestens
über 6 Wochen bis zu 6 Monaten durchgeführt werden.
Der Patient berichtet Ihnen, dass man ihm in der
è Apotheke zur Einnahme von Ginkgo biloba oder
ähnlichen Präparaten mit derselben Wirkung geraten
habe. Wie beurteilen Sie diesen Vorschlag?
Ginkgo biloba oder ähnliche Präparate wie Naftidrofuryl
und Pentoxifyllin sind oral verabreichbare Vasodilatatoren.
Ihre durchblutungssteigernde Wirkung ist allerdings nicht
größer als die eines konsequenten Gehtrainings. Der we-
sentliche Nachteil dieser Substanzen ist der sogenannte
„Steal-Effekt“: Vasodilatatoren entfalten ihre dilatatorische
Wirkung nur an gesunden Gefäßen, auf atherosklerotisch
veränderte Gefäßabschnitte haben sie keinen Einfluss. Ihr
Einsatz führt daher zu einer vermehrten Durchblutung in
den gesunden Gefäßabschnitten, die auf Kosten der bereits
eingeschränkt durchbluteten Gefäßabschnitte geht.
Infobox 2.7 Periphere arterielle Verschlusskrankheit
Die periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) ist
Folge einer zunehmenden Lumeneinengung der Arte-
rien. Sie ist zu 95% arteriosklerotisch bedingt und befällt
überwiegend die unteren Extremitäten. Wichtige
Risikofaktoren sind die typischen Risikofaktoren der
Arteriosklerose:
" Rauchen,
" Hypertonie,
" Hypercholesterinämie und
" Diabetes mellitus.
Tabelle 2.7 Einteilung der pAVK nach Fontaine.
Stadium Symptome
I asymptomatische Gefäßstenosen
II Belastungsschmerz (Claudicatio intermittens)
III ischämische Ruheschmerzen
IV zus. Nekrosen/Gangrän
2.6 Arterielle Durchblutungsstörungen
47
In Ihre Praxis kommt ein Patient mit bekannter
è pAVK. An Rauchverbot und Gehttraining hat er
sich nicht gehalten. Aktuell klagt er über ständige
Wadenschmerzen, starke Schmerzen an seinem Fuß
und einen Hautdefekt an der Fußsohle und den Zehen.
Welches Stadium der pAVK liegt vor und welche thera-
peutischen Optionen stehen Ihnen jetzt zur Verfügung?
Nekrosen sind das charakteristische Symptom einer pAVK
im Stadium IV. Auch die Lokalisation ist typisch, da sich
das arterielle Ulkus vor allem an druckbelasteten Stellen
wie der Fußsohle und den Zehen entwickelt. In diesem
Stadium müssen interventionelle oder operative revaskula-
risierende Maßnahmen eingeleitet werden. Häufig einge-
setzte Methoden sind:
" Perkutane transluminale Angioplastie, die auch mit einer
lokalen Katheter-Fibrinolyse kombiniert werden kann.
" Bypass-Operation.
" Thrombendarteriektomie.
Welche pharmakologischen Alternativen haben Sie
è bei Erfolglosigkeit einer lumeneröffnenden Maß-
nahme?
Bleiben lumeneröffnende Maßnahmen erfolglos, können
kurzwirkende Prostaglandinderivate wie z.B. Prosta-
glandin E1 oder Alprostadil infundiert werden. Zur Senkung
der Blutviskosität kann eine isovolämische Hämodilution
mit niedermolekularem Dextran 40 oder Hydroxyethyl-
stärke 200 durchgeführt werden. Das Ziel ist eine Senkung
des Hämatokrits auf 35–38%.
Merke Aufgrund der generellen Arteriosklerose leiden
Patienten mit pAVK häufig gleichzeitig an koronaren
und zerebralen Durchblutungsstörungen.
Die Einteilung der pAVK richtet sich nach der klinischen
Symptomatik (Tab. 2.7).
Therapiesynopsis: s. Tab. 2.8.
è
48 2 Therapie von Kreislaufstörungen
è Infobox 2.7
Tabelle 2.8 Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit.
Therapie Stadium I Stadium II
Risikoreduktion + +
Bewegungstraining + +
Acetylsalicylsäure (+) + +
Prostaglandine – (+)
Angioplastie – (+)
Gefäßchirurgie – –
(+) = unter Abwägung, + = indiziert, – nicht indiziert
Eine Freundin berichtet Ihnen bei einer Zigarette,
è dass ihr bei dem kalten Wetter immer wieder die
Finger weh tun. Es komme ihr auch so vor, als wären
die Finger während dieser Zeit kühler und bläulicher
als die umgebende Haut. Nach etwa 15 Minuten würden
die Schmerzen in der Regel wieder nachlassen. Haben
Sie eine Verdachtsdiagnose? Was raten Sie ihr?
Anfallsweise schmerzhafte Vasospasmen an akralen Ge-
fäßen der Finger bei einer jungen Frau sind typisch für das
primäre Raynaud-Syndrom. In leichten Fällen lassen sich
die ischämischen Attacken durch Handschuhe, das Vermei-
den von Kälte und Rauchverzicht verhindern. Bleiben diese
Maßnahmen erfolglos, kann eine Therapie mit retardier-
tem Nifedipin zur Nacht versucht werden.
Sie kommen als Notarzt zu einer Patientin, die über
è heftige, akut aufgetretene Schmerzen in ihrem
linken Bein klagt. Fußpulse sind nicht zu tasten, der Un-
terschenkel ist bläulich, livide und kühl. Anamnestisch
besteht ein chronisches Vorhofflimmern. An welches
Erkrankungsbild denken Sie und welche Maßnahmen
ergreifen Sie bereits auf der Fahrt ins Krankenhaus?
Die akute Symptomatik in Kombination mit einem bekann-
ten Vorhofflimmern spricht für einen akuten Arterienver-
schluss des Beines, der durch die Embolisierung eines Vor-
hofthrombus ausgelöst wurde. Um die betroffene Extremi-
tät zu retten, muss der akute Arterienverschluss umgehend
behandelt werden. Sofortmaßnahmen für den Transport in
die Klinik sind:
" Intravenöse Gabe von 10000 I.E. Heparin, um Apposi-
tionsthromben zu verhindern.
" Gabe von Morphin zur Schmerzbehandlung.
" Tieflagerung der betroffenen Extremität.
" Watteverband gegen die Auskühlung.
Stadium III Stadium IV
+ +
(+) (+)
+
+ +
+ +
+ +
Sie werden bei Ihrem Einsatz von einem jungen
è PJler begleitet. Während Sie gerade mit der i.v.-
Gabe des Heparins beschäftigt sind, setzt er zu einer
intramuskulären Injektion des Morphins an, da er der Pa-
tientin so schnell wie möglich ihre Schmerzen nehmen
möchte. Wie reagieren Sie?
Intramuskuläre und intraarterielle Injektionen sind in
diesem Fall kontraindiziert, da eine später evtl. notwendige
Fibrinolyse aufgrund der erhöhten Blutungsgefahr nicht
mehr durchgeführt werden kann.
Nachdem die Schmerzen durch eine orale Morphin-
è gabe nachgelassen haben, macht der Patientin v.a.
die Eiseskälte im Bein zu schaffen. Sie fragt, ob man statt
des Watteverbandes nicht einen Wärmeverband anle-
gen könnte. Wie stehen Sie zu dieser Frage?
Eine Wärmeapplikation ist beim akuten Arterienverschluss
nicht empfehlenswert, da Wärme die Ischämietoleranz-
zeit der Extremität senkt.
Im Krankenhaus entscheidet sich der behandelnde
è Arzt zur Durchführung einer Thrombolyse, um den
Embolus aufzulösen. Welche Vorteile hat eine lokale
Katheterlyse gegenüber der systemischen Lyse?
Über einen Lysekatheter am proximalen Verschlussende
kann eine lokale intraarterielle Thrombolyse durch In-
fusion eines Fibrinolytikums durchgeführt werden. Die
lokale Katheterlyse benötigt geringere Dosen, hat deshalb
weniger Nebenwirkungen und gleichzeitig eine höhere
Wiedereröffnungsrate als die systemische Lyse.
Welche Fibrinolytika eignen sich zur Behandlung
è eines Gefäßverschlusses?
Bei einem arteriellen Gefäßverschluss sind z.B. Strepto-
kinase, Urokinase oder Alteplase (t-PA) geeignet.

2.7 Venöse Durchblutungsstörungen
Eine Woche nach operativer Versorgung einer kom-
è plizierten Beckenringfraktur klagt ein 52-jähriger
Patient plötzlich über ziehende Schmerzen und Span-
nungsgefühl im Unterschenkel. Die Haut ist deutlich er-
wärmt und zyanotisch verfärbt. Zu welcher Komplikati-
on ist es hier gekommen?
Infobox 2.8 Pathogenese der Phlebothrombose
Die Virchow-Trias beschreibt die 3 wesentlichen patho-
genetischen Grundlagen für die Entstehung einer
Phlebothrombose. Hierzu gehören:
" Gefäßwandschäden, die z.B. traumatisch oder medi-
kamentös ausgelöst werden,
" Hyperkoagulabilität wie z.B. bei Faktor V-Erkrankung
oder Antiphospholipidsyndrom und
Nennen Sie die beiden wesentlichen Therapieziele
è für die Behandlung der Phlebothrombose!
Wesentliche Therapieziele sind:
" Einleitung einer antikoagulativen Therapie zur Verhin-
derung einer Lungenembolie und des Thrombuswachs-
tums.
" Rekanalisation der Venen unter Erhalt einer möglichst
normalen Venenklappenfunktion, um die Entwicklung
eines postthrombotischen Syndroms zu verhindern.
Merke Früher wurde bei einer Phlebothrombose ge-
nerelle Bettruhe verordnet. Heute wird diese Maßnahme
nur noch bei Patienten mit proximalen Thrombosen
empfohlen.
Welche Therapie leiten Sie zur schnellen Antiko-
è agulation ein?
Zur frühzeitigen und schnellen Antikoagulation wird Hepa-
rin eingesetzt. Die Wirkung tritt schnell ein, das appositio-
nelle Wachstum des Thrombus wird vermindert und damit
der Abbau durch die endogene Fibrinolyse ermöglicht.
Merke Eine Heparintherapie in therapeutischer Dosie-
rung senkt das Lungenembolierisiko um 60%!
Welche Formen von Heparin kennen Sie? Wie unter-
è scheiden sie sich in ihrer Wirkung?
Bei den Heparinen werden das unfraktionierte und das frak-
tionierte Heparin unterschieden. Beide Heparinformen wir-
ken indirekt über eine Steigerung der gerinnungshemmen-
den Wirkung von Antithrombin (AT). Heparine bilden einen
Komplex mit Antithrombin, der sich an die Gerinnungs-
faktoren XIIa, XIa, IXa, Xa und IIa (Thrombin) anlagert
2.7 Venöse Durchblutungsstörungen
49
Der Patient klagt über die typischen Symptome einer tiefen
Beinvenenthrombose, einer der wichtigsten postoperati-
ven Komplikationen.
" Blutstromverlangsamung wie z.B. nach längerer Ru-
higstellung oder Herzinsuffizienz.
Ein weiterer Risikofaktor ist die Einnahme von Ovu-
lationshemmern, insbesondere in Kombination mit
Nikotinabusus.
Thrombin Antithrombin
Heparin
Faktor Xa Antithrombin
Heparin
niedermolekulares
Heparin
Abb. 2.5 Wirkungsweise von unfraktioniertem und nie-
dermolekularem Heparin.
und diese inaktiviert. Die Art der Komplexbildung zwischen
Heparin, AT und den Gerinnungsfaktoren ist von der Anzahl
der Monosaccharidketten und dementsprechend von der
Molekülgröße abhängig. Zur Inaktivierung von Faktor IIa
müssen sowohl der Gerinnungsfaktor als auch Antithrombin
an Heparin gebunden sein. Dies gelingt nur mit unfraktio-
niertem Heparin, da hierfür eine Länge von über 18 Mono-
sacchariden notwendig ist. Faktor X bindet hingegen direkt
an Heparin-gebundenes Antithrombin; zur Inaktivierung
von Faktor X genügen daher auch niedermolekulare Hepa-
rine (Abb. 2.5).
In welchen Dosierungen würden Sie eine Throm-
è bosetherapie mit unfraktioniertem und fraktionier-
tem Heparin durchführen?
Zur Thrombosetherapie wird eine Vollheparinisierung oder
„high dose-Heparinisierung“ durchgeführt.
50 2 Therapie von Kreislaufstörungen

" Bei Verwendung von unfraktioniertem Heparin erhalten Merke Eine HIT II tritt bei Gabe von unfraktioniertem
erwachsene Patienten einen initialen Bolus mit 5000 I.E
Heparin in ca. 3% aller Anwendungen auf, bei Gabe von
i.v. Als Erhaltungsdosis werden etwa 1000–1250 I.E./h
fraktioniertem Heparin ist die Gefahr mit ca. 0,2% der
i.v. verabreicht.
Fälle deutlich geringer.
" Fraktioniertes Heparin (Enoxaparin) wird mit 2 Einzel-
dosen von 100 I.E./kg KG s.c. gegeben.
Welche Alternativen bieten sich bei einer Heparin-
è induzierten Thrombozytopenie Typ II an?
Merke Nur unfraktioniertes Heparin kann intravenös
verabreicht werden! Als Alternativen bei Patienten mit einer HIT II haben sich das
rekombinante Hirudinpräparat Lepirudin, das Heparinoid
Danaparoid und Argatroban, ein synthetisches L-Arginin-
2 Tage nach Beginn einer Therapie mit unfraktio-
è niertem Heparin sinkt die Thrombozytenzahl des
Derivat, erwiesen. Die genannten Wirksubstanzen führen
zu einer direkten Hemmung des löslichen und gerinnselge-
Patienten auf 140000/μl. Der Ausgangswert lag bei
bundenen Thrombins. Ein Antidot steht nicht zur Verfü-
174000/μl. Wie reagieren Sie?
gung.
Die wichtigste unerwünschte Wirkung der unfraktionierten
Heparine ist die Heparin-induzierte Thrombopenie. Das Die akute Blutung ist die zweite wichtige Nebenwir-
Auftreten bereits 2 Tage nach Beginn der Behandlung
è kung bei einer Heparintherapie. Was können Sie in
und ein Thrombozytenabfall auf unter 30% des Ausgangs- einem solchen Fall medikamentös unternehmen?
werts sprechen für eine Heparin-induzierte Thrombozytope-
Zur Neutralisation von Heparin eignet sich Protamin, ein ba-
nie Typ I (HIT I), die auch als Frühthrombozytopenie be-
sisches Protein aus Fischsperma. 1 ml Protamin 1000 neut-
zeichnet wird. Sie tritt dosisabhängig innerhalb weniger
ralisiert genau 1000 I.E. Heparin. Protamin wird daher bei
Tage auf und führt zu einem nur kurz anhaltenden Throm-
schweren Heparin-induzierten Blutungen und zur Inaktivie-
bozytenabfall, der spontan reversibel ist. Ein Absetzen des
rung von Heparin nach einer extrakorporalen Zirkulation ein-
Heparins ist nicht erforderlich.
gesetzt.

Worin besteht denn der Unterschied zur Heparin-in-

è duzierten Thrombozytopenie Typ II? è
Sie haben nun bei Ihrem Patienten mit Phlebo-
thrombose für eine adäquate Akutantikoagulation
Bei der Heparin-induzierten Thrombopenie Typ II (HIT II) gesorgt. Wie gehen Sie weiter vor?
handelt es sich um eine immunologisch verursachte Spät-
4–8 Tage nach Beginn der Heparintherapie wird überlap-
thrombozytopenie, die bei nicht-sensibilisierten Patienten
pend eine orale Antikoagulation mit Phenprocoumon be-
nach 5–10 Tagen auftritt. Ursache ist eine dosisunabhängi-
gonnen. Die parenterale Medikation mit Heparin wird we-
ge Antikörperbildung gegen den Heparin-Plättchenfaktor
gen des verzögerten Eintritts der vollen Wirkung des Vit-
IV-Komplex. Die Thrombozytenzahlen fallen häufig unter
amin-K-Antagonisten erst dann abgesetzt, wenn die INR
50000/μl ab. Komplikationen sind die Entwicklung arteriel-
im Zielbereich liegt.
ler und venöser Thrombosen, das sog. white clot Syndrom.

Infobox 2.9 INR (International normalized ratio)

Zur Standardisierung der Thromboplastinzeit wurde
die INR (International normalized ratio) eingeführt.
Die INR ist der Quotient aus Thromboplastinzeit (Pati-
ent)ISI und Thromboplastinzeit (Kontrolle). Dabei stellt
ISI einen internationalen Sensitivitätsindex dar, der
vom Reagenzien-Hersteller angegeben wird. Die bishe-
rigen Quick-Werte von 30–40% entsprechen einer INR
von 2,5–1,5 (25–35% entsprechen 3,0–2,0; 15–25%
entsprechen 4,5–3,0).

Wie wirken orale Antikoagulanzien vom Kumarin-

è
Der beschriebene 55-jährige Patient ist bis heute
immer gesund gewesen. Es handelt sich um das ers-
te thrombotische Ereignis, außer der Operation liegen
keine weiteren Risikofaktoren für eine Phlebothrombose
vor. Wie lange sollte die orale Antikoagulation bei ihm
fortgesetzt werden?
Bei Patienten unter 60 Jahren mit reversiblen Risikofaktoren
– in diesem Fall die vorhergegangene Operation – sollte die
orale Antikoagulation für 3–6 Monate fortgesetzt werden.
è typ?
Kumarine sind kompetitive Vitamin-K-Antagonisten.
Vitamin K ist als Kofaktor der γ-Carboxylierung der Gluta-
minsäurereste an der Synthese der Gerinnungsfaktoren II,
VII, IX und X in der Leber beteiligt. Durch die Antagonisie-
rung von Vitamin K entstehen funktionsuntüchtige Gerin-
nungsfaktoren.

Warum ist der Wirkungseintritt der Kumarine ver-
è zögert?
Orale Antikoagulanzien wirken erst nach 2–3 Tagen, da
intakte Vitamin K-abhängige Gerinnungsfaktoren entspre-
chend ihrer Halbwertszeit zu Beginn der Therapie noch
zur Verfügung stehen.
Wie führen Sie eine Aufsättigung mit Phenprocou-
è mon durch?
Die Aufsättigung mit Phenprocoumon wird durch 2–3
Tabletten zu je 6 mg am 1. Tag und 2 Tabletten zu je
6 mg am 2. und 3. Tag durchgeführt. Die Wirkung wird
durch Bestimmung der Thromboplastinzeit kontrolliert. Be-
findet sich der INR-Wert im therapeutischen Bereich, wer-
den täglich 3 mg, also 1 Tablette, verabreicht.
Am 5. Tag erbringt die Kontrolle eine INR von 4,0.
è Wie gehen Sie nun vor?
Die INR liegt oberhalb des Zielbereichs. Daher wird die
Dosis auf 1,5 mg verringert. Bei einem INR-Wert über 4,5
wird eine Therapiepause empfohlen.
Merke
Bei einer INR außerhalb des Zielbereiches wird
folgendermaßen verfahren:
" Liegt die INR unterhalb des Zielbereichs, wird die Do-
sis auf 4,5 mg erhöht.
" Liegt die INR oberhalb des Zielbereichs, wird die Dosis
auf 1,5 mg verringert.
" Bei einer INR über 4,5 wird eine Therapiepause emp-
fohlen.
Welche unerwünschten Wirkungen der Antiko-
è agulanzien vom Kumarintyp kennen Sie?
Unerwünschte Wirkungen der oralen Antikoagulation hän-
gen vorwiegend mit ihrer antikoagulatorischen Hauptwir-
kung zusammen. Abhängig von der erzielten INR treten
pro Jahr bei 1–16% der Patienten relevante Blutungen
auf. Andere, seltene Nebenwirkungen sind Hautnekrosen,
besonders zu Beginn der Therapie, außerdem Haarausfall,
Leberwerterhöhungen und verzögerte Kallusbildung.
Die wichtigste Nebenwirkung einer Kumarinthera-
è pie ist die Auslösung einer bedrohlichen Blutung.
Was unternehmen Sie?
Bei bedrohlichen Blutungen ist als Antidot Vitamin K1 oral
oder i.v. einzusetzen. Die Wirkung tritt erst nach Stunden
ein. Daher müssen die fehlenden Gerinnungsfaktoren bei le-
bensbedrohlichen Blutungen direkt substituiert werden.
Sie haben einen Patienten vor 5 Tagen auf eine
è Kumarintherapie eingestellt. Nun stellt er sich in
Ihrer Praxis mit nekrotischen Veränderungen an der
Haut des Oberschenkels vor. Um welche Komplikation
handelt es sich und wie entsteht diese?
2.7 Venöse Durchblutungsstörungen
51
Eine seltene Nebenwirkung der Kumarine ist die Entwick-
lung sog. Kumarinnekrosen. Auch die antikoagulatorisch
wirkenden Proteine C und S sind Vitamin K-abhängig, ihre
Synthese wird daher auch durch Kumarine verhindert. Da
die Halbwertszeit dieser Proteine kürzer ist als die der Ge-
rinnungsfaktoren II, VI, IX und X kommt es insbesondere
in der Einleitungsphase einer oralen Antikoagulation zu einer
erhöhten Gerinnbarkeit mit Bildung von Kapillarthromben.
Nach Synthesehemmung der Gerinnungsfaktoren kommt
es aus diesen zur Einblutung in das geschädigte Gewebe.
Kumarinnekrosen treten meist zwischen dem 3. und
10. Tag nach Therapiebeginn auf. Prädilektionsstellen sind
das Fettgewebe z.B. an der weiblichen Brust, am Gesäß
und am Oberschenkel.
Wie kann das Auftreten von Kumarinnekrosen ver-
è hindert werden?
Um das Auftreten von Kumarinnekrosen zu verhindern, soll-
te eine langsame Aufsättigung gewählt werden: Während
der Initialphase ist eine simultane Heparingabe zur Verhin-
derung der Kapillarthromben nötig.
Welche Nahrungsmittel sollten bei der Antikoagu-
è lation mit Kumarinderivaten vermieden werden?
Obwohl es keine strengen Diätvorschriften gibt, sollten Nah-
rungsmittel mit sehr hohem Vitamin-K-Gehalt nicht in gro-
ßen Mengen verzehrt werden. Hierzu gehören z.B. Grün-
pflanzen, Kohlarten und Leber.
Auf Ihrer chirurgischen Station liegt ein junger
è Mann, der am nächsten Tag am Knie operiert wer-
den soll. Wie führen Sie die präoperative Thrombosepro-
phylaxe durch?
Zur Thromboseprophylaxe wird eine „low dose-Heparini-
sierung“ durchgeführt. Für die prä- und postoperativen
Thromboseprophylaxe haben sich in den letzten Jahren zu-
nehmend die niedermolekularen Heparine durchgesetzt,
da sie eine längere Eliminationshalbwertszeit haben und da-
her nur einmal täglich verabreicht werden müssen. Die Do-
sierung richtet sich nach dem Körpergewicht des Patienten.
Was versteht man unter dem Begriff niedermoleku-
è lare Heparine? Welche Vorteile bieten sie?
In den letzten Jahren setzten sich die neueren niedermole-
kularen Heparine (NMH) zur Thromboseprophylaxe
durch. Sie blockieren fast ausschließlich den Faktor X
(Abb. 2.5). Daher lässt sich ihre Wirkung auch nicht durch
Messung der aPTT bestimmen. Die Dosierung der nieder-
molekularen Heparine orientiert sich am Körpergewicht.
Die im Vergleich zu den unfraktionierten Heparinen längere
Halbwertzeit lässt eine 1–2-malige subkutane Injektion am
Tag zu. Eine Dosisanpassung anhand von Laborwerten ist
nicht erforderlich. Bei Niereninsuffizienz muss die Dosis
reduziert werden. Der NMH-Spiegel sollte zwischen 0,4
und 0,8 I.E./ml liegen.
52 2 Therapie von Kreislaufstörungen
Merke Heparininduzierte Thrombozytopenien, Osteo-
porose und Haarausfall sind bei niedermolekularen Hepa-
rinen sehr selten.
Wie kann der Spiegel der niedermolekularen Hepa-
è rine bei Patienten mit Niereninsuffizienz gemessen
werden?
Die Kontrolle des NMH-Spiegels lässt sich über eine Bestim-
mung der Anti-Faktor-Xa-Aktivität im Plasma durchführen.
Infobox 2.10 Antikoagulanzien
Die Antikoagulanzien lassen sich nach der Applika-
tionsart (oral und nicht oral applizierbare) und dem
Wirkmechanismus (direkte und indirekte Wirkung)
einteilen. Ziel einer Antikoagulation ist es, die Ge-
rinnungskaskade zu unterbrechen.
Vitamin K-Antagonisten
Wirkmechanismus: Phenprocoumon und Warfarin
sind gebräuchliche orale Antikoagulanzien vom Ku-
marintyp. Diese synthetischen Antikoagulanzien zeigen
eine Strukturverwandtschaft mit Vitamin K1. Beide
oralen Antikoagulanzien wirken indirekt und hemmen
die Aktivität der Vitamin-K-Epoxid-Reduktase im endo-
plasmatischen Retikulum des Leberparenchyms. Da-
durch wird die Konzentration von Vitamin-K-Hydrochi-
non und die Karboxylierung der Vitamin-K-abhängigen
Gerinnungsfaktoren vermindert. Die Kalziumbindungs-
fähigkeit wird reduziert und damit die Aktivität der
prokoagulatorischen Faktoren II, VII, IX und X sowie
der antikoagulatorischen Proteine C und S einge-
schränkt.
Pharmakokinetik: Phenprocoumon und Warfarin besit-
zen eine unterschiedliche Pharmakokinetik. Die Halb-
wertszeit (HWZ) von Phenprocoumon beträgt 7 Tage,
die von Warfarin nur etwa 2 Tage. Vorteil der längeren
HWZ ist ein therapeutisch wirksamer Substanzspiegel
über einen längeren Zeitraum, Vorteil einer kürzeren
HWZ ist die Möglichkeit einer schnelleren Dosisumstel-
lung. Beide Wirkstoffe werden gut resorbiert. Die Plas-
maproteinbindung beträgt über 90%. Die Metabolisie-
rung der Substanzen erfolgt in der Leber über Biotrans-
formationsreaktionen (CYP-Enzyme). Nach enterohe-
patischem Kreislauf erfolgt die Ausscheidung sowohl
biliär als auch renal.
Dosierungen: Die Dosierungen hängen von der Indika-
tion und den anzustrebenden INR-Werten ab. Gewöhn-
lich wird die Einleitung der Therapie bis zum Erreichen
der Ziel-INR überlappend mit Heparin durchgeführt.
Bei welcher Indikation werden Kumarine zur
è Thromboseprophylaxe eingesetzt? Wie ist die Do-
sierung?
Kumarine werden z.B. nach tiefer Beinvenenthrombose,
Lungenembolie, bei Vorhofflimmern, nach Herzklappen-
ersatz oder bei dilatativer Kardiomyopathie zur Thrombo-
seprophylaxe verabreicht. Die Dosierung richtet sich nach
den zu erreichenden INR-Werten. Diese liegen meistens zwi-
schen 2,0 und 3,0. Nach Herzklappenersatz mit mechani-
schen Prothesen und rezidivierenden Embolien werden
Werte zwischen 3,0 und 4,5 angestrebt.
Indikationen:
" Thrombosetherapie.
" Thromboembolieprophylaxe (z.B. bei Herzklappen-
ersatz, Arrhythmie bei Vorhofflimmern, Kardiomyo-
pathie).
Unerwünschte Wirkungen: Häufigste unerwünschte
Wirkung der Kumarine sind Blutungen, die bei Lokali-
sation im Magen-Darm-Trakt oder den ableitenden
Harnwegen ein bedrohliches Ausmaß annehmen
kann. Da Kumarinderivate die Plazentarschranke pas-
sieren, können bei Patientinnen im 1. Trimenon der
Schwangerschaft Kumarin-Embryopathien auftreten.
Eine Überdosierung mit Phenprocoumon oder Warfarin
kann zu Beginn der Therapie in seltenen Fällen zu einer
Kumarinnekrose führen. Weiterhin wurden ein passa-
gerer Anstieg der Transaminasen im Blut sowie Haar-
ausfall beschrieben.
Interaktionen:
" Abschwächung der Wirkung durch Vitamin K-haltige
Nahrungsmittel.
" Abschwächung der Wirkung durch Enzymindukto-
ren wie Barbiturate, Rifampicin oder Carbamazepin.
" Verstärkung der Wirkung durch Verdrängung aus der
Albuminbindung z.B. durch Sulfonamide, Phenytoin
und Sulfonylharnstoffe.
Kontraindikationen: Erkrankungen mit erhöhter Blu-
tungsgefahr (z.B. hämorrhagische Diathesen, maligne
Hypertonie, operative ZNS-Eingriffe oder floride Ulzera).
Heparine
Heparine werden in die unfraktionierten (mittleres Mo-
lekulargewicht 15 kDa) und die niedermolekularen He-
parine (mittleres Molekulargewicht 5 kDa) eingeteilt.
Sie stellen ein heterogenes Gemisch aus sauren Muko-
polysacchariden dar, die durch Hydrolyse aus Schwei-
nedarm oder Rinderlunge gewonnen werden. Die nie-
dermolekularen Heparine entstehen durch enzymati-
sche Abspaltung von Zuckerresten von unfraktionier-
è

è Infobox 2.10
tem Heparin. Neben den natürlichen Heparinen haben
synthetisch hergestellte Heparinoide wie das Penta-
saccharid Fondaparinux große Bedeutung erlangt, da
bei therapeutischer Anwendung kaum oder gar keine
unerwünschten Nebenwirkungen auftreten.
Wirkmechanismus: Heparine zählen zu den nicht oral
applizierbaren Antikoagulanzien. Sie wirken indirekt
über eine Verstärkung der Antithrombin III-Wirkung
und katalysieren die Inaktivierung von Enzymen des
Gerinnungssystems, vor allem Thrombin und Faktor Xa.
Typische Wirkstoffe:
" Unfraktioniertes Heparin.
" Niedermolekulare Heparine: Z.B. Dalteparin, Enoxa-
parin oder Certoparin.
Pharmakokinetik: Nach s.c.-Gabe liegt die Bioverfüg-
barkeit für unfraktioniertes Heparin und niedermole-
kulare Heparine bei fast 100%. Die Halbwertszeit der
niedermolekularen Heparine ist trotz geringerer Plas-
maproteinbindung länger (3–4 h) als die von unfrak-
tioniertem Heparin (1–1,5 h).
Dosierungen:
" Unfraktioniertes Heparin: Zur Thromboseprophylaxe
werden 5000–7500 I.E. s. c alle 8–12 h verabreicht.
Bei thrombembolischen Erkrankungen wird die Do-
sis nach aPTT adjustiert und i.v. gegeben.
" Niedermolekulare Heparine: Sie werden subkutan
gegeben, die Dosierung der verschiedenen Präpara-
tionen richtet sich nach dem Körpergewicht der Pa-
tienten.
Indikationen:
" Thrombose- und Embolieprophylaxe.
" Therapie akuter Thrombosen bzw. Thrombembolien.
" Therapie des akuten Koronarsyndroms.
2.7 Venöse Durchblutungsstörungen
53
Merke Für die Initialbehandlung in der Thrombosepro-
phylaxe haben sich die niedermolekularen Heparine
aufgrund ihrer pharmakologischen und pharmakokineti-
schen Eigenschaften gegenüber unfraktioniertem Hepa-
rin weitestgehend durchgesetzt. Da Heparine nicht pla-
zentagängig sind, werden sie zur therapeutischen Antiko-
agulation und Thromboseprophylaxe in der Schwanger-
schaft eingesetzt.
Unerwünschte Wirkungen: Schwere Blutungen, hepa-
rininduzierte Thrombozytopenie Typ I und Typ II,
Osteoporose, Haarausfall, Anstieg der Transaminasen.
Merke Alle unerwünschten Wirkungen treten nach
Gabe von unfraktioniertem Heparin deutlich häufiger
auf als bei Verwendung von niedermolekularen Hepari-
nen!
Interaktionen: Die Blutungsneigung wird durch gleich-
zeitige Gabe von weiteren Antithrombotika (z.B. Acetyl-
salicylsäure, Kumarine) verstärkt. Antihistaminika, Di-
gitalispräparate, Tetrazykline und Ascorbinsäure
schwächen die Wirkung der Heparine ab.
Kontraindikationen: Gegenanzeigen für den Einsatz von
niedermolekularen Heparinen sind:
" Operationen an ZNS, Auge oder Ohr, die weniger als
6 Wochen zurückliegen.
" Klinisch relevante Blutungen oder Gerinnungsstö-
rungen in der Anamnese.
" Magen- und Darmulzera.
" Leber- und Pankreaserkrankungen.
" Schwere Einschränkungen der Nierenfunktion.
54
3 Therapie von Atemwegserkrankungen
3.1 Asthma bronchiale
Welche beiden Hauptformen des Asthmas werden
è unterschieden? Gibt es Unterschiede hinsichtlich
des Prädilektionsalters?
Abhängig von der Ätiologie werden 2 Hauptformen unter-
schieden:
" Das exogen-allergische Asthma wird durch inhalierte
Allergene ausgelöst und tritt v.a. bei Kindern und jünge-
ren Erwachsenen auf.
" Das endogene nicht-allergische Asthma wird durch
Atemwegsinfektionen, Umwelteinflüsse wie z.B. Tabak-
rauch und Arzneimittel ausgelöst. Betroffen sind v.a. Er-
wachsene.
Die Normalisierung der Lungenfunktion gehört zu
è den wichtigsten Zielen der Asthmatherapie. Wie
lässt sich der Therapieerfolg ermitteln?
Der Therapieerfolg kann spirometrisch durch Messung der
forcierten expiratorischen Einsekundenkapazität, abge-
kürzt FEV1, oder des maximalen expiratorischen Atem-
stroms, abgekürzt PEF, kontrolliert werden. Zuhause sollten
Patienten kleine handliche Peak-Flow-Meter zur Selbstkon-
trolle benutzen. Klinisch ist die Reduktion der Beschwerden
entscheidend.
Merke Zielwert bei der Peak-Flow-Messung ist der per-
sönliche Bestwert, kurz PBW, des Patienten. Die Beurtei-
lung erfolgt nach folgendem Schema:
" Liegt der PEF bei 80–100% des PBW ist der Patient be-
schwerdefrei.
" Liegt der PEF bei 60–80% des PBW, nehmen die Be-
schwerden zu und eine Therapie bzw. Therapieinten-
sivierung ist indiziert.
" Ein PEF unter 60% des PBW ist eine Notfallsituation,
die eine sofortige Arztkonsultation erfordert.
Ein Mann kommt mit seiner schwangeren Frau zu
è Ihnen. Er leidet seit seinem 15. Lebensjahr an aller-
gischem Asthma bronchiale und möchte nun wissen, ob
er diese Erkrankung an sein ungeborenes Kind vererben
kann. Was antworten und raten Sie ihm?
Asthma bronchiale gehört zu den polygen vererbten ato-
pischen Erkrankungen, denen eine überschießende Im-
munglobulin E-Bildung gemeinsam ist. Bei Erkrankung eines
Elternteils beträgt das Risiko für die Nachkommen etwa
40%. Daher ist Primärprävention, also das Einleiten prophy-
laktischer Maßnahmen zur Vorbeugung eines Asthma
bronchiale von besonderer Bedeutung. Die Primärpräven-
tion des Asthma bronchiale umfasst das Vermeiden von
Allergenen wie z.B. Hausstaubmilben, Passivrauchen und
eine konsequente Infektprophylaxe zur Reizabschirmung
des hyperreaktiven Bronchialsystems. Auch Stillen hat einen
Schutzeffekt.
Merke Bei manifestem Asthma ist die Sekundärprä-
vention mit Ausschaltung auslösender Noxen wie Aller-
genkarenz, Einstellen des Rauchens oder Infektionsbe-
kämpfung besonders wichtig.
Ein kausaler Therapieansatz bei allergischem
è Asthma ist die Hyposensibilisierung. Erklären Sie
kurz, was man hierunter versteht und bei welchen Pa-
tienten sie in Frage kommt!
Eine Hyposensibilisierung kann bei Patienten mit allergi-
schem Asthma erwogen werden. Vorraussetzung ist eine
eindeutige Identifizierung des Allergens bzw. der wenigen
Allergene. Die Hyposensibilisierung wird im asthmafreien
Intervall durchgeführt. Allergenextrakte werden subkutan
in zunächst subklinisch kleinen, dann nach und nach immer
höheren Dosen injiziert. Die Dauer der Behandlung beträgt
mindestens 3 Jahre. Ziel ist es, eine Toleranz gegenüber
dem betreffenden Allergen zu erzeugen. Gesichert ist der
therapeutische Nutzen bei Bienen- und Wespengift sowie
einigen Pollenallergien. Neuerdings werden Hyposensibili-
sierungen mittels oraler Zufuhr angeboten. Die Wirksamkeit
bleibt abzuwarten.
Welche Gefahr besteht bei der Hyposensibilisie-
è rungsbehandlung?
Die Zufuhr eines Allergens in aufsteigenden Dosierungen ist
nicht ungefährlich, da es zur Auslösung eines schweren
Asthmaanfalls oder eines potenziell tödlichen anaphylakti-
schen Schocks kommen kann. Daher sollte die Hyposensi-
bilisierung nur von intensivmedizinisch geschulten Ärzten
durchgeführt werden. Selbstverständlich müssen Medika-
mente zur Behandlung eines anaphylaktischen Schocks
wie z.B. Glukokortikoide, Adrenalin und Volumen bereit
stehen.
Worauf stützt sich der Stufenplan zur Behandlung
è des Asthma bronchiale?
Die Therapie des Asthma bronchiale richtet sich nach dem
Schweregrad der Erkrankung. Dieser wird anhand der
Symptomhäufigkeit und der Peak-Flow-Werte ermittelt.
Entsprechend dem Schweregrad der Erkrankung wird ein
4-stufiges Behandlungsschema empfohlen.

Welche grundsätzlichen Therapieprinzipien wer-
è den beim Stufenschema verfolgt?
Die Therapie des Asthma bronchiale beruht auf einer ent-
zündungshemmenden Dauertherapie und einer bedarfs-
orientierten Verwendung von Bronchospasmolytika zur
Bekämpfung der Atemnot.
Welche Medikamente werden bevorzugt in der
è Akuttherapie des Asthma bronchiale eingesetzt?
Zur symptomatischen Akutbehandlung werden kurzwirk-
same inhalative β2-Rezeptoragonisten, auch als β2-Sympa-
thomimetika bezeichnet, als Mittel der Wahl empfohlen.
Welche Wirkstoffe werden zur Dauermedikation
è des Asthma bronchiale eingesetzt?
Zur Dauertherapie und Kontrolle des Krankheitsgeschehens
werden inhalative Glukokortikoide, Degranulations-
hemmer, langwirksame β2-Rezeptoragonisten, retardier-
tes Theophyllin und Leukotrienrezeptorantagonisten ver-
wendet.
è
Wie behandeln Sie einen Patienten mit leichtem
intermittierendem Asthma gemäß Stufe 1 des
Stufenschemas?
Bei leichtem intermittierendem Asthma bronchiale mit ge-
legentlich auftretenden obstruktiven Episoden wird aus-
schließlich eine bedarfsorientierte inhalative Therapie
mit kurzwirksamen β2-Rezeptoragonisten, ggf. in Kombi-
nation mit einem Anticholinergikum durchgeführt. Eine
tägliche Langzeittherapie ist nicht notwendig.
Beschreiben Sie den Wirkungsmechanismus der
è kurzwirksamen β2-Rezeptoragonisten!
β2-Rezeptoragonisten führen über Aktivierung der G-Prote-
in-gekoppelten β2-Rezeptoren zu einer Zunahme der intra-
zellulären cAMP-Konzentration mit konsekutiver Abnahme
der zytosolischen Kalziumkonzentration. Hierdurch
" senken sie den Tonus der Bronchialmuskulatur,
" hemmen die Mediatorfreisetzung aus Mastzellen und
basophilen Leukozyten und
" steigern die mukoziliäre Clearance durch Anregung der
Flimmerbewegung der Zilien.
Merke β2-Rezeptoragonisten verbessern als Broncho-
dilatatoren die Symptome der IgE-vermittelten aller-
gischen Sofortreaktion mit Bronchokonstriktion und
wiederholt auftretender Atemnot. Sie haben allerdings
keinen Einfluss auf die zelluläre Infiltration und die daraus
resultierende bronchiale Hyperreagibilität der Spätreak-
tion.
3.1 Asthma bronchiale
55
Warum sollen β2-Rezeptoragonisten inhalativ an-
è gewendet werden?
β2-Rezeptoragonisten werden meist inhalativ angewendet,
da auf diese Weise die systemischen Nebenwirkungen ver-
mindert werden.
Welche unerwünschten Nebenwirkungen der sys-
è temischen Therapie mit β2-Rezeptoragonisten ken-
nen Sie?
Die unerwünschten Wirkungen betreffen v.a. die orale oder
parenterale Applikation. Trotz der starken Affinität zu β2-Re-
zeptoren kommt es durch Aktivierung von β1-Rezeptoren zu
kardialen Nebenwirkungen. Hierzu gehören Tachykardie,
Blutdruckanstieg und Arrhythmien, die v.a. bei älteren Pa-
tienten mit koronarer Herzkrankheit auftreten. Durch Akti-
vierung von β2-Rezeptoren an der Skelettmuskulatur kommt
es häufig zu feinschlägigem Muskeltremor. Weitere
Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Hypokaliämie,
Ruhelosigkeit, Kopfschmerzen, Flush, Schwindel und Tole-
ranzentwicklung mit Wirkungsabnahme.
Welches Medikament sollte bei schwangeren Asth-
è ma-Patientinnen vor der Geburt abgesetzt werden?
Bitte erklären Sie kurz warum!
β2-Rezeptoragonisten führen bei oraler oder parenteraler
Applikation zu einer Relaxierung der Uterusmuskulatur,
so dass die Wehentätigkeit nachlässt. Sie sollten daher vor
der Geburt abgesetzt werden.
Ein Patient mit Asthma bronchiale benötigt über
è 15 Areosolstöße eines kurzwirksamen β2-Sympa-
thomimetikums pro Tag. Wie gehen Sie vor?
Bei Patienten, die mehr als 10–12 Aerosolstöße eines Be-
darfstherapeutikums pro Tag benötigen, muss die Therapie-
einstellung überprüft werden. Wahrscheinlich ist eine
Dauertherapie einzuleiten bzw. die bestehende Dauerthera-
pie zu intensivieren.
Welche Dauertherapie würden Sie bei diesem Pa-
è tienten einleiten?
Bei diesem Patienten liegt ein leichtes, persistierendes Asth-
ma bronchiale vor. Dieses entspricht Stufe 2 des Behand-
lungsschemas und erfordert die regelmäßige Inhalation
von antiinflammatorischen Substanzen. Aus der Gruppe
der inhalativen Glukokortikoide eignet sich Budesonid
oder ein äquivalentes Mittel in niedriger Dosis von
400 μg/d.
Merke Inhalative Glukokortikoide haben keine akute
bronchospasmolytische Wirkung und können daher nur
prophylaktisch und nicht im Anfall eingesetzt werden!
56 3 Therapie von Atemwegserkrankungen
Welche Vorteile soll das neue Glukokortikoid Cicle-
è sonid bieten?
Ciclesonid ist ein Prodrug, das in der Lunge durch Esterasen
in aktiviertes Ciclesonid umgewandelt wird. Durch die topi-
sche Aktivierung ist die lokale und systemische Neben-
wirkungsrate gering. Durch den lipophilen Charakter von
Ciclesonid reicht eine einmalige Anwendung pro Tag aus,
so dass die Compliance der Patienten gefördert wird.
Warum muss bei den neueren inhalativen Gluko-
è kortikoiden wie z.B. Budenosid in mittlerer Dosie-
rung nicht mit systemischen Effekten gerechnet wer-
den?
Abhängig von Präparat und Applikationshilfe gelangen nur
etwa 10–30% der inhalierten Dosis in die Lungen, wo sie re-
sorbiert werden können. Der verschluckte Anteil wird in der
Leber metabolisiert. Da die neueren Glukokortikoide eine
geringe orale Bioverfügbarkeit aufweisen, muss bei mitt-
leren Dosen kaum mit systemischen Wirkungen gerechnet
werden. Bei hohen Dosen sind systemische Wirkungen aller-
dings nicht auszuschließen.
Eine bekannte Inhalationshilfe sind Dosieraerosole.
è Wie funktionieren diese?
Bei einem Dosieraerosol wird der in Flüssigkeit gelöste oder
suspendierte Wirkstoff unter Druck, d.h. mit Hilfe eines
Treibgases, durch feine Düsen gepresst. Der so entstehende
Flüssigkeitsstrahl trifft mit hoher Geschwindigkeit auf die
Luft und zerstäubt. Dabei werden die feinen Wirkstoffparti-
kel, die in die Lunge gelangen sollen, erst de novo erzeugt
und sind unterschiedlich groß.
Wie würden Sie Ihrem Patienten die richtige Hand-
è habung eines Dosieraerosols erläutern?
Vor Applikation muss das Dosieraerosol geschüttelt werden.
Bei richtiger Handhabung füllt sich die Dosierkammer. Da-
mit der Wirkstoff in die Bronchien gelangt, müssen Sprüh-
stoß und Atmung genau aufeinander abgestimmt wer-
den. Vor der Anwendung sollte der Patient maximal ausat-
men. Das Mundstück des Dosieraerosols wird mit dem
Mund umschlossen. Während der Einatmung wird ein
Sprühstoß ausgelöst, weiter eingeatmet und dann die
Luft angehalten. Die Partikel können sich in den tiefen Lun-
genabschnitten niederschlagen. Anschließend wird wieder
langsam ausgeatmet. Bei Bedarf kann ein weiterer Sprüh-
stoß ausgelöst werden.
Welche lokalen Nebenwirkungen treten bei inhala-
è tiven Glukokortikoiden auf?
Zu den lokalen Nebenwirkungen inhalativer Glukokortikoide
gehören Candidiasis im Mund- und Rachenraum, Heiser-
keit und Hustenauslösung. Nach der Inhalation sollte des-
halb der Mund gespült bzw. die Inhalation vor den Mahlzei-
ten vorgenommen werden.
Wie können lokale Nebenwirkungen durch depo-
è nierte Wirkstoffe im Mund-Rachen-Raum bei Ver-
wendung eines Dosieraerosols verhindert werden?
Bei der inhalativen Applikation mit dem Dosieraerosol wer-
den bis zu 90% der Wirksubstanz nicht in der Lunge, sondern
im Mund-Rachen-Raum deponiert oder teilweise wieder ab-
geatmet. Der Depositionsort hängt von der Größe der Teil-
chen ab. Große Partikel mit einem Durchmesser über 50 μm
schlagen sich im Mund-Rachen-Raum nieder, sehr kleine Par-
tikel mit einem Durchmesser unter 2 μm verlassen die Lunge
wieder mit der Atemluft. Durch die Verwendung von ellip-
soiden Plexiglasstücken, den sog. Spacern, die zwischen
Mundstück des Dosieraerosols und Mund gesetzt werden,
schlagen sich die großen, schweren Partikel an der Wand
des Spacers und nicht mehr im Mund-Rachen-Raum nieder.
Da sich der 1. Hub praktisch vollständig im Spacer absetzt,
sollten mindestens 2 Hübe verabreicht werden.
Welche Vorteile bietet ein Pulverinhalator gegen-
è über einem Dosieraerosol ohne Spaceraufsatz?
In den Pulverinhalatoren, auch Turboinhaler genannt, wird
der Wirkstoff in Pulverform mit einer definierten Partikel-
größe und in einer bestimmten Menge in die Nähe eines Pro-
pellers gebracht. Saugt der Patient nun aktiv an, wird der
Propeller angetrieben, das Pulver verteilt und so aktiv inha-
liert. Einatmung und Auslösen des Sprühstoßes müssen
also im Vergleich zum Dosieraerosol nicht koordiniert wer-
den. Da die Partikelgröße vom Hersteller definiert wird,
kann bis zu 80% des Wirkstoffs in den Atemwegen depo-
niert werden, so dass im Mund-Rachen-Raum sehr viel
weniger Wirkstoff verbleibt. Die Pulverinhalatoren haben
die Dosieraerosole daher weitgehend abgelöst.
Merke Durch die Verwendung von Inhalierhilfen wie
Spacern oder Pulverinhalatoren sind lokale Nebenwir-
kungen seltener, da weniger Wirkstoff in den Mund-Ra-
chen-Raum gelangt.
In Ihre Praxis kommt ein junger Patient mit be-
è kanntem Asthma brochiale. Er berichtet, dass er
seit einigen Wochen fast den ganzen Tag über unter ob-
struktiven Symptomen leide, nachts könne er aber nach
wie vor durchschlafen. Welches Asthma-Stadium liegt
vor und wie therapieren Sie diesen Patienten?
Der Patient hat Stadium 3 des Asthma bronchiale, ein
mittelschweres Dauerasthma entwickelt. Auf Stufe 3 soll zu-
nächst die Dosis des inhalativen Glukokortikoids auf eine
mittlere Dosis von 400–800 μg/d erhöht werden. Alterna-
tiv kann ein langwirksamer β2-Rezeptoragonist wie z.B.
Salmeterol oder Formoterol mit einer Wirkdauer von über
12 Stunden zur Dauertherapie zukombiniert werden. Lang-
wirksame β2-Rezeptoragonisten sind v.a. bei nächtlichen
Symptomen geeignet. Auch Leukotrienantagonisten kön-
nen als Kombinationspartner eingesetzt werden. Optional

ist auch die Kombination mit retardierten Theophyllin
möglich.
Welchen Vorteil bietet die kombinierte Gabe von
è langwirksamen β2-Rezeptoragonisten mit Gluko-
kortikoiden?
Laut Stufenplan werden langwirksame β2-Rezeptoragonis-
ten immer zusammen mit inhalativen Glukokortikoiden
angewendet. Ein Problem der Therapie mit langwirksamen
β2-Rezeptoragonisten ist die Toleranzentwicklung mit kon-
sekutiver Wirkungsabnahme. Dies kann dazu führen, dass
die Gabe eines β2-Rezeptoragonisten während eines akuten
Asthmaanfalls wirkungslos bleibt. Durch gleichzeitige Gabe
von Glukokortikoiden kann diese Desensitisierung der β2-Re-
zeptoren vermindert werden. Man spricht auch vom „beta-
permissiven Effekt“ der Steroide.
Merke Langwirksame β2-Rezeptoragonisten sollten
immer mit Glukokortikoiden kombiniert werden, da da-
durch die Toleranzentwicklung mit Wirkungsverlust
vermieden werden kann!
Sind inhalative Glukokortikoide auf Stufe 3 allein
è oder in Kombination mit einem β2-Rezeptoragonis-
ten nicht ausreichend wirksam, können sie gut mit
Leukotrienrezeptorantagonisten kombiniert werden.
Wie wirkt diese Substanzgruppe und welche Effekte
haben diese Medikamente auf das Asthma?
Leukotriene werden ähnlich wie Prostaglandine aus Arachi-
donsäure gebildet und spielen bei der Entzündungsreaktion
des Asthma bronchiale eine wichtige Rolle. Sie wirken bron-
chokonstriktorisch, stimulieren die Sekretion von Bronchial-
schleim und führen zu vermehrtem Bronchialödem. Leuko-
trienmodulatoren bilden eine Klasse entzündungshemmen-
der Pharmaka, die entweder als 5-Lipoxygenaseinhibitoren
die Biosynthese der Leukotriene oder als Leukotrienrezep-
torantagonisten ihre Wirkung hemmen. Hierdurch wird
die Lungenfunktion bei mittelschwerem Asthma bronchiale
verbessert, die nächtliche Symptomatik vermindert und die
Dosis der β2-Rezeptoragonisten kann reduziert werden.
Merke Zur Behandlung eines akuten Asthmaanfalls
sind die Leukotrienantagonisten nicht geeignet.
Welcher Leukotrienantagonist ist in Deutschland
è im Handel?
Der einzige Wirkstoff, der derzeit als Leukotrienmodulator in
Deutschland eingesetzt wird, ist der Leukotrienrezeptoran-
tagonist Montelukast.
Kennen Sie eine Sonderform des Asthmas, bei der
è Leukotrienantagonisten die Therapie der Wahl
sind?
3.1 Asthma bronchiale
57
Leukotrienantagonisten sind Therapie der Wahl beim sog.
Aspirin-Asthma, das durch zahlreiche nichtsteroidale Anti-
rheumatika ausgelöst werden kann. Die Hemmung der
Zyklooxygenase bewirkt eine Verschiebung des Gleichge-
wichts zugunsten der bronchokonstriktorisch und inflam-
matorisch wirkenden Leukotriene. Betroffen sind v.a. Patien-
ten mit vorbestehendem Asthma bronchiale.
Kennen Sie neben den NSAR noch andere Medika-
è mente, die Asthma bronchiale auslösen oder ver-
schlechtern können?
Zu den Asthma bronchiale verschlechternden bzw. aus-
lösenden Medikamenten gehören auch Betarezeptor-
blocker, Acetylcystein, Parasympathomimetika und Hista-
minliberatoren wie z.B. Plasmaersatzmittel und Opioide.
Treten neben den fast ganztägigen obstruktiven
è Episoden auch häufig nächtliche Asthma-Anfälle
auf, liegt ein schweres Dauerasthma vor. Welche Thera-
pieoptionen stehen Ihnen hier zur Verfügung?
Bei schwerem Dauerasthma, also Stadium 4 des Asthma
bronchiale, wird die Dosis des inhalativen Glukokortikoids
auf 800–1600 μg/d erhöht. Zusätzlich wird wie auf Stufe 3
ein langwirksamer β2-Rezeptoragonist oder retardiertes
Theophyllin zukombiniert. Entscheidend ist die Zugabe
eines oralen Glukokortikoids.
Wie werden die systemischen Glukokortikoide
è dosiert?
Eine akute Verschlechterung einer Asthmaerkrankung
wird mit Prednisolon 20–60 mg/d oral für 1 Woche behan-
delt. Anschließend wird eine Dosisreduktion um 10 mg pro
Woche auf maximal 10 mg/d vorgenommen. Um die endo-
gene Kortisolsekretion so wenig wie möglich zu supprimie-
ren, wird möglichst immer mit einer einmaligen morgen-
dlichen Kortisolgabe therapiert. Bei nicht ausreichender
Wirkung wird zusätzlich eine kleinere Dosis am Abend gege-
ben.
Im Stufenschema nicht erwähnt werden die De-
è granulationshemmer. Wie wirkt diese Substanz-
gruppe?
Degranulationshemmer vermindern die IgE-induzierte
Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen und hemmen
die Bildung von Leukotrienen. Sie werden daher auch als
Mastzellstabilisatoren bezeichnet. Dadurch haben sie
einen selektiven Suppressionseffekt auf andere Entzün-
dungszellen wie z.B. Eosinophile, Neutrophile, Makropha-
gen und Monozyten.
Können Degranulationshemmer im akuten Asthma-
è
anfall eingesetzt werden?
Die antiinflammatorische Wirkung der Degranulations-
hemmer ist nur prophylaktisch einsetzbar, nicht aber für
58 3 Therapie von Atemwegserkrankungen

die Behandlung des Asthmaanfalls. Die volle Wirkung tritt
erst nach 2–6 Wochen ein.
Bei welcher Patientengruppe werden Degranula-
è tionshemmer verwendet?
Degranulationshemmer wie z.B. Cromoglicinsäure oder Ne-
docromil können bei Kindern und jugendlichen Patienten
mit exogen allergischem Asthma eingesetzt werden. Auch
die Hyperreagibilität nach Anstrengung, Kaltluft und Reiz-
gasen wird durch Degranaulationshemmer vermindert.
Wie werden Degranulationshemmer verabreicht?
è ren Roflumilast und Cilomilast greifen in die entzündliche
Degranulationshemmer werden oral kaum resorbiert und
können daher nur inhalativ appliziert werden.
Welches Vorgehen ist bei einer Schwangeren mit
è Asthma bronchiale zu empfehlen?
perinataler Mortalität, Unreife und niedrigem Geburtsge-
wicht führen. Für die meisten Antiasthmatika wird kein er-
höhtes Risiko für den Feten angenommen. Theophyllin soll-
te in der Schwangerschaft mit Vorsicht angewendet wer-
den. Vor der Geburt ist wegen des tokolytischen Effekts
auf die orale oder parenterale Gabe von β2-Rezeptoragonis-
ten zu verzichten.
Welche 2 neuen Therapieansätze zur Behandlung
è des Asthma bronchiale kennen Sie?
Es gibt 2 neue Behandlungsansätze in der Asthmatherapie:
" Die selektiven Phosphodiesterase-4 (PDE4)-Inhibito-
Pathogenese chronisch obstruktiver Atemwegserkran-
kungen wie Asthma bronchiale oder COPD ein. Ihre Wirk-
samkeit muss erst noch in klinischen Studien bestätigt
werden.
" Der monoklonale Antikörper Omalizumab wird zur Be-

handlung des schweren allergischen Asthmas eingesetzt.

Auch in der Schwangerschaft wird nach dem 4-stufigen Omalizumab bindet freies IgE und verhindert dadurch die
Behandlungsschema verfahren. Ein schlecht kontrolliertes Entzündungsreaktion. Bereits an Mastzellen gebundenes
Asthma bronchiale in der Schwangerschaft kann zu erhöhter IgE wird aber nicht mehr neutralisiert.

Infobox 3.1 Therapie des Asthma bronchiale

Asthma bronchiale ist eine chronisch-entzündliche Er-
krankung der Atemwege, die zu ausgeprägter bronchia-
ler Hyperreagibilität auf verschiedene Reize führt. Folge
ist eine wiederholt auftretende reversible Atemnot in-
folge Obstruktion der Bronchien. Die entzündlich be-
dingte Bronchokonstriktion ist durch die Trias Broncho-
spasmus, Schleimhautödem und Hypersekretion eines
hochviskösen Bronchialschleims gekennzeichnet.
Die Therapie des Asthma bronchiale basiert auf den
Bedarfstherapeutika (Reliever), die die akute Atemnot

Tabelle 3.1 Stufenschema bei Asthma bronchiale (Erwachsene).

Stufe Symptome Bedarfsmedikation Dauermedikation

1 (intermittierend) tags: ≤ 2 ×/Woche kurzwirksamer β2-Rezeptor- keine

nachts: ≤ 2 ×/Monat agonist (ggf. in Kombination
mit Anticholinergikum)

2 (persistierend, tags: < 1 ×/d kurzwirksamer β2-Rezeptor- inhalative Glukokortikoide

leicht) nachts: > 2 ×/Monat agonist (ggf. in Kombination (niedrig dosiert)
mit Anticholinergikum)

3 (persistierend, tags: täglich kurzwirksamer β2-Rezeptor- inhalative Glukokortikoide

mittelschwer) nachts: > 1 ×/Woche agonist (ggf. in Kombination (mittelhoch dosiert)
mit Anticholinergikum) langwirksamer β2-Rezeptoragonist
Leukotrienrezeptorantagonist
optional: Theophyllin (retard)

4 (persistierend, tags: ständig kurzwirksamer β2-Rezeptor- inhalative Glukokortikoide

schwer) nachts: häufig agonist (ggf. in Kombination (hoch dosiert)
mit Anticholinergikum) langwirksamer β2-Rezeptoragonist
Theophyllin (retard)
orale Glukokortikoide

è

è Infobox 3.1
lindern und den antiinflammatorischen Langzeitthera-
peutika (Controller), die den zugrunde liegenden Patho-
mechanismus und damit die Auslöser von Obstruk-
tionsphasen unterdrücken sollen.
Kurzwirksame β2-Rezeptoragonisten
Wirkmechanismus: Stimulierung der G-Protein-gekop-
pelten β2-Rezeptoren führt zu erhöhter intrazellulärer
cAMP-Konzentration und Abnahme der zytosolischen
Kalziumkonzentration. Folgen sind Relaxation der Bron-
chialmuskulatur, verbesserte mukoziliäre Clearance
und Hemmung der Mediatorfreisetzung aus den Mast-
zellen.
Indikationen: Inhalative kurzwirksame β2-Rezeptorago-
nisten sind bei allen Formen obstruktiver Atemwegs-
krankheiten als akut wirkende Bedarfstherapeutika
indiziert.
Typische Wirkstoffe: Wichtigste Vertreter sind Fenote-
rol, Salbutamol und Terbutalin. In adäquater Dosierung
wirken alle etwa gleich stark.
Pharmakokinetik: Die Broncholyse tritt nach inhalativer
Applikation innerhalb weniger Minuten ein und hält
bei den kurzwirksamen Mitteln etwa 4 Stunden an
(Tab. 3.2). Die meisten β2-Rezeptoragonisten haben
eine geringe Bioverfügbarkeit, so dass durch die ge-
schluckte Arzneimittelmenge keine systemischen un-
erwünschten Wirkungen zu erwarten sind.
Dosierungen: Tab. 3.2.
Unerwünschte Wirkungen: Relevante Nebenwirkungen
sind v.a. Muskeltremor und tachykarde Rhythmusstö-
rungen. Ferner treten Krämpfe, Hypokaliämie, Hyper-
reaktivität und Toleranzentwicklung auf.
Interaktionen: Vorsicht ist bei gleichzeitiger Gabe von
MAO-Hemmern, anderen Sympathomimetika, Theo-
phyllin, systemischen Anticholinergika, trizyklischen
Antidepressiva sowie Inhalationsnarkotika (verstärkte
Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System) geboten.
Kontraindikationen: Vor der Geburt sollte die orale
oder perorale Gabe der β2-Rezeptoragonisten wegen
des tokolytischen Effekts auf den Uterus unterbleiben.
Tabelle 3.2 Kurzwirksame β2 -Rezeptoragonisten.
Applikation
Fenoterol inhalativ
Salbutamol inhalativ, p.o., i.v.
Terbutalin inhalativ, p.o.
3.1 Asthma bronchiale
59
(Inhalative) Glukokortikoide
Wirkmechanismus: Glukokortikoide greifen durch In-
teraktion mit intrazellulären Glukokortikoidrezeptoren
in die Proteinsynthese ein. Dieser Eingriff findet sowohl
auf Ebene der Genaktivierung statt, als auch durch
Hemmung von Transkriptionsfaktoren, die die Expres-
sion von Entzündungsgenen fördern. Glukokortikoide
" vermindern die entzündliche Gewebereaktion,
" verringern die Schleimbildung,
" verbessern die mukoziliäre Clearance und
" reduzieren das Bronchialödem.
Indikationen: Inhalative Glukokortikoide sind Mittel
der Wahl für die Langzeittherapie des Asthma bron-
chiale. Eine langandauernde systemische Gabe von
Glukokortikoiden ist wegen der erheblichen Neben-
wirkungen nur bei schwerem Asthma bronchiale
(Stufe 4) indiziert.
Merke Beim systemischen Einsatz von Glukokortikoiden
werden grundsätzlich 2 Indikationen unterschieden:
" Substitutionstherapie bei Nebennierenrindeninsuffizi-
enz.
" Antiphlogistische, antiallergische und immunsup-
pressive Therapie bei entzündlichen Erkrankungen
verschiedener Organe (besonders häufig Haut, Atem-
wege, Gelenke und Bindegewebe).
Typische Wirkstoffe:
" Inhalative Glukokortikoide sind beispielsweise Beclo-
methasondipropionat, Fluticason und Budesonid. Ein
neuerer Wirkstoff, der nur noch einmal täglich an-
gewendet werden muss, ist Ciclesonid.
" Systemisch eingesetzte Glukokortikoide sind z.B.
Prednisolon oder Prednison.
Pharmakokinetik: Inhalative Glukokortikoide besitzen
idealerweise eine hohe Aktivität in der Bronchial-
schleimhaut. Sie werden bei Verschlucken schlecht re-
sorbiert und besitzen einen hohen First-Pass-Effekt in
der Leber.
Dosierungen: Ziel beim Asthma bronchiale ist die Titra-
tion der niedrigsten Glukokortikoiddosis, die ein opti-
Dosierung inhalativ (mg) Wirkdauer (h)
0,1–0,2 3–5
0,1–0,2 3–6
0,5 3–6
è
60 3 Therapie von Atemwegserkrankungen
è Infobox 3.1
males Therapieergebnis sichert. Für das inhalativ häufig
eingesetzte Budesonid beträgt die Tagesdosis (Stufe 2)
400 μg. In Stufe 3 werden bis zu 800 μg/d verabreicht
und in Stufe 4 maximal 1600 μg/d.
Unerwünschte Wirkungen:
" Bei inhalativer Anwendung: Oropharyngeale Candi-
diasis (Mundsoor, durch immunsuppressiven Effekt),
Heiserkeit (reversible Stimmbandmuskelatrophien).
Im üblichen Dosisbereich weisen die inhalativen
Glukokortikoide auch in der Langzeittherapie ein
sehr gutes Sicherheitsprofil auf. In hohen Dosierun-
gen sind Nebennierenrindensuppression, Osteoporo-
se und Wachstumsverzögerungen möglich.
" Bei systemischer Anwendung: Manifestation eines
latenten Diabetes mellitus, Umverteilung des Fett-
gewebes (z.B. Stammfettsucht, Stiernacken), Natri-
um- und Wasserretention, Verlust von Kaliumionen,
Infektionsanfälligkeit, Reaktivierung latenter Infek-
te, Atrophie von Muskulatur, Haut (Striaebildung)
und Fettgewebe, bei Kindern Wachstumshemmung;
erhöhter intraokulärer Druck, zentralnervöse Stö-
rungen (z.B. Schlafstörungen, Antriebshemmung),
verzögerte Wundheilung. Bei Langzeitanwendung
besteht eine erhebliche Osteoporose-Gefahr. Bei
gleichzeitiger Anwendung von nichtsteroidalen Anti-
rheumatika ist eine Reaktivierung gastrointestinaler
Ulzera möglich.
Interaktionen: Interaktionen sind bei inhalativen Glu-
kokortikoiden nicht relevant. Systemische Glukokorti-
koide vermindern die Wirkung von Antikoagulanzien
und oralen Antidiabetika. Bei gleichzeitiger Gabe von
Glukokortikoiden und nichtsteroidalen Antirheumatika
steigt die Gefahr gastrointestinaler Blutungen. Gluko-
Tabelle 3.3 Langwirksame β2 -Rezeptoragonisten.
Applikation
Formoterol inhalativ
Salmeterol inhalativ
3.2 Akuter Asthmaanfall
Sie werden als Notarzt zu einem Patienten mit aku-
è tem Asthmaanfall gerufen. Anhand welcher Para-
meter schätzen Sie den Schweregrad ein?
Der akute Asthmaanfall wird abhängig vom aktuellen Peak-
Flow-Wert und der körperlichen Symptomatik in 3 ver-
schiedene Schweregrade unterteilt.
kortikoid-bedingte Kaliumverluste verstärken die Wir-
kung von Herzglykosiden. Infolge von Enzyminduktion
vermindern Barbiturate, Phenytoin und Rifampicin die
Wirkung von Glukokortikoiden.
Kontraindikationen:
" Inhalative Glukokortikoide können auch bei Kindern
und Schwangeren angewendet werden, da trotz der
potenziellen Nebenwirkungen (reversible Wachs-
tumsretardierung) die unzureichend therapierte
Lungenerkrankung ein ungleich höheres Risiko für
die kindliche Entwicklung darstellt.
" Bei systemischer Applikation von Glukokortikoiden
stellen Systemmykosen, Magen-Darm-Ulzera, schwe-
re Osteoporose, Psychosen sowie Glaukom relative
Kontraindikationen dar.
Langwirksame β2-Rezeptoragonisten
Wirkmechanismus: Siehe kurzwirksame β2-Rezeptora-
gonisten.
Indikationen: Die Gruppe der langwirksamen β2-Re-
zeptoragonisten wird zusätzlich zur antiinflammato-
rischen Basistherapie mit Glukokortikoiden in Kombi-
nation eingesetzt. Als fixe Kombination sind Budenosid
+ Formoterol und Fluticason + Salmeterol im Handel.
Typische Wirkstoffe: Zu den langwirksamen β2-Rezept-
oragonisten werden Formoterol und Salmeterol ge-
zählt.
Pharmakokinetik und Dosierungen: Der Wirkeintritt
von Salmeterol ist langsam, während Formoterol
schneller zu wirken beginnt (auch im Anfall schnell
wirksam). Die Wirkdauer beider Substanzen beträgt
ungefähr 12 Stunden (Tab. 3.3).
Unerwünschte Wirkungen, Interaktionen, Kontraindi-
kationen: Siehe kurzwirksame β2-Rezeptoragonisten.
Dosierung inhalativ (mg) Wirkdauer (h)
0,012–0,024 12
0,05–0,1 12
Definieren Sie bitte kurz die 3 verschiedenen
è Schweregrade des Asthmaanfalls!
" Bei einem leichten und mittelschweren Asthmaanfall
liegt der Peak-Flow-Wert über 50% des persönlichen Best-
werts. Die Sprache ist normal, die Atemfrequenz beträgt
weniger als 25/min und die Pulsfrequenz weniger als
110/min.

" Von einem schweren Asthmaanfall wird ab einem Peak-
Flow von unter 50% des persönlichen Bestwerts gespro-
chen. Hier liegen in der Regel massive Dyspnoe und
schwere körperliche Beeinträchtigung in Ruhe vor.
" Der lebensbedrohliche Asthmaanfall ist durch einen
Peak-Flow von unter 33% des Sollwerts, kaum auskultier-
bare Atemgeräusche, Zyanose, flache Atmung, Brady-
kardie, Arrhythmie, Hypotonie und Erschöpfung gekenn-
zeichnet.
Welche generellen Maßnahmen leiten Sie bei jedem
è Asthmaanfall unabhängig vom Schweregrad ein?
Bei einem Asthmaanfall sollte die Therapie möglichst früh-
zeitig zu Hause begonnen werden. Unterstützend wirkt die
Beruhigung des Patienten mit psychologischen Mitteln.
Sie diagnostizieren bei Ihrem Patienten einen mit-
è telschweren Asthmaanfall. Wie therapieren Sie?
Patienten mit mittelschwerem Asthmaanfall können zu-
hause behandelt werden. Therapeutisch werden kurzwirk-
same inhalative β2-Rezeptoragonisten und ein orales Glu-
kokortikoid eingesetzt. Spricht der Patient hierauf an, wird
die Standardtherapie angeschlossen und die inhalative Glu-
kokortikoidbehandlung fortgesetzt.
Welche Akutmaßnahmen ergreifen Sie bei einem
è lebensbedrohlichen Asthmaanfall?
Bei einem lebensbedrohlichen Asthmaanfall ist die wich-
tigste Maßnahme die schnellstmögliche parenterale Appli-
kation von Glukokortikoiden, da diese nur langsam wirken.
Merke Bei einem lebensbedrohlichen Asthmaanfall
ist eine sofortige notfallmäßige Versorgung notwendig,
da Verzögerungen tödlich sein können. Im schweren An-
fall müssen Glukokortikoide immer schnellstmöglich
parenteral appliziert werden, da sie nur langsam wirken.
Was halten Sie von der Gabe inhalativer oder paren-
è teraler β2-Rezeptoragonisten bei einem Patienten
mit lebensbedrohlichen Asthmaanfall?
Kurzwirksame inhalative β2-Rezeptoragonisten sind die
wirksamsten Bronchodilatatoren, so dass sie auch im le-
bensbedrohlichen Asthmaanfall eingesetzt werden. Aller-
dings muss darauf geachtet werden, ob der Patient vor der
Arztkonsultation bereits eigenhändig versucht hat, seinen
Anfall mit inhalativen β2-Rezeptoragonisten zu bekämpfen.
In diesem Fall neigen die beunruhigten Patienten häufig zur
Überdosierung, so dass eine weiterführende Gabe durch
den Arzt zu ernsthaften Nebenwirkungen führen kann.
Merke Um eine Überdosierung zu vermeiden, sollte
eine parenterale Gabe von β2-Rezeptoragonisten im aku-
ten Asthmaanfall nur bei herzgesunden Patienten mit
einer Herzfrequenz von weniger als 130 Schlägen/Mi-
nute erfolgen.
3.2 Akuter Asthmaanfall
61
Würden Sie einem Patienten mit lebenbedrohli-
è chem Asthmaanfall zur Beruhigung Diazepam ver-
abreichen?
Auf die Gabe von Tranquilizern sollte aufgrund ihrer atem-
depressiven Wirkung verzichtet werden. Der Arzt sollte mit
Zureden versuchen, den Patienten zu beruhigen.
Welche Therapiemaßnahmen finden bei Ihrem Pa-
è tienten mit lebenbedrohlichem Asthmaanfall nach
Krankenhauseinweisung statt?
Unverzichtbar ist eine Weiterführung der prästationär be-
gonnenen intravenösen Gabe von Glukokortikoiden, β2-
Rezeptoragonisten und Sauerstoffinsufflation. Zusätzlich
wird das Anticholinergikum Ipratropiumbromid durch Ver-
neblung zugeführt. Bei unzureichendem Ansprechen wird
eine Kurzinfusion mit Theophyllin empfohlen. Die Dosis ori-
entiert sich dabei an einer eventuellen Vorbehandlung des
Patienten mit Theophyllin. Auf eine ausreichende Flüssig-
keitszufuhr ist zu achten!
Ihr Patient mit akutem Asthmaanfall entwickelt
è eine zunehmende Ateminsuffizienz mit respiratori-
scher Azidose. Was unternehmen Sie nun?
Bei zunehmender Ateminsuffizienz mit persistierender Hy-
poxämie, respiratorischer Azidose und Anstieg des arteriellen
CO2-Druckes sind Intubation und Beatmung erforderlich.
Warum wird die Verwendung von Theophyllin beim
è Asthmaanfall zunehmend eingeschränkt?
Zum einen ist die therapeutische Breite von Theophyllin
mit 5–15 μg/ml Plasma relativ gering. Außerdem kann die
Dosierung aufgrund einer starken Variabilität der hepati-
schen Metabolisierung individuell stark schwanken. Die Halb-
wertszeit liegt interindividuell zwischen 3 und 12 Stunden.
Wie wirkt Theophyllin?
è
Theophyllin gehört zur Gruppe der Methylxanthine. Seine
antiasthmatische Wirkung kommt vermutlich durch 2 Wirk-
mechanismen zustande:
" Als Adenosin-Rezeptorantagonist blockiert es die bron-
chokonstriktorische Wirkung von Adenosin.
" Über Hemmung der Phosphodiesterase erhöht es die
intrazelluläre cAMP-Konzentration und wirkt dadurch
bronchodilatatorisch.
Theophyllin wirkt bronchodilatatorisch, verbessert die mu-
koziliäre Clearance, unterdrückt die Mediatorfreisetzung
und hemmt über seine antiinflammatorische Wirkung die
asthmatische Spätreaktion.
Unter welchen Symptomen leiden Patienten mit
è Theophyllinintoxikation?
Zeichen für eine Theophyllinintoxikation sind Übelkeit,
Erbrechen, Unruhe, Tremor, tachykarde Herzrhythmusstö-
rungen, Blutdruckabfall, ausgeprägte Exzitation, Seh- und
Hörstörungen sowie Krampfanfälle.
62 3 Therapie von Atemwegserkrankungen

Theophyllin wird größtenteils in der Leber metabo-
è lisiert. Welche Folgen hat dies für bestimmte Pa-
tientengruppen?
Verschiedene Faktoren haben Einfluss auf die hepatische
Theophyllin-Metabolisierung:
" Zu beschleunigter hepatischer Metabolisierung von
Mithilfe des therapeutischen Drugmonitorings werden die
Theophyllin-Plasmaspiegel bestimmt, um Informationen
über die individuelle Pharmakokinetik des betreffenden Pa-
tienten zu bekommen. Ziel ist eine gezielte Dosisanpassung
an die individuelle Kinetik.

Theophyllin führt die gleichzeitige Einnahme von Medi-
kamenten, die als Enzyminduktoren wirken wie z.B. Rif-
ampicin und Barbiturate. Auch bei Rauchern und Kindern
ist die Metabolisierung in der Leber beschleunigt. Diese
Patienten benötigen eine höhere Theophyllin-Dosis.
" Zu verlangsamter hepatischer Metabolisierung
kommt es bei gleichzeitiger Einnahme von Enzyminhibi-
toren wie z.B. Erythromycin. Auch bei Patienten mit Le-
berfunktionsstörungen oder Rechtsherzinsuffizienz mit
Stauungsleber und bei Früh- und Neugeborenen ist die
Metabolisierung verlangsamt. Um Nebenwirkungen zu
vermeiden, muss die Dosierung von Theophyllin entspre-
chend reduziert werden.
Durch die individuelle Pharmakokinetik und die ge-
è ringe therapeutische Breite von Theophyllin ist eine
Kontrolle der Therapie notwendig. Welches Verfahren
kommt hier zum Einsatz?
In welchen Situationen sind Plasmaspiegelkontrol-
è len zur Therapieüberwachung sinnvoll?
Plasmaspiegelkontrollen zur Therapieüberwachung sind
sinnvoll, wenn für das eingesetzte Pharmakon
" eine geringe therapeutische Breite und damit ein Into-
xikationsrisiko besteht,
" eine enge Beziehung zwischen Wirkstoffkonzentra-
tion und Effekt vorliegt,
" die erwünschte bzw. unerwünschte Wirkung erst nach
einer deutlichen Latenz eintritt oder
" erhebliche Schwankungen der Plasmaspiegel bei iden-
tischen Dosierungen vorliegen.
Falls der natürliche Krankheitsverlauf starken Schwank-
ungen unterliegt, die eine exakte Beurteilung des therapeu-
tischen Effekts verhindern oder die Symptome einer Über-
dosierung nur schwer von Krankheitssymptomen unter-
schieden werden können, z.B. bei Rhythmusstörungen, ist
ebenfalls an ein therapeutisches Drugmonitoring zu denken.

Infobox 3.2 Therapie des Asthmaanfalls

Der akute Asthmaanfall manifestiert sich durch plötz- Merke Die erforderlichen Plasmaspiegel unterliegen
lich auftretende Atemnot bis hin zu Erstickungsgefühl einer hohen interindividuellen Variabilität und müssen
bei anhaltender Atemwegsobstruktion. Bei einem durch therapeutisches Drugmonitoring (TDM) kontrol-
lebensbedrohlichen Anfall sind die sofortige Kranken- liert werden.
hauseinweisung und die prästationäre Gabe von Sauer-
stoff und parenteralen Steroiden die wichtigsten Maß-
Dosierungen: Um Nebenwirkungen zu vermeiden, wird
nahmen. Zusätzlich werden kurzwirksame inhalative
die Dauertherapie mit einschleichender Dosierung be-
β2-Rezeptoragonisten eingesetzt. Im Krankenhaus
gonnen. Initial beträgt die tägliche Theophyllin-Dosis
wird ein Anticholinergikum und evtl. ein β2-Rezeptor-
400 mg oral in 2 Einzeldosen, die zwar häufig nicht aus-
agonist in parenteraler Form zugeführt. Bei unzurei-
reichen, normalerweise aber gut verträglich sind. Ab-
chendem Ansprechen auf die Therapie kann Theophyl-
hängig von der klinischen Besserung wird die Dosis
lin als Kurzinfusion appliziert werden.
auf maximal 900 mg/d gesteigert.
Unerwünschte Wirkungen: Theophyllin hat eine sehr
Theophyllin
geringe therapeutische Breite. Bei Serumkonzentratio-
Wirkmechanismus: Theophyllin wirkt über Blockade
nen über 20 μg/l nehmen Häufigkeit und Schweregrad
von Adenosinrezeptoren und Hemmung der Phospho-
der unerwünschten Arzneimittelwirkungen deutlich
diesterase bronchodilatatorisch und möglicherweise
zu. Bei Überdosierung kommt es zu Übelkeit, Tremor,
leicht antiinflammatorisch.
Schlaflosigkeit (insbesondere unerwünscht beim Ein-
Indikationen: Theophyllin wird bei Asthma bronchiale
satz zur Vorbeugung nächtlicher Asthmaanfälle), psy-
und Asthmaanfall aufgrund zentralnervöser und kar-
chotischen Veränderungen, tachykarden Herzrhyth-
diovaskulärer Nebenwirkungen nur noch selten ver-
musstörungen, gastrointestinalen Störungen (Übelkeit,
wendet. Weitere Indikationsgebiete sind die COPD
Erbrechen, Reflux), Hyperglykämie sowie bei sehr ho-
und das Apnoesyndrom bei unreifen Neugborenen.
hen Serumkonzentrationen zu generalisierten Krampf-
Pharmakokinetik: Nach oraler Gabe setzt die Wirkung
anfällen.
innerhalb von 5–15 min ein, erreicht das Maximum
Interaktionen: Synergistische, pharmakodynamische
nach ca. 30 min und hält abhängig von Dosis und Zube-
Interaktionen bestehen mit β2-Rezeptoragonisten. En-
reitungsform 6–8 h (24 h als Retardform) an.
è

è Infobox 3.2
zyminduktoren wie Carbamazepin, Primidon, Barbitu-
rate und Phenytoin vermindern die Theophyllin-Se-
rumspiegel. Orale Kontrazeptiva, Kalziumkanalblocker,
Propranolol, Cimetidin, Allopurinol und Chinolone er-
höhen die Serumkonzentration.
3.3 Akute Bronchitis
Wie behandeln Sie einen Patienten mit akuter
è Bronchitis?
In 90% der Fällen liegt der akuten Bronchitis eine Virusin-
fektion zugrunde, gegen die keine wirksame Chemotherapie
existiert. Daher ist die Behandlung im Wesentlichen sym-
ptomatisch. Bei Schmerzen und Fieber werden antipyre-
tisch wirkende Analgetika wie z.B. Paracetamol und Acetyl-
salicylsäure eingesetzt. Quälender und den Schlaf störender
Husten wird mit Antitussiva gedämpft. Dabei muss aber
unbedingt darauf geachtet werden, dass das Abhusten
des Bronchialschleimes nicht durch die Antitussiva behin-
dert wird. Daneben wird versucht, den zähen Bronchial-
schleim durch ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu lösen.
Nennen Sie einige antitussiv wirkende Substanzen!
è Die klinische Wirksamkeit dieser beiden am besten unter-
Das Standard-Antitussivum ist das Opioid Codein, das in
Einzeldosen von 30–60 mg oral hustenstillend wirkt. Ähn-
liche Effekte hat Dihydrocodein. Beide können in höheren
Dosen Obstipation und Atemdepression auslösen. Deshalb
ist Vorsicht bei Kindern, alten Patienten und Patienten mit
chronischen Atemwegskrankheiten geboten. Alternativ
kann Noscapin, ein Alkaloid der Papaverinreihe in Einzel-
dosen von 25–50 mg oral verabreicht werden. Bei guter
antitussiver Wirkung führt es nicht zu den unerwünschten
Wirkungen der Opioide.
Was halten Sie von fixen Kombinationen aus Anti-
è tussivum und Expektorans?
Fixe Kombinationen von Antitussiva und Expektoranzien
sind abzulehnen, da eine Expektoration des Schleims
ohne Husten nicht möglich ist.
Welche 3 Wirkungen haben Expektoranzien?
è è
Expektoranzien sollen
" als Sekretomotorika den Abtransport des Bronchial-
sekrets fördern,
" als Sekretolytika die Sekretion der Bronchialflüssigkeit
steigern und
" als Mukolytika die Viskosität des verfestigten Schleimes
senken.
3.3 Akute Bronchitis
63
Kontraindikationen: Theophyllin ist bei frischem Herz-
infarkt, Tachyarrhythmie und hypertrophischer ob-
struktiver Kardiomyopathie kontraindiziert. Vorsicht
ist in Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei bekannten
Krampfanfällen geboten.
Beschreiben Sie den Wirkungsmechanismus der
è Sekretomotorika!
Sekretomotorika steigern die Zilientätigkeit des bron-
chialen Flimmerepithels und erhöhen dadurch die mukozi-
liäre Clearance der Atemwege. Ein deutlicher Effekt auf den
Sekrettransport konnte bisher nur für β2-Rezeptoragonis-
ten und Theophyllin nachgewiesen werden.
Charakterisieren Sie die Mukolytika!
è
Mukolytika vermindern in hohen Konzentrationen die Vis-
kosität des Schleims. Ambroxol verstärkt beispielsweise
den Abbau saurer Mucopolysaccharide. Acetylcystein ver-
flüssigt das Sekret durch Spaltung von Disulfidbrücken.
suchten Expektoranzien wird jedoch kontrovers beurteilt.
Kennen Sie neben der mukolytischen Wirkung von
è Acetylcystein auch noch eine andere Indikation?
Acetylcystein wird als Antidot bei Intoxikationen mit
Paracetamol eingesetzt. Bei erhöhten Paracetamoldosen
entstehen reaktive Metabolite, die durch Bindung an lebens-
wichtige Leberproteine potenziell toxisch wirken können.
Normalerweise werden diese reaktiven Zwischenprodukte
durch Konjugation an Glutathion inaktiviert. Sind die Gluta-
thionreserven im Rahmen einer zu hohen Paracetamoldosis
erschöpft, treten dosisabhängige Leberzellnekrosen auf.
Durch exogene Zufuhr von SH-Gruppen mittels Acetyl-
cystein wird die Inaktivierung der reaktiven Intermediärme-
tabolite beschleunigt. Die Indikation für eine Andidotgabe
sollte großzügig erfolgen. Besonders effizient ist die Gabe
innerhalb eines Zeitfensters von 8–10 Stunden.
Was sind Sekretolytika?
Bei den Sekretolytika handelt es sich meist um ältere Prä-
parate, z.B. ätherische Öle, die auch die mukoziliäre Clea-
rance steigern sollen. Gezielte Untersuchungen über die
Wirkweise liegen nicht vor. Ihre Anwendung beruht über-
wiegend auf Empirie, vermutlich sind Plazeboeffekte durch
den intensiven Geruch beteiligt.
64 3 Therapie von Atemwegserkrankungen

3.4 Chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD)

Nennen Sie die wichtigsten Risikofaktoren für die " Bei einer FEV1 zwischen 30 und 50% wird eine Dauer-
è Entwicklung einer COPD! therapie mit einem langwirksamen Anticholinergi-
kum oder einer Kombination aus langwirksamen β2-
Hauptrisikofaktor für die Entwicklung einer COPD ist das
Rezeptoragonisten mit inhalativen Glukokortikoiden
Zigarettenrauchen. Weitere begünstigende Faktoren sind
durchgeführt. Retardiertes Theophyllin kann in diesem
rezidivierende Atemwegsinfekte, Luftverschmutzung, be-
Stadium die Belastungsdyspnoe vermindern.
rufliche Gas- und Staubexposition sowie erbliche Dispositi- " Bei einer FEV1 unter 30% werden in erster Linie die Kom-
on. Tritt eine COPD bei jüngeren Patienten auf, muss an
plikationen therapiert. Bei chronischer Hypoxämie mit
einen α1-Proteinaseinhibitormangel gedacht werden.
einem pO2 unter 55 mmHg und stabilem Patientenzu-
stand ist die kontinuierliche Sauerstofftherapie mit
Unter welchen Symptomen leiden Patienten mit
è COPD?
1–4 l/min über einen Nasenkatheter für mindestens
15 h/d indiziert. Die Sauerstofftherapie senkt die Morta-
Husten und Auswurf bestehen anfangs oft nur im Winter, lität und steigert die Lebensqualität.
später über das Jahr verteilt mit Zunahme an Frequenz und
Stärke. Mit der Zeit kommt es zur Belastungsdyspnoe. In Wie behandeln Sie einen Patienten mit akuter
diesem Stadium ist eine ausgeprägte Obstruktion typisch.
è Exazerbation bei bekannter COPD?
Charakteristisch ist eine gestörte Keimelimination, so dass
Akute Exazerbationen bei COPD werden oft durch pulmo-
der Bronchialtrakt dauerhaft mit Bakterien besiedelt ist.
nale Infekte oder exogene Faktoren wie z.B. starke Luftver-
So kommt es immer wieder zu akuten Exazerbationen
schmutzung hervorgerufen. Die Therapie mit inhalativen
mit bakteriellen Sekundärinfektionen.
Bronchodilatatoren wird intensiviert. Zusätzlich werden
β2-Rezeptoragonisten oder Theophyllin systemisch gege-
Welche Therapieprinzipien verfolgen Sie bei der
è COPD?
ben. Für 10–14 Tage werden systemische Glukokortikoide
i.v. oder oral verabreicht. Bei Nachweis eines bakteriellen
Basis einer erfolgreichen Therapie ist die Ausschaltung aus- Infekts wird eine kalkulierte Antibiotikatherapie vorge-
lösender Noxen. Beispielsweise ist das Rauchen einzustellen nommen.
und bei Gas- und Staubinhalationen ggf. der Wechsel des
Arbeitsplatzes vorzunehmen. Im Mittelpunkt der rein symp- Können β2-Rezeptoragonisten die Prognose von
tomatischen Behandlung der COPD stehen kurz- und lang-
è COPD-Patienten verbessern?
wirksame inhalative Bronchodilatatoren.
Bei COPD vermindern β2-Rezeptoragonisten die Symptome
und erhöhen die Belastungstoleranz. Auf die kontinuierliche
Welche Bronchodilatatoren werden bei COPD be-
è vorzugt eingesetzt?
Verschlechterung der Lungenfunktion und die Überle-
benszeit haben sie allerdings keinen Einfluss.
Bei den kurzwirksamen Bronchodilatatoren kommen v.a.
kurzwirksame Anticholinergika und β2-Rezeptoragonis- Welche Vorteile bieten Anticholinergika gegenüber
ten zum Einsatz. Als langwirksamer Bronchodilatator wird
è β2-Rezeptoragonisten?
in erster Linie das Anticholinergikum Tiotropiumbromid
Inhalative Anticholinergika wie z.B. Ipratropiumbromid
eingesetzt.
oder Tiotropiumbromid haben bei gleicher Wirksamkeit we-
niger unerwünschte Wirkungen als β2-Rezeptoragonisten
Geben Sie bitte einen kurzen Überblick über die
è Standardtherapie der COPD!
und es tritt keine Toleranzentwicklung auf. Allerdings setzt
die Wirkung verzögert ein.
Auch der COPD-Behandlung liegt ein 4-Stufen-Schema zu-
grunde, das sich nach den Ergebnissen der Spirometrie, dem Merke Das Anticholinergikum Tiotropiumbromid
sog. FEV1-Wert, richtet. Solange sich der Spirometriewert im senkt die Exazerbationsrate und gilt als Mittel der
Normbereich befinden, steht die Meidung von Risikofakto- Wahl zur Dauerbehandlung der COPD.
ren an erster Stelle.
" Bei einer leichtgradigen COPD mit einer FEV über 80%
1
Charakterisieren Sie das Anticholinergikum Tiotro-
werden bei Bedarf kurzwirksame Bronchodilatatoren, è piumbromid!
ggf. in Kombination eingesetzt.
" Liegt die FEV zwischen 50 und 80% wird zusätzlich eine
1 Tiotropiumbromid ist seit einigen Jahren auf dem Markt. Es
Dauertherapie mit kurzwirksamen Bronchodilatato- weist eine 10-fach höhere Affinität zu den muskarinergen
ren oder einem langwirksamen Anticholinergikum Acetylcholinrezeptoren als Ipratropiumbromid auf. Die lang-
durchgeführt. same Dissoziation vom Rezeptor bedingt eine lange Wirk-

dauer von mehr als 24 Stunden. Somit ist eine einmal täg-
liche Gabe ausreichend.
Welchen Stellenwert haben die inhalativen Gluko-
è kortikoide zur Behandlung einer COPD?
Inhalative Glukokortikoide werden bei chronischer Bron-
chitis und COPD versuchsweise eingesetzt, sie können bei
„Respondern" die Exazerbationsrate senken. Am ehesten
scheinen Patienten mit schwerer Obstruktion und häufigen
Exazerbationen zu profitieren.
Infobox 3.3 Therapie der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD)
Bei der COPD liegt eine nicht mehr vollständig rever-
sible Atemwegsobstruktion vor, die sich auf dem
Boden einer chronischen Bronchitis oder eines Lungen-
emphysems entwickelt. Auch Patienten mit Asthma
bronchiale können im Spätstadium eine irreversible
Atemwegsobstruktion entwickeln und werden dann
zur Gruppe der chronisch-obstruktiven Lungenerkran-
kungen gezählt.
Liegen Husten und Auswurf an den meisten Tagen von
mindestens 3 Monaten in 2 aufeinander folgenden Jah-
ren vor, so spricht man von einer chronischen Bronchi-
tis. Sobald sich hier zusätzlich eine chronisch-obstruk-
tive Komponente entwickelt, wird sie unter dem Ober-
begriff COPD klassifiziert.
Die COPD steht weltweit hinsichtlich Morbidität und
Mortalität an der 6. Stelle aller Erkrankungen. Wie
Tabelle 3.4 Therapieempfehlungen bei COPD.
Grad Lungenfunktion
0 nicht-obstruktive chronische Bronchitis
Spirometrie normal
I Husten und Auswurf
FEV1 > 80%
II Husten und Auswurf
FEV1 50–80%
III Husten und Auswurf
FEV1 30–50%
IV Patient kaum noch belastbar
FEV1 < 30%
3.4 Chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD)
65
Warum sollte eine Sauerstofftherapie immer unter
è BGA-Kontrolle erfolgen?
COPD-Patienten sind an einen kontinuierlich erhöhten pCO2-
Wert adaptiert, so dass dieser eigentlich stärkste Ateman-
trieb hier nicht mehr wirksam ist. Der verminderte Sauer-
stoffgehalt des Blutes stellt bei diesen Patienten den einzi-
gen Atemantrieb dar. Bei unkontrollierter Sauerstoffgabe
fällt auch dieser weg und es besteht die Gefahr einer
CO2-Narkose. Bemerkt der Arzt in der BGA eine Zunahme
der Hyperkapnie, muss die Sauerstofftherapie abgebrochen
und der Patient beatmet werden.
beim Asthma bronchiale wurde auch für die COPD
ein Stufenschema als Therapiehilfe entwickelt.
Inhalative Anticholinergika
Wirkmechanismus: Inhalative Anticholinergika wirken
über Blockade muskarinerger Acetylcholinrezeptoren.
Sie hemmen akut eine vagusvermittelte reflektorische
Bronchokonstriktion, wie sie z.B. nach Inhalation von
Kaltluft oder Rauch vorkommen kann. Eine Kombinati-
on mit β2-Rezeptoragonisten kann – insbesondere bei
COPD – sinnvoll sein, da sich die Wirkmechanismen
unterscheiden und somit die Effekte addieren.
Indikationen: Hauptindikation der inhalativen Anticho-
linergika ist die COPD. Bei Asthma bronchiale werden
Anticholinergika nur noch selten in Kombination mit
β2-Rezeptoragonisten eingesetzt. Bei schwerer Asth-
Therapie
Vermeiden von Risikofaktoren, Grippeimpfung;
keine Medikation
bei Bedarf kurzwirksame Anticholinergika (z.B. Ipratropium)
oder Kombination aus kurzwirksamen Anticholinergika und
kurzwirksamen β2-Rezeptoragonisten
Dauertherapie mit den unter Grad I genannten Bronchodi-
latatoren (einzeln oder in Kombination) oder langwirksamen
Anticholinergika (z.B. Tiotropium)
Dauertherapie mit Kombination aus langwirksamen β2-Re-
zeptoragonisten und inhalativen Glukokortikoiden oder
Gabe von langwirksamen Anticholinergika, Retardtheo-
phyllin kann die Belastungsdsypnoe reduzieren
O2-Langzeittherapie
è
66 3 Therapie von Atemwegserkrankungen

è Infobox 3.3

maexazerbation kann die Kombination mit einem β2-
Rezeptoragonisten sinnvoll sein und eine zusätzliche
Bronchodilatation bewirken.
Typische Wirkstoffe: Typische inhalative Anticholiner-
gika sind Ipratropium, Oxitropium sowie das neuere
Tiotropium.
Pharmakokinetik und Dosierungen: Ipratropium und
Oxitropium zählen zu den kurz- bis mittellang wirksa-
men Anticholinergika. Tiotropium besitzt eine deutlich
längere Halbwertszeit (Tab. 3.5).
Unerwünschte Wirkungen: Das Fehlen relevanter kar-
dialer unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist als
Vorteil gegenüber den β2-Rezeptoragonisten anzuse-
hen. Gelegentlich tritt Mundtrockenheit auf, daneben
Obstipation, Harnverhalt, Tachykardie und Mydriasis.
Kontraindikationen: Als relative Kontraindikationen bei
hohen Dosen gelten Engwinkelglaukom, Blasenentlee-
rungsstörungen und Obstipation.

Tabelle 3.5 Dosierung und Pharmakokinetik verschiedener Anticholinergika.

Dosierung inhalativ (mg) Wirkeintritt Wirkdauer (h)

Ipratropium 0,2 langsam 6–8

Oxitropium 0,1–0,2 langsam 7–9

Tiotropium 0,018 langsam 24


4 Therapie gastrointestinaler Erkrankungen
4.1 Übelkeit und Erbrechen
Infobox 4.1 Brechzentrum und Neurotransmitter
Der Brechreflex wird von einem Brechzentrum kontrol-
liert, das in der Formatio reticularis, der Area postrema
und im Ncl. tractus solitarii lokalisiert ist. Es wird reflek-
torisch über verschiedene Wege aktiviert (z.B. afferente
Vagusfasern aus dem Gastrointestinaltrakt, Afferenzen
aus dem Vestibularapparat und aus höheren Hirnzent-
ren). Die am Brechreiz beteiligten Neurotransmitter
Übelkeit und Erbrechen sind häufige Symptome.
è Bitte nennen Sie mögliche Ursachen!
Übelkeit und Erbrechen treten als Begleitsymptome bei
zahlreichen Erkrankungen auf. Häufige Ursachen sind
" gastrointestinale Krankheiten wie z.B. infektiöse En-
teritis, Nahrungsmittelintoxikation oder peptisches Ulkus,
" metabolisch-endokrinologische Krankheiten wie Ur-
ämie oder diabetische Ketoazidose,
" intrakranielle Druckerhöhung und
" Kinetosen.
Übelkeit und Erbrechen können auch postoperativ, im Rah-
men einer Schwangerschaft oder als Arzneimittelnebenwir-
kung auftreten.
Sie haben Arzneimittel als häufige Auslöser für
è Übelkeit und Erbrechen genannt. Können Sie einige
Beispiele nennen?
Zu den Arzneimitteln, die Übelkeit oder Erbrechen auslösen
können, gehören z.B. Zytostatika, Herzglykoside, Levo-
dopa, Opioide, Theophyllin und Eisenpräparate.
Welche Maßnahmen sind bei Übelkeit oder Erbre-
è chen sinnvoll?
Im Vordergrund steht die Behandlung der Grundkrank-
heit. Eine stationäre symptomatische Therapie ist nur
bei Patienten mit schwerem und lang anhaltendem Erbre-
chen indiziert. Zur symptomatischen Behandlung gehören:
" Ausgleich von Dehydratation und Elektrolytverlusten,
insbesondere von Natrium, Kalium und Chlorid,
" Behandlung einer metabolischen Alkalose und
" Therapie mit Antiemetika, wenn alternative Behand-
lungsmöglichkeiten fehlen und die Ursache des Erbre-
chens dadurch nicht verschleiert wird.
67
sind v.a. Dopamin, Serotonin, Acetycholin, Histamin
und Tachykinine wie z.B. Substanz P.
Merke Die Area postrema liegt außerhalb der Blut-
hirnschranke, so dass sie in direktem Kontakt mit
dem Blut und den dort gelösten Stoffen steht.
Eine Mutter erzählt Ihnen, dass ihr 8-jähriges Kind
è bei Autofahrten immer unter starker Übelkeit leide.
Sie möchte von Ihnen wissen, ob sie ihrem Kind den
Wirkstoff Metoclopramid aus ihrer Reiseapotheke geben
könne. Nennen Sie bitte 2 Gründe, die gegen den Einsatz
von MCP in diesem Fall sprechen!
Das Kind leidet unter einer klassischen Reisekrankheit.
Kinetosen entstehen durch Stimulation des Vestibularis-
apparates mit Fortleitung an das Brechzentrum in der For-
matio reticularis bei Fortbewegung in Flugzeug, Auto oder
Schiff. Metoclopramid gehört zu den Dopaminantagonis-
ten, die ihre antiemetische Wirkung über Blockade von
Dopamin D2-Rezeptoren in der Area postrema des Brech-
zentrums entfalten. Auf die Vestibulariskerne und das Brech-
zentrum in der Formatio reticularis hat es keinen Einfluss, so
dass es bei Kinetosen unwirksam ist. Eine wichtige Neben-
wirkung der Dopaminantagonisten ist die Auslösung extra-
pyramidaler Bewegungsstörungen, die durch Blockade
von Dopaminrezeptoren mit konsekutiver cholinerger Über-
aktivität im Striatum entstehen. Diese Nebenwirkung tritt
v.a. bei Kindern auf, da bei ihnen die Bluthirnschranke
noch nicht vollständig ausgebildet ist.
Welche Medikamente würden Sie gegen die Reise-
è krankheit verschreiben?
Besonders geeignete Antiemetika für Patienten mit Reise-
krankheit sind Scopolamin und Histamin H1-Blocker, da
sie die muskarinergen und histaminergen Rezeptoren im
Vestibularorgan antagonisieren.
Zu welchem Zeitpunkt sollten Scopolamin oder
è H1-Blocker bei Kinetosen eingenommen werden?
Scopolamin und H1-Rezeptorantagonisten sind nach pro-
phylaktischer Gabe 1 Stunde vor Antritt der Reise wesent-
lich wirksamer als bei Einnahme nach Eintritt der Symptome.
68 4 Therapie gastrointestinaler Erkrankungen
Warum ist Atropin bei Übelkeit und Erbrechen
è weniger geeignet als Scopolamin?
Atropin ist weniger geeignet, da es schlechter als Scopol-
amin die Blut-Hirn-Schranke durchdringt und daher in den
üblichen therapeutischen Dosen kaum zentrale Wirkun-
gen besitzt.
Welche Personengruppen sollten keine H1-Rezep-
è torantagonisten erhalten?
Da H1-Rezeptorantagonisten Müdigkeit hervorrufen kön-
nen, werden sie nicht für Kraftfahrer oder für Personen
im Umgang mit Maschinen empfohlen.
Metoclopramid wird gerne bei diabetischer Gastro-
è parese eingesetzt. Wissen Sie warum?
Diabetiker mit autonomer Neuropathie leiden häufig an
einer Gastroparese. Da Metoclopramid neben der Dopamin
D2-Rezeptorblockade in der Area postrema auch auf D2-Re-
zeptoren im Magen-Darm-Trakt wirkt, wird die Peristaltik
von Magen und Darm erhöht und der Tonus des Pylorus
vermindert. Folgen sind raschere Entleerung des Magens
und beschleunigte Darmpassage.
Patienten unter Chemotherapie leiden häufig an
è starker Übelkeit und Erbrechen. Welche Antieme-
tika kommen in dieser Indikation zum Einsatz?
Zur Prophylaxe bzw. Therapie des durch hoch emeto-
gene Zytostatika wie z.B. Cisplatin ausgelösten akuten
und verzögerten Erbrechens werden selektive Neurokinin
NK1-Rezeptor-Antagonisten wie z.B. Aprepitant, 5-HT3-Re-
Infobox 4.2 Therapie von Übelkeit und Erbrechen
Antiemetika werden eingesetzt, um Übelkeit und Erbre-
chen zu unterdrücken. Emetische Reize werden im We-
sentlichen über Rezeptoren für Dopamin (D2), Histamin
(H1), Acetylcholin (M) und Serotonin (5-HT3) vermittelt.
Die meisten Antiemetika wirken, indem sie Rezeptoren
für diese Neurotransmitter blockieren. Das neu entwi-
ckelte Aprepitant ist der erste verfügbare Antagonist am
Substanz P-Rezeptor. Substanz P ist ein Neuropeptid aus
der Familie der Tachykinine.
5-HT3-Rezeptorblocker
Wirkmechanismus: Bei Chemo- oder Strahlentherapie
von Karzinomen wird Serotonin freigesetzt, das in
der Area postrema Erbrechen auslöst. 5-HT3 Rezep-
torantagonisten binden an den 5-HT3 Rezeptor und blo-
ckieren die Wirkung von Serotonin.
Indikationen: 5-HT3-Rezeptorantagonisten verhindern
zu etwa 70% die durch Chemotherapeutika oder Be-
zeptorantagonisten wie z.B. Ondansetron und Glukokorti-
koide eingesetzt.
Wie wirkt das neue Antiemetikum Aprepitant?
è
Tachykinine wie z.B. Substanz P sind als Überträgerstoffe
afferenter Neurone an der Vermittlung des Brechreflexes be-
teiligt. Die Wirkungen der Tachykinine werden über Neuro-
kinin-Rezeptoren vermittelt. Aprepitant ist ein selektiver
Antagonist an NK1-Rezeptoren und hemmt das Substanz
P-vermittelte Erbrechen.
Was sind die häufigsten unerwünschten Wirkun-
è gen von Aprepitant und den 5-HT3 Rezeptorantago-
nisten?
Die häufigsten Nebenwirkungen von Aprepitant sind
Schwächegefühl, Müdigkeit und Schluckauf. 5-HT3 Re-
zeptorantagonisten führen häufig zu Kopfschmerzen,
Schwindel und Verstopfung.
Welche Maßnahmen sind bei Schwangerschafts-
è erbrechen indiziert?
Morgendliche Übelkeit und leichtes Erbrechen während des
ersten Drittels der Schwangerschaft bedürfen keiner medi-
kamentösen Therapie. Bewährt hat sich die Umstellung der
Essgewohnheiten auf häufige und kleine Mahlzeiten. Bei
schweren Formen des Schwangerschaftserbrechens können
nach strenger Indikationsstellung H1-Rezeptorantagonis-
ten gegeben werden. Wenn eine stärkere antiemetische
Wirkung erforderlich ist, kann Metoclopramid hilfreich
sein, da hier keine teratogene Wirkung besteht.
strahlungen ausgelöste Übelkeit bzw. das akute Erbre-
chen. Durch gleichzeitige Gabe von Glukokortikoiden
kann der Effekt verstärkt werden. Bei der Reisekrank-
heit sind 5-HT3-Rezeptorantagonisten wirkungslos.
Typische Wirkstoffe: Dolasetron, Granisetron, Ondan-
setron und Tropisetron sind typische Wirkstoffe. Sie be-
sitzen in ihrer Struktur deutliche Ähnlichkeit mit Sero-
tonin (5-HT).
Pharmakokinetik: Siehe Tab. 4.1. Alle 5-HT3-Rezeptor-
antagonisten werden nach oraler Gabe gut resorbiert.
Die antiemetische Wirkung setzt nach 30–60 min ein
und hält für mindestens 12 Stunden an.
Dosierungen: Die Dosierungen hängen z.T. von Indika-
tion und Applikationsart ab (Tab. 4.1).
Unerwünschte Wirkungen: Kopfschmerzen, Schwindel
und Verstopfung sind die häufigsten unerwünschten
Wirkungen. Selten kann es zu einem Anstieg der Trans-
aminasen kommen.
è

è Infobox 4.2
Tabelle 4.1 Pharmakokinetik und Dosierungen der 5-HT3 -Rezeptorantagonisten.
Wirkstoff tmax Eliminations-
halbwertszeit
(h) (h)
Dolasetron 1 7–9
Granisetron – 9
Ondansetron 1,6 3 8
Tropisetron 3 8,6
Interaktionen: Medikamente mit induzierender Wir-
kung auf Enzyme der Cytochrom P450-Familie, z.B.
Carbamazepin und Rifampicin, können die Plasma-
konzentration der wirksamen Substanz vermindern.
4.2 Refluxkrankheit
Ein adipöser Patient klagt über brennende Schmer-
è zen und ein Druckgefühl hinter dem Brustbein, die
v.a. im Liegen auftreten. Im Sitzen sei es nicht so
schlimm. Er raucht seit 30 Jahren und trinkt auch gerne
abends mal ein Bier. Welche Verdachtsdiagnose stellen
Sie und welche allgemeinen Ratschläge geben Sie dem
Patienten?
Der Patient beschreibt die typische Symptomatik einer gast-
roösophagealen Refluxkrankheit, bei der es durch Insuffi-
zienz des unteren Ösophagussphinkters zu einem Zurück-
strömen von Magen- und Duodenalinhalt in die Speiseröhre
kommt. Zu den allgemeinen Maßnahmen bei Refluxkrank-
heit gehören
" Schlafen mit erhöhtem Oberkörper,
" Gewichtsreduktion bei Übergewicht,
" Einschränkung des Alkohol- und Zigarettenkonsums und
" Verzicht auf späte Abendmahlzeiten.
Welche Medikamente können Symptome einer Re-
è fluxkrankheit hervorrufen?
Medikamente, die eine Refluxkrankheit induzieren können,
sind Anticholinergika, β-Rezeptoragonisten, Kalziumka-
nalblocker, Nitrate und Theophyllin. Sie verringern den
Tonus des unteren Ösophagussphinkters und können daher
zu vermehrtem Reflux von Mageninhalt führen.
Welche Medikamente sind zur Behandlung einer
è Refluxkrankheit geeignet und wonach richtet sich
die Auswahl?
Das Prinzip aller zur Therapie der Refluxkrankheit einge-
setzter Medikamente ist eine Verminderung der Säure-
belastung. Bei der Indikationsstellung für die einzelnen Sub-
4.2 Refluxkrankheit
69
Chemotherapie postoperatives Erbrechen
(prophylaktisch)
i.v. (mg) p.o. (mg) i.v. (mg) p.o. (mg)
100 200 12,5 50
1 2 1 –
8–24 8 8
5 5 2 5
Kontraindikationen: Ein verlängertes QT-Intervall, kon-
stitutionell oder auf dem Boden einer Begleitmedika-
tion, gilt als Kontraindikation (Dolasetron) oder Grund
für besondere Aufmerksamkeit.
stanzen muss unterschieden werden, ob bereits eine Öso-
phagitis vorliegt oder nicht. Daher sollte vor Therapieeinlei-
tung eine Endoskopie durchgeführt werden.
" Mittel der Wahl bei Refluxösophagitis oder starken und
beeinträchtigen Beschwerden ohne Ösophagitis sind
Protonenpumpenhemmer wie z.B. Omeprazol und
Pantoprazol. Sie führen über eine vollständige Säure-
suppression zur Heilung von Erosionen und Ulzerationen
des Ösophagus.
" Bei leichten und gelegentlichen Refluxbeschwerden
ohne Ösophagitis kann eine Therapie mit Antazida
oder Histamin H2-Rezeptorantagonisten versucht wer-
den.
Die bei dem Patienten durchgeführte Endoskopie
è zeigt eine Refluxösophagitis im Stadium III. Wie
führen Sie die Therapie entsprechend dem heute gängi-
gen Step-down-Prinzip durch?
Eine Refluxösophagitis im Stadium III ist eine klare Indika-
tion für den Einsatz von Protonenpumpenhemmern. Nach
dem Step-down-Prinzip wird initial mit einer hohen Dosis
begonnen. Abhängig vom Ansprechen auf die Therapie kön-
nen dann unterschiedliche Wege beschritten werden:
" Bei leichten und mittelschweren Beschwerden kann
nach Ausheilung und vollständiger Beschwerdefreiheit
ein Auslassversuch unternommen werden.
" Bei Rezidiven wird bei Bedarf erneut intermittierend
für 2–4 Wochen mit Protonenpumpenhemmern behan-
delt. In diesem Fall spricht man von der „on-demand“-
Strategie.
" Bei häufigen Rezidiven und schwerer Refluxösophagi-
tis mit starken Erosionen und Ulzerationen wird nach Er-
reichen der Beschwerdefreiheit auf eine niedrig dosierte
70 4 Therapie gastrointestinaler Erkrankungen
Dauertherapie mit halber Dosis übergegangen und die
Behandlung über Monate bis Jahre fortgesetzt.
Merke Die Step-down-Therapie ist effektiver und die
Einschränkung der Lebensqualität bzw. die Kosten sind ge-
ringer als bei der früher durchgeführten Step-up-Therapie.
Bei der Step-up-Therapie wird zunächst auf der niedrig-
sten Stufe mit Lifestyleänderungen und Antazida behan-
delt. Nur bei Misserfolg werden Histamin H2-Rezeptor-
antagonisten und ggf. Protonenpumpeninhibitoren gege-
ben.
Warum werden heute kaum noch H2-Rezeptoranta-
è gonisten verschrieben?
Bei den H2-Rezeptorantagonisten kommt es bei regelmä-
ßiger Anwendung schnell zur Tachyphylaxie mit Wirkungs-
verlust.
Wie wirken Antazida und wann sollten sie einge-
è nommen werden?
Antazida binden die Magensäure und werden 1 Stunde
nach der Mahlzeit und zur Nacht eingenommen. Sie führen
also zur Neutralisierung der bereits vorhandenen Säure und
nicht zur Abnahme der Säuresekretion.
Warum enthält der größte Teil der Antazida eine
è Kombination aus Aluminium- und Magnesium-
salzen?
Infobox 4.3 Histamin H2-Rezeptorantagonisten
Wirkmechanismus: Histamin H2-Rezeptorantagonisten
hemmen kompetitiv und reversibel die durch Histamin
stimulierte Säuresekretion der Belegzelle. Durch die
reaktive Ausschüttung des gleichfalls stimulierenden
Gastrins kann eine Toleranzentwicklung entstehen.
Indikationen: Refluxbeschwerden ohne Ösophagitis,
Prophylaxe von Stressulzera.
Merke Mit der Einführung der Protonenpumpen-
hemmer und der gegen H. pylori gerichteten Eradikations-
therapie gibt es für H2-Rezeptorantagonisten neben der
Prophylaxe von Stressulzera kaum noch sinnvolle Indika-
tionen. In der Praxis werden H2-Rezeptorantagonisten ein-
gesetzt, wenn es darum geht, für wenige Tage leichte
dyspeptische, bislang undiagnostizierte Störungen zu
bessern.
Typische Wirkstoffe: Der erste Vertreter dieser Klasse
war Cimetidin. Weitere Wirkstoffe sind beispielsweise
Ranitidin und Famotidin.
Um die Nebenwirkungsrate gering zu halten wird das obs-
tipierende Aluminiumhydroxid mit laxierenden Magnesium-
salzen kombiniert.
Welche Interaktionen können mit Antazida auftre-
è ten und welche Konsequenzen ergeben sich hie-
raus?
Das Anheben des pH-Wertes im Magen bzw. die Bindung
durch Antazida im Gastrointestinaltrakt führt zu verminder-
ter Resorption von Allopurinol, Betablockern, Digitalis,
Gyrasehemmern und Theophyllin. Deshalb sollte grund-
sätzlich ein Einnahmeabstand von 2 Stunden zu Antazida
eingehalten werden.
Welche Maßnahmen sind bei therapierefraktärer
è Refluxösophagitis indiziert?
Bei therapierefraktärer Refluxösophagitis kommt die opera-
tive Therapie in Form der laparoskopischen Fundoplicatio in
Betracht.
Welches Medikament empfehlen Sie einem Patien-
è ten, der nach Magenoperation an einer alkalischen
Refluxkrankheit leidet?
Die alkalische Refluxkrankheit nach Magenoperation ent-
steht durch einen Rückfluss von Galle. Hier hilft die Bindung
von Gallensäuren mittels Cholestyramin besser als eine
Säureneutralisation durch Antazida.
Pharmakokinetik: Die orale Bioverfügbarkeit der H2-Re-
zeptorantagonisten ist gut. Ihre Plasmahalbwertszeiten
liegen im Bereich von 2–3 Stunden. Etwa 50% der ver-
abreichten Dosis wird über die Niere ausgeschieden.
Dosierungen: Die oralen Tagesdosen für Cimetidin
liegen bei 800 mg, für Ranitidin und Famotidin bei
300 mg und 40 mg.
Unerwünschte Wirkungen: H2-Rezeptorantagonisten
gelten als sehr sicher. Störwirkungen sind noch am
ehesten bei dem praktisch obsoleten Cimetidin zu er-
warten. Bei ca. 2% der Patienten treten zentralnervöse
Störungen (Müdigkeit, Verwirrtheitszustände) auf. Un-
ter Cimetidin-Gabe wurden Gynäkomastien beobach-
tet.
Interaktionen: Cimetidin bindet an das Häm des Cyto-
chrom-P450-Systems und kann damit den Metabolis-
mus anderer Pharmaka beeinträchtigen.
Kontraindikationen: H2-Rezeptorantagonisten sind bei
bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
kontraindiziert und in der Schwangerschaft nur bei
strenger Indikationsstellung anzuwenden.
 4.3 Ulkuserkrankung
71

4.3 Ulkuserkrankung
Beschreiben Sie das Prinzip der pharmakologischen
è Ulkustherapie!
Entsprechend der Ulkuspathogenese wird pharmakologisch
eine antiaggressive und eine protektive Ulkustherapie unter-
schieden (Abb. 4.1):
" Zur antiaggressiven Therapie gehört die Säuresekre-
tionshemmung durch Protonenpumpenhemmer oder
die Eradikation von Helicobacter pylori als antiinfektiöse
Kombinationstherapie.
" Die protektive Therapie dient der Stärkung der Mukosa-
barriere durch Zytoprotektiva wie Sucralfat oder Prosta-
glandine.
Sie führen bei einem Patienten, der über starke
è epigastrische Schmerzen klagt, eine Gastroduo-
denoskopie mit Biopsieentnahme durch. Die Diagnose
lautet „Helicobacter positives Ulcus duodeni“. Welche
Therapie leiten Sie ein?
Bei einem Patienten mit Helicobacter-positivem Ulkus ist die
Eradikationstherapie das Verfahren der Wahl. Da hierdurch
eine dauerhafte Elimination von H. pylori aus der Magen-
schleimhaut gelingt, führt eine Eradikation zur Heilung
der Ulkuskrankheit. Ohne Eradikationstherapie rezidivieren
etwa 80% der Ulcera duodeni und 60% der Ulcera ventriculi,
nach Keimelimination liegt die Rückfallquote unter 10%.
Merke Eine Helicobacter pylori-Infektion an sich stellt
keine Indikation zur Eradikationstherapie dar, da sie bei
den meisten Patienten keine Beschwerden verursacht und
nur bei etwa 10% der Patienten zu einem peptischen Ul-
kus führt. Auch die Empfehlung, eine H. pylori-Eradikation
als Magenkarzinomprophylaxe durchzuführen, wurde ver-
lassen, da nur einer von 10000 Infizierten ein Magenkar-
zinom entwickelt und eine breit angelegte antiinfektiöse
Therapie die Gefahr von Resistenzentwicklungen birgt.

Virusinfektion
Heliobacter Chemotherapie NSAR Stress
pylori Gastrinom
u. a.

Heliobacter-pylori-
Eradikation

Sucralfat
(Ulcusprophylaxe)
Schleim- und Bicarbonatproduktion
Prostaglandin-
Derivate
Mukosadurchblutung

Säureneutralisation
– Antacida Säuresekretion
Säuresuppression
– PPI
– H2-Rezeptor-
antagonisten Schleimhautläsion

Abb. 4.1 Angriffspunkte der medikamentösen Therapie. PPI: Protonenpumpeninhibitoren.

Tabelle 4.2 Therapieschemata zur Eradikationstherapie von H. pylori.

Schema I Schema II

Arzneimittel Tagesdosis Arzneimittel Tagesdosis

Protonenpumpenhemmer 2×Standarddosis Protonenpumpenhemmer 2×Standarddosis

Clarithromycin 2×500 mg Clarithromycin 2×250 mg

Amoxicillin 2×1000 mg Metronidazol 2×400 mg

72 4 Therapie gastrointestinaler Erkrankungen
Wie führen Sie die Eradikationstherapie bei Ihrem
è Patienten durch?
Die Eradikationstherapie wird typischerweise als Tripel-
therapie durchgeführt. Hierbei wird 1 Protonenpumpen-
hemmer in doppelter Standarddosierung mit 2 Antibiotika
kombiniert. Abhängig von den eingesetzten Antibiotika wer-
den 2 verschiedene Schemata unterschieden (Tab. 4.2). 6–8
Wochen nach Beendigung der Eradikation ist eine endosko-
pische Überprüfung des Therapieziels obligat.
Wie lange dauert die Tripeltherapie?
è Metronidazol
Die Tripeltherapie dauert 7 Tage. Trotz der kurzen Behand-
lungsdauer werden mit diesen Therapieschemata Eradika-
tionsraten von etwa 90% erzielt.
Die Eradikation erfolgt durch eine Kombinations-
è therapie. Welche Vorteile bietet dabei zum einen
die Kombination mehrerer Antibiotika untereinander
und zum anderen die Kombination der Antibiotika mit
einem Protonenpumpenhemmer?
Durch eine Kombination verschiedener Antibiotika erzielt
man eine Steigerung der antibakteriellen Aktivität, da
die Antibiotika an unterschiedlichen Stellen synergistisch
in den Bakterienstoffwechsel eingreifen. Außerdem lässt
sich die Entwicklung von Resistenzen verzögern. Die zu-
sätzliche Gabe eines Protoneninhibitors erhöht den pH-
Wert im Magen und damit die Wirksamkeit von Clarithro-
mycin und Amoxicillin.
Sie möchten Ihren Patienten auf eine Tripletherapie
è mit Omeprazol, Clarithormycin und Amoxicillin ein-
stellen. Der Patient erwähnt, dass er unter einer frühe-
ren Amoxicilllin-Therapie einen starken Hautausschlag
bekommen habe. Dürfen in den verschiedenen Tripel-
schemata die Antibiotika ausgetauscht werden?
Nein. Die Antibiotika sollten in den Therapieschemata nicht
ausgetauscht werden, da dies zu einer Verschlechterung
des Therapieerfolgs führt. Dies gilt für den Austausch von
Clarithromycin gegen Erythromycin bzw. Amoxicillin durch
Ampicillin. Dagegen kann im Schema II Tinidazol anstelle
von Metronidazol gegeben werden.
Welche Option haben Sie, wenn eine Tripeltherapie
è erfolglos bleibt?
Bleibt die Tripeltherapie erfolglos, kommt die Quadrupel-
therapie (Tab. 4.3) als Reserveoption in Frage. Zusätzlich
zu den bei der Tripletherapie eingesetzten Wirkstoffen
wird Bismut verabreicht. Die Quadrupeltherapie erbringt
zwar Eradikationsraten von ca. 95%, ruft aber bei mehr
als 50% der Patienten unerwünschte Wirkungen durch
die zusätzliche Gabe von Bismut hervor. Hierzu gehören
z.B. ein metallischer Geschmack, Durchfall, Flatulenz und
eine Schwarzfärbung der Zunge. Die erhöhte Nebenwir-
Tabelle 4.3 Quadrupeltherapie (Schema III).
Arzneimittel Tagesdosis Applikation
(Tage)
Protonenpumpen- 2×Standarddosis 1.–10.
hemmer
Bismutcitrat- 4×120 mg 4.–10.
komplex
Tetracyclin 4×500 mg 4.–10.
3×400 mg 4.–10.
kungsrate und die hohe Zahl täglich einzunehmender Tab-
letten beeinträchtigen die Patientencompliance.
Merke Abgesehen von Complianceproblemen kann bei
Therapieversagen die Resistenztestung wichtig werden.
Weitere Reservetherapien bei Resistenzen sind
" eine hochdosierte Zweierkombination mit Omepra-
zol und Amoxicillin über 14 Tage oder
" eine neue Tripeltherapie mit Esomeprazol, Amoxicillin
und Rifabutin oder Levofloxacin über 7 Tage.
Welche Therapie leiten Sie bei einem Patienten mit
è Helicobacter-negativem Ulkus ein?
Selbstverständlich ist hier das Erkennen und Absetzen aller
Ulkus-fördernden oder -auslösenden Faktoren notwen-
dig. Hierzu gehören z.B. das Absetzen nichtsteroidaler An-
tiphlogistika und eine Nikotin-, Kaffee- und Alkoholkarenz.
Pharmakologisch wird eine „Step down“-Therapie mit Pro-
tonenpumpeninhibitoren wie z.B. Omeprazol, Pantoprazol
oder Esomeprazol durchgeführt.
Warum haben die Protonenpumpenhemmer die
è früher gängigen H2-Rezeptorantagonisten in der
Ulkustherapie verdrängt?
Protonenpumpenhemmer führen im Vergleich zu H2-Re-
zeptorantagonisten zu einer rascheren Linderung des
Ulkusschmerzes und zu einer schnelleren Abheilung
der Ulzera. Duodenalulzera heilen nach 4 Wochen Therapie
in über 90% der Fälle ab. Die Heilungsraten bei Ulcus ventri-
culi liegen niedriger und betragen nach 4 Wochen 50–80%.
Die Heilungsraten bei H2-Rezeptorantagonisten liegen für
beide Ulkusformen 10–20% unter der Heilungsrate der Pro-
tonenpumpeninhibitoren.
Merke Protonenpumpeninhibitoren sind die bezüg-
lich Säuresuppression und Abheilungsrate eines Ulkus
wirksamsten Substanzen. Früher gebräuchliche Ulkus-
mittel wie z.B. Sucralfat, Antazida oder das Anticholiner-
gikum Pirenzepin haben wegen der im Vergleich zu Proto-
nenpumpenhemmern geringeren Heilungsraten in der Ul-
kustherapie keine Bedeutung mehr.

Abb. 4.2 Aktivierung von Omeprazol zum Hemmstoff der
H+/K+-ATPase.
Beschreiben Sie den Wirkmechanismus der Proto-
è nenpumpeninhibitoren!
Protonenpumpeninhibitoren hemmen dosisabhängig die
Säuresekretion durch Blockierung der für die Belegzelle
spezifischen sog. Protonenpumpe. Hierbei handelt es
sich um eine H+/K+-ATPase. Protonenpumpeninhibitoren
sind Prodrugs, die sich als schwache Basen im sauren Milieu
der Belegzelle anreichern und in ihre aktive Wirkform, ein
Sulfenamid, umgewandelt werden. Das Maximum der Säu-
resekretionshemmung wird nach 3–4 Tagen erreicht.
Zu welchem Zeitpunkt sollte der Patient die Proto-
è nenpumpeninhibitoren einnehmen?
Da Protonenpumpeninhibitoren nur die aktiv stimulierte Be-
legzelle hemmen, sollten sie vor oder mit einer Mahlzeit
eingenommen werden. Bei Einnahme während langer Nüch-
ternphasen sind sie nur vermindert wirksam.
Bei einer 42-jährigen Patientin wurde ein Helico-
è bacter pylori-positiver Status festgestellt. Aufgrund
einer neu diagnostizierten rheumatischen Erkrankung
ist bei ihr eine Langzeittherapie mit nichtsteroidalen An-
tiphlogistika und Glukokortikoiden geplant. Was sollte
beachtet werden?
4.3 Ulkuserkrankung
73
Die Einnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika und
Glukokortikoiden sowie der H. pylori-positive Status sind 2
unabhängige Risikofaktoren für die Entstehung einer
Ulkuserkrankung. Deshalb ist vor Beginn einer Langzeit-
behandlung mit NSAR die Eradikation des Keimes erforder-
lich.
Merke Risikofaktoren für die Entstehung von Ulzera
durch nichtsteroidale Antiphlogistika sind:
" Gleichzeitige Einnahme von Glukokortikoiden oder
Antikoagulanzien,
" höheres Lebensalter,
" frühere Anamnese gastrointestinaler Nebenwirkungen
nach NSAR-Einnahme,
" hohe Dosierung und lange Dauer der Antiphlogistika-
therapie und
" H. pylori-Besiedlung.
Die Patientin möchte von Ihnen wissen, ob sich
è die gastrointestinalen Nebenwirkungen der NSAR
eventuell durch parenterale Gabe umgehen lassen, da
die Medikamente so ja nicht in den Magen gelangen
würden. Was antworten Sie ihr?
Da die Hemmung der Prostaglandinsynthese systemisch
erfolgt, werden die unerwünschten Wirkungen am Gastro-
intestinaltrakt durch Applikation von Suppositorien oder
parenteralen Arzneiformen nicht vermieden.
Mit welchem Medikament können Sie bei länger-
è fristiger notwendiger NSAR-Einnahme eine Ulkus-
prophylaxe durchführen? Wie wirkt dieses?
Bei längerfristiger NSAR-Einnahme kann das Prostaglandin
E1-Analogon Misoprostol zur Ulkusprophylaxe eingesetzt
werden. Misoprostol führt als Zytoprotektivum zu ver-
mehrter Mucus- und Bicarbonatsekretion. Außerdem
steigert es die Durchblutung der Magenschleimhaut. In
hohen Dosen hemmt es die Säuresekretion.
Mit welchen unerwünschten Nebenwirkungen
è müssen Sie unter einer Therapie mit Misoprostol
rechnen?
Etwa 20% der Patienten leiden unter einer Therapie mit
Misoprostol unter Blähungen, Tenesmen und Durchfall.
Dies hat dazu geführt, dass sich das Medikament am Markt
nicht durchsetzen konnte.
Welche Patienten dürfen auf keinen Fall Misopros-
è tol einnehmen?
Die wichtigste Kontraindikation für Misoprostol ist eine
Schwangerschaft, da Prostaglandine tokolytische Wirkun-
gen zeigen. Deshalb ist bei Frauen im gebärfähigen Alter
bei Einnahme von Misoprostol unbedingt auf eine Kontra-
zeption zu achten.
74 4 Therapie gastrointestinaler Erkrankungen
Welche Maßnahmen sind bei blutendem Ulkus er-
è forderlich?
Bei starkem Blutverlust steht neben der Schockbehandlung
mit Volumensubstitution und ggf. Erythrozytentransfusion
die lokale Blutstillung durch endoskopische Verfahren im
Vordergrund. Die Umspritzung eines blutenden arteriellen
Gefäßes erfolgt mit dem Vasokonstriktor Epinephrin.
Alternativ kann Fibrinkleber injiziert werden, der keine Ge-
webeschädigung auslöst.
Akuter Stress, z.B. eine intensivmedizinische Be-
è handlung, ist eine häufige Ursache für die Entste-
hung sog. Stressulzera. Daher möchten Sie bei Ihrem
Patienten auf Intensivstation eine Stressulkusprophylaxe
durchführen. Welche Medikamente könnten Sie hierfür
einsetzen und was ist die wichtigste Nebenwirkung
einer Stressulkusprophylaxe?
Stressulzera werden durch Anhebung des intragastralen
pH-Wertes vermindert. Zur Prophylaxe werden Antazida,
Infobox 4.4 Therapie der Ulkuskrankheit
Die Ulkuskrankheit entsteht durch Überwiegen aggres-
siver schleimhautschädigender Faktoren und/oder Ab-
nahme protektiver schleimhautschützender Mechanis-
men.
" Zu den aggressiven Faktoren zählen die Magensäure,
eine Infektion mit H. pylori (HP-positives Ulkus), er-
höhte Pepsin- oder Gallensäurenkonzentrationen,
Nikotin- und Alkoholabusus, ulzerogene Medika-
mente wie NSAR (häufigste Ursache des HP-negati-
ven Ulkus) und physischer sowie psychischer Stress.
" Zu den protektiven Faktoren gehören eine ausrei-
chende Bicarbonatkonzentration, der schützende
Magenschleim sowie Zellregeneration und Schleim-
hautdurchblutung.
Merke Die häufigsten Ursachen für Magen- und Duo-
denalulzera sind eine Infektion mit H. pylori und die Ein-
nahme nichtsteroidaler Antiphlogistika!
Therapieziele bei der Ulkuskrankheit sind Linderung
der Beschwerden, Beschleunigung der Abheilung von
Läsionen und das Verhindern von Rezidiven und Kom-
plikationen. Die verwendeten Pharmaka lassen sich
nach ihrer Wirkungsweise in Säurehemmer und Zyto-
protektiva (Abb. 4.3) einteilen:
" Säurehemmer sind Pharmaka, die die Salzsäurepro-
duktion hemmen (z.B. Protonenpumpenhemmer,
Histamin H2-Rezeptorantagonisten, Pirenzepin, Mi-
soprostol) und die bereits gebildete Säure im Magen
neutralisieren (Antazida).
Sucralfat oder Histamin H2-Rezeptorantagonisten verwen-
det. Bedeutsamste Nebenwirkung der pH-Anhebung ist
die Keimbesiedlung des Magens mit erhöhtem Risiko
gramnegativer nosokomialer Pneumonien.
Sie haben ganz richtig auf die Gefahr nosokomialer
è Pneumonien infolge Stressulkusprophylaxe hinge-
wiesen. Gibt es dabei Unterschiede für die einzelnen Me-
dikamente?
Nach Stressulkusprophylaxe mit Sucralfat ist das Pneumo-
nierisiko geringer als nach H2-Rezeptorantagonisten und
Antazida.
Wie wirkt Sucralfat und wann wird es eingenom-
è men?
Durch Sucralfat wird ein Sucralfat-Protein-Komplex gebil-
det, der einen Schutzfilm über Magenschleimhaut und Ul-
kusgrund ausbildet. Die Einnahme erfolgt vor der Mahlzeit.
" Zytoprotektiva sind Pharmaka mit Schutzfunktion
für die Schleimhaut (z.B. Sucralfat, Misoprostol).
Bei der Auswahl des Therapieverfahrens ist der H. pylo-
ri-Status entscheidend:
" HP-positives Ulkus: Eradikationstherapie (Kombina-
tion von Antibiotika und Protonenpumpenhemmer,
s. Tab. 4.2 und 4.3).
" HP-negatives Ulkus: Noxenkarenz, Protonenpumpen-
hemmer.
Bei Patienten mit hohem Risiko für die Entstehung eines
Ulkus (z.B. längerfristige NSAR-Einnahme, Intensivpa-
tienten) ist eine Ulkusprophylaxe indiziert. Hierfür wer-
den Antazida, H2-Rezeptorblocker, Misoprostol und
Sucralfat eingesetzt.
Protonenpumpeninhibitoren
Wirkmechanismus: Protonenpumpeninhibitoren hem-
men die Protonenpumpen der Belegzellen direkt, wo-
durch eine fast vollständige Unterdrückung der Salzsäu-
resekretion möglich ist. Es sind säureaktivierbare Pro-
drugs, die nach Resorption aus dem Zwölffingerdarm
zur Belegzelle gelangen und sich im sauren Kanalsystem
der Belegzellen anreichern. Bei den dort vorliegenden
pH-Werten (pH 1–2) werden sie durch Protonenauf-
nahme positiv geladen und dann rasch in das Sulfen-
amid umgewandelt. Dieses bindet kovalent an Sulfhy-
drylgruppen der H+/K+-ATPase.
Indikationen: Protonenpumpenhemmer werden zur
Therapie von Ulzera in Magen und Zwölffingerdarm ein-
è

è Infobox 4.4
1 Protonenpumpenhemmer
2 H2-Rezeptorantagonisten
3 Misoprostol
4 Pirenzepin
G-Zelle
Gastrin
ECL-Zelle 4?
Histamin
3
+
K
Lumen 2 Gewebe
1 H+
Belegzelle
4 Abb. 4.3 Salzsäureproduktion der Beleg-
gesetzt. Bei H. pylori-positiven Ulzera wird an Stelle der
einfachen Säuresekretionshemmung eine Eradi-
kationstherapie (Kombination von Protonenpumpen-
inhibitor mit verschiedenen Antibiotika, s. Tab. 4.2
und 4.3) durchgeführt. Protonenpumpenhemmer sind
zudem das Mittel der Wahl bei der Refluxösophagitis.
Merke Da die Ulkusheilung mit dem Grad der Säure-
hemmung korreliert, gelten die Protonenpumpeninhibi-
toren als die wirksamsten Substanzen der Ulkusthera-
pie bezogen auf Heilungsrate, Geschwindigkeit der Ulkus-
heilung und Schmerzbefreiung.
Typische Wirkstoffe: Omeprazol, Esomeprazol und
Pantoprazol sind Beispiele für substituierte Benzimid-
azole, die sich als schwache Basen in den stark sauren
Kanälchen der Parietalzelle anreichern. Esomeprazol ist
das linksdrehende Isomer von Omeprazol, das für den
Hauptteil der Säureinhibition verantwortlich ist.
Pharmakokinetik: Spätestens 4 Stunden nach Gabe von
magensaftresistenten Formulierungen werden die ma-
ximalen Plasmaspiegel erreicht. Die absolute Bioverfüg-
barkeit liegt zwischen 52 und 85%. Alle Protonenpum-
penhemmer unterliegen einem Phase-I-Metabolismus
(Cytochrom P450, Isoformen 2C19 und 3A4). Bereits
nach 8 Stunden oder früher lässt sich die Muttersub-
4.3 Ulkuserkrankung
75
N. vagus
Acetylcholin
zelle und pharmakologische Inhibition.
ECL-Zelle: enterochromaffin-ähnliche Zelle.
stanz nicht mehr im Blut nachweisen. Die Wirkung
einer Einmalgabe hält jedoch länger als 24 Stunden
an, da die Bindung an die H+/K+-ATPase irreversibel ist.
Dosierungen: Zur Behandlung der Ulkuskrankheit lie-
gen die oralen Tagesdosen für Omeprazol und Eso-
meprazol bei 20 mg. Pantoprazol wird mit 40 mg/d an-
gewendet. Für die Eradikationstherapie wird eine 2-mal
tägliche Gabe der Standarddosis empfohlen.
Nebenwirkungen: Protonenpumpenhemmer sind als
Klasse sehr gut verträglich. Selten wird von Kopfschmer-
zen, Diarrhö, Müdigkeit und Schwindel berichtet. Eine
mögliche Induzierung von Karzinoiden der entero-
chromaffin-ähnlichen Zellen durch eine auftretende
Hypergastrinämie konnte nicht nachgewiesen werden.
Bei parenteraler Anwendung sind selten schwere Seh-
störungen berichtet worden.
Interaktionen: Pharmakokinetische Wechselwirkungen
durch Kompetition mit CYP-Enzymen besitzen auf-
grund ihres geringen Ausmaßes keine praktische Be-
deutung.
Kontraindikationen: Protonenpumpenhemmer sind bei
bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
und Leberfunktionsstörungen kontraindiziert. In der
Schwangerschaft sind sie nur bei strenger Indikations-
stellung anzuwenden.
76 4 Therapie gastrointestinaler Erkrankungen
4.4 Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
Infobox 4.5 Einteilung der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen
Zu den chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen
zählen Colitis ulcerosa und Morbus Crohn:
" Die Colitis ulcerosa ist eine chronisch-rezidivierende
Entzündung des Dickdarms mit Geschwürbildung in
Mukosa und Submukosa. Sie beginnt immer im Rek-
tum und breitet sich häufig auf das Kolon, aber nur
selten auf das Ileum aus. Typische Symptome sind
blutige Durchfälle, Schleimabgänge, abdominelle
Schmerzen und Gewichtsverlust.
4.4.1 Colitis ulcerosa
Bei einem 38-jährigen Patienten, der über wieder-
è kehrende Episoden schleimig-blutiger Durchfälle
und Schmerzen beim Stuhlgang berichtet, wird eine
Koloskopie mit Biopsieentnahme durchgeführt. Der Be-
fund zeigt einen akuten Schub einer chronisch-rezidivie-
renden Colitis ulcerosa. Welche zusätzlichen Informatio-
nen benötigen Sie für die Therapieentscheidung?
Für die Therapieentscheidung sind die Ausdehnung der
Kolitis, die Krankheitsaktivität und das Vorliegen extra-
intestinaler Manifestationen ausschlaggebend.
Bei dem Patienten ist ausschließlich das distale
è Kolon betroffen. Die Temperatur liegt bei 37,2°C,
die Stuhlfrequenz bei 5 pro Tag, der Puls bei 85 Schlägen
pro Minute. Der Hb-Wert ist mit 10 g/dl erniedrigt, die
BSG liegt bei 35 mm in der 1. Stunde. Wie können Sie
die Erkrankung weiter eingrenzen und welche Therapie
schlagen Sie vor?
Es handelt sich um einen akuten Schub einer distalen Colitis
ulcerosa mittlerer Aktivität. Der akute Schub einer dista-
len Colitis kann in der Regel lokal mit 5-Aminosalizylaten
wie z.B. Mesalazin behandelt werden. Eine Proktitis wird mit
Suppositorien, eine Proktosigmoiditis mit 5-Aminosalizylat-
haltigen Klysmen therapiert.
Merke In der topischen Behandlung der Colitis ulcero-
sa sind 5-Aminosalizylate den Glukokortikoiden überle-
gen.
Welche Ernährungsempfehlungen geben Sie wäh-
è rend eines akuten Colitis ulcerosa-Schubs und wie
lange sollten diese fortgeführt werden?
Im akuten Schub erfolgt die Realimentation durch zeitweise
parenterale Ernährung oder vollresorbierbare niedermo-
lekulare Formuladiäten. Diese Empfehlungen gelten aller-
" Der Morbus Crohn ist eine chronisch-entzündliche
Darmerkrankung, die alle Abschnitte des Gastrointes-
tinaltrakts befallen kann. Hauptmanifestationsort ist
das terminale Ileum (30–40% der Fälle). Betroffen
sind alle Schichten der Darmwand mit Neigung zu
Fistelbildung und Stenosierung.
dings nur für die Akutsituation. Längerfristige diätetische
Maßnahmen zur Vermeidung eines Rezidivs haben sich
als nutzlos erwiesen. D.h. die Ernährung sollte normale
Kost beinhalten und möglichst proteinreich und schlacken-
arm sein.
Was müssen Sie bei einer Ernährung mit vollresor-
è bierbaren Formuladiäten beachten?
Formuladiäten können selbst zu Durchfall führen. Daher
sollten sie initial nur in kleinen Mengen gegeben werden,
die später gesteigert werden.
Auch Sulfasalazin enthält 5-Aminosalizylsäure.
è Trotzdem wird es heute in der Kolitis-Therapie nicht
mehr verwendet. Wissen Sie, woran das liegt?
Sulfasalazin wird durch Kolonbakterien in die Wirkform
Mesalazin und das Sulfonamid Sulfapyridin gespalten.
Der Sulfonamidanteil ruft bei 20% der Patienten Neben-
wirkungen hervor, die zu einem Therapieabbruch führen.
Die gravierendste Nebenwirkung ist dabei die Auslösung
einer Agranulozytose durch eine Knochenmarkschädi-
gung. Diese Patienten profitieren von einer reinen 5-Mesala-
zin-Gabe, bei der Nebenwirkungen eher selten sind. Unter
Mesalazin wurde die Auslösung von Pankreatitiden, akut-
entzündlichen Nierenerkrankungen und Perikarditiden be-
obachtet.
Was unternehmen Sie, falls eine distale Colitis ulce-
è rosa nicht auf eine topische Therapie mit 5-Amino-
salizylaten anspricht?
Bei Versagen der topischen Therapie können orale 5-Amino-
salizylate und eine zusätzliche topische Applikation von
Budesonid versucht werden. Lässt sich der Schub auch
hierunter nicht beherrschen, können orale Glukokortiko-
ide hinzugefügt werden.

Warum führt das topisch applizierte Glukokorti-
è koid Budesonid praktisch nicht zu Nebenwirkun-
gen, obwohl ein Teil resorbiert wird?
Bei topischer Applikation des Glukokortikoids Budesonid
wird ein Teil systemisch resorbiert. Da es nach Resorption
bei der ersten Leberpassage zu etwa 90% in unwirksame
Metabolite abgebaut wird, treten allerdings praktisch kei-
ne systemischen Nebenwirkungen auf.
Wie wird eine ausgedehnte Kolitis leichter bis mitt-
è lerer Krankheitsaktivität behandelt?
Die ausgedehnte Colitis ulcerosa mit leichter bis mittlerer
Aktivität wird mit oralen 5-Aminosalizylaten behandelt.
Bei unzureichendem Ansprechen sind zusätzlich orale Gluko-
kortikoide wie z.B. Prednisolon indiziert.
è
Ein Patient mit bekannter Colitis ulcerosa kommt
zur Remissionsinduktion eines erneuten akuten
Schubs. Klinisch und labortechnisch ergeben sich folgen-
de Befunde:
" 8-maliges Absetzen eines stark blutig-schleimigen
Stuhls pro Tag,
" Herzfrequenz 105 Schläge pro Minute,
" Temperatur von 39°C,
" Hb-Wert von 6 g/dl und
" BSG von 40 mm in der 1. Stunde.
Wie therapieren Sie diesen Patienten?
Der Patient leidet eindeutig an einem schweren, fulmi-
nanten Schub seiner bekannten Colitis ulcerosa. Bei
schweren Verläufen mit hochgradiger Krankheitsaktivität
ist die i.v.-Gabe von Glukokortikoiden indiziert. Bei dis-
taler Kolitis wird die lokale Gabe von 5-ASA und Bude-
sonid fortgesetzt. Eine additive Wirkung von zusätzlich ge-
gebenen hoch dosierten 5-Aminosalizylaten ist nicht gesi-
chert. Tritt innerhalb von 5–10 Tagen unter hochdosierter
Therapie mit Glukokortikoiden keine Besserung ein, kann
zusätzlich Ciclosporin als Dauerinfusion für 10–14 Tage ver-
abreicht werden. Überlappend sollte gleichzeitig eine Aza-
thioprin-Behandlung eingeleitet werden.
Warum sollte in diesem Fall eine überlappende
è Therapie mit Azathioprin erfolgen?
Azathioprin ist das Mittel der Wahl zur Remissionserhal-
tung nach Ciclosporin-induzierter Remission bei fulmi-
nantem Verlauf. Da die volle Wirkung von Azathioprin
erst nach 3–6 Monaten eintritt, sollte der Therapiebeginn
überlappend zur Ciclosporin-Gabe erfolgen. Unter dieser
Therapie konnte bei 60% der Patienten mit einer Beobach-
tungsdauer von 2 Jahren eine Kolektomie vermieden wer-
den.
4.4 Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
77
Merke Indikation für die Gabe von Azathioprin zur
Remissionserhaltung sind eine Ciclosporin- oder Tacrolis-
mus-induzierte Remission nach fulminantem Verlauf, häu-
fige Rezidive und eine anhaltende Steroidabhängigkeit.
Welche Laborparameter sollten bei Einstellung auf
è Azathioprin auf jeden Fall regelmäßig kontrolliert
werden?
Besonders wichtig sind regelmäßige Blutbildkontrollen, da
Azathioprin zu einer Knochenmarksuppression führen kann.
Im 1. Therapiemonat sollte eine wöchentliche, im 2. Monat
eine 2-wöchentliche und ab dem 3. Monat eine monatliche
Kontrolle erfolgen. Kontrollbedürftig sind auch die Leber-
und Pankreasenzyme.
Ihr Patient entwickelt nach Azathiopringabe tat-
è sächlich eine bedrohliche Leukopenie. Welchen
Parameter sollten Sie bestimmen?
Das Risiko, eine Azathioprin-induzierte Leukopenie zu ent-
wickeln, ist abhängig von der Aktivität der Thiopurin-
methyltransferase. Dieses Enzym ist an der Verstoffwechs-
lung von Azathioprin beteiligt, seine Aktivität wird erblich
beeinflusst. Bei Patienten mit niedriger Enzymaktivität
kommt es früher und häufiger zu einer Suppression des Kno-
chenmarks. Daher sollte bei Auftreten einer Leukopenie
unbedingt der Thiopurinmethyltransferase-Spiegel be-
stimmt und die Azathioprindosis an die Enzymaktivität an-
gepasst werden.
Wie wird eine Rezidivprophylaxe nach leichtem bis
è mittlerem Colitis ulcerosa-Schub durchgeführt?
Standardtherapie zur Remissionserhaltung ist die Gabe
von 5-ASA p.o., bei rein distaler Kolitis auch als Supposito-
rium. Bei Unverträglichkeit kann der E. coli Stamm nissle
gegeben werden. Die Ergebnisse der Rezidivprophylaxe-
studien sind recht einheitlich. Bei leichteren Verlaufsformen
kann nach 12-monatiger Dauer der Prophylaxe ein Auslass-
versuch unternommen werden. Bei schwerer Kolitis mit
ausgedehntem Befall über das Colon transversum hinaus
sollte die Rezidivprophylaxe 2–3 Jahre, evtl. lebenslang be-
trieben werden.
Nennen Sie Operationsindikationen für eine Colitis
è ulcerosa!
Operationsindikationen sind hochakute Verläufe mit toxi-
schem Megakolon, Darmperforation, chronische Krank-
heitsverläufe über 10 Jahre und Präkanzerosen in Form von
Epitheldysplasien.
Merke Die Colitis ulcerosa kann durch eine totale
Proktokolektomie geheilt werden!
78 4 Therapie gastrointestinaler Erkrankungen
Infobox 4.6 Therapie der Colitis ulcerosa
Bei der Colitis ulcerosa handelt es sich um eine chro-
nisch-rezidivierende Entzündung des Dickdarms. Die
Therapie hängt von der Ausdehnung der Kolitis, deren
Aktivität und dem Auftreten extraintestinaler Manifes-
tationen ab. Bei refraktärer Erkrankung ist immer die
Kolektomie zu erwägen, die die Erkrankung heilt und
gleichzeitig eine Karzinomprophylaxe darstellt.
5-Aminosalizylate (Mesalazin)
Wirkmechanismus: Aminosalizylate greifen über eine
Reihe verschiedener Mechanismen in das entzündliche
Geschehen der Darmerkrankungen ein. Dazu gehören
Hemmung der Synthese und Freisetzung pro-
inflammatorischer Mediatoren (Leukotriene, Throm-
boxane, plättchenaktivierender Faktor) und reaktiver
Sauerstoffradikale, Einfluss auf Mastzellen, neutrophile
Granulozyten, mukosale T-Lymphozyten oder Makro-
phagen und Hemmung des inflammatorischen Trans-
kriptionsfaktors NFκB, dessen Aktivität essenziell für
die Überexpression inflammatorischer Mediatoren ist.
Indikationen: 5-Aminosalizylsäure ist das Mittel der
Wahl für Remissionsinduktion und -erhalt bei mäßiger
bis mittelschwerer Colitis ulcerosa.
Pharmakokinetik: 5-Aminosalizylsäure wird rasch im
oberen Gastrointestionaltrakt resorbiert. Damit es
den eigentlichen Wirkort in den tieferen Darmabschnit-
ten erreicht, werden besondere galenische Zubereitun-
gen verwendet:
" In Osalazin sind 2 5-Aminosalizylsäure-Moleküle
über eine Azobrücke verbunden, die im Darmlumen
bakteriell gespalten wird.
" Über retardierte Pellets wird 5-Aminosalizylsäure
kontinuierlich über den gesamten Magen-Darm-
Trakt freigesetzt.
Tabelle 4.4 Remissionsinduktion bei Colitis ulcerosa.
Ausbreitung der leichter bis mäßiger Schub
Kolitis
distale Kolitis 5-ASA lokal
bei Erfolglosigkeit: zusätzlich
topische Steroide (Budesonid)
bei Wirkungslosigkeit: systemische
Steroide (Prednisolon p.o.)
ausgedehnte Kolitis 5-ASA p.o.
" Magensaftresistente Tabletten geben die 5-Amino-
salizylsäure erst im (distalen) Dünndarm frei.
" Über rektale Applikationsformen (Zäpfchen, Klistiere
und Schaumzubereitungen) wird der Wirkstoff
direkt in Rektum und Sigma freigesetzt.
Dosierungen:
" Zur oralen Behandlung eines akuten Schubs werden
etwa 2–4 g 5-Aminosalizylsäure pro Tag benötigt.
" Zur Remissionserhaltung werden Dosen von etwa
1–2 g/d eingesetzt.
Unerwünschte Wirkungen: 5-Aminosalizylsäure alleine
kann Durchfälle, Übelkeit und Erbrechen, Pankrea-
titiden, akut entzündliche Nierenerkrankungen und
Perikarditiden verursachen.
Interaktionen und Kontraindikationen: Entsprechen
denen der Salizylate.
Azathioprin
Wirkmechanismus: Azathioprin ist ein Prodrug, aus
dem in vivo 6-Mercaptopurin freigesetzt wird. Als
Purinantimetabolit hemmt es die Biosynthese der
Purinnukleotide. Nach Einbau des Metaboliten in die
DNA und RNA stören diese als falsche Bausteine die
Zellfunktionen. Azathioprin hemmt die Proliferation
und Aktivität immunkompetenter Zellen u.a. von B-
und T-Lymphozyten.
Dosierung: Azathioprin wird mit 2,5 mg/kg KG/d an-
gewendet.
Indikationen: Heute wird Azathioprin v.a. als Immun-
suppressivum eingesetzt:
" Bei schweren Autoimmunerkrankungen (refraktäre
Formen chronisch-entzündlicher Darmerkrankun-
gen, rheumatische Erkrankungen, Autoimmunhe-
schwerer und chronisch aktiver
fulminanter Schub Verlauf
5-ASA lokal (ggf. zusätzlich oral) in Kombination mit
topischen (Budesonid) und systemischen Steroiden
(Prednisolon p.o.)
systemische Steroide (Prednisolon p.o.), ggf. in Kombination
mit 5-ASA p.o.
bei Wirkungslosigkeit: bei Wirkungslosigkeit:
zusätzlich Ciclosporin A zusätzlich Azathioprin
oder Tacrolismus
è

è Infobox 4.6
patitis, Autoimmunhämolyse, idiopathische throm-
bozytopenische Purpura).
" Zur Vorbeugung von Abstoßungsreaktionen nach
Organtransplantationen.
Unerwünschte Wirkungen: Die wichtigste uner-
wünschte Nebenwirkung ist eine dosisabhängige, re-
versible Knochenmarkdepression, die sich meist in
einer Leukopenie mit daraus folgender Infektgefähr-
dung, seltener in Thrombopenie und Anämie äußert.
Weitere Nebenwirkungen sind Störungen der Leber-
funktion und Induktion von Neoplasien (v.a. bei Trans-
4.4.2 Morbus Crohn
Welche Faktoren werden für die Einteilung des
è Schweregrades bei Morbus Crohn verwendet?
Bei der Einteilung des Schweregrades werden die Zahl der
Durchfälle, die Schmerzintensität, das Allgemeinbefin-
den, die Temperatur, eine tastbare Resistenz im Ab-
domen, Fisteln sowie das Körpergewicht berücksichtigt.
Auf Station liegt ein junger Patient mit bekanntem
è Morbus Crohn, der vom Jejunum bis ins Kolon
reicht. Seit 3 Tagen leidet er unter Durchfällen, Fieber
und deutlicher Leistungsminderung, nach Bestimmung
des Aktivitätsscores liegt ein mäßiger Schub vor. Welche
Therapie leiten Sie ein?
Bei einem mäßigen Schub eines vom Jejunum bis ins Kolon
reichenden Morbus Crohn ist die kombinierte Gabe von
systemischen und topischen Glukokortikoiden Mittel
der 1. Wahl. Hiermit liegt die Remissionsquote bei 75%.
Im akuten Schub wird Prednisolon initial in einer Tagesdosis
von 60 mg oral gegeben und dann langsam in einem Zeit-
raum von 6 Wochen auf eine Erhaltungsdosis von 10 mg/d
reduziert. Bei anhaltender Remission über 6 Monate kann
das Glukokortikoid ausgeschlichen werden. Zusätzlich sollte
eine parenterale Diät zur Ruhigstellung des Darms erfolgen.
Welches abgestufte Therapiekonzept steht Ihnen
è bei der Behandlung eines chronisch-aktiven Ver-
laufs des Morbus Crohn zur Verfügung?
Ein chronisch-aktiver Morbus Crohn liegt vor, wenn die Sym-
ptomatik über einen Zeitraum von 6 Monaten persistiert
bzw. rezidiviert. Dabei werden 2 Patientengruppen unter-
schieden:
" Steroidrefraktäre Patienten erreichen trotz hochdosier-
ter Glukokortikoidtherapie über einen Zeitraum von meh-
reren Wochen keine Remission.
4.4 Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
79
plantempfängern). Bei beiden Geschlechtern ist eine
Erbgutschädigung möglich, weswegen bis mindestens
3 Monate nach Therapieende empfängnisverhütende
Maßnahmen empfohlen werden.
Interaktionen: Xanthinoxidasehemmer wie Allopurinol
verstärken die Toxizität von Azathioprin durch Hem-
mung des Azathioprin-Metabolismus. Azathioprin ver-
stärkt die Wirkung von nicht-depolarisierend wirken-
den Muskelrelaxanzien.
Kontraindikationen: Stillzeit, schwere Leber- und Nie-
renfunktionsstörungen.
" Bei steroidabhängigen Patienten induziert die Reduzie-
rung der Glukokortikoiddosis einen nächsten Schub.
In beiden Fällen ist eine langfristige Immunsuppression mit
Azathioprin oder 6-Mercaptopurin indiziert. Bei Unver-
träglichkeit oder Wirkungslosigkeit von Azathioprin und
6-Mercaptopurin steht Methotrexat als Mittel der 2. Wahl
zur Verfügung. Ist auch unter Immunsuppression keine
Besserung möglich, kann der TNFα-Antagonist Infliximab
als Reservemittel eingesetzt werden.
Welche Untersuchung müssen Sie vor Infliximab-
è Gabe unbedingt durchführen?
Da Infliximab zur Reaktivierung einer Tuberkulose führen
kann, sollte bei allen Patienten vor Therapiebeginn ein γ-In-
terferon-Test zum Nachweis einer Auseinandersetzung mit
Mycobacterium tuberculosis durchgeführt werden.
Nennen Sie absolute Kontraindikationen für Infli-
è ximab!
Eine aktive oder latente Tuberkulose, schwere Infektionen
und eine Herzinsuffizienz NYHA-Stadium III oder IV sind
absolute Kontraindikationen für Infliximab.
Eine für den Patienten unangenehme Komplikation
è des Morbus Crohn ist die Fistelbildung, die häufig
zur Chronifizierung neigt. Wie können Sie diese thera-
pieren?
Auch der Fisteltherapie liegt ein Stufenkonzept zugrunde:
" In der Akutphase erfolgt die Therapie mit Metronidazol
in einer Dosierung von 3×500 mg/d p.o.
" Kommt es zur Chronifizierung, wird ein Behandlungs-
versuch mit Azathioprin und 6-Mercaptopurin unter-
nommen.
" Bei Therapieresistenz kann auch in dieser Indikation In-
fliximab eingesetzt werden.
80 4 Therapie gastrointestinaler Erkrankungen
Viele Patienten, die unter chronischer Fistelbildung
è leiden, fragen den Arzt, ob man das nicht einfach
„wegschneiden“ könne. Was antworten Sie?
Bei der operativen Therapie des Morbus Crohn gilt der
Leitspruch „so wenig wie möglich, so viel wie nötig“.
Der Grund hierfür ist die Tatsache, dass durch eine OP keine
Heilung erreicht werden kann, d.h. jeder Eingriff hat rein
symptomatischen Charakter. Auch bei der Fistelbehandlung
sollten daher immer zuerst alle konservativen Therapiemög-
lichkeiten ausgeschöpft werden.
Mithilfe der systemischen Steroidtherapie gelangt
è der Patient in eine Remission. Leiten Sie nun eine
remissionserhaltende Therapie ein?
Infobox 4.7 Therapie des Morbus Crohn
Die Therapie des Morbus Crohn ist relativ standardisiert
und basiert auf der Gabe weniger Substanzen (Gluko-
kortikoide, 5-Aminosalicylsäure, Immunsuppressiva,
Antibiotika) und der Ernährungstherapie (nur bei akti-
ver Erkrankung). Chirurgische Maßnahmen sind bei
Komplikationen (Stenosen, Perforationen, Fisteln) und
therapierefraktärer Erkrankung, besonders des Kolons,
angezeigt. Die konservative und die operative Therapie
Tabelle 4.6 Remissionsinduktion bei Morbus Crohn.
akuter Schub
Befall von Kolon und terminalem Ileum:
topische Steroide
ausgedehnter Befall: systemische Steroide
4.5 Diarrhö
In Ihrer Allgemeinarztpraxis sucht Sie ein junger
è Mann auf, der eine längere Reise nach Indien plant.
Er hat Angst, sich dort mit einem Durchfallerreger zu
infizieren und möchte von Ihnen wissen, ob er eine Anti-
biotikaprophylaxe durchführen sollte. Was raten Sie
ihm?
Eine Antibiotikaprophylaxe mit Cotrimoxazol oder Doxy-
cyclin ist nicht empfehlenswert, da sich bei längerer An-
wendung resistente Keime entwickeln. Darüber hinaus
können Nebenwirkungen wie z.B. Hautreaktionen und Blut-
bildveränderungen unter Cotrimoxazol oder Photosensibili-
sierungen unter Doxycyclin auftreten.
Bei unkompliziertem Krankheitsverlauf mit medikamen-
tös induzierter Remission ist keine remissionserhaltende
Therapie indiziert, da gezeigt werden konnte, dass sich
die Rezidivrate weder durch systemische oder topische Glu-
kokortikoide noch durch Mesalazin verringert.
Wann und wie wird eine remissionserhaltende The-
è rapie bei Morbus Crohn durchgeführt?
Patienten mit steroidabhängigem oder chronisch-akti-
vem Verlauf sollten eine remissionserhaltende Therapie
mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin erhalten. Nach
einer Therapiedauer von 3–4 rezidivfreien Jahren kann ein
Auslassversuch vorgenommen werden.
haben rein symptomatischen Charakter und können die
Erkrankung nicht ausheilen.
" Remissionsinduktion: Tab. 4.6.
" Remissionserhaltung: Bei unkompliziertem Krank-
heitsverlauf mit medikamentös induzierter Remissi-
on keine remissionserhaltende Therapie. Bei steroid-
refraktärem und/oder chronischem Verlauf Immun-
suppressiva (Azathioprin/6-Mercaptopurin).
steroidrefraktärer und/oder chronischer Verlauf
Immunsuppressiva (Azathioprin/6-Mercaptopurin)
Hinweis: Azathioprin senkt die Schubfrequenz um unge-
fähr 1/5 und erlaubt die Reduktion der Steroiddosis.
bei Erfolglosigkeit: TNFα-Blocker
Durch welche Keime und auf welchem Infektions-
è weg wird eine Reisediarrhö am häufigsten ausge-
löst?
Eine Reisediarrhö wird meist durch enterotoxinbildende
E. coli, seltener durch Shigellen, Salmonellen, Campylo-
bacter oder Viren hervorgerufen. Meist werden die Keime
mit kontaminierten Nahrungsmitteln oder Getränken
aufgenommen.
Der junge Mann möchte aber unbedingt etwas
è gegen eine eventuell auftretende Durchfallerkran-
kung in der Reiseapotheke mitnehmen. Zu welchem Mit-
tel raten Sie ihm?
Diarrhöen können kurzfristig mit dem Opioid Loperamid
behandelt werden.

Welche Vorteile besitzt Loperamid gegenüber an-
è deren Opioiden?
Loperamid besitzt gegenüber anderen Opioiden wie z.B.
Opiumtinktur oder Codein den Vorteil, dass es bei Er-
wachsenen in therapeutischen Dosen nicht die Blut-Hirn-
Schranke überwindet und so keine zentralen Nebenwirkun-
gen wie z.B. Sedierung hervorruft.
Wie wirken Opioide obstipierend?
è " 1/4 Teelöffel Kaliumchlorid, entspricht in etwa 1 Tasse
Opioide stimulieren Opioidrezeptoren im Darm. Sie ver-
ringern die bei Diarrhö gesteigerte Sekretion von Wasser
und Elektrolyten in das Darmlumen, verstärken die segmen-
talen Kontraktionen und hemmen die propulsive Peristaltik
im Kolon. Dadurch verlängert sich die Passagezeit des Darm-
inhalts und es werden vermehrt Wasser und Elektrolyte
durch die Mukosa resorbiert.
Warum dürfen Opioide bei akuten infektiösen Diar-
è rhöen nur kurzfristig und mit Vorsicht angewendet
werden?
Opioide verlängern die Passagezeit des Darminhalts, so dass
die Ausscheidung pathogener Keime verzögert wird.
Außerdem können sie ein toxisches Megakolon hervor-
rufen.
è
Bei welchen Durchfallerkrankungen dürfen Opioide
auf keinen Fall eingesetzt werden?
Kontraindikationen für Opioide sind schwere bakterielle
Darminfektionen mit hohem Fieber und blutiger Diarrhö,
da die Keime durch die Opioid-bedingte verlängerte Passa-
gezeit langsamer eliminiert werden und die Diagnosestel-
lung verzögert wird.
Jetzt möchte der junge Mann noch genau wissen,
è was genau er beim Auftreten einer Reisediarrhö
zu tun hätte. Was raten Sie ihm?
Die Standardtherapie der unkomplizierten Reisediarrhö,
wie übrigens auch jeder anderen Diarrhöform, ist die Flüs-
sigkeitssubstitution mit Elektrolyt-Glukose-Lösungen, ge-
gebenenfalls kann kurzfristig Loperamid eingenommen
werden. Im Allgemeinen verschwinden die Symptome einer
akuten infektiösen Diarrhö nach wenigen Tagen. Dauert die
Reisediarrhö über 10 Tage oder nimmt sie einen schweren
Verlauf, sollte ein Arzt aufgesucht werden, um den Stuhl auf
seltene Erreger zu untersuchen. Eine spezifische Antibiotika-
therapie ist bei schweren Verlaufsformen mit Fieber über
39°C und blutigem Durchfall indiziert.
Wie wird die Flüssigkeitssubstitution bei Durchfall
è durchgeführt?
Grundlage der oralen Rehydratation ist eine Elektrolyt-Glu-
kose-Lösung. Bei leichten Durchfällen genügt mit Trauben-
zucker gesüßter Tee und eine Prise Kochsalz. Bei Brech-
4.5 Diarrhö
81
neigung wird – v.a. bei Kindern – die Flüssigkeit teelöffel-
weise so lange zugeführt, bis ungefährdet getrunken wer-
den kann.
Kennen Sie ein einfaches Rezept für eine Rehydrata-
è tionslösung?
In 1 Liter Wasser werden
" 1/2 Teelöffel Kochsalz,
Orangensaft,
" 1/2 Teelöffel NaHCO , entspricht in etwa 1 Löffel Backpul-
3
ver und
" 2 Esslöffel Glukose bzw. 4 Esslöffel Rohrzucker aufgelöst.
Wonach richtet sich die Menge der zu verabreichen-
è den Rehydratationslösung?
Die Menge richtet sich nach dem Grad der Dehydratation
und dem Flüssigkeitsverlust. Bei mäßig dehydrierten Pa-
tienten versucht man innerhalb von 4–6 Stunden bis zu
7% des Körpergewichts durch die Rehydratationslösung zu-
zuführen. Eine intravenöse Zufuhr von Flüssigkeit und Elek-
trolyten ist nur selten erforderlich, z.B. bei Erbrechen, cho-
leraähnlichen Durchfällen sowie bei schwerer Dehydratation
mit Flüssigkeitsverlust von 10% und mehr des Körperge-
wichts.
Wie wirken Adsorbenzien und welchen Stellenwert
è haben sie in der Therapie der Diarrhö?
Adsorbenzien wie z.B. aktivierte Kohle, Kaolin und Pektin
binden Toxine, Bakterien und Viren und erhöhen die
Stuhlkonsistenz. Es ist zweifelhaft, ob an die Schleimhaut
gebundene bzw. schon in die Zellen eingedrungene Erreger
oder Toxine von Adsorbenzien entfernt werden können. Ent-
leerungshäufigkeit, Wassergehalt und Gewicht der Stühle
werden durch Adsorbenzien nicht beeinflusst.
Welche Medikamente können eine Diarrhö verur-
è sachen?
Diarrhö ist eine häufige Nebenwirkung von magnesium-
haltigen Antazida, Antibiotika, Herzglykosiden, Schild-
drüsenhormonen und Zytostatika.
Eine Antibiotika-assoziierte Kolitis verläuft meis-
è tens mild und verschwindet spontan nach Ab-
setzen des auslösenden Antiobiotikums. Kennen Sie
eine schwere Verlausform einer Antibiotika-assoziierten
Kolitis?
Nahezu alle Antibiotika können in seltenen Fällen eine
schwere pseudomembranöse Kolitis auslösen. Ursache
ist die Überwucherung der Darmflora mit dem toxinbilden-
den Clostridium difficile. Symptome sind Bauchschmerzen,
Fieber, blutige Durchfälle, Schock, Nierenversagen und toxi-
sches Megakolon.
82 4 Therapie gastrointestinaler Erkrankungen
Welche Maßnahmen sind bei pseudomembranöser
è Kolitis wichtig?
Allgemeine Maßnahmen bestehen im Absetzen des Anti-
biotikums und Ersatz der durch die Diarrhö hervorge-
rufenen Elektrolyt- und Wasserverluste durch Infusionsbe-
handlung. Therapie der Wahl ist die orale Gabe von Vanco-
mycin für 1–2 Wochen. Vancomycin wird nur geringfügig
aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert, so dass systemi-
sche Nebenwirkungen sehr selten sind. Bei milden Verläufen
ist Metronidazol eine Alternative.
Infobox 4.8 Therapie der Diarrhö
Bei der Behandlung der Diarrhö stehen die Ausschal-
tung der Ursache und der Ausgleich der gestörten Flüs-
sigkeitsbilanz im Vordergrund. Symptomatisch gut
wirksam ist das Opioidderivat Loperamid.
Loperamid
Wirkmechanismus: Eine Stimulation von Opioidrezep-
toren im Darm verringert die bei Diarrhö gesteigerte
Sekretion von Wasser und Elektrolyten in das Darm-
lumen, verstärkt die segmentalen Kontraktionen und
hemmt die propulsive Peristaltik im Kolon.
Indikationen: Loperamid wird zur symptomatischen
Behandlung von Durchfällen verwendet. Es reduziert
auch die Stuhlhäufigkeit und -menge bei Patienten
mit Ileostomie.
4.6 Obstipation
Welche Medikamente können eine Obstipation ver-
è ursachen?
Eine Obstipation kann als Nebenwirkung von verschiedenen
Medikamenten auftreten. Hierzu gehören Opioide, Anti-
cholinergika, trizyklische Antidepressiva, Antiparkinson-
mittel, aluminiumhaltige Antazida, Clonidin, Cholestyra-
min und Kalziumkanalblocker.
Sie stellen die Diagnose einer habituellen Obstipa-
è tion. Der Patient fragt Sie nun direkt nach einer me-
dikamentösen Therapie. Was erwidern Sie?
Eine habituelle Obstipation wird nicht medikamentös be-
handelt. Am Anfang steht die Aufklärung über Normalität
und Variabilität der Stuhlentleerungen im Vordergrund.
Wichtigste therapeutische Maßnahme ist eine Änderung
der Lebensgewohnheiten mit Umstellung der Ernährung
auf faserreiche Kost, ausreichende Flüssigkeitszufuhr
und vermehrte körperliche Bewegung.
Ein Patient mit M. Crohn entwickelt nach Resektion
è des terminalen Ileums eine Diarrhö. Um welche
Form der Diarrhö handelt es sich und welches Medika-
ment ist indiziert?
Nach Ileumresektion kommt es zu einem Gallensäurever-
lustsyndrom mit Entwicklung einer chologenen Diarrhö.
Therapie der Wahl ist die orale Gabe von Cholestyramin
in einer Dosis von 4–8 g/d.
Pharmakokinetik: Loperamid wird nur oral angewen-
det. Die Halbwertszeit liegt etwa bei 15 Stunden. Der
resorbierte Anteil wird nach weitgehender Metabolisie-
rung mit dem Stuhl eliminiert.
Dosierungen: Loperamid wird in einer Dosierung von
4–8 mg/d peroral angewendet.
Unerwünschte Wirkungen: Selten treten unter Lope-
ramid krampfartige Bauchbeschwerden auf. Eine Obsti-
pation kann als Zeichen einer Überdosierung gewertet
werden. Bei bestimmungsgemäßem Gebrauch sind kei-
ne opiatartigen zentralen Effekte zu erwarten.
Kontraindikationen: Säuglinge und Kleinkinder sollten
nicht mit Loperamid behandelt werden, da wegen der
noch nicht vollständig ausgeprägten Blut-Hirn-Schran-
ke eine bedrohliche Atemdepression auftreten kann.
Außerdem wurde über einige Fälle mit ileusartiger
Symptomatik berichtet.
Welche Indikationen für eine kurzfristige Anwen-
è dung von Laxanzien kennen Sie?
Indikationen für den kurzdauernden Gebrauch von Laxan-
zien sind die Erleichterung der Stuhlentleerung bei Pa-
tienten mit anorektalen Erkrankungen, bettlägerigen
Patienten und Erkrankungen, bei denen die Bauchpresse
nicht zum Einsatz kommen sollte, z.B. nach Myokardin-
farkt, tiefer Beinvenenthrombose und Apoplex.
Welche Erkrankungen müssen Sie vor einer Laxan-
è zien-Gabe unbedingt ausschließen?
Laxanzien sind kontraindiziert bei Ileus, akut-entzünd-
lichen Darmerkrankungen und abdominellen Schmerzen
unbekannter Ursache.
Ist bei einem Patienten eine abführende Therapie
è indiziert, beginnt man mit der Gabe von milden
Laxanzien. Welche milden Laxanzien kennen Sie und
wie wirken diese?

Zu den milden Laxanzien gehören die Quell- und Füllstoffe,
Gleitmittel und osmotischen Laxanzien.
" Quell- und Füllstoffe sind z.B. Leinsamen, Weizenkleie
oder Flohsamen. Sie werden nicht resorbiert, binden Was-
ser und erhöhen somit Stuhlvolumen und Wassergehalt.
Die Darmtätigkeit wird angeregt und der Darminhalt be-
kommt eine weiche Beschaffenheit. Da sie nur wenige
Nebenwirkungen auslösen, sind sie zu Beginn einer ab-
führenden Therapie Mittel der Wahl.
" Zu den osmotischen Laxanzien gehören die Zuckeralko-
hole Sorbitol und Lactulose, Polyethylenglykole wie Ma-
crogole und die salinischen Laxanzien wie Magnesium-
oder Natriumsulfat. Zuckeralkohole halten Wasser osmo-
tisch im Darm zurück. Polyethylenglykole binden Wasser
im Darm und salinische Laxanzien ziehen über eine erhöh-
te Salzkonzentration Wasser in den Darm. In allen Fällen
werden Stuhlvolumen und intraluminaler Druck erhöht,
der Stuhl wird weicher und gleitfähiger, die Darmmotilität
wird gefördert.
Wozu müssen Sie einem Patienten bei der Einnah-
è me von Quell- und Füllstoffen raten?
Quell- und Füllstoffe müssen in ausreichender Menge und
mit viel Flüssigkeit eingenommen werden, ansonsten kann
es zu einem Obstruktionsileus kommen.
Welchen Nachteil weist die Einnahme von Leinsa-
è men auf?
Der Nachteil von Leinsamen ist der Gehalt an fetten Ölen
und die damit verbundene Zufuhr an Kalorien. Weizenkleie
ist reich an zellulosehaltigen Fasern und besitzt im Vergleich
zu Leinsamen weniger Kalorien.
Warum wird Lactulose bei Patienten mit Leberzir-
è rhose eingesetzt?
Lactulose fördert die Elimination von Ammoniak bei
Patienten mit hepatischer Enzephalopathie. Das nichtre-
sorbierbare Disaccharid wird erst im Kolon durch Bakterien
in die osmotisch wirksamen sauren Metabolite Milch- und
Essigsäure gespalten. Der Darminhalt wird durch die Abbau-
produkte der Lactulose angesäuert, so dass der intralumi-
nale pH-Wert sinkt. Dadurch wird das im Darmlumen ent-
stehende Ammoniak NH3 in die schwer resorbierbare pro-
tonierte Form NH4+ umgewandelt.
Welche Suppositorien sind für Säuglinge mit Obsti-
è pation gut geeignet?
Bei Säuglingen mit Verstopfung können ohne Bedenken
Glycerolzäpfchen eingesetzt werden. Glycerol wirkt als
osmotisches Laxans und verbessert die Gleitfähigkeit der
Fäzes im Analkanal.
4.6 Obstipation
83
Auch das Gleitmittel Paraffin gehört zu den milden
è Abführmitteln. Warum wird es heute nicht mehr als
Laxans angewendet?
Das Gleitmittel Paraffinöl sollte nicht mehr als Laxans ver-
wendet werden, da bei Aspiration Lipidpneumonien und
nach längerer Anwendung durch Resorption von emulgier-
tem Paraffin Fremdkörpergranulome im Bauchraum auf-
treten können. Auch die Resorption fettlöslicher Vitamine
wird vermindert.
Welche Wirkstoffe kommen bei Unwirksamkeit
è milder Laxanzien in Frage und wie wirken diese?
Bei hartnäckiger Obstipation können kurzfristig hydragoge
Laxanzien wie z.B. Bisacodyl oder Natriumpicosulfat ver-
wendet werden. Sie hemmen die Natrium- und Wasser-
resorption aus dem Darm und führen zu einer Kumulation
von Flüssigkeit im Darmlumen.
Warum setzt die Wirkung nach oraler Gabe der hy-
è dragogen Laxanzien erst nach 6–10 Stunden ein?
Durch welche Applikationsform können Sie den Wirk-
eintritt beschleunigen?
Hydragoge Laxanzien werden im Dünndarm resorbiert und
gelangen erst über den enterohepatischen Kreislauf an ihren
eigentlichen Wirkort, das Kolon. Dort werden sie unter Ein-
wirkung von Darmbakterien in ihre Wirkform umgewandelt.
Bei rektaler Gabe kann dieser „Umweg“ umgangen werden
und die Wirkung tritt bereits nach 1 Stunde ein.
Beschreiben Sie den Circulus vitiosus beim Laxan-
è zienmissbrauch!
Der chronische Gebrauch von Abführmitteln führt zu ge-
steigertem intestinalen Wasser- und Elektrolytverlust.
Der Körper versucht den Verlust von Natrium durch erhöhte
Aldosteronsekretion zu kompensieren. „Erkauft“ wird die
hierdurch erhöhte Natriumresorption allerdings mit ver-
mehrter renaler Kaliumausscheidung. Die Kaliumverar-
mung verstärkt wiederum die Darmträgheit, so dass die
Patienten automatisch vermehrt zu Abführmitteln greifen.
Merke Am häufigsten werden die hydragogen Laxan-
zien missbräuchlich eingenommen. Als Faustregel gilt,
dass sie nicht länger als 1 Woche verwendet werden soll-
ten.
Welche Maßnahmen sollten bei Laxanzienmiss-
è brauch vorgenommen werden?
Die einzig wirksame Maßnahme ist das Absetzen der Ab-
führmittel, um den Circulus vitiosus von Laxanzieneinnah-
me und Obstipation zu durchbrechen.
84
5 Therapie des Diabetes mellitus
5.1 Diabetes mellitus Typ 1
Wie therapieren Sie einen Patienten mit Typ 1-Dia-
è betes?
Ursache des Diabetes mellitus Typ 1 ist ein absoluter Insu-
linmangel. Patienten benötigen daher immer eine externe
Insulinzufuhr, die sich am besten mit der intensivierten
Insulintherapie erreichen lässt. Bei der Neueinstellung
sind 0,5–1 I.E. Insulin pro Kilogramm Körpergewicht nötig,
wobei die individuelle Insulindosis stark schwanken kann.
Merke Ein Diabetes mellitus liegt vor, wenn bei 2-ma-
liger Messung der Plasmaglukosekonzentration nüch-
tern Werte über 126 mg/dl bzw. 7 mmol/l erreicht wer-
den oder 2 Stunden nach einer oralen Glukosebelas-
tung die Plasmaglukosekonzentration über 200 mg/dl
bzw. 11,2 mmol/l liegt.
Welche pharmakodynamischen Effekte von Insulin
è kennen Sie?
Insulin besitzt metabolische Wirkungen und fördert den
anabolen Stoffwechsel. In diesem Sinne stimuliert Insulin
" den Transport von Glukose und Aminosäuren in die
Muskel- und Fettzellen,
" die hepatische Glykogensynthese,
" die Lipidsynthese in den Fettzellen und
" die Proteinbiosynthese im Muskel.
Außerdem fördert Insulin die Kaliumaufnahme in Leber-,
Muskel- und Fettgewebe. Gleichzeitig wirkt es durch Hem-
mung der Glykogenolyse, der Glukoneogenese sowie der
Lipo- und Proteinolyse antikatabol.
Merke Insulin ist das einzige Hormon, das Fette in den
Depots hält und den Glykogenspeicher aus Glukose auf-
baut!
Wie entfaltet Insulin seine Wirkung auf zellulärer
è Ebene?
Insulin entfaltet seine Wirkung über Bindung an den mem-
branständigen Insulinrezeptor, der das Insulinsignal auf
verschiedene intrazelluläre Signalkaskaden überträgt.
Nach Bindung von Insulin an seinen Rezeptor wird der Kom-
plex internalisiert und abgebaut, wobei der Rezeptor in die
Plasmamembran rezirkulieren kann.
Was versteht man unter dem Begriff Insulinana-
è loga?
Insulinanaloga sind Abkömmlinge des Humaninsulins
und werden gentechnologisch durch Austausch einzelner
Aminosäuren hergestellt. Man unterscheidet kurzwirksa-
me Analoga, wie z.B. Insulin Lispro und langwirksame Ana-
loga, wie z.B. Insulin Glargin.
Warum greift man auf Analoga des Insulins zurück?
è
Kurzwirksame Insulinanaloga lassen sich besser steuern als
Normalinsulin, langwirksame Analoga werden gleichmäßig
freigesetzt. Während die früher häufig verwendeten Rinder-
und Schweineinsuline eine hohe Antigenität besitzen, lösen
Insulinanaloga praktisch keine Antikörperbildung aus, d.h.
sie sind nur wenig immunogen.
Wie kann die Wirkung der Insuline verzögert wer-
è den?
Insuline bilden nach subkutaner Gabe hexamere Kom-
plexe. Nach Zerfall der hexameren Struktur können die
Insulinmonomere als eigentliche Wirkform die Poren des
Kapillarendothels passieren und resorbiert werden. Diese
Komplexe können durch Zinkzusatz, Protamin oder Surfen
stabilisiert werden. Beim Insulinanalogon Glargin wird gen-
technologisch durch geringe Veränderungen der Amino-
säureabfolge des Insulins eine größere Stabilität erreicht.
Erläutern Sie die Einteilung der Insuline anhand
è ihrer Wirkprofile!
Insuline können anhand ihres Wirkbeginns, ihres Wirkmaxi-
mums und ihrer Wirkdauer in kurzwirksame Insuline, Ver-
zögerungsinsuline und Kombinationsinsuline unterteilt
werden:
" Zu den kurzwirksamen Insulinen gehören das Normal-
insulin mit einem Wirkbeginn nach 30 Minuten und einer
Wirkdauer von 5–8 Stunden bei subkutaner Gabe und die
Insulinanaloga Insulin Lispro, Insulin Aspart und Insu-
lin Glulisin. Charakteristisch für diese Insulinanaloga sind
ein schneller Wirkungseintritt von unter 15 Minuten und
eine kurze Wirkdauer von 1–2 Stunden, so dass kein
Spritz-Ess-Abstand erforderlich ist.
" Zu den Verzögerungsinsulinen zählen die Intermediär-
insuline, deren Wirkung nach 45–90 Minuten einsetzt
und 10–20 Stunden anhält, die Langzeitinsuline mit
einem Wirkeintritt nach 2–4 Stunden und einer Wirk-
dauer von 28–36 Stunden und das Insulinanalogon Insu-
lin Glargin. Dieses beginnt nach 2–4 Stunden zu wirken,
die Wirkung hält über 24 Stunden an.
" An Kombinationsinsulinen sind Mischungen aus Nor-
mal- und Intermediärinsulinen gebräuchlich.

Tabelle 5.1 Insulinpräparate.
Präparat Wirkbeginn
kurzwirksame Insuline
Normalinsulin s.c. 15–30 min
i.v. 5–7 min
Insulinanaloga Insulin Lispro sofort–15 min
Insulin Aspart sofort–15 min
Insulin Glulisin sofort–15 min
Verzögerungsinsuline
Intermediärinsuline 45–90 min
Langzeitinsuline 2–4 h
Insulinanaloga Insulin Glargin 2–4 h
Wie unterscheidet sich Normalinsulin von den an-
è deren Insulintypen und welche speziellen Indikatio-
nen ergeben sich hieraus?
Normalinsulin kann als einziges Insulin intravenös verab-
reicht werden. Dies ist z.B. bei Operationen oder Stoffwech-
selentgleisungen mit ketoazidotischem oder hyperosmola-
rem Koma von großer Bedeutung.
Wie sollten Insuline aufbewahrt werden?
è jiziert der Patient ein kurzwirksames Insulin als Bolus,
Insulinvorräte gehören in den Kühlschrank, dürfen aber
nicht eingefroren werden, da die Insuline ansonsten zer-
stört werden. Bereits benutzte Insuline brauchen nicht
im Kühlschrank gelagert zu werden, sind aber vor direkter
Sonneneinstrahlung zu schützten.
Welche Formen der Insulintherapie kennen Sie?
è Wodurch zeichnen sich die einzelnen Formen aus
und welche Form eignet sich für welche Patienten?
Man unterscheidet die konventionelle Insulintherapie, die
intensivierte Insulintherapie und die Insulinpumpen-
therapie (Abb. 5.1):
" Bei der konventionellen Insulintherapie wird täglich
dieselbe Menge Insulin gespritzt, der Patient muss seine
Ernährung entsprechend anpassen. Die Nahrungsauf-
nahme ist fixiert und an bestimmte Tageszeiten gebun-
den, da ansonsten die Gefahr einer Hypoglykämie droht.
Verwendet wird eine Kombination aus einem Intermedi-
ärinsulin mit Normalinsulin. Das Verhältnis von Normalin-
sulin zu Verzögerungsinsulin beträgt 40:60 oder 50:50.
Vor dem Frühstück werden 2/3 der Dosis, vor dem Abend-
essen 1/3 der Dosis subkutan injiziert. Vorteil der konven-
tionellen Insulintherapie ist die einfache Durchführung,
Nachteile sind die nur mäßige Stoffwechseleinstellung
und die rigide Lebensführung. Die konventionelle Insu-
5.1 Diabetes mellitus Typ 1
85
Wirkmaximum Wirkdauer
1–3 h 5–8 h
10–30 min 20 min
1h 1–2 h
1h 1–2 h
1h 1–2 h
4–10 h 10–20 h
7–20 h 28–36 h
4–20 h über 24 h
lintherapie sollte daher Patienten mit schlechter Com-
pliance vorbehalten sein.
" Die intensivierte Insulintherapie ahmt den physiolo-
gischen Insulinspiegel durch ein Basis-Bolus-Konzept
nach. Der basale Insulinspiegel wird durch 2-mal tägli-
che Injektion eines Intermediärinsulins aufrecht erhalten,
dessen Dosis individuell festgelegt wird. Alternativ kann
auch einmalig ein Langzeitinsulin oder langwirksames In-
sulinanalogon verabreicht werden. Zu den Mahlzeiten in-
dessen Dosierung an den aktuellen Blutzuckerspiegel
und den berechneten Energiegehalt der Nahrung ange-
passt ist. Die intensivierte Insulintherapie ermöglicht
dem Patienten eine höhere Flexibilität und Spontaneität
in Bezug auf Ernährung und Essenszeiten. Da für die selb-
ständige Durchführung dieser Therapie eine entspre-
chende Schulung nötig ist, ist eine gute Compliance
des Patienten Voraussetzung.
" Die Insulinpumpentherapie ist speziellen Indikationen
wie z.B. einem schlecht einstellbaren Diabetes während
der Schwangerschaft vorbehalten. Es handelt sich um
eine extern getragene Pumpe, über die kontinuierlich
eine basale Normalinsulinmenge oder ein kurzwirksames
Insulinanalogon subkutan injiziert wird. Zu den Mahlzei-
ten kann der Patient entsprechend dem aktuellen Blutzu-
ckerwert zusätzlich Normalinsulin als Bolus per Knopf-
druck zuführen. Hiermit kann die physiologische Zeitwirk-
kurve des Insulins am besten simuliert werden.
Was muss ein Patient mit Diabetes mellitus über
è Broteinheit und Kohlenhydrateinheit wissen?
Die Broteinheit oder BE ist definiert als die Menge eines
Nahrungsmittels, die 12 g an Kohlenhydraten oder Zucker-
alkoholen wie Sorbit und Xylit enthält. Die Kohlenhydrat-
einheit bzw. KHE oder KE entspricht 10 g Kohlenhydraten.
Broteinheit und Kohlenhydrateinheit sind Schätzgrößen
86 5 Therapie des Diabetes mellitus

Diabetes mellitus – Insulintherapie

konventionelle

Insulinwirkung
Insulintherapie
2 Injektionen,
Nahrungsaufnahme
fixiert
7.00 19.00 7.00

intensivierte konventionelle

Insulinwirkung
Insulintherapie
mindestens 4 Injektionen,
Trennung von Basal- und
Normalinsulin,
Nahrungsaufnahme flexibel 7.00 19.00 7.00

Insulinpumpentherapie
Insulinwirkung

kontinuierliche subkutane
Insulininfusion mit tragbaren
Pumpen,
Nahrungsaufnahme frei
7.00 19.00 7.00 Abb. 5.1 Therapieschemata von Insulin.

und ermöglichen dem Patienten den Insulinbedarf für Nah-
rungsmittel zu ermitteln. Beispielsweise ist 1 BE in einem
kleinen Apfel, 15 mittelgroßen Erdbeeren, einer kleinen Por-
tion Pommes frites oder 1/2 Scheibe Brot enthalten.
Merke Der Insulinbedarf pro Kohlenhydrateinheit ist
abhängig von der Tageszeit:
" Morgens liegt der Insulinbedarf bei ca. 2 I.E. pro
Kohlenhydrateinheit,
" mittags bei ca. 1 I.E. pro Kohlenhydrateinheit und
" abends bei ca. 1,5 I.E. pro Kohlenhydrateinheit.
Welche Applikationsart für Insulin wurde kürzlich
è zugelassen? Bitte nennen Sie Indikationen und
Kontraindikationen für diese Applikationsform!
Seit kurzem steht ein kurzwirksames Insulin mit einem spe-
ziellen Inhalator zur inhalativen Therapie zur Verfügung.
Diese Applikationsform ist bei Patienten mit Spritzenpho-
bie oder mit Lipodystrophie nach subkutaner Gabe indi-
ziert. Patienten mit COPD oder Asthma bronchiale sind
von der Therapie mit inhalativem Insulin ausgeschlossen.
Bei ehemaligen Rauchern darf das inhalative Insulin erst 6
Monate nach Rauchstopp eingesetzt werden.
Insulin Glargin ist das einzige Verzögerungsinsulin,
è das nicht mit Normalinsulin gemischt werden darf.
Bitte erklären Sie, warum!
Das Insulinanalogon Glargin bildet eine klare Lösung und
braucht im Gegensatz zu den anderen Verzögerungsinsuli-
nen, bei denen es sich um Suspensionen handelt, nicht ge-
schüttelt zu werden. Eine Mischung von Insulin Glargin
mit Normalinsulin würde aufgrund von pH-Verschiebungen
zu einer Ausfällung führen.
Eine junge Diabetikerin fragt Sie nach den wichtigs-
è ten Nebenwirkungen einer Insulintherapie. Was
antworten Sie ihr?
Die häufigste Nebenwirkung der Insuline ist das Auftreten
einer Hypoglykämie. Der anabole Effekt der Insuline führt
zu Gewichtszunahme. Insulin induziert die Bildung von
Na+-Transportern im Tubulussystem der Niere, so dass es
zu Natriumretention mit peripheren Ödemen kommen
kann. Bei subkutaner Applikation kann an der Injektionsstel-
le eine Lipodystrophie, also eine krankhafte Veränderung
des Unterhautfettgewebes, zu beobachten sein. Durch
die Insulin-induzierte gemeinsame Aufnahme von Glukose
und Kalium in die Zelle besteht die Gefahr einer
Hypokaliämie. Allergische Reaktionen, die häufig bei Ver-
wendung von tierischem Insulin auftraten, kommen auf-
grund des geringen Stellenwertes der nichthumanen Insu-
line heute selten vor.
Ihnen wird in der Notaufnahme ein junger Dia-
è betiker vorgestellt, der seit einiger Zeit Insulin
spritzt. Er zittert stark, schwitzt und fühlt sich benom-
men. Sein Herzschlag ist beschleunigt, der Puls liegt
bei 120 Schlägen pro Minute. An welche Diagnose müs-
sen Sie denken und wie reagieren Sie?
Anamnese und klinische Symptomatik weisen auf das Vor-
liegen einer Hypoglykämie hin. Diese kann einfach mithilfe
des Blutzuckerteststreifens nachgewiesen werden. Eine Hy-
poglykämie liegt bei Blutzuckerwerten unter 50 mg/dl vor.
Typische Symptomen sind Heißhunger, Schwitzen, Übel-

keit, Tachykardie und Tremor. Sie sind Ausdruck einer star-
ken adrenergen Stimulierung. Die wichtigste therapeutische
Maßnahme ist die Gabe von schnell wirksamen Brotein-
heiten, z.B. in Form von Traubenzucker. Anschließend wer-
den dem Patienten langsam resorbierbare Broteinheiten wie
z.B. Brot zugeführt.
Merke Ist der hypoglykämische Patient bewusstlos,
kann von geschulten Angehörigen eine Glukagon-Spritze
injiziert und ein Arzt konsultiert werden. Glukagon stei-
gert die hepatische Glykogenolyse und Glukoneogenese.
Was muss bei der Gabe von Betablockern bei Dia-
è betikern beachtet werden?
Betablocker können die Warnsymptome einer Hypo-
glykämie durch Hemmung des adrenergen Systems ver-
schleiern.
Wie können Patienten mit Diabetes einer Lipodys-
è trophie vorbeugen?
Zur Prophylaxe einer Lipodystrophie sollte die Injektions-
stelle in regelmäßigen Abständen gewechselt werden. Be-
sonders gut geeignete Injektionstellen sind Bauchdecke
und Oberschenkel. Es muss darauf geachtet werden,
dass Insulin bei Injektion in die Bauchdecke schnell resor-
biert wird, während Insuline aus dem subkutanen Gewebe
des Oberschenkels nur langsam resorbiert werden.
Ein junger Patient mit Typ 1 Diabetes treibt regel-
è mäßig Sport. Worüber müssen Sie ihn aufklären?
Körperliche Anstrengung vermindert den Insulinbedarf.
Kurze sportliche Betätigungen über 30–60 min erfordern
die zusätzliche Einnahme von 1–2 Broteinheiten. Falls der
Sport kurz nach Insulingabe durchgeführt wird, kann die In-
sulindosis um 30–50% reduziert werden. Bei ganztägiger
sportlicher Betätigung wie z.B. Skifahren oder Wandern
ist auf eine regelmäßige Auffüllung der Glykogenspeicher
zu achten, der Insulinbedarf ist bis in die Morgenstunden
des nächsten Tages vermindert.
In die Notaufnahme wird eine junge Diabetikern
è mit Hyperglykämie, Ketonämie und metabolischer
Azidose eingewiesen. Die begleitende Mutter erzählt Ih-
nen, dass ihre Tochter seit einigen Tagen an einer fieber-
haften Harnwegsinfektion leidet. Welche Verdachtsdia-
gnose haben Sie und wie können Sie sich diese erklären?
Hyperglykämie, Ketonämie und metabolische Azidose sind
die charakteristischen Symptome einer diabetischen Keto-
azidose. Infektionen führen zu akut erhöhtem Insulinbe-
darf, so dass die Insulindosis entsprechend erhöht werden
muss. Reagieren die Patienten auf den veränderten Inuslin-
bedarf nicht durch eine Anpassung der Insulindosis, kann es
zu einer akuten Stoffwechselentgleisung kommen.
5.1 Diabetes mellitus Typ 1
87
Merke Der normale Insulinbedarf liegt bei 40 I.E. In-
sulin pro Tag. Etwa die Hälfte wird dabei für die Aufrecht-
erhaltung des basalen Stoffwechsels benötigt, die andere
Hälfte entfällt auf den mahlzeitenbezogenen Insulinbe-
darf.
Verschiedene Zustände können den täglichen Insulinbe-
darf erhöhen oder vermindern:
" Zu erhöhtem Insulinbedarf kommt es zum Beispiel bei
Komedikation mit β-Rezeptoragonisten, Kortikoiden,
Schilddrüsenhormonen und Östrogenen. Auch eine
periphere Insulinresistenz durch gestörte Interaktion
zwischen Insulin und seinem Rezeptor bzw. eine intra-
zelluläre Glukoseverwertungsstörung können den In-
sulinbedarf erhöhen. Eine Insulinresistenz wird bei Adi-
positas, Infektionen, Stress, Traumata oder im Rahmen
einer Ketoazidose beobachtet.
" Ein verminderter Insulinbedarf ist zum Beispiel bei
vermehrter körperlicher Bewegung, Alkoholgenuss
oder gleichzeitiger Gabe von Betablockern, MAO-
Hemmern und Salizylaten zu beobachten. In diesem
Fall besteht bei normaler Weiterdosierung die Gefahr
der Hypoglykämie.
Wie behandeln Sie einen Patienten mit ketoazido-
è tischem Koma?
Das ketoazidotische Koma ist typisch für den Typ 1 Diabeti-
ker. Zu den Allgemeinmaßnahmen gehört die intensiv-
medizinische Überwachung mit Heparinisierung und Anti-
biotikagabe. Entscheidende Maßnahmen sind:
" Volumensubstitution zur Behandlung von Dehydrata-
tion und Hyperosmolarität: Trotz der Hypernatriämie
infolge Exsikkose sollte aufgrund des renalen Natrium-
verlustes 0,9%ige Kochsalzlösung verabreicht werden.
" Kaliumsubstitution in Abhängigkeit von den Serum-
Kaliumwerten: Durch den Insulinmangel liegt in der Regel
eine Hyperkaliämie vor. In diesem Fall sollte mit der
Kaliumsubstitution bis nach Beginn der Insulintherapie
gewartet werden, da der Kaliumspiegel unter Insulingabe
abfällt. Bei bereits initial erniedrigtem Kaliumspiegel wird
vor der Insulingabe substituiert, da es ansonsten zu einer
bedrohlichen Hypokaliämie kommen kann.
" Insulinzufuhr mit initialer Bolusgabe von 10 I.E. und an-
schließender i.v.-Dauerinfusion mit 5 I.E./h.
" Azidosekorrektur: Da die Insulingabe die metabolische
Azidose durch Hemmung der gesteigerten Lipolyse kor-
rigiert, ist eine Bikarbonatgabe nur bei einem pH-Wert
unter 7,1 durchzuführen.
Wie behandeln Sie eine Schwangere mit Diabetes
è mellitus?
In der Schwangerschaft stellt der Diabetes mellitus ein be-
sonderes Risiko für Mutter und Kind dar. Die Stoffwechsel-
einstellung ist daher besonders sorgfältig vorzunehmen. Die
HbA1c -Werte sollten alle 4–6 Wochen kontrolliert werden
und im Normbereich liegen. Dieses Ziel ist nur durch eine
intensivierte Insulintherapie oder die Verwendung einer
88 5 Therapie des Diabetes mellitus
Insulinpumpe erreichbar. Der Insulinbedarf kann im 1. Tri-
menon leicht erniedrigt sein, so dass in dieser Zeit die Hy-
poglykämiegefahr am größten ist. Ab dem 2. Trimenon
kommt es unter dem Einfluss der anti-insulinär wirkenden
Infobox 5.1 Therapie des Diabetes mellitus Typ 1
Der Diabetes mellitus Typ 1 ist durch eine immuno-
logische oder auch idiopathisch bedingte Zerstörung
der Insulin-produzierenden β-Zellen des Pankreas ge-
kennzeichnet. Aufgrund des absoluten Insulinmangels
ist eine Therapie mit Insulin angezeigt. Die intensivierte
5.2 Diabetes mellitus Typ 2
Nennen Sie die Therapieziele bei der Behandlung
è eines Diabetes mellitus Typ 2!
Ziel der Diabetestherapie ist eine normoglykämische Blut-
zuckereinstellung zur Vermeidung diabetesspezifischer
Komplikationen. Diese werden eingeteilt in
" die diabetespezifische Mikroangiopathie mit Entwick-
lung einer diabetischen Retino-, Nephro- sowie Neuro-
pathie und
" eine unspezifische Makroangiopathie, die zu Herzin-
farkt, Schlaganfall und peripherer arterieller Verschluss-
krankheit führen kann.
Das Ziel der Blutzuckereinstellung muss mit dem Patienten
gemeinsam und individuell festgelegt werden. Die Höhe der
Blutdruckeinstellung richtet sich nach dem Alter des Pa-
tienten, seinem Allgemeinzustand und der Durchführbar-
keit blutzuckersenkender Maßnahmen.
In Ihre Praxis kommt ein neu diagnostizierter Typ 2-
è Diabetiker. Sie machen ihn mit den nichtmedika-
mentösen Basismaßnahmen vertraut, die am Beginn je-
der Therapie eines Typ 2 Diabetes stehen. Welche Basis-
maßnahmen sind hiermit gemeint?
Die nichtmedikamentösen Basismaßnahmen bei Diabe-
tes mellitus Typ 2 umfassen:
" Eine Ernährungsberatung, die möglichst mit Familien-
angehörigen zusammen erfolgen sollte und eine inten-
sive Schulung des Patienten im selbständigen Umgang
mit verschiedenen Ernährungsbestandteilen beinhaltet,
" eine Gewichtsreduktion bei übergewichtigen Patienten
zur Verminderung der Insulinresistenz,
" ein Bewegungsprogramm,
" das Erlernen des Umgangs mit den Medikamenten, eine
Aufklärung über die Nebenwirkungen, insbesondere der
Hypoglykämie und das Verhalten bei Reisen oder Krank-
heiten,
" eine Schulung des Patienten zur selbständigen Stoff-
wechselkontrolle durch Urin- und Blutzuckerselbst-
messung und
Schwangerschaftshormone, v.a. des Human Placenta Lacto-
gens und des Progesterons zu einem zunehmenden Insulin-
bedarf. Die Insulindosen müssen daher im Verlauf der
Schwangerschaft immer wieder angepasst werden.
Insulintherapie mit dem Basis-Bolus-Konzept bildet
die physiologische Insulinsekretion besser ab als die
konventionelle Insulintherapie und geht mit einer
günstigeren Langzeitprognose für die Patienten einher.
" eine Aufklärung über eine angemessene Haut- und
Fußpflege zur Vermeidung von Spätkomplikationen
wie dem diabetischen Fußsyndrom.
Erläutern Sie die medikamentöse Stufentherapie
è des Diabetes mellitus Typ 2!
Sollte nach 3-monatiger nicht-medikamentöser Basisthera-
pie der HbA1c -Wert nicht unter 7,0% liegen, wird eine zu-
sätzliche pharmakologische Monotherapie mit einem ora-
len Antidiabetikum eingeleitet (Abb. 5.2). Die Wahl des Anti-
diabetikums ist dabei abhängig vom Körpergewicht des Pa-
tienten:
" Bei einem BMI über 25–27 kg/m2 gilt Metformin als
Mittel der 1. Wahl. Bei Kontraindikationen für Metformin
kann ein Glukosidasehemmer, Sulfonylharnstoff oder
Glinid angewendet werden.
" Liegt der BMI unter 25–27 kg/m2 wird Glibenclamid
oder als weitere Option ein anderer Sulfonylharnstoff
oder ein Glinid empfohlen.
Führt die Monotherapie nicht zu einer ausreichenden Stoff-
wechseleinstellung, wird eine Kombinationstherapie mit
unterschiedlichen Antidiabetika gegeben. Auch hier ist
das Körpergewicht für die Wahl der Mittel entscheidend:
" Bei Übergewichtigen kann Metformin in Kombination
mit Glukosidasehemmern, Glitazonen oder Sulfonylharn-
stoffen – außer Glibenclamid – kombiniert werden.
" Bei Normalgewichtigen wird zusätzlich zum Sulfonyl-
harnstoff ein Glukosidasehemmer, Glitazon oder Met-
formin angewendet.
Führt auch die Kombinationstherapie mit oralen Antidiabe-
tika nach 3 Monaten nicht zu einer Senkung des HbA1c -Wer-
tes unter 7,0%, wird eine Kombinationstherapie mit Insu-
lin und einem oralen Antidiabetikum angeschlossen. Ist
auch hierunter nach 3 Monaten keine befriedigende Blut-
zuckereinstelllung erreicht, wird eine konventionelle
oder intensivierte Insulintherapie begonnen.
 5.2 Diabetes mellitus Typ 2
89

Abb. 5.2 Stufentherapie des Diabetes mellitus Typ 2.

90 5 Therapie des Diabetes mellitus
Wie wirken Sulfonylharnstoffe?
è langsamer Elimination der Pharmaka. Zu beachten ist aber,
Sulfonylharnstoffe ahmen die physiologische Insulinse-
kretion nach. Der intrazelluläre Anstieg der Glukosekon-
zentration führt zu vermehrter ATP-Bildung. ATP vermindert
die Kalium-Permeabilität der β-Zellen im Pankreas durch Ver-
schluss des ATP-abhängigen Kaliumkanals. Durch den An-
stieg der Kaliumkonzentration sinkt das intrazelluläre Poten-
zial und die Zellmembran wird depolarisiert. Die resultie-
rende Membrandepolarisation führt zur Öffnung span-
nungsabhängiger Kalziumkanäle, Kalzium strömt in die
Zelle und induziert die Insulinfreisetzung durch Degranula-
tion. Sulfonylharnstoffe sind sog. Kaliumkanalblocker.
Warum sind Sulfonylharnstoffe nur bei Typ 2-, nicht
è aber bei Typ 1-Diabetikern sinnvoll?
Da Sulfonylharnstoffe zu vermehrter Insulinsekretion führen,
ist die Verfügbarkeit von Insulin Vorraussetzung für ihre
Wirksamkeit. Im Gegensatz zum Typ 1-Diabetiker mit abso-
lutem Insulinmangel, steht beim Typ 2-Diabetiker mit rela-
tivem Insunlinmangel noch ausreichend Insulin zur Verfü-
gung.
Welche wichtigen pharmakokinetischen Unter-
è schiede bestehen bei den einzelnen Sulfonylharn-
stoffen?
Der wesentliche pharmakokinetische Unterschied zwischen
den einzelnen Sulfonylharnstoffen ist die Halbwertszeit.
Diese reicht von 1,4 Stunden bei Gliquidon bis zu über 10
Stunden bei Gliclazid und Glibenclamid.
Welche unerwünschten Wirkungen sind bei Sulfo-
è nylharnstoffen zu beachten und in welchem Zusam-
menhang stehen diese mit der Halbwertszeit?
Sulfonylharnstoffe können zu schweren Hypoglykämien
führen. Dies ist insbesondere bei Gabe von Präparaten
mit langer Halbwertszeit zu beachten, da die Hypoglyk-
ämie hier besonders langanhaltend ist. Besonders gefährdet
sind ältere Diabetiker, die unregelmäßig essen oder weitere
Erkrankungen aufweisen. Ähnlich wie bei der Insulintherapie
ist unter den Sulfonylharnstoffen eine Gewichtszunahme zu
beobachten. Seltener treten gastrointestinale Beschwerden
und allergische Reaktionen auf.
Was verstehen Sie unter dem Begriff Plasmaeiweiß-
è bindung?
Der größte Teil der Pharmaka bindet im Plasma mehr oder
weniger stark an Proteine. Saure Pharmaka binden v.a. an
Albumin, lipophile Pharmaka an α1-Glykoproteine. In der
Proteinbindung sind Pharmaka unwirksam, da Protein-
Pharmakon-Komplexe keine biologischen Membranen
durchdringen können: Sie verbleiben im Gefäß, können
nicht an ihren Wirkort gelangen und ausgeschieden werden.
Hohe Plasmaeiweißbindung führt daher in der Regel zu
dass sich zwischen gebundenem und freiem Anteil rasch ein
Gleichgewicht einstellt, so dass klinisch bedeutsame Ände-
rungen der Plasmaproteinbindung eher selten sind.
Welche Bedeutung besitzt die Plasmaeiweißbin-
è dung bei der Wechselwirkung von Sulfonylharn-
stoffen?
Bei gleichzeitiger Einnahme mehrerer Medikamente kann es
zu gegenseitiger Verdrängung der Pharmaka aus der Plas-
maeiweißbindung kommen. Die Folge ist eine Wirkverstär-
kung des verdrängten Pharmakons. So können z.B. Cuma-
rine, Sulfonamide oder Antiphlogistika Sulfonylharnstoffe
aus der Plasmaeiweißbindung verdrängen, da sie eine höhe-
re Proteinaffinität haben.
Welche Medikamente führen zu einer Abschwä-
è chung der Sulfonylharnstoff-Wirkung?
Eine Abschwächung der Sulfonylharnstoff-Wirkung ist bei
gleichzeitiger Einnahme von β-Rezeptoragonisten, Kortikoi-
den, Schilddrüsenhormonen und östrogenhaltigen Kontra-
zeptiva zu beachten.
Was fällt Ihnen zum Stichwort „gleichzeitige Ein-
è nahme von Sulfonylharnstoffen und Betablockern“
ein?
Betablocker hemmen die hepatische Glukoneogenese und
verschleiern die Warnsymptome einer Hypoglykämie. Bei
gleichzeitiger Einnahme von Sulfonylharnstoffen und Beta-
blockern muss daher mit einer erhöhten Hypoglykämiege-
fahr gerechnet werden.
Was sind die Charakteristika der Glinide? Nennen
è Sie den wesentlichen Unterschied zu den Sulfonyl-
harnstoffen!
Glinide wie z.B. Nateglinid und Repaglinid sind Benzoesäu-
re-Derivate und haben den gleichen Wirkmechanismus wie
Sulfonylharnstoffe. Auch Glinide sind Kaliumkanalblocker.
Sie besitzen im Vergleich zu Sulfonylharnstoffen eine kürz-
ere Halbwertszeit von maximal 1,5 Stunden und führen zur
einer schnell eintretenden, kurzfristigen postprandialen
Insulinsausschüttung. Die basale Insulinsekretion wird
nicht beeinflusst. Glinide werden mehrfach am Tag direkt
zum Essen eingenommen. Insgesamt sollen sie ein geringe-
res Hypoglykämie-Risiko aufweisen.
Wie wirkt das Biguanid Metformin?
è
Metformin ist das einzige in Deutschland zugelassene Bi-
guanid. Im Vergleich zu Sulfonylharnstoffen führt Metformin
nicht zu einer verstärkten Insulinsekretion, sondern vermin-
dert die Insulinresistenz durch Verbesserung der Glukose-
verstoffwechselung: Die Glukoneogenese in der Leber und
die hepatische Glukosefreisetzung werden gehemmt. Mög-

licherweise wird durch Metformin auch die intestinale Glu-
koseresorption vermindert und der Glukoseverbrauch im
Skelettmuskel gesteigert. Die Folge ist ein verringerter In-
sulinbedarf, die Hyperinsulinämie nimmt ab, der Appetit
sinkt. Zusätzlich führt Metformin zu einer Senkung der
VLDL-Triglyzeride und einem Anstieg des HDL-Choleste-
rins. Dies ist bei Typ 2-Diabetikern, die häufig ein metaboli-
sches Syndrom aufweisen, ein gewünschter Effekt. Metfor-
min ist das Mittel der Wahl bei stark übergewichtigen Typ 2-
Diabetikern.
Merke Metformin wirkt im Vergleich zu Sulfonylharn-
stoffen nur bei Diabetikern glukosesenkend, nicht
aber bei Stoffwechselgesunden! Es verursacht weder Hy-
poglykämien noch eine Gewichtszunahme.
Bitte nennen Sie die wichtigste Nebenwirkung des
è Metformins!
Die wichtigste und gefährlichste Nebenwirkung von
Metformin ist die Entwicklung einer Laktazidose. Die Leta-
lität beträgt 50%. Metformin führt zu einer partiellen Blocka-
de der Atmungskette und hemmt auf diese Weise die ATP-
Synthese. Die Folge ist ein erhöhter anaerober Stoffwech-
sel mit verstärkter Glykolyse, erhöhtem Laktatanfall und ver-
minderter hepatischer Laktatverwertung. Alle Zustände, die
mit Hypoxie des Gewebes einhergehen, können das Risiko
für eine Laktazidose erhöhen. Sie gelten daher als Kontrain-
dikationen für den Einsatz von Metformin. Hierzu gehören
Leber- und Niereninsuffizienz, strenges Fasten oder Opera-
tionen.
Merke Die Laktazidose ist die wichtigste und gravie-
rendste Nebenwirkung von Metformin. Bei Einhaltung
der Kontraindikationen tritt sie allerdings nur selten auf.
Eine häufige Nebenwirkung der Glukosidasehem-
è mer sind Blähungen. Wie hängt die Wirkung der
Glukosidasehemmer mit dieser Nebenwirkung zusam-
men?
Glukosidasehemmer wie z.B. Acarbose wirken vom Dünn-
darmlumen her. Sie hemmen die für den Abbau von Kohlen-
hydratketten verantwortliche α-Glukosidase. Dadurch wird
die Kohlenhydratverdauung verzögert und v.a. der post-
prandiale Blutglukoseanstieg vermindert. Durch den verzö-
gerten Kohlenhydratabbau gelangen vermehrt Kohlenhy-
drate in tiefere Darmabschnitte. Dort findet ein mikrobieller
Abbau der nicht resorbierten Kohlenhydrate in den bakteri-
ell besiedelten Darmabschnitten statt. Häufige unerwünsch-
te Wirkungen sind deshalb gastrointestinale Beschwerden
wie Blähungen, Durchfall und Leibschmerzen.
5.2 Diabetes mellitus Typ 2
91
Welche Patienten dürfen keine Glukosidasehem-
è mer einnehmen?
Kontraindikationen für den Einsatz von Glukosidasehem-
mern sind:
" Chronische Verdauungs- und Resorptionsstörungen,
" Zustände, die sich durch Gasbildung im Darm verschlech-
tern können, wie z.B. Hernien, sowie
" Schwangerschaft und Stillzeit.
Wie wirken Glitazone?
è
Glitazone wie z.B. Rosiglitazon und Pioglitazon aktivieren im
Zellkern den Transkriptionsfaktor Peroxisomen-Proliferator-
aktivierter Rezeptor vom Gamma-Subtyp (PPAR-γ). Sie wer-
den daher auch als PPAR-γ-Agonisten bezeichnet. Dadurch
wird in der Fettzelle die Proteinsynthese so verändert, dass
mehr Triglyzeride gespeichert werden und weniger Insulin-
resistenz-steigernde Produkte wie freie Fettsäuren freige-
setzt werden. Dies führt zu vermehrtem Glukoseverbrauch
im Muskel und verminderter hepatischer Glukosefreiset-
zung.
Warum wurde das Glitazon Troglitazon vom Markt
è genommen?
Das Glitazon Troglitazon war der erste in den Markt einge-
führte PPAR-γ-Agonist. Er wurde vom Markt genommen, da
in den USA Todesfälle durch Leberversagen aufgetreten wa-
ren.
Welche Nebenwirkungen und Kontraindikationen
è sind für Glitazone beschrieben?
Typische Nebenwirkungen sind Gewichtszunahme, Hämo-
globinabfall und periphere Ödeme. Deshalb sind Glitazone
bei Herzinsuffizienz und in Kombination mit Insulin kontra-
indiziert. Außerdem wurde eine erhöhte Knochenfraktur-
rate bei Frauen beschrieben.
Merke Glitazone verursachen keine Hypoglykämie.
Warum ist Rosiglitazon zunehmend in Diskussion
è geraten?
Die Auswertung einer Metaanalyse ergab den Verdacht auf
erhöhtes Herzinfarktrisiko unter der Therapie mit Rosigli-
tazon. Weitere Studien belegen die Sicherheitsbedenken für
Rosiglitazon. Für Pioglitazon scheint die Kardiotoxizität kein
Problem zu sein.
Wie wirken Inkretinmimetika?
è
Inkretinmimetika ahmen die Wirkung der körpereigenen
Inkretine wie z.B. GLP-1 nach. Sie steigern die Freisetzung
von Insulin über Stimulation von GLP-1-Rezeptoren. Gleich-
zeitig wird die Glukagonfreisetzung vermindert und das Sät-
tigungsgefühl durch verzögerte Magenentleerung verstärkt.
92 5 Therapie des Diabetes mellitus
Wann werden Inkretinmimetika eingesetzt?
è è
Inkretinmimetika können in Kombination mit Metformin
oder Sulfonylharnstoffen eingesetzt werden. Sie sind aber
bisher nicht in die Empfehlungen zur Stufentherapie einge-
gangen.
Infobox 5.2 Therapie des Diabetes mellitus Typ 2
Bei Diabetes mellitus Typ 2 liegt eine Insulinresistenz
und/oder ein relativer Insulinmangel vor. Die wichtigste
nichtmedikamentöse Maßnahmen sind Ernährungs-
therapie und Gewichtsreduktion beim übergewichtigen
Typ 2-Diabetiker. Es gibt heute eine Vielzahl verschiede-
ner oraler Antidiabetika, die nach ihrer Wirkung folgen-
dermaßen eingeteilt werden können:
" Resorptionshemmung von Kohlenhydraten (Glukosi-
dasehemmer),
" Verminderung der Glukoseproduktion bzw. Verbes-
serung der Glukoseverwertung mit Verminderung
der Insulinresistenz (Metformin, Glitazone),
" Steigerung der Insulinsekretion (Sufonylharnstoffe,
Glinide, Inkretine, Gliptine).
Merke Bei übergewichtigen Diabetikern hat sich die
Verwendung von Metformin, bei normalgewichtigen
Diabetikern die Verwendung von Sulfonylharnstoffen
durchgesetzt.
Metformin
Metformin ist das einzige in Deutschland zugelassene
Biguanid.
Wirkung: Metformin vermindert die Insulinresistenz
durch Verbesserung der Glukoseverstoffwechslung. Es
hemmt die hepatische Glukoneogenese und Glu-
kosefreisetzung. Möglicherweise wird auch die intesti-
nale Glukoseresorption vermindert und der Glukose-
verbrauch im Skelettmuskel gesteigert. Die Folge ist
ein verringerter Insulinbedarf, die Hyperinsulinämie
nimmt ab, der Appetit sinkt. Die pharmakodynamische
Wirkung von Metformin setzt im Gegensatz zu den
Sulfonylharnstoffen erst nach einigen Tagen ein.
Indikationen: Typ 2-Diabetiker mit einem BMI von über
25–27 kg/m2, bei denen die Blutzuckereinstellung trotz
Ernährungs- und Bewegungstherapie unbefriedigend
ist.
Pharmakokinetik: Metformin wird nach oraler Einnah-
me langsam und unvollständig resorbiert. Die Bio-
verfügbarkeit liegt bei 50–60%. Metformin wird nicht
metabolisiert und unverändert über die Nieren ausge-
schieden. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei 1,5–4,5
Stunden. Ein geringer Anteil von Metformin wird in
Wie wirken Gliptine?
Gliptine wie z.B. Sitagliptin hemmen die menschliche
Dipeptidyl-Peptidase-4, ein Enzym das GLP-1 rasch abbaut.
Dadurch erhöhen sich die GLP-1 Spiegel.
tiefe Kompartimente verteilt, aus denen es mit einer
Halbwertszeit von über 10 Stunden eliminiert wird.
Dosierung: Meist wird die Therapie einschleichend mit
einer Tagesdosis von 400–850 mg Metformin begon-
nen. Eine Tagesdosis von 2,5 g Metformin sollte nicht
überschritten werden.
Unerwünschte Wirkungen: Die Laktazidose stellt mit
einer Letalität von 50% die gefährlichste Nebenwirkung
der Metformintherapie dar. Bei Einhaltung der Kontra-
indikationen ist sie jedoch selten. Häufig (20%) dagegen
treten gastrointestinale Beschwerden wie Appetitlosig-
keit, metallischem Geschmack, Übelkeit, Blähungen und
Durchfällen auf. Diese Störungen bessern sich im Ver-
lauf der Behandlung.
Merke Im Vergleich zu Sulfonylharnstoffen, die die
Insulinsekretion steigern, verursacht Metformin weder
Hypoglykämien noch eine Gewichtszunahme.
Interaktionen: Metformin sollte nicht mit dem Sulfonyl-
harnstoff Glibenclamid kombiniert werden, da sich in
der UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes
Study) eine erhöhte Sterblichkeit ergab.
Kontraindikationen: Einschränkung der Nieren- oder
Leberfunktion, Alkoholismus, azidotische Stoffwech-
selstörungen und hypoxische Zustände (z.B. Anämie,
Schock), konsumierende und fieberhafte Erkrankungen,
hohes Lebensalter, Schwangerschaft.
Sulfonylharnstoffe
Die Sulfonylharnstoffe wurden aus den Sulfonamiden
entwickelt. Sie können in verschiedene Generationen
eingeteilt werden. Ein früher Vertreter ist Tolbutamid,
neuere Wirkstoffe sind das am meisten verwendete
Glibenclamid sowie Gliquidon, Glibonurid und Glime-
pirid.
Wirkung: Die Sulfonylharnstoffe schließen in den β-
Zellen des Pankreas die KATP-Kanäle. Die Folge ist eine
vermehrte Insulinsekretion.
Indikationen: Die Sulfonylharnstoffe werden bei nor-
malgewichtigen Diabetikern oder bei Kontraindikatio-
nen für Metformin eingesetzt.
è
 5.2 Diabetes mellitus Typ 2
93

è Infobox 5.2

Pharmakokinetik: Die verschiedenen Sulfonylharnstof- mehrte Insulinsekretion bei den Sulfonylharnstoffen

fe werden schnell und zu 80–100% resorbiert. Nach ora-
ler Anwendung werden maximale Plasmaspiegel nach
2–3 h (Glibenclamid, Gliquidon und Glimepirid) bzw.
nach 3–6 h (Tolbutamid und Glibonurid) erreicht. Die
Wirkstoffe werden überwiegend in Form von Metaboli-
ten eliminiert. Es überwiegt die renale Ausscheidung,
nur Gliquidon wird zu 95% biliär eliminiert.
Dosierungen: Tagesdosen für Glibenclamid betragen
1,75–10,5 mg, für Glimepirid 1–6 mg und für Gliquidon
15–120 mg.
Unerwünschte Wirkungen: Die wichtigste uner-
wünschte Wirkung ist die Hypoglykämie. Bisher konnte
nicht belegt werden, dass einzelne Sulfonylharnstoffe
weniger Hypoglykämien auslösen als die anderen.
Wie bei der Insulintherapie kommt es durch die ver-
zu einer Gewichtszunahme.
Interaktionen: Ein Wirkabschwächung der Sulfonyl-
harnstoffe ist bei β-Rezeptoragonisten, Kortikoiden,
Schilddrüsenhormonen und östrogenhaltigen Kontra-
zeptiva zu beachten. Eine verstärkte Wirkung der Sul-
fonylharnstoffe kann durch Betablocker (Hemmung
der Glukoneogenese in der Leber), Cumarine und Sul-
fonamide (Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung)
hervorgerufen werden.
Kontraindikationen: Kontraindiziert sind Sulfonylharn-
stoffe bei Typ 1 Diabetes, Z.n. Pankreatektomie, schwe-
ren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Überemp-
findlichkeit gegenüber Sulfonamiden, größeren opera-
tiven Eingriffen, Infekten oder Unfällen, bei bestehen-
der Schwangerschaft und in der Stillzeit.

Tabelle 5.2 Vergleich von Insulin und oralen Antidiabetika.

Insulin Sulfonylharnstoffe Glitazone Biguanide Glukosidasehemmer

Hypoglykämie ++ + + – –

Hyperinsulinämie ++ + + – –

Körpergewichtszunahme + + + – –

gastrointestinale Beschwerden – (+) (+) ++ ++

teratogene Wirkung – + ? ? ?

Blutzuckersenkung +++ ++ +/++ + +

94
6 Therapie von Schilddrüsenerkrankungen
6.1 Euthyreote Struma
Wie behandeln Sie eine Patientin mit euthyreoter
è Struma?
Als euthyreote Struma wird eine Hyperplasie der Schild-
drüse bezeichnet. Ursache ist in den meisten Fällen ein Jod-
mangel. Um diesen Jodmangel auszugleichen, wird Kalium-
jodid gegeben. Die Dosierung beträgt bei Kindern 100–
200 μg/d, bei Erwachsenen 300–500 μg/d. Die Dauer
der Therapie beträgt 1 Jahr. Im Anschluss erfolgt eine Stru-
marezidivprophylaxe mit 100 μg Kaliumjodid pro Tag.
Merke Eine volle Rückbildung der Struma ist nur bei
Therapie im Jugendalter zu erwarten. Je länger die Stru-
ma besteht, umso geringer ist die Rückbildungstendenz.
Ab dem 50. Lebensjahr lässt sich durch Jodgabe nur noch
ein Erhalt des Status quo ereichen.
Wann ist eine Kombinationstherapie aus Kalium-
è jodid und L-Thyroxin indiziert?
Die Kombinationstherapie wird nach Strumaresektion oder
Radiojodtherapie zur Strumaprophylaxe eingesetzt, wenn
Schilddrüsenhormone substituiert werden müssen oder der
basale TSH-Wert erhöht ist.
Welche 3 Kontraindikationen für eine Behandlung
è mit Kaliumjodid kennen Sie?
6.2 Hypothyreose
Sie haben bei einem Neugeborenen am 3. Lebens-
è tag im Hypothyreosescreening einen erhöhten
basalen TSH-Wert gefunden. Was sagen Sie den Eltern
bezüglich der Therapie?
Eine nicht therapierte Hypothyreose führt zu Wachstums-
rückstand und geistiger Retardierung. Aus diesem Grund
muss eine Substitutionstherapie mit Levothyroxin (T4) so
früh wie möglich begonnen und lebenslang fortgeführt
werden.
Welche weiteren 3 Indikationen für die therapeu-
è tische Anwendung von Schilddrüsenhormonen ken-
nen Sie?
Schilddrüsenhormone werden eingesetzt
" zur Therapie der Hypothyreose,
" zur Strumarezidivprophylaxe und
" als Begleitmaßnahme im Rahmen einer thyreostati-
schen Therapie, um die Entwicklung einer Struma bei
stark erniedrigtem TSH-Wert zu verhindern.
Kontraindikationen für eine Behandlung mit Kaliumjodid
sind:
" Jodallergie,
" bekannte Hyperthyreose oder funktionelle Autonomie
der Schilddrüse und
" frischer Myokardinfarkt oder Angina pectoris.
Merke Bei Patienten mit Hyperthyreose oder funktio-
neller Schilddrüsenautonomie besteht die Gefahr, dass
unter einer Kaliumjodtherapie eine jodinduzierte Hyper-
thyreose ausgelöst wird. Nach einem Herzinfarkt oder
bei bekannter Angina pectoris kann es durch Kaliumjod
zu einer Verschlechterung der kardialen Symptome kom-
men, da Schilddrüsenhormone stimulierend auf den
Kreislauf wirken.
Warum wird bei Kernkraftunfällen in Apotheken
è Kaliumjodid nachgefragt?
Bei Kernkraftunfällen wird radioaktives Jod freigesetzt.
Wenn dies in den Körper aufgenommen und in die Schild-
drüse eingelagert wird, können u.a. Tumoren entstehen.
Um die Aufnahme von radioaktivem Jod in die Schild-
drüse zu hemmen, muss Kaliumjodid in hoher Dosierung
mit 130 mg/d eingenommen werden. Damit werden die
Speicher der Schilddrüse gefüllt und das radioaktive Jod
kann nicht eingelagert werden.
Merke Schilddrüsenhormone dürfen bei Patienten mit
Hyperthyreose erst dann zur Strumaprophylaxe einge-
setzt werden, wenn eine Euthyreose wiederhergestellt
ist.
Bitte nennen Sie die Therapie der Wahl bei Pa-
è tienten mit Hypothyreose!
Therapie der Wahl bei Hypothyreose ist die Substitution
mit den Schilddrüsenhormonen Levothyroxin, kurz T4 und
Liothyronin, kurz T3. Beide Schilddrüsenhormone sind Ab-
kömmlinge der Aminosäure L-Tyrosin. Mittel der Wahl ist
Levothyroxin, da es in der Peripherie zu T3 dejodiert wird
und eine längere Halbwertszeit besitzt: Während die Halb-
wertszeit von T3 bei 14–48 Stunden liegt, beträgt diejenige
von T4 7 Tage.

Warum sollten Patienten Levothyroxin vor dem
è Essen einnehmen?
Die Einnahme von T4 mit der Nahrung reduziert die Resorp-
tion. Deshalb sollte T4 1-malig morgens 30–60 min vor dem
Frühstück eingenommen werden.
Wie werden Schilddrüsenhormone dosiert?
è Warum sollte eine Therapie immer einschleichend
begonnen werden?
Zur Substitution der Hypothyreose sind Levothyroxin-
Dosen von 75–100 μg/d ausreichend. Um unerwünschte
Wirkungen zu vermeiden, wird einschleichend mit
25–50 μg/d begonnen und die Dosis in 2–4-wöchigem
Abstand um 25–50 μg gesteigert. Bei zu schneller Dosis-
steigerung und Überdosierung mit Schilddrüsenhormonen
treten Symptome einer Hyperthyreose auf. Von Bedeutung
sind schwerwiegende Herz-Kreislaufsymptome wie Ta-
chykardie, Herzrhythmusstörungen und Angina-pectoris-
Symptome.
Warum wird Levothyroxin bei Patienten mit Z.n.
è Schilddrüsenkarzinom in deutlich höherer Dosie-
rung substituiert?
Nach Entfernung eines Schilddrüsenkarzinoms wird T4 in
einer Dosierung von 150–300 μg/d substituiert. Dadurch
soll die TSH-Sekretion vollständig unterdrückt werden,
um die Stimulation von evtl. verbliebenen Tumorzellen
durch TSH zu vermeiden.
Eine Patientin mit bekannter Hypothyreose ent-
è wickelt im Rahmen einer Infektionserkrankung
folgende Symptome: Hypothermie, Hypoventilation,
Infobox 6.1 Therapie der Hypothyreose (Schilddrüsenhormone)
Die Therapie der Hypothyreose erfolgt durch Gabe der
Schilddrüsenhormone Levothyroxin (T4) und Liothyro-
nin (T3). Aufgrund der längeren Halbwertszeit wird T4
dem T3 vorgezogen. Zu Beginn der Therapie ist eine
langsame Dosissteigerung wichtig, da sonst Symptome
Tabelle 6.1 Dosierung und Pharmakokinetik der Schilddrüsenhormone.
T4
Resorption 75–85%
Wirklatenz 3–5 Tage
Wirkdauer 7–10 Tage
Halbwertszeit 7 Tage
Dosierung 25–50 μg (initial)
100–200 μg (Erhaltung)
6.2 Hypothyreose
95
Hypoglykämie, Bradykardie und Hypotonie. Welche
Komplikation ist hier eingetreten und welche nicht-
medikamentösen und medikamentösen Maßnahmen
werden therapeutisch eingesetzt?
Die Patientin leidet an den typischen Symptomen eines hy-
pothyreoten Komas, auch Myxödemkoma genannt. Es
manifestiert sich in der Regel nach starken Belastungen
wie Traumata, Operationen oder Infektionen. Das Myxö-
demkoma ist ein lebensbedrohlicher Zustand, da wichtige
Regulationsmechanismen stark reduziert sind.
Patienten mit Myxödemkoma müssen intensivmedizinisch
betreut werden. Wichtige nichtmedikamentöse Maßnah-
men sind eine assistierte Beatmung zur Vermeidung einer
CO2-Narkose und das langsame Erwärmen des Patienten
um ca. 1°C/h.
Medikamentös stehen die Gabe von Levothyroxin und Glu-
kokortikoiden im Vordergrund:
" Initial sollten 500 μg Levothyroxin als intravenöser Bolus
appliziert werden. Anschließend wird die Dosis für 10
Tage mit 100 μg/d i.v. aufrecht erhalten.
" Glukokortikoide, z.B. 100 mg Prednisolon i.v., werden
zur Prophylaxe einer Nebennierenrindeninsuffizienz ein-
gesetzt, da ein akuter Anstieg der Schilddrüsenhormone
die hypophysäre adrenokortikale Achse überfordern
kann.
Zusätzlich werden – abhängig von der klinischen Symptoma-
tik – eine 30%-ige Glukoselösung, Humanalbumin und
Katecholaminen eingesetzt und Volumen substituiert.
Wie hoch ist der Bedarf an Levothyroxin bei einer
è Schwangeren mit Hypothyreose?
Bei einer Schwangeren ist der Bedarf an T4 um 30–40% er-
höht.
einer Hyperthyreose (z.B. Hypertonie, Tachykardie)
entstehen können. Diese können insbesondere Patien-
ten mit koronarer Herzerkrankung lebensgefährlich
sein.
T3
90–100%
12–48 Stunden
3–5 Tage
14–48 Stunden
15–20 μg (initial)
50–75 μg (Erhaltung)
96 6 Therapie von Schilddrüsenerkrankungen
6.3 Hyperthyreose
Welche Thyreostatika kennen Sie und an welcher
è Stelle greifen diese in den Schilddrüsenhormon-
stoffwechsel ein?
Thyreostatika greifen auf unterschiedlichen Ebenen in den
Schilddrüsenstoffwechsel ein:
" Perchlorate und Jodid in hoher Dosierung hemmen den
Jodidtransport in die Schilddrüse. Sie werden daher als
Jodinationshemmer bezeichnet.
" Thionamide, wie z.B. Thiamazol, Carbimazol oder Pro-
pylthiouracil hemmen die Synthese der Schilddrüsen-
hormone T3 und T4. Die Substanzen blockieren das
Enzym Peroxidase, das für die Oxidation von Jodid zu
Jod und den Einbau von Jod in die Tyrosinreste zuständig
ist. Sie werden auch als Jodisationshemmer bezeichnet.
Propylthiouracil hemmt zusätzlich die Konversion von T4
zu T3 in der Peripherie.
" Hochdosiertes Jodid und Lithium hemmen die proteo-
lytische Abspaltung der Schilddrüsenhormone aus Thy-
reoglobulin und damit die Hormonfreisetzung.
Eine hyperthyreote Patientin soll behandelt wer-
è den. Welche Thyreostatika sind Mittel der 1. Wahl?
Mittel der 1. Wahl sind Thionamide wie Propylthiouracil,
Thiamazol und Carbimazol. Propylthiouracil wird teilweise
bevorzugt, da es in der Peripherie zusätzlich die Konversion
von T4 zu T3 hemmt.
Warum ist bei einer thyreostatischen Therapie mit
è Thionamiden mit einer Wirklatenz von einigen Ta-
gen zu rechnen?
Die Wirklatenz von ca. 2–3 Wochen ergibt sich daraus, dass
Thinamide zwar die Hormonsynthese inhibieren, nicht je-
doch die Freisetzung bereits gebildeter Schilddrüsenhor-
mone.
Welches Thionamid wird bei schwangeren oder
è stillenden Patientinnen bevorzugt eingesetzt?
Schwangere und stillende Patientinnen sollte mit Propyl-
thiouracil therapiert werden, da dieser Wirkstoff im Ver-
gleich zu den anderen Thionamiden weniger gut die Plazen-
tarschranke passiert bzw. in die Muttermilch übertritt.
Welche Begleittherapien sind bei Patienten mit
è Hyperthyreose indiziert?
Thyreostatika sind strumigen, da es durch Suppression der
Schilddrüsenhormonsynthese zu einem Anstieg des TSH-
Wertes kommt. Ist im Rahmen der thyreostatischen Thera-
pie eine Euthyreose erreicht, können Schilddrüsenhormo-
ne zur Strumaprophylaxe eingesetzt werden.
Bei Patienten mit Hypertonie oder Tachykardie können be-
gleitend Betablocker verabreicht werden.
Eine mit dem Thionamid Carbimazol behandelte
è Patientin klagt über plötzlich aufgetretene starke
Halsschmerzen. Woran müssen Sie denken?
In dem beschriebenen Fall muss man an eine durch Car-
bimazol verursachte Agranulozytose denken. Sie ist zwar
selten, muss aber durch Laboruntersuchung ausgeschlos-
sen werden. Sie tritt typischerweise in den ersten Wochen
der Thionamid-Therapie auf und äußert sich durch Fieber,
Halsschmerzen und Rachenentzündung. Als Vorsichts-
maßnahme sollten die Patienten angewiesen werden, bei
Auftreten dieser Symptome die Therapie zu beenden und
einen Arzt aufzusuchen.
Mit welchen unerwünschten Wirkungen müssen
è Sie bei einer Thionamid-Therapie rechnen?
Die Thionamid-Therapie wird normalerweise gut vertra-
gen. Außer einer Agranulozytose treten gelegentlich Haut-
ausschläge, Arthralgien, Myalgien, Neuritiden, Hepati-
den, Ödeme, Lupus-ähnliche Symptome und Psychosen
auf.
Warum wird bei der Behandlung des Morbus Base-
è dow oft eine Kombination von Thionamiden mit
Schilddrüsenhormonen bevorzugt?
Der Morbus Basedow ist eine autoimmune Erkrankung der
Schilddrüse und die häufigste Form der Hyperthyreose. Zu-
nächst wird eine Therapie mit Thyreostatika eingeleitet.
Nach Normalisierung der Schilddrüsenfunktion werden
Schilddrüsenhormone zukombiniert. Durch Kombination
der Thyreostatika mit Schilddrüsenhormonen wird die Rezi-
divrate reduziert und das Risiko für eine medikamentös in-
duzierte Hypothyreose gesenkt.
Wie lange sollte eine Thyreostatika-Therapie durch-
è geführt werden?
Bei Patienten mit Schilddrüsenautonomie sollte eine thy-
reostatische Therapie bis zum Erreichen der Euthyreose
durchgeführt werden. Anschließend werden diese Patienten
einer definitiven Therapie in Form einer Radiojodtherapie
oder Operation zugeführt, da das Rezidivrisiko nach Ab-
setzten der Medikamente sehr hoch ist. Patienten mit
immunogener Hyperthyreose werden etwa 1 Jahr lang
thyreostatisch behandelt. Anschließend wird ein Auslass-
versuch unternommen und die Basedow-spezifischen Anti-
körper bestimmt. Bei einem anhaltend hohen Antikörper-
spiegel werden auch diese Patienten durch Operation
oder Radiojodtherapie definitiv saniert.

Nennen Sie 2 nichtmedikamentöse Maßnahmen
è der Hyperthyreose-Behandlung und ihre jeweiligen
Indikationen!
Nichtmedikamentöse Maßnahmen zur Hyperthyreosebe-
handlung sind die Radiojodtherapie und die Operation:
" Die Radiojodtherapie ist indiziert bei Hyperthyreose-Re-
zidiv, bei Kontraindikationen gegen eine Operation, wie
z.B. ein stark reduzierter Allgemeinzustand, oder bei
Unverträglichkeit von Thyreostatika.
" Eine Operation ist bei großen Strumata, Kontraindikatio-
nen gegen eine Radiojodtherapie, wie z.B. Schwanger-
schaft oder Kinder, oder bei malignomverdächtigem Be-
fund indiziert.
Welche 2 im Krankenhausalltag verwendete Sub-
è stanzen können eine jodinduzierte Hyperthyreose
hervorrufen? Welche Patienten sind hiervon betroffen?
Patienten mit supprimierten TSH-Werten, z.B. im Rahmen
einer latenten Hyperthyreose oder Strumata mit Auto-
nomie, können bei Aufnahme einer großer Menge an Jod-
äquivalenten eine jodinduzierte Hyperthyreose entwickeln.
Infobox 6.2 Therapie der Hyperthyreose (Thyreostatika)
Die Therapie der Hyperthyreose umfasst mehrere An-
griffspunkte:
" Perchlorate und Jodidionen in hoher Dosierung hem-
men die Jodidaufnahme in die Schilddrüse (Jodinati-
on).
" Thionamide hemmen die Oxidation von Jodid zu Jod
(Jodisation) und den Einbau von Jod in Tyrosinreste.
" Propylthiouracil ist ein Thionamid, das zusätzlich zur
Jodisation die Konversion von T4 zu T3 in der Periphe-
rie inhibiert.
" Jodidionen hemmen in hoher Konzentration außer-
dem die Abspaltung von Schilddrüsenhormonen
aus dem Bindungsprotein Thyreoglobulin (Abb. 6.1).
Thionamide: Sie sind Abkömmlinge des Thioharnstoffs
und Mittel der 1. Wahl zur Behandlung der Hyperthy-
reose. Gebräuchlich sind Carbimazol, sein aktiver Meta-
bolit Thiamazol und Propylthiouracil.
Pharmakokinetik: Thionamide werden nach oraler Ein-
nahme rasch und vollständig resorbiert. Die Wirkstoffe
Tabelle 6.2 Dosierungen und Pharmakokinetik der Thionamide.
Wirkstoff Initialdosis (mg/d)
Thiamazol 10–30
Carbimazol 15–45
Propylthiouracil 150–450
6.3 Hyperthyreose
97
Jodäquivalente sind v.a. in jodhaltigen Röntgenkontrast-
mitteln und dem Klasse-III-Antiarrhythmikum Amiodaron
enthalten.
Bei einer Patientin mit erniedrigtem TSH-Wert soll
è eine Untersuchung mit jodhaltigen Kontrastmitteln
durchgeführt werden. Welche Maßnahmen müssen Sie
in diesem Fall vor Durchführung der Untersuchung
treffen?
Grundsätzlich gilt: Untersuchungen mit jodhaltigen Kon-
trastmitteln sollten bei Patienten mit erhöhtem Risiko für
die Entwicklung einer jodinduzierten Hyperthyreose nur
bei dringender Indikation durchgeführt werden. Ist diese
gegeben, müssen die Patienten durch eine Schilddrüsen-
blockade vorbehandelt werden. Zur kurzfristigen Blockade
der Schilddrüse erhalten die Patienten 2–4 Stunden vor und
nach der Untersuchung 40 Tropfen Perchlorat. Die Per-
chloratgabe wird für weitere 2 Wochen mit 40 Tropfen
pro Tag fortgeführt. Bei klinischem Verdacht oder labor-
chemisch nachgewiesener Hyperthyreose wird zusätzlich
für 2 Wochen Thiamazol 10 mg/d verabreicht.
passieren die Plazentarschranke und gelangen in die
Muttermilch (Propylthiouracil weniger). Durch Anrei-
cherung in der Schilddrüse ist eine 1-mal tägliche
Gabe für Carbimazol und Thiamazol ausreichend. Pro-
pylthiouracil muss aufgrund seiner kurzen Halbwerts-
zeit in mehreren Tagesdosen gegeben werden.
Indikationen: Morbus Basedow, funktionelle Schild-
drüsenautonomie (als vorbereitende Maßnahme bis
zur definitiven Operation oder Radiojodtherapie) und
thyreotoxische Krise. Bei der jodinduzierten Hyperthy-
reose werden Thionamide in Verbindung mit Perchlorat
gegeben.
Unerwünschte Wirkungen: Erytheme, Urtikaria, selten
Agranulozytose.
Interaktionen: Die gleichzeitige Gabe von Jodid kann die
Wirkung der Thionamide abschwächen.
Kontraindikationen: Thionamide dürfen nicht bei be-
kannter allergischer Reaktion und bei Leuko- oder
Thrombozytopenie eingesetzt werden.
Erhaltungsdosis (mg/d) Eliminationshalbwertszeit (h)
2,5–10 6–8
5–15 6–8 (Metabolit Thiamazol)
50–200 1,5–2
è
98 6 Therapie von Schilddrüsenerkrankungen

è Infobox 6.2

Perchlorate
Jodination Jod Jodid hochdosiert

Thyreozyt
im Thyreoglobulin: Carbimazol
• Jodisation: J2 + Thyrosin MJT + DJT Thiamazol
• Kopplung: MJT + DJT T3 und DJT + DJT T4
• Speicherung
Proteolyse und
Hormoninkretion

T3 Lithium
T4 Jodid hochdosiert

T 3 , T4 T3 , T4
(frei) (an TBG gebunden)

Konversion Propylthiouracil
Steroide Abb. 6.1 Angriffspunkte der Thyreo-
T3 T4
Betablocker statika im Regelkreis der Schilddrüse.
MJT: Monojodtyrosin; DJT: Dijodtyrosin.

6.4 Thyreotoxische Krise

Welche Allgemeinmaßnahmen sind zur Behand-
è lung der thyreotoxischen Krise erforderlich?
Die thyreotoxische Krise ist eine akute Entgleisung einer
hyperthyreoten Stoffwechsellage. Sie geht mit erhöhtem
Energieumsatz durch Hypertonie, Tachykardie, Hyper-
thermie und Hyperventilation einher. Die Behandlung er-
fordert eine sofortige intensivmedizinische Überwa-
chung, inklusive Infektionsschutz, Thromboseprophyla-
Welche Medikamente dienen der kausalen und
è welche der symptomatischen Pharmakotherapie
der thyreotoxischen Krise?
Ziel der kausalen Therapie ist es, die Hormonsynthese zu
hemmen. Sie erfolgt durch ca. 8-stündliche Gaben von
Thiamazol in einer Dosierung von 40–80 mg i.v.
Symptomatisch wird
" die Herzfrequenz mit Betablockern stabilisiert, z.B. mit

xe, Flüssigkeits- und Kalorienzufuhr, Sauerstoffsubstitu- 40–120 mg Propranolol p.o.,

tion und Kühlung. Nach Stabilisierung des Patienten ist " eine relative Nebennierenrindeninsuffizienz mit Gluko-

eine frühzeitige Thyreoidektomie vorzunehmen. kortikoiden ausgeglichen, z.B. mit 50 mg Prednisolon

alle 6–8 Stunden und
" ggf. eine Sedierung mit Benzodiazepinen durchgeführt,

z.B. mit 5–10 mg Diazepam i.v.


7 Therapie der Hyperurikämie
Infobox 7.1 Hyperurikämie und Gicht
Als Gicht wird eine klinisch manifeste Hyperurikämie
mit einem Serum-Harnsäurespiegel über 7,0 mg/dl be-
zeichnet. Ihr liegt eine Störung des Harnsäuremeta-
bolismus zugrunde, die durch Harnsäureablagerungen
v.a. in bradytrophen Geweben gekennzeichnet ist.
" Bei der primären Hyperurikämie handelt es sich um
eine polygen vererbte Stoffwechselstörung, die Ur-
sache ist in > 99% der Fälle eine gestörte renale Harn-
säuresekretion.
" Ursache der sekundären Hyperurikämie ist eine ver-
mehrte endogene Harnsäurebildung (z.B. infolge von
Zelllyse bei Chemo- oder Strahlentherapie) oder eine
verminderte Harnsäureausscheidung (z.B. bei Nie-
renerkrankungen, Einnahme bestimmter Medika-
Ein Patient klagt über stärkste Schmerzen in seiner
è Großzehe, die ihn mitten in der Nacht aufgeweckt
haben. Am Abend zuvor sei er feiern gewesen, dabei
habe er etwas mehr getrunken als sonst. Das Gelenk
ist deutlich geschwollen und gerötet, bei der leichtesten
Berührung schreit der Patient auf. Um welches Krank-
heitsbild handelt es sich?
Der Patient beschreibt das typische Bild eines akuten Gicht-
anfalls im Großzehengrundgelenk. Auch die Anamnese mit
gesteigertem Alkoholgenuss am Abend zuvor, passt in das
Bild. Während eines akuten Gichtanfalls kommt es durch
einen plötzlichen Anstieg des Harnsäurespiegels zu einer
Ausfällung von Harnsäurekristallen. Die Harnsäurekristalle
werden phagozytiert, können aber nicht abgebaut werden.
Die Phagozyten zerfallen und setzen Entzündungsmediato-
ren frei.
Wie können Sie dem Patienten mit akutem Gicht-
è anfall am effizientesten helfen?
Im Vordergrund der Therapie steht die Beeinflussung der
akuten Entzündungsreaktion mit Hemmung der Granu-
lozytenaktivität. Mittel der 1. Wahl sind nichtsteroidale
Antiphlogistika wie Indometacin oder Diclofenac. Gegebe-
nenfalls können initial zusätzlich Glukokortikoide, auch intra-
artikulär, verabreicht werden.
Bei welchen Patienten ist die Gabe von Colchizin
è indiziert?
99
mente, azidotischer Stoffwechsellage, durch Fasten,
Ketoazidose, Alkoholexzess).
Klinisch werden der akute Gichtanfall und die chroni-
sche Hyperurikämie unterschieden:
" Akuter Gichtanfall: Häufigste Komplikation einer
Hyperurikämie; durch Ausfällung von Harnsäure-
kristallen kommt es zur Monarthritis des Großzehen-
(Podagra) oder Daumengrundgelenks.
" Chronische Gicht: Heute selten; Uratablagerungen
(Tophi) im bradytrophen Gewebe. Typische Lokali-
sationen sind z.B. Gelenke, Knorpel und Schleim-
beutel. An der Niere kann es zu einer interstitiellen
Nephritis (Uratnephropathie) oder Harnsäuresteinen
mit obstruktiver Uratnephropathie kommen.
Colchizin wird wegen der obligaten Nebenwirkungen nur
bei Versagen der antiphlogistischen Therapie eingesetzt.
Da Colchizin eine relativ spezifische Wirkung bei Gichtan-
fällen aufweist, kann es bei Patienten mit unspezifischer
oder unklarer Situation, wie z.B. Pseudogicht oder Chondro-
calcinosis polyarticularis diagnostisch eingesetzt werden.
Beschreiben Sie den Gicht-spezifischen Wirkmecha-
è nismus von Colchizin!
Colchizin ist ein Alkaloid der Herbstzeitlosen und das älteste
wirksame Therapeutikum bei einem Gichtanfall. Colchizin
hemmt als Spindelgift die Bildung der zellulären Mikro-
tubuli. Dadurch wird die Mitose immunkompetenter Zellen
blockiert und die Einwanderung von Granulozyten in den
entzündlichen Herd sowie ihre Phagozytosefähigkeit ge-
hemmt.
Wie dosieren Sie Colchizin bei einem Patienten mit
è akutem Gichtanfall?
Bei akutem Gichtanfall nehmen die Patienten in den ersten
4 Stunden 4 mg Colchizin oral ein, danach in Abständen von
2 Stunden jeweils 0,5–1 mg. Am 1. Tag beträgt die Höchst-
dosis 6–8 mg. Am nächsten Tag wird die Behandlung in
halber Dosierung fortgeführt. In der Regel dauert die Be-
handlung 3–5 Tage.
Welche unerwünschten Wirkungen von Colchizin
è kennen Sie?
100 7 Therapie der Hyperurikämie
Colchizin besitzt eine geringe therapeutische Breite.
Durch die Beeinflussung des schnell proliferierenden Ge-
webes manifestieren sich die unerwünschten Wirkungen
häufig am Gastrointestinaltrakt in Form von Übelkeit, Er-
brechen und Diarrhö. Insbesondere bei gleichzeitiger Leber-
oder Niereninsuffizienz kann es zu Knochenmarkschädi-
gungen kommen. Colchicin selbst kann zu Nierenschädi-
gungen führen.
Was fällt Ihnen zu den Stichworten „Colchizin“ und
è „CYP 3A4“ ein?
CYP 3A4 gehört in die Gruppe der Cytochrom P450 Enzyme.
Diese Enzyme spielen als mischfunktionelle Monooxygena-
sen eine wichtige Rolle bei der Verstoffwechselung von Arz-
neimitteln. Die abbauenden Enzyme können durch Arznei-
mittel oder Nahrungsbestandteile induziert oder gehemmt
werden. Über CYP 3A4 werden 60% aller therapeutisch ein-
gesetzten Arzneistoffe metabolisiert. Colchizin inhibiert
CYP 3A4, dadurch wird der Abbau dieser Medikamente ge-
hemmt und deren Wirkung verstärkt.
Merke 2 häufig eingesetzte Arzneimittel, die über
CYP 3A4 verstoffwechselt werden, sind Cyclosporin A
und östrogenhaltige Kontrazeptiva. Bei gleichzeitiger
Gabe von Enzyminduktoren wie z.B. Carbamazepin
oder bei Genuss von Grapefruitsaft besteht die Gefahr
einer verminderten Wirksamkeit mit Transplantat-
abstoßung bzw. Abnahme des Kontrazeptionsschutzes.
Der Patient dankt Ihnen für die schnelle Hilfe und
è möchte Ihre Praxis verlassen. Ist er auf Dauer aus-
reichend therapiert oder sollten Sie weitere Maßnahmen
ergreifen?
Der akute Gichtanfall entsteht am häufigsten als Komplika-
tion eines chronisch erhöhten Harnsäurespiegels, einer
primären Hyperurikämie. Hierbei handelt es sich um eine
polygen vererbte Stoffwechselstörung, die in über 99%
der Fälle auf eine gestörte renale Harnsäuresekretion zurück-
zuführen ist. Jede symptomatische Hyperurikämie stellt eine
Therapie-Indikation dar. Bei dem Patienten sollte daher eine
Intervalltherapie zur Senkung des Harnsäurespiegels ein-
geleitet werden.
Wird nur eine symptomatische Hyperurikämie
è therapiert?
Nein. Ab einer Harnsäurekonzentration von über 10 mg/dl
steigt die Anfallshäufigkeit steil an, so dass hier auch bei
asymptomatischen Patienten die Indikation zur medikamen-
tösen Behandlung gegeben ist.
Welche Medikamente können einen Anstieg der
è Harnsäure im Blut bewirken?
Zu den wichtigsten Medikamente, die zu einer Hyperurik-
ämie führen, gehören:
" Saure Substanzen wie z.B. Thiazid-Diuretika oder nicht-
steroidale Antiphlogistika: Sie werden über dasselbe
Transportsystem wie Harnsäure tubulär sezerniert und
können daher die Harnsäureausscheidung vermindern.
" Zytostatika können über einen erhöhten Anfall von Puri-
nen durch Zelllyse eine Hyperurikämie verursachen.
" Ciclosporin A (Immunsuppressivum).
" Levodopa (Antiparkinsonmittel).
Gibt es neben der pharmakologischen Therapie
è auch Allgemeinmaßnahmen, die Patienten mit Hy-
perurikämie beachten sollten?
Als Basismaßnahme gilt eine purinrestriktive Diät, die den
Harnsäurespiegel um 1,0 mg/dl senken kann. Gleichzeitig
sollte eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr von 1,5 l/d ein-
gehalten werden. Der Alkoholkonsum sollte eingeschränkt
werden, da Alkohol die renale Harnsäureausscheidung
senkt.
Auf welche Nahrungsmittel sollten Patienten mit
è Hyperurikämie denn v.a. verzichten?
Besonders purinreich sind zellreiche Gewebe wie Fleisch
und Innereien, so dass diese aus dem Ernährungsplan gestri-
chen werden sollten.
Welche Wirkprinzipien kommen zur Behandlung
è der chronischen Hyperurikämie in Frage?
Das Prinzip der medikamentösen Therapie ist eine Senkung
des Harnsäurespiegels. Hierzu kommen 2 Substanzklassen
in Frage:
" Urikostatika hemmen die endogene Harnsäureproduk-
tion und induzieren eine vermehrte renale Ausscheidung
der besser wasserlöslichen Harnsäurevorstufen Xanthin
und Hypoxanthin.
" Urikosurika führen zu einer vermehrten renalen Aus-
scheidung von Harnsäure.
Merke Eine zusätzliche Alkalisierung des Urins verbes-
sert das Löslichkeitsprodukt für Harnsäure und vermindert
eine tubuläre Urat-Ausfällung.
Sie verschreiben dem Patienten das Medikament
è der 1. Wahl bei chronischer Hyperurikämie. Wel-
ches Medikament ist gemeint und wie wirkt es?
Das Urikostatikum Allopurinol ist das Mittel der Wahl bei
chronischer Hyperurikämie. Es senkt über 2 Mechanismen
den Harnsäurespiegel:
" Hemmung der Xanthinoxidase und Blockade des Ab-
baus von Hypoxanthin über Xanthin zu Harnsäure. Die
besser wasserlöslichen Intermediärprodukte Hypoxan-
thin und Xanthin neigen weniger zur Ausfällung als Harn-
säure und werden überwiegend renal eliminiert.
" Die vermehrt anfallende Harnsäure-Vorstufe Hypoxan-
thin hemmt über einen Feedback-Mechanismus das

Schlüsselenzym der de-novo-Purinbiosynthese, so dass
die endogene Harnsäuresynthese abnimmt.
Durch Allopurinol kommt es zu einem Abfall der Harnsäure-
konzentration in Serum und Urin.
Warum reicht trotz kurzer Halbwertszeit von Allo-
è purinol eine 1-mal tägliche Gabe aus?
Allopurinol hat eine kurze Halbwertszeit von 2–3 h und
müsste im Steady-State mehrmals am Tag gegeben werden.
Da Allopurinol aber in den aktiven Metaboliten Oxypurinol
mit einer Halbwertszeit von über 20 h umgewandelt wird,
reicht eine 1-mal tägliche Gabe aus.
Warum sollte eine Therapie mit Allopurinol nicht
è während des akuten Gichtanfalls eingeleitet werden?
Allopurinol führt zu Beginn einer Behandlung zur Mobili-
sierung bereits vorhandener Harnsäuredepots, so dass
der Serumspiegel kurzfristig ansteigt und die Gefahr einer
erneuten Ausfällung mit Induktion eines Gichtanfalls be-
steht. Daher sollte mit einer Allopurinol-Therapie erst meh-
rere Tage nach Abklingen des Anfalls begonnen werden.
Wie können Sie einem Allopurinol-induzierten
è Gichtanfall vorbeugen?
Medikamentös kann eine prophylaktische Therapie mit
Colchizin durchgeführt werden. Colchizin wird in einer
Dosierung von 0,5 mg/d eingesetzt, um erneute Gichtan-
fälle zu verhindern. Dies ist insbesondere in der Phase der
vermehrten Harnsäuremobilisierung während der Therapie
mit Urikostatika oder Urikosurika von Nutzen. Colchizin wird
so lange gegeben, bis sich der Harnsäurespiegel des Pa-
tienten normalisiert hat und innerhalb von 3 Monaten keine
Gichtanfälle aufgetreten sind.
Über welche Nebenwirkungen sollten Sie Ihren
è Patienten bei einer Therapie mit Allopurinol auf-
klären?
Allopurinol kann zu Hautausschlägen führen, die sich bis
hin zu einer lebensbedrohlichen epidermalen Nekrolyse
entwickeln können. Selten werden Knochenmarksdepres-
sion, granulomatöse Hepatitis oder die Verschlechterung
einer Niereninsuffizienz beobachtet.
Ihnen wird ein Patient vorgestellt, der vor einigen
è Tagen erstmals einen Gichtanfall erlitten hat. Der
Harnsäurespiegel liegt über 11 mg/dl. Aufgrund eines
seit Jahren bestehenden, chronisch-rezidivierenden Mor-
bus Crohn nimmt der Patient Azathioprin. Was müssen
Sie bei der Therapieeinleitung mit Allopurinol beachten?
Der Abbau von Azathioprin wird durch die Xanthinoxidase
katalysiert. Durch Hemmung dieses Enzyms behindert
Allopurinol also den Abbau dieses Medikaments, so dass
die Dosis des Immunsuppressivums entsprechend gesenkt
werden muss.
7 Therapie der Hyperurikämie
101
Kennen Sie neben der Wechselwirkung mit Aza-
è thioprin noch weitere wichtige Interaktionen von
Allopurinol?
Allopurinol verstärkt die Wirkung oraler Antikoagulan-
zien und Sulfonylharnstoffe durch Verdrängung aus der
Plasmaproteinbindung.
Was verstehen Sie unter dem dosisabhängigen
è Wirkmechanismus der Urikosurika?
Abhängig von der Dosis haben Urikosurika wie z.B. Benzbro-
maron und Probenecid eine unterschiedliche Wirkung auf
den Harnsäurespiegel.
" In hoher Dosierung fördern Urikosurika durch Hem-
mung der tubulären Reabsorption in der Niere die re-
nale Harnsäureausscheidung.
" In niedriger Dosierung hemmen sie die tubuläre
Harnsäuresekretion, so dass bei Therapiebeginn – ähn-
lich wie bei den Urikostatika – ein Gichtanfall provoziert
werden kann.
Was müssen Sie bei einer Therapie mit Urikosurika
è unbedingt beachten?
Bei einer Therapie mit Urikosurika muss auf ausreichende
Flüssigkeitszufuhr und Harnalkalisierung geachtet wer-
den, um eine Ausfällung der vermehrt anfallenden Harnsäu-
re im Tubulussystem der Niere zu verhindern. Aufgrund der
Gefahr intratubulärer Harnsäureausfällungen sollte Benzbro-
maron einschleichend dosiert werden.
Wie führen Sie eine Harnalkalisierung durch?
è
Die Alkalisierung des Harns wird mit Kalium-Natriumhyd-
rogencitrat vorgenommen. Citrat wird unter Verbrauch von
Säureäquivalenten verstoffwechselt. Das Salz wird bei akuter
Harnsäure-Nephropathie und Harnsäure-Nephrolithiasis ein-
gesetzt.
Können Sie sich aus dem beschriebenen Wirk-
è mechanismus Kontraindikationen für den Einsatz
von Urikosurika herleiten?
Durch Urikosurika wird die Serumharnsäurekonzentration
gesenkt, die tubuläre Harnsäurekonzentration jedoch er-
höht. Daher sind sie bei Harnsäuresteinen und einge-
schränkter Nierenfunktion kontraindiziert.
Kennen Sie wichtige Arzneimittelinteraktionen der
è Urikosurika?
Urikosurika konkurrieren mit anderen Wirkstoffen um
den tubulären Säuresekretionsmechanismus. Salizylate
führen zur Wirkabschwächung von Benzbromaron und Pro-
benecid. Die Elimination von sauren Analgetika, Penicillinen
und Cephalosporinen, Sulfonamiden, Rifampicin, Metho-
trexat und Allopurinol wird durch Probenecid vermindert.
102 7 Therapie der Hyperurikämie
Nennen Sie Indikationen für Rasburicase!
è in das gut wasserlösliche Allantoin. Eine Flüssigkeitssubstitu-
Rasburicase ist ein rekombinant hergestelltes Uratoxidase-
Enzym. Uratoxidase katalysiert die Oxidation von Harnsäure
Infobox 7.2 Therapie der Hyperurikämie
Die Dauertherapie einer chronischen Hyperurikämie
stützt sich auf Senkung der Purinzufuhr, Diurese durch
Flüssigkeitszufuhr, Hemmung der Harnsäuresynthese
durch das Urikostatikum Allopurinol bzw. Steigerung
der Harnsäureausscheidung durch Urikosurika.
Urikostatika
Allopurinol ist das einzige in Deutschland zugelassene
Urikostatikum.
Wirkmechanismus: Allopurinol hemmt die endogene
Harnsäureproduktion und induziert eine vermehrte
renale Ausscheidung der besser wasserlöslichen Harn-
säurevorstufen Xanthin und Hypoxanthin.
Indikationen: Allopurinol ist bei allen Formen der Hy-
perurikämie (auch in Folge von Chemotherapie oder
Radiatio) indiziert. Es kann auch bei eingeschränkter
Nierenfunktion angewendet werden. Daneben kann
es bei Kalziumoxalatsteinen eingesetzt werden.
Pharmakokinetik: Allopurinol wird nach peroraler Gabe
gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und rasch
in der Leber in seinen aktiven Metaboliten Oxypurinol
umgewandelt. Die systemische Bioverfügbarkeit be-
trägt 80–90%.
Dosierungen: Zu Beginn der Behandlung wird eine mor-
gendliche Dosis von 300 mg/d empfohlen. Diese Dosis
kann dann bis maximal 800 mg/d gesteigert werden.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wird die Dosis
von Allopurinol entsprechend der Kreatininclearance
reduziert.
Unerwünschte Wirkungen: Zu Beginn der Behandlung
besteht die Gefahr eines reaktiven Gichtanfalls durch
Tabelle 7.1 Erhaltungsdosis von Allopurinol bei Niereninsuffizienz.
Kreatininclearance (ml/min)
0 100 mg alle 3 Tage
10
20
40
60
80
> 100
tion von 2–3 l/d ist erforderlich. Rasburicase ist zur Verhin-
derung des Tumorlyse-Syndroms bei hämatologischen
Malignomen zugelassen.
Mobilisierung von Harnsäuredepots. Deshalb sollte
die Behandlung nicht direkt nach einem Gichtanfall be-
gonnen werden. Am häufigsten werden exanthematöse
Hautreaktionen (ca. 4% der Fälle) beobachtet, schwere
Formen wie Lyell- oder Steven-Johnson-Syndrom sind
jedoch selten. Sehr selten wurde eine granulomatöse
Hepatitis oder Nephritis beobachtet. Auch Leuko- und
Thrombozytopenien sowie aplastische Anämien sind
sehr selten und wurden überwiegend bei niereninsuf-
fizienten Patienten beobachtet.
Interaktionen:
" Azathioprin und 6-Mercaptopurin: Da Azathioprin
und sein Metabolit 6-Mercaptopurin ebenfalls durch
die Xanthinoxidase metabolisiert werden, wird ihr
Abbau durch Allopurinol gehemmt. Dadurch kann
es zu schweren Intoxikationen mit lebensbedrohli-
chen Thrombo- und Leukozytopenien kommen. Bei
kombinierter Gabe muss die Dosis von Azathioprin
bzw. 6-Mercaptopurin auf ca. 25% der üblichen Dosis
reduziert werden. Gleichzeitig sind engmaschige
Blutbildkontrollen notwendig.
" Ampicillin: Bei gleichzeitiger Anwendung ist die lnzi-
denz allergischer Reaktionen erhöht.
" Orale Antikoagulanzien vom Dicumaroltyp und orale
Antidiabetika vom Typ der Sulfonylharnstoffe: Ihre
Wirkung kann durch Verdrängung aus der Plasma-
proteinbindung verstärkt werden.
" Urikosurika: Die urikostatische Wirkung wird durch
Urikosurika reduziert.
Kontraindikationen: Schwangerschaft und Stillzeit.
Allopurinoldosis
100 mg alle 2 Tage
100 mg täglich
150 mg täglich
200 mg täglich
250 mg täglich
300 mg täglich
è

è Infobox 7.2
Urikosurika
Wirkmechanismus: In therapeutischer Dosierung hem-
men Urikosurika die renale Harnsäurereabsorption und
steigern so die renale Harnsäureausscheidung.
Indikationen:
" Dauerbehandlung der asymptomatischen primären
Hyperurikämie, sofern diätetische Maßnahmen allein
keinen ausreichenden Erfolg aufweisen.
" Sekundäre Hyperurikämien.
Typische Wirkstoffe:
" Benzbromaron ist das Urikosurikum der 1. Wahl,
alleine oder in Kombination mit Allopurinol.
" Probenecid, der Prototyp der Urikosurika, wird heute
kaum noch eingesetzt.
Pharmakokinetik:
" Benzbromaron besitzt eine Bioverfügbarkeit von
50–60%, eine Plasmaproteinbindung von fast 100%
und eine Halbwertszeit von 2–3 h.
" Die Bioverfügbarkeit von Probenecid beträgt 100%,
die Plasmaproteinbindung 85–95% und die Halb-
wertszeit 4–8 h.
7 Therapie der Hyperurikämie
103
Dosierungen: Benzbromaron wird mit 50–100 mg/d
angewendet. Die Tagesdosis für Probenecid beträgt
25–500 mg. Beide Medikamente werden einschlei-
chend dosiert.
Unerwünschte Wirkungen: Häufig treten unter Pro-
benecid Gastrointestinalbeschwerden auf. Allergische
Reaktionen finden sich selten. Sowohl Benzbromaron
als auch Probenecid können die Bildung von Uratharn-
steinen begünstigen.
Interaktionen: Urikosurika konkurrieren mit anderen
Wirkstoffen um den tubulären Säuresekretionsmecha-
nismus.
" Salicylate führen zur Wirkabschwächung von Benz-
bromaron und Probenecid.
" Die Elimination von sauren Analgetika, Penicillinen
und Cephalosporinen, Sulfonamiden, Rifampicin,
Methotrexat, Allopurinol und p-Aminosalicylsäure
(PAS) wird durch Probenecid vermindert.
Kontraindikationen: Urikosurika sind bei Uratnephro-
pathien und Urolithiasis sowie bei stark eingeschränk-
ter Nierenfunktion kontraindiziert.
104
8 Therapie von Fettstoffwechselstörungen
Infobox 8.1 Hyperlipidämien
Als Hyperlipidämien werden Erhöhungen der Blutfette
im Nüchternserum bezeichnet.
" Abhängig von der Pathogenese werden primäre, also
genetisch determinierte und sekundäre Hyperlipid-
ämien, z.B. im Rahmen eines Diabetes mellitus
oder einer Hypothyreose unterschieden.
Welche Bedeutung hat die Konstellation „LDL-
è Cholesterin über 200 mg/dl und HDL-Cholesterin
unter 40 mg/dl“ für den betroffenen Patienten?
Die Konstellation „erhöhtes LDL und erniedrigtes HDL“ wird
auch als Dyslipoproteinämie bezeichnet. Zahlreiche klini-
sche Studien haben gezeigt, dass die Kombination von er-
höhtem LDL-Cholesterin und erniedrigtem HDL-Cholesterin
einen deutlichen Risikofaktor für Entwicklung und Ver-
schlechterung einer koronaren Herzkrankheit darstellt.
Bei normaler HDL-Konzentration steigt das Infarktrisiko ab
einer LDL-Konzentration von über 200 mg/dl steil an. Ist
zusätzlich das HDL vermindert, ist das Infarktrisiko bereits
ab einem LDL von 160 mg/dl erhöht.
Welche therapeutische Konsequenz ergibt sich
è hieraus für die betroffenen Patienten?
Patienten mit dem Risikofaktor Dyslipoproteinämie wird
eine lipidsenkende Therapie empfohlen. Abhängig von
Vorerkrankungen und individueller Risikokonstellation
wird heute ein Zielwert für LDL-Cholesterin zwischen
100–160 mg/dl empfohlen. Bei Patienten mit hohem kar-
diovaskulären Risiko sollte das LDL-Cholesterin unbedingt
auf Werte unter 100 mg/dl gesenkt werden!
Merke Das kardiovaskuläre Risiko ist gesteigert bei
Erhöhung des LDL-Cholesterins, Diabetes mellitus, Rau-
chern, zusätzlichen zerebrovaskulären Erkrankungen
oder positiver Familienanamnese für Myokardinfakt
oder Schlaganfall.
Einige Medikamente können eine Hyperlipidämie
è hervorrufen. Um welche Substanzen handelt es
sich und wie ist diese Nebenwirkung zu bewerten?
Thiazid- und Schleifendiuretika können einen leichten An-
stieg des VLDL- und LDL-Cholesterins und der Triglyzeride
verursachen. Die Lipidveränderungen sind aber ohne klini-
sche Bedeutung für die Dauertherapie. Betablocker erhö-
hen Triglyzeride und LDL-Cholesterin. Die Bedeutung für
die Langzeittherapie der Hypertonie und der koronaren
" Abhängig vom betroffenen Lipidtyp werden Hyper-
lipidämien in Hypercholesterinämien (Cholesterin
> 200 mg/dl), Hypertriglyzeridämien (Triglyzeride
> 200 mg/dl) und kombinierte Hyperlipidämien ein-
geteilt.
Herzkrankheit ist nicht bekannt. Hormonelle Kontrazep-
tiva stimulieren durch die Östrogenkomponente die hepa-
tische VLDL-Sekretion. Diese kann allerdings meistens durch
einen erhöhten VLDL-Katabolismus kompensiert werden, so
dass die Plasmatriglyzeride kaum ansteigen. Glukokorti-
koide bewirken nur in sehr hohen Dosen eine Hypertri-
glyzeridämie mit milchigem Plasma.
Sie stellen bei einem ansonsten gesunden Patienten
è eine kombinierte Hyperlipidämie fest. Insbeson-
dere liegen keine zusätzlichen atherogenen Risikofak-
toren vor. Der Patient fragt Sie, ob er nun wirklich sofort
Tabletten nehmen müsse. Was antworten Sie ihm?
Bei einem Patienten mit kombinierter Hyperlipidämie ohne
weitere atherogene Risikofaktoren wird zunächst ein nicht-
medikamentöser Therapieversuch durch Umstellung der
Lebensgewohnheiten versucht. In einigen Fällen kann der
Lipidspiegel allein durch diese Maßnahmen gesenkt werden.
Die Grundlagen jeder lipidsenkenden Therapie sind:
" Korrektur des Körpergewichts,
" Erhöhung der körperlichen Aktivität sowie
" eine lipidsenkende Diät. Dazu gehört eine cholesterin-
arme Ernährung durch eine Reduktion der Gesamtfett-
zufuhr auf unter 30% der Gesamtenergiezufuhr. Unge-
sättigte Fettsäuren sollten durch einfach oder mehrfach
ungesättigte Fettsäuren, komplexe Kohlenhydrate und
Balaststoffe ersetzt werden. Zur Senkung der Hypertri-
glyzeridämie sollte zusätzlich der Konsum von Alkohol
und zuckerreichen Lebensmittel reduziert oder vermie-
den sowie der Fischkonsum erhöht werden.
Lassen sich die erhöhten Lipidspiegel durch diese Maß-
nahmen nicht signifikant senken, ist eine medikamentöse
Therapie indiziert.
Ihnen wird ein Patient mit einem Serumcholesterin
è von 240 mg/dl vorgestellt. Der LDL-Anteil beträgt
180 mg/dl. Er berichtet Ihnen, dass sein Blutdruck seit
Jahren erhöht sei. Auf Nachfrage gibt er zu, nach wie
vor 1 Schachtel Zigaretten pro Tag zu rauchen. Wie
gehen Sie bei diesem Patienten vor?

Sobald neben einer Hyperlipidämie weitere atherogene
Risikofaktoren wie Hypertonie oder Nikotinabusus vorlie-
gen, ist eine medikamentöse Therapie indiziert. Bei einer
Hypercholesterinämie mit einem Cholesterinwert von
über 200 mg/dl sind HMG-CoA-Reduktasehemmer das
Mittel der Wahl. Diese Substanzklasse wird auch als Statine
bezeichnet. Zunächst sollte bei dem Patienten eine Mono-
therapie mit einem Statin begonnen werden. Lässt sich das
LDL-Cholesterin auch mit der maximal zugelassenen Dosis
nicht ausreichend senken, kann eine Kombination mit
einem Cholesterinresorptionshemmer, einem lonenaus-
tauscherharz oder einem Nikotinsäurederivat versucht
werden.
Wie wirken Statine?
è Die Verdachtsdiagnose lautet Statin-induzierten Myo-
Statine hemmen selektiv die HMG-CoA-Reduktase, das
Schlüsselenzym der Cholesterinbiosynthese. Der Choleste-
rinspiegel sinkt. Kompensatorisch werden die hepatischen
LDL-Rezeptoren vermehrt exprimiert. Durch eine vermehrte
Aufnahme von LDL-Partikeln in die Leber soll der intrazellu-
läre Cholesterinmangel ausgeglichen werden. Die Folge ist
eine überwiegende Senkung des Gesamt- und des LDL-Cho-
lesterins.
In den letzten Jahren hat man neben der choles-
è terinsenkenden Wirkung noch weitere Effekte
der Statine feststellen können. Worum handelt es sich
hierbei?
Neben ihrer Hauptwirkung auf die Cholesterinsenkung be-
einflussen die HMG-CoA-Reduktasehemmer zusätzlich die
Expression zahlreicher Gene und modulieren verschiedene
zelluläre Signalwege. Man spricht auch von den sog. pleio-
tropen Effekten der Statine. Diese Beobachtungen könnten
zu völlig neuen Indikationen für die HMG-CoA-Reduktase-
hemmer führen. So kann eine Therapie mit Cholesterinsyn-
thesehemmern gleichzeitig mit einer Stabilisierung vul-
nerabler atherosklerotischer Plaques einhergehen, z.B.
durch Reduktion des lipidreichen Kerns, Verringerung der
Entzündungsreaktion sowie Zunahme der extrazellulären
Matrix.
Merke Die stabilisierende Wirkung der Statine auf athe-
rosklerostische Plaques führte dazu, dass diese Substanz-
gruppe bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung
unabhängig vom Cholesterinwert zur Standardtherapie
zählen.
Warum wurde Cerivastatin 2001 aus dem Handel
è genommen?
Innerhalb kurzer Zeit sind in den USA 31 Todesfälle und welt-
weit weitere 21 Todesfälle durch Rhabdomyolysen und
akutes Nierenversagen berichtet worden. Die Mehrzahl
der Fälle wurde auf hohe Dosen von Cerivastatin und eine
Arzneimittelinteraktion mit Gemfibrozil zurückgeführt.
8 Therapie von Fettstoffwechselstörungen
105
Sie verschreiben einem Patienten Atorvastatin.
è Aufgrund einer Herzinsuffizienz mit begleitendem
Vorhofflimmern nimmt der Patient seit einiger Zeit
Digoxin. Worauf müssen Sie bei dieser Kombination
achten?
Diese Kombination kann durch eine Erhöhung der Digoxin-
spiegel bis hin zur Digoxin-Intoxikation zu Herzrhythmus-
störungen führen.
Einige Tage nach Beginn einer Statin-Therapie klagt
è ein Patient über Muskelschmerzen, Schwäche und
Druckempfindlichkeit der Oberschenkelmuskulatur. Im
Labor zeigt sich ein erhöhter CK-Wert. Worum handelt
es sich und wie gehen Sie weiter vor?
pathie. Der HMG-CoA-Reduktasehemmer muss abgesetzt
und der Patient auf eine andere lipidsenkende Therapie ein-
gestellt werden.
Ezetimib ist der erste zugelassen Cholesterinresorp-
è tionshemmer. Wie wirkt er?
Cholesterinresorptionshemmer hemmen selektiv den
Cholesterintransport aus der aufgenommenen Nahrung
in die intestinale Mukosazelle. Der sinkende Cholesterinspie-
gel steigert die Synthese der hepatischen LDL-Rezeptoren,
so dass vermehrt LDL-Cholesterin in die Leber aufgenom-
men wird. Das Serum-LDL-Cholesterin wird um ca. 20% ge-
senkt. Zusätzlich wird das HDL-Cholesterin um etwa 3,5%
erhöht.
Wie wirken Ionenaustauscherharze?
è
Ionenaustauscherharze wie z.B. Cholestyramin werden en-
teral nicht resorbiert. Sie binden im Darm an Gallensäuren
und unterbrechen so deren enterohepatischen Kreislauf.
Der Gallensäureverlust über den Stuhl stimuliert die Neu-
bildung von Gallensäuren aus Cholesterin in der Leber. Da-
durch sinkt die Cholesterinkonzentration und die hepatische
LDL-Rezeptorsynthese wird kompensatorisch gesteigert.
Durch die erhöhte Aufnahme in die Leber sinkt die LDL-Cho-
lesterinkonzentration im Blut.
Was müssen Sie einem Patienten raten, der zusätz-
è lich zu Cholestyramin das gerinnungshemmende
Medikament Phenprocoumon einnimmt?
Neben Gallen- und Fettsäuren binden Ionenaustauscher-
harze an Arzneimittel, die Säuregruppen enthalten. Folge
ist eine verminderte Resorption und eine herabgesetzte
Wirkung. Ein wichtiger Ratschlag für Patienten, die mit
einer solchen Kombination therapiert werden, ist das Ein-
halten eines zeitlichen Abstandes zwischen der Einnahme
beide Präparate. Der Patient sollte Phenprocoumon 1 Stun-
de vor oder 2–4 Stunden nach dem Austauscherharz ein-
nehmen.
106 8 Therapie von Fettstoffwechselstörungen
Merke Auch Acetylsalicylsäure, Statine, Herzglyko-
side und Thyroxin werden bei gleichzeitiger Einnahme
mit Cholestyramin vermindert resorbiert!
Kennen Sie neben der Hypercholesterinämie noch
è weitere Indikationen für den Einsatz von Ionen-
austauscherharzen?
Ionenaustauscherharze werden bei Digitoxinintoxikatio-
nen eingesetzt. Sie binden den Wirkstoff und führen so
zur Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs.
Bei einem partiellen Gallengangsverschluss kommt es zur
Einlagerung von Gallensäuren in die Haut, die Folge ist ein
zum Teil quälender Juckreiz. Cholestyramin bindet die Gal-
lensäuren im Darm und führt zu deren Ausscheidung.
Auch bei der durch Gallensäuren ausgelösten chologenen
Diarrhö ist der Einsatz von Ionenaustauscherharze indiziert.
Bei einem Patienten kommt es unter Therapie mit
è Cholestyramin zu einer Steatorrhö. Wie können
Sie sich diese Nebenwirkung erklären?
Durch die Bindung von Cholestyramin an Gallensäuren
stehen weniger Gallensäuren für die Emulgierung der Fette
im Darm zur Verfügung. Dies führt zu einer Fettresorp-
tionsstörung mit vermehrtem Fettgehalt des Stuhls.
Welches Medikament empfiehlt sich bei Patienten
è mit Hypertriglyzeridämie?
Bei einer ausgeprägten Hypertriglyzeridämie sollte nach
Ausschöpfung der nichtmedikamentösen Maßnahmen ein
Fibrat verschrieben werden. Fibrate steigern den Abbau
der VLDL-Triglyzeride durch Aktivierung der Lipoprotein-
lipase und senken dadurch den Plasmatriglyzeridspiegel
um 40–55%. Das LDL-Cholesterin wird um 5–25% gesenkt.
Welche Kontraindikationen für Fibrate kennen Sie?
è tionshemmer und Ionenaustauscherharze zur Verfügung.
Fibrate dürfen nicht bei Leber- und Gallenblasenerkran-
kungen, bekannten phototoxischen oder photoallergi-
schen Reaktionen, schwerer Niereninsuffizienz sowie in
Schwangerschaft und Stillzeit eingesetzt werden. Da die
Infobox 8.2 Therapie von Fettstoffwechselstörungen
Erhöhte Plasmakonzentrationen von Cholesterin, insbe-
sondere LDL-Cholesterin, spielen in der Pathogenese
der Atherosklerose eine wesentliche Rolle. Eine medi-
kamentöse Behandlung von Hyperlipidämien ist indi-
ziert, wenn:
" weitere atherogene Risikofaktoren vorliegen oder
" eine Ernährungsumstellung zu keiner signifikanten
Senkung der Blutfette geführt hat.
Gefahr von Rhabdomyolysen bei Kumulation der Substan-
zen steigt, muss die Nierenfunktion beachtet werden.
Worauf ist bei der Kombination eines HMG-CoA-Re-
è duktasehemmers mit einem Fibrat zu achten?
Beide Substanzgruppen werden in der Leber über das Cyto-
chrom P450-System metabolisiert. Die Folge ist eine gegen-
seitige Abbauhemmung mit einem erhöhten Risiko für
die Entwicklung einer Rhabdomyolyse. In der Praxis sollte
das zugegebene Medikament in geringer Dosierung vor-
sichtig titriert werden. Der CK-Wert und die Transaminasen
sollten nach 3–4 Wochen kontrolliert werden. Danach emp-
fiehlt sich in den ersten 3–6 Therapiemonate eine Kontrolle
dieser Parameter in 6-wöchigen Abständen.
Merke Die Kombination eines HMG-CoA-Reduktase-
hemmer mit Gemfibrozil ist kontraindiziert, da es hie-
runter zu gehäuftem Auftreten von Rhabdomyolysen
und akutem Nierenversagen gekommen ist!
Nikotinsäure ist ein erprobtes lipidsenkendes
è Mittel, das die VLDL- und LDL-Bildung vermindert.
Aufgrund seines ausgeprägten Nebenwirkungsprofils
wurde es in den letzen Jahren allerdings kaum noch
verschrieben. Um welche Nebenwirkungen handelt es
sich und was wird stattdessen verordnet?
Bei der Anwendung von Nikotinsäure treten Nebenwirkun-
gen wie Flush, gastrointestinale Störungen, Juckreiz und
Hautpigmentierungen auf. Heute werden nur noch Re-
tardpräparate und Nikotinsäureanaloga wie Acipimox
verwendet, die langsamer anfluten und besser verträglich
sind.
Merke Zur Behandlung von Hypercholesterinämien
stehen HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, Cholesterinresorp-
Zur Therapie von Hypertriglyzeridämien werden Fibrate
sowie Nikotinsäure und Derivate angewendet.
Statine (HMG-CoA-Reduktase-Hemmer)
Wirkmechanismus: Kompetitive Hemmung der HMG-
CoA-Reduktase (geschwindigkeitsbestimmendes En-
zym der Cholesterinbiosynthese). Statine senken das
erhöhte Gesamt- und LDL-Cholesterin sowie die Tri-
glyzeride.
è

è Infobox 8.2
Indikationen: Statine gelten als Mittel der Wahl bei
Hypercholesterinämie. Simvastatin und Pravastatin
sind auch für Kinder mit familiärer Hypercholesterin-
ämie ab dem 10. Lebensjahr zugelassen.
Merke Bei Erfolglosigkeit der Monotherapie können
Statine mit Cholesterinresorptionshemmern, gallen-
säurebindenden Harzen und Nikotinsäure kombiniert
werden. Eine Kombination mit Fibraten ist möglich, sollte
aber aufgrund des erhöhten Rhabdomyolyserisikos nur in
Ausnahmefällen erfolgen.
Typische Wirkstoffe: Die ersten verfügbaren Statine
Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin stammen aus
Aspergillus terreus. Simvastatin und Pravastatin wer-
den heute halbsynthetisch, die neueren Wirkstoffe
wie Fluvastatin oder Atorvastatin vollsynthetisch her-
gestellt.
Pharmakokinetik: Die genannten Statine weisen Bio-
verfügbarkeiten von unter 20% auf. Mit Ausnahme
von Pravastatin ist die Plasmaproteinbindung hoch.
Die Halbwertszeiten betragen ca. 3 h, nur Atorvastatin
weist eine Halbwertszeit von 11–30 h auf. Fast alle
Statine werden durch das Cytochrom P450-System
metabolisiert. Das Isoenzym CYP 3A4 stellt den Haupt-
abbauweg für Lovastatin, Simvastatin und Atorvastatin
dar, Fluvastatin wird überwiegend über CYP 2C9 ver-
stoffwechselt. Alle Statine außer Pravastatin und Flu-
vastatin sollten bei ausgeprägter Niereninsuffizienz in
ihrer Dosis reduziert werden.
Dosierungen: Die Standarddosierungen liegen für
Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin bei 40 mg/d,
für Atorvastatin bei 10 mg/d und für Fluvastatin bei
40–80 mg/d.
Unerwünschte Wirkungen: Statine sind im Allgemeinen
gut verträglich und sicher in der Anwendung. Zur Ver-
meidung von Nebenwirkungen sollten sie einschlei-
chend dosiert werden. Zu Beginn der Behandlung treten
häufig unspezifische gastrointestinale Symptome wie
Bauchschmerzen, Blähungen, Obstipation, Übelkeit
und Diarrhöen auf. Selten werden grippeähnliche
Symptome wie Husten, Rhinitis und Kopfschmerzen be-
obachtet. Dosisabhängig kommen gelegentlich Muskel-
beschwerden vor, die besonders bei sportlichen Aktivi-
täten auftreten. In seltenen Fällen werden ein reversib-
ler Anstieg der Transaminasen, Hautausschläge und
Pruritus beobachtet. Schwere Myopathien bis hin zu
Rhabdomyolysen sind sehr selten und treten meist in
Kombination mit anderen Arzneimitteln auf.
8 Therapie von Fettstoffwechselstörungen
107
Interaktionen: Bei gleichzeitiger Einnahme von Arznei-
mitteln, die mit dem CYP-System interagieren, besteht
die Gefahr einer verminderten Statinelimination. Als
schwerste Wechselwirkung wurden Rhabdomyolysen
mit Gefahr des konsekutiven Nierenversagens beschrie-
ben. Für Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin sind
Kombinationen mit starken CYP 3A4-Inhibitoren wie
Makrolid- und Ketolidantibiotika, HIV-Protease-Inhibi-
toren und Antimykotika vom Azoltyp zu vermeiden.
Der Genuss größerer Mengen Grapefruitsaft wird für
die hauptsächlich über CYP 3A4 metabolisierten Statine
nicht empfohlen. Neben den Interaktionen am CYP-Sys-
tem spielen auch Gen-Polymorphismen dieses Systems
eine Rolle. So zeigen Patienten mit geringer Aktivität
von CYP 2D6 deutlich stärkere lipidsenkende Effekte
unter Behandlung mit Simvastatin bei gleichzeitig ver-
mehrten Nebenwirkungen. CYP 2D6-Ultra-Metaboli-
zer, die eine vermehrte Enzymausstattung für diese
Isoform besitzen, sprechen vermindert auf Simvastatin
an.
Kontraindikationen: Bei aktiven Lebererkrankungen
sowie während Schwangerschaft (keine ausreichende
Erfahrung beim Menschen) und Stillzeit (unterschiedli-
cher Übertritt in die Muttermilch) sind Statine kontra-
indiziert. Bei vorbestehenden Myopathien ist größte
Vorsicht geboten und anhand der Nutzen/Risiko-Abwä-
gung über eine Therapie zu entscheiden.
Cholesterinresorptionshemmer (Ezetimib)
Der einzige zugelassene Wirkstoff, der die Cholesterin-
resorption hemmt, ist Ezetimib. Neben der freien Kom-
bination mit Statinen ist auch die Fixkombination mit
Simvastatin erhältlich.
Wirkmechanismus: Ezetimib hemmt die intestinale
Cholesterinresorption um mehr als 50% und führt trotz
einer kompensatorisch gesteigerten Cholesterinbiosyn-
these zu einem Abfall von Gesamt- und LDL-Cholesterin
von 20%.
Indikationen: Siehe Statine.
Pharmakokinetik: Ezetimib wird nach peroraler Gabe
rasch resorbiert. Es bindet fast vollständig an Plasma-
proteine. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend über
den Gastrointestinaltrakt, zu 11% über die Nieren. Die
Halbwertszeit beträgt ca. 22 h.
Dosierung: Ezetimib ist in einer Dosierung von 1-mal
täglich 10 mg zugelassen.
Unerwünschte Wirkungen: Ezetimib wird in der Mono-
therapie gut vertragen. Am häufigsten treten Kopf- und
Bauchschmerzen sowie Durchfall auf. In Kombination
mit einem Statin wurde kein höheres Risiko für eine
è
108 8 Therapie von Fettstoffwechselstörungen
è Infobox 8.2
Myopathie beobachtet. Selten wurden Überempfindlich-
keitsreaktionen einschließlich Hautausschlag und An-
gioödem beobachtet.
Interaktionen: Das gallensäurebindende Harz Choles-
tyramin bindet als Anionentauscher auch Ezetimib
und verringert die resorbierte Wirkstoffmenge um
mehr als 50%. Bei Kombination mit Cyclosporin A
kann die resorbierte Ezetimibmenge erhöht sein, so
dass bei diesen Patienten Ezetimib mit Vorsicht ange-
wendet werden sollte.
Kontraindikationen: Ezetimib ist bei bekannter Über-
empfindlichkeit, aktiven Lebererkrankungen oder
schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert. Zudem
sollte die Kombination mit Statinen nicht in Schwanger-
schaft und Stillzeit angewendet werden.
Ionenaustauscherharze
Wirkmechanismus: Die gallensäurebindenden Harze
unterbrechen den enterohepatischen Kreislauf der
Gallensäuren. Der Gallensäureverlust über den Stuhl
stimuliert die hepatische Gallensäurenneubildung aus
Cholesterin. Der Cholesterinspiegel sinkt und die Ex-
pression von hepatischen LDL-Rezeptoren wird gestei-
gert. Die Harze erreichen eine Senkung des LDL-Choles-
terins um 15–20%.
Indikationen:
" Hypercholesterinämie,
" cholestatischer Pruritus,
" chologene Diarrhö,
" Digitoxinintoxikation.
Typische Wirkstoffe: Die in Deutschland verfügbaren
Wirkstoffe sind Cholestyramin und Colestipol. Sie wer-
den als Granulat angeboten.
Pharmakokinetik: Die Substanzen sind wasserlöslich
und quellen unter Wasseraufnahme auf, werden im
Darmlumen aber weder metabolisiert noch resorbiert.
Dosierungen: Die Tagesdosen für Cholestyramin betra-
gen 16–24 g und für Colestipol 20–25 g.
Unerwünschte Wirkungen: Konsistenz und Geschmack
der Harze werden von vielen Patienten als unangenehm
empfunden. Dazu treten dosisabhängig bei 50% der
Patienten Obstipation und Blähungen auf. Diese
Punkte führen zu einer schlechten Akzeptanz dieser
Wirkstoffe. Die langsame und vorsichtige Eindosierung
mit wöchentlicher Dosissteigerung senkt die Inzidenz
der Nebenwirkungen und fördert die Compliance. Ini-
tial wird häufig ein passagerer Anstieg der Transami-
nasen ohne klinische Relevanz beobachtet. In seltenen
Fällen kann, besonders unter hohen Dosierungen und
langer Therapiedauer, eine Beeinträchtigung der Re-
sorption fettlöslicher Vitamine (A, D, E und K) auftreten.
Interaktionen: Cholestyramin und Colestipol können
aufgrund ihrer adsorptiven Eigenschaften die Resorpti-
on anderer Medikamente beeinträchtigen. Dazu ge-
hören Kumarinderivate, Herzglykoside, Thiazide und
Schilddrüsenhormone. Diese Medikamente sollten
1 Stunde vor bzw. 2–4 Stunden nach den Ionenaustau-
scherharzen eingenommen werden.
Kontraindikationen: Bei kompletter Gallenwegsob-
struktion sind gallensäurebindende Harze kontraindi-
ziert. Chronische Obstipation stellt eine relative Kontra-
indikation dar.
Fibrate
Wirkmechanismus: Fibrate steigern den Katabolismus
der VLDL-Triglyzeride durch Aktivierung der Lipo-
proteinlipase und senken dadurch die Plasmatri-
glyzeride um 40–55% und weniger deutlich das LDL-
Cholesterin (um 5–25%). Das HDL-Cholesterin steigt
um 10–25% an. Gleichzeitig wirken Fibrate als Agonis-
ten am Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptor α
(PPAR-α). Als ligandenaktivierter Transkriptionsfaktor
reguliert er die Aktivität zahlreicher Gene des Zellstoff-
wechsels. Während PPAR-γ-Agonisten eine wichtige
Rolle in der Regulation des Blutzuckers und der Insulin-
sensitivität spielen, modulieren PPAR-α-Agonisten zahl-
reiche Gene des Fettsäure- und Lipoproteinstoffwech-
sels.
Indikationen: Mittel der Wahl bei Hypertriglyzerid-
ämien.
Typische Wirkstoffe: Heute werden vor allem Beza-
fibrat, Fenofibrat und Gemfibrozil verwendet.
Unerwünschte Wirkungen: Typische Nebenwirkungen
der Fibrate sind gastrointestinale Beschwerden: Übel-
keit, Oberbauchschmerzen, Erbrechen, Meteorismus
und Flatulenz. Häufig wird besonders zu Beginn der
Therapie ein Anstieg der Transaminasen beobachtet.
Seltenere Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Mü-
digkeit, Schwindel, Exantheme, Pruritus, Haarausfall,
Libido- und Potenzstörungen, Gewichtszunahme sowie
Myalgien. Ob unter Therapie mit Fibraten vermehrt
Gallensteine auftreten, ist bisher nicht abschließend
geklärt.
Kontraindikationen:
" Gemfibrozil darf nicht in Kombination mit Statinen
verabreicht werden, da vermehrt schwere Myopa-
thien und Rhabdomyolysen beobachtet wurden.
" Bezafibrat und Fenofibrat in retardierter Form dürfen
bei Nierenfunktionseinschränkung nicht mehr ge-
geben werden, für Gemfibrozil muss die Dosis erst
bei höhergradiger Niereninsuffizienz reduziert wer-
den.
è
 8 Therapie von Fettstoffwechselstörungen
109

è Infobox 8.2

Nikotinsäure und ihre Derivate
Wirkmechanismus: Nikotinsäure und ihre Derivate
senken nicht nur die VLDL- und LDL-Produktion, son-
dern in Abhängigkeit vom Typ der Stoffwechselstörung
auch die Serumtriglyzeride und das Serumcholesterin.
Die VLDL-Konzentration sinkt, das HDL-Cholesterin
steigt an.
Indikationen: Hypertriglyzeridämie und kombinierte
Hyperlipidämie
Unerwünschte Wirkungen: Die Anwendung wird durch
zahlreiche Nebenwirkungen begrenzt. Nach der Ein-
nahme tritt häufig eine Flush-Symptomatik auf, die
als sehr unangenehm empfunden wird und mit einem
Wärmegefühl und gelegentlich Urtikaria einhergeht.
Die Symptomatik verliert sich im Verlauf der Therapie.
Weiterhin treten gastrointestinale Störungen und re-
versible Hautpigmentierungen auf.
Merke Wegen der Flush-Symptomatik werden heute
nur noch Retardpräparate und Nikotinsäureanaloga
wie Acipimox verwendet, die langsamer anfluten und bes-
ser verträglich sind.

Tabelle 8.1 Wirkprofile von Lipid-senkenden Medikamenten.

Medikament Cholesterinsenkung Triglyzeridsenkung HDL-Erhöhung

HMG-CoA-Reduktasehemmer ++++ + +

Cholesterinresorptionshemmer ++++ + +

Ionenaustauscherharze +++ – +

Nikotinsäure und Derivate ++ +++ +++

Fibrate + +++ ++
110
9 Therapie der Osteoporose
Eine 73-jährige Patientin wird wegen starker
è Rückenschmerzen in die Notaufnahme gebracht.
Ein Trauma ist nicht eruierbar. Auf Nachfrage berichtet
sie, dass sie eigentlich schon seit längerer Zeit unter stän-
digen Rückenschmerzen leide und in den letzten 3 Jahren
um 4 cm „geschrumpft“ sei. Die Röntgenaufnahme der
LWS zeigt einen Einbruch von 2 Wirbelkörpern und eine
generalisierte Demineralisierung des Knochens. Welche
Verdachtsdiagnose haben Sie?
Die wahrscheinlichste Diagnose lautet Wirbelkörperbruch
bei postmenopausaler Osteoporose. Bei der Osteoporose
handelt es sich um eine generalisierte Skeletterkrankung
mit erniedrigter Knochenmasse, gestörter Mikroarchitektur
des Knochens und erhöhter Frakturneigung. Sie tritt am
häufigsten als primäre Osteoporose postmenopausal in-
folge des Östrogenmangels mit gesteigertem Knochen-
abbau auf.
Sie haben soeben von der primären Osteoporose
è gesprochen. Gibt es auch eine sekundäre Osteo-
porose?
Die häufigsten Ursachen einer sekundären Osteoporose
sind eine Langzeittherapie mit Glukokortikoiden und eine
längere Immobilisation. Auch eine lang dauernde Therapie
mit Gonadorelin oder Heparin kann eine Osteoporose be-
günstigen.
Zu welcher Basistherapie würden Sie Ihrer Patientin
è mit postmenopausaler Osteoporose raten?
Die kombinierte Gabe von Vitamin D3 und Kalzium in einer
Dosierung von 500–1000 mg/d gilt als Mittel der Wahl zur
Basistherapie der Osteoporose. Vitamin D3 erhöht über För-
derung der enteralen Resorption von Kalzium und Hem-
mung der renalen Exkretion die Kalziumkonzentration im
Blut und unterstützt die Einlagerung von Kalzium und Phos-
phat in den Knochen. Die Mineralisierung der Knochen-
grundsubstanz wird verbessert. Auch die alleinige Gabe
von Kalziumsalzen ist verbreitet.
Merke
Auch in der Primärprävention der Osteoporose
gilt die Kombination von Vitamin D3 und Kalzium als
Mittel der Wahl. Zusätzlich sollten mögliche
Risikofaktoren wie z.B. Rauchen, hoher Alkoholkonsum
und Bewegungsmangel ausgeschaltet werden. Körper-
liches Training, insbesondere mit Druckbelastung der
Knochen, wirkt dem altersbedingten Knochenverlust ent-
gegen.
Kalziumsalze zeichnen sich durch viele Arzneimit-
è telinteraktionen aus, so dass Sie bei ihrem Einsatz
immer eine eventuelle Begleittherapie im Auge haben
müssen. Für welche Medikamente gilt dies besonders?
Interaktionen entstehen durch Komplexbildung mit Kal-
ziumsalzen und durch Erhöhung des Serumkalziumspiegels:
" Durch die Komplexbildung wird die Resorption von
Tetrazyklinen, Chinolonen und Fluoriden vermindert,
die Resorption von Aluminium- und Bismutsalzen da-
gegen beschleunigt.
" Durch Erhöhung des Kalziumspiegels im Blut ist die
Empfindlichkeit gegenüber Digitalisglykosiden erhöht,
so dass es zu Herzrhythmusstörungen kommen kann.
Kennen Sie Interaktionen der Vitamin D3-Präpa-
è rate?
Bei gleichzeitiger Gabe von Cholestyramin ist die Auf-
nahme von Vitamin D3 und seinen Derivaten vermindert.
Phenytoin und Barbiturate beschleunigen den Vitamin-
abbau durch Induktion hepatischer Enzyme und beeinträch-
tigen damit seine Wirkung. Glukokortikoide hemmen die
Kalziumaufnahme im Darm. Daher werden sie auch zur Be-
handlung einer Vitamin D-Intoxikation eingesetzt. Bei
gleichzeitiger Gabe von kalziumhaltigen Präparaten ist
das Risiko einer Hyperkalzämie erhöht. Dies gilt auch für
die Kombination mit Thiaziddiuretika. Vorsicht ist auch
bei gleichzeitiger Einnahme von Digitalis-Präparaten ge-
boten, da der Anstieg der Kalziumkonzentration im Blut
Herzrhythmusstörungen hervorrufen kann.
Ihre Patientin mit postmenopausaler Osteoporose
è wird aufgrund eines Hypertonus gleichzeitig mit
einem Diuretikum behandelt. Welches Diuretikum bie-
tet sich in ihrem Falle an?
Thiaziddiuretika vermindern die renale Kalziumausschei-
dung. Dieser Effekt kann zur Behandlung der Osteoporose
eingesetzt werden.
Kennen Sie neben der Osteoporose noch weitere
è Indikationen für den Einsatz von Vitamin D3?
Vitamin D3 wird zur Prophylaxe und Therapie von Rachitis
und Osteomalazie eingesetzt. Außerdem wird es zur An-
hebung des Serumkalziumspiegels bei hypokalzämischen
Erkrankungen wie dem Hypoparathyreoidismus verwen-
det. In der Dermatologie wird Vitamin D3 aufgrund seiner
antiproliferativen und möglicherweise immunmodulieren-
den Eigenschaften auch topisch bei der Psoriasis-Therapie
empfohlen.
 9 Therapie der Osteoporose
111

Warum sollten Sie vor dem Einsatz von Vitamin D3
è auf die Nierenfunktion des Patienten achten?
Vitamin D3 bzw. Cholecalciferol wird erst im Körper durch
2 Hydroxylierungsschritte in Leber und Niere in seine aktive
Form, das 1,25-Dihydroxycholecalciferol bzw. Kalzitriol um-
gewandelt. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk-
tion sollten daher gleich die aktive Form Kalzitriol erhalten,
um die beeinträchtigte Hydroxylierung in der Niere zu um-
gehen.

Infobox 9.1 Vitamin D-Stoffwechsel

Haut
7-Dehydrocholesterol

Sonnenlicht

Cholecalciferol
(Vitamin D3)
Leber
25-Hydroxylase

Kalzidiol
(25-Hydroxy- Parathormon
cholecalciferol) Östrogene
Niere + Hypokalzämie
Hypophosphatämie

24-Hydroxylase 1α-Hydroxylase
–
–
24,25-Dihydoxy- Kalzitriol Hyperkalzämie
cholecalciferol (1,25-Dihydroxy- Hyperphosphatämie
(inaktiv) cholecalciferol) Kortikosteroide
Abb. 9.1 Vitamin D-Stoffwechsel.

Welche unerwünschten Wirkungen von Vitamin
è D3-Präparaten sind Ihnen bekannt?
Die übermäßige Einnahme von Vitamin D3 führt zu Hyper-
kalzämie, die sich in Übelkeit, Obstipation, Depression,
Schwäche und Müdigkeit äußert. Bei längerfristiger Ein-
nahme lagern sich Kalziumsalze in Niere und ableitenden
Harnwegen ab und können zur Steinbildung führen.
Zusätzlich zur Basistherapie der Osteoporose sollte
è Ihre Patientin auch eine knochenspezifische Thera-
pie erhalten. Welche Substanzgruppe wird in dieser
Indikation als Mittel der 1. Wahl eingesetzt?
Therapie der Wahl sind die oral einzunehmenden Bis-
phosphonate Alendronat und Risedronat. Als stabile Ana-
loga der endogenen Pyrophosphorsäure binden sie spe-
zifisch an das Hydroxylapatit des Knochens. Gleichzeitig
hemmen Bisphosphonate nach ihrer Aufnahme und An-
reicherung in den Osteoklasten deren Aktivität.
Merke Bisphosphonate sind die effektivsten Inhibito-
ren des Knochenabbaus und damit Therapie der Wahl
bei Osteoporose!
Was müssen Sie Ihrer Patientin vor der erstmaligen
è Einnahme von Alendronat erklären?
Für Alendronat gilt eine spezielle Einnahmevorschrift, da
es bei nicht sachgerechter Einnahme eine Schädigung des
Ösophagus verursachen kann. Wichtig ist, dass die Patientin
Alendronat 30 Minuten vor der 1. Mahlzeit mit einem
vollen Glas Wasser im Stehen zu sich nimmt. Danach sollte
sie sich mindestens 30 Minuten nicht mehr hinlegen. Hier-
durch wird die Gefahr der Ösophagusreizung deutlich ge-
senkt.
Welchen Vorteil haben parenteral zu applizierende
è Bisphosphonate?
Parenteral zu applizierende Bisphosphonate wie z.B.
Zoledronat können in Intervallen von mehreren Wochen
appliziert werden. Trotzdem scheint die Hemmung des
112 9 Therapie der Osteoporose

Welche unerwünschten Nebenwirkungen treten

Knochenabbaus den oral einzunehmenden Bisphosphona-
ten vergleichbar. Auch die oralen Bisphosphonate können
bei gleicher Wirksamkeit im Wochenabstand eingenom-
men werden, da hinsichtlich der Knochendichte kein Unter-
schied zwischen der täglichen und der wöchentliche Gabe
gezeigt werden konnte.
è häufig nach intravenöser Applikation von Bis-
phosphonaten auf?
Nach i.v.-Gabe kommt es häufiger zu grippeähnlichen
Symptomen mit Knochenschmerzen, Fieber, Müdigkeit
und Schüttelfrost.

Infobox 9.2 Bisphosphonate

Tabelle 9.1 Pharmakokinetische Daten und Indikationen der Bisphosphonate.

Wirkstoff Dosierung Halbwertszeit im Gabe Anwendung

Knochen

Alendronat 10 mg/d oder > 10 Jahre p.o. postmenopausale

50 mg/Woche Osteoporose

Etidronat 400 mg/d für 2–10 Wochen p.o. postmenopausale

14 Tage, Zyklus alle Osteoporose,
90 Tage wiederholen M. Paget

Ibandronat 1–2×2–4 mg alle 10–60 Stunden i.v. Tumor-Hyperkalzämie/

3–4 Wochen -Osteolysen

Risedronat 35 mg/Woche 20 Tage p.o. M. Paget, postmeno-

pausale Osteoporose

Zoledronat 4 mg alle 3–4 Wochen 6 Tage i.v. Tumor-Hyperkalzämie/

-Osteolysen

Bei der Hormonersatztherapie sind die Östrogene

è für die Verminderung der Knochenresorption ver-
antwortlich. Warum wird die Hormonsubstitution im
Rahmen der Osteoporose aber mit einer Östrogen/Gesta-
genkombination durchgeführt?
Die Häufigkeit Östrogen-induzierter Endometriumkarzi-
nome wird durch die Kombination mit Gestagenen erheb-
lich reduziert.
Warum wird heute einer Therapie mit dem Östro-
è genrezeptormodulator Raloxifen gegenüber der
ursprünglichen Hormonsubstitution mit Östrogen/Ge-
stagenkombinationen der Vorzug gegeben?
Verschiedene Studienergebnissen zeigten, dass die Hormon-
ersatztherapie zu einem Anstieg von Herz-Kreislauf-Erkran-
kungen und einer erhöhten Rate an Mammakarzinomen
führte. Der selektive Östrogenrezeptormodulator Raloxi-
fen wirkt als Antiöstrogen auf Brustdrüse und Gebärmutter
und als Östrogen auf den Knochen- und Lipidstoffwechsel.
Er stellt daher eine geeignete Alternative zur Hormonersatz-
therapie dar und gilt heute zusammen mit den Bisphospho-
naten als Therapie der Wahl bei Osteoporose.
Merke Vitamin D3 und Kalzium werden zur Basis-
therapie der Osteoporose eingesetzt. Evidenzbasiert
stellen die oralen Bisphosphonate Alendronat und Rise-
dronat und der selektive Östrogenrezeptormodulator Ra-
loxifen die Mittel der 1. Wahl zur knochenspezifischen
Therapie der Osteoporose dar. Randomisierte Studien
zeigten, dass die Knochenresorption vermindert und die
Knochenmasse in der Wirbelsäule und den Hüftknochen
erhöht wird. Dadurch sinkt die Inzidenz von Wirbelkörper-
und Schenkelhalsfrakturen.
Kalzitonin gehört zu den Mitteln der 2. Wahl bei
è Osteoporose, da seine Wirkung nicht eindeutig be-
legt ist. Charakterisieren Sie den Wirkstoff Kalzitonin!
Kalzitonin wird in den C-Zellen der Schilddrüse gebildet
und ist der Gegenspieler des Parathormons: Es hemmt
die Osteoklasten und vermindert so die Freisetzung von
Kalzium aus dem Knochen. Gleichzeitig wirkt Kalzitonin
zentral analgetisch. Kalzitonin kann i.v., s.c., i.m. oder
als Nasenspray angewendet werden.

Bei welchen Erkrankungen wird Kalzitonin einge-
è setzt?
Kalzitonin wird vorwiegend bei Erkrankungen mit ge-
steigertem Knochenumbau wie Morbus Paget und Osteo-
porose eingesetzt. Bei Morbus Paget führt die chronische
Applikation zu langfristiger Besserung der Symptomatik,
bei der postmenopausalen Osteoporose zu signifikanter Ab-
nahme des Risikos für Wirbelkörperfrakturen. Kalzitonin
wird ferner bei tumorbedingten Knochenschmerzen
und zur Therapie einer Hyperkalzämie infolge tumor-
bedingter Osteolyse angewendet.
Nennen Sie unerwünschte Wirkungen und Kontra-
è indikationen für Kalzitonin!
Unerwünschte Wirkungen unter Kalzitonin sind Übel-
keit, Erbrechen und ein Wärmegefühl nach Applikation.
Als Kontraindikationen gelten Hypokalzämie sowie
Schwangerschaft und Stillzeit.
Warum werden Fluoride zur Osteoporosetherapie
è nicht mehr verwendet?
Fluoride stimulieren die Osteoblasten und damit den
Knochenanbau. Radiologisch nimmt die Knochendichte
zwar zu, allerdings ist die Festigkeit des neugebildeten
Knochens vermindert. Dies führte dazu, dass Fluoride in
der Osteoporosetherapie heute nicht mehr empfohlen
werden.
9 Therapie der Osteoporose
113
Bei welcher Patientengruppe werden Fluoride
è heute noch häufig eingesetzt?
Fluoride werden niedrigdosiert häufig in Kombination mit
Vitamin D3 bei Säuglingen und Kleinkindern zur Karies-
prophylaxe eingesetzt.
Welches Parathormon-Analogon wird zur Behand-
è lung der Osteoporose verwendet?
Das Parathormon-Analogon Teriparatid wird bei manifester
postmenopausaler Osteoporose angewendet. Es handelt
sich um die rekombinante Form von PTH1–34. Intermittie-
rend subkutan gegeben stimuliert es die Knochenneu-
bildung.
Kennen Sie ein Medikament, das speziell bei der
è Therapie der akuten Tibiafraktur zugelassen ist?
Bei der Behandlung der akuten Tibiafraktur des Erwachse-
nen ist Dibotermin α als unterstützende Maßnahme zur
chirurgischen Standardtherapie zugelassen. Es wird lokal
in den Bruchspalt eingebracht. Bei Dibotermin α handelt
es sich um rekombinantes humanes Bone-Morphogenetic
Protein-2, kurz BMP-2, das an Mesenchymzellen bindet
und ihre Differenzierung zu Osteoblasten und Chondrozyten
anregt.
114

10 Therapie von Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalts

10.1 Störungen des Wasser- und Natriumhaushalts

Infobox 10.1 Isovolämie und Isotonie

Die Aufrechterhaltung des extrazellulären Volumens
(Isovolämie) und des osmotischen Gleichgewichts zwi-
schen Extra- (EZR) und Intrazellulärraum (IZR) (Iso-
tonie) hängen eng zusammen. Abweichungen von der
Isotonie führen zu Wasserverschiebungen zwischen
EZR und IZR, um den osmotischen Druck in beiden
Kompartimenten anzugleichen. Der extrazelluläre os-
motische Druck wird im Wesentlichen durch Natrium-
und Chloridionen, der intrazelluläre osmotische Druck
v.a. durch Kalium, Magnesium, organische Säuren
und Phosphat bestimmt.
Die Homöostase des Wasser- und Elektrolythaushalts
wird über 3 hormonelle Systeme reguliert:
" Bei Volumenmangel und Blutdruckabfall wird das
Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) akti-
viert. Es führt über die Bildung von Angiotensin II
zur Vasokonstriktion und über vermehrte Sekretion
von Aldosteron zur renalen Natrium- und Wasser-
retention.
" Bei Volumenüberschuss wird das atriale natriure-
tische Hormon in den Vorhöfen freigesetzt. Es indu-
ziert eine Vasodilatation und hemmt das RAAS.
" Abweichungen von der Isotonie führen via Osmo-
rezeptoren zur Sekretion des antidiuretischen Hor-
mons und induzieren Antidiurese und Vasokonstrik-
tion.

Infobox 10.2 Einteilung und Ursachen von Dehydratation und Hyperhydratation

Tabelle 10.1 Dehydratation und Hyperhydratation.

Dehydratation Hyperhydratation

Einteilung Ätiologie Einteilung Ätiologie

isotone Dehydratation gesteigerter Wasser- isotone Hyperhydratation Überinfusion mit isotoner

(H2O-Verlust=Na+-Verlust)
und Elektrolytverlust (H2O-Überschuss=Na+- Salzlösung
(z.B. Erbrechen, Diarrhö, Überschuss) Herz-/Niereninsuffizienz
unkontrollierte Diuretika-
Hypoproteinämie
therapie, polyurische
sekundärer
Nierenerkrankungen)
Hyperaldosteronismus
SIADH

hypotone Dehydratation nach Ausgleich einer hypotone Plasmaverlust

(H2O-Verlust < Na+-Verlust) isotonen Dehydratation Hyperhydratation Trinken von entsalztem
mit kochsalzfreiem (H2O-Überschuss > Na+- Wasser
(hypotonem) Wasser Überschuss)

hypertone Dehydratation Dursten hypertone Trinken hypertoner Lösung

(H2O-Verlust > Na+-Verlust) starkes Schwitzen Hyperhydratation (z.B. Meerwasser)
Diabetes insipidus (H2O-Überschuss < Na+-
Überschuss)

Wonach richtet sich die Therapie bei Dehydrata-
è tion?
Die Therapie richtet sich nach dem Schweregrad der Ex-
sikkose sowie nach Entstehungszeit und Art der Dehydra-
tation.
Wie können Sie den Flüssigkeitsverlust anhand der
è klinischen Symptome näherungsweise abschätzen?
Die klinische Einschätzung des Flüssigkeitsdefizits erfolgt
anhand des Ausmaßes der Hypovolämiesymptome:
" Durstgefühl weist auf ein Flüssigkeitsdefizit von bis zu
2 Litern hin.
" Kommen trockene Haut und Schleimhäute hinzu, beträgt
das Flüssigkeitsdefizit etwa 2–4 Liter.
" Zusätzliche Kreislaufsymptome mit Tachykardie und
Hypotonie sprechen für ein Flüssigkeitsdefizit von über
4 Litern.
Bei Patienten in der polyurischen Phase des akuten
è Nierenversagens besteht die Gefahr einer starken
Dehydratation durch den Wasser- und Elektrolytverlust.
Welche Form der Dehydratation liegt hier vor und wie
therapieren Sie diese?
Sind der Verlust von Wasser und Natrium etwa gleich groß,
bleibt der osmotische Druck des Plasmas konstant. Der
Volumenverlust betrifft daher ausschließlich den Extravasal-
raum. Es liegt eine isotone Dehydratation vor. Bei mäßiger
isotoner Dehydratation wird zunächst eine orale Substitu-
tion mit Flüssigkeit und Elektrolyten angestrebt, z.B. mit
Elotrans oder Oralpädon. Bei ausgeprägter Exsikkose wird
eine parenterale Substitution mit isotoner Elektrolytlösung
z.B. Ringer-Infusionslösung vorgenommen. Gleiches gilt,
wenn eine orale Zufuhr nicht möglich ist, z.B. bei bewusst-
losen Patienten.
Eignet sich eine 5%-ige Glukoselösung zur intrave-
è nösen Behandlung einer isotonen Dehydratation?
Die 5%-ige Glukoselösung ist nicht geeignet, da nach Meta-
bolisierung der Glukose nur freies Wasser zurückbleibt.
Dies führt zu einer Abnahme der extrazellulären Elektrolyt-
konzentration. In der Folge diffundiert das freie Wasser
schnell nach intrazellulär und der gewünschte Volumen-
effekt geht verloren.
Bei welcher Form der Dehydratation könnten Sie
è sich denn eine Wirksamkeit der 5%-igen Glukose-
lösung vorstellen?
Bei hypertoner Dehydratation ist der Wasserverlust größer
als der Natriumverlust, sie entsteht am häufigsten infolge
mangelnder Flüssigkeitszufuhr. Therapeutisch sollte daher
eine freie Wasserlösung ohne osmotisch wirksame Teilchen
eingesetzt werden.
10.1 Störungen des Wasser- und Natriumhaushalts
115
Merke Das Wasserdefizit berechnet sich nach folgen-
der Formel:
Wasserdefizit = 0,6 × Körpergewicht ×
(1–140/[Na+]aktueller Wert)
Beispiel:
Bei einer 60 kg schweren Frau mit einer Natriumkonzent-
ration von 160 mmol/l beträgt das Wasserdefizit 3,4 Liter.
Aber Cave: Die Berechnung bietet nur einen Anhalt. Eine
sorgfältige und regelmäßige Überwachung von Plasma-
elektrolyten und -osmolalität ist trotzdem erforderlich.
Warum sind die typischen Hypovolämiesymptome
è wie Durst, Tachykardie und Kollapsneigung bei
hypertoner Dehydratation eher gering ausgeprägt?
Bei hypertoner Dehydratation kommt es durch den osmo-
tischen Gradienten zum Übertritt von Flüssigkeit aus dem
intra- in den extrazellulären Raum. Der Volumenmangel be-
trifft also in erster Linie den Intravasalraum.
Merke Primär extrazelluläre Volumenänderungen
können zu sekundären Veränderungen des intra-
zellulären Volumens führen!
Welche Gefahr besteht bei zu rascher Korrektur
è einer chronisch entstandenen Hypernatriämie?
Wenn das Gehirn sich über einen Zeitraum von über 4 Tagen
an eine Hyperosmolarität im Extrazellulärraum angepasst
hat, kann eine rasche Korrektur zu einer zerebralen Überwäs-
serung und Hirnschwellung mit Entwicklung eines Hirn-
ödems führen.
Merke Beim Ausgleich einer chronischen Hypernatri-
ämie sollte die Plasma-Natriumkonzentration langsam
über einen Zeitraum von 48 Stunden mit etwa
0,5 mmol/I/h normalisiert werden!
Was sind die häufigsten Ursachen einer iatrogenen
è Natriumüberladung?
Zur iatrogenen Natriumüberladung kann es bei Gabe von
Natriumbicarbonat, Natriumchlorid und Penicillinlösun-
gen kommen.
Für welches Krankheitsbild spricht die klinische
è
Trias „Polyurie, Polydipsie und Asthenurie“ bei
einem Patienten mit Hypophysenadenom? Wie behan-
deln Sie diese Erkrankung?
Die klinische Trias bei einem Patienten mit Hypophysenade-
nom ist typisch für den zentralen Diabetes insipidus. Die-
ser entsteht infolge einer herabgesetzten ADH-Freisetzung
mit konsekutiv vermehrter Ausscheidung eines verdünnten
Urins. Therapeutisch wird ADH mittels eines intranasal appli-
zierten Desmopressin-Sprays substituiert.
116 10 Therapie von Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalts
Auf welche Komplikation müssen Sie bei der ADH-
è Hormonersatztherapie achten?
Die wichtigste Komplikation im Rahmen der ADH-Hor-
monersatztherapie ist eine Wasserintoxikation, da der
normale Regulationsmechanismus der ADH-Freisetzung
durch die Therapie aufgehoben ist. Therapeutisch sollte da-
her die kleinstmögliche ADH-Menge eingesetzt werden, mit
der sich die Urinausscheidung reduzieren lässt. Zur Therapie-
kontrolle werden die Patienten regelmäßig gewogen.
Was ist die häufigste Ursache der hypotonen Dehy-
è dratation und welche Gefahr besteht hierbei?
Eine hypotone Dehydratation entsteht am häufigsten,
wenn im Rahmen einer isotonen Dehydratation zuviel koch-
salzfreies Wasser substituiert wird. Die Abnahme des
extrazellulären Volumens führt über Stimulation der ADH-
Sekretion zu renaler Wasserretention. Durch den verminder-
ten osmotischen Druck im Extrazellulärraum strömt Flüssig-
keit nach intrazellulär. Die Gefahr ist dabei die Entstehung
eines Hirnödems.
Wie behandeln Sie eine hypotone Dehydratation?
è
Eine hypotone Dehydratation wird mit einer Natrium-
chlorid-Infusion therapiert. In asymptomatischen Fällen
wird 0,9% Natriumchlorid infundiert. In symptomatischen
Fällen oder bei einem Plasma-Na+-Wert unter 120 mmol/l
kann der Einsatz einer 3%-igen Natriumchlorid-Lösung nötig
werden.
Welche Gefahr besteht beim Ausgleich einer hypo-
è tonen Dehydratation?
Besteht die Hyponatriämie länger als 48 Stunden, hat sich
der Liquor der Hypoosmolalität des Serums angepasst.
Bei einem zu raschen Ausgleich entsteht ein gefährlicher
Gradient zwischen hypotonem Liquor und der Flüssigkeit
10.2 Störungen des Kaliumhaushalts
Infobox 10.3 Der Kaliumhaushalt und seine Veränderungen
Kalium ist das wichtigste intrazelluläre Kation (Elektro-
physiologie). Etwa 99% des Körperkaliumbestandes fin-
det sich intrazellulär, wo die Kaliumkonzentration bei
ca. 150 mmol/l aktiv konstant gehalten wird. Die extra-
zelluläre Kaliummenge ist mit etwa 1% des Körper-
kaliums verschwindend klein. Über die extrazelluläre
Kaliumkonzentration von 3,6–4,8 mmol/l wird das
Ruhemembranpotenzial bestimmt.
Ätiologie der Hypokaliämie (K+ < 3,6 mmol/l):
" Intrazelluläres Kaliumdefizit durch renale Kaliumver-
luste (Diuretikatherapie, Hyperaldosteronismus, Hy-
im Extrazellulärraum, was zu einer Hirnzelldehydration mit
Demyelinisierung führen kann. Die Folge ist die sog. zen-
trale pontine Myelinolyse. Klinische Symptome sind Dys-
arthrie, Dysphagie, Paraplegie, Quadriplegie bis hin zu
Koma und Tod.
Merke Der Ausgleich einer chronischen Hyper- oder
Hyponatriämie muss immer vorsichtig und langsam er-
folgen, um die Entstehung eines Hirnödems bzw. einer
zentralen pontinen Myelinolyse zu vermeiden!
Merke Das Natriumdefizit lässt sich mit folgender
Formel abschätzen:
Na+-Defizit = 0,6 (♂) bzw. 0,5 (♀) × Körpergewicht ×
([Na+]Sollwert – [Na+]aktueller Wert)
Beispiel:
Bei einer 60 kg schweren Frau mit einer Natriumkonzentra-
tion von 110 mmol/l und dem Sollwert von 140 mmol/l
beträgt das Natriumdefizit 900 mmol.
Aber Cave: Die Berechnung bietet nur einen Anhalt. Da-
her ist eine sorgfältige und regelmäßige Überwachung
von Plasmaelektrolyten und -osmolalität erforderlich.
Wie werden die verschiedenen Formen der Hyper-
è hydratation behandelt?
Bei isotoner Hyperhydratation steht die Behandlung der
Ursache im Vordergrund. Zusätzlich erfolgt eine Natrium-
restriktion und die Gabe von Diuretika und ggf. ACE-Hem-
mern. Bei hypotoner Hyperhydratation wird zunächst
eine strenge Wasserrestriktion durchgeführt. Bei einge-
schränkter Nierenfunktion ist die vorsichtige Substitution
mit isotoner Natriumchlorid-Lösung der Gabe von 3%-iger
Natriumchlorid-Lösung vorzuziehen. Die seltene hypertone
Hyperhydratation wird durch Kochsalz- und Wasserrestrik-
tion, bei erhaltener Nierenfunktion mit Furosemid zur
schnellen Steigerung der Salz- und Wasserausscheidung
und ggf. mit Dialyse therapiert.
permagnesiämie, Bartter-Syndrom, renale tubuläre
Azidose), gastrointestinale Kaliumverluste (Laxanzi-
enabusus, Diarrhö, Erbrechen) oder verminderte Ka-
liumzufuhr (Fasten, Alkoholismus, Anorexia nervosa).
" K+-Verschiebungen aus dem extra- in den intrazellu-
lären Raum (metabolische Alkalose, Insulintherapie,
β-adrenerge Stimulation).
Ätiologie der Hyperkaliämie (K+ > 5,5 mmol/l): Nieren-
insuffizienz und Alter (am häufigsten). Seltener Hypo-
aldosteronismus, Morbus Addison, übermäßige K+-Zu-
fuhr bei Bluttransfusionen.
 10.2 Störungen des Kaliumhaushalts
117

Ein Patient erhält seit 3 Wochen eine diuretische
è Therapie mit Hydrochlorothiazid und Furosemid.
Seit etwa 4 Tagen fühlt er sich sehr schwach und leidet
an hartnäckiger Obstipation. Welchen pathologischen
Befund erwarten Sie im Labor?
Eine Diuretikatherapie aus Thiazid und Schleifendiuretikum
in Kombination mit den beschriebenen Symptomen lassen
eine Hypokaliämie erwarten.
Für eine orale Therapie empfiehlt sich entweder die Ein-
nahme von Kaliumchlorid in gelöster Form oder die
Gabe von Präparaten, die Kaliumchlorid in einer organi-
schen Matrix enthalten. Bei Zufuhr von Kalium in einfacher
Tablettenform können hohe lokale Kaliumkonzentrationen
zu Dünndarmulzera führen. Organische Kaliumsalze wie
z.B. Kaliumcitrat sollten gemieden werden, da sie eine bei
Hypokaliämie meist bestehende Alkalose verstärken.

Merke Diuretika sind die häufigste Ursache für eine

erniedrigte Kaliumkonzentration im Serum!
Welche Komplikationen einer Hypokaliämie ken-
è nen Sie?
In ausgeprägten Fällen können kardiale Rhythmusstörun-
gen, ein paralytischer Ileus sowie Abgeschlagenheit bis
hin zur Bewusstlosigkeit auftreten.
Was unternehmen Sie bei Patienten mit Diuretika-
è induzierter Hypokaliämie?
Kaliumsparende Diuretika wie Amilorid, Triamteren oder
Spironolacton sind bei der Diuretika-induzierten Hypokali-
ämie effektiv. Sie werden als fixe Kombinationen mit Thiazid-
diuretika gegeben. Allerdings muss darauf geachtet werden,
dass bei Niereninsuffizienz oder zusätzlicher Gabe von Ka-
liumpräparaten, ACE-Hemmern bzw. AT1-Rezeptorantago-
nisten Hyperkaliämien auftreten können.
Grundsätzlich wird bei der Kaliumsubstitution die
è orale Gabe bevorzugt, um gefährliche Kaliuman-
stiege im Serum zu vermeiden. Worauf müssen Sie
hierbei achten?
Auf der Intensivstation liegt ein bewusstloser Pa-
è tient mit Hypokaliämie und Azidose. Wie gehen
Sie vor?
Ist eine orale Kaliumgabe nicht möglich, kann Kalium
parenteral substitutiert werden. Bei intakter Niere und
Normovolämie werden 10 mmol Kalium pro Stunde i.v.
gegeben. Die Tagesdosis liegt bei 100–150 mmol K+. Die
i.v.-Injektion darf nicht zu schnell erfolgen, da Todesfälle
infolge von Kammerflimmern und Herzstillstand vorgekom-
men sind. Wichtig ist, dass der Ausgleich des Kaliumdefizits
und der Azidose in korrekter Reihenfolge erfolgen: Am An-
fang muss immer die Kaliumsubstitution stehen, da die
Korrektur der Azidose die Hypokaliämie verstärkt.
Sie leiten bei einem Patienten das in Abb. 10.1 ge-
è zeigte EKG ab. Wie können Sie sich diese Befunde
erklären?
Das EKG zeigt die typischen Veränderungen bei Hyper-
kaliämie: PQ-Verlängerung, ST-Senkung, erhöhte spitze
T-Wellen und Verkürzung der QT-Zeit.

I V1

II V2

III V3

aVR V4

aVL V5

aVF
V6
Abb. 10.1 EKG-Befund.
118 10 Therapie von Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalts

Welche klinischen Symptome können bei Patienten Auf welche Nahrungsmittel sollten Patienten mit
è mit Hyperkaliämie auftreten?
è Hyperkaliämie verzichten?
Vermieden werden sollten kaliumreiche Nahrungsmittel wie
Im Vordergrund stehen kardiale Symptome wie Bradykar-
z.B. Trockenobst oder Bananen, Gemüse wie z.B. weiße
die und AV-Block. Im schlimmsten Fall kann es zu Kammer-
Bohnen oder Kartoffeln und Fruchtsäfte.
flimmern kommen. Zusätzlich können Parästhesien, Muskel-
schwäche und Hypotonie durch eine Kalium-induzierte Po-
Welche Sofortmaßnahmen müssen Sie bei einem
lyurie auftreten. è Patienten mit akuter Hyperkaliämie durchführen?

Welche Medikamente sollten bei Patienten mit
è chronischer Niereninsuffizienz mit Vorsicht einsetzt
werden?
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollten alle
Medikamente, die zu einer Hyperkaliämie führen können
mit Vorsicht eingesetzt werden. Hierzu gehören z.B. kalium-
sparende Diuretika wie Amilorid, Triamteren oder Spirono-
lacton, ACE-Hemmer oder AT1-Rezeptorantagonisten sowie
kaliumhaltige Penicilline.
Bei akuter Hyperkaliämie mit Werten über 6,5 mmol/l
liegt ein lebensbedrohlicher Notfall mit Gefahr des Herzstill-
standes durch Kammerflimmern vor. Wichtigste Sofort-
maßnahme ist die langsame intravenöse Gabe von 10 bis
20 ml 10%-iger Kalziumglukonatlösung unter EKG-Kon-
trolle. Kalziumglukonat hemmt kardiotoxische Kaliumeffek-
te durch einen funktionellen Antagonismus ohne Ände-
rung des Kaliumspiegels. Bleibt die einmalige Gabe er-
folglos, kann nach 5 Minuten die gleiche Dosis noch einmal
verabreicht werden.

Was fällt Ihnen zum Stichwort „Kalium und Digita-

è lis“ ein?
Während eine Hypokaliämie die Wirkung von Digitalis ver-
stärken kann, kann eine Digitalisintoxikation durch starke
Hemmung der Na+/K+-ATPase eine Hyperkaliämie verursa-
chen.
Bei Patienten mit Diabetes mellitus besteht trotz
è eines renalen Kaliummangels häufig eine Hyperka-
è
Bei welchen Patienten ist die Gabe von Kalziumglu-
konat kontraindiziert?
Die Gabe von Kalziumglukonat ist bei digitalisierten Pati-
enten kontraindiziert, da Kalzium die Digitaliswirkung ver-
stärkt.
Wie können Sie dann einen digitalisierten Patien-
è
ten mit Hyperkaliämie behandeln?

liämie. Wie kommt es dazu und wie therapieren Sie Die intravenöse Gabe von Natriumbikarbonat oder die
diese? kombinierte Gabe 20%-iger Glukoselösung mit Normalin-
sulin fördert die Kaliumaufnahme in die Zellen. Während die
Durch den Insulinmangel und die metabolische Azidose bei
Wirkung von Natriumbicarbonat nach 5–10 Minuten be-
Diabetikern wird die Na+/K+-ATPase gehemmt, so dass Kali-
ginnt, wirkt die Glukose-Insulin-Therapie erst nach 30 Minu-
um nicht nach intrazellulär transportiert werden kann. Folge
ten. Mithilfe des Schleifendiuretikums Furosemid kann die
ist eine extrazelluläre Hyperkaliämie bei gleichzeitig intra-
renale Kaliumelimination gesteigert werden.
zellulärem Kaliummangel. Man spricht daher auch von
einer „scheinbaren“ Hyperkaliämie, da die extrazellulär ge-
Was ist die Ultima ratio bei lebensbedrohlicher, the-
messene Kaliumkonzentration keinen Rückschluss auf den è rapieresistenter Hyperkaliämie?
tatsächlichen Kaliumbestand des Körpers zulässt. Die
Gabe von Insulin und der Ausgleich der Azidose führen Ultima ratio bei Hyperkaliämie ist eine Hämodialysebe-
zu einer Verschiebung des Kaliums in den Intrazellulärraum, handlung.
die extrazelluläre Hyperkaliämie nimmt ab. Erst dann kann
der eigentliche Kaliumspiegel bestimmt werden und ggf. ein
Ausgleich erfolgen.

Wie gehen Sie bei mäßig ausgeprägter Hyperkali-

è ämie vor?
Bei mäßig ausgeprägter Hyperkaliämie bis zu 6 mmol/l ist
oft eine diätetische Kaliumrestriktion ausreichend. Zur
Steigerung der enteralen Kaliumelimination können orale
Kationenaustauscherharze wie Polystyroldivinylbenzolsul-
fonsäure als Kalzium- oder Natriumsalz gegeben werden.
Kationenaustauscher können aus Verträglichkeitsgründen
auch als Klysma in 250 ml 5%-iger Glukoselösung verab-
reicht werden.

10.3 Störungen des Kalziumhaushalts
Infobox 10.4 Der Kalziumhaushalt und seine Veränderungen
Etwa 50% des Plasmakalziums liegen ionisiert vor
(1,1–1,3 mmol/l), 40% sind an Plasmaeiweiß gebunden
und 10% mit Zitrat, Bikarbonat, Laktat und Sulfat kom-
plexiert. Nur das ionisierte Kalzium ist biologisch aktiv.
Über 99% des Gesamtkörperkalziums sind im Knochen
als Phosphatsalze gebunden.
Parathormon, Kalzitonin und Vitamin D3 steuern den
Kalziumstoffwechsel über Regulation der intestinalen
Resorption, der renalen Elimination sowie der Ablage-
rung im und der Mobilisation aus dem Knochen. Dabei
ist der Phosphatstoffwechsel eng mit dem von Kalzium
verknüpft.
Ein Patient mit Plasmozytom zeigt folgende Symp-
è tome: Somnolenz, Polyurie und Dehydratation,
starkes Erbrechen, paralytischer Ileus und Herzrhyth-
musstörungen. Zu welcher Komplikation ist es bei ihm
gekommen und wie therapieren Sie ihn?
Der Patient leidet unter der klassischen Symptomatik einer
lebensgefährlichen hyperkalziämischen Krise. Ursache der
Hyperkalziämie ist eine Aktivierung der Osteoklasten durch
den malignen Plasmaklon.
Die wichtigste therapeutische Maßnahme ist die Einleitung
einer forcierten Diurese mit Flüssigkeitssubstitution und
intravenöser Furosemidgabe unter Kontrolle des zentralen
Venendrucks. Mittel der Wahl bei tumorinduzierter Hyper-
kalzämie ist die Gabe von Bisphosphonaten, da diese die
Osteoklastenaktivität hemmen. Glukokortikoide führen
über eine Hemmung der Plasmozytomzellen zur Senkung
des erhöhten Kalziumspiegels.
Warum wird eine Hyperkalziämie heute nicht mehr
è mit Phosphatinfusion oder EDTA-Lösung zur Kom-
plexierung von Kalzium behandelt?
Phosphatinfusionen werden aufgrund ausgedehnter Weich-
teilverkalkungen, EDTA-Lösungen wegen schwerer rena-
ler Tubulusschäden nicht mehr empfohlen.
Wie behandeln Sie eine chronische Hyperkalziämie
è bei einem Patienten mit Hyperparathyreoidismus?
Therapie der Wahl bei primärem Hyperparathyreoidismus
ist die kausale operative Entfernung einer Hyperplasie oder
eines Karzinoms der Nebenschilddrüsen. Beim sekundären
Hyperparathyreoidismus steht seit kurzem das Kalzimi-
metikum Cinacalcet zur Senkung der erhöhten Kalzium-
spiegel zur Verfügung.
10.3 Störungen des Kalziumhaushalts
119
" Ätiologie der Hypokalziämie (Ca2+ < 2,2 mmol/l):
Renale Kalziumverluste, Kalziummangeldiät, vermin-
derte Bildung von Vitamin D3, Niereninsuffizienz,
Hypoparathyreoidismus, Rachitis, Osteomalazie, Pa-
rathormonresistenz bei Pseudohypoparathyreoidis-
mus und Hyperventilation mit Alkalose.
" Ätiologie der Hyperkalziämie (Ca2+ > 2,7 mmol/l):
Maligne Tumoren wie z.B. Bronchialkarzinom, Plas-
mozytom (am häufigsten!), Hyperparathyreoidis-
mus, Vitamin-D3-Intoxikation, Thiaziddiuretika, län-
gere Immobilisation und Hyperthyreose.
Nach Strumaresektion leidet ein Patient unter star-
è kem inspiratorischem Stridor und Apnoe. Zu wel-
cher Komplikation ist es gekommen und welche Akut-
maßnahmen treffen Sie?
Bei einer Strumaresektion kann es in seltenen Fällen durch
Mitentfernung oder Verletzung der Nebenschilddrüse zu
einem Hypoparathyreoidismus mit erniedrigtem Serum-
kalzium kommen. Folge der Hypokalziämie ist eine erhöhte
neuromuskuläre Erregbarkeit, die zu einem akuten Laryn-
gospasmus mit Stridor und Apnoe führen kann. Die Sofort-
therapie besteht in der langsamen intravenösen Gabe von
Kalziumglukonat bis zum Verschwinden der tetanischen
Symptome.
Wie wird die Dauertherapie der Hypokalziämie
è durchgeführt?
Die Dauertherapie der Hypokalziämie erfolgt bei leichteren
Störungen durch orale Kalziumsubstitution mit 1–2 g Kal-
zium pro Tag. Bei Hypoparathyreoidismus, Osteomalazie
und chronischer Niereninsuffizienz ist oft zusätzlich eine
Steigerung der intestinalen Kalziumaufnahme mit dem Vi-
tamin-D-Hormon Calcitriol erforderlich.
120
11 Therapie von Störungen des Säure-Basen-Haushalts
Infobox 11.1 Der Säure-Basen-Haushalt und seine Veränderungen
Der Normalwert des pH-Werts schwankt im Blut
zwischen 7,37 und 7,43. Da im Stoffwechsel alkalische
und eine Vielzahl von sauren Substanzen anfallen, sind
für die Konstanthaltung des pH-Werts verschiedene
Regulationsmechanismen notwendig. Das wichtigste
Puffersystem des Blutes und der interstitiellen Flüssig-
keit ist der extrazelluläre Bikarbonat-Kohlensäure-
Puffer. Zu den intrazellulären Puffersystemen gehören
das Hämoglobin in den Erythrozyten, bestimmte Zell-
proteine sowie anorganische und organische Phos-
phate. Daneben tragen renale Regulationsvorgänge
zur Konstanthaltung der Protonenkonzentration bei.
Azidosen (Blut-pH < 7,36):
" Metabolische Azidose durch erhöhte Bildung oder
Zufuhr von H+-Ionen (z.B. diabetische Ketoazidose,
Laktatazidose, Salicylatintoxikation), verminderte
Wie therapieren Sie einen Patienten mit schwerer
è akuter metabolischer Azidose?
Bei akuter schwerer metabolischer Azidose mit einem pH-
Wert unter 7,2 wird eine parenterale Therapie mit Natrium-
hydrogenkarbonat als i.v.-Infusion durchgeführt. Bei der
Pufferung der überschüssigen Protonen durch Bikarbonat
entsteht CO2, das über die Lungen abgeatmet werden kann.
Wie wird eine leichte metabolische Azidose behan-
è delt?
Bei leichter metabolischer Azidose genügt die Behand-
lung der Grundkrankheit. Ggf. kann oral Zitrat verabreicht
werden, das im Körper zu Bikarbonat metabolisiert wird.
Die Blutgasanalyse eines Patienten mit COPD zeigt
è folgende Konstellation: pH 7,34, pO2 80 mmHg,
pCO2 50 mmHg und Standardbikarbonat 30 mmol/l. Wel-
che Störung des Säure-Basen-Haushalts liegt vor? Müssen
Sie therapeutisch eingreifen und wenn ja, wie?
Die Blutgasanalyse zeigt eine teilkompensierte respiratori-
sche Azidose. Der pH-Wert ist noch leicht erniedrigt und der
pCO2-Wert infolge der respiratorischen Störung erhöht. Das
erhöhte Standardbikarbonat weist auf die kompensatorisch
gesteigerte renale Bikarbonatproduktion hin. Da der Körper
eine respiratorisch entstandene Abweichung in der Regel
selbstständig metabolisch ausgleicht, sind direkte Interven-
tionen zur Korrektur des Säure-Basen-Gleichgewichts nicht
renale Säureausscheidung sowie renale oder intesti-
nale Bikarbonatverluste (z.B. Diarrhö, Pankreas-
fisteln, tubuläre Azidose, Gabe von Carboanhydrase-
hemmern).
" Respiratorische Azidose durch Ateminsuffizienz in-
folge verschiedener Erkrankungen der Lunge oder
des Gehirns.
Alkalosen (Blut-pH > 7,44):
" Metabolische Alkalose durch übermäßige Zufuhr von
Basen bei Alkalitherapie (z.B. Antazida, Acetat- oder
Zitratzufuhr) oder Säure- und Chloridverlust (z.B. bei
Erbrechen, Bulimie, Absaugen von Magensaft).
" Respiratorische Alkalose bei Hyperventilation.
Merke Die metabolische Azidose ist die häufigste
Störung des Säure-Basen-Haushalts.
erforderlich. Therapeutisch steht die Sicherstellung einer
ausreichenden Oxygenierung im Vordergrund.
Beschreiben Sie die Symptome einer metabolischen
è Alkalose!
Eine metabolische Alkalose äußert sich durch Herzrhyth-
musstörungen, Parästhesien und Muskelkrämpfe bis
zur Tetanie. Durch den meist gleichzeitig vorliegenden
Kaliummangel treten Müdigkeit, Muskelschwäche und
Darmatonie hinzu.
Wie therapieren Sie eine leichte metabolische Alka-
è lose?
In leichteren Fällen muss die Ursache der Alkalose beseitigt
werden. Meist normalisiert sich der Blut-pH spontan. Bei
Kaliummangel wird Kalium substituiert.
Was unternehmen Sie bei schwerer metabolischer
è Alkalose?
Bei schwerer metabolischer Alkalose wird 0,9%-ige Natrium-
chlorid-Lösung unter Blutdruckkontrolle infundiert, bei
ausgeprägtem Kaliummangel zusammen mit Kalium. Bei
schwersten Alkalosen wird statt 0,9%-iger Natriumchlorid-
Lösung Arginin- oder Lysinhydrochlorid infundiert, da es
ansonsten zu einer Natriumüberladung des Körpers kommt.
Die zu infundierende Menge richtet sich nach dem Therapie-
erfolg.

In die Notaufnahme kommt eine aufgeregte Pa-
è tientin mit Pfötchenstellung der Hände und Paräs-
thesien. Auffällig ist eine starke Tachypnoe. Welche
Verdachtsdiagnose haben Sie und wie können Sie diese
Störung therapieren?
Die Patientin zeigt die klassischen Symptome einer Hyper-
ventilationstetanie. Durch die Hyperventilation steigt die
11 Therapie von Störungen des Säure-Basen-Haushalts
121
CO2-Abgabe über die Lungen. Die Folge ist eine respirato-
rische Alkalose mit Abnahme des ionisierten Kalziumanteils
bei normalem Gesamtkalzium. Therapeutisch steht die
Beruhigung der Patientin an erster Stelle. Bleibt diese er-
folglos, kann man die Patientin über eine Tüte rückatmen
lassen, damit der CO2-Partialdruck ansteigt und die respira-
torische Alkalose vermindert wird.
122
12 Schmerztherapie
12.1 Allgemeines
Infobox 12.1 Schmerz
Schmerz ist eine Sinneswahrnehmung und entsteht,
wenn mechanische, thermische, chemische oder elek-
trische Reize die Schmerzschwelle überschreiten und
zu einer Gewebeschädigung mit Freisetzung von
Schmerzmediatoren führen. Schmerzmediatoren wie
z.B. Histamin und Serotonin aktivieren Nozizeptoren.
Patienten mit akutem Herzinfarkt verspüren häufig
è Schmerzen im Bereich des Halses, der Schulter und
des Oberarms. Wie kommt es zu diesem Phänomen?
Im Rahmen von viszeralen Schmerzen kann es zur Projekti-
on der Schmerzen auf bestimmte Regionen der Körper-
oberfläche kommen, den sog. Head-Zonen. Das betroffene
Areal entspricht dabei dem Dermatom, das aus demselben
Rückenmarkssegment wie das betroffene Organ innerviert
wird. Ursache für die Schmerzempfindung sind Querverbin-
dungen zwischen somatischem und vegetativem Ner-
vensystem auf Rückenmarksebene.
Wie unterscheidet sich der akute vom chronischen
è Schmerz?
Der akute Schmerz hat eine eindeutige Warnfunktion.
Er ist von begrenzter Dauer und klingt nach Beseitigung
der auslösenden Schädigung schnell ab. Der chronische
Schmerz dauert über die zu erwartende Heilungszeit hinaus
an, hat den Signalcharakter verloren und tritt als eigenstän-
diges Krankheitsbild auf. Dabei kann es sich entweder um
einen Dauerschmerz, z.B. im Rahmen von Tumorerkrankun-
gen oder um einen ständig wiederkehrenden Schmerz wie
z.B. bei Migräne handeln.
Wie entsteht der chronische Schmerz?
è antiphlogistische Eigenschaften.
Chronische Schmerzen entstehen durch Verselbständi-
gung von Nervenimpulsen. Sendet eine Nervenzelle bei-
spielsweise nach einer Verletzung über Wochen hindurch
einen Impuls an das Gehirn, verändert sich ihr Stoffwechsel.
Auch wenn der eigentliche Schmerzreiz verschwindet, kann
die Zelle nicht mehr abschalten und sendet weiterhin die
Impulse. Die Zelle hat ein sog. Schmerzgedächtnis entwi-
ckelt. Ist dieses einmal aktiviert, werden selbst angenehme
Reize wie Wärme, Berührung oder Dehnung als Schmerz
empfunden.
Eine besondere Rolle spielt hierbei Prostaglandin E2,
das Nozizeptoren für andere Mediatoren sensibilisiert
(indirekte Wirkung). Von den erregten Nozizeptoren
werden die Schmerzimpulsen afferent über das Rücken-
mark zur sensorischen Großhirnrinde weitergeleitet,
wo der Schmerz bewusst wahrgenommen wird.
Wie unterscheiden sich die Therapieziele bei aku-
è ten und chronischen Schmerzen?
In beiden Fällen wird selbstverständlich eine Schmerzlinde-
rung angestrebt. Bei chronischen Schmerzen ist allerdings
die Schmerzverhinderung das wesentliche Therapieziel.
Durch dieses Vorgehen soll die Entwicklung eines Schmerz-
gedächtnisses, wie es für die Chronifizierung von Schmerzen
beschrieben wird, vermieden werden. Deshalb wird oft
nicht nach Bedarf, sondern nach einem regelmäßigen
Zeitplan mit genau festgelegten Dosisintervallen behan-
delt. Dieses Vorgehen ermöglicht eine orale Gabe mit lang-
samer Anflutung, weniger Nebenwirkungen und geringerer
Toleranz- und Abhängigkeitsentwicklung.
Was versteht man unter „Analgetika“ und welche
è beiden Gruppen kennen Sie?
Unter Analgetika versteht man Substanzen, die in therapeu-
tischen Dosen die Schmerzempfindung verringern bzw.
unterdrücken, ohne eine allgemein narkotische Wirkung
zu besitzen.
Unterschieden werden nicht-opioide Analgetika und
Opioid-Analgetika.
" Nicht-opioide Analgetika wirken sowohl peripher als
auch teilweise zentral. Neben ihrer analgetischen und
antipyretischen Wirkung haben einige Substanzen auch
" Opioid-Analgetika wirken vorwiegend zentral. Daneben
haben sie aber auch periphere Wirkungen.
Welche nicht-opioiden Analgetika wirken antiphlo-
è gistisch?
Bei den nicht-opioiden Analgetika werden 2 große Gruppen
unterschieden:
" Zu den sauren Analgetika gehören z.B. Acetylsalicylsäure
und die nicht-steroidalen Antiphlogistika. Über eine Inak-
tivierung der Zyklooxygenase hemmen sie die Synthese

des wichtigsten Entzündungsmediators Prostaglandin.
Dies erklärt ihre zusätzliche antiphlogistische Wirkung.
" Nicht-saure Analgetika wie z.B. Paracetamol hemmen
auf Rückenmarksebene und in übergeordneten zentral-
nervösen Zentren die durch nozizeptive Stimuli hervor-
gerufene Prostaglandinfreisetzung. Der genaue Mecha-
nismus ist noch ungeklärt.
Welche Faktoren sind für eine Differenzialtherapie
è von Schmerzen wichtig?
Für die Differenzialtherapie sind Schwere und Dauer der
Schmerzen bedeutsam. Leichte Schmerzen sprechen gut
auf nicht-opioide Analgetika an. Starke Schmerzen sind
häufig nur mit Opioid-Analgetika zu beherrschen. In der
Therapie chronischer Schmerzen sind häufig zusätzliche
Koanalgetika wie Antidepressiva indiziert.
12.2 Leichte Schmerzen
Welche Analgetika würden Sie einem Patienten mit
è leichten Zahnschmerzen empfehlen?
Bei Zahnschmerzen, Kopfschmerzen, Neuralgien, Myalgien
und ähnlichen leichteren Schmerzzuständen sind nicht-
opioide Analgetika gut wirksam. Maßgebend für die Aus-
wahl ist das Nebenwirkungsprofil. Die am häufigsten einge-
setzten nicht-opioiden Analgetika sind Paracetamol, Acetyl-
salicylsäure und Ibuprofen.
Auf welches Organ müssen Sie bei einem Patienten
è mit Paracetamol-Intoxikation besonders achten?
Bei erhöhten Paracetamoldosen entstehen vermehrt reak-
tive Zwischenstufen, die durch Bindung an lebenswichtige
Leberproteine potenziell lebertoxisch wirken. Durch Konju-
gation mit Glutathion werden die reaktiven Zwischenpro-
dukte inaktiviert. Kann der reaktive Metabolit aufgrund er-
schöpfter Glutathionreserven nicht mehr inaktiviert wer-
den, entsteht eine dosisabhängige Leberzellnekrose mit
der Gefahr des Leberversagens.
Merke Bei Erwachsenen muss bei einer Paracetamol-
dosis von über 10 g mit schweren, unbehandelt meist
tödlichen Leberzellnekrosen gerechnet werden. Bei vor-
geschädigter Leber, z.B. durch chronischen Alkoholkon-
sum können bereits Dosen unter 6 g lebertoxisch sein.
Welches Antidot verabreichen Sie einem Patienten
è mit Paracetamolintoxikation zur Protektion der
Leber?
N-Acetylcystein ist das Antidot bei Paracetamolvergiftung.
Als SH-Gruppendonator dringt es in die Leberzellen ein und
gleicht das Glutathiondefizit aus, so dass die reaktiven
Intermediärmetaboliten beschleunigt inaktiviert werden
können.
12.2 Leichte Schmerzen
123
Welche Faktoren sollten vor Beginn einer Schmerz-
è therapie bekannt sein?
Vor der Schmerztherapie ist möglichst immer erst die
Diagnose zu stellen. Besonders wichtig ist dieses Vorgehen
in diagnostisch schwierigen Fällen, um die Diagnose nicht
unnötig zu erschweren oder zu verschleiern. So kann es sich
bei Kopfschmerzen um einfache Spannungs- oder Migräne-
kopfschmerzen handeln, die sich gut durch Analgetika be-
handeln lassen. Dasselbe Symptom kann allerdings auch
im Rahmen einer Subarachnoidalblutung auftreten, deren
Prognose weitgehend von einer schnellen und korrekten
Therapie abhängig ist. Vor der symptomatischen Therapie
von Bauchschmerzen sollte bei Verdacht immer ein akutes
Abdomen ausgeschlossen werden, da eine Schmerztherapie
die Symptome verschleiert und die Diagnose behindert.
Welches nicht-opioide Analgetikum bietet sich bei
è einem Patienten mit akuter Gallenkolik an?
Bei Kolikschmerzen ist Metamizol besonders geeignet, da
es zusätzlich zu seinen analgetischen und antipyretischen
Eigenschaften auch eine spasmolytische Wirkung auf-
weist.
Welche Vorsichtsmaßnahmen müssen Sie beach-
è ten, wenn Sie Metamizol intravenös verabreichen?
Die intravenöse Applikation von Metamizol muss vorsichtig
und langsam erfolgen, da es ansonsten zu einem plötzli-
chen Blutdruckabfall mit gefährlichem Schockzustand
kommen kann.
Ein Patient unter Metamizoltherapie berichtet von
è Heiserkeit und Fieber. An welche Nebenwirkung
denken Sie?
Metamizol kann in seltenen Fällen eine Agranulozytose in-
duzieren, die sich meistens akut durch Fieber, Schüttelfrost
sowie Schleimhaut- und Tonsilleninfektionen äußert.
In Ihrer Praxis sucht Sie eine Patientin mit starken
è Gelenkschmerzen bei bekannter rheumatoider Ar-
thritis auf. Welche Gruppe der nicht-opioiden Analgetika
bietet sich in diesem Fall an und wie wirkt diese?
Bei entzündungsbedingten Schmerzen bieten sich die sau-
ren Analgetika aufgrund ihrer zusätzlichen antiphlogisti-
schen Wirkung an. Sie werden daher auch als nicht-stero-
idale Antiphlogistika, kurz NSAIDs, bezeichnet. Sie hemmen
in therapeutischer Dosierung die Zyklooxygenase, die die
Bildung des Entzündungsmediators Prostaglandin aus Ara-
chidonsäure katalysiert.
124 12 Schmerztherapie
Welche antiphlogistisch-antipyretischen Analgetika
è werden häufig eingesetzt?
Diclofenac ist eines der am häufigsten verwendeten sauren,
nicht-steroidalen Antiphlogistika. Es wird rasch und gut re-
sorbiert und schnell metabolisiert. Die Plasmahalbwertzeit
liegt bei 1,5 h, die Ausscheidung erfolgt renal und biliär.
Diclofenac ist bei allen akuten und chronischen entzündli-
chen Erkrankungen indiziert. Ibuprofen wird sowohl als An-
algetikum als auch als Antiphlogistikum sehr häufig einge-
setzt. Zur Erreichung eines antiphlogistischen Effekts
muss Ibuprofen höher dosiert werden als zur Behandlung
von Schmerzen.
Welche pharmakokinetischen Eigenschaften ma-
è chen die sauren Analgetika bei Entzündungen so
wirksam?
Saure Analgetika sind schwache Säuren mit einem pKs-
Wert von 3,5–5,0. Bei einem höheren Umgebungs-pH-
Wert wirken sie als Protonendonatoren und liegen in dis-
soziierter, hydrophiler Form vor. Bei niedrigerem Umge-
bungs-pH-Wert sind sie Protonenakzeptoren und liegen
daher in nicht-dissoziierter, lipophiler Form vor. Im Ent-
zündungsgebiet ist der pH-Wert niedriger als in gesundem
Gewebe. Dies führt dazu, dass der nicht-dissoziierte Anteil
der sauren Analgetika im Entzündungsgebiet höher ist als in
gesundem Gewebe. Die nicht-dissoziierte, lipophile Form
kann die Zellwand gut passieren. Intrazellulär herrscht ein
höherer pH-Wert als extrazellulär, so dass das Medikament
in der Zelle fast vollständig dissoziiert. Die nun vorliegende
hydrophile Form kann die Zelle nur schwer verlassen, so dass
es zu einer intrazellulären Anreicherung kommt.
Wie können Sie die sauren Zyklooxygenase-Hem-
è mer weiter unterteilen?
Bei den Zyklooxygenase-Hemmstoffen werden unselektive
und selektive Inhibitoren unterschieden. Die Zyklooxyge-
nase (COX) liegt in 2 Isoformen vor:
" Die COX-1 ist ein ubiquitär vorkommendes, konstitutives
Enzym. Sie ist an physiologischen Prozessen wie der Ma-
genschleimhautprotektion, Bronchodilatation, Nieren-
durchblutung und Thrombozytenaggregation beteiligt.
" Die COX-2 ist ein induzierbares Enzym, das v.a. in Ent-
zündungszellen unter Einwirkung verschiedener Entzün-
dungsmediatoren wie TNFα exprimiert wird und stark
an der inflammatorischen Reaktion beteiligt ist.
Unter welcher Vorstellung wurden die selektiven
è COX-Hemmer entwickelt?
Die meisten Nebenwirkungen der COX-Inhibitoren werden
durch eine Hemmung der COX-1 ausgelöst. Von der Ent-
wicklung der selektiven COX-Hemmer, den sog. Coxiben
erhoffte man sich ein geringeres Nebenwirkungsrisiko,
insbesondere an Magen und Niere. Klinische Studien zeig-
ten, dass es unter Therapie mit Coxiben zu weniger Magen-
und Duodenalulzera kommt.
Merke Während die gewünschte antiphlogistische,
analgetische und antipyretische Wirkung der nicht-ste-
roidalen Antiphlogistika vor allem durch Hemmung der
COX-2 vermittelt wird, lassen sich die unerwünschten
Wirkungen der nicht-steroidalen Antiphlogistika v.a.
durch Hemmung der COX-1 erklären.
Warum wurde Rofecoxib vom Markt genommen?
è
Rofecoxib erhöht bei einer langfristigen Einnahme über 18
Monate die Inzidenz von Myokardinfarkten und die kardio-
vaskuläre Mortalität. Aus diesem Grund wurde es 2004
vom Markt genommen. Sehr wahrscheinlich handelt es
sich hierbei um einen Klasseneffekt der Coxibe, d.h. die
Nebenwirkung gilt für alle Coxibe.
Welche Nebenwirkungen können durch nicht-ste-
è roidale Antiphlogistika ausgelöst werden?
Praktisch alle Nebenwirkungen der nicht-steroidalen Anti-
phlogistika lassen sich durch Hemmung der Prostaglandin-
synthese erklären:
" Am Gastrointestinaltrakt kommt es aufgrund einer Ver-
minderung der Magenschleimproduktion zu Magenbe-
schwerden mit der Gefahr von Ulkusbildung und gastro-
intestinalen Blutungen.
" Das sog. Analgetikaasthma betrifft in der Regel aus-
schließlich Patienten mit obstruktiven Atemwegserkran-
kungen. Durch Anhäufung der Arachidonsäure, dem Aus-
gangssubstrat der Zyklooxygenase, wird die Aktivität der
Lipoxygenasen stimuliert und die Bildung bronchokon-
striktorischer Leukotriene nimmt zu.
" Durch Hemmung der Thrombozytenaggregation be-
steht ein erhöhtes Blutungsrisiko.
" An der Niere kann es durch Hemmung der renalen Pros-
taglandine zu einer verminderten renalen Durchblutung
mit Gefahr eines Nierenversagens kommen. Gleichzei-
tig wird eine Natriumretention mit Zunahme der Vorlast
und Beinödemen sowie eine Abnahme der Diurese beob-
achtet.
Welche Nebenwirkung der nicht-steroidalen Anti-
è phlogistika ist nicht durch eine Prostaglandinsyn-
thesehemmung zu erklären?
Für die hemmende Wirkung der NSAIDs auf die Thrombozy-
tenaggregation ist die Synthesehemmung von Thromb-
oxan verantwortlich, dessen Bildung ebenfalls durch die
Zyklooxygenase reguliert wird. Thromboxan fördert die
Thrombozytenaggregation.
Bei welchem nicht-opioiden Analgetikum ist die
è hemmende Wirkung auf die Thrombozytenaggre-
gation am stärksten ausgeprägt? Warum?
Diese Wirkung ist bei Acetylsalicylsäure am stärksten aus-
geprägt, da die COX-1 irreversibel gehemmt wird und die

Thromboxanbildung unterbleibt. Die Thrombozyten verlie-
ren für ihre gesamte Lebensdauer von 8–10 Tagen die Fähig-
keit zur Aggregation, da sie keinen Zellkern besitzen und so-
mit die Zyklooxygenase nicht nachbilden können. Die ande-
ren COX-1 Hemmstoffe binden nur reversibel.
Welches Analgetikum verschreiben Sie einer
è schwangeren Frau mit Kopfschmerzen?
Während der Schwangerschaft ist Paracetamol das
Schmerzmittel der 1. Wahl. Acetylsalicylsäure gilt als
Schmerzmittel der 2. Wahl. Sie sollte bei einer Dauerthera-
pie allerdings 14 Tage vor dem Geburtstermin oder sofort
bei einsetzenden Wehen abgesetzt werden, da sie zu einem
vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus Botalli führen
kann.
Welche medikamentöse Behandlung von Patienten
è mit Rückenschmerzen kennen Sie?
Infobox 12.2 Nicht-opioide Analgetika
Leichte Schmerzen können durch nicht-opioide Anal-
getika behandelt werden. Nicht-opioide Analgetika
werden in 2 Gruppen eingeteilt.
" Saure Analgetika (z.B. Acetylsalicylsäure, Diclofenac)
besitzen neben einer analgetischen und antipyreti-
schen auch eine ausgeprägte antiphlogistische Wir-
kung. Aufgrund ihrer antiphlogistischen Wirkung
werden sie auch als nicht-steroidale Antiphlogistika
(NSAIDs) bezeichnet.
" Nicht-saure antipyretische Analgetika (z.B. Paracet-
amol und Metamizol) haben in therapeutischer
Dosierung keine entzündungshemmende Wirkung.
Diese Substanzen sind neutral oder schwach basisch.
Paracetamol
Wirkmechanismus: Paracetamol zeichnet sich durch
eine gute antipyretische und eine etwas schwächere
analgetische Wirkung aus. Es permeiert rasch die
Blut-Hirn-Schranke und hemmt auf Rückenmarksebene
und in übergeordneten zentralnervösen Zentren die
durch nozizeptive Stimuli hervorgerufene Prostagland-
infreisetzung. Ob die Hemmung der spinalen Prosta-
glandinfreisetzung durch die sehr schwache COX-Inhi-
bition zustande kommt, oder ob COX-unabhängige
Mechanismen verantwortlich sind, ist noch unbekannt.
Indikationen: Paracetamol wird bei leichten Schmerzen
und fieberhaften Erkrankungen verabreicht.
Pharmakokinetik: Nach oraler Gabe wird Paracetamol
rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt
resorbiert. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei 2–3 h.
Die Plasmaeiweißbindung beträgt nur ca. 30%. Die
Elimination erfolgt vorrangig durch Biotransforma-
12.2 Leichte Schmerzen
125
Die Pharmakotherapie von Rückenschmerzen ist rein sym-
ptomatisch und soll die nichtmedikamentösen Maßnah-
men unterstützen. Aufgrund der geringeren Nebenwirkun-
gen sollten zunächst nicht-opioide Analgetika eingesetzt
werden. Sind die Schmerzzuständen durch diese Medikation
nicht zu beherrschen, kann eine kurzfristige Gabe von
Opioid-Analgetika notwendig werden. Stehen Muskelspas-
men im Vordergrund, die sich durch nichtmedikamentöse
Maßnahmen nicht bessern lassen, können kurzfristig Myo-
tonolytika wie z.B. Tetrazepam und Tizanidin eingesetzt
werden.
Welche unerwünschten Wirkungen sind bei Myo-
è tonolytika vom Benzodiazepin-Typ zu erwarten?
Häufige unerwünschte Wirkungen der myotonolytisch wir-
kenden Benzodiazepinderivate sind Müdigkeit, allergische
Hautreaktionen, Abhängigkeit, Mundtrockenheit, Mik-
tionsbeschwerden und Erregungszustände.
tion, Hauptmetaboliten sind das Glukuronid und das
Sulfat.
Dosierungen: Wegen der Hepatotoxizität von Paracet-
amol sollte bei Erwachsenen eine Tageshöchstdosis
von 3 g und bei Kindern von 50 mg/kg KG nicht über-
schritten werden. Dosen über 10 g führen bei Er-
wachsenen zu schweren, unbehandelt meist tödlichen
Leberzellnekrosen. Bei Patienten mit vorgeschädigter
Leber (z.B. durch Alkohol) können bereits Dosen von
weniger als 6 g lebertoxisch sein.
Unerwünschte Wirkungen: Die wichtigste Nebenwir-
kung ist das toxische Leberversagen bei Überdosierung.
Paracetamol besitzt keine gastrointestinale Toxizität.
Interaktionen: Medikamente, die die Konjugierungs-
kapazität der Leber beeinflussen, sollte nur äußerst vor-
sichtig mit Paracetamol kombiniert gegeben werden.
Kontraindikationen: Paracetamol sollte bei Patienten
mit Leberschäden vermieden werden.
Nicht-steroidale Antiphlogistika
Wirkmechanismus: Die nicht-steroidalen Antiphlogisti-
ka (NSAIDs) hemmen in therapeutischer Dosierung die
Zyklooxygenase, die Arachidonsäure in Prostaglandine
sowie Thromboxan A2 und Prostazyklin überführt.
Prostaglandine sind Schlüsselmediatoren bei der Ent-
stehung von Schmerz, Fieber und entzündlichen Reak-
tionen. NSAIDs wirken daher analgetisch, antipyretisch
und antiphlogistisch. Da Prostaglandine in fast allen Zel-
len bzw. Geweben synthetisiert werden und dort man-
nigfaltige physiologische Funktionen wahrnehmen, ist
verständlich, dass Wirkungen und bestimmte Neben-
wirkungen von klassischen NSAIDs untrennbar mitei-
è
126 12 Schmerztherapie

è Infobox 12.2

nander verknüpft sind. Es sind 2 in ihrer Funktion un-
terschiedliche Isoformen der Zyklooxygenase bekannt
(COX-1 und COX-2).
" Die COX-1 bewirkt als konstitutiv exprimiertes En-
zym die physiologische Synthese von Prostaglandi-
nen z.B. in Magen, Thrombozyten oder Niere. Eine
Hemmung dieses Enzyms verursacht Nebenwirkun-
gen in den Organen, die die COX-1 exprimieren.
" Die COX-2 ist durch verschiedene Faktoren schnell in-
duzierbar und wird bei Entzündungen, Schmerzreak-
tionen und anderen Gewebeschädigungen verstärkt
exprimiert (Abb. 12.1).
Die antiphlogistische, analgetische und antipyretische
Wirkung der NSAIDs kann daher hauptsächlich durch
Hemmung der COX-2 erreicht werden, während zahl-
reiche unerwünschte Wirkungen der NSAIDs durch
die COX-1-Hemmung erklärbar sind.
Indikationen: NSAIDs sind bei verschiedenen Schmerz-
zuständen (z.B. Kopf- und Zahnschmerzen), Migräne,
Fieber und v.a. bei pathophysiologischen Nozizeptor-
schmerzen, einschließlich solchen des rheumatischen
Formenkreises, indiziert. Auch in der Schmerztherapie
bei Knochenmetastasen haben sie sich als sehr wirk-
sam erwiesen. Prostaglandinsynthesehemmer können
darüber hinaus zum Verschluss eines nach der Geburt
persistierenden Ductus arteriosus Botalli verwendet
werden.
Typische Wirkstoffe: Häufig verwendete NSAIDs sind
Diclofenac und Ibuprofen. Piroxicam und Meloxicam
sind Vertreter mit langer Halbwertszeit.
Pharmakokinetik: Die meisten herkömmlichen NSAIDs
werden rasch und gut resorbiert. Für ihre therapeuti-
sche Anwendung sind von Seiten der Pharmakokinetik
v.a. ihre sehr unterschiedlichen Eliminationshalbwerts-
zeiten bedeutsam.
Dosierungen: Die mittleren Tagesdosen hängen davon
ab, ob eine analgetische oder eine antiphlogistische
Wirkung (höhere Dosen nötig) erzielt werden möchte.
Analgetische Tagesdosen für Acetylsalicylsäure betra-
gen 3 g/d, für Diclofenac 150 mg/d.

TxA2 Thrombozyten

physiologischer COX-1 Niere

PGI2
Stimulus • konstitutiv Magen

PGE2 Endothel

Wundheilung

Niere
physiologische COX-2
• konstitutiv PG
Adaptation
• regulierbar Rückenmark

Endothel

Entzündung

COX-2 Abb. 12.1 Expression und Regulation

Entzündungs- Fieber
• induzierbar PG der Zyklooxygenasen.
stimulus
PG: Prostaglandine;
PGE2: Prostaglandin E2;
Schmerz
PGI2: Prostaglandin I2;
TxA2: Thromboxan A2.

è

è Infobox 12.2
Tabelle 12.1 Dosierungen und pharmakokinetische Parameter einiger klassischer NSAIDs.
Wirkstoff mittlere orale Bioverfüg-
Tagesdosis (g) barkeit (%)
Acetylsalicylsäure 3 100
Diclofenac 0,15 30–80
Ibuprofen 1 80–100
Piroxicam 0,02 100
Meloxicam 0,015 100
Unerwünschte Wirkungen: Bei den klassischen NSAIDs
treten häufig gastrointestinale Störungen in Form von
Schleimhauterosionen, Ulzerationen, Blutungen und
Perforationen auf. Außerdem kann es zu Hautreaktio-
nen, Nierenfunktionsstörungen mit Natrium- und Was-
serretention und nachfolgender Blutdruckerhöhung,
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation und zu
zentralnervösen Symptomen (z.B. Schwindel) kommen.
Bei disponierten Patienten können sie Asthmaanfälle
auslösen.
Interaktionen: Bei gleichzeitiger Gabe von klassischen
NSAIDs und Glukokortikoiden nimmt die Rate gastro-
intestinaler Komplikationen zu. Die urikosurische Wir-
kung von Probenecid wird verringert und gleichzeitig
die Ausscheidung der Prostaglandinsynthesehemmer
vom Säuretyp abgeschwächt. Außerdem wird der diu-
retische Effekt von Diuretika reduziert, die blutzucker-
senkende Wirkung von oralen Antidiabetika gesteigert,
die gerinnungshemmende Wirkung von Kumarin-Deri-
vaten verstärkt und der antihypertensive Effekt insbe-
sondere von ACE-Hemmern verringert.
Kontraindikationen: Prostaglandinsynthesehemmer
sind bei Magen-Darm-Ulzera, Asthma und hämorrhagi-
scher Diathese kontraindiziert. Auch in den letzten
Wochen der Schwangerschaft dürfen sie wegen der
Gefahr eines vorzeitigen Verschlusses des Ductus arte-
riosus Botalli nicht, bei schweren Leber- und Nieren-
schäden nur mit größter Vorsicht angewandt werden.
Coxibe
Wirkmechanismus: Selektive Hemmung der Zyklo-
oxygenase-2.
Indikationen: Haupteinsatzgebiet ist die Therapie chro-
nischer, v.a. entzündlicher Schmerzen bei Patienten mit
gastrointestinalem Risiko. Aufgrund ihrer Halbwerts-
zeit und ihres Resorptionsverhaltens eignen sie sich
weniger gut zur Behandlung akuter Schmerzen.
12.2 Leichte Schmerzen
127
Plasmaproteinbindung Plasmahalbwertszeit
(%) (h)
50–70 2–8
> 99 2
> 99 2
> 99 30
> 99 20
Typische Wirkstoffe: Zu den typischen Coxiben zählen
Celecoxib und Etoricoxib. Rofecoxib und Valdecoxib
sind nicht mehr im Handel.
Pharmakokinetik: Celecoxib und Etoricoxib weisen eine
hohes Verteilungsvolumen auf. Die Halbwertszeit von
Celecoxib beträgt 6–12 h, von Etoricoxib 20–26 h.
Dosierungen: Die Dosierung von Celecoxib liegt bei
400 mg/d, von Etocoxib bei 60–120 mg/d.
Unerwünschte Wirkungen: Wichtigste unerwünschte
Wirkung ist die erhöhte Inzidenz von thrombotischen
Ereignissen während der Langzeittherapie. Außerdem
können alle Coxibe, wie auch andere COX-Hemmer,
zu Wasser- und Elektrolytretention, Ödemen und Blut-
druckerhöhung führen.
Interaktionen: Celecoxib hemmt CYP 2D6 und kann so
z.B. die Wirkungen von Betablockern (z.B. Metoprolol)
und Antidepressiva (z.B. Amitriptylin) verstärken.
Kontraindikationen: Obwohl Coxibe kaum Ulzera des
Gastrointestinaltrakts auslösen, scheinen sie die Ab-
heilung eines bestehenden Ulkus zu behindern. Sie
sind daher bei bestehenden Ulzera kontraindiziert.
Etoricoxib darf bei schlecht eingestellter Hypertonie,
Celecoxib bei Sulfonamidallergie nicht angewendet
werden.
128 12 Schmerztherapie
12.3 Kopfschmerzen
Infobox 12.3 Kopfschmerzformen
Migräne
Es werden die Migräne ohne und die Migräne mit Aura
unterschieden:
" Bei der Migräne ohne Aura kommt es zu rezidivieren-
den Kopfschmerzattacken mit einer Dauer von 4–72
Stunden. Sie ist oft mit Übelkeit, Erbrechen sowie
Licht- und Lärmempfindlichkeit assoziiert.
" Bei 10–15% der Migräne-Patienten beginnt der Anfall
mit einer sog. Aura. Hierunter werden neurologische
Ausfallserscheinungen wie Flimmerskotome, halb-
seitige Sensibilitätsstörungen, Paresen und Sprach-
störungen verstanden. Die Symptome der Aura ent-
stehen innerhalb von 5–30 min und halten bis zu
maximal 60 min an.
Cluster-Kopfschmerz
Schwerste einseitige retrobulbäre Schmerzattacken
von 30–120 min Dauer. Oft treten die Schmerzattacken
Eine 23-jährige Frau klagt über halbseitige, po-
è chende Kopfschmerzen, die sie immer während
der Menstruation bekomme. Während einer Kopf-
schmerzattacke sei ihr übel, Licht und Lärm vertrage
sie gar nicht. Um welches Krankheitsbild handelt es
sich und welche Therapie empfehlen Sie?
Die Frau beschreibt die typischen Symptome einer Mi-
gräneattacke, die durch die Menstruation ausgelöst wird.
Wichtige nichtmedikamentöse Maßnahmen sind Ruhe,
Aufenthalt in abgedunkelten Räumen, Auflegen kalter Kom-
pressen und genügend Schlaf. Pharmakologisch wird bei
leichten Migräneattacken das Antiemetikum Metoclo-
pramid in einer Dosis von 20 mg verabreicht. Früh genug
gegeben, hemmt es nicht nur das Erbrechen, sondern mil-
dert oft auch den gesamten Ablauf der Migräneattacke. Es
steigert die gastrointestinale Motilität und verbessert da-
durch die Resorption von Analgetika. Alternativ kann Dom-
peridon gegeben werden. Als Analgetika werden nicht-
opioide Analgetika wie Acetylsalicylsäure, Paracetamol
oder Ibuprofen oral gegeben. Sie sind allerdings nur bei
leichten bis mittelschweren Migräneattacken ausreichend
wirksam.
Merke Bei Frauen sind etwa 60% der Migräneattacken
zyklusgebunden! Weitere typische Auslöser sind Stress,
Schlafmangel, körperliche Anstrengung, Hunger und
Alkohol.
Welchen Stellenwert haben die Mutterkornal-
è kaloide heute in der Migränetherapie?
mehrmals am Tag auf, insbesondere auch nachts. Die An-
fallsperioden dauern 4–12 Wochen. Sie können von Re-
missionen über Monate oder Jahre unterbrochen sein.
Spannungskopfschmerz
Typisch ist der anfallsartige Charakter mit beschwerde-
freien Intervallen. Es besteht ein dumpf-drückender, ho-
lokranieller Kopfschmerz von geringerer Intensität als
bei Migräne oder Cluster-Kopfschmerz. Unbehandelt
dauert der Spannungskopfschmerz Stunden bis Tage. Be-
gleiterscheinungen oder Triggerfaktoren fehlen meist.
Trigeminusneuralgie
Charakteristisch sind attackenartig einschießende
Schmerzen im Ausbreitungsgebiet von 1 oder 2 Ästen
des N. trigeminus mit hoher Intensität und stechendem
Charakter. Der Schmerz wird durch Berührung der Trig-
gerpunkte an Mund und Orbita oder durch Bewegun-
gen, Kälte, Rasieren oder Waschen ausgelöst.
Mutterkornalkaloide gehören aufgrund häufiger Neben-
wirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Engegefühl in
der Brust nicht mehr zu den Medikamenten der 1.
Wahl, sie wurden durch die Triptane verdrängt. Mutterkorn-
alkaloide sollten ausschließlich bei sehr langandauernden
oder häufig rezidivierenden Migräneattacken eingesetzt
werden.
Welche Erkrankungen müssen Sie vor Beginn einer
è Therapie mit Mutterkornalkaloiden unbedingt aus-
schließen?
Mutterkornalkaloide sind bei Erkrankungen der Koro-
narien und der peripheren Gefäße, Hypertonie, Leber-
und Nierenkrankheiten sowie in der Schwangerschaft
kontraindiziert.
Welche Medikamente sind bei schweren Migräne-
è attacken wirksam?
Bei einer schweren Migräneattacke sind 5-HT1B/1D -Rezep-
toragonisten, die sog. Triptane, die wirksamsten Mittel.
Wie wirken Triptane?
è
Triptane bewirken eine Vasokonstriktion großer Hirngefäße
und arteriovenöser Anastomosen über Stimulierung vasku-
lärer 5-HT1B -Rezeptoren. Außerdem hemmen sie über 5-
HT1D -Rezeptoren die neurogene Entzündung im Migräne-
anfall. Diese Wirkung erzielen sie vermutlich über eine Akti-
vierung präsynaptischer Autorezeptoren, so dass die Men-
ge der aus perivaskulären Trigeminusfasern freigesetzten
proinflammatorischen Neurotransmitter verringert wird.

Kennen Sie Kontraindikationen, die gegen den Ein-
è satz von Triptanen sprechen?
Kontraindiziert sind Triptane bei Patienten mit koronarer
Herzkrankheit, peripheren Durchblutungsstörungen
und Hypertonie. Auch Patienten, die unter der Behandlung
unklare Brustsymptome entwickeln und bei denen eine
kardiovaskuläre Ursache nicht ausgeschlossen werden
kann, dürfen nicht mit Triptanen behandelt werden.
Kennen Sie Medikamente, die nur unter Vorsicht
è mit Triptanen kombiniert werden dürfen?
Triptane sind Serontoninagonisten. Bei Kombination mit
Medikamenten, die den Serotoninspiegel erhöhen, besteht
daher die Gefahr eines zentralen Serotonin-Syndroms.
Hierzu gehören die in der Depressionstherapie angewende-
ten selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und
die MAO-Hemmer.
Eine Patientin mit Migräneattacke und ausge-
è prägter Übelkeit soll ein Triptan erhalten. Welche
galenische Form ist geeignet?
Bei begleitender Übelkeit mit Erbrechen haben sich Nasen-
spray, oral resorbierbare Schmelztablette und s. c. Injekti-
on bewährt. Nasenspray und s.c.-Injektion erreichen bereits
nach etwa 10 min wirksame Plasmaspiegel, die Schmelz-
tablette benötigt etwa 20 min.
Wann sollte eine Migräneprophylaxe durchgeführt
è werden?
Eine Migräneprophylaxe wird in Betracht gezogen, wenn
" mehr als 2–3 Migräneattacken pro Monat auftreten,
" die Migräneattacken regelmäßig länger als 48 Stunden
anhalten oder
" die Attacken häufig mit stundenlangen neurologischen
Ausfällen einhergehen.
Welche Medikamente sind Mittel der 1. Wahl zur
è Migräneprophylaxe?
Betablocker sind die Mittel der 1. Wahl. Sicher wirksam sind
das β1-selektive Metoprolol und das nichtselektive Propra-
nolol, da beide ZNS-gängig sind. Die prophylaktische Wir-
kung setzt mit einer Latenz von 2 Wochen ein und ist bei
80% der Patienten erfolgreich.
Kennen Sie neben den Betablockern noch andere
è Medikamente, die für eine prophylaktische
Migränetherapie in Frage kommen?
Der Kalziumkanalblocker Flunarizin ist für die Migränepro-
phylaxe gut geeignet. Nebenwirkungen sind Müdigkeit und
Appetitsteigerung. Bei älteren Patienten sowie bei Depres-
sionen und Morbus Parkinson ist es kontraindiziert. Niedrig
dosierte Acetylsalicylsäure ist weniger wirksam als Meto-
prolol, hat aber auch weniger Nebenwirkungen. Die beiden
Antikonvulsiva Valproinsäure und Topiramat reduzieren
12.3 Kopfschmerzen
129
vor allem die Attackenfrequenz. Allerdings ist Valproinsäure
in Deutschland zur Migräneprophylaxe nicht zugelassen.
Was versteht man unter „off label use“? Nennen Sie
è ein Beispiel!
Der Begriff „off label use“ beschreibt die Verwendung von
Medikamenten für Erkrankungen, Patienten- oder Alters-
gruppen, für die keine Zulassung vorliegt. Ein gutes Beispiel
ist die Verwendung des Antiepileptikums Valproinsäure zur
Migräneprophylaxe.
Welche Therapieoptionen haben Sie zur Kupierung
è eines akuten Clusterkopfschmerzanfalls?
Eine erfolgreiche Unterbrechung der Clusterkopfschmerz-
anfälle ist durch Inhalation von reinem Sauerstoff für
5–10 min möglich. Die Erfolgsquote beträgt etwa 75%.
Auch das Triptan Sumatriptan ist akut wirksam.
è
Welche prophylaktischen Therapien sind bei
Clusterkopfschmerzen möglich?
Eine effektive Prophylaxe ist der kurzfristige 3-tägige Ein-
satz von 40–60 mg Prednisolon pro Tag mit anschließender
schrittweiser Reduktion. Zur längerfristigen Prophylaxe wird
Lithiumcarbonat eingesetzt. Auch der Kalziumkanalblocker
Verapamil sowie die Antiepileptika Valproinsäure und
Topiramat sind prophylaktisch wirksam, beide allerdings
nicht für diese Indikation zugelassen.
Welche Pharmakotherapie empfehlen Sie Patien-
è ten mit Spannungskopfschmerzen?
Die medikamentöse Behandlung des Spannungskopf-
schmerzes sollte – sofern erforderlich – mit nicht-opio-
iden-Analgetika in Form von Monopräparaten erfolgen.
Merke Triptane zeigen bei Spannungskopfschmerzen
keine therapeutische Wirkung.
Welches Medikament ist das Mittel der 1. Wahl für
è die Therapie der Trigeminusneuralgie?
Carbamazepin ist das Mittel der 1. Wahl. Damit kann ein
hoher Prozentsatz der Patienten auch bei schwersten Zu-
ständen schmerzfrei gehalten werden. Die Schmerzerleich-
terung tritt bei 80% der Patienten nach 1–3 Tagen ein.
Kennen Sie neben Carbamazepin noch weitere
è Medikamente oder Methoden, die die Schmerzen
bei Trigeminusneuralgie lindern können?
Nach unkontrollierten Studien lindern auch Phenytoin,
Clonazepam, Valproinsäure, Gabapentin und Lidocain
die Schmerzen bei Trigeminusneuralgie. Bei sonst unstill-
baren Schmerzen ist eine operative Behandlung durch
eine mikrovaskuläre Dekompression oder Koagulation des
Ganglion Gasseri indiziert.
130 12 Schmerztherapie
Infobox 12.4 Migränetherapie
In der Therapie der Migräne werden die Anfallstherapie
(Akuttherapie) und die prophylaktische Therapie unter-
schieden:
" In der Therapie des akuten Migräneanfalls werden
sowohl unspezifische Analgetika wie z.B. Acetyl-
salicylsäure, Paracetamol oder Ibuprofen als auch
Medikamente mit spezifischer Wirkung auf den
Migräneschmerz aber ohne generelle analgetische
Wirksamkeit eingesetzt (Triptane). Häufig ist es vor-
teilhaft, die Analgetika mit Metoclopramid zu kom-
binieren. Metoclopramid beschleunigt die bei einer
Migräneattacke häufig verzögerte Magenentleerung
und verbessert damit die Resorption des Anal-
getikums. Außerdem unterdrückt es Übelkeit und
Erbrechen, häufige Begleitsymptome eines Migräne-
anfalls.
" Zur Vorbeugung von Migräneanfällen eignen sich
am besten Betablocker (z.B. Metoprolol).
Triptane
Wirkmechanismus: Triptane stimulieren 5-HT1B/1D -Re-
zeptoren in intra- und extrakraniellen Arterien und
induzieren eine Gefäßkonstriktion. Gleichzeitig hem-
men sie die neurogene Entzündung. Auf diese Weise
wird der Migräneanfall durchbrochen. Die Ansprech-
rate für Triptane bei Migräne liegt zwischen 60 und
75%.
Indikationen: Diese Substanzen werden zur spezifi-
schen Behandlung von mittleren und schweren Mi-
gräneattacken eingesetzt.
Typische Wirkstoffe: Das erste und bekannteste Triptan
ist Sumatriptan. Ein sehr ähnliches Wirkungsprofil wie
12.4 Starke Schmerzen
Ein Patient klagt trotz Einnahme nicht-opioider
è Analgetika über anhaltende chronische Schmerzen.
Wie gehen Sie nun vor?
Wird durch nicht-opioide Analgetika keine ausreichende
Schmerzfreiheit erreicht, können gemäß dem WHO-Stufen-
schema schwach wirksame Opioidanalgetika, wie z.B.
Codein oder Tramadol eingesetzt werden.
Ursprünglich wurde das WHO-Stufenschema zur
è Therapie von Tumorschmerzen entwickelt. In-
zwischen ist es ein anerkanntes Schema zur Behandlung
verschiedenster Formen chronischer Schmerzen. Bitte
beschreiben Sie kurz das WHO-Stufenschema und seine
Zielsetzung!
Sumatriptan besitzen z.B. Naratriptan, Zolmitriptan
und Almotriptan.
Pharmakokinetik: Die Bioverfügbarkeit von Sumatrip-
tan nach s.c. Injektion liegt bei praktisch 100%, nach
p.o.-Gabe nur bei 14%. Für Naratriptan liegt die orale
Bioverfügbarkeit bei 60–70%, die der übrigen Triptane
zwischen 25 und 70%. Die Plasmahalbwertszeit für
Sumatriptan beträgt 2 Stunden, für Naratriptan 6 Stun-
den.
Dosierungen: Als Dosierungen von Sumatriptan werden
1–3-mal 100 mg/d p.o., 1–2-mal 20 mg/d intranasal
oder 1–2 s.c.-Injektionen zu je 6 mg/d empfohlen.
Eine orale Dosis Naratriptan von 2,5 mg ist der Wirkung
von 100 mg Sumatriptan äquivalent. Triptane wirken
nicht während der Aura, sondern erst bei Beginn des
typischen Kopfschmerzes. Daher sollten sie erst nach
Auftreten der Kopfschmerzen, dann aber möglichst
frühzeitig eingenommen werden.
Unerwünschte Wirkungen: Die Magenentleerung wird
durch die Triptane leicht verzögert. Weitere Neben-
wirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit und
Geschmacksstörungen.
Interaktionen: Triptane sollten nicht gleichzeitig mit
Substanzen, die den Serotoninstoffwechsel beeinflus-
sen gegeben werden (Mutterkornalkaloide, MAO-Hem-
mer, Serotonin-Wiederaufnahmehemmer).
Kontraindikationen: Wegen der vasokonstriktorischen
Wirkung sind Triptane bei bestehender Koronarerkran-
kung, Hypertonie, zerebrovaskulären Erkrankungen,
Morbus Raynaud, schwerer Leber- und Niereninsuffizi-
enz sowie in Schwangerschaft und Stillzeit kontraindi-
ziert.
Bei chronischen Schmerzen ist die Schmerzprophylaxe
wichtiger als die Schmerztherapie, um der Entstehung
einer reizunabhängigen eigenständigen Schmerzerkran-
kung durch Entwicklung eines Schmerzgedächtnisses zuvor-
zukommen. Deshalb werden Analgetika nach einem festen
Behandlungsplan ausreichend hoch dosiert und in regel-
mäßigen Abständen bevorzugt oral gegeben. Das WHO-Stu-
fenschema gliedert sich in 3 Stufen (Abb. 12.2):
" Auf Stufe 1 wird ein nicht-opioides Analgetikum allein
oder zusammen mit einem Adjuvans verabreicht.
" Auf Stufe 2 wird die Gabe eines schwach wirksamen
Opioids wie Codein, Tramadol oder Tilidin/Naloxon in
Kombination mit einem nicht-opioiden Analgetikum
und evtl. einem Adjuvans empfohlen.
" Ab Stufe 3 werden stark wirksame Opioide in Kombi-
nation mit einem nicht-opioiden Analgetikum sowie
evtl. einem Adjuvans empfohlen.

Stufe III
stark wirksames Opioid
+ Nicht-Opioid-Analgetikum
± Adjuvantien
Stufe II
schwach wirksames Opioid
+ Nicht-Opioid-Analgetikum
± Adjuvantien
Stufe I
Nicht-Opioid-Analgetikum
± Adjuvantien
Abb. 12.2 Stufenschema der WHO.
Welche Therapieziele verfolgen Sie bei Patienten
è mit chronischen Tumorschmerzen?
Da bei chronischen Tumorschmerzen oft keine Schmerzfrei-
heit erreicht werden kann, ist das Ziel, die Schmerzen zu
lindern und eine ausreichende Lebensqualität zu erhalten.
Bei 90% der Tumorpatienten reicht die orale Applikation
von Opioidanalgetika als langwirksame Retardpräparate
aus. Zusätzlich sollte den Patienten ein schnell-wirksames
Opioid zur Kupierung akuter Schmerzattacken nach An-
strengung, Stress oder bei Tumorprogredienz zur Verfügung
gestellt werden.
Nennen Sie Beispiele für nichtmedikamentöse
è Therapieformen bei chronischen Schmerzen!
Zu den nichtmedikamentösen Therapien bei chronischen
Schmerzen zählen z.B. Krankengymnastik und Sportthera-
pie, kognitive Verhaltenstherapie, Stressbewältigungs-, Re-
laxations- oder Biofeedbacktraining.
Opioide entfalten ihre Wirkung über verschiedene
è Opioidrezeptoren. Welche Rezeptoren kennen Sie
und welche Wirkungen werden über sie vermittelt?
Opioidrezeptoren finden sich sowohl zentral in Rückenmark
und Gehirn als auch peripher im Bereich des Gastrointesti-
nal- und Urogenitaltrakts.
" Eine Aktivierung des μ-Rezeptors hat sowohl zentrale als
auch periphere Folgen. Zu den zentralen Wirkungen zäh-
len Analgesie, Atemdepression, Miosis, Euphorie sowie
Abhängigkeits- und Toleranzentwicklung. Peripher füh-
ren Opioide zu einer Tonussteigerung der glatten Musku-
latur im Bereich des Gastrointestinal- und des Urogenitalt-
rakts.
" Über den κ-Rezeptor vermitteln Opioide v.a. Analgesie
(schwächer als bei Aktivierung des μ-Rezeptors), außer-
dem Sedierung und Dysphorie.
12.4 Starke Schmerzen
131
" Über den δ-Rezeptor bewirken Opioide eine Kreislauf-
stimulation, die Ausschüttung von Histamin, Toleranzent-
wicklung und Dysphorie.
Abhängig von der Interaktion mit dem Opioidre-
è zeptor und der pharmakodynamischen Rezeptor-
wirkung werden verschiedene Wirkstoffgruppen unter-
schieden. Welche Gruppen sind das? Bitte nennen Sie
jeweils 1–2 Beispiele!
Abhängig von ihrer Wirkung auf die verschiedenen Opioid-
rezeptoren werden 4 Gruppen unterschieden:
" Reine Agonisten wie z.B. Morphin und Tramadol haben
eine hohe Affinität und eine hohe intrinsische Aktivität
zum μ-Rezeptor.
" Gemischte Agonisten-Antagonisten wie z.B. Penta-
zocin und Tilidin haben eine hohe Affinität und starke
intrinsische Wirkung zum κ-Rezeptor. Ihre Affinität zum
μ-Rezeptor ist zwar hoch, die intrinsische Aktivität aber
sehr niedrig. Sie wirken in erster Linie sedierend.
" Partielle Agonisten wie z.B. Buprenorphin haben die
stärkste Affinität zum μ-Rezeptor, allerdings ist die in-
trinsische Aktivität deutlich geringer als bei Morphin.
" Antagonisten wie z.B. Naloxon antagonisieren die
Opioidwirkungen an allen Rezeptorformen.
Warum sollte nach Gabe eines reinen Agonisten bei
è nicht ausreichender Wirkung niemals ein gemisch-
ter Agonist-Antagonist zukombiniert werden?
Gemischte Agonisten-Antagonisten können die Wirkung
der reinen Agonisten durch Verdrängung aufheben, so
dass die analgetische Wirkung nachlässt und die ursprüng-
lichen starken Schmerzzustände wieder auftreten können.
Bitte definieren Sie die Begriffe „analgetische Po-
è tenz“ und „maximal erreichbare Analgesie“!
Unter analgetischer Potenz eines Opiats wird seine Wirk-
stärke im Vergleich zu Morphin verstanden. Je höher die
analgetische Potenz einer Substanz ist, desto niedriger muss
diese dosiert werden, um dieselbe Wirkung wie Morphin zu
erzielen. Unter maximal erreichbarer Analgesie ist die ma-
ximale schmerzstillende Wirkung zu verstehen, die durch
eine weitere Steigerung der Dosierung nicht überschritten
werden kann. Bei niedrigpotenten Opioide kann die anal-
getische Wirkung also zunächst durch eine Dosiserhöhung
gesteigert werden. Ab einer bestimmten Dosierung ver-
stärkt eine weitere Dosissteigerung jedoch nicht mehr die
analgetische Wirkung, sondern nur noch die Nebenwir-
kungsrate.
Merke Morphin ist das Referenzopioid, d.h. die Ein-
stufung der analgetischen Potenz anderer Opioide erfolgt
in Relation zur analgetischen Potenz von Morphin.
132 12 Schmerztherapie
Welche unerwünschten Wirkungen der Opioide
è kennen Sie und welche Gegenmaßnahmen kann
man ergreifen?
Unter der Therapie mit Morphin tritt initial v.a. Übelkeit
auf. Deshalb werden in den ersten 2–3 Wochen oft Anti-
emetika benötigt. Peripher bewirken Opioide eine Tonus-
erhöhung der glatten Muskulatur im gesamten Gastrointes-
tinal- und Harntrakt. Die Folge ist eine Hemmung der pro-
pulsiven Peristaltik, die zu Magen-Darm-Atonie, Obstipati-
on und erschwerter Miktion bis hin zum Harnverhalt
führen kann. Daher ist regelmäßig eine Stuhlregulation
mit Laxanzien erforderlich. Da Opioide zu einer zentralen
Sympathikolyse führen, sinkt der Blutdruck. Dies wird
durch eine periphere Histaminfreisetzung verstärkt. Weitere
Folgen der Histaminliberation sind Urtikaria und Broncho-
spasmus. Bei sorgfältiger Dosistitration ist eine Atemde-
pression selten. Eine psychische Abhängigkeit kommt
bei Berücksichtigung der WHO-Kriterien praktisch nicht
vor. Eine physische Abhängigkeit ist möglich, tritt aber
bei kontinuierlicher Gabe nicht in Erscheinung. Es kommt
allerdings regelmäßig zu einer Toleranzentwicklung.
Wie kommt es zu der erwähnten initialen Übelkeit
è und warum lässt dieser Effekt mit der Zeit nach?
Opioide stimulieren initial dopaminerge Rezeptoren in
der chemosensiblen Triggerzone der Area postrema und
aktivieren hierdurch das Brechzentrum. Nach wiederholter
Applikation erfolgt eine direkte Hemmung des Brech-
zentrums, so dass ein antiemetischer Effekt erzielt wird.
Merke Die emetische Wirkung der Opioide geht nach
wiederholter Gabe zurück. Opioide sind zunächst eme-
tisch – später antiemetisch!
Wie unterscheiden Sie die physische und die psy-
è chische Opioidabhängigkeit? Welche Symptome
zeigen die Patienten?
Eine physische Abhängigkeit wird durch das Auftreten
eines Entzugssyndroms nach Absetzen der entsprechen-
den Substanz definiert. Im Rahmen einer Opioidabhängig-
keit kommt es zu Symptomen, die der eigentlichen Wirkung
entgegengesetzt sind. Hierzu zählen Hyperalgesie, Unruhe,
Diarrhö, kalter Schweiß, Blutdruckerhöhung und erhöhte
Atemfrequenz. Typisch sind auch vermehrtes Gähnen,
Niesen und erhöhter Tränenfluss. Die psychische Abhän-
gigkeit wird mit dem sog. „Craving“ beschrieben. Auch
längere Zeit nach Absetzen der Substanz verspüren die Be-
troffenen ein heftiges Verlangen, die Substanz erneut zu
konsumieren. Dies liegt v.a. an der euphorisierenden Wir-
kung der Opiate, die durch eine Aktivierung dopaminerger
Neurone im limbischen System entsteht.
Merke Eine psychische Abhängigkeit, im Alltagsge-
brauch als Sucht bezeichnet, kommt bei lege artis behan-
delten Schmerzpatienten auch bei chronischer Behand-
lung praktisch nicht vor. Sie tritt v.a. bei missbräuch-
licher Verwendung sehr lipophiler, schnell anflutender
und kurz wirksamer Opioide auf.
Was versteht man unter dem Begriff „Toleranz“?
è
Unter Toleranz oder Gewöhnung versteht man die ab-
nehmende Wirkung einer Substanz bei wiederholter
Gabe, so dass mit der Zeit immer höhere Dosierungen für
dieselbe Wirkung eingesetzt werden müssen.
Gibt es Unterschiede in der Toleranzentwicklung
è für die verschiedenen Opioidwirkungen?
Ja. Nur die zentralen Opioidwirkungen wie z.B. Analgesie
und Atemdepression unterliegen der Tolanzentwicklung.
Die spastische Obstipation als periphere Wirkung ist hier-
von nicht betroffen.
è
Charakterisieren Sie das Stufe 2-Analgetikum Co-
dein. Welche Nebenwirkungen stehen bei diesem
Opioid im Vordergrund?
Codein unterscheidet sich von Morphin nur durch eine
Methylgruppe. Hierdurch wird die Bioverfügbarkeit verbes-
sert. Codein ist ein μ-Rezeptoragonist und wird zu Morphin
demethyliert. Es wirkt analgetisch, antidiarrhoisch und
antitussiv. Die Wirkdauer von Codein beträgt 4 Stunden.
Es ist zur Therapie akuter Schmerzen gut geeignet. Die häu-
figste Nebenwirkung bei längerer Anwendung ist die Obsti-
pation. Die anderen Nebenwirkungen der Opioide sind bei
kurzzeitiger Anwendung von Codein kaum zu beobachten.
Wirkstärke und Intensität der Nebenwirkungen verlaufen bei
Codein einigermaßen parallel.
Wie wirkt Tramadol und welche Nebenwirkungen
è stehen hier im Vordergrund?
Tramadol ist ein μ-Rezeptoragonist. Es beeinflusst auch
zentrale noradrenerge und serotoninerge Schmerzmodula-
tionssysteme über Hemmung der Noradrenalinaufnahme
und der Serotoninfreisetzung. Die geringe analgetische Po-
tenz lässt sich nicht durch Dosissteigerung kompensieren.
Die wichtigste Nebenwirkung von Tramadol ist die Übel-
keit zu Beginn der Therapie. Andere Nebenwirkungen
sind Schwitzen, Schwindel, Mundtrockenheit, Müdigkeit
und Benommenheit.
Warum ist Tilidin in Kombination mit dem Opioid-
è antagonisten Naloxon im Handel?
Der Zusatz von Naloxon soll einem Missbrauch der Sub-
stanz vorbeugen. Nach oraler Gabe wird Tilidin bei der
1. Leberpassage aktiviert, Naloxon dagegen aufgrund seines
hohen First-pass-Effekts inaktiviert. Die gewünschte anal-

getische Wirkung kann sich entfalten. Bei (missbräuch-
licher) parenteraler Gabe oder bei überhöhten oralen
Dosen antagonisiert Naloxon die Tilidinwirkung und verhin-
dert damit den Missbrauch.
Welche Medikamente sind bei starken Schmerzen
è erforderlich?
Bei starken Schmerzen sind i.A. stark wirkende Opioide
erforderlich. Morphin ist das wichtigste Analgetikum zur
Behandlung chronischer Tumorschmerzen. Am häufigsten
werden orale Retardpräparate eingesetzt.
In welchen galenischen Zubereitungen kann Mor-
è phin angewendet werden?
Morphin kann parenteral, also z.B. intravenös, epidural
und intrathekal, sowie oral und rektal appliziert werden.
Die Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt erfolgt relativ
langsam, außerdem weist Morphin einen ausgeprägten
First-pass-Effekt auf.
Welche Verdachtsdiagnose haben Sie bei folgenden
è Symptomen: Atemdepression, Miosis und Seda-
tion?
Die Kombination von Atemdepression, Miosis und Sedation
ist die charakteristische Symptomtrias der Opioidintoxika-
tion.
Wie behandeln Sie einen Patienten mit Morphinin-
è toxikation? Worauf müssen Sie bei der Therapie
achten?
Die Symptome können durch Gabe von Naloxon, einem
Opioidrezeptorantagonisten, aufgehoben werden. Da Na-
loxon eine deutlich kürzere Wirkdauer als Morphin hat,
muss die Injektion gegebenenfalls wiederholt werden. An-
sonsten besteht die Gefahr eines Reboundsyndroms. Zu
beachten ist, dass Naloxon bei körperlich Abhängigen ein
Entzugssyndrom auslösen kann.
Welche Opioide sind für eine chronische Therapie
è von Tumorschmerzen weniger gut geeignet?
Pethidin ist weniger gut geeignet, da der Wirkstoff eine zu
kurze Halbwertszeit hat und potenziell neurotoxische Meta-
boliten bildet, die zu Krampfanfällen führen können. Par-
tielle Opioidagonisten/-antagonisten wie Buprenorphin
und Pentazocin haben eine geringere maximale Wirkstärke
als Morphin und können darüber hinaus die Wirkung voller
Opioidagonisten abschwächen.
Welches sind die häufigsten Fehler bei der An-
è wendung von stark wirkenden Opioiden?
Opioide müssen ausreichend hoch dosiert und oft genug
in regelmäßigen Abständen gegeben werden. Die be-
nötigten Dosen unterliegen starken interindividuellen
12.4 Starke Schmerzen
133
Schwankungen. Der häufigste Fehler ist die Verordnung un-
genügender Dosen aus übertriebener Furcht vor dem Ent-
stehen einer Abhängigkeit.
Ein Patient hat nach einem viszeralchirurgischen
è Eingriff zur Entfernung eines Darmtumors starke
Schmerzen. Welche Analgetika werden bei starken post-
operativen Schmerzen empfohlen?
Stark wirkende Opioide sind die wichtigsten Mittel zur
Therapie postoperativer Schmerzen. Standardmäßig wird
Morphin in einer Dosis von 5–10 mg langsam i.v. gegeben.
Dies wird bei Bedarf alle 4–6 h wiederholt. Bei der patienten-
kontrollierten Analgesie, kurz PCA, kann der Patient selbst
das Opioid, meist Piritramid, über ein Infusionsgerät ab-
rufen.
Welche stark wirkenden Analgetika können als
è Pflaster eingesetzt werden?
Fentanyl und Buprenorphin stehen als Pflaster für die trans-
dermale Applikation zur Verfügung. Sie eignen sich insbe-
sondere für Patienten mit chronischen Tumorschmerzen,
die nicht oral behandelt werden können. Die Wirkung setzt
nach 12 h ein und hält 48–72 h an.
Welche Vorteile bietet die Pflasterapplikation?
è
Vorteil der Pflasterapplikation ist die einfache Applikation
auch bei schlechter Compliance, Schluckbeschwerden oder
nach Operationen am Gastrointestinaltrakt. Sie ist unabhän-
gig von intestinaler Resorption und First-pass-Effekt und
führt zu einer gleichmäßigen Freisetzung des Wirkstoffs.
Die Obstipationsneigung ist deutlich geringer und es
werden keine Spitzenkonzentrationen im Blut erreicht.
Erklären Sie den Begriff „adjuvante Schmerzthera-
è pie“! Bei welchen Schmerzformen wird sie häufig
eingesetzt?
Die adjuvante Schmerztherapie
" verstärkt die Wirkung von Analgetika,
" lindert schmerzverstärkende Begleitsymptome und
" wirkt zusätzlich auf spezifische Schmerzformen.
Wichtig ist die adjuvante Therapie v.a. bei Knochen-
metastasen, Nervenkompressionsschmerzen und visze-
ralen Spannungsschmerzen.
Geben Sie Beispiele für Adjuvanzien und ihre häu-
è figsten Indikationen!
Zu den gebräuchlichsten Adjuvanzien gehören:
" Laxanzien, die bei Obstipation, z.B. im Rahmen einer
Opioidtherapie, verabreicht werden.
" Antiemetika wie z.B. die Dopaminantagonisten Meto-
clopramid oder Domperidon, mit denen die initial bei
einer Opioidtherapie auftretende Übelkeit gebessert
werden kann.
134 12 Schmerztherapie
" Glukokortikoide, die bei akuter Nervenkompression, er-
höhtem Hirndruck, Weichteilinfiltration und viszeralem
Spannungsschmerz aufgrund ihrer entzündungshem-
menden Eigenschaften hilfreich sind. Auch die euphori-
sierenden und appetitsteigernden Begleitwirkungen der
Glukokortikoide sind erwünscht.
" Trizyklische Antidepressiva, die bevorzugt bei neuropa-
thischen Schmerzen eingesetzt werden. Auch die oft be-
stehende Depression und die Schlaflosigkeit werden ge-
bessert. Außerdem wirken viele Antidepressiva sedierend
und verstärken die analgetischen Effekte der Opioide.
Infobox 12.5 Opioide
Wirkmechanismus: Analgetika vom Opioidtyp binden
spezifisch an Opiatrezeptoren zentraler schmerzleiten-
der Strukturen. Nach neuesten Erkenntnissen wirken
sie aber auch peripher. Abhängig von ihrer Affinität
und Wirkung zum bzw. auf den Rezeptor werden 3 ver-
schiedene Gruppen unterschieden:
" Reine Agonisten (z.B. Morphin, Tramadol): Hohe
Affinität und hohe intrinsische Aktivität zum μ-Re-
zeptor.
" Gemischte Agonisten-Antagonisten (z.B. Pentazocin,
Tilidin): Hohe Affinität und starke intrinsische Wir-
kung zum bzw. am κ-Rezeptor; hohe Affinität und
niedrige intrinsische Aktivität zum μ-Rezeptor.
" Partielle Agonisten (z.B. Buprenorphin): Sehr hohe
Affinität, aber nur mäßige intrinsische Aktivität
zum μ-Rezeptor.
Indikationen: Opioide werden in erster Linie zur Be-
handlung von starken Schmerzen verwendet, insbeson-
dere von postoperativen und traumatischen Schmerzen
sowie von Tumorschmerzen. Hierfür hat die WHO ein
Stufenschema (Abb. 12.2) entworfen.
Tabelle 12.2 Dosierungen und pharmakokinetische Daten einiger Opioide.
Wirkstoff orale Einzeldosis orale Bioverfügbar- Verteilungsvolumen
(mg) keit (%)
Tramadol 50–100 65
Tilidin/Naloxon 50 5 3,5
Morphin 60 25
Buprenorphin 0,4 sublingual 15
Levomethadon 2,5–7,5 50–90
Merke Glukokortikoide und trizyklische Antidepres-
siva werden auch als Koanalgetika bezeichnet.
Welche Adjuvanzien werden bei Knochenmetas-
è tasen empfohlen?
Bei Schmerzen durch Knochenmetastasen werden Bis-
phosphonate und Kalzitonin als adjuvante Therapie ein-
gesetzt, da sie eine spezifische Wirkung auf den Knochen
haben.
Merke Während die stark wirksamen Opioide aus-
schließlich auf Betäubungsmittel-(BTM-)Rezepten ver-
schieben werden können, unterliegen die schwach
wirksamen Opioide in bestimmten Dosierungen nur der
einfachen Rezeptpflicht.
Typische Wirkstoffe: Opioide werden nach ihrer analge-
tischen Potenz eingeteilt:
" Schwach bis mittelstark wirksame Opioide: Z.B. Co-
dein, Tramadol und Tilidin/Naloxon.
" Stark wirksame Opioide: Standardpräparat ist Mor-
phin.
" Sehr stark wirksame Opioide: Z.B. Buprenorphin und
Levomethadon.
Pharmakokinetik und Dosierungen: Die orale Biover-
fügbarkeit der einzelnen Opioide liegt zwischen 5
und 90%. Die meisten Opioide werden überwiegend
metabolisch eliminiert. Wie praktisch alle zentral wirk-
samen Medikamente passieren auch Opioide die Pla-
zenta und können in die Muttermilch übergehen. Daher
besteht bei Neugeborenen opioidabhängiger Mütter
ebenfalls eine Opioidabhängigkeit. Die Dosierungen
hängen von der Wirkstärke der einzelnen Opioide ab
(Tab. 12.2).
Wirkungshalbwertszeit
(l/kg) (h)
3 4
4
3,5 4
2,5 4–6
4 6
è

è Infobox 12.5
Unerwünschte Wirkungen: Bei Schmerzpatienten steht
die durch Opioide induzierte Obstipation im Vorder-
grund. Zu Beginn der Therapie tritt häufig Übelkeit
auf. Gleichzeitig wirken Opioide atemdepressiv, so
dass postoperativ eine entsprechende Überwachung
erforderlich ist. Bei Überdosierung kann die Atemde-
pression vital bedrohlich sein. Alle Opioide führen bei
chronischem Gebrauch zu physischer Abhängigkeit,
die durch Entzugssymptome bei abrupter Unterbre-
chung der Opioidzufuhr charakterisiert ist.
Eine psychische Abhängigkeit (Sucht) kommt bei lege
artis behandelten Schmerzpatienten auch bei chroni-
scher Behandlung praktisch nicht vor. Sie tritt vor allem
12.4 Starke Schmerzen
135
bei missbräuchlicher Verwendung sehr lipophiler,
schnell anflutender, kurz wirksamer Opioide auf.
Interaktionen: Als Interaktion ist eine Verstärkung der
atemdepressorischen und sedierenden Wirkung durch
Benzodiazepine und andere zentral wirksame Medi-
kamente sowie Alkohol bekannt.
Kontraindikationen: Da alle zentral wirksamen Opioide
die Plazenta passieren und mit der Muttermilch weiter-
gegeben werden, ist während Schwangerschaft, Geburt
und Laktation der Gebrauch von Opioiden nur bei be-
sonderer Indikation zulässig. Besondere Vorsicht ist
außerdem bei Patienten mit reduziertem Atemantrieb
geboten.
136

13 Immunsuppressive Therapie

13.1 Allgemeines
Immunsuppressiva werden abhängig von ihrer
è Wirkungsweise in zytotoxische und aktivierungs-
hemmende Immunsuppressiva eingeteilt. Bitte erläu-
tern Sie den Unterschied!
Zytotoxische Immunsuppressiva hemmen ungezielt die
Proliferation von Lymphozyten und anderen Zellen des Im-
munsystems. Durch ihre unselektive Wirkung auf das Im-
munsystem werden auch physiologische Immunreaktionen
unterdrückt. Aktivierungshemmende Immunsuppressiva
stellen einen Fortschritt dar, da sie gezielt in den Aktivie-
rungsmechanismus reifer Lymphozyten eingreifen. Sie wir-
ken daher selektiv auf die Lymphozyten, die sich zur Zeit
der Therapie in einer immunologischen Auseinanderset-
zung befinden und für den Krankheitsprozess von Bedeu-
tung sind.
Welche Gefahren bestehen bei der Anwendung von
è Immunsuppressiva?
Immunsuppressiva können Lymphozyten nur unspezifisch
hemmen. Die gezielte pharmakologische Hemmung spezifi-
scher Lymphozytenklone ist wegen der hohen Komplexität
des Immunsystems bisher nicht möglich. Neben der er-
wünschten Suppression einer krankmachenden Immunreak-
tion werden daher unvermeidlich auch die lebensnotwendi-
gen Abwehrleistungen supprimiert. Die Folge ist eine ver-
minderte Infektabwehr mit Infektanfälligkeit und eine
mögliche Induktion maligner Tumoren.
Eine rapid-progressive Glomerulonephritis muss sofort
adäquat therapiert werden, da sie zu einer rasch progre-
dienten Niereninsuffizienz führen kann. Therapie der Wahl
ist die Gabe von Cyclophosphamid, entweder als Stoß-
oder als Dauertherapie über einen Zeitraum von einigen Ta-
gen bis wenigen Wochen.
Wie wirkt Cyclophosphamid?
è
Cyclophosphamid gehört zur Gruppe der alkylierenden
Zytostatika. Durch kovalente Quervernetzung von DNA-
Strängen wird ein antiproliferativer Effekt erzielt, der
sich am stärksten auf Zellen mit hoher Teilungsrate aus-
wirkt. Lymphozyten reagieren sehr empfindlich auf Cyclo-
phosphamid. Da die Lymphopenie gleichermaßen T- und
B-Lymphozyten betrifft, werden sowohl humorale als auch
zelluläre Immunreaktionen gehemmt.
Eine wichtige spezifische Nebenwirkung der Cyclo-
è phosphamid-Therapie ist die Entwicklung einer hä-
morrhagischen Zystitis. Wie entsteht diese und worin
besteht die größte Gefahr?
Verantwortlich für die Entstehung einer hämorrhagischen
Zystitis ist das Cyclophosphamid-Abbauprodukt Acrolein,
das über den Urin ausgeschieden wird. Eine hämorrhagische
Zystitis erhöht das Risiko für ein späteres Auftreten von
Tumoren der ableitenden Harnwege.

Bei einem Patienten mit Morbus Wegener entwi- Durch welche Maßnahmen können Sie der Entste-
è ckelt sich ein nephrotisches Syndrom mit starkem
è hung einer hämorrhagischen Zystitis vorbeugen?
Kreatininanstieg. In der Nierenbiopsie zeigt sich eine
Die toxischen Nebenwirkungen auf die Harnblase können
rapid-progressive Glomerulonephritis. Wie therapieren
durch vermehrte Flüssigkeitszufuhr und Steigerung des
Sie?
Harnflusses vermindert werden. Eine spezifische Prophyla-

Tabelle 13.1 Einteilung der Immunsuppressiva.

zytotoxische Immunsuppressiva " Cyclophosphamid

aktivierungshemmende Immunsuppressiva
" Azathioprin
" Methotrexat
" Glukokortikoide
" Calcineurininhibitoren (Ciclosporin und Tacrolimus)
" Sirolimus (= Rapamycin) und dessen synthetisches Derivat Everolimus
" Mycophenolatmofetil (MMF)
" poly- und monoklonale Antikörper (Muromonab-CD3, Basiliximab,
Daclizumab)
 13.1 Allgemeines
137

xe ist durch die Gabe von Mesna möglich, da diese Substanz Warum sollten Sie Glukokortikoide nicht abrupt
Acrolein neutralisiert. Allerdings muss hierbei eine sorgfälti-
è absetzen?
ge Nutzen/Risiko-Abwägung erfolgen, da Mesna bei Patien-
Bei einer längerfristigen Therapie mit Glukokortikoiden kann
ten mit Autoimmunerkrankungen häufig allergische Ne-
es zu einer Störung des adrenalen Feedback-Regelkreises
benwirkungen auslöst.
kommen. Werden Glukokortikoide nach einer längeren
Therapie abrupt abgesetzt, besteht die Gefahr einer Neben-
Kennen Sie Kontraindikationen für Cyclophos-
è phamid?
nierenrindeninsuffizienz.

Cyclophosphamid soll bei bekannter Überempfindlichkeit,
schwerer Beeinträchtigung der Knochenmarksfunktion,
floriden Infektionen, Zystitis oder Harnabflussstörungen
und in der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Glukokortikoide gehören zu den wohl bekanntes-
è ten und am häufigsten eingesetzten Immunsup-
pressiva und Antiphlogistika. Beschreiben Sie bitte ihren
Wirkungsmechanismus!
Glukokortikoide binden in den Zellen an einen zyto-
solischen Rezeptor. Dieser Glukokortikoid-Rezeptor-Kom-
plex wird in den Zellkern transloziert und greift dort auf
Transkriptionsebene in die Synthese zahlreicher Proteine
ein. Die immunsuppressive Wirkung kommt durch die ver-
minderte Synthese von Zytokinen wie z.B. Interleukin 1,
TNFα, GM-CSF und IFNγ zustande, die an der Aktivierung
von Lymphozyten beteiligt sind.
Eine Patientin mit rheumatoider Arthritis benötigt
è eine längerfristige Therapie mit Glukokortikoiden.
Um einige der unerwünschten Wirkungen zu verhin-
dern, kann eine gezielte Prophylaxe vorgenommen wer-
den. Welche Maßnahmen können zum Schutz vor
Nebenwirkungen eingeleitet werden?
Bei länger dauernder Glukokortikoid-Verordnung sollten
rechtzeitig Maßnahmen zum Schutz vor Nebenwirkungen
eingeleitet werden. Die Glukokortikoidgabe sollte mög-
lichst zum Zeitpunkt des physiologischen Produktionsmaxi-
mums zwischen 6 und 8 Uhr morgens erfolgen. Dadurch
wird der physiologische Regelkreis nicht gestört und die Ent-
wicklung einer sekundären Nebennierenrindeninsuffizi-
enz vermieden. Zur Osteoporoseprophylaxe sollten Kalzi-
um und Vitamin D substituiert und zu sportlicher Betätigung
geraten werden. In schweren Fällen können auch Bisphos-
phonate hilfreich sein. Erhält der Patient eine Kombinations-
therapie aus NSAIDs und Glukokortikoiden sollten wegen
der erhöhten Rate an gastrointestinalen Nebenwirkungen
Protonenpumpeninhibitoren eingesetzt werden.

Infobox 13.1 Auswirkungen einer längerfristigen Therapie mit Glukokortikoiden

Tabelle 13.2 Unerwünschte Wirkungen bei längerfristiger Glukokortikoid-Therapie.

Organ Symptome

Haut Atrophie, Steroidakne

Muskulatur Muskelschwäche

Augen Glaukom, Katarakt

Psyche Depressionen, Reizbarkeit, Euphorie, Psychosen

Stoffwechsel verminderte Glukosetoleranz, Steroid-Diabetes, Gewichtszunahme

Skelettsystem Osteoporose

Herz-Kreislauf-System Hypertonie

Endokrinium Nebennierenrindeninsuffizienz

Gastrointestinaltrakt Ulzera (v.a. in Kombination mit NSAIDs)

Immunsystem Schwächung der Infektabwehr mit erhöhten Infektionsrisiko

138 13 Immunsuppressive Therapie
Eine wichtige Indikation für den Einsatz von Im-
è munsuppressiva ist die Verhinderung einer Ab-
stoßungsreaktion nach Organtransplantation. Welche
Substanzen kommen hierbei bevorzugt zum Einsatz?
In der Transplantationsmedizin werden häufig Tacrolismus,
Sirolimus, Everolimus oder Mycophenolatmofetil in Kom-
bination mit Ciclosporin und Glukokortikoiden zur Ver-
hinderung von Abstoßungsreaktionen eingesetzt.
Ciclosporin ist ein häufig und vielseitig eingesetztes
è Immunsuppressivum. Worauf beruht seine Wir-
kung und wie entfaltet es diese auf zellulärer Ebene?
Ciclosporin entfaltet seine immunsuppressive Wirkung
über Hemmung der Interleukin-2-Synthese. In der Folge
bleibt die Interleukin-2-induzierte Aktivierung CD8-positiver
T-Lymphozyten zu zytotoxischen T-Lymphozyten aus. Ciclo-
sporin bindet in CD4-positiven T-Lymphozyten an seinen
zytosolischen Rezeptor, das Cyclophilin. Der Cyclophilin-Cic-
losporin-Komplex hemmt die Aktivität der Phosphatase
Calcineurin. Durch die fehlende Dephosphorylierung wird
die Translokation des Transkriptionsfaktors NFAT in den
Zellkern verhindert und die Synthese von Interleukin-2 auf
Transkriptionsebene inhibiert. Aufgrund dieses Wirkmecha-
nismus wird Ciclosporin auch als Calcineurininhibitor be-
zeichnet.
Ciclosporin zeichnet sich dadurch aus, dass es
è selektiv auf T-Lymphozyten wirkt und die Aktivie-
rung und Antikörpersynthese der B-Lymphozyten fast
unbeeinflusst lässt. Wissen Sie wieso?
Der Grund für die hohe Selektivität der Ciclosporinwirkung
ist die Zellspezifität seines indirekten Angriffspunktes, des
Transkriptionsfaktors NFAT, der vorwiegend in T-Lympho-
zyten vorkommt.
Wegen der unsicheren Bioverfügbarkeit erfolgt die
è Therapie mit Ciclosporin unter regelmäßiger Kon-
trolle der Vollblutspiegel. Welche beiden Methoden
werden bei Ciclosporin zur Spiegelbestimmung einge-
setzt?
Die traditionelle Methode ist die C0-Spiegel-Bestimmung.
Hierbei wird der Ciclosporinspiegel im Vollblut vor der Ein-
nahme der morgendlichen Ciclosporindosis gemessen. Man
spricht auch vom sog. Talspiegel. Die C2-Spiegel-Bestim-
mung ist eine neue Methode, bei der die Blutspiegelbestim-
mung 2 h nach Ciclosporin-Einnahme erfolgt. Zu diesem
Zeitpunkt sind die maximalen Blutspiegel erreicht. Auf diese
Weise kann beurteilt werden, wieviel Ciclosporin tatsächlich
resorbiert wurde. Die Dosierung kann feiner reguliert und
optimal abgestimmt werden.
Welche Organfunktion müssen Sie unter Therapie
è mit Cicloporin unbedingt regelmäßig kontrollie-
ren?
Die wichtigste unerwünschte Wirkung von Ciclosporin
bei Konzentrationen im therapeutischen Bereich ist eine
dosisabhängige Einschränkung der Nierenfunktion mit
erhöhtem Kreatininspiegel, die bei fortgesetzter Therapie
irreversibel werden kann. Daher sollten in regelmäßigen
Abständen die Retentionsparameter kontrolliert werden.
Kennen Sie neben der Nephrotoxizität noch weitere
è unerwünschte Nebenwirkungen der Ciclosporin-
Therapie?
Andere unerwünschte Wirkungen unter Ciclosporin-
Therapie sind
" Störungen der Leberfunktion,
" Neurotoxizität mit Tremor, Krampfanfällen und mentalen
Störungen,
" Gingivahyperplasie,
" Hypertrichose der Lanugobehaarung,
" Ödeme,
" Bluthochdruck,
" Hyperkaliämie und
" Fettstoffwechselstörungen
Wie bei allen Immmunsuppressiva ist die Infektabwehr ein-
geschränkt und es besteht die Möglichkeit der Induktion
von Neoplasien.
Welche Arzneimittelwechselwirkungen können
è die nephrotoxische Wirkung von Ciclosporin ver-
stärken?
Wird Ciclosporin in Kombination mit anderen nephrotoxi-
schen Arzneistoffen wie z.B. Aminoglykosiden, nichtsteroi-
dalen Antiphlogistika oder Amphotericin B verabreicht, wird
die Nephrotoxizität von Ciclosporin verstärkt. Das wirkt sich
besonders bei bereits vorbestehender Nierenfunktions-
störung aus. Da Ciclosporin überwiegend CYP 3A4-abhän-
gig in der Leber abgebaut wird, können Enzyminhibitoren
wie z.B. Erythromycin, Kalziumkanalblocker und einige Anti-
mykotika zur Erhöhung des Ciclosporinspiegels mit ebenfalls
verstärkter Nephrotoxizität führen.
Merke Auch der Genuss von Grapefruitsaft kann zu er-
höhten Ciclosporinkonzentrationen mit verstärkter neph-
rotoxischer Wirkung führen, da Substanzen in der Grape-
fruit das CYP 3A4-System inhibieren.
Ein Patient erhält nach einer Nierentransplantation
è eine immunsuppressive Therapie mit Ciclosporin.
Aufgrund eines seit seiner Kindheit bestehenden Anfalls-
leidens nimmt der Patient zusätzlich das Antiepilepti-
kum Carbamazepin. Was fällt Ihnen hierzu ein?
Carbamazepin gehört zu den Induktoren des hepatischen
CYP 3A4-Enzyms. Bei Kombination beider Wirkstoffe
kommt es durch eine Beschleunigung des Ciclosporin-Ab-
baus zu erniedrigten Serumspiegeln mit Gefahr der Trans-
plantabstoßung. Daher sollte – wenn möglich – auf ein
anderes Antiepileptikum umgestellt werden.

Merke Auch die Antiepileptika Phenobarbital und Phe-
nytoin sowie die Antituberkulotika Isoniazid und Rifam-
picin gehören zu den Induktoren des hepatischen CYP
3A4-Systems.
Was halten Sie von der kombinierten Gabe von
è Tacrolimus und Ciclosporin?
Tacrolimus gehört chemisch zu den Makroliden. Obwohl es
keine Strukturähnlichkeit mit Ciclosporin aufweist, ist sein
Wirkmechanismus mit dem des Ciclosporin identisch.
Auch Tacrolismus gehört zu den Calcineurininhibitoren.
Aufgrund des gleichen Wirkmechanismus ist eine Kombi-
nation von Ciclosporin und Tacrolimus nicht sinnvoll.
Außer in der Transplantationsmedizin ist Tacro-
è limus derzeit für eine weitere Erkrankung zuge-
lassen. Um welche handelt es sich hierbei?
In Salbenform ist Tacrolimus für die Behandlung des
schweren atopischen Ekzems zugelassen.
Sirolimus und Everolimus gehören wie Tacrolismus
è zu den Makroliden. Trotzdem können sie gut mit
Tacrolismus oder Ciclosporin kombiniert werden.
Wissen Sie warum?
Trotz ihrer strukturellen Ähnlichkeit haben Sirolimus und
Everolimus einen anderen Wirkmechanismus als Tacro-
lismus. Anders als die Calcineurininhibitoren entfalten sie
ihre immunsuppressive Wirkung nicht über eine Hemmung
der Synthese von Interleukin-2. Ihre Wirkung setzt praktisch
„einen Schritt weiter hinten an“, da sie die Interleukin-2-
stimulierte klonale Proliferation antigenaktivierter T-
Zellen hemmen. Verantwortlich für diese Wirkung ist
13.2 Rheumatoide Arthritis
Eine 45-jährige Patientin klagt über Schwellungen
è und Schmerzen in den Hand- und Fingergrund-
gelenken. Im Labor finden sich ein positiver Rheuma-
faktor, Antikörper gegen CCP und ein deutlich erhöhtes
CRP. Welche Verdachtsdiagnose haben Sie und wie the-
rapieren Sie diese Patientin akut?
Klinik und Labor sprechen für eine rheumatoide Arthritis.
Während eines akuten Schubs können Gelenkentzündung
und Schmerzen symptomatisch mit klassischen nicht-
steroidalen Antiphlogistika behandelt werden. Glukokor-
tikoide spielen insbesondere in der Akutphase der Erkran-
kung durch ihre starke entzündungshemmende Wirkung
eine wichtige Rolle. Die Therapiedauer der Glukokortikoide
sollte auf einige Wochen bis wenige Monate begrenzt wer-
den. Ggf. ist eine niedrigdosierte Langzeittherapie möglich.
Wichtig ist eine konsequente physikalische Therapie, die
während der akuten Entzündung mit Kälteanwendung und
Ruhigstellung, bei chronischer Erkrankung mit Wärmeappli-
kation und krankengymnastischen Übungen erfolgen sollte.
13.2 Rheumatoide Arthritis
139
eine Blockade der Signaltransduktion durch Hemmung
der Proteinkinase mTOR.
Merke Durch die unterschiedlichen Wirkmechanismen
zeigt die Kombination von Ciclosporin mit Sirolimus
bzw. Everolimus einen synergistischen Effekt. In der
Kombination kann daher die Ciclosporindosis reduziert
und damit die Verträglichkeit der immunsuppressiven
Therapie verbessert werden.
Bei welchen Medikamenten sind Wechselwirkun-
è gen mit Everolimus zu beachten?
Die Bioverfügbarkeit von Everolimus wird durch gleichzeiti-
ge Anwendung von Ciclosporin erhöht. Daher muss die
Dosis ggf. angepasst werden, wenn sich die Dosierung
von Ciclosporin ändert. Bei gleichzeitiger Gabe von Enzym-
induktoren (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Barbiturate) oder
Enzyminhibitoren (z.B. Makrolid-Antibiotika, Kalziumkanal-
blocker, Azol-Antimykotika) erniedrigen bzw. erhöhen sich
die Blutspiegel.
è
Wie wirkt Mycophenolatmofetil?
Mycophenolatmofetil ist ein Prodrug und wird nach Re-
sorption in den aktiven Metaboliten Mycophenolsäure um-
gewandelt. Mycophenolsäure hemmt die Inosinmono-
phosphatdehydrogenase, ein Schlüsselenzym bei der Pu-
rin-De-novo-Synthese. Auf dieses Schlüsselenzym sind vor
allem T- und B-Lymphozyten angewiesen, während andere
Zellen einen großen Teil ihrer Purine wiederverwerten kön-
nen. Durch Hemmung der Purinsynthese wird daher bevor-
zugt die DNA-Synthese der Lymphozyten gehemmt.
Immer gilt: Die Maßnahmen sollten frühzeitig, regelmäßig
und individuell eingesetzt werden.
Da die rheumatoide Arthritis gerade in den ersten
è Jahren besonders aggressiv verläuft, sollte sofort
nach Diagnosestellung mit einer konsequenten Langzeit-
therapie begonnen werden. Welche Substanzgruppen
werden hierzu eingesetzt?
Zur Langzeittherapie der rheumatoiden Arthritis werden
die sog. Basistherapeutika oder Disease-modifying anti-
rheumatic Drugs eingesetzt. Diese Gruppe von Substanzen
ist in der Lage, den destruierenden Gelenkprozess zu
verlangsamen oder sogar aufzuhalten. Zu den Basis-
therapeutika zählen
" Sulfasalazin,
" Chloroquin und Hydroxychloroquin,
" Methotrexat und Leflunomid sowie
" die heute kaum mehr eingesetzten Substanzen Gold
und D-Penicillamin.
140 13 Immunsuppressive Therapie
Wonach richtet sich die Auswahl der einzelnen
è Pharmaka aus der Gruppe der Disease-modifying
antirheumatic Drugs (Basistherapeutika)?
Der Einsatz der Basistherapeutika erfolgt aktivitäts-
adaptiert, abhängig vom Verlauf der Erkrankung. Zu Beginn
wird immer mit einer Monotherapie begonnen.
" Bei mildem, nicht-erosivem Verlauf werden Sulfasalazin
oder Chloroquin bzw. Hydroxychloroquin eingesetzt.
" Bei hoch aktiver Verlaufsform oder Vorliegen ungüns-
tiger Prognosekriterien ist die Gabe von Methotrexat
die Therapie der Wahl. Alternativ kann auch Leflunomid
eingesetzt werden.
Merke Prognosekriterien für einen ungünstigen Ver-
lauf der rheumatoiden Arthritis:
" Multiartikulärer Befall,
" Entwicklung einer rheumatoiden Vaskulitis,
" hochtitriger Rheumafaktor,
" stark erhöhte Entzündungsparameter und
" molekularbiologischer Nachweis des „shared epitope“.
Ab wann kann man von einem Therapieversagen
è beim Einsatz von Basistherapeutika sprechen?
Aufgrund der Wirkmechanismen der Disease-modifying an-
tirheumatic Drugs ist ein Ansprechen der Therapie erst nach
Wochen bis Monaten zu erwarten. Lässt sich auch nach
3 Monaten keine klinische oder radiologische Besserung
nachweisen, kann man von einem Therapieversagen aus-
gehen.
Merke Durch den verzögerten Wirkungseintritt der
Disease-modifying antirheumatic Drugs sollte die Thera-
pie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika und/oder Glu-
kokortikoiden zunächst überlappend fortgeführt wer-
den.
Wie wirkt Sulfasalazin?
è wie Gold bindet und über den Urin ausscheidet. Aufgrund
Sulfasalazin ist eine Azoverbindung, die im Körper durch
Bakterien im Dickdarm in 5-Aminosalicylsäure und Sulfa-
pyridin gespalten wird. Der genaue Wirkmechanismus
und der Beitrag der beiden Substanzen zum Therapieerfolg
sind noch nicht genau geklärt.
Welche Nebenwirkungen sind für Sulfasalazin be-
è kannt?
Nebenwirkungen unter Sulfasalazin sind häufig, aber nicht
bedrohlich. Zu nennen sind Übelkeit, Kopfschmerzen, Haut-
ausschläge und gastrointestinale Beschwerden. Seltener
werden hämolytische Anämien, Myelosuppression oder
Leberfunktionsstörungen beobachtet.
Alternativ zu Sulfasalazin kann Chloroquin als
è Monotherapie bei der milden rheumatoiden Ar-
thritis eingesetzt werden. Kennen Sie noch 2 weitere
Erkrankungen, bei denen Chloroquin zum Einsatz
kommt?
Chloroquin wird zur Behandlung der Malaria und bei der
milden Verlaufsform des systemischen Lupus erythemato-
des eingesetzt.
Warum müssen Patienten unter Chloroquin-Thera-
è pie halbjährlich den Augenarzt aufsuchen?
Am Auge kommt es zu Chloroquin-Einlagerungen in die
Hornhaut. Zusätzlich kann eine zumeist irreversible Re-
tinopathie mit Rotsehen, Gesichtsfeldausfällen und Visus-
verlust auftreten.
Kennen Sie neben der Retinopathie noch weitere
è unerwünschte Wirkungen von Chloroquin?
Chloroquin verursacht gastrointestinale Beschwerden
und wirkt neurotoxisch. Typische Störungen sind Kopf-
schmerzen, Schwindel, Hörstörungen und Polyneuritiden.
Selten treten hämatologische Nebenwirkungen auf.
Auch Gold gehört zu den Basistherapeutika. Warum
è wird es heutzutage praktisch nicht mehr eingesetzt?
Die Goldtherapie wird wegen der häufigen Nebenwirkun-
gen nur noch selten eingesetzt. Häufig tritt eine Dermatitis
mit Juckreiz und Stomatitis auf. Nach oraler Gabe kommt es
außerdem zu gastrointestinalen Beschwerden. Zusätzlich
wurden Störungen der Hämatopoese, Nephrotoxizität
mit Proteinurie und Leberfunktionsstörungen beobachtet.
Kennen Sie ein Pharmakon, das bei einer Überdosie-
è rung mit Gold als Antidot verabreicht werden kann
und früher auch als Basistherapeutikum bei der rheuma-
toiden Arthritis eingesetzt wurde?
D-Penicillamin ist ein Komplexbildner, der Schwermetalle
des ausgeprägten Nebenwirkungsprofils wird es aller-
dings nicht mehr zur Basistherapie der rheumatoiden Arthri-
tis eingesetzt. Zu den typischen unerwünschten Wirkungen
einer D-Penicillamin-Therapie zählen gastrointestinale Be-
schwerden, allergische Hautreaktionen, Störungen der Blut-
bildung, Neuropathien und Nephrotoxizität.
è
Kennen Sie neben der Schwermetallvergiftung und
der rheumatoiden Arthritis noch weitere Indika-
tionen für den Einsatz von D-Penicillamin?
Bei Morbus Wilson bindet D-Penicillamin das über-
schüssige Kupfer, bei Zystinurie löst es die Harnsteine
auf.

Bei Ihrer Patientin mit rheumatoider Arthritis
è zeigt die Röntgenaufnahme der Hände und Vor-
füße neben einer gelenknahen Osteoporose erste erosi-
ve Veränderungen. Welche Langzeittherapie leiten Sie
ein?
Bei erosivem Verlauf ist Methotrexat das Mittel der Wahl.
Methotrexat wird in der Regel als „Pulstherapie“ mit einer
1-mal wöchentlichen Dosis entweder i.v. oder p.o. verab-
reicht. Da die Methotrexat-Wirkung erst nach etwa 4–6 Wo-
chen eintritt, sollte die Therapie zu Beginn mit einer „low-
dose“-Steroidtherapie kombiniert werden. Diese kann
nach dem Wirkungseintritt von Methotrexat auf eine End-
dosis von ca. 3 mg/d reduziert werden.
Merke Methotrexat ist mit einem Wirkungseintritt
nach 4–6 Wochen das am schnellsten wirkende Basis-
therapeutikum. Alle anderen Disease-modifying anti-
rheumatic Drugs wirken erst nach etwa 3 Monaten.
Beschreiben Sie den Wirkmechanismus von Me-
è thotrexat!
Methotrexat ist ein Folsäureantagonist, der als Antimeta-
bolit zu einer kompetitiven Hemmung der Dihydrofolat-
reduktase führt. Dadurch wird die Bildung von Tetrahydro-
folsäure gehemmt, die zur Übertragung von Methylgruppen
notwendig ist. In der Folge wird die Synthese von Thymidin
und Purinbasen inhibiert. Die konsekutive Störung der
DNA- und RNA-Synthese führt zu Funktionsverlust und
Zelltod. Die Wirkung von Methotrexat betrifft insbesondere
proliferierende Gewebe. B-Lymphozyten scheinen gegen-
über Methotrexat empfindlicher zu sein als T-Lymphozyten.
Daher wird die Antikörperbildung stärker supprimiert als die
zellulären Immunreaktionen.
Warum sollten Sie bei der Patientin vor Beginn der
è Methotrexat-Therapie unbedingt die Nierenfunk-
tion kontrollieren?
Da Methotrexat zu 80–90% unverändert renal ausge-
schieden wird, kommt es bei Störungen der Nierenfunktion
zu einer Kumulation mit erhöhtem Risiko für das Auftreten
unerwünschter Wirkungen. Die Dosis muss daher an die
Nierenfunktion angepasst werden. Zur Dosissteuerung
sollte der Methotrexat-Serumspiegel bestimmt werden.
Warum sollten Sie vor Beginn einer Methotrexat-
è Therapie in jedem Fall eine Röntgen-Thoraxauf-
nahme anfertigen?
Unter Methotrexat kann sich in seltenen Fällen eine Pneu-
monitis entwickeln, die sich durch trockenen Husten, Dys-
pnoe, Fieber und eingeschränkte Leistungsfähigkeit mani-
festiert. Daher sollte vor Beginn einer Methotrexat-Therapie
unbedingt eine Dokumentation des Ausgangszustandes
der Lunge erfolgen.
13.2 Rheumatoide Arthritis
141
Die Pneumonitis ist eine seltene unerwünschte
è Wirkung bei der Einnahme von Methotrexat.
Nennen Sie bitte weitere typische unerwünschte Wir-
kungen von Methotrexat!
Die meisten Methotrexat-Nebenwirkungen sind harmlos
und betreffen gastrointestinale Beschwerden und leichte
Hauterscheinungen wie eine Stomatitis. Auch das Auf-
treten einer dosisabhängigen Myelosuppression mit ver-
minderter Infektabwehr wird häufig beobachtet. Daneben
können Störungen der Nierenfunktion auftreten. Eine
Leberschädigung mit Erhöhung der Transaminasen tritt
v.a. bei täglicher Methotrexat-Gabe auf. Unter einer Puls-
therapie mit wöchentlichen Methotrexat-Gaben wird diese
Nebenwirkung nur selten beobachtet.
Welche Arzneimittel können die Methotrexat-Toxi-
è zität erhöhen?
Alle Arzneimittel, die einen Folsäuremangel verursachen
wie z.B. Sulfonamide und die Kombination Trimethoprim/
Sulfamethoxazol oder die Nierenfunktion oder –clearance
beeinträchtigen wie z.B. Penicillin, können zu einer erhöh-
ten Methotrexat-Toxizität führen. Andere leberschädigende
Arzneimittel und Alkohol erhöhen das Risiko einer leber-
toxischen Wirkung von Methotrexat.
Durch welche Maßnahme können Sie Ihre Patientin
è vor unspezifischen Nebenwirkungen von Metho-
trexat schützen?
Die Gabe von Folsäure mildert die unspezifischen Nebenwir-
kungen von Methotrexat ab. Dabei sollte die Dosis 50% der
Methotrexatdosis betragen. Die Gabe erfolgt 24 h nach Ein-
nahme von Methotrexat. Eine Beeinträchtigung der immun-
suppressiven Wirkung tritt nicht auf.
Welche Kontrolluntersuchungen sind unter der
è
Therapie mit Methotrexat wichtig?
Als Kontrollmaßnahmen sind die Erhebung der Anamnese
mit klinischer Untersuchung sowie Kontrollen der Transami-
nasen, der alkalischen Phosphatase, der Retentionsparame-
ter sowie von Blutbild und Differenzialblutbild sinnvoll. Bei
begründetem Verdacht auf eine Pneumonitis ist eine Rönt-
gen-Thoraxaufnahme sowie ggf. eine Lungenfunktions-
untersuchung indiziert.
Eine 26-jährige Patientin mit rheumatoider Arthri-
è
tis wird seit 3 Jahren mit Methotrexat 20 mg/
Woche, Prednisolon 6 mg/d und Celecoxib 200 mg/d be-
handelt. Aktuell äußert die Patientin einen Kinder-
wunsch. Wie gehen Sie vor?
Methotrexat muss aufgrund teratogener Wirkungen 6 Mo-
nate vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt wer-
den. Da Celecoxib für die Behandlung von Schwangeren kei-
ne Zulassung besitzt, muss auch diese Therapie beendet
werden. Prednisolon kann hingegen bis zu einer Dosierung
von 20 mg/d belassen werden.
142 13 Immunsuppressive Therapie
Welche Therapieoptionen haben Sie bei einem
è Versagen der initialen Monotherapie mit Metho-
trexat?
Zeigt eine Monotherapie mit Methotrexat keinen Erfolg,
kann eine Kombinationstherapie mit Methotrexat, Hydro-
xychloroquin und Sulfasalazin nach dem klassischen O’-Dell-
Schema eingeleitet werden. Bei weiter therapierefraktärem
Verlauf können auch die beiden Immunsuppressiva Me-
thotrexat und Leflunomid kombiniert werden.
Beschreiben Sie den Wirkmechanismus von Leflu-
è nomid!
Leflunomid hemmt das Schlüsselenzym der Pyrimidin-de-
novo-Synthese, die Dihydroorotat-Dehydrogenase. Da
Pyrimidin für die Zellteilung benötigt wird, werden bei
einem Nukleotidmangel sowohl die Synthese aktivierter
Lymphozyten als auch die T-Zell-abhängige Autoantikörper-
bildung in B-Lymphozyten gehemmt und dadurch die Ent-
zündungsreaktion abgeschwächt.
Pyrimidin wird in allen Zellen für die Zellteilung be-
è nötigt. Wie erklären Sie sich, dass Leflunomid
trotzdem selektiv auf aktivierte Lymphozyten wirkt?
Die meisten Körperzellen können freie Purinbasen im sog.
„salvage-pathway“ für die Pyrimidin-Synthese wiederver-
werten. Im Gegensatz dazu sind aktivierte Lymphozyten
auf die de-novo-Synthese von Pyrimidin und damit auf
die Dihydroorotat-Dehydrogenase angewiesen. Dies erklärt
die selektive Wirkung von Leflunomid auf aktivierte T-Lym-
phozyten.
Welche unerwünschten Wirkungen von Lefluno-
è mid kennen Sie?
Mögliche unerwünschte Nebenwirkungen von Lefluno-
mid sind gastrointestinale Symptome in Form von Übelkeit,
Erbrechen und Durchfall sowie hämatologische Symptome
mit Leuko- oder Thrombozytopenie. Weiterhin werden Blut-
druckerhöhung, Hautausschläge und eine erhöhte Infek-
tionsneigung beobachtet.
Welche Kontraindikationen für Leflunomid sind
è Ihnen bekannt?
Der Wirkstoff ist bei ausgeprägter Leberinsuffizienz und
aktiver Hepatitis B und C kontraindiziert.
Was unternehmen Sie, wenn eine Patientin unter
è Leflunomid-Therapie schwanger werden will?
Leflunomid wirkt teratogen, daher darf es in der Schwan-
gerschaft auf keinen Fall eingenommen werden. Wegen der
langen Verweildauer im Körper kann vor einer Schwanger-
schaft eine Auswaschphase mit dem Gallensäurebinder
Cholestyramin durchgeführt werden.
An welche Interaktionen muss bei der Therapie mit
è Leflunomid gedacht werden?
Bei gleichzeitiger Einnahme von Aktivkohle und Choles-
tyramin kann eine Resorptionsminderung auftreten.
Außerdem ist an eine verminderte Impfreaktion bzw.
Infektionsgefahr bei Lebendimpfstoffen zu denken. Die
Hepatotoxizität von Leflunomid kann durch Substanzen
wie Alkohol, Rifampicin oder Isoniazid verstärkt werden.
Was können Sie unternehmen, wenn auch eine
è Kombinationstherapie mehrerer Basistherapeutika
nach 3 Monaten zu keiner Besserung der rheumatoiden
Beschwerden führt?
Bei schweren, therapierefraktären Krankheitsverläufen wer-
den die sog. „Biologicals“ eingesetzt, mit denen oft eine
wesentliche Besserung der Erkrankung erzielt werden
kann. Hierbei handelt es sich um biotechnologisch herge-
stellte, hoch wirksame und teure Medikamente. Im Ver-
gleich zu den Disease-modifying antirheumatic Drugs tritt
die Wirkung meist innerhalb der ersten Therapietage ein.
Welche „Biologicals“ kennen Sie und worauf beruht
è ihre Wirkung?
Zu den „Biologicals“ gehören verschiedene TNFα-Hemm-
stoffe und der Interleukin-1-Rezeptorantagonist Ana-
kinra. Tumornekrosefaktor α und Interleukin-1 sind pro-
inflammatorische Zytokine, die eine Schlüsselfunktion bei
Auslösung und Aufrechterhaltung von Autoimmunerkran-
kungen spielen.
Welche TNFα-Hemmstoffe kennen Sie?
è
Typische Wirkstoffe sind der chimäre monoklonale Antikör-
per Infliximab, der humane Antikörper Adalimumab und
das rekombinante TNFα-Rezeptorfusionsprotein Etaner-
cept.
Welche unerwünschten Wirkungen und Besonder-
è heiten sind bei einer Therapie mit TNFα-Hemm-
stoffen zu beachten?
Typisch sind Reaktionen an der Einstichstelle. Häufig
kommt es zu einer Reaktivierung einer latenten Tuber-
kulose, insbesondere bei der Anwendung von Infliximab.
Ebenso muss auf eine Exazerbation einer nichtaktiven
chronischen Hepatitis geachtet werden.
Warum darf Infliximab nur in Kombination mit
è Methotrexat eingesetzt werden?
Infliximab kann die Bildung neutralisierender Antikörper
induzieren und so zu einer Wirkungsabschwächung führen.
Da Methotrexat die Antikörperbildung verhindert, ist In-
fliximab nur in dieser Kombination zugelassen.

Eine 10-jährige Patientin entwickelt 14 Tage nach
è einer Angina tonsillaris Fieber, Arthritiden der gro-
ßen Gelenke und ein neu aufgetretenes Herzgeräusch.
Welche Verdachtsdiagnose haben Sie?
Das Mädchen leidet unter den typischen Symptomen des
akuten rheumatischen Fiebers. Hierbei handelt es sich
um eine Autoimmunreaktion nach einer Infektion mit β-hä-
molysierenden Streptokokken der Gruppe A.
Infobox 13.2 Therapie der rheumatoiden Arthritis
Die Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) richtet
sich nach einem Stufenschema. In der akuten Schubpha-
se werden nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs) und
niedrig dosierte Glukokortikoide in Kombination mit
physikalischer Therapie eingesetzt. Da die RA v.a. in
der frühen Krankheitsphase besonders aggressiv ver-
läuft, sollte direkt nach Diagnosestellung eine Langzeit-
therapie mit Disease-modifying antirheumatic Drugs
(DMARDs) eingeleitet werden. Diese sind in der Lage,
die Krankheitsprogression (z.B. Gelenkdestruktion)
aufzuhalten. Da die DMARDs kaum antiphlogistisch
oder analgetisch wirken und ihre Wirkung langsam ein-
setzt, wird zunächst überlappend die Therapie mit
NSAIDs und niedrigdosierten Glukokortikoiden fortge-
führt. Die Auswahl der DMARDs richtet sich nach dem
Verlauf:
" Bei mildem, nicht-erosivem Verlauf werden Sulfasa-
lazin oder Chloroquin eingesetzt.
" Bei hoher Aktivität und schlechter Prognose kommen
Methotrexat oder Leflunomid zum Einsatz.
NSAID
Abb. 13.1 Vereinfachtes Schema zum Vorgehen bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis.
MTX: Methotrexat; SSZ: Sulfasalazin; HCQ: Hydrochloroquin.
13.2 Rheumatoide Arthritis
143
Wie therapieren Sie Ihre junge Patientin mit aku-
è tem rheumatischem Fieber?
Die wichtigste Maßnahme ist die Einleitung einer Antibioti-
katherapie mit Penicillin G oder Erythromycin. Die hoch-
dosierte Akuttherapie wird über 10 Tage durchgeführt. Die
antiphlogistische Therapie erfolgt mit hochdosierter Ace-
tylsalicylsäure. Bei Kindern mit Herzbeteiligung sollten
für 4–6 Wochen Glukokortikoide eingesetzt werden.
Zeigt sich nach einer Beobachtungszeit von 3 Monaten
keine Wirkung, wird eine Kombinationstherapie begon-
nen. Bleibt auch diese über einen Zeitraum von 3 Mo-
naten wirkungslos, kommen die sog. „Biologicals“ zum
Einsatz.
Sulfasalazin
Wirkmechanismus: Sulfasalazin wird im Darm bakteri-
ell in 5-Aminosalicylsäure (5-ASA) und das Sulfonamid
Sulfapyridin gespalten. 5-ASA alleine hat bei der RA kei-
ne Wirkung, verantwortlich für die antirheumatische
Wirkung ist Sulfapyridin. Die Kombination aus Sulfapy-
ridin und 5-ASA wirkt jedoch stärker als Sulfapyridin
allein.
Indikationen:
" Monotherapie bei milder, nicht-erosiver RA.
" In Kombination mit MTX und Chloroquin bei aggres-
sivem Verlauf der RA.
è
144 13 Immunsuppressive Therapie

è Infobox 13.2

Pharmakokinetik: Sulfasalazin wird im Dünndarm nur
in geringem Umfang aufgenommen. Nach Spaltung
im Dickdarm wird der Sulfonamidanteil jedoch resor-
biert und in der Leber acetyliert. Aufgrund genetischer
Unterschiede gibt es schnelle und langsame Acetylierer.
Diese Beobachtung ist wichtig, da die Rate der Neben-
wirkungen erheblich durch den Sulfonamidanteil be-
stimmt wird.
Unerwünschte Wirkungen: Dosisabhängig treten unter
Sulfasalazin bei etwa 10–40% der Patienten Erbrechen,
Appetitlosigkeit, Magenbeschwerden oder Kopfschmer-
zen auf.
Interaktionen und Kontraindikationen: Entsprechen de-
nen der Sulfonamide.
Methotrexat
Wirkmechanismus: Methotrexat ist ein Folsäureantago-
nist aus der Gruppe der zytotoxischen Immunsuppres-
siva. Es führt als Antimetabolit zu einer kompetitiven
Hemmung der Dihydrofolatreduktase mit verminderter
Bildung von Thymidin und Purinbasen und konsekuti-
ver Störung der DNA- und RNA-Synthese.
Indikationen: Methotrexat ist das Mittel der Wahl zur
Behandlung der rheumatoiden Arthritis mit aktivem
Verlauf. Wirksamkeit und radiologische Progressions-
verzögerung wurden in zahlreichen klinischen Studien
gezeigt. In höheren Dosierungen wird es in der Onkolo-
gie bei soliden Tumoren, Leukopenien und Lymphomen
eingesetzt.
Pharmakokinetik: Methotrexat kann oral, subkutan,
intramuskulär oder intravenös verabreicht werden.
Die orale Bioverfügbarkeit schwankt zwischen 25 und
100% (im Mittel 70%). Die Wirkung setzt nach 4–6 Wo-
chen ein. Die Dosierung beträgt 10–25 mg/Woche.
Unerwünschte Wirkungen: Im Gegensatz zur An-
wendung von Methotrexat in der Tumortherapie (5–
10-fach höhere Dosen) kommt es in der Rheuma-
therapie nur gelegentlich zu meist harmlosen uner-
wünschten Arzneimittelwirkungen. So werden leichte
Hauterscheinungen, Störungen des Gastrointestinal-
trakts (z.B. Stomatitis, Enteritis) und Leberschädigun-
gen (selten Leberfibrose) beschrieben. Selten, aber po-
tenziell lebensbedrohlich ist die Entwicklung einer
Pneumonitis, die meist mit akutem trockenen Husten,
Dyspnoe und Fieber in Erscheinung tritt. Bei länger-
fristiger Einnahme wird auch von interstitiellen Fibro-
sen unter Methotrexat berichtet.
Interaktionen: Sulfonamide, Salicylate, Penicillin und
andere organische Säuren konkurrieren mit der tubu-
lären Sekretion von Methotrexat in der Niere und kön-
nen den Plasmaspiegel von Methotrexat erhöhen.
Kontraindikationen: Relative Kontraindikationen für
Methotrexat ergeben sich aus den unerwünschten
Wirkungen und betreffen relevante Leber- oder Lungen-
erkrankungen. Da Methotrexat teratogen und fetoto-
xisch wirksam ist, muss eine Schwangerschaft bis zu
6 Monate nach Methotrexat-Therapie ausgeschlossen
werden.

Tabelle 13.3 Übersicht über die Disease-modifying antirheumatic Drugs.

Wirkstoff Dosierung max. Zeit bis Kontrolluntersuchungen

Wirkungseintritt

Sulfasalazin 2–3 g/d 6 Monate Blutbild, alkalische Phosphatase, GPT,

Kreatinin, Urinstatus monatlich

(Hydroxy)chloroquin 200–400 mg/d 6 Monate Augenarzt halbjährlich, Differenzialblutbild

Leflunomid 3 Tage 100 mg/d, 4 Monate Blutbild, GPT, GOT, γ-GT, Kreatinin,
dann 10–20 mg/d Blutdruck monatlich

parenterales Gold1 wöchentliche Steigerung 3–6 Monate Blutbild, γ-GT, alkalische Phosphatase, GPT,
von 10 über 20 auf 50 mg, Kreatinin, Urinstatus monatlich
dann 50 mg/Woche i.m.

D-Penicillamin1 steigern auf 600 mg/d 6 Monate Blutbild, alkalische Phosphatase, GPT,
Kreatinin, Urinstatus, Blutdruck monatlich
1
Gold und D-Penicillamin werden heute wegen ausgeprägter Nebenwirkungen kaum noch eingesetzt.

è
 13.2 Rheumatoide Arthritis
145

è Infobox 13.2

Infliximab Unerwünschte Wirkungen: Der Eingriff in die Immun-

Wirkmechanismus: Infliximab ist ein Immunglobulin
mit antigenen Eigenschaften. Es bindet lösliche und
membranständige Formen des Tumor-Nekrose-Faktors
α (TNFα) und verhindert so seine Rezeptorbindung.
Indikationen:
" Remissionsinduktion bei therapierefraktärem Mor-
bus Crohn.
" Therapierefraktäre Fisteln bei Morbus Crohn.
" Therapierefraktäre rheumatoide Arthritis.
" Therapierefraktärer Morbus Bechterew.
Pharmakokinetik: Als Immunglobulin wird Infliximab
i.v. verabreicht. Es bleibt über mehrere Wochen im
Blut nachweisbar.
Dosierungen: Infliximab wird zur Akutbehandlung mit
5 mg/kg KG i.v. eingesetzt und nach 2, 4 und 6 Wochen
erneut appliziert. Zur Remissionserhaltung werden
5 mg/kg KG alle 8 Wochen infundiert.
abwehr erklärt ein erhöhtes Infektionsrisiko (Akti-
vierung einer latenten Tuberkulose, invasive opportu-
nistische Infektionen). In Einzelfällen wurden lupoide
Reaktionen und neuronale Demyelinisierungen beob-
achtet. Die Entwicklung von Antikörpern gegen Infli-
ximab kann die Wirksamkeit aufheben und zu Infu-
sionsreaktionen führen.
Interaktionen: Interaktionen im typischen Sinn sind
auf Grund der Proteinstruktur kaum zu erwarten.
Kontraindikationen: Bei Vorliegen einer Herzinsuffi-
zienz muss wegen der Möglichkeit einer erheblichen
Zustandsverschlechterung auf Infliximab verzichtet
werden. Auch bei Tuberkulose oder anderen schweren
Infektionen wie Sepsis, Abszessen oder opportunisti-
schen Infektionen ist Infliximab kontraindiziert.

Tabelle 13.4 Übersicht über gebräuchliche Biologicals.

Wirkstoff Struktur Dosierung Halbwertszeit Applikation

Etanercept lösliches TNF-Rezeptor- 25 mg 1–2-mal/ 4–5 Tage s.c.

fusionsprotein Woche

Infliximab chimärer monoklonaler 3–8 mg/kg KG 10–14 Tage i.v.

Antikörper alle 4–8 Wochen

Adalimumab humaner monoklonaler 40 mg jede 14–19 Tage s.c.

Antikörper 2. Woche

Anakinra rekombinanter IL-1 100 mg/d 4–6 Stunden s.c.

Rezeptorantagonist
146
14 Therapie von Tumorerkrankungen
Welche Gewebe sind am stärksten von akuten Zy-
è tostatika-Nebenwirkungen betroffen?
Zytostatika hemmen die Proliferation aller Zellen mit hoher
Teilungsrate. Akute Nebenwirkungen manifestieren sich
daher v.a. an schnell proliferierendem Gewebe. Daher
sind am stärksten betroffen:
" Das blutbildende System mit Leukopenie, Thrombo-
penie und Anämie,
" die Schleimhäute des Gastrointestinaltrakts mit Übel-
keit, Erbrechen, Durchfall und Mukositis,
" die Keimzellen mit erbgutschädigender Wirkung, Oligo-
und Azoospermie, Amenorrhö,
" die Haarfollikel mit reversibler Alopezie.
Durch die Zelllyse tritt gehäuft eine Hyperurikämie mit Ge-
fahr der Nierenschädigung auf. Nach Absetzen der Zyto-
statika regenerieren die Gewebe, die Nebenwirkungen
sind daher reversibel.
Was versteht man unter einer myeloablativen
è Hochdosis-Chemotherapie? Nennen Sie bitte die
wichtigsten Einsatzgebiete!
Im klinischen Alltag ist die Hämatotoxizität der Zytostatika
in der Regel dosislimitierend. Muss diese Dosisgrenze für
eine ausreichende Anti-Tumor-Wirksamkeit überschritten
werden, kann es zu einer vollständigen und irreversiblen
Zerstörung des Knochenmarks kommen. Die wichtigsten
Einsatzgebiete sind Rezidive aggressiver Lymphome, die
auf diese Weise kurativ therapiert werden können.
Welches Verfahren erlaubt eine Intensivierung der
è zytotoxischen Dosis über den Dosisbereich der irre-
versiblen Knochemarksschädigung hinaus?
Die Hochdosis-Chemotherapie wird immer mit einer auto-
logen Stammzelltransplantation kombiniert, um quasi ein
„Reserveknochenmark“ zu gewinnen. Hierzu bekommt
der Patient vor Einleitung der eigentlichen Hochdosis-Che-
motherapie eine konventionelle Zytostatikagabe. An-
schließend wird eine „Mobilisierungstherapie“ mit dem
Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktor G-CSF durchge-
führt. Ziel ist die Auswanderung der hämatopoetischen
Stammzellen aus dem Knochenmark in das periphere
Blut. Mithilfe der Stammzellapherese lassen sich die
Stammzellen aus dem Blut gewinnen und werden bis zu
ihrem Einsatz tiefgefroren. Nach der myeloablativen Hoch-
dosis-Chemotherapie werden die Stammzellen reinfun-
diert. So bildet sich nach einer Aplasiephase von ca. 14
Tagen ein neues, funktionsfähiges Knochenmark aus.
Wozu dient die Durchführung einer konventionel-
è len Chemotherapie vor dem Einsatz der eigentli-
chen Hochdosis-Chemotherapie?
Durch die konventionelle Chemotherapie wird die Tumor-
masse verkleinert und das Risiko einer Tumorzellkontami-
nation der transplantierten Stammzellen vermindert.
An welchen Organen manifestieren sich am häu-
è figsten die späten, häufig irreversiblen Nebenwir-
kungen der Zytostatika? Nennen Sie einige Beispiele!
Von den späten Nebenwirkungen sind häufig Herz, Nerven-
system, Lunge und Fortpflanzungsorgane betroffen. Alle
Zytostatika können zu Mutationen in den Keimzellen
führen und sind damit potenziell karzinogen. Das Risiko
einer Malignominduktion ist dabei insbesondere bei einer
kombinierten Radiochemotherapie erhöht. An den Fort-
pflanzungsorganen kommt es zu Azoospermie und Fibrose
der Ovarien mit Einschränkung bzw. Verlust der Fertilität.
Alle Zytostatika sind teratogen.
" Kardiotoxisch wirken v.a. Anthrazykline wie Dauno-
rubicin oder Doxorubicin und Mitoxantron. Sie können
zu Kardiomyopathie und Herzinsuffizienz führen.
" Vincaalkaloide wie Vincristin oder Vinblastin und Cis-
platin führen häufig zu einer Polyneuropathie. Degene-
rative ZNS-Veränderungen sind eher selten, können
aber z.B. durch Taxane hervorgerufen werden.
" Busulfan, Bleomycin und Methotrexat können eine
Lungenfibrose induzieren.
In der onkologischen Immuntherapie des metas-
è tasierten Nierenkarzinoms wird heute Interleukin-2
verwendet. Worum handelt es sich bei diesem Präparat?
Interleukin-2 gehört zu den sog. Immunstimulanzien. Hier-
bei handelt es sich um Zytokine, die durch antigenunspezi-
fische Stimulierung Reaktionen des Immunsystems verstär-
ken und zu einer Steigerung erwünschter Reaktionen des
Immunsystems führen.
Können Sie sich aus der Wirkung der Immunstimu-
è lanzien auch eine Nebenwirkung erklären?
Immunstimulanzien bergen das Potenzial, dass nicht nur
erwünschte Reaktionen des Immunsystems verstärkt wer-
den, sondern auch unerwünschte autoimmunologische
Erkrankungen induziert werden.
Wie wirkt Interleukin-2?
è
Interleukin-2 fördert die Aktivierung und Proliferation
von Lymphozyten und natürlichen Killerzellen, die an
der Immunabwehr beteiligt sind. Diese Zellen erkennen Tu-
morzellen als „körperfremd“ und induzieren eine Immun-
 14 Therapie von Tumorerkrankungen
147

antwort. Ziel ist es, das körperfremde Gewebe zu zerstören
und zu eliminieren.
Die Therapie von Non-Hodgkin-Lymphomen ist häu-
è fig mit Nebenwirkungen verbunden. Welchen Vor-
teil bietet hier das neuere Tumortherapeutikum Ri-
tuximab?
Rituximab ist ein monoklonaler Antikörper gegen das
Oberflächenantigen CD20. Dieses wird auf B-Zellen, aber
nicht auf den Stammzellen im Knochenmark exprimiert.
Durch seine Bindung an ausgereifte B-Zellen induziert es
in diesen Zellen den programmierten Zelltod oder eine kom-
plementvermittelte Zelllyse. Die Regeneration der B-Zellen
im Knochenmark bleibt erhalten. Eingesetzt wird es bei
therapieresistenten Non-Hodgkin-Lymphomen.
Auch Imatinib ist ein neues Tumortherapeutikum
è und wird vor allem in der Therapie der chronisch-
myeloischen Leukämie eingesetzt. Erklären Sie bit-
te den Wirkmechanismus!
Imatinib gehört zu den sog. Signaltranduktionsinhibito-
ren, die die intrazelluläre Signalübertragung durch Hem-
mung der abl-Tyrosinkinase blockieren. Bei der chronisch
myeloischen Leukämie kommt es zu einer Translokation zwi-
schen dem ABL-Gen für die Tyrosinkinase auf Chromosom
22 und dem BCR-Gen für eine Proteinkinase auf Chromosom
9. Derart ausgestattete Zellen produzieren ein Fusionspro-
tein mit verstärkter Aktivität der abl-Tyrosinkinase. Folge
ist eine unkontrollierte Zellteilung. Imatinib blockiert spezi-
fisch die abl-Tyrosinkinase in normalen und malignen Zel-
len, die Zellteilung wird gehemmt. Da gesunde Zellen noch
über alternative Transduktionswege verfügen, hemmt Ima-
tinib v.a. das Zellwachstum maligner Zellen.

Infobox 14.1 Wichtige Zytostatikagruppen und deren Wirkmechanismen

Tabelle 14.1 Übersicht über Zytostatika.

Gruppe Wirkmechanismus Beispiele

Alkylanzien Übertragung von Alkylgruppen auf die Stickstoffverbindungen: z.B. Cyclophosphamid,

DNA → Vernetzung von DNA-Strängen → Melphalan, Chlorambucil
Zellproliferation ↓ Alkylsulfonate: z.B. Busulfan
Nitroseharnstoffe: z.B. Carmustin
Platinverbindungen: z.B. Cisplatin, Carboplatin

Antimetabolite Einschleusung als „falsche Bausteine“ in Folsäureantagonisten: z.B. Methotrexat

den Nukleinsäurestoffwechsel → Hemmung Pyrimidinantagonisten: z.B. 5-Fluorouracil,
der DNA-Synthese Cytarabin
Purinantagonisten: z.B. 6-Mercaptopurin,
Fludarabin

Antibiotika Einbindung zwischen 2 Basenpaare der Anthrazykline: z.B. Daunorubicin, Doxorubicin,

(interkalierende DNA → Entwindung und Stabilisierung der Epirubucin
Substanzen) DNA → Trennung der DNA-Stränge ↓ → Actinomycine: z.B. Dactinomycin
DNA-Replikation ↓

Topoisomerase- Hemmung von Topoisomerase 1 oder Topoisomerase-1-Inhibitoren: z.B. Topotecan

Hemmstoffe 2 → keine DNA-Entfaltung → DNA-/ Topoisomerase-2-Inhibitoren: z.B. Etoposid
RNA-Synthese ↓

Spindelgifte Störung der Ausbildung des Spindel- Vinca-Alkaloide: z.B. Vincristin, Vinblastin
apparates oder des Mikrotubuli-Abbaus → Taxane: z.B. Paclitaxel
Mitosehemmung

L-Asparaginase Spaltung der essenzielle Aminosäure Asparagin

in Aspartat und Ammoniak → Protein- und
Nukleinsäuresynthese ↓
148

15 Therapie neurologischer Erkrankungen

15.1 Epilepsie
Nach welchem Prinzip werden die Antiepileptika
è ausgewählt?
Die Auswahl der Antiepileptika richtet sich nach Anfallsart,
Nebenwirkungsprofil der Substanzen und ihren pharma-
kokinetischen Eigenschaften.
Nennen Sie bitte jeweils das Mittel der 1. Wahl für
è die Therapie fokaler bzw. generalisierter Anfälle!
Bei fokalen Anfällen ist das Antiepileptikum der 1. Wahl
Carbamazepin, bei generalisierten Anfällen Valproin-
säure.
Werden Patienten mit erstmaligem epileptischem
è Anfall behandelt?
Grundsätzlich gilt: Ein einmaliger Anfall erfordert in der
Regel keine antiepileptische Therapie. Die meisten Patien-
ten erholen sich schnell und benötigen keine Krankenhaus-
aufnahme, wenn akute neurologische oder intenistische
Krankheiten ausgeschlossen wurden. Zeigt sich im EEG aller-
dings eine pathologische Aktivität oder finden sich im MRT
epileptogene Läsionen, muss von einer erhöhten Krampf-
bereitschaft im Sinne einer symptomatischen Epilepsie
ausgegangen werden und der Patient sollte bereits nach
dem ersten Anfall therapiert werden.
Ab wann besteht eine eindeutige Behandlungsindi-
è kation?
Eine eindeutige Behandlungsindikation ist das Auftreten
von mindestens 2 epileptischen Anfällen innerhalb von
6 Monaten.
Ein junger Mann klagt über Zuckungen, die zu-
è nächst nur die Hand, später aber den ganzen Arm
betreffen. Dies sei jetzt bereits das 2. Mal innerhalb
von 3 Wochen. Das EEG zeigt fokale Veränderungen
im Bereich der primären motorischen Hirnrinde. Sie stel-
len die Diagnose eines Jackson-Anfalls. Welches Medika-
ment verschreiben Sie und wie leiten Sie die Therapie
ein?
Der Jackson-Anfall gehört zu den einfach-fokalen Epilep-
sien. Für alle Formen fokaler Anfälle ist derzeit Carbamaze-
pin das Mittel der 1. Wahl, da es die höchste Ansprechquote
zeigte. Bei jedem Epilepsie-Patienten wird zunächst mit
einer Monotherapie begonnen, da etwa 80% der erstbe-
handelten Patienten hierunter anfallsfrei werden. Die Thera-
pie sollte einschleichend begonnen werden, um die Neben-
wirkungsrate gering zu halten. Dosiert wird primär nach kli-
nischer Wirkung, d.h. eine ausreichende Dosierung ist erst
bei Anfallsfreiheit erreicht. Dies bedeutet, dass die Dosis ge-
gebenenfalls bis zur Nebenwirkungsgrenze gesteigert wer-
den muss.
Erklären Sie bitte die antikonvulsive Wirkung von
è Carbamazepin!
Carbamazepin vermindert die Leitfähigkeit spannungs-
abhängiger Natriumkanälen und hemmt so die hoch-
frequente Entladung übererregbarer Epilepsieherde.
Warum wird Carbamazepin gerne eingesetzt?
è
Neben seiner guten Wirksamkeit zeichnet sich Carbama-
zepin durch ein vergleichsweise geringes Nebenwirkungs-
profil aus. Zentralnervöse Nebenwirkungen wie Schwindel,
Nystagmus, Doppelbilder, Übelkeit und Erbrechen sistieren
häufig nach kurzer Zeit.
Kennen Sie neben der Epilepsie noch 2 weitere
è Indikationen für den Einsatz von Carbamazepin?
Carbamazepin wird zur Therapie chronischer Schmerzen,
insbesondere neuropathischer Schmerzen wie z.B. der Tri-
geminusneuralgie und der diabetischen Polyneuropathie
eingesetzt. Bei Unverträglichkeit von Lithium kann es zur
Phasenprophylaxe bei bipolaren affektiven Störungen
eingesetzt werden.
Phenytoin gehört zu den potentesten Antikonvul-
è siva bei fokalen Epilepsien. Trotzdem ist es weitest-
gehend von Carbamazepin abgelöst worden. Wissen Sie
warum?
Phenytoin ist aufgrund des deutlich schlechteren Neben-
wirkungsspektrums als Mittel der Wahl hinter Carbama-
zepin zurückgetreten.
Welche häufigen Nebenwirkungen von Phenytoin
è kennen Sie?
Phenytoin führt häufig zu allergischem Exanthem, Hirsu-
tismus, Gingivahyperplasie und vergröberten Gesichts-
zügen. Durch Beeinträchtigung des Vitamin-D-Stoffwech-
sels kann eine Osteomalazie, durch einen funktionellen
Folsäuremangel eine megaloblastäre Anämie auftreten.

Nennen Sie den Wirkungsmechanismus von Phe-
è nytoin!
Phenytoin bewirkt durch eine Hemmung von spannungs-
abhängigen Natriumkanälen eine Stabilisierung des Mem-
branpotenzials.
Bei welcher Epilepsiekomplikation wird Phenytoin
è heute noch eingesetzt?
Da Phenytoin parenteral applizierbar ist, weist es eine
besondere Bedeutung in Situationen auf, in denen eine
schnelle Aufsättigung erwünscht ist, wie z.B. dem Status
epilepticus.
Da bei Ihrem Patienten mit fokaler Epilepsie unter
è der Medikation mit Carbamazepin weitere Anfälle
aufgetreten sind, haben Sie die Dosis bis an die Neben-
wirkungsgrenze gesteigert. Auch dies führte nicht zur
Anfallsfreiheit. Was unternehmen Sie nun?
Wird der Patient auch unter der maximalen Dosis Carbama-
zepin nicht anfallsfrei, ist die zusätzliche Gabe von Lamotri-
gin oder Gabapentin erfolgversprechend. Phenobarbital
und Primidon wirken weniger zuverlässig, sie werden
auch aufgrund der schlechten Verträglichkeit erst spät ein-
gesetzt.
Merke Eine Kombinationstherapie ist indiziert, wenn
eine Monotherapie auch in der höchstmöglichen Dosis er-
folglos bleibt. Zum Einsatz kommen Antiepileptika der
2. Wahl oder neuere Mittel wie Lamotrigin, Gabapentin,
Vigabatrin oder Topiramat.
Warum ist eine Plasmaspiegelbestimmung bei Kom-
è bination verschiedener Antiepileptika sinnvoll?
Einige Antiepileptika wie z.B. Carbamazepin, Phenytoin und
Phenobarbital gehören zu den sog. Enzyminduktoren, d.h.
sie erhöhen die Synthese metabolisierender Enzyme in der
Leber. In der Folge beschleunigen sie ihren eigenen und den
Abbau anderer Medikamente.
Merke Eine Bestimmung des Plasmaspiegels ist indi-
ziert
" bei Therapieresistenz,
" bei Intoxikationsverdacht,
" zur Überprüfung der Compliance,
" bei Dosisänderungen,
" bei geänderter Pharmakokinetik wie z.B. bei Neuge-
borenen, Kindern, älteren Patienten, in der Schwanger-
schaft und bei Leber- und Nierenkrankheiten,
" bei Hyperthyreose,
" bei Kombinationstherapie und
" nach Erreichen von Anfallsfreiheit, um den therapeu-
tisch wirksamen Plasmaspiegel für die weitere Verlaufs-
kontrolle zu dokumentieren.
15.1 Epilepsie
149
Charakterisieren Sie das neuere Antiepileptikum La-
è motrigin!
Lamotrigin wirkt durch Blockade von Natriumkanälen. Es
ist sowohl für die Monotherapie bei Erwachsenen als auch
für die Add-on-Therapie bei Erwachsenen und Kindern zuge-
lassen. Indikationsgebiete sind fokale Anfälle mit und ohne
sekundäre Generalisierung und idiopathische generali-
sierte Epilepsien.
Merke Eine Monotherapie mit Lamotrigin ist gleich
wirksam wie eine Monotherapie mit Carbamazepin
oder Valproinsäure, hat aber weniger Nebenwirkungen.
Worauf muss bei einer Kombination von Lamotri-
è gin mit anderen Antiepileptika geachtet werden?
Bei Lamotrigin bestehen besonders ausgeprägte pharma-
kokinetische Interaktionen mit anderen Antiepileptika.
Daher muss die gleichzeitige Gabe von Enzym-induzieren-
den Medikamenten wie z.B. Carbamazepin, Phenytoin und
Phenobarbital berücksichtigt werden, da diese die Lamotri-
gin-Halbwertszeit halbieren. Valproat behindert die Aus-
scheidung von Lamotrigin. Bei einer Kombination dieser bei-
den Antikonvulsiva verdoppelt sich die Lamotrigin-Halb-
wertszeit, so dass die Dosis halbiert werden muss.
Sie werden als Notarzt zu einem Patienten gerufen,
è der bewusstlos auf dem Boden liegt. Die Freundin
berichtet, dass ihr Freund nach einer durchtanzten Nacht
plötzlich umgekippt sei und dann am ganzen Körper ge-
zuckt habe. Die Zuckungen hätten plötzlich aufgehört,
ihr Freund sei aber nach wie vor nicht ansprechbar.
Wie reagieren Sie?
Die Freundin beschreibt das typische Bild eines generalisier-
ten Grand mal-Anfalls. Auslöser war evtl. der Schlafent-
zug. Eine medikamentöse Akuttherapie des Einzelanfalls
ist nicht erforderlich, da er in der Regel spontan endet be-
vor die Applikation eines Antiepileptikums möglich ist. Der
Patient sollte vor Verletzungen geschützt und in die stabi-
le Seitenlage gebracht werden. Die Extremitäten werden
bei klonischen Zuckungen nicht fixiert. Eine Sauerstoffgabe
ist nur bei länger dauernden Anfällen nötig.
Merke Typische Auslöser bzw. Provokationsfaktoren
für einen Krampfanfall sind
" Schlafentzug, Alkohol, fieberhafte Infekte,
" epileptogene Arzneimittel wie z.B. Neuroleptika, Me-
toclopramid, Domperidon, Antidepressiva, Lokalanäs-
thetika, Pethidin, Isoniazid, Gyrasehemmer und Aman-
tadin sowie
" illegale Drogen.
150 15 Therapie neurologischer Erkrankungen
Wie gehen Sie bei einem erneuten Grand mal-Anfall
è pharmakologisch vor?
Bei einem erneuten Anfall wird Clonazepam oder Diaze-
pam langsam i.v. injiziert. Diazepam kann auch als Rektiole
von Angehörigen oder Ersthelfern appliziert werden.
è
Clonazepam und Diazepam sind Benzodiazepine,
deren antikonvulsive Eigenschaften auf einer Ver-
stärkung der inhibitorischen Wirkung der γ-Amino-
buttersäure, kurz GABA, beruhen. Welche weiteren
Antiepileptika wirken über eine Verstärkung der
GABA-Wirkung?
Valproat erhöht die GABA-Konzentration im synaptischen
Spalt. Vigabatrin hemmt den GABA-Abbau, Barbiturate
wie Phenobarbital verstärken ähnlich den Benzodiazepinen
den GABA-induzierten Einstrom von Chlorid in die Zelle.
Gabapentin erhöht Synthese und Freisetzung von GABA.
Welche Langzeittherapie leiten Sie bei Patienten
è mit rezidivierenden Grand mal-Anfällen ein?
Für die Langzeittherapie generalisierter Anfälle wird
heute vielfach Valproinsäure als Mittel der 1. Wahl empfoh-
len. Eine Monotherapie ist bei 80% der Patienten wirksam.
Carbamazepin und Phenytoin sind ebenfalls wirksam, aber
weniger zuverlässig. Phenobarbital und Primidon werden
heute selten für die initiale Therapie eingesetzt.
Bitte nennen Sie die wichtigsten Nebenwirkungen
è von Valproinsäure!
Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Haarausfall,
Gewichtszunahme, erhöhte Blutungsbereitschaft und
gastrointestinale Störungen.
Welche Laborparameter sollten bei einer Therapie
è mit Valproinsäure unbedingt kontrolliert werden?
Thrombozytenzahl, Leber- und Pankreaswerte sollten re-
gelmäßig kontrolliert werden. In seltenen Fällen kann es
unter einer Therapie mit Valproat, insbesondere bei Kindern,
zu einer potenziell tödlichen Leberschädigung oder Pan-
kreatitis kommen.
Was fällt Ihnen zur Therapie von BNS-Krämpfen ein?
è
Sichere Belege für eine Besserung der Prognose durch die
Therapie gibt es nicht. Angewendet wird eine Monotherapie
mit Valproinsäure oder eine Kombination aus Valproin-
säure und Vigabatrin.
Wann kann ein Absetzversuch bei Patienten mit
è Epilepsie versucht werden?
Ein Absetzversuch sollte abhängig von der Epilepsieform
frühestens nach 2-jähriger Anfallsfreiheit unternommen
werden. Generell wird eine langsame Dosisreduktion
über einen Zeitraum von mindestens 12 Monaten unter wie-
derholter EEG-Kontrolle empfohlen. Die Regeln zur Lebens-
führung sollten weiterhin beachten werden, Provokations-
faktoren vermieden und neurologische Kontrollen regel-
mäßig durchgeführt werden.
Was verstehen Sie unter einem Status epilepticus?
è
Bei einem Status epilepticus handelt es sich entweder um
einen prolongierten epileptischen Anfall oder um das
wiederholte Auftreten von bilateralen tonisch-kloni-
schen Anfällen in kurzen Intervallen. Das volle Bewusst-
sein wird zwischen den Anfällen nicht vollständig zurück-
erlangt. Die Mindestdauer beträgt 30–60 min. Ein Status
epilepticus hört nur ausnahmsweise spontan auf.
Merke Der persistierende tonisch-klonische Status
epilepticus ist ein lebensbedrohlicher Notfall, der
schnell und energisch nach einem Stufenschema behan-
delt werden muss.
Wie behandeln Sie einen Patienten mit Status
è epilepticus?
Die Therapie eines Status epilepticus erfolgt streng nach
einem Stufenschema:
" Mittel der Wahl ist die i.v.-Gabe von Lorazepam, dessen
Wirkung schnell einsetzt. Bei fehlendem venösen Zugang
kann Diazepam rektal als Lösung verabreicht werden.
" Besteht der Status fort, wird Phenytoin langsam i.v. ver-
abreicht. Aufgrund des Risikos schwerer Arrhythmien soll-
te Phenytoin nur unter Monitorkontrolle angewendet
werden. Mit Diazepam oder Phenytoin wird der Status
epilepticus in 90% der Fälle erfolgreich beendet.
" Lässt sich der Status immer noch nicht unterbrechen,
kommt Phenobarbital zum Einsatz.
" Kann der Status weiterhin nicht durchbrochen werden, ist
eine Narkose mit Thiopental nötig. Die Thiopental-Nar-
kose wird für mindestens 24 h aufrechterhalten.
In die Notaufnahme kommt eine aufgeregte Mut-
è ter mit ihrem 2-jährigen Kind. Sie berichtet, dass
das Kind seit 2 Tagen unter Fieber leide und vor etwa
1/2 Stunde plötzlich gekrampft habe. Der Krampf habe
etwa 3 Minuten angehalten, der Mutter seien ansonsten
keine neurologischen Defizite aufgefallen. Um welche
Krampfform handelt es sich?
Ein 3-minütiger Krampfanfall ohne fokale Symptome bei
einem fieberhaften 2-jährigen Kind spricht für einen ein-
fachen Fieberkrampf. Einfache Fieberkrämpfe gehören zu
den Gelegenheitsanfällen. Sie treten am häufigsten bei Kin-
dern im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren im Zusammen-
hang mit Fieber auf und haben eine günstige Prognose.

Was unternehmen Sie bei einfachen Fieberkrämp-
è fen?
Einfache Fieberkrämpfe stellen keine Indikation für
eine antikonvulsive Dauertherapie dar. Akut wird der An-
fall mit Diazepam rektal als Lösung durchbrochen. Gleich-
zeitig wird das Fieber z.B. mit Paracetamol und zusätzlich
physikalischen Maßnahmen wie feuchten Wickeln und
Kühlbeuteln gesenkt. Prophylaktisch werden Fieberanstiege
auf über 38°C antipyretisch behandelt. Die Eltern sollten
Diazepam als Lösung zur rektalen Anwendung vorrätig hal-
ten, um bei den ersten Anzeichen eines Anfalles mit einer
Behandlung beginnen zu können.
Merke Komplizierte Fieberkrämpfe sind durch eine
Anfallsdauer von über 15 Minuten, Anfallsserien oder
fokale Symptome als Hinweis auf herdneurologische De-
fizite gekennzeichnet. Es sollte eine mindestens 2-jährige
antikonvulsive Therapie eingeleitet werden.
Auf der psychiatrischen Suchstation wird bei einem
è Alkoholiker eine Entzugstherapie durchgeführt.
Plötzlich beginnt er zu krampfen. Welche Maßnahmen
ergreifen Sie?
Bei Patienten mit Abhängigkeit von Alkohol, Barbituraten
oder Benzodiazepinen kann es durch den Entzug zu Krampf-
anfällen kommen. Je nach Ursache werden Benzodiazepine
oder Clomethiazol eingesetzt. Da die Mittel selbst anti-
konvulsiv wirken, werden üblicherweise keine Antiepileptika
benötigt. Bei Risikopatienten mit epileptischer Anamnese
Infobox 15.1 Antiepileptika
Bei Epilepsien handelt es sich um rezidivierende
Krampfanfälle durch eine chronische zerebrale Funkti-
onsstörung, die zu einer neuronalen Übererregbarkeit
führt. Anfallsneigung und Rezidivrisiko werden in ers-
ter Linie durch genetische Faktoren (genuine Epilepsie)
und erworbene Hirnschädigungen (symptomatische
Epilepsie) bestimmt. Etwa 1% der Bevölkerung leidet
weltweit an Epilepsien, die damit zu den häufigsten
neurologischen Krankheiten gehören.
Für die Praxis hat sich eine Einteilung nach Anfalls-
typen bewährt (s. Tab. 15.1).
" Fokale Anfälle entstehen in einer Hirnhemisphäre
und sind von fokalen EEG-Veränderungen begleitet.
Sie können sekundär in einen generalisierten Anfall
übergehen.
" Bei generalisierten Anfällen sind gleichzeitig alle oder
große Teile beider Hirnhemisphären von Beginn an
beteiligt, dementsprechend zeigt das EEG generali-
sierte Veränderungen. Sie werden nach den verschie-
denen Anfallsmustern mit oder ohne konvulsive Be-
wegungen untergliedert.
15.1 Epilepsie
151
werden zusätzlich Phenytoin, Carbamazepin oder auch
Valproinsäure gegeben.
Eine junge Frau mit bekannter Epilepsie und Ein-
è nahme von Valproinsäure möchte schwanger wer-
den. Welche Empfehlungen geben Sie ihr? Ist eine
Therapieumstellung sinnvoll?
Eine Epilepsie ist heute aufgrund der verbesserten Therapie-
möglichkeiten kein Schwangerschaftshindernis mehr.
Voraussetzung ist eine optimale Antiepileptikatherapie
mit regelmäßiger neurologischer Überwachung und Ver-
meidung bekannter Provokationsfaktoren. Bereits vor der
Konzeption ist die Anfallsfreiheit mit der niedrigsten wirksa-
men Dosis und mit möglichst nur einem Antiepileptikum an-
zustreben. Die Einnahme von Antikonvulsiva geht mit einem
erhöhten Missbildungsrisiko einher. Dabei unterscheiden
sich die einzelnen Antikonvulsiva in ihrem teratogenen Po-
tenzial. Primidon, Valproinsäure und Phenytoin haben ein
höheres Missbildungspotential als Carbamazepin und Phe-
nobarbital, so dass hier ggf. umgestellt werden sollte.
Die junge Frau ist beruhigt, möchte nun aber auch
è von Ihnen wissen, ob sie stillen darf. Was sagen
Sie ihr?
Stillen ist nicht kontraindiziert, obwohl Antiepileptika in
die Muttermilch übergehen und beim gestillten Säugling sel-
ten Sedation und Trinkschwäche hervorrufen können. Insge-
samt überwiegt aber der Nutzen für die Mutter das geringe
Risiko beim Kind.
Eine antikonvulsive Behandlung sollte begonnen wer-
den, falls es innerhalb von 3–6 Monaten zu 2 epilepti-
schen Anfällen mit Bewusstseinsstörung gekommen ist.
" Nichtmedikamentös steht das Vermeiden von an-
fallsauslösenden Faktoren im Vordergrund.
" Medikamentös wird initial immer eine Monothera-
pie mit einem Antikonvulsivum der 1. Wahl bevor-
zugt. Im zweiten Schritt wird dann auf eine andere
Monotherapie umgestellt oder eine Kombinations-
therapie durchgeführt. Zur Therapieüberwachung
werden klinische Kontrolluntersuchungen sowie
Plasmaspiegeluntersuchungen vorgenommen.
Merke Antiepileptika reduzieren die Anfallsfrequenz
deutlich. Heutzutage werden etwa 50–60% der Patienten
anfallsfrei, 20–30% bessern sich, 15–20% bleiben unver-
ändert.
Bei fokalen Anfällen ist Carbamazepin das Antiepilepti-
kum der 1. Wahl, bei generalisierten Anfällen Valproin-
säure.
è
152 15 Therapie neurologischer Erkrankungen
è Infobox 15.1
Tabelle 15.1 Einteilung der Epilepsien.
Anfallstyp Unterteilung
fokale Anfälle einfach-fokale Anfälle
(Synonym: partielle Anfälle)
komplex-fokale Anfälle
(Synonyme: psychomotorische
Anfälle, Temporallappenanfälle)
sekundär generalisierter Anfall
generalisierte Anfälle generalisiert tonisch-klonischer
Anfall
(Synonym: Grand mal-Anfall)
Absencen
myoklonische Anfälle
atonische Anfälle
BNS-Krämpfe
Charakteristika
Bewusstsein bleibt erhalten
motorische, sensible oder autonome Symptome
klassischer Anfallstyp: Jackson-Anfall mit einseitiger
tonischer Verkrampfung oder klonischer Zuckung einer
Hand, Ausbreitung auf benachbarte Körperpartien
Kombination von Bewusstseinsveränderungen und
fokalen Symptomen
Der typische Ablauf wird durch eine Aura eingeleitet,
gefolgt von Automatismen mit oralen Bewegungen und
Bewusstseinstrübung (Umdämmerung). Der Anfall
endet mit einem postparoxysmalen Dämmerzustand
und obligater Amnesie.
fokaler Anfall, der sekundär in einen generalisierten
tonisch-klonischen Anfall übergeht
Beginn mit Bewusstlosigkeit, Sturz und tonischem
Streckkrampf des gesamten Körpers, gefolgt von
rhythmischen Zuckungen mit einer Gesamtdauer von
2–5 min
häufigste Anfallsform, mit der ca. 70% aller Epilepsien
beginnen oder kombiniert sind
kurzdauernde Bewusstseinseinschränkungen mit plötz-
lichem Beginn und Ende
häufig begleitet von Myoklonien, Automatismen oder
vegetativen Symptomen
blitzartige klonische Zuckungen; typisch: plötzliches
Hochreißen der Arme
Auftreten oft beidseitig, meist nach dem Aufwachen
erhaltenes Bewusstsein
myoklonisch-astatische Anfälle
charakteristisch: bilaterale generalisierte Myoklonien
v.a. bei Kindern im 2.–5. Lebensjahr
Auftreten im Säuglingsalter (3.–8. Monat), häufig Folge
eines perinatalen Hirnschadens
blitzartige generalisierte klonische Zuckungen, Nick-
anfälle ohne Beteiligung der Extremitäten und langsame
tonische Krämpfe im Sitzen
BNS-Krämpfe treten meist in Serien von 10 bis zu
mehreren 100 Anfällen auf
äußerst ungünstige Prognose
è
 15.1 Epilepsie
153

è Infobox 15.1

Tabelle 15.2 Medikamentöse Therapie der Epilepsien.

Anfallstyp Antiepileptikum der 1. Wahl Antiepileptikum der 2. Wahl

fokale Anfälle

einfach-fokale Anfälle Carbamazepin Valproinsäure

komplex-fokale Anfälle Carbamazepin Valproinsäure

sekundär generalisierte Anfälle Carbamazepin Valproinsäure

generalisierte Anfälle

tonisch-klonische Anfälle Valproinsäure Lamotrigin

Absencen Valproinsäure Ethosuximid

myoklonische Anfälle Valproinsäure Phenobarbital

atonische Anfälle Valproinsäure Lamotrigin

BNS-Krämpfe Vigabatrin Valproinsäure

Carbamazepin Interaktionen: Durch die starke Enzyminduktion kann

Carbamazepin weist eine chemische Verwandtschaft zu
den trizyklischen Antidepressiva auf. Zusammen mit
Valproinsäure gilt es zurzeit als Antikonvulsivum der
1. Wahl.
Wirkmechanismus: Carbamazepin unterdrückt repe-
titive Entladungen über eine Blockade von Natrium-
kanälen und hemmt die synaptische Überleitung und
die posttetanische Potenzierung.
Indikationen:
" Fokale (partielle) Anfälle.
" Unklassifizierbare generalisierte tonisch-klonische
Anfälle.
" Idiopathische Trigeminusneuralgie und andere neu-
ropathische Schmerzen.
" Phasenprophylaxe bei bipolaren affektiven Störungen.
Pharmakokinetik: Nach p.o.-Gabe wird Carbamazepin
zu 60–85% resorbiert, maximale Plasmakonzentratio-
nen werden oft erst 8–12 Stunden nach der Einnahme
erreicht. Carbamazepin induziert seine metabolische
Verstoffwechselung sehr stark: Die Eliminationsge-
schwindigkeit verdoppelt sich unter Dauerbehandlung.
Dosierungen: Die Tagedosis muss langsam ansteigend
erfolgen, die Zieldosis liegt bei 10–20 mg/kgKG.
Unerwünschte Wirkungen: Hauptnebenwirkungen sind
Schwindel, Nystagmus, Doppelbilder, Übelkeit, Erbre-
chen, Benommenheit, allergische Reaktionen, selten
Knochenmarksdepression und Lupus erythematodes,
Wasserretention (antidiuretischer Effekt) sowie Hypo-
natriämie.
die Elimination gleichzeitig applizierter anderer Anti-
epileptika oder sonstiger Pharmaka, insbesondere
auch oraler Kontrazeptiva beschleunigt werden.
Kontraindikationen: Absencen, Überempfindlichkeit
gegen trizyklische Antidepressiva, Knochenmarks-
schädigung und Herzrhythmusstörungen mit AV-Block.
Valproinsäure
Wirkmechanismus: Valproinsäure besitzt eine Vielfalt
an neurochemischen und neurophysiologischen Wir-
kungen, die hinsichtlich ihrer Mechanismen noch nicht
gänzlich geklärt sind. Valproinsäure erhöht den synap-
tischen Pool von GABA und verstärkt durch GABA aus-
gelöste Inhibitionen. Zudem wird angenommen, dass
es die Wirkung exzitatorischer Neurotransmitter wie
Glutamat inhibiert und eine Membranwirkung (Unter-
drückung repetitiver Entladungen) besitzt, die bereits
in niedriger Konzentration nachweisbar ist.
Indikationen: Valproinsäure wird heute als Mittel der
1. Wahl bei generalisierten Anfällen wie Absencen,
Myoklonien und Grand-Mal-Anfällen betrachtet. Zu-
dem ist es bei sekundär generalisierten tonisch-kloni-
schen Anfällen sowie bei einfachen und komplexen
fokalen Anfällen wirksam.
Pharmakokinetik: Valproinsäure wird schnell und voll-
ständig aus dem Magen-Darmkanal resorbiert, aber
auch relativ schnell eliminiert. Die Eliminationshalb-
wertszeit beträgt 8–15 Stunden. Der Verteilungsraum
entspricht etwa dem Extrazellulärraum, ins ZNS gelangt
Valproinsäure durch aktiven Transport.

è
154 15 Therapie neurologischer Erkrankungen
è Infobox 15.1
Dosierungen: Die Tagedosis von Valproinsäure beträgt
15–30 mg/kg KG.
Unerwünschte Wirkungen: Die Hauptnebenwirkungen
sind vorübergehende gastrointestinale Beschwerden
(z.B. Übelkeit, Magenschmerzen), Gewichtszunahme,
reversibler Haarausfall, extrapyramidale Symptome,
Tremor und Enzephalopathien. Selten werden in den
ersten Monaten der Behandlung schwere, teilweise
letale Schäden von Leber (bei Kindern) und Pankreas
beobachtet, die besonders zu Beginn der Behandlung
eine Kontrolle der Leberfunktion erforderlich machen.
Interaktionen: Valproinsäure verdrängt Phenytoin aus
der Plasmaproteinbindung und hemmt die oxidative
Entgiftung von Phenobarbital. Valproinsäure scheint
in Kombination mit Carbamazepin dessen toxische Ef-
fekte zu verstärken. Zusammen mit Lamotrigin hemmt
es dessen Metabolismus, so dass ggf. die Dosierung
angepasst werden muss, zudem scheinen unter dieser
Kombination vermehrt schwere Hautreaktionen aufzu-
treten.
Kontraindikationen: Lebererkrankungen, hepatische
Porphyrie, Blutgerinnungsstörungen, Überempfindlich-
keit gegen Valproinsäure-haltige Arzneimittel. In der
Schwangerschaft führt Valproinsäure zu Neuralrohr-
defekten.
Phenytoin
Wirkmechanismus: Die Wirkung von Phenytoin be-
ruht auf einer Membranstabilisierung als Folge einer
Blockade von Natriumkanälen und damit einer Unter-
drückung repetitiver Entladungen bzw. der posttetani-
schen Potenzierung. Über einen kalziumkanalblockie-
renden Effekt etwas höherer Konzentrationen wird
die Transmitterfreisetzung gehemmt.
Indikationen: Phenytoin wirkt bei Grand mal-Anfällen
und fokalen Epilepsien. Bei Absencen und Myoklonien
ist es unwirksam. Phenytoin kommt nach wie vor bei
der Behandlung des Status epilepticus zum Einsatz.
Pharmakokinetik: Phenytoin wird nach p.o.-Gabe zu
70–90% resorbiert, maximale Plasmakonzentrationen
werden aber oft erst nach 3–12 Stunden erreicht. Der
Stoff verteilt sich im Gesamtkörperwasser. Die Elimina-
tion erfolgt hauptsächlich über die Nieren. Die Hydro-
xylierungskapazität der Leber kann bereits im thera-
peutischen Dosierungsbereich gesättigt werden, daraus
resultiert eine Sättigungskinetik, d.h. von einem be-
stimmten Punkt an bewirken Dosiserhöhungen über-
proportionale Zunahmen der Plasmakonzentration
mit der Gefahr von toxischen Nebenwirkungen.
Dosierungen: Die Tagedosis von Phenytoin beträgt
5–6 mg/kg KG.
Unerwünschte Wirkungen: Bei akuter Überdosierung
können Nystagmus, Ataxie, Doppelbilder und Sedation
auftreten. Nach längerer Behandlungsdauer können
Zahnfleischhyperplasie, Osteomalazie (Induktion des
Vitamin-D-Stoffwechsels), megaloblastische Anämie
(Eingriff in den Folsäurestoffwechsel), Hypertrichose,
selten Leukopenie, Agranulozytose und aplastische
Anämie vorkommen.
Interaktionen: Zusammen mit anderen Antikonvulsiva
kann es zu einer Beschleunigung (Phenobarbital, Car-
bamazepin) oder Verzögerung (Valproinsäure) des
Metabolismus kommen. Eine Hemmung des Metabolis-
mus ist bei Kombination mit Tuberkulostatika, Chlor-
amphenicol, Sulfonamiden und Kumarinderivaten be-
kannt. In diesen Fällen ist eine Kontrolle der Plasmakon-
zentration erforderlich.
Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen Phe-
nytoin, vorbestehende schwere Schädigungen des
Knochenmarks sowie der Blutzellen, AV-Block, Sick-
Sinus-Syndrom, innerhalb der ersten 3 Monate nach
Myokardinfarkt, manifeste Herzinsuffizienz, pulmonale
Insuffizienz, schwere Hypotonie, Bradykardie, Vorhof-
flimmern und -flattern.
Lamotrigin
Wirkmechanismus: Lamotrigin ist ein stark wirksames
Antikonvulsivum, das Natriumkanäle blockiert.
Indikationen: Lamotrigin ist als Monotherapie bei pri-
mär und sekundär generalisierten und fokalen Anfällen
zugelassen. Auch gegen Absencen erwies sich Lamo-
trigin als wirksam.
Pharmakokinetik: Lamotrigin wird nach p.o.-Gabe
schnell und vollständig resorbiert und im gesamten
Körper gleichmäßig verteilt. Es ist zu 55% an Plasma-
proteine gebunden. Die Elimination erfolgt mit einer
Halbwertszeit von 30 Stunden, sie ist bei Komedikation
mit enzyminduzierenden Antiepileptika verkürzt, bei
Komedikation mit Valproinsäure erheblich verlängert.
Dosierungen: Die Tagedosis von Lamotrigin beträgt bei
Kindern 1–5 mg/kg KG, bei Erwachsenen 100–200 mg/d.
Unerwünschte Wirkungen: Die Hauptnebenwirkungen
sind Exantheme, Müdigkeit und Schwindel, Tremor
sowie Ataxie.
Interaktionen: Lamotrigin setzt die Verträglichkeit von
gleichzeitig appliziertem Carbamazepin herab.
Kontraindikationen: Bekannte Überempfindlichkeit
gegen Lamotrigin, Kinder unter 2 Jahre.
è

è Infobox 15.1
Gabapentin
Wirkmechanismus: Gabapentin zeichnet sich durch
einen bislang nicht vollständig geklärten Wirkmecha-
nismus aus, der sich von dem aller anderen Antikonvul-
siva unterscheidet. Gabapentin bindet im ZNS an Kal-
ziumkanäle und moduliert so die Monoamin-Neuro-
transmitterfreisetzung. Es erhöht in mikromolaren
Konzentrationen die Biosynthese und Freisetzung von
GABA. Neben der antikonvulsiven Wirkung hat Gaba-
pentin auch eine neuroprotektive Wirkung, die über
einen Eingriff in den Glutamatstoffwechsel zustande
kommt, und einen analgetischen Effekt, jedoch nur ge-
gen Hypersensitivität in Folge von entzündlichen
Prozessen oder Nervenschädigungen.
Indikationen: Klinisch ist Gabapentin zur Mono- oder
Zusatztherapie bei fokalen Anfällen mit und ohne
sekundärer Generalisation zugelassen und ist be-
15.2 Morbus Parkinson
In Ihre Praxis kommt ein 79-jähriger Patient mit
è den typischen Symptomen eines Morbus Parkin-
son. Um welche Symptome handelt es sich hierbei?
Erläutern Sie die Pathogenese!
Die klinischen Hauptsymptome des Parkinsonsyndroms sind
Brady- und Akinese, Bradyphrenie, Rigor und Tremor. Sie
entstehen durch den Untergang dopaminerger Neurone
in der Substantia nigra, die eine hemmende Funktion
auf striatale Interneurone ausüben. Die Folge ist eine Im-
balance im Transmittersystem mit Enthemmung choli-
nerger Neurone im Striatum und vermehrter glutamater-
ger Aktivität im Ncl. subthalamicus. In der Bilanz besteht
somit eine gesteigerte neuronale Aktivität der striatalen Pro-
jektionsbahnen, die eine Bewegungshemmung zur Folge
hat. Während sich Akinese und Bradyphrenie auf den Do-
paminmangel zurückführen lassen, sind Rigor und Tremor
Folgen des enthemmten cholinergen Systems.
Nach welchen Begleitsymptomen sollten Sie einen
è Patienten mit Morbus Parkinson fragen?
Begleitend treten häufig vegetative Symptome wie z.B.
vermehrter Speichelfluss und gesteigerte Talgsekretion so-
wie orthostatische Dysregulation auf. Typische psychiatri-
sche Begleitsymptome sind depressive und demenzielle
Veränderungen.
Welche pharmakotherapeutischen Prinzipien
è kommen bei der Therapie des Morbus Parkinson
in Frage?
15.2 Morbus Parkinson
155
sonders durch sein fehlendes Interaktionspotenzial
relevant.
Pharmakokinetik: Gabapentin wird durch aktiven
Transport aus dem Darm resorbiert, die Bioverfügbar-
keit nimmt dadurch mit steigender Dosis ab. Die Sub-
stanz ist nicht an Plasmaproteine gebunden und verteilt
sich im Gesamtkörperwasser. Es wird nicht metaboli-
siert und über die Nieren durch glomeruläre Filtration
mit einer Halbwertszeit von 5–9 Stunden ausgeschie-
den.
Dosierungen: Die Tagedosis von Gabapentin beträgt bei
Kindern 35 mg/kg KG, bei Erwachsenen 900–3600 mg/d.
Unerwünschte Wirkungen: Die Hauptnebenwirkungen
sind Müdigkeit, Benommenheit, Ataxie, Kopfschmer-
zen, Schwindel und Diplopie.
Kontraindikationen: Akute Pankreatitis, schwere Nie-
reninsuffizienz.
Arzneitherapeutisch werden 3 Ziele verfolgt:
" An erster Stelle steht der medikamentöse Ausgleich des
bestehenden Dopaminmangels durch Dopaminsubsti-
tution, Gabe von Dopaminagonisten oder Medikamen-
ten, die den Dopaminabbau über die Monoaminoxidase
B bzw. die Catechol-O-Methyltransferase hemmen.
" Die überschießende cholinerge Aktivität kann durch
Acetylcholinantagonisten wie Biperidin gedämpft wer-
den.
" Amantadin inhibiert Glutamatrezeptoren und schwächt
so die gesteigerte glutamaterge Aktivität.
Welche nichtmedikamentösen Maßnahmen sind
è beim Parkinsonsyndrom von Bedeutung?
Wichtige nichtmedikamentöse Maßnahmen sind z.B. Kran-
kengymnastik mit Betonung von Gangschulung, Feinmo-
torik und Koordination, Balneotherapie, Sprachtherapie,
psychosoziale Betreuung und regelmäßige Anregungen
für das Gehirn z.B. durch Kreuzworträtsel oder Sudoku.
Wann ist der Zeitpunkt für eine medikamentöse
è Therapie gegeben?
Das idiopathische Parkinsonsyndrom muss dann medika-
mentös behandelt werden, wenn der Patient in seiner nor-
malen Lebensführung behindert wird. Dieser Zeitpunkt
hängt also sowohl vom Schweregrad der Erkrankung als
auch von Beruf und Lebensstil des Patienten ab.
156 15 Therapie neurologischer Erkrankungen
Abb. 15.1 Pathophysiologie und pharmakologische Ansatzpunkte bei Morbus Parkinson.
COMT: Catechol-O-Methyltransferase; MAO: Monoaminooxidase.
Welches Medikament wird bei Patienten über 70
è Jahren zur Basistherapie eines Morbus Parkinson
eingesetzt? Erklären Sie kurz den Wirkmechanismus!
Das Basismedikament der Parkinsontherapie bei über 70-
jährigen Patienten ist Levodopa. Es gilt als wirksamstes Arz-
neimittel für die symptomatische Therapie des Morbus Par-
kinson. Levodopa überwindet im Gegensatz zu Dopamin
die Bluthirnschranke und wird dort in den überlebenden
Neuronen gespeichert, zu Dopamin decarboxyliert und
ausgeschüttet.
Merke Das Ansprechen der Symptome auf Levodopa
ist ein wichtiges diagnostisches Kriterium für einen
Morbus Parkinson.
Bei Levodopa werden zentrale und periphere Ne-
è benwirkungen unterschieden. Welche sind das?
Die unerwünschten Wirkungen von Levodopa lassen sich
auf das in der Peripherie bzw. zentral gebildete Dopamin zu-
rückführen:
" Peripher verursacht die dopaminerge Stimulation des
Brechzentrums Übelkeit und Brechreiz. Beide Symp-
tome treten v.a. zu Beginn der Therapie und bei Dosis-
steigerung auf. Die dopaminerge Stimulation von vaso-
dilatierenden β-Adrenozeptoren und dilatatorischen Do-
paminrezeptoren im Mesenterialgefäßgebiet führt zu
einer Blutdrucksenkung.
" Zentral verursacht Dopamin unwillkürliche Dyskinesien
im Bereich von Extremitäten, Rumpf und Kopf. Bei
einer Langzeittherapie werden zunehmend häufiger sog.
dosisunabhängige motorische Fluktuationen beobach-
tet. Hierunter versteht man einen schnellen Wechsel von
Phasen guter Beweglichkeit mit plötzlich auftretenden
Phasen ausgeprägter Parkinson-Symptomatik. Diese Sym-
ptomatik wird auch als On-Off-Phänomen bezeichnet.
Bei einem Viertel der Patienten limitieren psychische Ne-
benwirkungen wie Überaktivität, Verwirrtheit, Halluzina-
tionen, Psychosen oder auch eine Depression die Dosie-
rung von Levodopa.
Warum wird Levodopa immer mit Dopa-Decar-
è boxylasehemmern kombiniert?
Levodopa wird peripher zu Dopamin decarboxyliert, das die
Blut-Hirnschranke selbst nicht überwinden kann. Daher wird
es ausschließlich zusammen mit einem der beiden Dopa-
Decarboxylasehemmstoffe Benserazid oder Carbidopa an-
gewendet, die selber die Blut-Hirnschranke nicht passieren
können. Beide Decarboxylasehemmstoffe sind therapeu-
tisch gleichwertig. Durch die Kombination wird der peri-
phere Abbau von Levodopa vermindert, seine zentrale
Verfügbarkeit erhöht und die benötigte Dosis reduziert.
Gleichzeitig werden die peripheren Dopaminnebenwir-
kungen wie Übelkeit und Erbrechen abgeschwächt.
Welches Problem ergibt sich im Verlauf einer The-
è rapie mit Levodopa?
Levodopa ist von der Anwesenheit intakter Neurone abhän-
gig, d.h. mit zunehmender Krankheitsdauer und progre-
dientem Neuronenuntergang kommt es zu einem dosis-

abhängigen Wirkungsverlust. Ist keine Speicherung mehr
möglich, folgt die Levodopa-Wirkung dem Plasmaspiegel:
Nach einem initialen Peak kommt es entsprechend der Halb-
wertszeit zu einem Wirkungsabfall nach etwa 1/2 Stunde. Die
auftretenden Bewegungsstörungen werden auch als „End
of-dose Akinesien“ bezeichnet. Sie treten häufig morgens
vor der ersten Medikation oder 3–4 Stunden nach der letz-
ten Levodopadosis als Folge eines zu niedrigen Plasmaspie-
gels auf.
Was unternehmen Sie bei einem dosisabhängigen
è Wirkungsverlust von Levodopa, den sog. „End of-
dose-Akinesien“?
Eine therapeutische Option bei den „End-of-dose-Akinesien“
ist die Einstellung des Patienten auf verkürzte Dosierungs-
intervalle für Levodopa. Alternativ kann eine Kombina-
tionstherapie mit einem Dopaminagonisten mit langer
Plasmahalbwertszeit wie Cabergolin oder dem COMT-Hem-
mer Entacapon versucht werden.
Merke Unter einer Therapie mit Levodopa werden 2
verschiedene Formen von Bewegungsstörungen unter-
schieden:
"
Dosisunabhängige motorische Fluktuationen, auch als
„On-Off-Phänomen“ bezeichnet und
" dosisabhängiger Wirkungsverlust oder „End of-dose
Akinesien“
Die Behandlung des dosisunabhängigen On-Off-Phäno-
mens ist schwierig. Bei Off-Phänomenen, also Akinese,
wird zunächst wie beim dosisabhängigen Wirkverlust,
der „End of-dose Akinesie“ vorgegangen.
Welche Alternativtherapie zu Levodopa wird heute
è bei jüngeren Parkinson-Patienten empfohlen?
Bei Patienten unter 55 Jahren können alternativ Dopamin-
rezeptoragonisten zur initialen Monotherapie oder zur
Kombinationstherapie mit Levodopa eingesetzt werden.
Das stärker wirkende Levodopa wird damit für spätere
Krankheitsstadien reserviert.
Merke Vor allem bei jüngeren Patienten unter 55 Jah-
ren wird heute häufig initial nicht mehr mit einer Levo-
dopa-Monotherapie begonnen, um das potente Levo-
dopa für spätere Krankheitsstadien zu reservieren.
è
Welche Vorteile bieten die Dopaminrezeptorago-
nisten gegenüber Levodopa?
Vorteil der Dopaminrezeptoragonisten ist ihre direkte ze-
rebrale Verfügbarkeit ohne die bei Levodopa notwendige
Umwandlung in den aktiven Metaboliten Dopamin. Darüber
hinaus haben die neueren Substanzen eine deutlich längere
Wirkungsdauer und damit konstantere Wirkbedingun-
gen. Gleichzeitig kann das stärker wirkende Levodopa für
spätere Krankheitsstadien reserviert bleiben.
15.2 Morbus Parkinson
157
Welche Dopaminrezeptoragonisten kennen Sie?
è
Bei den Dopaminrezeptoragonisten wird zwischen den
Ergolinen und den Nichtergolinen unterschieden:
" Hauptvertreter der Ergoline ist Cabergolin mit einer sehr
langen Halbwertszeit von ca. 60 Stunden. Es muss daher
nur 1-mal täglich eingenommen werden. Weitere Ergo-
line sind Bromocriptin und Lisurid.
" Die beiden Nichtergoline Ropinirol und Pramipexol un-
terscheiden sich von den Ergolinen durch eine präferen-
zielle Affinität zum Dopamin D3-Rezeptorsubtyp.
Welche Vor- und Nachteile bieten die Nichtergoline
è gegenüber Levodopa?
In mehrjährigen Vergleichsstudien mit Levodopa wurde ein
deutlich geringeres Risiko für arzneimittelbedingte Dys-
kinesien nachgewiesen, auch wenn Levodopa bei der mo-
torischen Funktionsbesserung leicht überlegen war. Nach-
teilig sind plötzliche Schlafattacken bei Autofahrern, was
mit einem entsprechenden Warnhinweis auf der Packung
gekennzeichnet ist.
Wie lassen sich bei Gabe von Dopaminrezeptorago-
è nisten gleichmäßige Plasmaspiegel erreichen?
Ein Problem in der Langzeittherapie von Parkinson-Patienten
ist das Auftreten von motorischen Fluktuationen und Dyski-
nesien. Mit oralen Dopaminrezeptoragonisten kann die Häu-
figkeit dieser Symptome vermindert werden. Da diese aber
meist mehrmals täglich eingenommen werden müssen,
kommt es zu Plasmaspiegelschwankungen, die zu einer
an- und abschwellenden Stimulation der Dopaminrezep-
toren führen. Eine gleichmäßige Stimulation der Dopamin-
rezeptoren wird durch die Gabe des neuen Dopaminrezep-
toragonisten Rotigotin über die Haut erreicht. Rotigotin
wird aus einem Pflastersystem über 24 Stunden kontinuier-
lich freigesetzt.
Kennen Sie neben Morbus Parkinson noch andere
è Indikationen für den Einsatz von Dopaminrezeptor-
agonisten?
Dopamin führt zu einer Hemmung der hypophysären Pro-
laktinsekretion. Daher können Dopaminrezeptoragonisten
bei hyperprolaktinämischen Fertilitäts- und Zyklusstö-
rungen und in der konservativen Prolaktinomtherapie ein-
gesetzt werden.
Wie therapieren Sie einen Parkinson-Patienten, der
è unter einem ausgeprägten Tremor leidet?
Obwohl der Tremor zu den Kardinalsymptomen des idiopa-
thischen Parkinsonsyndroms zählt und äußerlich störend er-
scheint, ist er meist weniger behindernd als die Hypo- und
Bradykinesie. Falls der Tremor nicht in ausreichendem Maß
auf die Kombination aus Levodopa und einem Dopamin-
rezeptoragonisten anspricht, kann zusätzlich ein Anticholi-
nergikum wie z.B. Biperiden eingesetzt werden.
158 15 Therapie neurologischer Erkrankungen
Ein Patient mit langjährigem Morbus Parkinson
è entwickelt eine Depression. Er nimmt unter ande-
rem den MAO-B-Hemmer Selegilin. Was müssen Sie
beachten?
Ein Drittel der Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syn-
drom entwickelt Depressionen. Ist neben einer optimalen
Einstellung des Parkinsonsyndroms eine antidepressive Be-
handlung erforderlich, so erfolgt diese in der Regel nach
den Prinzipien der medikamentösen antidepressiven Thera-
pie. Allerdings darf in diesem speziellen Fall kein selektiver
Serotonin-Rückaufnahmehemmer eingesetzt werden, da
dieser in Kombination mit MAO-Hemmern zu einem malig-
nen Serotoninsyndrom führen kann.
Was versteht man unter einer akinetischen Krise?
è
Eine akute akinetische Krise ist eine anhaltende schwerste
akinetisch-motorische Störung mit kompletter Immobili-
tät, Rigidität, Schluckstörungen und Aphonie. Sie tritt erst
nach längerer Krankheitsdauer entweder spontan oder
nach Absetzen der Medikation auf. Das maligne Levodo-
pa-Entzugssyndrom ist eine Sonderform der akinetischen
Krise mit Hyperthermie und vegetativer Dysregulation.
Wie behandeln Sie einen Patienten mit akinetischer
è Krise?
Die akinetische Krise ist eine lebensbedrohliche Kompli-
kation und muss intensivmedizinisch behandelt werden.
Allgemeine Maßnahmen dienen der Thrombose- und Infek-
tionsprophylaxe. Auch Rehydrierung und Elektrolytaus-
gleich sind wichtig, da die Patienten aufgrund der Schluck-
Infobox 15.2 Therapie des Morbus Parkinson
Morbus Parkinson ist eine chronische, progredient ver-
laufende neurodegenerative Krankheit, die durch eine
zunehmende Degeneration dopaminerger Neuronen
gekennzeichnet ist. Hauptsymptome sind Rigor, Brady-
bis Akinese und Ruhetremor. Eine kurative Therapie ist
derzeit nicht möglich. Hauptziele der Phamakotherapie
sind:
" Ausgleich des Dopaminmangels durch Substitution
einer Vorstufe der Transmittersynthese (L-DOPA),
direkte Stimulation von Dopaminrezeptoren (Rezep-
toragonisten) oder Hemmung des Transmitterabbaus
durch MAO- und COMT-Inhibitoren.
" Dämpfung der erhöhten glutaminergen Aktivität
durch den NMDA-Antagonisten Amantadin.
" Dämpfung der erhöhten cholinergen Aktivität durch
Anticholinergika.
störungen regelmäßig dehydrieren. Spezifisch wird mit
Amantadinsulfat als Infusion, Levodopa mit Decarboxy-
lasehemmer über eine Magensonde und Lisurid i.v. thera-
piert.
Welche Therapieoptionen steht Ihnen zur Verfü-
è gung, wenn alle pharmakotherapeutischen Mög-
lichkeiten der Parkinsontherapie „ausgeschöpft“ sind?
Nach Ausschöpfen aller pharmakotherapeutischen Maßnah-
men stehen 2 operative Therapieoptionen zur Verfügung:
Die ventrolaterale Thalamotomie oder die Hochfre-
quenzstimulation des Nucleus subthalamicus.
Welche Medikamente können ein pharmakogenes
è Parkinsonoid hervorrufen?
Das pharmakogene Parkinsonoid kann durch Arzneimittel
ausgelöst werden, die einen funktionellen Dopamin-
mangel hervorrufen. Hierzu gehören Speicherhemmer
wie z.B. Reserpin oder Dopaminrezeptorantagonisten
wie Neuroleptika sowie Cinnarizin und Flunarizin. Betroffen
sind v.a. ältere Patienten. Die Symptomatik ist ähnlich wie
beim idiopathischen Morbus Parkinson.
Ein junger sonst gesunder Patient fällt mit Parkin-
è sonoid auf. Woran denken Sie?
Der Patient könnte ein toxisch-irreversibles Parkinson-
Syndrom aufweisen, das durch das Pethidinderivat N-Me-
thyl-4-Phenyl-Tetrahydropyridin, kurz MPTP, bei jungen
Drogenabhängigen ausgelöst wird. Auch nach schwerer
Kohlenmonoxidvergiftung und lang dauernder Mangan-
exposition können sich toxische Parkinsonoide entwickeln.
Levodopa (L-DOPA)
Wirkmechanismus: Levodopa (L-DOPA) kann im Gegen-
satz zu Dopamin die Blut-Hirnschranke überwinden,
wird dort in intakten Neuronen gespeichert und zu
Dopamin decarboxyliert.
Merke Um zu verhindern, dass Levodopa bereits in der
Peripherie zu Dopamin decarboxyliert, wird es mit einem
Decarboxylasehemmer wie Benserazid oder Carbidopa
kombiniert. Hierdurch erhöht sich die Bioverfügbarkeit
von Levodopa.
Indikationen: Levodopa ist der Goldstandard der Par-
kinson-Behandlung. Das Ansprechen auf Levodopa ist
ein wichtiges diagnostisches Kriterium.
Pharmakokinetik: Levodopa wird rasch und zu 70–80%
über ein aktives Transportsystem für aromatische
Aminosäuren aus dem Dünndarm resorbiert. Die Plas-
è
 15.2 Morbus Parkinson
159

è Infobox 15.2

mahalbwertszeit beträgt ca. 1 Stunde. Ein erheblicher
Teil des L-DOPA wird durch die DOPA-Decarboxylase
(Darmwand, Leber, Nieren) in der Peripherie zu Dop-
amin decarboxyliert, ungefähr 30% werden durch die
Catechol-O-Methyltransferase inaktiviert. Die Aus-
scheidung erfolgt überwiegend in Form von zahlreichen
Metaboliten, darunter Homovanillinsäure, in den Urin.
Dosierungen: In frühen Stadien der Erkrankung ist es oft
möglich, mit einer geringen 3-mal täglich applizierten
Levodopadosis (z.B. 3-mal 50–100 mg) Patienten vor-
übergehend symptomfrei zu bekommen. Mit Fort-
schreiten der Erkrankung müssen die Dosen allmählich
gesteigert werden. Dabei ist zu beachten, dass höhere
Tagesdosen auf mehr als 3 Einzeldosen (z.B. 5–8) ver-
teilt werden sollten, um Spitzenwerte der Plasmaspie-
gel nach hohen Einzeldosen und damit stärkere Neben-
wirkungen zu vermeiden.
Unerwünschte Wirkungen: Die unerwünschten Wir-
kungen von Levopdopa machen sich sowohl peripher
als auch zentral bemerkbar.
" Peripherie: Übelkeit, Brechreiz, Blutdrucksenkung.
" Zentral: Unwillkürliche Dyskinesien im Bereich der
Extremitäten, des Rumpfes und des Kopfes, On-Off-
Phänomen, Überaktivität, Verwirrtheit, Halluzinatio-
nen, Psychosen, Depression.
Interaktionen: Die Verabreichung von Pyridoxin, z.B. in
Form eines Vitaminpräparates, reduziert den therapeu-
tischen Effekt von Levodopa durch Steigerung der peri-
pheren Decarboxylierung. Auch klassische Neuroleptika
(z.B. Phenothiazine, Butyrophenone) schwächen die
therapeutische Wirkung von Levodopa ab. Nichtselekti-
ve Monoaminoxidasehemmer verstärken die Wirkung
des aus Levodopa sowohl peripher als auch zentral ge-
bildeten Dopamins.
Dopaminrezeptoragonisten
Wirkmechanismus: Dopaminrezeptoragonisten stimu-
lieren selektiv einen oder mehrere Subtypen der stria-
talen Dopaminrezeptoren. Anders als Levodopa sind
diese Substanzen unabhängig von der metabolischen
Kapazität der dopaminergen Neuronen.
Indikationen: Dopaminrezeptoragonisten können in der
Anfangsphase des Morbus Parkinson als Monotherapie
verabreicht werden, die Wirkung setzt im Vergleich zu
Levodopa aber verzögert ein. Heute wird die Dopamin-
rezeptoragonisten-Monotherapie v.a. bei Parkinson-Pa-
tienten unter 55 Jahren empfohlen, sobald funktionelle
Beschwerden auftreten. Wenn der Behandlungserfolg
trotz Dosissteigerung über die Jahre nicht mehr zufrie-
denstellend ist, sollte auf eine Kombinationstherapie
mit Levodopa übergegangen werden. Zusätzlich wer-
den sie bei hyperprolaktinämischen Fertilitäts- und Zy-
klusstörungen und in der konservativen Prolaktinom-
therapie eingesetzt.
Typische Wirkstoffe: Der erste therapeutisch eingesetz-
te Vertreter dieser Substanzklasse war Bromocriptin,
ein Derivat der Ergotalkaloide. Später wurden aus die-
ser Stoffklasse Lisurid und Cabergolin entwickelt. Die
neueren Wirkstoffe Ropinol und Pramipexol werden
als Nichtergoline bezeichnet.
Pharmakokinetik und Dosierungen: Die Halbwerts-
zeiten der verschiedenen Dopaminrezeptoragonisten
variieren stark (Tab. 15.3). Die Elimination der Ergotal-
kaloide erfolgt überwiegend durch Metabolismus in der
Leber, die der Nichtergoline über die Nieren.
Merke Dopaminrezeptoragonisten besitzen eine län-
gere Wirkungsdauer als Levodopa und können daher
die On-Off-Symptomatik mildern.
Unerwünschte Wirkungen: Typische Nebenwirkungen
sind Nausea, evtl. mit Erbrechen, orthostatische Hypo-
tonie, Dyskinesien, Verwirrtheit, Halluzinationen,
Schläfrigkeit und Ödeme. Besonders zu beachten sind
pleuropulmonare Fibrosen und fibrotische Herzklap-
penveränderungen, die unter der Therapie mit Ergot-
agonisten beobachtet wurden.

Tabelle 15.3 Pharmakokinetik und Dosierungen ausgewählter Dopaminrezeptoragonisten.

Wirkstoff Dosierung Halbwertszeit (h)

Bromocriptin initial 1,25–2,5 mg/d, später 3×2,5–5 mg/d 3

Lisurid initial 0,1 mg/d, später 3×0,2 mg/d 2,2

Cabergolin initial 0,5 mg/d, später 2–6 mg/d 60–70

Ropinirol initial 3×0,25 mg/d, später 3×1–3 mg/d 3–10

Pramipexol initial 3×0,088 mg/d, später 3×0,35 mg/d 8–12

è
160 15 Therapie neurologischer Erkrankungen
è Infobox 15.2
Interaktionen: Durch gleichzeitigen Alkoholgenuss
kann die Verträglichkeit der Dopaminrezeptoragonis-
ten vermindert sein.
Kontraindikationen: Die wesentlichen Kontraindika-
tionen für Dopaminrezeptoragonisten ergeben sich
aus den o.g. unerwünschten Wirkungen. Bei Patienten
mit entsprechenden Vorschäden oder Begleiterkran-
kungen ist Vorsicht geboten. Bei psychotischen Erkran-
kungen in der Vorgeschichte oder bei frischem Herzin-
farkt sollten diese Substanzen nicht eingesetzt werden.
Selegilin
Wirkmechanismus: Selegilin ist ein selektiver und irre-
versibler Hemmer der Monoaminoxidase Typ B (MAO-
B). Es erhöht die zentrale Bioverfügbarkeit von Dop-
amin, das im Striatum bevorzugt über MAO-B abgebaut
wird. Damit kann die Dosis von Levodopa reduziert
werden.
Merke Die Selektivität für MAO-B hat zur Folge, dass
die MAO-A funktionsfähig bleibt und im Unterschied
zu unselektiven MAO-Hemmern kein krisenhafter Blut-
druckanstieg nach Verzehr Tyramin-haltiger Nahrungs-
und Genussmittel auftritt.
15.3 Multiple Sklerose
Eine 23-jährige Patientin klagt über einen Schleier
è vor dem linken Auge, fluktuierende Sensibilitäts-
störungen und eine spastische Lähmung des rechten
Beins. Im Liquor lassen sich oligoklonale IgG-Banden
nachweisen, die visuellen evozierten Potenziale sind
verzögert und das MRT zeigt disseminierte T2-hyper-
intensive Läsionen. Welche Erkrankung liegt vor und
wie therapieren Sie akut?
Bei der Patientin liegt aller Wahrscheinlichkeit nach ein
akuter Schub einer multiplen Sklerose vor. Der akute
Schub wird mit hochdosierten Glukokortikoiden thera-
piert. Bleibt die Kortisonstoßtherapie erfolglos, kann der
akute Schub bei vielen Patienten durch eine Plasmapherese
zum Abklingen gebracht werden.
Welche Therapieoptionen haben Sie für die Thera-
è pie dieser Patientin mit multipler Sklerose im
Intervall?
Die Intervalltherapie der multiplen Sklerose richtet sich
nach einem Stufenschema.
" Mittel der 1. Wahl sind immunmodulierende Wirkstoffe
wie Interferon β oder Glatirameracetat. Hinsichtlich
Indikationen: Die Progression des Morbus Parkinson
lässt sich unter Selegilin etwas verlangsamen. Dieser Ef-
fekt wird einer neuroprotektiven Wirkung dieser Sub-
stanz zugeschrieben, die aber experimentell schwierig
von einem symptomatischen Effekt zu trennen ist.
Pharmakokinetik: Aufgrund der irreversiblen Bindung
von Selegilin an die MAO-B besteht kein Zusammen-
hang zwischen Selegilin-Plasmaspiegeln und der klini-
schen Wirksamkeit. Das Abklingen der Selegilinwir-
kung hängt von der Neusynthese des Enzyms ab und
dauert wahrscheinlich einige Wochen.
Dosierungen: Um eine nahezu vollständige Hemmung
der MAO-B zu erzielen, ist in der Regel eine Dosis
von 10 mg/d erforderlich.
Unerwünschte Wirkungen: Selegilin wird in der Regel
gut vertragen. Da nach abendlicher Einnahme Schlaf-
störungen auftreten können, wird empfohlen Selegilin
morgens und mittags zu geben.
Interaktionen: Wegen der Möglichkeit der Entstehung
eines Serotoninsyndroms darf Selegilin nicht mit ande-
ren MAO-Hemmern oder Serotonin-Rückaufnahme-
hemmern (SSRI) zusammen gegeben werden.
Kontraindikationen: Die Gabe von Selegilin ist bei Pati-
enten mit fortgeschrittener Demenz und psychotischen
Symptomen kontraindiziert.
ihrer Wirkung auf eine Senkung der Schubfrequenz und
einer Rückbildung aktiver ZNS-Herde sind beide Mittel
gleichwertig.
" Bei Unwirksamkeit oder Unverträglichkeit können intra-
venöse Immunglobuline oder Immunsuppressiva wie
Azathioprin eingesetzt werden.
" Bei anhaltender oder zunehmender Krankheitsaktivität
unter der begonnenen Basistherapie sollte eine Thera-
pieeskalation erfolgen. Mittel der 1. Wahl ist Natali-
zumab, bei Kontraindikationen, Unverträglichkeit oder
Erfolglosigkeit können Chemotherapeutika wie Mito-
xantron oder Cyclophosphamid eingesetzt werden.
Über welche Hauptnebenwirkungen einer Inter-
è feron β-Therapie müssen Sie Ihre Patientin mit
multipler Sklerose aufklären?
Interferone führen zu Beginn der Therapie zu Grippe-ähn-
lichen Symptomen, die nach wenigen Wochen sistieren.
Außerdem wurde bei Interferon β-1b die Ausbildung de-
pressiver Reaktionen beobachtet.
 15.3 Multiple Sklerose
161

Was ist Glatirameracetat? Auch bei chronisch-progredienten Verläufen wurde die

è Wirksamkeit von Interferon β-lb durch eine Progressions-
verzögerung von 9–12 Monaten über einen Zeitraum von
Glatirameracetat, auch als Copolymer-1 bekannt, ist ein
2–3 Jahren nachgewiesen. Bei schweren Verlaufsformen
Polypeptid aus Alanin, Glutaminsäure, Lysin und Tyrosin
ist in spezialisierten klinischen Zentren unter laufender Blut-
mit struktureller Verwandtschaft zu dem basischen Mark-
bildkontrolle eine maximale Immunsuppression mit Mito-
scheidenprotein. Neuere Studien belegen eine Reduktion
xantron möglich.
der Schubfrequenz bei multiple Sklerose-Patienten.

Warum ist die Therapiedauer von Mitoxantron

è
Azathioprin wird nur bei Unwirksamkeit oder Un- è limitiert?
verträglichkeit der Interferontherapie im Intervall
eingesetzt. Wissen Sie warum? Die Dauer der Therapie mit Mitoxantron ist auf ca. 2 Jahre
limitiert, weil bei kumulativen Dosen von über 100 bis
Für Azathioprin liegen nur wenig überzeugende Studien-
120 mg/m2 Körperoberfläche eine toxische Myokardschä-
ergebnisse vor. Außerdem besteht das Risiko, Tumoren des
digung auftritt. Alternativ werden Cyclophosphamid und
lymphatischen Systems zu induzieren.
hoch dosierte Glukokortikoide eingesetzt.

Wann können Immunglobuline eingesetzt werden?

è è
Wie therapieren Sie die spastische Beinlähmung bei
der Patientin mit multipler Sklerose?
Bei schubförmigen Verlaufsformen senken intravenöse
Spastische und schlaffe Paresen sind pharmakologisch
Immunglobuline ähnlich wie Interferon β die Schubrate
kaum beeinflussbar, können jedoch durch Krankengym-
und die Zahl aktiver zerebraler Läsionen über einen Zeitraum
nastik gebessert werden. Die Krankengymnatik sollte
von 1–2 Jahren um ca. 30%. Chronische Sehstörungen oder
früh beginnen und konsequent über Jahre fortgeführt wer-
chronische motorische Symptome werden nach den Er-
den. Bei Spastik kann die physikalische Therapie durch Myo-
gebnissen mehrer Studien nicht gebessert. Auch bei der
tonolytika zur Tonussenkung unterstützt werden. Hierbei
chronisch-progredienten Verlaufsform haben intravenöse
ist Baclofen wirksamer als Dantrolen oder Diazepam.
Immunglobuline keinen therapeutischen Nutzen.

Merke Eine Restspastik der Beine ist bei schwachen

Was ist und wie wirkt Natalizumab?
è Streckmuskeln für die Gehfähigkeit der Patienten bedeut-
sam und sollte daher belassen werden!
Natalizumab ist ein rekombinanter monoklonaler Anti-
körper, der an Integrine bindet. Integrine werden auf Leu-
Häufige und die Lebensqualität einschränkende
kozyten exprimiert und sind für Adhäsion und Migration von è Spätkomplikationen der multiplen Sklerose sind
Immunzellen aus den Gefäßen ins Gewebe wichtig.
Blasenstörungen. Wie können Sie diese therapeutisch
beeinflussen?
Welche unerwünschten Wirkungen von Natalizu-
è mab kennen Sie? Blasenstörungen können sich abhängig vom Läsionsort
sehr unterschiedlich manifestieren.
Unerwünschte Wirkungen von Natalizumab sind Kopf-
" Bei einer Überlaufblase wird eine Hemmung des Detru-
schmerzen, Erschöpfung und depressive Verstimmung.
sors durch Anticholinergika versucht.
Akute Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria, Blut-
" Bei einer Retentionsblase wird eine Katheterisierung
druckabfall oder Fieber kommen vor. Möglicherweise wird
empfohlen.
das Risiko für Enzephalopathien in Komedikation mit
" Bei Restharnbildung durch Spastik der Beckenboden-
IFN-β erhöht.
muskulatur können Myotonolytika wie Baclofen einge-
setzt werden.
Die chronisch-progrediente Verlaufsform der mul-
è tiplen Sklerose ist wesentlich schwieriger zu thera-
Infektionen des Harntraktes werden resistenzgerecht mit
Antibiotika behandelt.
pieren als die Schubform. Welche Pharmaka werden bei
chronisch-progredientem Verlauf der multiplen Sklerose
empfohlen?
162 15 Therapie neurologischer Erkrankungen
Infobox 15.3 Therapie der multiplen Sklerose
Die multiple Sklerose (MS) ist eine primär entzündliche
Gehirn- und Rückenmarkserkrankung mit herdförmi-
gen Entmarkungen der Myelinscheiden und vielfältigen
zerebralen und spinalen Symptomen. Sie tritt am häu-
figsten zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr auf, be-
ginnt überwiegend schubförmig und geht später in
eine chronisch-progrediente Verlaufsform über. Eine
kausale Therapie der MS ist nicht möglich. Zur Therapie
der akuten Schübe werden Glukokortikoide eingesetzt.
Eine Langzeittherapie mit immunsuppressiven oder
immunmodulierenden Substanzen soll den Autoim-
munprozess unterbrechen. Mittel der Wahl sind Inter-
feron β-Präparate. Glatirameracetat hat sich ebenfalls
als schubmindernd erwiesen. Bei Unverträglichkeit
oder Kontraindikationen wird Azathioprin eingesetzt.
In sehr schweren chronisch-progredienten Fällen
kommt das Chemotherapeutikum Mitoxantron zum
Einsatz.
Interferone
Wirkmechanismus: Interferone sind eine Familie von
zum größten Teil glykosilierten Proteinen, die antivira-
le, antiproliferative und immunmodulatorische Eigen-
schaften haben. Interferone werden als Reaktion auf
Virusinfektionen oder verschiedene synthetische und
biologische Auslöser von den Zellen gebildet und sezer-
niert. Für den therapeutischen Einsatz stehen rekombi-
nante Interferone aus gentechnischer Herstellung zur
Verfügung.
Indikationen: Interferon β ist bei multipler Sklerose mit
schubförmigem Verlauf, schweren, unbeherrschbaren
Varizellen- und Herpes-zoster-Infektionen und undiffe-
renziertem Nasopharynx-Karzinom indiziert.
Typische Wirkstoffe: Die typischen Interferone zur Be-
handlung der MS sind Interferon β-1a und -1b.
Pharmakokinetik: Als Proteine werden Interferone par-
enteral, intramuskulär oder subkutan verabreicht. Sie
werden rasch ausgeschieden, die mittlere Eliminations-
halbwertszeit liegt nach i.m.-Injektion bei 30 min, nach
s.c.-Injektion bei einigen Stunden.
Dosierungen: Interferon β-1a wird mit 6 Mio. I.E./Wo-
che i.m. gegeben. Bei subkutaner Gabe beträgt die
Dosierung 6–12 Mio. I.E. 3-mal wöchentlich. Interferon
β-1b wird s.c. jeden 2. Tag mit 8 Mio. I.E. appliziert.
Unerwünschte Wirkungen: Am häufigsten werden
dosisabhängige grippeähnliche Symptome mit Fieber,
Schüttelfrost, Muskel- und Gelenkschmerzen und Mü-
digkeit beobachtet. Andere häufige unerwünschte Wir-
kungen sind psychische Veränderungen (Depression bis
zur Suizidalität, Reizbarkeit, Schlafstörungen, Angst),
Blutbildveränderungen, gastrointestinale Symptome
(Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö) und Alopezie.
Interaktionen: Es kann zu Wechselwirkungen mit zen-
tralnervös wirkenden Arzneimitteln kommen. Der Me-
tabolismus von Arzneimitteln, die über oxidative Stoff-
wechselprozesse abgebaut werden, kann beeinträchtigt
sein (z.B. Theophyllin).
Kontraindikationen: Interferone dürfen bei vorbekann-
ter Überempfindlichkeit, schwerwiegenden Organer-
krankungen und Knochenmarksuppression nicht an-
gewendet werden. Bei Patienten, die psychisch instabil
sind, ist Vorsicht geboten.
Glatirameracetat (Copolymer-1)
Wirkmechanismus: Glatirameracetat (Copolymer-1)
aus der Gruppe der Immunmodulatoren besteht aus
einem festem Verhältnis von 4 verschiedenen Amino-
säuren und besitzt wahrscheinlich eine den Inter-
feronen vergleichbare Wirksamkeit. Glatirameracetat
fördert die Umwandlung von proinflammatorischen
TH-1-Lymphozten in antiinflammatorisch wirksame
TH-2-Lymphozyten.
Indikationen: Glatirameracetat wird bei schubförmiger
multipler Sklerose mit erhaltener Gehfähigkeit und
mindestens 2 Schüben in den letzten 2 Jahren verwen-
det. Es eignet sich besonders für Frühformen mit leich-
ter Behinderung. Es wurde 2001 in Deutschland zuge-
lassen und gilt neben den Interferonen als Mittel der
1. Wahl in der Intervalltherapie der multiplen Sklerose.
Dosierungen: Glatirameracetat wird mit 20 mg/d s.c.
appliziert.
Unerwünschte Wirkungen: Häufig treten lokale Reak-
tionen an der Injektionsstelle auf. Ansonsten wird Gla-
tirameracetat gut vertragen.
Interaktionen: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Gluko-
kortikoiden wurden Reaktionen an der Injektionsstelle
häufiger beobachtet.
Kontraindikationen: Bei bekannter Überempfindlichkeit
gegenüber Glatirameracetat sowie in der Schwanger-
schaft darf Glatirameracetat nicht verwendet werden.

16 Therapie psychiatrischer Erkrankungen
16.1 Affektive Störungen
Auf welchem Mechanismus beruht die Wirkung
è aller eingesetzten Antidepressiva?
In den 60er Jahren wurde die sog. Amindefizithypothese
formuliert, die einen Mangel an zentralen Neurotransmit-
tern als Ursache der Depression verantwortlich macht.
Auch wenn man heute davon ausgeht, dass Depressionen
eher auf einer Dysbalance verschiedener Neurotransmit-
tersysteme beruhen, bildet die Amindefizithypothese bis
heute die Grundlage der Antidepressiva-Therapie. Ziel der
antidepressiven Pharmakotherapie ist es, ein erhöhtes Ange-
bot an Monoaminneurotransmittern im synaptischen Spalt
zu schaffen und dadurch das funktionelle Defizit zu behe-
ben.
" Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren erhöhen die
Transmitterkonzentration im synaptischen Spalt über
eine Hemmung der neuronalen Neurotransmitter-Wie-
deraufnahme in die terminalen Nervenendigungen,
" Inhibitoren der Monoaminoxidase hemmen den Neuro-
transmitterabbau.
" Nichtselektive präsynaptische α - und/oder 5-HT-Re-
2 1. Wahl.
zeptorantagonisten steigern die Neurotransmitterfrei-
setzung durch Blockade des negativen Feedback-Mecha-
nismus.
Merke Bei den Monoamin-Aufnahmehemmern werden
nichtselektive und selektive Substanzen unterschieden.
Während die selektiven Monoamin-Aufnahmehemmer
praktisch ausschließlich auf Noradrenalin und/oder Sero-
tonin wirken, besitzen die nichtselektiven Monoamin-
Aufnahmehemmer zusätzlich zur Hemmung der neuro-
nalen transmembranären Amintransporter postsynapti-
sche Angriffspunkte als Rezeptorantagonisten verschiede-
ner Monoamine und Acetylcholin.
è
Ein häufiges Problem für die Patienten ist die Wirk-
latenz der Antidepressiva. Was verstehen Sie unter
dem Begriff Wirklatenz und worauf lässt diese schlie-
ßen?
Die Erhöhung der Monoaminkonzentration im synaptischen
Spalt tritt sofort ein. Trotzdem zeigt sich die stimmungs-
aufhellende Wirkung der Antidepressiva erst nach etwa
2–3 Wochen. Diese Wirklatenz zeigt, dass noch ein weite-
rer Mechanismus an der antidepressiven Wirkung beteiligt
sein muss. Vermutet wird eine allmähliche Down-Regula-
tion postsynaptischer noradrenerger β- und serotonerger
5-HT2-Rezeptoren.
163
Nach welchen grundsätzlichen Kriterien richtet sich
è die Auswahl der Antidepressiva?
Für alle heute eingesetzten Antidepressiva liegen gute Er-
fahrungen hinsichtlich ihrer stimmungsaufhellenden Wirk-
effektivität vor. Unterschiede zeigen sich v.a. bezüglich ih-
rem Nebenwirkungsprofil und ihrer sedierenden bzw.
antriebssteigernden Begleitwirkungen, die bei einigen
Depressionsformen erwünscht sind. Grundsätzlich gilt,
dass trizyklische Antidepressiva aufgrund ihres ausgepräg-
ten Nebenwirkungsprofils, insbesondere der Kardiotoxizität,
eher zurückhaltend eingesetzt werden. Hier liegt der Vor-
teil der neueren selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-
hemmer (SSRI). Bei gleicher Wirkung auf Stimmung und An-
trieb, zeichnet sich diese Substanzgruppe durch vergleichs-
weise wenig unterwünschte Wirkungen aus. SSRI gelten da-
her heute als Antidepressiva der 1. Wahl.
Merke Die selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-
hemmer (SSRI) sind heute die Antidepressiva der
Welche Therapieoptionen haben Sie bei einem
è Patienten mit agitiert-unruhiger Depression?
Patienten mit agitiert-unruhiger Depression und/oder
Schlafstörungen profitieren von einer Sedierung. Diese
kann erfolgen
" durch Gabe eines stark sedierenden Trizyklikums vom
Amitriptylin-Typ,
" durch kurzfristige Kombination der neueren nicht-se-
dierenden Antidepressiva mit einem Benzodiazepin oder
" durch Einsatz eines modernen, stark sedierenden Anti-
depressivums wie Mirtazapin.
Von welchen Antidepressiva profitieren Patienten
è mit gehemmt-apathischer Depression am meisten?
Patienten mit gehemmt-apathischer Depression profitieren
von Antidepressiva mit antriebssteigernder Wirkung.
Hierzu zählen trizyklische Antidepressiva vom Desipra-
min-Typ, der MAO-A-Hemmer Moclobemid und das Nor-
adrenalin- und Serotonin-erhöhende Venlafaxin.
Worauf muss zu Beginn einer Therapie mit an-
è triebssteigernden Antidepressiva geachtet werden?
Viele Patienten mit Depression sind suizidgefährdet. Häufig
geht die antriebssteigernde Wirkung der Antidepressiva
ihrer stimmungsaufhellenden Wirkung voraus. In dieser
Zeit ist mit einer erhöhten Suizidgefährdung zu rechnen.
164 16 Therapie psychiatrischer Erkrankungen
Infobox 16.1 Übersicht über sedierende und antriebssteigernde Antidepressiva
Tabelle 16.1 Auswahl sedierender bzw. antriebssteigernder Antidepressiva.
Wirkung auf Antrieb Beispiele
sedierend trizyklische Antidepressiva: Amitriptylin, Trimipramin, Doxepin
tetrazyklische Antidepressiva: Mianserin
antriebssteigernd MAO-A-Hemmer: Moclobemid
SSNRI: Venlafaxin
SSRI sind in der Regel antriebsneutral.
Therapeutisch sollte diese Phase durch zusätzliche Gabe
eines Sedativums, z.B. eines Benzodiazepins, aufgefangen
werden. Antidepressiva mit sedativer Komponente sind da-
her v.a. im ambulanten Bereich sicherer.
Merke Patienten mit Suizidgefährdung sollten v.a. im
ambulanten Bereich mit sedierenden Antidepressiva
therapiert werden, da diese die anfänglich häufig erhöhte
Suizidalität durch die sedative Wirkkomponente auffan-
gen können!
Welche Untersuchungen sollten Sie bei einem Pati-
è enten vor Therapiebeginn mit einem Antidepres-
sivum durchführen?
Unerwünschte Wirkungen der Antidepressiva betreffen
Herz, Kreislauf, blutbildendes System, Leber, Niere und
ZNS. Daher sollten vor Beginn einer antidepressiven Behand-
lung folgende Untersuchungen erfolgen:
" Blutdruckmessung,
" EKG,
" Blutabnahme mit Bestimmung von Blutbild, Leber- und
Nierenwerten und
" EEG.
Die Kontrolle von Blutbild und Kreislauffunktion sollte im
ersten Vierteljahr alle 2, danach alle 4 Wochen und nach 6
Monaten vierteljährlich durchgeführt werden.
Sie möchten eine 63-jährige Patientin mit mit-
è telschwerer depressiver Episode auf eine antide-
pressive Therapie einstellen. Wie bewerten Sie den Ein-
satz von trizyklischen Antidepressiva in dieser Situation?
Die Anwendung von trizyklischen Antidepressiva bei älteren
Patienten wird v.a. durch ihre anticholinergen, α-adrenolyti-
schen und kardiotoxischen Wirkungen limitiert:
" Gerade bei älteren Patienten kann es durch die anti-
cholinergen Eigenschaften zu einem ausgeprägten
kognitiven Leistungsabfall mit Konzentrationsstörun-
gen, Verwirrtheit und cholinergem Delir kommen.
" Die Blockade postsynaptischer α1-Rezeptoren führt zu
orthostatischer Hypotonie mit „Drop Attacks“ und
Schwindel. Die Gefahr von Stürzen und Schenkelhals-
brüchen ist deutlich erhöht.
" Die Kardiotoxizität der Trizyklika macht sich insbesonde-
re bei Patienten mit kardialer Vorschädigung bemerkbar,
die bei Patienten in höherem Lebensalter natürlich häufi-
ger vorliegen als bei jüngeren Patienten. Die Rate an
Herzinfarkten ist deutlich erhöht.
Insgesamt gilt daher: Trizyklische Antidepressiva soll-
ten bei älteren Patienten möglichst nicht bzw. nur unter
äußerster Vorsicht eingesetzt werden.
Bei welchen Patienten ist der Einsatz von tri- und
è tetrazyklischen Antidepressiva absolut kontraindi-
ziert?
Absolut kontraindiziert sind tri- und tetrazyklische Anti-
depressiva bei Patienten mit
" akutem Harnverhalt bzw. Prostatahypertrophie mit Rest-
harnbildung,
" Pylorusstenose oder paralytischem Ileus,
" Delir,
" unbehandeltem Engwinkelglaukom oder
" Intoxikation mit zentraldämpfenden Pharmaka wie z.B.
Schlafmittel, Analgetika und Psychopharmaka sowie Alko-
hol.
Stichwort „Suizidgefahr und Trizyklika“. Welche
è
Gefahr besteht in diesem Fall?
Intoxikationen mit trizyklischen Antidepressiva verlaufen
durch ihre kardiotoxischen Wirkungen häufig tödlich.
Sie sollten daher nicht bei Patienten mit akuter Suizidalität
verabreicht werden. In diesen Fällen bieten sich die neueren
Antidepressiva an, da Überdosierungen durch die fehlende
Kardiotoxizität in der Regel überlebt werden.
Was unternehmen Sie bei einer Intoxikation mit
è trizyklischen Antidepressiva?
Sind die Patienten bei Bewusstsein, sollte Erbrechen indu-
ziert und Aktivkohle verabreicht werden. Bei Bewusst-
 16.1 Affektive Störungen
165

Infobox 16.2 Trizyklische Antidepressiva: unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen der trizyklischen Anti- nistische Wirkung an postsynaptischen cholinergen,
depressiva entstehen in erster Linie durch ihre antago- adrenergen und histaminergen Rezeptoren.

Tabelle 16.2 Unerwünschte Wirkungen der trizyklischen Antidepressiva.

anticholinerge Nebenwirkungen kognitiver Leistungsabfall bis hin zum anticholinergen Delir

Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Harnverhalt, Obstipation, Schwitzen,
Mundtrockenheit, Reizleitungsstörungen

antihistaminerge Nebenwirkungen Sedation

Gewichtszunahme

α-adrenolytische Nebenwirkungen Hypotonie mit Drop-Attacks

Schwindel
Reflextachykardie

kardiovaskuläre Nebenwirkungen Überleitungsstörungen, Rhythmusstörungen

neurologische Nebenwirkungen Senkung der Krampfschwelle

Tremor

weitere Nebenwirkungen allergische Reaktionen

Erhöhung der Leberenzyme

losigkeit muss intubiert werden. Zusätzlich wird der Choli-
nesterasehemmer Physostigmin als spezifisches Antidot
eingesetzt.
In Ihre psychiatrische Praxis kommt eine 42-jährige
è Patientin, die über die typischen Symptome einer
mittelschweren depressiven Episode klagt. Suizidge-
danken werden verneint. Die Patientin fragt Sie nach
einer ambulanten Therapiemöglichkeit, da sie unmög-
lich für längere Zeit am Arbeitsplatz fehlen könne. Zu
welcher Therapie raten Sie ihr?
Grundlage jeder Depressionstherapie bildet eine Kombina-
tion aus Psycho- und Pharmakotherapie. Pharmakothera-
peutisch ist in diesem Fall der Einsatz eines selektiven
Serotonin-Wiederaufnahmehemmers (SSRI) indiziert.
Hierfür spricht die Kombination aus guter Wirksamkeit
und niedriger Nebenwirkungsrate. SSRI wirken weder
sedativ noch führen sie zu einer kognitiven Beeinträch-
tigung, so dass die Patientin – wie gewünscht – weiterhin
aktiv am Berufsleben teilnehmen kann. Die fehlende
Kardiotoxizität der SSRI macht diese Substanzgruppe für
den ambulanten Bereich sicher, da absichtliche oder unab-
sichtliche Intoxikationen selten tödlich enden.
Worüber sollten Sie Ihre Patienten vor Beginn der
è Therapie aufklären?
benwirkungen manifestieren sich häufig vor der eigentli-
chen stimmungsaufhellenden Wirkung, was viele Patienten
zu dem Trugschluss verleitet „die Medikamente wirken bei
mir nicht“. In diesem Zusammenhang sollte unbedingt er-
wähnt werden, dass die meisten Nebenwirkungen in der
Regel einer Toleranzentwicklung unterliegen und mit
der Zeit abnehmen. Ein optimierter Einsatz der Antidepres-
siva kann erreicht werden, wenn ausreichend lange und in
ausreichend hoher Dosierung behandelt wird.
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer wer-
è den in der Psychiatrie auch noch bei anderen Krank-
heitsbildern außer der Depression eingesetzt. Kennen
Sie diese?
SSRI werden auch in der Therapie von Zwangsstörungen,
Angst- und Panikerkrankungen und bei Essstörungen ein-
gesetzt.
Welche unerwünschten Nebenwirkungen stehen
è bei den selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-
hemmern im Vordergrund?
Im Vordergrund möglicher unerwünschter Wirkungen
stehen
" gastrointestinale Symptome,
" zentrale Exzitation mit innerer Unruhe, Schlaflosigkeit

und Zittern und

Um die Compliance zu fördern, sollten die Patienten unbe- " v.a. bei Männern Störungen der Sexualfunktion.

dingt über die zu erwartenden Nebenwirkungen und die

Wirklatenz der Antidepressiva aufgeklärt werden. Die Ne-
166 16 Therapie psychiatrischer Erkrankungen
Worin liegt der wesentliche Unterschied zwischen
è den einzelnen selektiven Serotonin-Wiederauf-
nahmehemmern? Welchen Vorteil hat in diesem Zu-
sammenhang der SSRI Citalopram?
Der wichtigste klinisch relevante Unterschied zwischen den
einzelnen SSRI ist ihre unterschiedlich starke Hemmwir-
kung auf das CYP 450-System in der Leber. Je stärker das
CYP-Inhibitionspotenzial eines Pharmakons, desto mehr
Interaktionen mit anderen Arzneimitteln sind zu erwarten.
Citalopram gilt als der SSRI mit der geringsten Hemmwir-
kung auf das CYP-System.
Warum sollten die neueren selektiven Serotonin-
è Wiederaufnahmehemmer bei Kindern und Jugend-
lichen zurückhaltend eingesetzt werden?
Bei der Anwendung von neueren SSRI wurde über eine Zu-
nahme suizidaler Verhaltensweisen v.a. bei Kindern und
Jugendlichen berichtet. Daher sollte bei einer Neubehand-
lung depressiver Störungen im Kindes- und Jugendalter
das bewährte Fluoxetin eingesetzt werden.
Ein Patient mit Depression war bislang auf den se-
è lektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Fluo-
xetin eingestellt. Da er nach wie vor unter starker An-
triebslosigkeit leidet, möchten Sie die Therapie auf einen
MAO-A-Hemmer umstellen. Was müssen Sie bei der Um-
stellung beachten?
SSRI und MAO-Hemmer erhöhen beide den zentralen Se-
rotoninspiegel. Werden sie in Kombination gegeben, be-
steht die Gefahr eines potenziell lebensbedrohlichen Sero-
toninsyndroms. Daher sollte vor der Umstellung eines
SSRI auf einen MAO-Hemmer eine Pause von 2 Wochen ein-
gehalten werden, in der der SSRI vollständig abgebaut wer-
den kann.
Welche klinische Symptomatik zeigt ein Patient mit
è Serotoninsyndrom und welche Akutmaßnahmen
ergreifen Sie?
Typische Symptome des zentralen Serotoninsyndroms
sind Verwirrtheit, Agitation, Tremor, Rigor, Myoklonien,
Hyperreflexie und autonome Dysfunktion mit Temperatur-
anstieg, Hyperhidrosis, Tachykardie und Blutdruckdysregu-
lation. Die Patienten sollten intensivmedizinisch betreut
und das verursachende Pharmakon abgesetzt werden.
Ein spezifisches Antidot existiert nicht.
Merke Das Risiko für ein zentrales Serotoninsyndrom
erhöht sich, wenn Antidepressiva mit bestimmten Dro-
gen wie z.B. Amphetaminen, LSD und Kokain oder Arznei-
mitteln wie z.B. Levodopa, Tramadol, Triptane, Carbama-
zepin und Lithium zusammenwirken.
Warum dürfen Patienten, die mit einem klassischen
è MAO-Hemmer therapiert werden, keine tyramin-
haltigen Lebensmittel zu sich nehmen?
Klassische MAO-Hemmer inhibieren nichtselektiv sowohl
die MAO-A als auch die MAO-B. Die Enzymhemmung ist
irreversibel, so dass die Wirkung dieser Substanzen bis
zur Neusynthese des Enzyms noch etwa 2 Wochen anhält.
Durch Hemmung beider Monoaminoxidasen können bio-
gene Amine in der Leber nicht mehr abgebaut werden.
Tyramin gehört zu den biogenen Aminen und besitzt sym-
pathomimetische Eigenschaften. Bei Aufnahme tyramin-
haltiger Nahrungsmittel, wie z.B. Käse, Geflügelleber, Wurst,
Schokolade und getrockneten Früchten kann es daher zu
gefährlichen hypertensiven Krisen kommen.
Welchen Vorteil haben in diesem Zusammenhang
è die selektiven MAO-A-Hemmer?
MAO-A-Hemmer inhibieren selektiv und reversibel die
Monoaminooxidase A. Mit der Nahrung aufgenommenes
Tyramin kann daher weiterhin über die MAO-B verstoffwech-
selt werden. Eine tyraminfreie Diät ist daher nicht notwenig.
Durch die reversible Blockade steht kurz nach dem Absetzen
der Substanz wieder genug MAO-A zur Verfügung.
Bei welchen Indikationen werden MAO-Hemmer
è eingesetzt?
Die klassischen MAO-Hemmer werden trotz ihrer guten anti-
depressiven Wirkung heute kaum noch therapeutisch ge-
nutzt. Indikationen für selektive MAO-A-Hemmer sind
therapieresistente Depressionen, starke Antriebshem-
mung, die sog. atypische Depression und Angststörun-
gen.
Wie wirkt das Antidepressivum Mianserin und wo-
è rauf muss hier besonders geachtet werden?
Mianserin gehört zu den Rezeptorblockern, die über eine
präsynaptische α2-Blockade zu gesteigerter Transmitter-
freisetzung führen. Durch seinen starken antihistaminer-
gen Effekt wirkt Mianserin stark sedierend. Die wichtigste
unerwünschte Nebenwirkung ist die Auslösung einer Agra-
nulozytose, so dass wöchentliche Blutbildkontrollen
durchgeführt werden müssen.
Mirtazapin wirkt unter anderem durch Förderung
è der Serotoninfreisetzung. Warum sind die sero-
tonergen Nebenwirkungen bei Mirtazapin trotzdem
nur gering ausgeprägt?
Mirtazapin blockiert präsynaptische α2-Auto- und Hete-
rorezeptoren und steigert so die Noradrenalin-und Sero-
toninfreisetzung. Mirtazapin zeichnet sich dadurch aus,
dass es zusätzlich gezielt postsynaptische 5-HT2- und 5-
HT3-Rezeptoren blockiert, über die einige der uner-
wünschten Serotoninwirkungen wie Schlafstörungen,
Unruhe, Appetitlosigkeit und sexuelle Dysfunktionen ver-

mittelt werden. Gleichzeitig wird der postsynaptische 5-
HT1-Rezeptor, der für die stimmungsaufhellende Wir-
kung verantwortlich ist, aktiviert. Mirtazapin wir daher
auch als noradrenerges und spezifisch-serotonerges Antide-
pressivum bezeichnet.
Was ist der häufigste Grund für Therapieresistenz
è beim Einsatz von Antidepressiva?
Häufig handelt es sich um eine „Pseudo-Therapieresis-
tenz“, d.h. die Ursache der Resistenz liegt nicht im Medika-
ment selbst, sondern entsteht durch Einnahmefehler oder
veränderte Metabolisierung. Häufigste Einnahmefehler sind
zu niedrige Dosierung, zu kurze Therapiedauer oder man-
gelnde Compliance der Patienten mit unregelmäßiger Ein-
nahme der Tabletten. Eine veränderte Metabolisierung ist
z.B. bei sog. schnellen Metabolisierern zu beobachten, die
bestimmte Pharmaka durch ihre Enzymausstattung schnel-
ler abbauen als die Normalbevölkerung.
Wie können Sie sicher zwischen einer echten und
è einer unechten Therapieresistenz unterscheiden?
Um eine echte Therapieresistenz zu erfassen, ist es sinnvoll
den Plasmaspiegel der Pharmaka zu bestimmen. Zeigt sich
hierbei, dass der Mindestwert für das jeweilige Pharmakon
erreicht ist und nach ausreichender Therapiezeit dennoch
keine Wirkung erzielt wurde, kann man von einer echten
Therapieresistenz ausgehen.
Merke Angesichts der häufigen Non-Compliance und
zum Teil hoher Variabilität der Plasmaspiegel empfiehlt
sich v.a. bei den nichtselektiven Monoamin-Wiederauf-
nahmehemmern ein therapeutisches Drug Monitoring.
Obligat ist dies bei gravierenden oder unerwarteten Ne-
benwirkungen sowie bei Verdacht auf eine Intoxikation.
Wie gehen Sie bei einer tatsächlichen Therapie-
è resistenz unter der höchst möglichen Dosis vor?
Zunächst kann eine Umstellung auf ein Antidepressivum
mit anderem Wirkmechanismus, z.B. von einer selektiven
auf eine nichtselektive Substanz versucht werden. Bleibt
diese Maßnahme erfolglos, gibt es verschiedene Augmen-
tierungsstrategien, die die Wirksamkeit der Antidepressiva
erhöhen können. Hierzu gehören die temporäre Kombinati-
on mit Lithiumsalzen für 2–3 Wochen oder die zusätzliche
Gabe von Schilddrüsenhormonen.
Johanniskraut kann bei leichten, vorübergehenden
è depressiven Störungen eingesetzt werden. Da
dieses pflanzliche Mittel als unbedenklich gilt, besorgen
es sich viele Patienten rezeptfrei im Drogeriemarkt. Zu
welchen Komplikationen kann es kommen?
16.1 Affektive Störungen
167
Johanniskraut führt zu einer Induktion von CYP 3A4.
Durch den verstärkten Arzneimittelabbau wird die Wirkung
von Kumarinen, Kontrazeptiva, Theophyllin und Ciclosporin
herabgesetzt. Folgen sind z.B. Thromboseneigung, Schwan-
gerschaft, Bronchokonstriktion und Transplantatabstoßung.
Merke Klinische Studien haben gezeigt, dass Johannis-
kraut bei leichten, vorübergehenden depressiven Stö-
rungen wirksam ist. Problematisch ist allerdings die Stan-
dardisierung der Wirkstoffextrakte, da Uneinigkeit über
den aktiven Wirkstoff besteht.
Die Elektrokrampftherapie ist die wirksamste Be-
è handlung schwerer Depressionen. Die allgemeine
Skepsis ist aber nach wie vor hoch, so dass die EKT
nur in seltenen Situationen einer primären Pharmako-
therapie vorgezogen wird. Welche Situationen sind ge-
meint?
Eine primäre Indikation zur Elektrokrampftherapie stellen
vital bedrohliche Depressionen mit starker Suizidgefähr-
dung, Nahrungsverweigerung oder depressivem Stupor so-
wie die wahnhafte Depression dar. Der große Vorteil der
EKT liegt in ihrem schnellen Wirkeintritt. Sekundär wird
die EKT bei Pharmako- und Schlafentzug-resistenten De-
pressionen eingesetzt.
Sie diagnostizieren bei einer Patientin eine erst-
è malige schwere depressive Episode und leiten
eine entsprechende stationäre Therapie ein. Die Patientin
möchte nun von Ihnen wissen, wie lang sie denn diese
Tabletten einnehmen müsse. Was antworten Sie ihr?
Die Akuttherapie sollte wenigstens 6–18 Monate über die
Symptomremission hinaus erfolgen, um Rückfälle zu ver-
hindern. Nach Erreichen einer Remission schließt sich in der
Regel eine etwa 6-monatige Erhaltungstherapie an, um
ein Rezidiv der akuten depressiven Phase zu vermeiden.
In der Erhaltungstherapie wird der Patient mit demselben
Antidepressivum behandelt, das während der akuten Phase
eingesetzt wurde. Auch die Dosierung bleibt unverändert.
Anschließend wird das Antidepressivum langsam abgesetzt.
Da es sich um das erstmalige Auftreten einer depressiven
Episode handelt, kann nach diesem Zeitraum ein Ausschlei-
chen des Antidepressivums versucht werden.
Wann wäre eine an die Erhaltungstherapie an-
è schließende Rezidivprophylaxe bei unipolaren Stö-
rungen indiziert und welche Therapieoptionen haben
Sie?
Eine langfristige Rezidivprophylaxe ist bei 2 oder mehr
depressiven Episoden innerhalb von 5 Jahren indiziert. An
erster Stelle stehen heute die modernen Antidepressiva.
Besteht der Verdacht auf eine bislang unerkannte bipolare
affektive Störung, ist eine Langzeitprophylaxe mit den
Stimmungsstabilisatoren Lithium oder Carbamazepin indi-
ziert.
168 16 Therapie psychiatrischer Erkrankungen
Merke Obwohl eine Lithiumprophylaxe das Suizidrisiko
bei Patienten mit affektiven Störungen deutlich stärker
senkt als eine Prophylaxe mit den modernen Antidepres-
siva, haben die modernen Antidepressiva Lithium auf-
grund ihres deutlich geringeren Nebenwirkungsprofils
verdrängt.
Wie behandeln Sie einen Patienten mit ausgepräg-
è ter manischer Phase?
Bei ausgeprägten manischen Phasen gelten heute die atypi-
schen Neuroleptika wie Olanzapin als Therapie der Wahl.
Da sie kaum extrapyramidale Nebenwirkungen auslösen, ha-
ben sie das früher häufig eingesetzte Haloperidol abgelöst.
Stark sedierende Neuroleptika wie z.B. Levomepromazin
werden bevorzugt initial zur Dämpfung der psychomoto-
rischen Erregung gegeben, weil ihre Wirkung schnell ein-
setzt.
Wann wird Haloperidol den atypischen Neuro-
è leptika bei der Behandlung einer akuten Manie
vorgezogen?
Geht die manische Phase mit psychotischem Wahn-
denken einher, kommen die stark antipsychotisch wirk-
samen Butyrophenone wie z.B. Haloperidol zum Einsatz.
Warum haben die Neuroleptika das klassische Li-
è thium in der Therapie der akuten manischen Phase
abgelöst?
Bei ausgeprägter Manie kommt es auf einen schnellen
Wirkungseintritt an. Dieser wird unter Neuroleptika deut-
lich schneller erreicht als unter Lithium.
Bipolare affektive Störungen zeichnen sich durch
è eine hohe Rezidivhäufigkeit aus, so dass der Rezi-
divprophylaxe eine besondere Bedeutung zukommt.
Welche Pharmaka sind hierbei indiziert?
Zur Rezidivprophylaxe bipolarer affektiver Störungen
werden die sog. „Mood-Stabilizer“ eingesetzt, die sich
durch ihre stimmungsstabilisierende Wirkung auszeich-
nen. Zu den bekanntesten und bewährtesten „Mood-Stabili-
zern“ zählen Lithium und die beiden Antikonvulsiva Val-
proat und Carbamazepin.
Wie wird Lithium in der Prophylaxe dosiert?
è Typische Symptome der Lithium-Intoxikation sind Übelkeit,
Lithium wird entsprechend dem Plasmaspiegel dosiert.
Zur Einstellung wird mit 10–20 mmol/d begonnen und 7
Tage später, nach Erreichen des Gleichgewichts, der Plasma-
spiegel bestimmt. Nach dem Ergebnis wird die Dosis korri-
giert, wobei i.A. eine Verdopplung der Dosis zur Verdopp-
lung der Plasmaspiegel führt. Weitere Kontrollen werden
im 1. Monat wöchentlich, dann ein halbes Jahr lang monat-
lich, später vierteljährlich durchgeführt. Die Blutabnahme
erfolgt jeweils morgens 12 Stunden nach der letzten Ta-
bletteneinnahme. Der Lithiumspiegel sollte zwischen 0,6
und 0,8 mmol/l eingestellt werden.
Worauf ist bei gleichzeitiger Gabe von Lithium und
è Thiazid-Diuretika zu achten?
Lithium konkurriert als einwertiges Kation mit Natrium
um die tubuläre Reabsorption. Dies bedeutet, dass alle
Zustände, die mit einer Natriumverarmung des Körpers ein-
hergehen, zu einer vermehrten Lithium-Reabsorption mit
Gefahr der Lithiumintoxikation führen können. Hierzu zäh-
len z.B. kochsalzarme Diät, Therapie mit Diuretika, ACE-
Hemmern oder NSAIDs, starkes Schwitzen oder Durchfall.
Kennen Sie Kontraindikationen für eine Lithium-
è therapie?
Lithium sollte nicht bei Nieren-, Herz- und Kreislauferkran-
kungen oder Störungen des Natriumhaushalts eingesetzt
werden. Zu letzteren zählt auch der Morbus Addison. Auch
in der frühen Schwangerschaft und Stillzeit sollte kein
Lithium verabreicht werden.
Ab welchem Lithiumspiegel muss mit vermehrtem
è Auftreten unerwünschter Wirkungen gerechnet
werden? Welche unerwünschten Wirkungen treten typi-
scherweise auf?
Lithium besitzt eine geringe therapeutische Breite, d.h.
wirksame und giftige Dosis liegen eng beieinander. Ober-
halb des therapeutischen Bereichs von 0,6–0,8 mmol/l
muss daher vermehrt mit Nebenwirkungen gerechnet
werden. Die unerwünschten Lithium-Wirkungen sind man-
nigfaltig: Zu Beginn stehen neurologische Symptome
mit feinschlägigem Tremor, Muskelschwäche, Polyurie und
Durstgefühl durch Hemmung der ADH-Wirkung, gastroin-
testinale Beschwerden mit Übelkeit, Erbrechen und Durch-
fall sowie Arrhythmien im Vordergrund.
Längerfristig kann es zu Gewichtszunahme, Nierenschädi-
gung, Krampfanfällen und durch Lithiumeinlagerung in
die Schilddrüse zu euthyreoter Struma kommen. Ab einer
Lithiumkonzentration von 2,0 mmol/l muss mit einer Li-
thium-Intoxikation gerechnet werden.
Wie äußert sich eine Lithium-Intoxikation und wie
è behandeln Sie diese?
Erbrechen, Durchfall, Inappetenz, Schwindel, verwaschene
Sprache und Tremor. Später treten Rigor, Hyperreflexie,
Krampfanfälle, Bewusstseinseintrübungen bis hin zum
Koma sowie Niereninsuffizienz auf. Bei leichter Lithium-
Intoxikation reichen Natriumsubstitution zur Steigerung
der renalen Lithiumclearance und Steigerung der Diurese
aus. Bei schweren Intoxikationen ist eine sekundäre Gift-
elimination mittels Hämodialyse indiziert.
 16.1 Affektive Störungen
169

Infobox 16.3 Antidepressiva

Antidepressiva sind Psychopharmaka, die die Sympto-
matik bei Depression günstig beeinflussen oder zum
Verschwinden bringen können. Sie wirken in der Regel
nur symptomatisch, d.h. die Symptome können nach
Absetzen der Therapie wiederkehren. Der therapeuti-
" Ausgeglichen auf beide Amintransporter wirkend:
Tertiäre Aminverbindungen wie Imipramin, Amitrip-
tylin und Doxepin.
Indikationen:
" Ängstlich-agitierte Depression: Sedierende NSMRI

sche Einsatz erfolgt in der Regel unter Berücksichtigung wie Amitriptylin und Doxepin.
der individuellen psychischen und somatischen Patho- " Gehemmt-apathische Depression: Kaum sedierende

logie und des jeweiligen Wirkungs- und Nebenwir- NSMRI wie Desipramin, Maprotilin, Clomipramin
kungsspektrums der Antidepressiva. und Imipramin.
" Angst- und Zwangserkrankungen: Clomipramin und

Nichtselektive Monoamin-Reuptake-Inhibitoren Imipramin.

(NSMRI) " Alkohol-, Medikamenten- und Drogenentzugsbe-

Die NSMRI-Gruppe besteht aus den tri- und tetrazykli-
schen Antidepressiva (TCA). Entsprechend ihrer Be-
zeichnung als nicht-selektiv wirkende Monoamin-
Reuptake-Inhibitoren besitzen diese Wirkstoffe zusätz-
lich zur Hemmung der neuronalen transmembranären
Amintransporter postsynaptische Angriffspunkte als
Rezeptorantagonisten verschiedener Monoamine und
Acetylcholin.
Typische Wirkstoffe:
" Bevorzugte Noradrenalin-Wiederaufnahmehem-
mung: Vor allem sekundäre Aminverbindungen
wie Desipramin und Maprotilin.
" Bevorzugte Serotonin-Wiederaufnahmehemmung:
Vor allem Clomipramin.
handlung: Doxepin.
Pharmakokinetik und Dosierungen: Tri- und tetrazykli-
schen Antidepressiva sind ausgeprägt lipophile Verbin-
dungen. Nach oraler Aufnahme werden sie rasch und
vollständig resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden
nach ca. 2–8 Stunden erreicht. Die Plasmaproteinbin-
dung ist mit ca. 75% bis über 90% hoch, entsprechend
gering ist daher die Konzentration im Gehirn.
Die Elimination verläuft überwiegend durch hepatische
Metabolisierung. An der hepatischen Verstoffwechse-
lung sind spezifische CYP-Isoenzyme beteiligt. Die mitt-
leren therapeutischen Tagesdosen liegen zwischen 50
und 300 mg (Tab. 16.4).

Tabelle 16.3 Übersicht über die wichtigsten Antidepressivagruppen.

Substanzgruppe Wirkmechanismus

Reuptake-Hemmer

nichtselektive tri- und tetrazyklische Reuptake-Hemmung von Noradrenalin, Serotonin und Dopamin
Monoamin-Rückauf- Antidepressiva
nahme-Inhibitoren

selektive Monoamin- SSRI selektive Reuptake-Hemmung von Serotonin

Rückaufnahme-
SNRI selektive Reuptake-Hemmung von Noradrenalin
Inhibitoren
SSNRI selektive Reuptake-Hemmung von Noradrenalin und Serotonin

Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer)

nichtselektive MAO-Hemmer Hemmung der MAO-A und MAO-B

selektive MAO-Hemmer selektive Hemmung der MAO-A

präsynaptische Rezeptorantagonisten

Mianserin Blockade präsynaptischer α2-Autorezeptoren mit gesteigerter

Noradrenalin-Freisetzung

Mirtazapin Blockade präsynaptischer α2-Auto- und Heterorezeptoren mit

Steigerung der Noradrenalin- und Serotoninfreisetzung

è
170 16 Therapie psychiatrischer Erkrankungen

è Infobox 16.3

Merke Die Wirkung der NSMRI tritt in der Regel nach und Prostatahyperplasie dar. Auch schwere Reizlei-
einer 3–4-wöchiger Behandlungsphase ein. Die Erfolgs-
tungsstörungen des Herzens (Schenkelblock, AV-Block
quote beträgt etwa 65–75%. Um unerwünschte Neben- III. Grades) stellen eine Kontraindikation für NSMRI
wirkungen möglichst zu vermeiden, sollte das Antidepres- dar. Zu Beginn der Therapie kann aufgrund aktivieren-
sivum einschleichend aufdosiert werden. der Effekte eine erhöhte Suizidgefährdung vorliegen. In
der Schwangerschaft sollten NSMRI nur nach strenger
Indikationsstellung eingesetzt werden.
Unerwünschte Wirkungen: Die unerwünschten Wir-
kungen der NSMRI lassen sich z.T. durch ihren Angriff
Selektive Monoamin-Reuptake-Inhibitoren (SMRI)
an vegetativen Rezeptoren erklären:
" Hemmung der Acetylcholinrezeptoren führt zu Ak-
Die selektiven Monoamin-Reuptake-Inhibitoren (SMRI)
umfassen Wirkstoffe mit unterschiedlicher chemischer
kommodationsstörungen und Mydriasis, Mund-
Struktur. Dabei kann eine Bevorzugung der Wiederauf-
trockenheit, Miktionsbeschwerden, Obstipation und
nahmehemmung von Serotonin (SSRI), von Noradrena-
Sinustachykardie.
" Durch ihre antihistaminerge Wirkung treten Sedie-
lin (SNRI) oder eine ähnliche Hemmung der Wieder-
aufnahme beider Amine (SSNRI) vorliegen. Diese neue-
rung und Gewichtszunahme auf.
" Antiadrenerge Effekte führen zu Blutdruckabfall,
ren selektiven Antidepressiva weisen keine Wirkungen
an prä- und postsynaptischen Rezeptoren auf. Sie sind
Schweißausbruch und Tachykardie.
" Außerdem können EKG-Veränderungen (Kardiotoxi-
potente Hemmer der neuronalen transmembranären
Serotonin und/oder Noradrenalintransporter.
zität!), delirante Zustände und Leberfunktions-
Typische Wirkstoffe:
störungen auftreten. " Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)
Interaktionen: Alkohol, Carbamazepin und Barbiturate
wie z.B. Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin.
führen über eine Enzyminduktion mit beschleunigtem " Selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
Abbau zu erniedrigen NSMRI-Plasmaspiegeln. Umge-
(SNRI) wie z.B. Reboxetin.
kehrt können z.B. Cimetidin sowie Östrogene durch " Selektive Serotonin- und Noradrenalin-Wiederauf-
Enzymhemmung erhöhte Plasmaspiegel bedingen. Bei
nahmehemmer (duale SSNRI) wie z.B. Venlafaxin
gleichzeitiger Gabe von Serotonin-Reuptake-Inhibito-
und Duloxetin.
ren ist mit deutlichem Anstieg der Plasmaspiegel zu
Indikationen:
rechnen. " Depressionen: SMRI sind in ihrer antidepressiven
Kontraindikationen: Tri- und tetrazyklische Antidepres-
Wirksamkeit den NSMRI vergleichbar.
siva dürfen nicht bei akuten Intoxikationen mit Alkohol, " Angststörungen: Insbesondere bei Panikstörungen
Schlafmitteln, Analgetika oder anderen Psychopharma-
sind die SMRI gut wirksam. In Deutschland zuge-
ka angewendet werden. Sedierend wirkende Präparate
lassen für diese Indikation sind Paroxetin und Ci-
können die Fahrtauglichkeit einschränken und bei der
talopram.
Arbeit an Maschinen ein erhöhtes Gefährdungspoten- " Zwangserkrankungen.
zial verursachen. Die periphere anticholinerge Wirkung
stellt ein Risiko bei bestehendem Engwinkelglaukom

Tabelle 16.4 Pharmakokinetik und Dosierungen ausgewählter tri- und tetrazyklischer Antidepressiva.

Wirkstoff Plasmaprotein- Eliminations- Metabolisierung mittlere Tages-

bindung (%) halbwertszeit (h) durch CYP-Isoenzyme dosis (mg)

Desipramin 73–92 15–25 2D6 100–150

Clomipramin 97 17–28 2C9/19/2D6 75–150

Imipramin 76–92 9–24 2C9/19/2D6 150–200

Amitriptylin 82–96 20–22 2D6 50–300

Doxepin 75 10–20 2D6 75–150

Maprotilin 88 27–58 2D6 75–150

è
 16.1 Affektive Störungen
171

è Infobox 16.3

Tabelle 16.5 Pharmakokinetik und Dosierungen ausgewählter SMRI.

Wirkstoff Plasmaprotein- Eliminations- Metabolisierung mittlere Tages-

bindung (%) halbwertszeit (h) durch CYP-Isoenzyme dosis (mg)

Citalopram 80 33–36 2C19/2D6/3A4 20–60

Fluoxetin 95 48–96 2C19/2D6/3A4 20–60

Paroxetin 95 21–24 2D6/3A4 20–60

Reboxetin 92–97 13 2D6/3A4 8–12

Venlafaxin 27 5 nicht bekannt 75–300

Duloxetin 96 8–17 1A2/2D6 60–120

Merke Ursache für die typischen sexuellen Funktionsstörun-

Die selektiven Monoamin-Reuptake-Inhibito-
ren zeichnen sich unter anderem dadurch aus, dass sie
nicht sedierend wirken!
Pharmakokinetik und Dosierungen: SMRI werden bei
peroraler Verabreichung sehr gut resorbiert. Sie unter-
liegen einem z.T. ausgeprägten First-Pass-Metabolis-
mus. Maximale Plasmaspiegel werden nach ca. 2–6
Stunden erreicht. Die Plasmaproteinbindung ist mit
Ausnahme von Venlafaxin durchwegs hoch. Interindi-
viduelle Schwankungen der Plasmaspiegel werden bei
den meisten SMRI infolge der Metabolisierung durch
CYP 2D6 und andere CYP-Isoenzyme (2C19, 1A2, 3A4)
gefunden. Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend renal
(Fluoxetin, Paroxetin, Reboxetin, Venlafaxin) oder
über den Stuhl (Citalopram).
Merke Die Wirklatenz ist bei den SNRI kürzer als bei
anderen Antidepressiva.
Unerwünschte Wirkungen: Durch den besonderen
Wirkmechanismus der SMRI sind die charakteristi-
schen Nebenwirkungen der NSMRI (z.B. Sedation und
anticholinerge Effekte) nicht vorhanden. Andere uner-
wünschte Wirkungen werden auf die Verstärkung
von zentralen oder peripheren adrenergen und sero-
tonergen Funktionen zurückgeführt. Über eine Aktivie-
rung von 5-HT3-Rezeptoren werden die gastrointestina-
len Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen er-
klärt. Die Aktivierung von 5-HT2A-Rezeptoren ist die
gen. Unter der Therapie mit SSRI wurde relativ häufig
eine Hyponatriämie infolge eines Syndroms der in-
adäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons
(SIADH) beobachtet. Die Gefahr eines Serotoninsyn-
droms besteht z. B bei Kombination mit anderen sero-
tonerg wirkenden Antidepressiva.
Merke Klinische Prüfungen haben gezeigt, dass es unter
Therapie mit neueren SSRI bei Kindern und Jugendlichen
häufiger zu Suizidgedanken und feindseligem Verhalten
kommt. Daher sollte diese Patientengruppe weiterhin
mit den gängigen, älteren SSRI wie Fluoxetin thera-
piert werden.
Interaktionen: Das Interaktionspotenzial der SMRI
hängt von der beteiligten CYP-Isoform ab. Fluoxetin,
Paroxetin und andere SSRI hemmen z.B. das CYP-Isoen-
zym 2D6. Dadurch kommt es zu einem Spiegelanstieg
von Haloperidol, tri- und tetrazyklischen Antidepressi-
va sowie Codein, da diese Pharmaka auch über CYP 2D6
abgebaut werden.
Kontraindikationen: SMRI dürfen nicht bei akuten
Intoxikationen mit Alkohol, Schlafmitteln, Analgetika
und anderen Psychopharmaka angewendet werden.
Wegen der Gefahr eines Serotoninsyndroms ist die ge-
meinsame Verordnung von SSRI mit MAO-Hemmern
kontraindiziert. Der Einsatz von SSRI während der
Schwangerschaft kann als relativ sicher bewertet wer-
den.
172 16 Therapie psychiatrischer Erkrankungen
16.2 Schizophrenie
Nach welchen Gesichtspunkten werden Neuro-
è leptika eingeteilt?
Neuroleptika werden nach ihrer neuroleptischer Potenz,
der chemischen Gruppe und der Art der unerwünschten
Wirkungen eingeteilt.
Auf welchem Effekt beruht die antipsychotische
è Wirkung der Neuroleptika?
Verantwortlich für die antipsychotische Wirkung der Neuro-
leptika ist eine Blockade zentraler Dopaminrezeptoren im
mesokortikalen und mesolimbischen Dopaminsystem.
Neuroleptika wirken nicht selektiv auf die Dopa-
è minrezeptoren im mesokortikalen und mesolimbi-
schen System, sondern entfalten ihre Wirkung auch
an anderen zentralen Dopaminsystemen. Dies erklärt
einige der unerwünschten Wirkungen. Können Sie
kurz erklären, um welche Wirkungen es geht?
Durch Blockade der Dopaminrezeptoren im nigrostriatalen
Dopaminsystem kommt es zu den typischen extrapyrami-
dalen Nebenwirkungen. Eine Blockade der Dopaminwir-
kung im tuberoinfundibulären Dopaminsystem führt zu
einer Erhöhung des Prolaktinspiegels mit Fertilitätsstörun-
gen, Amenorrhö sowie Potenz- und Libidostörungen.
Welche Kriterien sind für die Auswahl eines Neuro-
è leptikums ausschlaggebend?
Die Auswahl eines bestimmten Präparats erfolgt im Wesent-
lichen symptomorientiert. Liegen für ein bestimmtes Neu-
roleptikum gute Erfahrungen aus der Vergangenheit vor,
sollte der Patient bei einem akuten Schub erneut mit diesem
therapiert werden. In der Regel werden, insbesondere bei
paranoid-halluzinatorischen Patienten, eher hochpotente
Präparate eingesetzt. Bei psychomotorischer Erregung
sind niedrig potente Neuroleptika mit sedierender Kompo-
nente wie z.B. Levomepromazin günstig.
Lange Zeit galten die typischen Neuroleptika als
è Therapie der Wahl. Welche Probleme haben zur
Entwicklung der neuen Generation von sog. atypischen
Neuroleptika geführt?
Typische Neuroleptika wirken bei Schizophrenie-Patienten
sehr gut gegen die „Positivsymptome“ wie Wahn, Halluzina-
tionen und Katatonie. Ihre gute antipsychotische Wirkung
geht allerdings mit einer hohen Rate an extrapyramidalen
Nebenwirkungen einher, die die Compliance der Patienten
deutlich beeinträchtigen. Zudem haben diese typischen
Neuroleptika keine Wirkung auf die schizophrenen „Nega-
tivsymptome“, die durch gedankliche und sprachliche Ver-
armung, Antriebsstörungen und soziale Rückzugstendenzen
gekennzeichnet sind. Auch wenn Positivsymptome die auf-
fälligeren und zunächst bedrohlichen Symptome der Schizo-
phrenie darstellen, sind es die Negativsymptome, die lang-
fristig zu sozialem Rückzug und Invalidität führen. Diese
beiden Nachteile sollten durch die Entwicklung der atypi-
schen Neuroleptika ausgeglichen werden.
Formulieren Sie die wesentlichen Punkte, die ein
è atypisches Neuroleptikum auszeichnen! Wodurch
kommen diese Wirkungen zustande?
Atypische Neuroleptika zeichnen sich durch
" fehlende bzw. geringe extrapyramidale Nebenwirkungen
und
" gute Wirksamkeit auf die schizophrene Negativsympto-
matik aus.
Pharmakodynamisch blockieren atypische Neuroleptika we-
niger stark als typische Neuroleptika die für die Extrapyra-
midalmotorik verantwortlichen nigrostriatalen Dopamin-
systeme. Zusätzlich wirken sie antagonistisch am 5-HT2-
Rezeptor. Dieser Serotoninantagonismus bedingt die güns-
tige Wirkung auf Negativsymptome und eine Abschwä-
chung der extrapyramidalen Nebenwirkungen.
Merke Die wichtigsten Unterscheidungsmerkmale zwi-
schen typischen und atypischen Neuroleptika sind die ex-
trapyramidal-motorische Verträglichkeit und die Beein-
flussung der Minus-Symptomatik durch atypische Neu-
roleptika.
Welche 3 Formen extrapyramidal-motorischer Ne-
è benwirkungen werden unterschieden?
Abhängig vom Zeitraum des Auftretens der extrapyrami-
dal-motorischen Nebenwirkungen unterscheidet man
" Frühdyskinesien, die bereits Stunden bis wenige Tage
nach Therapiebeginn bzw. Dosiserhöhung auftreten,
" Parkinsonoid und Akathisie, die sich 1 bis mehrere Wo-
chen nach Therapiebeginn manifestieren, und
" Spätdyskinesien, die frühestens nach etwa 6 Monaten,
in der Regel aber erst mehrere Jahre nach Therapiebeginn
in Erscheinung treten.
In die psychiatrische Notaufnahme wird ein junger
è Patient mit bizarren Wahnvorstellungen, starker
Unruhe und Gewaltbereitschaft eingeliefert. Welche
medikamentöse Therapie bietet sich hier an? Wie wür-
den Sie die Medikamente verabreichen?
Bei schweren psychotischen Akutsituationen ist die paren-
terale Gabe eines hochpotenten Neuroleptikums wie
Haloperidol oder Olanzapin zu empfehlen. Um den Patien-
ten zu sedieren, sollte gleichzeitig entweder ein sedieren-
des niedrigpotentes Neuroleptikum wie z.B. Levomepro-
mazin oder ein Benzodiazepinpräparat verabreicht wer-
den. Da unter intravenöser Applikation nekrotisierende
Hautveränderungen beobachtet wurden, ist die intramus-
kuläre Gabe zu bevorzugen.

Sie haben sich bei dem Patienten mit der akuten
è Psychose für die Gabe von Haloperidol entschieden.
Bei der Visite am nächsten Tag fällt Ihnen auf, dass der
Patient unaufhörlich die Zunge herausstreckt und
wieder einzieht und die Augen seltsam nach oben ver-
dreht. Worum handelt es sich bei diesem Phänomen
und wie können Sie dieses therapieren?
Der Patient zeigt die typischen Symptome einer Früh-
dyskinesie, nämlich Zungenschlundkrampf und okulogyre
Krise. Frühdyskinesien treten Stunden bis wenige Tage
nach Therapiebeginn bzw. Dosiserhöhung bei Neuroleptika
auf. Ursache ist ein Überwiegen des cholinergen Systems.
Therapeutisch werden daher Anticholinergika wie z.B.
Biperiden langsam i.v. verabreicht. Meist sprechen die Be-
schwerden gut an.
Wie äußern sich Spätdyskinesien? Wie können Sie
è diese therapeutisch beeinflussen?
Spätdyskinesien treten frühestens Monate, meist mehrere
Jahre nach Therapiebeginn in Erscheinung. Auffällig sind
wälzende Zungenbewegungen, periorale Dyskinesien
und bizarre Finger- und Handbewegungen. Ihre Therapie
ist problematisch, sie sprechen nicht auf Anticholinergika
an. Der einzige kausale Therapieansatz ist das Absetzen
aller typischen Neuroleptika und ein Umstellen der anti-
psychotischen Therapie auf atypische Neuroleptika.
Nach welchem Kriterium unterteilen Sie die typi-
è schen Neuroleptika? Beschreiben Sie bitte kurz
die beiden Gruppen!
Typische Neuroleptika können nach ihrer antipsychoti-
schen Potenz in niedrig- und hochpotente Neuroleptika
unterteilt werden:
" Charakteristisch für niedrigpotente Neuroleptika, zu
denen die Phenothiazine und die Thioxanthene zählen,
sind eine geringe antipsychotische Wirkung und ein
seltenes Auftreten von extrapyramidal-motorischen
Störungen. Im Gegenzug sind sie stärker sedierend.
Vegetative Störungen treten häufig auf.
" Umgekehrt sind hochpotente Neuroleptika wie z.B. Ha-
loperidol stark antipsychotisch. Extrapyramidal-moto-
rische Störungen treten häufig auf. Sedierung und vege-
tative Nebenwirkungen sind gering ausgeprägt.
Merke Für die typischen Neuroleptika ist eine Koppe-
lung der antipsychotischen Wirkung an das Auftreten
der extrapyramidal-motorischen Störungen bedeu-
tend. Daher kommt es bei Therapie mit hochpotenten
Neuroleptika häufig zu extrapyramidalen Störungen,
bei Therapie mit niedrigpotenten Neuroleptika eher sel-
ten.
16.2 Schizophrenie
173
Die akuten unerwünschten Wirkungen der niedrig-
è potenten Neuroleptika ergeben sich vor allem aus
ihrer Beeinflussung verschiedener Transmittersysteme.
Nennen Sie bitte die wichtigsten Nebenwirkungen und
das zugehörige Transmittersystem!
Niedrigpotente Neuroleptika wirken antagonistisch am
muskarinergen Acetylcholinrezeptor, am α1-Rezeptor und
am Histamin H1-Rezeptor.
" Typische antimuskarinerge Nebenwirkungen sind Ak-
komodationsstörungen, Mundtrockenheit, Obstipation
und Miktionsstörungen.
" Der α -Antagonismus führt zu Blutdrucksenkung, Reflex-
1
tachykardie und Neigung zu orthostatischem Kollaps.
" Die antihistaminerge Wirkung erklärt die Sedierung,
die Benommenheit und die Gewichtszunahme.
Die genannten akuten Nebenwirkungen besitzen die Ten-
denz, sich bei länger dauernder Therapie zurückzubilden.
Merke Die antihistaminerge Wirkung der niedrigpo-
tenten Neuroleptika ist für ihre antiemetische Wirkung
mitentscheidend!
Auch die atypischen Neuroleptika sind nicht neben-
è wirkungsfrei. Welche Nebenwirkungen stehen hier
im Vordergrund?
Atypische Neuroleptika haben ein von den Standardneuro-
leptika abweichendes Nebenwirkungsspektrum. Im Vorder-
grund stehen bei dieser Substanzklasse
" Risiko einer exzessiven Gewichtszunahme,
" diabetogene Wirkungen,
" Prolaktinanstieg und
" QT -Verlängerung.
c
Sie verschreiben einem Patienten mit der Erst-
è diagnose einer paranoid-halluzinatorischen Schizo-
phrenie Clozapin. Worauf müssen Sie unbedingt achten?
Die Therapie mit Clozapin erfordert eine engmaschige
Blutbildkontrolle, da sich bei 1% der Patienten eine Agra-
nulozytose entwickelt, die sich nach Absetzen des Medika-
mentes wieder zurückbildet.
Sie möchten eine junge Patientin mit neu diagnos-
è tizierter hebephrener Schizophrenie auf eine anti-
psychotische Therapie einstellen. Welche Substanzklas-
se wählen Sie und wie würden Sie bei Therapieresistenz
vorgehen?
Grundsätzlich gilt: Bei der Erstdiagnose einer Schizophre-
nie werden heute atypische Neuroleptika empfohlen. Dies
ist insbesondere bei Vorliegen von Negativsymptomen, die
bei der hebephrenen Unterform der Schizophrenie im Vor-
dergrund stehen, sinnvoll. Spricht die Patientin nicht auf das
erste von Ihnen gewählte atypische Neuroleptikum an, soll-
ten Sie sie zunächst auf ein weiteres atypisches Neurolep-
tikum umstellen. Erst danach kann die Gabe eines typischen
Neuroleptikums erwogen werden.
174 16 Therapie psychiatrischer Erkrankungen
Welche Dosierungsvorschriften sollten bei Neuro-
è leptika eingehalten werden?
Die Dosierung von Neuroleptika erfolgt individuell in wei-
ten Dosisbereichen. Grundsätzlich gilt, dass Neuroleptika
einschleichend dosiert werden sollten. Hierdurch vermin-
dert sich insbesondere das Risiko eines pharmakogenen Par-
kinson-Syndroms. Bei hochakuter Symptomatik müssen
Neuroleptika jedoch sofort in hoher Dosierung verabreicht
werden. Nach Unterdrückung der Akutsymptome kann die
Dosis wieder reduziert werden. Dieses Vorgehen ist aller-
dings nur stationär unter ärztlicher Kontrolle indiziert. Lang-
fristig gilt es, Neuroleptika so niedrig wie möglich zu do-
sieren, um eine Teilnahme der Patienten am täglichen Le-
ben zu erlauben.
Merke Im ambulanten Bereich sollten Neuroleptika
immer einschleichend dosiert werden. Langfristig gilt
es, eine möglichst niedrige Erhaltungsdosis zu errei-
chen, um die Teilnahme der Patienten am täglichen Leben
nicht zu behindern.
Infobox 16.4 Neuroleptika
Neuroleptika sind zentral dämpfende Pharmaka mit
antipsychotischer Wirkung. Sie sind geeignet, psycho-
motorische Erregungs- oder Hemmungszustände,
Wahnvorstellungen und Halluzinationen (Plus-Sympto-
matik) zu vermindern oder zu beseitigen. Neuere
Neuroleptika schwächen auch die sog. Negativ-Sympto-
me einer Schizophrenie (z.B. affektive Verflachung,
Antriebsarmut, sozialer Rückzug) ab. Klinisch werden
Neuroleptika in sog. typische und atypische Neurolep-
tika eingeteilt. Neuroleptika interagieren in unter-
schiedlichem Ausmaß mit verschiedenen aminergen
neuronalen Überträgersubstanzen wie Dopamin, Nor-
adrenalin, Serotonin und Histamin.
Tabelle 16.6 Pharmakokinetik und Dosierungen ausgewählter typischer Neuroleptika.
Wirkstoff Plasmaproteinbindung Eliminations-
(%) halbwertszeit (h)
Chlorpromazin 90–98 15–30
Levopromazin 90–98 17
Thioridazin 90–98 8–13
Chlorprothixen 90–98 15
Haloperidol 92 13–30
Fluspirilen 90 150–200
Ihre junge Patientin mit hebephrener Schizophre-
è nie möchte nun von Ihnen wissen, wie lange sie
denn die Neuroleptikatherapie fortsetzen muss. Was
antworten Sie ihr?
Die Behandlungsdauer kann sehr unterschiedlich sein. Bei
Ersterkrankungen sollte eine niedrige Erhaltungsdosis
über einige Monate bis zu 1 Jahr gegeben werden. Anschlie-
ßend kann die Dosis über mehrere Wochen unter genauer
Beobachtung reduziert werden. Nach einem ersten Rezidiv
sollte für 1–2 Jahre, nach mehreren Rezidiven ggf. langjährig
behandelt werden.
Gerade in der Langzeittherapie ergibt sich häufig
è das Problem einer mangelnden Patientencompli-
ance durch die häufigen Tabletteneinnahmen. Welche
Möglichkeiten haben Sie, die Einnahmefrequenz zu sen-
ken und so die Compliance zu erhöhen?
Für die Langzeittherapie sind Depotpräparate potenter
Neuroleptika geeignet, die entweder durch Veresterung
mit Säuren, z.B. als Decanoat oder durch eine besondere
galenische Zubereitung wie z.B. bei Risperidon eine Wirk-
dauer von bis zu 4 Wochen haben.
Wirkmechanismus: Allen Neuroleptika ist ein Antago-
nismus an dopaminergen Rezeptoren, vorzugsweise
dem Rezeptorsubtyp D2, gemeinsam. Atypische Neuro-
leptika wirken zusätzlich antagonistisch am 5-HT2-Re-
zeptor.
Typische Wirkstoffe:
" Typische Neuroleptika:
– Niedrigpotente trizyklische Verbindungen (z.B.
Chlorpromazin, Levomepromazin, Thioridazin,
Chlorprothixen).
– Hochpotente Butyrophenone (z.B. Haloperidol)
und Diphenylbutylpiperidine (z.B. Fluspirilen).
" Atypische Neuroleptika: Z.B. Clozapin, Olanzapin
oder Risperidon.
sedierend- mittlere
vegetativ Tagesdosis (mg)
+++ 100–300
+++ 50–150
+++ 200–400
+++ 200–400
+ 5–10
+ 1,5–2,0 pro Woche
è

è Infobox 16.4
Tabelle 16.7 Pharmakokinetik und Dosierungen ausgewählter atypischer Neuroleptika.
Wirkstoff Plasmaprotein- Eliminations-
bindung (%) halbwertszeit (h)
Clozapin 95 12
Olanzapin 93 34–52
Risperidon 98 3–20
Pharmakokinetik und Dosierungen (s. Tab. 16.6 und
Tab. 16.7): Aufgrund ihrer hohen Lipophilie werden
Neuroleptika unabhängig von ihrer Struktur rasch
und weitgehend vollständig aus dem Magen-Darmtrakt
resorbiert. Das Maximum der Plasmaspiegel nach p.o.-
Gabe liegt zwischen 1 und 4 Stunden. Die Bindung an
Plasmaproteine liegt meist über 90%. Alle Neuroleptika
werden intensiv hepatisch metabolisiert. Die Eliminati-
on erfolgt überwiegend renal, teilweise auch fäkal. Die
Eliminationshalbwertszeiten sind bei den meisten Neu-
roleptika recht lang. Dies gilt v.a. für Fluspirilen, eine
sehr schlecht wasserlösliche Substanz, von der Kristall-
suspensionen zur i.m.-Injektion hergestellt werden
(Depotpräparat).
Indikationen:
" Schizophrenie: Akuttherapie und Rezidivprophylaxe.
" Affektive Störungen: Depressionen mit psychoti-
schen Symptomen, akute Manie.
" Schlafförderung und Antiemesis (niedrigpotente
Neuroleptika).
Unerwünschte Wirkungen:
" Typische niedrigpotente Neuroleptika: Im Vorder-
grund stehen vegetative Nebenwirkungen wie z.B.
Sedation, Hypotension, Prolaktinerhöhung, Mund-
trockenheit, Obstipation und Miktionsstörungen.
" Typische hochpotente Neuroleptika: Wichtigste un-
erwünschte Wirkung sind Störungen des extrapyra-
midal-motorischen Systems.
16.3 Angststörungen
Welche Medikamente werden zur Behandlung von
è Angststörungen empfohlen?
In der Therapie von Angststörungen werden Benzodia-
zepine und Antidepressiva eingesetzt:
" Benzodiazepine werden zur schnellen symptomati-
schen Anxiolyse verwendet, um die Phase der Wirk-
latenz der Antidepressiva zu überbrücken. In erster Linie
kommen mittellangwirksame Benzodiazepine wie z.B.
16.3 Angststörungen
175
Metabolisierung mittlere Tages-
durch CYP-Isoenzyme dosis (mg)
1A2/2C/2D6/3A4 200
1A2/2C9/19/2D6/3A4 10–40
2D6/3A4 2–8
" Atypische Neuroleptika: Häufig sind diabetogene
Effekte, Prolaktinanstieg und Gewichtszunahme.
Clozapin besitzt ein hohes Agranulozytoserisiko
und weist sedativ-vegetative Wirkungen auf. Inzi-
denz und Schwere der extrapyramidal-motorischen
Störungen ist deutlich geringer als bei den typischen
Neuroleptika.
" Typische und atypische Antipsychotika: Verlängerung
der QTC-Zeit.
Interaktionen:
" CYP 2D6-Substrate: Interferenz mit den SSRI Fluoxe-
tin und Paroxetin.
" CYP 1A2-Substrate: Interferenz mit Fluvoxamin.
" Die Wirkung anderer zentral dämpfender Pharmaka,
z.B. Alkohol, wird verstärkt. Bei Antihypertensiva ist
mit einer Verstärkung der blutdrucksenkenden Wir-
kung zu rechnen.
Kontraindikationen: Neuroleptika dürfen nicht bei
akuten Intoxikationen, insbesondere mit Alkohol,
Schlafmitteln, Analgetika oder anderen Psychopharma-
ka verabreicht werden. Antipsychotika senken die
Krampfschwelle. Substanzen mit ausgeprägter anticho-
linerger Wirkung sind bei vorliegendem Engwinkel-
glaukom oder Prostatahyperplasie kontraindiziert.
Während der Schwangerschaft ist wegen des breiten
Nebenwirkungsspektrums und möglicher teratogener
Effekte (Fehlbildungen der Gliedmaßen) auf den Einsatz
niederpotenter Neuroleptika zu verzichten. Dagegen
gilt die Anwendung des hochpotenten Haloperidol als
relativ sicher.
Oxazepam oder Lorazepam und langwirksame Benzo-
diazepine wie z.B. Diazepam in Betracht.
" Bei den Antidepressiva haben sich Venlafaxin, verschie-
dene SSRI, Clomipramin, Imipramin und der MAO-A-Hem-
mer Moclobemid bewährt.
Generell gilt: Bei Angststörungen sind Pharmakotherapie
und Psychotherapie gleichberechtigte und sich gegenseitig
unterstützende Bausteine eines Gesamttherapiekonzepts.
176 16 Therapie psychiatrischer Erkrankungen
Beschreiben Sie den Wirkmechanismus der Benzo-
è diazepine!
Benzodiazepine verstärken die hemmende Wirkung des
Neurotransmitters γ-Aminobuttersäure durch allosteri-
sche Bindung am GABAA-Rezeptorsubtyp. Die Bindung
der Benzodiazepine erhöht die Offenwahrscheinlichkeit
von Chloridionenkanälen in der Nervenmembran. Durch
den transmembranären Chlorideinstrom steigt das Mem-
branpotenzial der betreffenden Nervenzelle. Die Zellmem-
bran hyperpolarisiert und erregende Impulse können
sich schlechter ausbreiten.
Nennen Sie die wichtigsten Indikationen für Benzo-
è diazepine, die sich von ihren 4 Hauptwirkungen ab-
leiten!
Benzodiazepine können eingesetzt werden als:
" Anxiolytika bei Angststörungen,
" Tranquilizer zur Reduktion bei Spannungszuständen
durch starke emotionale Belastung oder Agitiertheit,
" Antikonvulsiva,
" Sedativa bei Schlafstörungen, schweren somatischen Er-
krankungen oder zur Prämedikation vor operativen oder
diagnostischen Eingriffen und als
" Muskelrelaxanzien bei muskulärer Verspannung.
Merke Benzodiazepine wirken
" anxiolytisch
" antikonvulsiv
" sedativ und
" zentral muskelrelaxierend.
Was versteht man unter sog. k.o.-Tropfen und
è welches Benzodiazepin wird hierfür häufig verwen-
det?
K.o.-Tropfen sind eine heterogene Gruppe von Substanzen
mit narkotisierender Wirkung, die häufig im Rahmen von
Sexualdelikten oder Raubdiebstählen von Straftätern ein-
gesetzt werden. Heute wird besonders häufig das Benzodi-
azepin Flunitrazepam, bekannt unter dem Eigennamen
Rohypnol, verwendet. Es wird dem Opfer unbemerkt in Es-
sen oder Getränke gemischt, das Opfer wird betäubt und
wehrlos. Kurzwirksame Benzodiazepine führen besonders
häufig zu einer anterograden Amnesie, so dass sich das Op-
fer im Anschluss an die Tat weder an den eigentlichen Tat-
hergang noch an den Täter erinnern kann.
Merke Bei einer anterograden Amnesie kann sich der
Patient nicht an Ereignisse erinnern, die während der
Wirkzeit des Benzodiazepins eintreten.
In welchen Situationen wird die Auslösung einer an-
è terograden Amnesie durch kurzwirksame Benzodi-
azepine therapeutisch eingesetzt?
Benzodiazepine mit kurzer Wirkdauer können direkt vor
belastenden Situationen, wie z.B. Operationen oder in-
vasiven diagnostischen Eingriffen eingenommen werden.
Bewährt hat sich die Gabe von Midazolam.
Ein Patient erzählt Ihnen, dass er große Angst vor
è seiner Abschlussprüfung habe. Eignen sich kurz-
wirksame Benzodiazepine auch in diesem Fall?
Nein. Benzodiazepine schränken die Leistungsfähigkeit
deutlich ein, so dass sie nicht vor Prüfungen oder berufli-
chen Belastungen eingenommen werden sollten.
Welche „Beruhigungstabletten“ werden gerne von
è Musikern und Schauspielern bei Lampenfieber vor
einem Auftritt eingenommen?
Bei Lampenfieber können Betablocker eingesetzt werden,
da sie die sympathikusvermittelten Angstsymptome wie
Tremor, Tachykardie, Erwartungsängste und Podiumsangst
unterdrücken. Bewährt hat sich beispielsweise die Gabe
von 2–4-mal 10 mg Propranolol.
Wie behandeln Sie einen Patienten, der in suizidaler
è Absicht eine Überdosis Valium geschluckt hat?
Der große Vorteil der Benzodiazepine ist ihre große the-
rapeutische Breite. Trotz ihrer atemdepressiven Wirkung
kommt es in der Regel nicht zu einem Atemstillstand. Bei
Vorschädigung der Lunge mit respiratorischer Insuffizienz
oder gleichzeitiger Einnahme sedierender Medikamente
und/oder Alkohol kann es allerdings zu einer relevanten
Atemdepression kommen. Therapeutisch kommen eine
Magenspülung, Aktivkohle und der Benzodiazepinantago-
nist Flumazenil in Frage.
Wie wirkt Flumazenil und was muss bei der Gabe
è beachtet werden?
Flumazenil konkurriert mit den Benzodiazepinen um die
spezifische Bindungsstelle und hebt damit ihre Wirkung
auf. Da seine Halbwertszeit deutlich kürzer ist als die
der Benzodiazepine, muss es gegebenenfalls nachinjiziert
werden.
Welche Patientengruppe sollte keine Benzodiaze-
è pine erhalten?
Wegen des Abhängigkeitsrisikos, auch bei Einnahme nor-
maler Dosierungen sollten Benzodiazepine bei Patienten mit
Abhängigkeitsanamnese lediglich im Ausnahmefall ein-
gesetzt werden, z.B. während eines Alkoholentzugs. Spätes-
tens nach 3 Wochen ist die Notwendigkeit der Einnahme zu
überprüfen. In der Regel sollte eine Anwendungsdauer von
8–12 Wochen nicht überschritten werden.
Merke Benzodiazepine sollten bei Angststörungen
nicht länger als 8–12 Wochen eingenommen werden,
da ansonsten das Abhängigkeitsrisiko deutlich steigt!

17 Therapie von Schlafstörungen
Infobox 17.1 Der physiologische Schlafrhythmus
Wesentliche Funktion des Schlafes ist die körperliche
und seelische Erholung. Sie ist von einem ausgegliche-
nen Verhältnis zwischen Non-REM- und REM-Schlaf-
phasen abhängig:
" Während der Non-REM-Phasen sinken Körperkern-
temperatur und Blutdruck. Gehirnaktivität und
EEG-Frequenz nehmen ab. Während dieser Phase
werden 4 Stadien durchlaufen, die vom Einschlafen
bis zum Tiefschlaf reichen. Während der Tiefschlaf-
phase ist der Schlafende nur sehr schwer weckbar.
" Der REM-Schlaf oder paradoxe Schlaf ist eine eigene
Schlafphase. Hierbei handelt es sich um einen „akti-
ven Schlafzustand“, der in einigen Aspekten dem
Welche Medikamente können Schlafstörungen her-
è vorrufen?
Zahlreiche zentral stimulierende Arzneimittel können
Schlafstörungen verursachen. Hierzu gehören z.B. Theophyl-
lin, Levothyroxin und die selektiven Serotonin-Wiederauf-
nahmehemmer. Es können jedoch auch β-Rezeptorblocker,
α-Agonisten und -Antagonisten, Glukokortikoide, Kontra-
zeptiva und Zytostatika zu Schlafstörungen führen.
Worauf stützt sich die Therapie von Schlafstörun-
è gen?
Die Grundlage der Therapie von Schlafstörungen sind nicht-
medikamentöse Maßnahmen wie ursachenbezogene und
verhaltenstherapeutische Ansätze sowie das Erlernen von
Entspannungstechniken. Hypnotika sind v.a. als Überbrü-
ckungsmaßnahme geeignet bis belastende Umstände besei-
tigt sind oder längerfristig wirksame Maßnahmen greifen.
Günstig ist auch die intermittierende Hypnotika-Anwendung.
Merke Zu den verhaltenstherapeutischen Maßnah-
men bei Schlafstörungen zählen
" Gute Schlafhygiene durch Gestaltung der Umwelt und
schlaffördernde Verhaltensweisen,
" Stimuluskontrolle, d.h. Bett und Schlafzimmer sollten
"
nur zum Schlafen genutzt werden,
Schlafrestriktion mit Begrenzung der Bettliegezeit,
" paradoxe Intention mit der Aufforderung wach zu blei-
ben, so dass anstrengende Einschlafversuche vermin-
dert werden und
" kognitive Fokussierung auf beruhigende Gedanken
und Bilder.
177
Wachzustand ähnelt. Seinen Namen hat er von den
in dieser Phase beobachtbaren schnellen Augenbe-
wegungen (rapid eye movements). Weitere Kennzei-
chen sind reduzierter Muskeltonus, erhöhter Blut-
druck und Puls sowie deutlich erhöhte Gehirnaktivi-
tät. Die meisten Träume finden während dieser
Schlafphase statt. Obwohl der REM-Schlaf im EEG
als oberflächlich gilt, ist die Weckschwelle ähnlich
wie in der Tiefschlafphase deutlich erhöht.
Der Anteil der REM-Schlafphase nimmt über die Nacht
hin zu. Während er zu Beginn der Nacht bei etwa 5 Mi-
nuten liegt, dauert die REM-Phase zum Morgen hin
etwa 50 Minuten.
Viele Patienten greifen bei Schlafstörungen zu-
è nächst zu freiverkäuflichen pflanzlichen Mitteln.
Was können Sie über deren Wirkung sagen?
Pflanzliche Hypnotika können bei leichteren Schlafstö-
rungen eingesetzt werden. Sie enthalten zumeist Baldrian
oder Hopfen. Ob diese Arzneimittel eine pharmakologische
Wirkung haben, die über die Plazebowirkung von 50%
hinausgeht, ist allerdings ungewiss.
è
Warum sind Benzodiazepine heute die am meisten
eingesetzten Hypnotika?
Benzodiazepine zeichnen sich gegenüber den obsoleten
Barbituraten, aber auch den frei verkäuflichen Antihista-
minika, durch eine größere therapeutische Breite, weni-
ger Arzneimittelinteraktionen und geringere Verände-
rungen des physiologischen Schlafablaufs aus.
Merke Auch Benzodiazepine greifen in den physio-
logischen Schlafrhythmus ein. Nach Absetzen muss mit
Schlafstörungen in Sinne eines Rebound-Phänomens
und Alpträumen durch einen erhöhten REM-Schlafanteil
gerechnet werden.
Die Abhängigkeitsentwicklung ist eine der wich-
è tigsten unerwünschten Wirkungen der Benzodi-
azepine. Welche beiden Formen der Abhängigkeit sind
typisch bei den Benzodiazepinen?
Bei längerfristiger Einnahme von Benzodiazepinen ent-
wickelt sich eine Abhängigkeit.
178 17 Therapie von Schlafstörungen
" Die sog. „low-dose dependency“ ist ausschließlich psy-
chisch, die Patienten haben nicht das Bedürfnis, die Dosis
zu erhöhen. Sie wird häufig bei älteren Personen beob-
achtet und kann unter Umständen toleriert werden.
" Bei einer „high-dose dependency“ tritt eine körperliche
Abhängigkeit dazu. Sie ist durch eine – häufig eigen-
mächtige Dosissteigerung durch die einsetzende Tole-
ranzentwicklung und körperliche Entzugserscheinun-
gen beim Absetzen gekennzeichnet. Benzodiazepine
sollten bei Schlafstörungen nicht länger als 4–6 Wochen
eingenommen werden.
Warum dürfen Benzodiazepine nicht abrupt ab-
è gesetzt werden?
Werden Benzodiazepin nach einer längerfristigen Einnahme
abrupt abgesetzt, kann es zu schweren Entzugserscheinun-
gen mit Reboundinsomnien, Angst und Verhaltensstörun-
gen kommen. Weitere Entzugssymptome sind Depressio-
nen, Agitation, Schlafanomalien, Alpträume. Im schwersten
Fall können Psychosen und Delirien ausgelöst werden. Daher
gilt: Benzodiazepine immer langsam ausschleichen!
Worin unterscheiden sich die einzelnen Benzo-
è diazepine?
Die Benzodiazepine unterscheiden sich v.a. in ihrer Phar-
makokinetik. Die Resorptionsgeschwindigkeit bestimmt
den Wirkungseintritt, der bei den meisten Substanzen inner-
halb von 15–30 min erfolgt. Die Metabolisierung, teilweise
zu aktiven Metaboliten, und die Clearance bestimmen die
Eliminationshalbwertszeit. Man unterscheidet kurz-, mittel-
lang- und langwirksame Benzodiazepine.
Welche Benzodiazepine eignen sich für die ver-
è schiedenen Formen der Schlafstörungen?
Bei Einschlafstörungen sind kurzwirksame Benzodiaze-
pine wie z.B. Brotizolam indiziert, bei Durchschlafstörun-
gen werden mittellangwirksame Derivate wie z.B. Tema-
zepam oder Lormetazepam eingesetzt.
Warum kommen langwirksame Benzodiazepine bei
è Schlafstörungen kaum zu Einsatz?
Bei langwirksamen Benzodiazepinen kommt es zu Nach-
wirkungen am Tage. Aufmerksamkeit, Konzentrationsfä-
higkeit und Reaktionsgeschwindigkeit sind herabgesetzt,
so dass z.B. die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Ma-
schinen eingeschränkt sind und es zu gefährlichen Situatio-
nen am Arbeitsplatz kommen kann. Man spricht auch von
einem sog. „Hang-over-Effekt“. Bei älteren Menschen be-
steht durch die muskelrelaxierende Wirkung eine erhöhte
Sturzgefahr am Tage. Bei gleichzeitiger Einnahme anderer
sedierender Substanzen wie z.B. Antidepressiva oder Alko-
hol kann es zu einer gefährlichen Wirkungsverstärkung
kommen.
Merke Benzodiazepine mit langen Halbwertszeiten
von 20–100 Stunden wie z.B. Flunitrazepam oder Nitraze-
pam sollten nur dann eingesetzt werden, wenn eine Se-
dation am Tag akzeptabel oder gewünscht ist.
Was versteht man unter einer paradoxen Reaktion?
è
Benzodiazepine können v.a. bei älteren Patienten zu Reak-
tionen führen, die der eigentlichen Benzodiazepinwirkung
entgegengesetzt sind. Hierzu gehören paradoxe Erre-
gungszustände, Schlaflosigkeit und Angst.
Welche Vorteile sollen die benzodiazepinartig wir-
è kenden Hypnotika Zolpidem und Zopiclon haben?
Die benzodiazepinartig wirkenden Hypnotika Zopiclon und
Zolpidem sind moderne Hypnotika. Angriffspunkt ist wie
bei den Benzodiazepinen der GABAA-Rezeptor-Komplex mit
einer Verstärkung der GABAergen Signalübertragung. Phar-
makokinetische und pharmakodynamische Unterschiede zu
den Benzodiazepinen bestehen nicht. Möglicherweise ist
das Abhängigkeitspotenzial niedriger, allerdings fehlen
hierzu ausreichende Langzeitdaten. Dagegen treten häufi-
ger unerwünschte zentrale Wirkungen wie z.B. Amnesien
oder Wahrnehmungsstörungen auf.
Welche Vor- und Nachteile bietet Chloralhydrat?
è
Entscheidender Vorteil von Chloralhydrat ist, dass es kei-
nen Einfluss auf den REM-Schlaf hat. Die Nachteile sind
schnelle Toleranz- und Abhängigkeitsentwicklung, unan-
genehmer Geruch und lokale Reizwirkungen. Da die
Nachteile insgesamt überwiegen, ist Chloralhydrat auch
bei älteren Patienten eine nur noch selten genutzte Alterna-
tive zu Benzodiazepinen.
Bei welchen Patienten ist Chloralhydrat kontraindi-
è ziert?
Chloralhydrat kann zu einer Sensibilisierung gegenüber
Katecholaminen führen und wirkt lebertoxisch. Deshalb
ist es bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen und
schwerer Herzinsuffizienz kontraindiziert. Da die Clear-
ance bei schweren Leber- und Nierenfunktionsstörungen
vermindert ist, darf es auch in diesen Fällen nicht eingesetzt
werden.
Bei welcher Patientengruppe wird Clomethiazol
è eingesetzt?
Clomethiazol ist ein Sedativum mit antikonvulsiven Eigen-
schaften und hohem Abhängigkeitspotenzial. Wichtigs-
tes Einsatzgebiet ist das Delirium tremens während des
Alkoholentzugs. Typische Nebenwirkungen sind Hypersali-
vation, Atemdepression und Hypotonie.

Merke Chlomethiazol darf wegen des starken Sucht-
und Nebenwirkungspotenzials nur stationär eingesetzt
werden.
Charakterisieren Sie die sedierend wirkenden Anti-
è histaminika!
Hypnotisch und sedativ wirksam sind die H1-Antihistamini-
ka Diphenhydramin und Doxylamin. Die Anflutungsdauer
dieser Präparate beträgt 2–3 Stunden, die Wirkung tritt da-
her verzögert ein. Die hypnotische Wirkstärke ist deutlich
schwächer als die der Benzodiazepine. Das Abhängigkeits-
potenzial der H1-Antihistaminika ist gering.
Infobox 17.2 Therapie von Schlafstörungen
Es gibt eine Vielzahl von verschiedenen Hypnotika. Heu-
te gebräuchlich sind beispielsweise Benzodiazepine,
Chloralhydrat, Antihistaminika und die benzodiazepin-
artig wirkenden Hypnotika (z.B. Zopiclon, Zolpidem).
Barbiturate sind heute als Schlafmittel obsolet.
Merke Hypnotika werden bei Schlafstörungen nur zur
Überbrückung eingesetzt bis die verhaltenstherapeuti-
schen Maßnahmen greifen.
Moderne Vertreter der chemischen Hypnotika sind Ben-
zodiazepine und die benzodiazepinartig wirkenden Sub-
stanzen Zolpidem, Zaleplon und Zopiclon. Sie sind von
ihrer chemischen Struktur her nicht mit den Benzodi-
azepinen verwandt. Die 3 Wirkstoffe zeigen das klassi-
sche Wirkungsprofil der Benzodiazepine (sedativ-hyp-
notisch, anxiolytisch, muskelrelaxierend und antikon-
vulsiv) und binden an die Benzodiazepin-Bindungsstel-
len des GABAA-Rezeptors. Ihre pharmakologischen
Wirkungen können durch den Benzodiazepinantago-
nisten Flumazenil aufgehoben werden. Zu den älteren
Schlafmitteln zählen die Antihistaminika, Chloralhydrat
und Clomethiazol. Auch verschiedene Antidepressiva
und Neuroleptika weisen sedierende Eigenschaften auf.
Merke Abhängigkeit und Missbrauch kommen bei al-
len Hypnotika vor und sind bei einer längerfristigen Ein-
nahme zu beachten. Deshalb sollte bei der ersten Verord-
nung mit dem Patienten ein Behandlungsplan für maxi-
mal 6 Wochen aufgestellt werden, der das Ausschleichen
der Medikation einschließt.
Benzodiazepine
Wirkmechanimus: Benzodiazepine besitzen eine spezi-
fische Bindungsstelle am GABAA-Rezeptor. Es handelt
sich um einen Kanal-assoziierten Rezeptor. Nach Bin-
17 Therapie von Schlafstörungen
179
Psychiatrische Erkrankungen gehen gelegentlich
è mit starken Unruhezuständen einher. Welches Vor-
gehen eignet sich hier zur Sedation?
Bei psychiatrischen Erkrankungen lässt sich eine Sedierung
durch eine geeignete Auswahl der Grundmedikation erzie-
len. Eine schlafverbessernde Wirkung kann bei Schizophre-
nien und Manien durch Gabe von Neuroleptika mit seda-
tiver Komponente wie z.B. Levomepromazin erreicht wer-
den. Diese Mittel können wie alle Neuroleptika besonders
bei älteren Patienten unerwünschte vegetative Wirkungen
erzeugen. Eine Abhängigkeit wird dagegen nicht beobach-
tet.
dung von GABA strömen Chloridionen in das postsy-
naptische Neuron ein, das dadurch hyperpolarisiert
und funktionell gehemmt wird.
Typische Wirkstoffe: Die Einteilung erfolgt anhand ihrer
Halbwertszeit. Unterschieden werden
" kurzwirksame Benzodiazepine wie Brotizolam,
" mittellangwirksame Benzodiazepine wie Temaze-
pam und Lormetazepam und
" langwirksame Benzodiazepine wie Flunitrazepam
und Nitrazepam.
Indikationen:
" Sedativa bei Schlafstörungen: Insbesondere die mit-
tellang- und kurzwirksamen Benzodiazepine gelten
heute als gut verträgliche Hypnotika. Sie beschleuni-
gen das Einschlafen und verlängern die Gesamt-
schlafzeit. Benzodiazepine mit langer Halbwertszeit
sind als Hypnotika weniger gut geeignet (lang anhal-
tende Sedation, verminderte Reaktions- und geistige
Leistungsfähigkeit).
" Anxiolytika bei Angststörungen.
" Tranquilizer zur Reduktion bei Spannungszuständen
durch starke emotionale Belastung oder Agitiertheit.
" Sedativa bei Schlafstörungen, schweren somatischen
Erkrankungen oder zur Prämedikation vor operati-
ven oder diagnostischen Eingriffen.
" Muskelrelaxanzien bei muskulärer Verspannung.
Pharmakokinetik und Dosierungen: Benzodiazepine
werden als Schlafmittel meist peroral eingenommen
und aus dem Gastrointestinaltrakt gut resorbiert. Die
Biotransformation findet hauptsächlich in der Leber
statt, es entstehen teilweise aktive Metabolite. Biologi-
sche Halbwertszeiten und Dosierungen unterscheiden
sich deutlich. Die Benzodiazepine können die Plazentar-
schranke durchdringen und werden in die Muttermilch
sezerniert.
Unerwünschte Wirkungen: Zusammengenommen gel-
ten Benzodiazepine als gut verträgliche Arzneimittel.
è
180 17 Therapie von Schlafstörungen

è Infobox 17.2

Tabelle 17.1 Pharmakokinetik und Dosierungen ausgewählter Benzodiazepine.

Wirkstoffe Resorptions- aktive biologische Halb- hypnotische Dosis

geschwindigkeit Metaboliten wertszeit (h) (mg)

Brotizolam mittel ja 4–9 0,125–0,250

Temazepam langsam bis mittel nein 10–20 10–40

Lormetazepam mittel nein 8–14 0,5–2

Flunitrazepam mittel ja 20–30 0,5–4

Nitrazepam mittel ja 15–40 5–10

Allerdings sollten alle Schlafmittel immer nur kurzzei-
tig, möglichst nicht länger als 4–6 Wochen gegeben
werden. Unerwünschte Wirkungen der Benzodiazepi-
nen sind Benommenheit, Müdigkeit, verlängerte Reak-
tionszeit, Ataxie und eine Verschlechterung der geisti-
gen und psychomotorischen Funktionen. Auch parado-
xe Effekte wie Tachykardie, Schwitzen, Ruhelosigkeit,
Schlaflosigkeit, hypomanisches Verhalten und Halluzi-
nationen wurden beschrieben. Benzodiazepine können
bei längerem Gebrauch zur Abhängigkeit führen. Beim
Absetzen der Benzodiazepine ist mit schweren Entzugs-
erscheinungen mit Reboundinsomnien, Angst und
Verhaltensstörungen zu rechnen. Weitere Entzugs-
symptome sind Depressionen, Agitation, Schlafano-
malien, Alpträume und als Folge auch Psychosen und
Delirien.
Interaktionen: Besonders ausgeprägt ist die Verstär-
kung der Alkoholwirkung, aber auch die Wirkung
anderer Hypnotika wird verstärkt und die Zahl von
Schlafapnoen erhöht. Die zentral dämpfenden Neben-
wirkungen nehmen allgemein mit dem Alter zu.
Kontraindikationen: Bei Myasthenia gravis können
Benzodiazepine durch ihre muskelrelaxierende Wir-
kung das Krankheitsbild verschlimmern. Benzodia-
zepine sind in der Schwangerschaft kontraindiziert,
in der Stillzeit sollte vorsichtig vorgegangen werden.

18 Therapie von Infektionskrankheiten
18.1 Antibiotika
18.1.1 Grundlagen der antibakteriellen Therapie
Infobox 18.1 Angriffspunkte der Antibiotika
Antibiotika greifen entweder in die Synthese der Zellwand oder Zytoplasmamembran oder in den Intermediär-
stoffwechsel der Mikroorganismen ein.
Tabelle 18.1 Wichtige Antibiotika und deren Angriffspunkte.
Angriffspunkt
Hemmung der Zellwandsynthese
Störung der Zellmembranpermeabilität
Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese
Hemmung der bakteriellen DNA-Synthese
Hemmung der bakteriellen RNA-Synthese
Hemmung der bakteriellen Nukleinsäure-Synthese
Hemmung der Mucolsäure-Synthese
Antibiotika sind in der Lage, Mikroorganismen zu
è schädigen oder abzutöten ohne für den Menschen
toxisch zu sein. Diese selektive Toxizität ist eine wesent-
liche Vorraussetzung für ihren Einsatz in der Medizin.
Wie kommt es zu dieser selektiven Toxizität?
Antibiotika greifen an mikrobiellen Strukturen an oder in
Stoffwechselprozesse ein, die beim Menschen entweder
gar nicht vorhanden sind oder sich soweit von denen
des Mikroorganismus unterscheiden, dass sie von den An-
tibiotika kaum angegriffen werden.
Merke Beispiele für Strukturen, die ausschließlich bei
Mirkoorganismen vorkommen, sind die bakterielle Zell-
wand und die bakterielle DNA-Gyrase. Antibiotika mit
diesen Angriffspunkten wirken daher selektiv toxisch auf
Bakterien. Hierzu zählen z.B. β-Lactamantibiotika und
Fluorchinolone.
Die Ribosomen sind sowohl beim Bakterium als auch
beim Menschen der Ort der zellulären Proteinsynthese.
Strukturelle Unterschiede führen aber dazu, dass Anti-
biotika mit diesem Angriffspunkt eine deutlich höhere
Affinität zu bakteriellen als zu eukaryoten Ribosomen be-
sitzen. In diese Gruppe gehören z.B. Tetrazykline und
Makrolide.
181
Antibiotika
β-Lactamantibiotika, Glykopeptide
Aminoglykoside
30S-Untereinheit der Ribosomen: Tetrazykline, Aminglykoside
50S-Untereinheit der Ribosomen: Makrolide, Ketolide, Chlor-
amphenicol, Clindamycin, Streptogramine, Oxazolidinone
Chinolone
Rifampicin
Folsäureantagonisten (Sulfonamide, Diaminobenzylpyrimidine)
Isonidazid
Abhängig von ihrer Wirkung auf Mikrorganismen
è werden 2 verschiedene Wirktypen unterschieden.
Welche sind gemeint?
Grundsätzlich unterscheidet man eine bakteriostatische und
eine bakterizide Wirkung der Antiinfektiva:
" Bakteriostatisch wirksame Substanzen hemmen die
Keimvermehrung, töten die Erreger aber nicht ab. Ihre
Wirkung ist reversibel.
" Bakterizid wirkende Stoffe führen dagegen in der Regel
zu einer Keimzerstörung, ihre Wirkung ist irreversibel. Sie
können ihre Wirkung nur an proliferierenden Keimen ent-
wickeln.
Gibt es zwischen dem Wirkmechanismus und dem
è Wirktyp der Antiinfektiva einen Zusammenhang?
Hier gilt die Fausregel: Antibiotika, die in die Proteinsyn-
these eingreifen, hemmen in der Regel die Keimvermeh-
rung, wirken also bakteriostatisch. Antibiotika, die die
Bildung der Zellwand behindern oder die Permeabilität
der Zellmembran beeinflussen, töten Mikroorganismen
ab, wirken also bakterizid.
182 18 Therapie von Infektionskrankheiten

Tabelle 18.2 Bakteriostatische und bakterizide Antibiotika.

bakteriostatisch bakterizid

Tetrazykline β-Lactamantibiotika
Makrolide Aminoglykoside
Sulfonamide Gyrasehemmer
Chloramphenicol Glykopeptide
Lincosamide Rifampicin

Was ist das größte klinische Problem der Anti-

Merke Da bakterizide Substanzen ihre Wirkung nur
an proliferierenden Keimen entfalten können, dürfen sie
nicht mit bakteriostatischen Antibiotika kombiniert
werden.
Was unterscheidet die bakterizid wirkenden
è Desinfektionsmittel von den bakterizid wirkenden
β-Lactamantibiotika?
Bei den bakterizid wirkenden Antiinfektiva werden primär
und sekundär bakterizid wirkende Substanzen unterschie-
den:
" Ein Beispiel für primär bakterizid wirkende Substanzen
sind die Desinfektionsmittel. Sie entfalten ihre bakteri-
zide Wirkung sofort und töten sowohl ruhende als auch
proliferierende Keime ab.
" β-Lactamantibiotika wirken sekundär bakterizid. Der
bakterizide Effekt setzt erst mit einer Latenz ein und
kann sich nur an proliferierenden Keimen enfalten. Ru-
hende Keime werden nicht abgetötet, ihre Proliferation
kann aber unterdrückt werden.
è biotikatherapie?
Unter Therapie mit einem Antibiotikum kann es zu einer
Selektion der resistenten Stämme kommen. Diese können
sich dann ungehemmt vermehren und ihre Resistenz-
eigenschaften über Resistenzplasmide, Bakteriophagen
oder Konjugation an andere Stämme weitergeben.
Wie ist die Keimresistenz definiert?
è
Unter dem Begriff Resistenz wird die Unempfindlichkeit
eines Erregers gegenüber einem Antiinfektivum ver-
standen. Ein Keim ist resistent, wenn er sich trotz wirksamer
Antiinfektivakonzentrationen am Wirkort vermehren kann.
Welche Resistenzformen werden unterschieden?
è
Grundsätzlich wird zwischen angeborener und erworbener
Resistenz differenziert:
" Bei der angeborenen Resistenz sind alle Stämme einer

Spezies gegenüber einem Antiinfektivum resistent. Der

Merke Primäre Bakterizidie ist selten. Die meisten Erregerstamm wird durch den Wirkmechanismus des
Antiinfektiva wirken sekundär bakterizid auf proliferie- Antiinfektivums nicht erreicht, da er die hierfür notwen-
rende Keime! digen Angriffspunkte nicht bietet.
" Ursache der erworbenen Resistenz sind Mutationen im

Wie können Sie die Wirkstärke von Antibiotika er-
è mitteln?
Die Wirkstärke eines Antibiotikums bestimmt, welche Kon-
zentration für einen chemotherapeutischen Effekt erforder-
lich ist. Sie wird in der Regel durch die minimale Hemm-
konzentration, kurz MHK, bzw. die minimale bakterizide
Konzentration, kurz MBK, angegeben. Unter der MHK ver-
steht man die geringste Konzentration eines Antibiotikums,
mit der das Wachstum eines bestimmten Erregerstamms in
vitro unterbunden werden kann. Dementsprechend be-
schreibt die MBK die niedrigste Konzentration, die zur Ab-
tötung des Erregers führt. In der Praxis werden sie mit
dem Reihenverdünnungstest oder dem Agar-Diffusions-
test bestimmt.
mikrobiellen Genom von Erregern, die prinzipiell emp-
findlich gegenüber einem Antiinfektivum sind. Entwickelt
sich die Resistenz unabhängig von der Gabe eines Anti-
infektivums, wird von primär erworbener Resistenz ge-
sprochen. Bei der sekundär erworbenen Resistenz tre-
ten die Mutationen unter der Behandlung mit einem Anti-
infektivum auf.
Viele Erreger sind sowohl gegen Penicilline als auch
è gegen Cephalosporine resistent. Welche Form der
Resistenz liegt hier vor?
Sind Erreger gegenüber 2 oder mehr Antiinfektiva resistent,
spricht man von Parallel- bzw. Kreuzresistenz. Voraus-
setzung ist, dass diese Antiinfektiva eine chemische Ver-
wandschaft aufweisen und/oder den gleichen Wirkmecha-
nismus besitzen. Dies ist z.B. bei Penicillinen und Cephalo-
sporinen der Fall, die beide in die Gruppe der β-Lactamanti-
biotika gehören.

Durch welche Maßnahmen können Sie im klini-
è schen Alltag einer Resistenzentwicklung entgegen-
wirken?
Die wichtigste Maßnahmen zur Vermeidung einer Resistenz-
entwicklung ist die korrekte Indikationsstellung: Ein Anti-
infektivum darf nur dann verabreicht werden, wenn tatsäch-
lich eine Infektion mit einem empfindlichen Erreger besteht.
Bei der Applikation muss darauf geachtet werden, dass das
Antiinfektivum in ausreichend hoher Dosierung über einen
hinreichend langen Zeitraum gegeben wird. Bei einer
Langzeitbehandlung mit Antiinfektiva besteht die Gefahr,
dass sich die Resistenz während der Behandlung entwickelt.
Bei der Anwendung von Antiinfektiva mit hoher Resistenz-
entwicklung kann durch eine kombinierte Antiinfektiva-
therapie einer Resistenzentwicklung vorgebeugt werden.
18.1.2 β-Lactamantibiotika
β-Lactamantibiotika sind die größte Antibiotika-
è gruppe. Welche Wirkstoffklassen werden bei ihnen
unterschieden?
Das chemische Grundgerüst aller β-Lactamantibiotika ist
der β-Lactamring. Er stellt das eigentliche Wirkzentrum
dar. Zu den β-Lactamantibiotika zählen
" Penicilline,
" Cephalosporine,
" Monobactame und
" Carbapeneme.
Erklären Sie bitte den Wirkmechanismus der β-Lac-
è tamantibiotika!
β-Lactamantibiotika hemmen die Synthese der bakteriellen
Zellwand, die bei grampositiven Bakterien fast zur Hälfte
aus den Mucopeptiden der Mureinschicht besteht. Die Zell-
wand ist für die Überlebensfähigkeit der Erreger wichtig.
Fehlt sie oder wird sie geschädigt kommt es zum Einstrom
von Wasser in die Zelle mit Schwellung und Lyse der Bak-
terien. Angriffspunkt der β-Lactamantibiotika sind die
Transpeptidasen in der Zytoplasmamembran, die für
die Quervernetzung der Mucopeptide und damit für die Sta-
bilität der Zellmembran verantwortlich sind. β-Lactamanti-
biotika haben große strukturelle Ähnlichkeit mit dem
eigentlichen Substrat der Transpeptidasen. Dies ermöglicht
ihnen die Bindung an das aktive Zentrum der Transpepti-
dasen, so dass diese nicht mehr für die notwendige Querver-
netzung zur Verfügung stehen.
18.1 Antibiotika
183
Sie haben angesprochen, dass eine Kombinations-
è therapie zur Vermeidung einer Resistenzentwick-
lung eingesetzt wird. Kennen Sie noch weitere Indikatio-
nen für die kombinierte Gabe von Antiinfektiva?
Klassische Indikationen für den Einsatz einer Kombinations-
therapie sind
" Mischinfektionen, die durch ein Antiinfektivum allein
nicht beherrscht werden können und
" lebensbedrohliche Infektionen, bei denen der Erreger-
nachweis nicht sofort möglich ist.
Merke Eine Kombinationstherapie ist nur dann sinn-
voll, wenn
" jedes einzelne Antibiotikum in vollwirksamer Dosie-
rung gegeben wird,
" die Kombinationspartner durch unterschiedliche
Wirkmechanismen synergistisch wirken und
" die Kombinationspartner keine Kreuzresistenz auf-
weisen.
Beschreiben Sie das Erregerspektrum von Peni-
è cillin G!
Das Wirkspektrum von Penicillin G erstreckt sich v.a. auf den
grampositiven Bereich. Erfasst werden grampositive Kok-
ken wie z.B. Streptokokken, Pneumokokken und nicht-Peni-
cillinase-bildende Staphylokokken sowie grampostive Stäb-
chen wie Corynebakterien und Chlostridien. Es werden aber
auch einige gramnegative Keime wie Meningokokken und
Gonokokken, Anaerobier und Spirochäten wie Treponema
pallidum, Leptospiren und Borrelien erfasst.
Was müssen Sie bei der Applikation von Penicillin G
è beachten?
Penicillin G kann nur intravenös appliziert werden, da es
säurelabil ist. Nach oraler Zufuhr wird es durch die Magen-
säure inaktiviert und damit unwirksam.
Gibt es eine Alternative zur Penicillin G, die auch
è oral verabreicht werden kann?
Penicillin V eignet sich dank seiner Säurefestigkeit für die
orale Anwendung.
Merke Obwohl Penicillin V nach oraler Gabe gut re-
sorbiert wird, werden durch die schnelle renale Elimina-
tion nur geringe Plasmakonzentrationen erreicht. Es
eignet sich daher nur zur Therapie hochempfindlicher
Erreger.
184 18 Therapie von Infektionskrankheiten
Was verstehen Sie unter dem Begriff Depotpeni-
è cilline? Nennen Sie 2 klassische Indikationen für
deren Einsatz!
Depotpenicilline werden durch Salzbildung der Penicilline
mit Procain oder Benzathin hergestellt. Diese Komplexe
sind schwer wasserlöslich und müssen intramuskulär appli-
ziert werden. Durch die langsame aber stetige Freisetzung
des Wirkstoffs aus der Komplexverbindung werden konti-
nuierliche Plasmaspiegel erreicht. Klassische Einsatzge-
biete sind die Langzeittherapie der Lues und die Langzeit-
prophylaxe bei rheumatischem Fieber.
Was geschieht, wenn Sie Depotpenicilline ver-
è sehentlich intravenös applizieren?
Bei intravenöser Applikation von Depotpenicillinen kann es
zum sog. Hoigné-Syndrom kommen. Klassische Symptome
sind Angstzustände und Bewusstseinsstörungen durch
kristalline Mikroembolien in Lunge und Gehirn. Typisch ist
ein Abklingen der Symptome nach etwa 20 Minuten.
Penicillin G und V werden aufgrund ihres schmalen
è Erregerspektrums auch als Schmalspektrumpeni-
cilline bezeichnet. Kennen Sie Pencillinderivate mit er-
weitertem Erregerspektrum?
Durch unterschiedliche Substituenten an der 6-Amino-
gruppe des Penicillins entstehen Derivate, die neben einer
verbesserten Säure- bzw. β-Lactamase-Stabilität auch
zu einer Erweiterung des Wirkspektrums im gramnega-
tiven Bereich führen. Zu den Penicillinen mit erweitertem
Erregerspektrum, v.a. im gramnegativen Bereich gehören:
" Die Aminopenicilline Ampicillin und Amoxicillin und
" die Acylaminopenicilline Azlocillin, Mezlocillin und Pipe-
racillin. Letzteres wirkt auch gegen Pseudomonas aerugi-
nosa.
Obwohl beide Aminopenicilline säurestabil sind,
è wird in der oralen Therapie Amoxicillin der Vorzug
gegeben. Können Sie kurz erklären warum?
Von den beiden Aminopenicillinen besitzt Amoxicillin die
deutlich bessere orale Bioverfügbarkeit und Verträglich-
keit. Ampicillin wird nur zu etwa 50% aus dem Magen-
Darm-Trakt resorbiert, nach Nahrungsaufnahme sinkt die
Resorptionsquote weiter. Durch die lange Verweildauer im
Darm wird die physiologische Darmflora geschädigt, so
dass es häufiger zu gastrointestinalen Nebenwirkungen
kommt.
Sie diagnostizieren bei einem Patienten einen
è chronischen Abszess und wollen nach der Drainage
des Eiters ein Antibiotikum verabreichen. Welches Anti-
biotikum würden Sie verschreiben?
Der häufigste Erreger chronischer Abszesse ist Staphylo-
kokkus aureus. Zahlreiche Staphylokokken sind in der
Lage, eine Penicillinase zu bilden, die den β-Lactamring
der Penicilline zerstört und die Antibiotika damit unwirk-
sam macht. Hier können dann die penicillinasefesten
Penicilline wie Oxacillin oder Flucloxacillin eingesetzt wer-
den, die dank ihrer Säurestabilität auch oral verabreicht
werden können.
Merke Penicillinasefeste Penicilline werden auch als
„Staphylokokkenpenicilline“ bezeichnet. Mit Ausnahme
der Penicillinase-bildenden Staphylokokken ist ihr Erre-
gerspektrum aber im Vergleich zu Penicillin G deutlich
eingeschränkt!
Die Fähigkeit zur Penicillinasebildung ist wesentlich
è an der Resistenzentwicklung gegen β-Lactamanti-
biotika beteiligt. Kennen Sie eine Möglichkeit, diesen
Resistenzmechanismus zu umgehen?
β-Lactamantibiotika können mit den β-Lactamase-Hem-
mern Sulbactam oder Clavulansäure kombiniert werden.
Diese enthalten einen eigenen β-Laktamring, der kovalent
an die bakterielle β-Lactamase bindet und diese irreversibel
inaktiviert. Hierdurch wird das Wirkspektrum der β-Lactam-
antibiotika gegenüber Staphylokokken und gramnegativen
Bakterien deutlich verbreitert. Im Handel sind fixe Arznei-
mittelkombinationen vorhanden, z.B. Amoxicillin und Cla-
vulansäure.
Nennen Sie bitte die wichtigste Nebenwirkung der
è Penicilline!
Die häufigste und klinisch bedeutsamste Nebenwirkung der
Penicilline ist die Penicillinallergie. Sie betrifft etwa 1–10%
der Patienten und kann von lokalen Symptomen wie Urti-
karia und Pruritus bis hin zum anaphylaktischen Schock
reichen.
Merke Insgesamt zählen die Penicilline zu den neben-
wirkungsärmsten Antibiotika. Ihre toxische Wirkung ist
sehr gering. Bei sehr hohen Dosierungen oder Patienten
mit Niereninsuffizienz können Penicilline durch ihre
GABA-antagonistische Wirkung zu Krampfanfällen füh-
ren.
Einer allergischen Reaktion geht immer eine Phase
è der Sensibilisierung voraus. Dies bedeutet, dass all-
ergische Symptome immer erst nach Zweitkontakt mit
dem auslösenden Allergen auftreten. Warum kann es
bei den Penicillinen bereits bei Erstgabe zum Auftreten
allergischer Symptome kommen?
Penicillin ist ein Stoffwechselprodukt von Schimmelpilzen.
Daher kann es durch Kontakt mit Schimmelpilzen bereits
vor Beginn der Penicillintherapie zu einer Sensibilisierung
gekommen sein.

Eine klassische Indikation für den Einsatz von Pe-
è nicillinen ist die Therapie der Lues. Auf welche
Komplikation müssen Sie bei Erstgabe achten und wie
können Sie diese Komplikation verhindern?
Nach Gabe von Penicillin kann es zu einer massiven Frei-
setzung von Endotoxinen aus den absterbenden Bakterien
kommen. Klinisch äußert sich diese Reaktion v.a. durch
Fieber und Schüttelfrost. Die wichtigste Komplikation ist
die Entwicklung eines Endotoxinschocks. Nach dem Erstbe-
schreiber wird dieses Erkrankungsbild auch als Herxheimer-
Reaktion bezeichnet. Durch den prophylaktischen Einsatz
von Glukokortikoiden können die Symptome gemindert
und das Vollbild eines Schocks verhindert werden.
Die zweite große Gruppe der β-Lactamantibiotika
è sind die Cephalosporine. Wie werden diese einge-
teilt?
Cephalosporine unterscheiden sich hinsichtlich ihrer anti-
bakteriellen Aktivität und ihrer pharmakokinetischen
Eigenschaften. Sie werden abhängig von ihrer Applikations-
weise in parenteral bzw. oral verabreichbare Substanzen
unterteilt. Innerhalb dieser Gruppen erfolgt eine weitere
Differenzierung in Abhängigkeit von ihrem Wirkspektrum
im gramnegativen Bereich, das durch ihre Stabilität gegen-
über der β-Lactamase gramnegativer Bakterien bestimmt
wird.
Merke Cephalosporine sind gegenüber der β-Lacta-
mase grampostiver Bakterien deutlich stabiler als Peni-
cilline!
Beschreiben Sie bitte kurz die 3 Gruppen der par-
è enteral applizierbaren Cephalosporine mit ihrem
Einsatzgebiet!
Zu den parenteral applizierbaren Cephalosporinen ge-
hören:
" Die „Basis-Cephalosporine“, die auch unter dem Begriff
„Cefazolin-Gruppe“ zusammengefasst werden. Sie ha-
ben ein schmales Wirkspektrum, das Enterobakterien
und Penicilllinase-bildende Staphylokokken umfasst. Sie
werden bei leichten Infektionen und zur perioperativen
Prophylaxe eingesetzt.
" Die Intermediär-Cephalosporine, auch als „Cefuroxim-
Gruppe“ bezeichnet, weisen eine höhere Stabilität ge-
genüber der β-Lactamase gramnegativer Keime auf
und besitzen damit ein breiteres Wirkspektrum. Neben
Streptokokken und Penicillinase-bildenden Staphylokok-
ken werden auch Penicillinase-bildende Gonokokken
und Meningokokken, Haemophilus influenzae und ande-
re gramnegative Keime erfasst. Problemkeime wie Pro-
teus vulgaris, Pseudomonas und Enterokokken sind aller-
dings resistent. Sie werden z.B. bei nosokomialen Pneu-
monien, Septikämien sowie postoperativen Harnwegs-
und Wundinfektionen angewandt.
18.1 Antibiotika
185
" Die Breitspektrum-Cephalosporine bzw. „Cefotaxim-
Gruppe“ weist ein sehr breites Erregerspektrum auf,
das auch den Problemkeim Pseudomonas aeruginosa
einschließt. Ihr Einsatzgebiet sind lebensbedrohliche In-
fektionen mit β-lactamasefesten Erregern.
Merke Das erweiterte Spektrum der Intermediär- bzw.
Breitspektrumcephalosporine im gramnegativen Be-
reich geht mit einem zunehmenden Wirkverlust gegen-
über grampositiven Bakterien einher!
Welchen Vorteil besitzt Cefotaxim gegenüber den
è anderen Cephalosporinen?
Im Vergleich zu den anderen Cephalosporinen wird Cefo-
taxim nicht renal, sondern biliär über den enterohepa-
tischen Kreislauf eliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit
liegt mit 8 Stunden deutlich über derjenigen der anderen
Cephalosporine, die etwa nach 1–2 Stunden ausgeschieden
werden. Für die klinische Praxis bedeutet dies, dass nur bei
Cefotaxim eine 1-mal tägliche Gabe ausreicht.
Nennen Sie die wichtigste Indikation für den Ein-
è satz von Oralcephalosporinen!
Die Oralcephalosporine Cefachlor, Cefalexin und Cefadroxil
wirken fast ausschließlich gegen grampositive Kokken. Sie
sind daher eine gute Alternative für Patienten mit Peni-
cillinallergie.
Mit welcher fast obligaten Nebenwirkung müssen
è Sie bei Gabe von Oralcephalosporinen rechnen?
Oralcephalosporine werden nur schlecht resorbiert, etwa
80% des Wirkstoffs verbleibt im Darm. Durch die Störung
der physiologischen Darmflora kommt es bei fast allen
Patienten zu Diarrhöen.
Merke Durch den Eingriff in die physiologische Darm-
flora begünstigen Oralcephalosporine die Überwuche-
rung des Darms mit dem toxinbildenden Clostridium dif-
ficile. Dies kann zur Entwicklung einer pseudomembra-
nösen Kolitis mit Gefahr der Darmperforation führen.
Welche Gruppe der β-Lactamantibiotika hat das
è breiteste Wirkungsspektrum?
Das breiteste Wirkspektrum unter den β-Lactamantibioti-
ka haben die beiden Carbapeneme Imipenem und Mero-
penem. Sie sind ausgesprochen β-lactamasestabil und
wirken auf grampositive und -negative Keime einschließlich
der Anaerobier.
Merke Das Einsatzgebiet der Carbapeneme sind
schwere, lebensbedrohliche Infektionen durch resis-
tente, überwiegend gramnegative Bakterien. Sie gelten
als absolute Reserveantibiotika.
186 18 Therapie von Infektionskrankheiten

Was müssen Sie bei der Gabe von Imipenem beach-
è ten?
Imipenem wird rasch durch Dipeptidasen in renalen Tu-
buluszellen abgebaut. Daher muss es in Kombination mit
Cilastin verabreicht werden, das als kompetitiver Hemmer
der Dipeptidase den Abbau des Antibiotikums hemmt.
In welche Gruppe der β-Lactamantibiotika gehört
è Aztreonam und wann wird es eingesetzt?
Aztreonam ist der einzige Vertreter aus der Gruppe der
Monobactame. Es gilt wie die Carbapeneme als Reserve-
antibiotikum zur Therapie resistenter, überwiegend gram-
negativer Bakterien. Anaerobier und grampositive Erreger
sind resistent.

Merke Da Meropenem gegenüber den renalen Dipep-

tidasen stabiler ist als Imipenem, muss es nicht mit Cilas-
tin kombiniert werden.

Infobox 18.2 β-Lactamantibiotika

β-Lactamantibiotika wirken über Hemmung der bak- auf proliferierende Keime. Auf ruhende Keime üben
teriellen Zellwandsynthese sekundär bakterizid, d.h. sie einen bakteriostatischen, d.h. wachstumhemmen-
sie entfalten ihre bakterizide Wirkung ausschließlich den Effekt aus. β-Lactamantibiotika haben eine große

Tabelle 18.3 Penicilline.

Gruppe Erregerspektrum Indikationen Besonderheiten

Schmalspektrumpenicilline

Benzylpenicillin v.a. grampositive Kokken Initialtherapie der infektiösen penicillinaselabil

(Penicillin G) (Streptokokken, Pneumokokken, Endokarditis Penicillin G: säurelabil,
β-Lactamase-negative Staphylo- Streptokokkeninfektionen daher nur i.v.-Gabe mög-
Phenoxymethyl- kokken) (Angina, Scharlach, Erysipel) lich
penicillin gramnegative Stäbchen Pneumokokkeninfektionen Penicillin V: säurestabil,
(Penicillin V) (Corynebakterium diphtheriae, (HNO-Trakt, Atemwege) daher auch oral verab-
Clostridien) reichbar
Meningokokkenmeningitis
gramnegative Kokken
Tetanus
(Neisserien)
Diphtherie
Spirochäten
Lues
Leptospirose

Isoxazolylpenicilline β-Lactamase-positive Staphylokokkeninfektionen penicillinasefest

(z.B. Oxacillin, Staphylokokken gute Wirksamkeit nur bei
Flucloxacillin) Penicillinase-bildenden
Staphylokokken
nicht gegen Penicillin-G-
empfindliche Stämme

Breitspektrumpenicilline

Aminopenicilline erweitertes Spektrum im Infektionen im HNO-Bereich säurestabil

(Ampicillin und gramnegativen Bereich Harnwegsinfektionen Amoxicillin besser bei
Amoxicillin) (Escherichia coli, Proteus, oraler Anwendung, da
Listeriose
Haemophilus influenzae) höhere Resorptionsquote

Acylaminopenicilline sehr breites Spektrum, auch Reserveantibiotikum bei säurelabil, daher nur
(Mezlocillin, gramnegative Problemkeime nosokomialen Infektionen i.v.-Gabe möglich
Piperacillin) (Proteus, Klebsiellen und durch gramnegative Problem-
Pseudomonas) keime

è
 18.1 Antibiotika
187

è Infobox 18.2

therapeutische Breite, sind in der Regel gut verträglich Penicilline

und zeichnen sich durch langsame oder keine Resistenz-
entwicklung unter der Therapie aus. Ihr Nachteil ist die Merke Penicilline sind aufgrund ihrer großen thera-
schlechte Gewebegängigkeit, so dass sie nicht zur The- peutischen Breite für viele Infektionen Antibiotika der
rapie von Infektionen mit intrazellulären Erregern ge- 1. Wahl.
eignet sind.
Penicilline werden abhängig von ihrem Erregerspekt-
rum in Schmal- und Breitsspektrumpenicilline unterteilt
(Tab. 18.3).

Tabelle 18.4 Cephalosporine.

Gruppe Erregerspektrum Indikationen Besonderheiten

parenterale Cephalosporine

I Basis-Cephalosporine v.a. grampositive Kokken
(Cefazolin-Gruppe) (auch β-Lactamasebildende
Keime)
nur schwach wirksam gegen
gramnegative Keime
leichte Infektionen (Wund-, stabil gegenüber der β-Lacta-
Gelenk-, Harnwegsinfektio- mase von Staphylokokken
nen, ambulante Pneumonien) empfindlich gegenüber der
perioperative Prophylaxe β-Lactamase gramnegativer
Bakterien

II Intermediär-Cephalo- erweitertes Wirkspektrum nosokomiale Pneumonien stabil gegenüber der β-Lacta-

sporine (Cefuroxim- im gramnegativen Bereich Septikämien mase von Staphylokokken
Gruppe) (z.B. Haemophilus influenzae, erhöhte Stabilität gegenüber
postoperative Harnwegs-
E. coli, Klebsiellen) der β-Lactamase gramnega-
und Wundinfektionen
tiver Keime
keine Wirksamkeit gegenüber
Pseudomonas und Proteus

III Breitspektrum-Cephalosporine

IIIa Cefotaxim-Gruppe sehr breites Erregerspektrum
im gramnegativen Bereich
(z.B. Klebsiellen, Proteus),
aber nicht Pseudomonas
IIIb Ceftazidim-Gruppe wie IIIa, inkl. Pseudomonas
(„Pseudomonas-
Cephalosporine)
Reservepräparate für
nosokomiale Infektionen
vorwiegend durch gram-
negative Bakterien
sehr hohe Stabilität gegenüber
der β-Lactamase gramnega-
tiver Keime
keine ausreichende Wirkung
gegenüber Staphylokokken

Oralcephalosporine

I Cefalexin-Gruppe v.a. grampositive Kokken Kontraindikationen gegen

(s. Cefazolingruppe) penicillinasefeste Penicilline
leichte Infektionen von Atem-
trakt, Weichteilen und Harnwegen

II Loracarbef stärkere Aktivität gegen

gramnegative Stäbchen
(z.B. Haemophilus influenzae)

III Cefixim s. Cefotaxim-Gruppe Atemwegs- und Harnwegs-

infektionen
akute Otitis media
Tonsillitis

è
188 18 Therapie von Infektionskrankheiten

è Infobox 18.2

Cephalosporine Carbapeneme und Monobactame

Die grundlegende Einteilung der Cephalosoprine rich-
tet sich nach ihrer Applikationsweise (oral/parenteral).
In Abhängigkeit von ihrem Wirkspektrum im gram-
negativen Bereich werden 3 Gruppen unterschieden
(Tab. 18.4).
Beide Wirkstoffe sind Reserveantibiotika, die bei le-
bensbedrohlichen Infektionen durch ansonsten resis-
tente Keime eingesetzt werden.

Tabelle 18.5 Carbapeneme und Monobactame.

Substanzen Erregerspektrum Indikationen Besonderheiten

Carpapeneme grampositive Keime Reserveantibiotikum bei Imipenem darf nur in

(Imipenem/Meropenem1) gramnegative Keime bedrohlichen Infektionen Kombination mit Cilastin
inkl. Pseudomonas und durch resistente Keime verabreicht werden!
Enterobakterien Penicillin- bzw.
Anaerobier Cephalosporinallergie

Monobactame (Aztreonam) fast alle gramnegativen Reserveantibiotikum bei Grampostive Erreger

Keime bedrohlichen Infektionen und Anaerobier sind
durch resistente Keime resistent.
1
Meropenem wirkt im Vergleich zu Imipenem besser auf gramnegative Keime und schlechter auf grampositive Kokken.

18.1.3 Glykopeptidantibiotika

Beschreiben Sie den Wirkmechanismus und das Er-
è regerspektrum der Glykokopeptidantibiotika!
Glykopeptidantibiotika wie Vancomycin und Teicoplanin
hemmen die bakterielle Zellwandsynthese. Sie haben
ein schmales Erregerspektrum, das sich ausschließlich
auf den grampostiven Bereich erstreckt. Besonders emp-
findlich sind Staphylokokken und Streptokokken. Gram-
negative Keime sind resistent.
Glykopeptidantibiotika wie Vancomycin und Teico-
è planin werden enteral nicht resorbiert, so dass sie
in der Regel intravenös verabreicht werden müssen. Ken-
nen Sie eine Ausnahme?
Patienten mit pseudomembranöser Kolitis erhalten Vanco-
mycin oral. Ursache der Erkrankung ist eine Überwucherung
der Darmschleimhaut mit Clostridium difficile. Durch die
orale Gabe von Vancomycin wird eine Darmsanierung er-
reicht.
Sie ordnen bei einem Patienten mit Oxacillin-resis-
è tenten Staphylokokken eine systemische Therapie
mit Vancomycin an. Kurze Zeit nach Injektion von Vanco-
mycin beobachten Sie bei Ihrem Patienten eine Rötung
der gesamten oberen Körperhälfte. Wie kommt es zu
dieser Veränderung?
Wird Vancomycin zu schnell infundiert, kann es zu einer
Histaminfreisetzung im Körper kommen. Klinisch äußert
sich diese als sog. „Red-man-“ oder „Flush-Syndrom“.
Welche beiden Organe müssen unter Therapie mit
è Glykopeptiden besonders kontrolliert werden?
Glykopeptide wirken oto- und nephrotoxisch, daher sollte
regelmäßig eine Überprüfung der Nierenfunktion und des
Hörvermögens erfolgen.
Merke Teicoplanin ist besser verträglich als Vanco-
mycin!

Nennen Sie die wichtigste Indikation für den Einsatz

è von Glyokopeptidantibiotika!
Glykopeptide sind das wichtigste Reserveantibiotikum bei
Infektionen mit Oxacillin-resistenten Staphylokokken.
 18.1 Antibiotika
189

Infobox 18.3 Glykopeptide

Glykopeptide hemmen die bakterielle Zellwandsynthese und wirken sekundär bakterizid.

Tabelle 18.6 Glykopeptide.

Substanzen Erregerspektrum Indikationen Besonderheiten

Vancomycin grampositive Erreger, systemisch: Reserveantibiotikum keine enterale Resorption;

Teicoplanin v.a. Staphylokokken und bei MRSA-Infektionen oder systemische Wirkung nur nach
Streptokokken Penicillinallergie i.v.-Applikation
oral: pseudomembranöse Kolitis Gramnegative Keime sind grund-
(Lokaltherapie) sätzlich resistent.

18.1.4 Aminoglykoside

Aminoglykoside hemmen die bakterielle Protein- Merke

è synthese, wirken aber dennoch bakterizid. Wie
können Sie dies erklären?
Aminoglykoside hemmen die bakterielle Proteinsynthese
durch Bindung an die 30S-Untereinheit der Ribosomen. Dies
führt zu Ablesefehlern der messenger-RNA und zur Produk-
tion funktionsuntüchtiger Proteine. Diese werden u.a. in
die Zytoplasmamembran eingebaut und führen zu erhöhter
Zellmembranpermeabilität und Lyse des Erregers.
Bei welchen Infektionen werden Aminoglykoside
è eingesetzt?
Aminoglykoside wie Gentamicin oder Tobramycin gehören
zu den Breitspektrumantibiotika mit guter Wirkung gegen
Staphylokokken, die meisten Enterobakterien und Pseudo-
monas aeruginosa. Ihr Haupteinsatzgebiet sind schwere,
lebensbedrohliche Infektionen wie Sepsis, Endokarditis
oder Peritonitis, die durch andere Antibiotika nicht erreicht
werden.
Merke Streptokokken sind typischerweise resistent ge-
genüber Aminoglykosiden. Im klinischen Sprachgebrauch
wird auch von der „Streptokokkenlücke“ der Aminogly-
koside gesprochen.
Die geeignetesten Kombinationspartner aus
der Gruppe der β-Lactamantibiotika sind Penicillin G, V
oder die Aminopenicilline. Auf Cephalosporine sollte
möglichst verzichtet werden, da sie in hoher Dosierung
nephrotoxisch wirken und damit die Nephrotoxizität der
Aminoglykoside verstärken.
Aminoglykoside werden enteral nicht resorbiert,
è müssen also zur systemischen Therapie intravenös
verabreicht werden. Kennen Sie eine Indikation für die
orale Gabe eines Aminoglykosids?
Die fehlende enterale Resorption der Aminoglykoside nutzt
man bei Patienten mit Leberzirrhose, um den Darm von
ammoniakbildenden Bakterien zu befreien.
Aminoglykoside werden trotz ihrer guten Wirk-
è samkeit nur als Reservemittel bei schweren, lebens-
bedrohlichen Infektionen mit gramnegativen Keimen
eingesetzt. Wissen Sie warum?
Aminoglykoside haben eine sehr geringe therapeutische
Breite. Im Vordergrund der unerwünschten Wirkungen ste-
hen die Nephro- und die Ototoxizität. Typisch ist eine
Anreicherung in tiefen Kompartimenten:
" Aminoglykoside akkumulieren in der Peri- und Endo-

lymphe und schädigen die Sinneszellen des Innenohrs.

Aminoglykoside werden für die Therapie lebens- Klinische Symptome sind Innenohrschwerhörigkeit,
è bedrohlicher Infektionen häufig mit β-Lactamanti- Gleichgewichtsstörungen, Tinnitus und Nystagmus. Die
biotika kombiniert. Welchen Vorteil bietet diese Kombi- Ototoxizität ist in der Regel irreversibel.
nation? " Durch die Anreicherung der Aminoglykoside in den Tu-

buluszellen der Niere werden diese geschädigt und es

Die Kombination von Aminoglykosiden mit β-Lactam-
kommt zum Auftreten einer zunächst reversiblen Pro-
antibiotika wirkt synergistisch. β-Lactamantibiotika schädi-
teinurie. In schweren Fällen – insbesondere bei Kombina-
gen die Zellwand, so dass Aminoglykoside leichter in die
tion mit anderen nephrotoxischen Substanzen – kann es
Bakterienzelle eindringen können.
zur Entwicklung eines akuten Nierenversagens kom-
men.
190 18 Therapie von Infektionskrankheiten
Merke Aminoglykoside dürfen nicht mit anderen
nephrotoxischen Substanzen wie z.B. Schleifendiuretika,
Cephalosporinen, Glykopeptidantibiotika, Ciclosporin
oder Amphotericin B kombiniert werden, da es ansons-
ten zur Potenzierung der nephrotoxischen Wirkung
kommt.
Ein Patient mit bekannter Myasthenia gravis ent-
è wickelt eine schwere Pyelonephritis mit dem
Problemkeim Proteus vulgaris. Er soll das Aminoglykosid
Gentamicin erhalten. Was halten Sie von dieser Therapie-
entscheidung?
Aminoglykoside wirken über eine Blockade der neuro-
muskulären Endplatte muskelrelaxierend. Dieser Effekt
macht sich unter normalen Bedingungen klinisch nicht be-
merkbar. Werden Aminoglykoside allerdings bei Patienten
mit Myasthenia gravis oder in Kombination mit Muskelrela-
xanzien wie Succinylcholin verabreicht, kann es zur Läh-
mung der Atemmuskulatur mit Gefahr des Atemstills-
tands kommen.
Infobox 18.4 Aminoglykoside
Aminoglykoside führen zu einer Hemmung der bakte-
riellen Proteinsynthese. Durch Einbau funktionsun-
tüchtiger Proteine in die Zytoplasmamembran wird
Tabelle 18.7 Aminoglykoside.
Substanzen Erregerspektrum
Gentamicin gramnegative Keime, inkl.
Tobramycin Problemkeime wie
Enterobakterien und
Amikacin
Pseudomonas aeruginosa
Neomycin
Staphylokokken
1
Anaerobe Bakterien sind resistent, da die aktive Aufnahme von Aminoglykosiden an einen oxidativen Stoffwechsel gebunden ist.
18.1.5 Makrolide und Ketolide
In Ihre Kinderarztpraxis kommt eine Mutter mit ih-
è rem 6-jährigen Sohn, der unter den typischen
Symptomen einer atypischen Pneumonie leidet. Wel-
ches Antibiotikum würden Sie verschreiben?
Ambulant erworbene, atypische Pneumonien werden in
der Regel durch intrazelluläre Erreger wie Mykoplasmen,
Chlamydien oder Legionellen ausgelöst. Um wirksam zu
Durch welche Applikationsform können Sie die
è Toxizität der Aminoglykoside senken?
Aminoglykoside müssen parenteral verabreicht werden.
Wichtig für eine gute Wirksamkeit und niedrige Toxizität
ist, dass die gesamte Tagesdosis auf einmal in Form einer
Bolusinfusion verabreicht wird. Aminoglykoside gehören
zu den Substanzen mit stark konzentrationsabhängiger
Bakterizidie: Während die antibakterielle Wirkung von
der Spitzenkonzentration abhängt, korreliert ihre Toxizität
mit der Dauer der Behandlung und den Talspiegeln.
Merke Aminoglykoside sollten nach Möglichkeit nicht
länger als 8 Tage verabreicht werden, da ihre Toxizität mit
zunehmender Behandlungsdauer zunimmt.
Was versteht man unter dem postantibiotischen
è Effekt der Aminoglykoside?
Aminoglykoside zeigen einen konzentrationsabhängigen
postantibiotischen Effekt. Dies bedeutet, dass sie auch
dann noch das Bakterienwachstum hemmen, wenn ihre
Konzentration unter die minimale Hemmkonzentration ab-
gesunken ist. Ursache für diesen Effekt ist eine hohe Bin-
dungsaffinität der Aminoglykoside an Erregerproteine.
die Zellmembranpermeabilität erhöht und die Zelle
lysiert. Aminoglykoside wirken sekundär bakterizid.
Indikationen Besonderheiten
systemisch: Reserveantibiotika kaum wirksam bei Strepto-,
bei lebensbedrohlichen Pneumo-, Meningo- und
Infektionen wie Sepsis, Enterokokken, Haemophilus
Endokarditis oder Peritonitis influenzae und Anaerobiern1
oral: Leberzirrhose keine enterale Resorption,
(Lokaltherapie) daher i.v.-Gabe
stark oto- und nephrotoxisch
sein, müssen die eingesetzten Antibiotika daher in der Lage
sein, in die Zellen einzudringen und sich dort anzureichern.
Zu den Antibiotika mit guter Gewebegängigkeit gehören
Makrolide, Tetrazykline und Fluorchinolone der Gruppen
III und IV. Bei einem 6-jährigen Patienten kommt nur eine
Therapie mit Makroliden in Frage, da Tetrazykline und Chi-
nolone in diesem Alter kontraindiziert sind.
 18.1 Antibiotika
191

Merke Makrolide sind oral anwendbare Schmalspek-
trumantibiotika mit Penicillin G-ähnlichem Wirkspek-
trum. Sie werden daher häufig bei Penicillinallergie einge-
setzt. Im Vergleich zu β-Lactamantibiotika, die sich fast
ausschließlich im Extrazellulärraum verteilen und nur
schlecht in das Gewebe penetrieren, sind Makrolide durch
ihre gute Gewebegängigkeit auch bei Infektionen durch
intrazelluläre Keime wirksam.
Welche Vorteile besitzen die neueren Makrolide
è gegenüber der Ursprungssubstanz Erythromycin?
Erythromycin ist säurelabil, die Resorption ist stark nah-
rungsabhängig. Neuere Makrolide sind säurestabil. Durch
die verbesserte Bioverfügbarkeit können sie niedriger do-
siert werden und verursachen weniger gastrointestinale Ne-
benwirkungen als Erythromycin. Außerdem sind Halbwerts-
zeit und antibakterielle Aktivität höher.
Wie wirken Makrolidantibiotika?
è lung. Ihr Wirkmechanismus entspricht dem der Makrolide.
Merke Ein großes Problem der Makrolide ist eine
schnelle Resistenzentwicklung!
Sie wollen bei einem Patienten mit Legionellen-
è pneumonie Clarithromycin einsetzen. Aufgrund
einer Glomerulonephritis ist die Nierenfunktion deutlich
eingeschränkt. Können Sie das Makrolid dennoch in sei-
ner Standarddosierung verabreichen?
Ja. Makrolide werden hepatisch metabolisiert und über die
Galle ausgeschieden. Die renale Elimination ist so gering,
dass keine Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz notwen-
dig ist.
Wo ordnen Sie das neue Antibiotikum Telithro-
è mycin ein?
Telithromycin ist das bislang einzige Präparat aus der
Gruppe der Ketolide. Ketolide sind eine Weiterentwick-
lung der Makrolide mit verminderter Resistenzentwick-

Makrolide hemmen die bakterielle Proteinsynthese durch Merke Telithromycin wird bei sekundärer Makrolid-
Bindung an die 50S-Untereinheiten der Ribosomen. Sie wir- resistenz gegen Streptokokken und Pneumokokken ein-
ken bakteriostatisch. gesetzt.

Infobox 18.5 Makrolide und Ketolide

Makrolide Ketolide
Makrolide hemmen die bakterielle Proteinsynthese und Ketolide sind säurestabile Erythromycin-Abkömmlinge
wirken bakteriostatisch. Klassische Einsatzgebiete sind (→ orale Gabe möglich) mit verminderter Resistenzent-
Allergien gegen β-Lactamantibiotika und Infektionen wicklung.
mit intrazellulären Erregern.
Merke Telithromycin wird bei sekundärer Makrolid-
resistenz gegen Streptokokken und Pneumokokken ein-
gesetzt.

Tabelle 18.8 Makrolide.

Substanzen Erregerspektrum Indikationen Besonderheiten

Erythromycin Penicillin-ähnliches Spektrum: Penicillin-Allergie säurelabil

(ältestes Präparat) Streptokokken, Chlostridien,
Neisserien, Bordetella pertus-
sis, Spirochäten, Listerien
intrazelluläre Erreger: Myko-
plasmen, Ureaplasmen,
Chlamydien, Legionellen
Keuchhusten heute praktisch nicht mehr
verwendet
Urogenitalinfektionen
durch Chlamydien oder
Ureaplasmen
Pneumonien durch Legio-
nellen, Mykoplasmen

neuere Präparate: wie Erythromycin wie Erythromycin säurestabil, daher auch oral einsetzbar
Clarithromycin Helicobacter-Eradikation im Vergleich zu Erythromycin:
Roxithromycin (Clarithromycin) längere HWZ, bessere antibakterielle
Aktivität
Azithromycin
Enzyminduktoren
192 18 Therapie von Infektionskrankheiten

18.1.6 Lincosamide

Welches Antibiotikum wird besonders häufig in der
è Traumatologie und Orthopädie eingesetzt?
In der Traumatologie und Orthopädie werden häufig Patien-
ten mit Knocheninfektionen behandelt. Mittel der Wahl bei
Knocheninfektionen sind Lincosamide, da sie sehr gut in
Weichteilgewebe und Knochen penetrieren. Klassische
Einsatzgebiete sind
" die Staphylokokken-Osteomyelitis bei Oxacillinresis-
Wie beurteilen Sie die Kombination von Lincosami-
è den und Makroliden?
Diese Kombination ist wenig sinnvoll, da beide Substanz-
gruppen denselben Wirkmechanismus besitzen. Bei kom-
binierter Gabe konkurrieren sie um die Bindungstelle an der
50S-Untereinheit der Ribosomen und schwächen sich da-
durch gegenseitig ab.

tenz und Eine Patientin mit Staphylokokken-Osteomyelitis

" Sternuminfektionen nach thoraxchirurgischen Eingrif-
fen.
Beschreiben Sie das Erregerspektrum der Lincosa-
è mide!
Zum Erregerspektrum der Lincosamide gehören
" grampositive Keime, insbes. Staphylokokkus aureus,
" Anaerobier und
" Toxoplasma gondii.
Merke Clindamycin wird zusammen mit Pyrimetha-
min auch bei Toxoplasmose eingesetzt.
è erhält Clindamycin oral. Einige Tage nach Therapie-
beginn klagt sie über Fieber, starken Durchfall mit Blut-
beimengung, Bauchkrämpfe und Übelkeit. Um welches
Krankheitsbild handelt es sich hierbei?
Die Patientin weist die typischen Symptome einer schweren
Dickdarmentzündung auf. Die wahrscheinlichste Diagnose
ist die pseudomembranöse Kolitis, die durch Clindamycin
ausgelöst werden kann. Unter der Antibiotikagabe kommt
es zur Selektion toxinbildender Clostridium-difficile-Stämme,
die die Darmschleimhaut überwuchern und schädigen.
Wie behandeln Sie Ihre Patientin mit pseudomem-
è branöser Kolitis?
Selbstverständlich muss das auslösende Antibiotikum ab-
gesetzt werden. Anschließend erfolgt eine Darmsanierung
mit Metronidazol oder Vancomycin.

Infobox 18.6 Lincosamide

Lincosamide hemmen die bakterielle Proteinsynthese sind Allergien gegen β-Lactamantibiotika, Weichteil-
und wirken bakteriostatisch. Da sie an derselben Ziel- und Knocheninfektionen und Infektionen mit intrazel-
struktur ansetzen wie Makrolide (50-S-Unterheit) be- lulären Erregern.
steht eine Parallelresistenz. Klassische Einsatzgebiete

Tabelle 18.9 Lincosamide.

Substanzen Erregerspektrum Indikationen Besonderheiten

Clindamycin grampositive Keime, Staphylokokken-Osteomyelitis Die orale Bioverfügbarkeit von

Lincomycin insbes. Staphylokokkus abdominelle und gynäkologische Clindamycin ist besser
aureus Anaerobier-Infektionen häufig Parallelresistenz mit
Anaerobier ZNS-Toxoplasmose Makroliden
Toxoplasma gondii wichtigste Nebenwirkung:
pseudomembranöse Kolitis

18.1.7 Tetrazykline
Tetrazykline gehören zu den Breitspektrumanti-
è biotika, ihre Wirkung erstreckt sich auf viele gram-
positive und gramnegative Keime. Warum ist ihre Bedeu-
tung im klinischen Alltag dennoch in den letzten Jahren
zurückgegangen?
Durch die jahrzehntelange Anwendung der Tetrazykline sind
viele klinisch bedeutsame Erreger resistent geworden. Sie
zählen daher heute zu den Antibiotika der 2. Wahl.
Bei welchen Erkrankungen zählen die Tetrazykline
è nach wie vor zu den Standardmitteln?
Indikationen für den Einsatz von Tetrazyklinen wie z.B.
Doxycyclin sind
" Infektionen mit intrazellulären Keimen, z.B. Mykoplas-
men, Rickettsien und Chlamydien,
" die Therapie von Borreliose, Brucellose und Yersiniose
und
" die Langzeittherapie bei mittelstarker Akne vulgaris.
Welche beiden Tetrazykline werden heute ange-
è wendet?
Standardtetrazykline sind Doxycyclin und Minocyclin. Sie
sind im Vergleich zu den älteren Tetrazyklinen lipophiler
und besitzten dadurch eine deutlich bessere orale Biover-
fügbarkeit.
Erklären Sie den Wirkmechanismus der Tetrazyk-
è line!
Tetrazykline hemmen die bakterielle Proteinbiosyn-
these. Sie binden an die 30-S-Untereinheit der Ribosomen
und verhindern die Anlagerung der Aminoacyl-tRNA an
ihre Akzeptorstelle. Dadurch wird die Verlängerung der
Peptidkette unterbrochen und die Keimproliferation ge-
hemmt.
Welche 3 Patientengruppen sind von der Anwen-
è dung der Tetrazykline ausgeschlossen?
Grundsätzlich gilt: Kinder unter 8 Jahren, Schwangere und
Stillende dürfen keine Tetrazykline erhalten. Tetrazykline
binden an Kalzium und werden in diesem Komplex in Kno-
chen und Zähne eingelagert. An den Zähnen führt dies zu
irreversiblen Schädigungen, die sich als gelblich-braune
Verfärbungen, Schmelzdefekte und erhöhte Kariesanfäl-
ligkeit zeigen. Durch die reversible Einlagerung in den Kno-
chen kommt es zur Hemmung des Knochenwachstums mit
erhöhter Frakturanfälligkeit.
Merke Tetrazykline sind bei Kindern bis zum Ab-
schluss der Zahnmineralisation kontraindiziert!
18.1 Antibiotika
193
Sie verschreiben einer jungen Akne-Patientin Doxy-
è cyclin. Über welche Einnahmeregeln sollten Sie die
Patientin aufklären?
Bei Einnahme der Tetrazykline mit einem Glas Milch oder
Fruchtsaft kann es durch Komplexbildung mit den 2-werti-
gen Kalziumkationen zu einer Verschlechterung der gast-
rointestinalen Resorption der Tetrazykline kommen. Hier-
durch nimmt die antimikrobielle Wirkung ab. Außerdem
haben Tetrazykline eine direkte schleimhautreizende Wir-
kung, so dass es häufiger zu gastrointestinalen Neben-
wirkungen mit Übelkeit, Erbrechen und Durchfall kommen
kann.
Daher gilt: Zwischen Einnahme der Tetrazykline und dem
Genuss eines Glases Milch oder Fruchtsaft sollte ein Abstand
von 3 Stunden eingehalten werden!
Merke Tetrazykline bilden mit 2- oder 3-wertigen
Kationen schwer lösliche Komplexe, die nur schlecht
resorbiert werden können. Sie dürfen daher nicht gleich-
zeitig mit Antazida oder Eisenpräparaten eingenom-
men werden.
Über welche wichtige Arzneimittelinteraktion müs-
è sen Sie die Patientin bei der Gabe von Tetrazyklinen
unbedingt aufklären?
Tetrazykline können die Wirksamkeit oraler Kontrazep-
tiva abschwächen, so dass es zu ungewollten Schwanger-
schaften kommen kann.
Auf welche Weise beeinflussen Tetrazykline die
è Wirkung oraler Kontrazeptiva?
Östrogene werden in der Leber glukuronidiert und anschlie-
ßend über die Galle ausgeschieden. Unter der Einwirkung
von Bakterien im Darm werden diese Konjugatbindungen
gespalten und die Östrogene über den enterohepatischen
Kreislauf rückresorbiert. Tetrazykline schädigen die phy-
siologische Darmflora, so dass weniger Darmbakterien
zur Konjugatspaltung zur Verfügung stehen. Der Rezirku-
lationskreis der Sexualhormone wird unterbrochen und
es stehen weniger Östrogene zur Verfügung.
194 18 Therapie von Infektionskrankheiten
Infobox 18.7 Tetrazykline
Tetrazykline hemmen die bakterielle Proteinsynthese durch Bindung an die 30S-Untereinheit der Ribosomen. Sie
wirken bakteriostatisch.
Tabelle 18.10 Tetrazykline.
Substanzen Erregerspektrum
Doxycyclin breites Erregerspektrum,
Minocyclin aber viele Resistenzen;
heute v.a. intrazelluläre
Erreger (Mykoplasmen,
Chlamydien), Borrelien,
Yersinien, Brucellen,
Propionibacterium acnes
18.1.8 Sulfonamide und Diaminobenzylpyrimidine (Folsäureantagonisten)
Unter welchem Oberbegriff kann man die Sulfon-
è amide und Diaminobenzylpyrimidine zusammen-
fassen?
Beide Substanzen hemmen die bakterielle Folsäuresynthese,
sie werden daher auch als Folsäureantagonisten bezeich-
net.
Welche Folgen hat ein Folsäuremangel für Bak-
è terien?
Die biologisch aktive Form der Folsäure, das Tetrahydro-
folat, ist als Coenzym an der Synthese von Purinen und
Pyrimidinen beteiligt. Diese Nukleoside sind essenzielle
Bestandteile für die DNA-Replikation. Eine Hemmung der
Folsäuresynthese führt daher zu einem Mangel an Zell-
bestandteilen, die in ihrer Synthese Folsäure-abhängig
sind. Hierzu gehören z.B. Aminosäuren wie Serin und Me-
thionin, Thymin, Purinbasen, Nukleotide und Nukleinsäuren.
Warum werden Sulfonamide heute nur noch in
è Kombination mit Diaminobenzylpyrimidinen verab-
reicht?
Sulfonamide gehören eigentlich zu den Breitspektrum-
antibiotika mit guter bakteriostatischer Wirkung im gram-
positiven und gramnegativen Keimbereich inklusive einiger
Protozoen. Durch die rasche Resistenzentwicklung ist ihr
Einsatz inzwischen allerdings problematisch. Die Kombina-
tion mit den Diaminobenzylprimidinen bietet sich aus 2
Gründen an:
" Die Antibiotikakombination mindert die Wahrschein-
lichkeit, dass sich unter der Therapie weitere resistente
Mutanten bilden.
" Die Kombination von Sulfonamiden und Diaminobenzyl-
pyrimidinen wirkt synergistisch.
Indikationen Besonderheiten
Infektionen durch intra- kein Einsatz bei Kindern,
zelluläre Erreger (atypische Schwangeren und Stillenden
Pneumonien, Chlamydien- Wirkabschwächung oraler
Urethritis) Kontrazeptiva
Borreliose
Yersiniose
Brucellose
mittelstarke bis starke Akne
Warum wirken Sulfonamide und Diaminobenzyl-
è pyrimidine synergistisch?
Beide Substanzen greifen in die bakterielle Folsäuresynthese
ein, allerdings mit unterschiedlichem Angriffspunkt
(Abb. 18.1):
" Sulfonamide besitzen große strukturelle Ähnlichkeit mit
der para-Aminobenzoesäure, einem Ausgangsstoff der
Folsäuresynthese. Sie verdrängen sie von der Pteroin-
säuresynthetase und blockieren so kompetitiv die Fol-
säuresynthese.
" Diaminobenzylpyrimidine sind kompetitive Hemm-
stoffe der Dihydrofolatreduktase, die für die Umwand-
lung von Dihydrofolat in die metabolisch aktive Tetra-
hydrofolsäure verantwortlich ist.
Merke Der Wirkungstyp der Sulfonamide und Diamino-
benzylpyrimidine ist jeweils für sich genommen bakterio-
statisch. Bei kombinierter Gabe kann durch sequenzielle
Hemmung der Tetrahydrofolatsynthese Bakterizidie er-
reicht werden. Eine häufig eingesetzte Kombination ist
Cotrimoxazol, das aus Sulfamethoxazol und Trimethoprim
zusammengesetzt ist.
Auch der Mensch benötigt Folsäure für die Nuklein-
è säuresynthese. Können Sie erklären, warum Sulfon-
amide dennoch selektiv toxisch auf Bakterienzellen wir-
ken?
Während Menschen Folsäure als Vitamin mit der Nahrung
aufnehmen können, müssen Bakterien sie selbst syntheti-
sieren. Sulfonamide wirken daher selektiv toxisch auf Bakte-
rienzellen.
 18.1 Antibiotika
195

para-Amino- Dihydro-
benzoesäure pteridin

Dihydropteroat-
Synthease

7-Dihydro-
pteroinsäure
Sulfonamide

Folsäure

Dihydrofolsäure

Dihydrofolsäure-
Reduktase

Tetrahydrofolsäure

Diaminobenzyl-
pyrimidine

Proteinsynthese
Abb. 18.1 Wirkmechanismus der Folsäureantagonisten.

Gilt diese selektive Toxizität auch für Diaminoben- Klinische Symptome und Laborbefunde weisen auf eine
è zylpyrimidine? akute hämolytische Anämie hin. Cotrimoxazol bzw. sein
Sulfonamidanteil können bei Patienten mit angeborenem
Auch der Mensch benötigt die Dihydrofolatreduktase, um
Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel eine akute
die extern zugeführte Folsäure in ihre aktive Wirkform,
Hämolyse auslösen. Durch den Enzymmangel ist der Orga-
das Tetrahydrofolat, umzuwandeln. Trotzdem sind Diami-
nismus nicht in der Lage, reduziertes Glutathion zu bilden,
nobenzylpyrimidine für den Menschen nur wenig giftig,
die Erythrozyten bei vermehrt anfallendem oxidativen Stress
da ihre Affinität zur bakteriellen Dihydrofolatreduktase
vor Schädigungen schützt.
deutlich höher ist als zum entsprechenden Enzym bei
Menschen.
Für die unerwünschten Wirkungen einer Therapie
è mit Cotrimoxazol ist v.a. die Sulfonamidkompo-
Nennen Sie 3 Indikationen für den Einsatz von
è Cotrimoxazol!
nente verantwortlich. Welche unerwünschten Wirkun-
gen stehen hier im Vordergrund?
Klassische Indikationen für Cotrimoxazol sind
"
Häufige unerwünschte Wirkungen sind gastrointestinale
Harnwegsinfektionen und Pyelonephritiden durch
Beschwerden mit Appetitlosigkeit, Übelkeit und Brechreiz
gramnegative Erreger,
" Infektionen der oberen Atemwege und
und allergische Reaktionen wie Exantheme, Purpura oder
" Prophylaxe bzw. Therapie der Pneumocystis carinii-
Arzneimittelfieber. Schwerwiegende, aber selten auftreten-
de Überempfindlichkeitsreaktionen sind das Stevens-John-
Pneumonie.
son- und das Lyell-Syndrom. Da Folsäure an der Blutzell-
reifung und -bildung beteiligt ist, kann es zu Blutbildverände-
Sie behandeln einen jungen Westafrikaner mit
è Cotrimoxazol. Kurz nach Beginn der Therapie klagt
rungen mit Reduktion aller 3 Zelllinien kommen.

der Patient über Müdigkeit, Abgeschlagenheit und Kopf-

schmerzen. Die Temperatur ist mit 38,5°C erhöht, im
Blutbild zeigt sich eine Anämie, der Urin ist dunkel ge-
färbt. Woran denken Sie und auf was würden Sie den
Patienten untersuchen?
Würden Sie ein Neugeborenes mit Sulfonamiden
è behandeln?
Nein, Neugeborene sind durch die noch ungenügende
Leber- und Nierenfunktion nicht in der Lage, das Sulfon-
196 18 Therapie von Infektionskrankheiten

amid zu metabolisieren und auszuscheiden. Da Sulfonamide
Bilirubin aus der Plasmaeiweißbindung verdrängen können,
kommt es bei deren Kumulation zu einer Hyperbilirubin-
ämie. Das freie Bilirubin kann sich in den Basalganglien abla-
gern und zu einem gefährlichen Kernikterus führen.
Merke Da Bilirubin plazentagängig ist, können Sulfon-
amide in der Schwangerschaft bereits beim Fetus zu
einem Kernikterus führen. Erhält eine schwangere Patien-
tin Sulfonamide, sollten diese spätestens 4 Wochen vor
der Entbindung abgesetzt werden.

Infobox 18.8 Folsäureantagonisten

Zu den Folsäureantagonisten zählen: " Diaminobenzylpyrimidine: Sie wirken duch kompeti-

" Sulfonamide: Durch strukturelle Ähnlichkeit mit tive Hemmung der Dihydrofolatreduktase.
para-Aminobenzoesäure hemmen sie kompetitiv Durch die Kombination wird eine synergistische Wir-
die Pteroinsäuresynthetase. kung mit bakterizidem Wirkungstyp erzielt.

Tabelle 18.11 Sulfonamide und Diaminobenzylpyrimidine.

Substanz Erregerspektrum Indikationen Besonderheiten

Cotrimoxazol breites Erregerspektrum, unkomplizierte Harnwegs- kein Einsatz bei Neugeborenen

(Sulfamethoxazol + aber viele Resistenzen infektionen und Schwangeren
Trimethoprim) akute Bronchitis Nebenwirkungen v.a. durch die
Pneumocystis carinii-Prophylaxe Sulfonamidkomponente
bei Immunschwäche (gastrointestinale Störungen,
allergische Reaktionen, Steven-
Johnson- und Lyell-Syndrom)

18.1.9 Fluorchinolone

Fluorchinolone wurden früher als Gyrasehemmer
è bezeichnet. Warum hat man diesen Gruppennamen
heute verlassen?
Fluorchinolone hemmen die bakterielle DNA-Gyrase, auch
Topoisomerase II genannt. Diese spielt eine wichtige Rolle
für Replikation, Transkription und Reparation der bakteriel-
len DNA. Da die neueren Derivate auch auf andere bakte-
rielle Enzyme wie z.B. die Topoisomerase IV wirken, ist der
Name veraltet.
Kennen Sie eine gebräuchliche Einteilung der Fluor-
è chinolone? Welche Wirkstoffe kennen Sie?
Fluorchinolone werden abhängig von ihrem Erreger-
spektrum, der Pharmakokinetik und den Indikationen in
4 Gruppen eingeteilt:
" Die Gruppe I umfasst die oralen Fluorchinolone. Klassi-
scher Vertreter ist Norfloxacin. Da diese Präparate sehr
schnell über die Niere ausgeschieden werden, werden
nur im Harntrakt antibakteriell wirksame Konzentratio-
nen erreicht. Ihr Einsatz beschränkt sich daher auf die Be-
handlung von Harnwegsinfektionen mit gramnegativen
Stäbchen. Eine besondere Indikation ist ihr Einsatz bei
Gonorrhö.
" Zur Gruppe II gehören die klassischen Fluorchinolone
Ofloxacin und Ciprofloxacin. Sie können systemisch an-
gewendet werden und haben ein breites Indikations-
spektrum, v.a. im gramnegativen Bereich inkl. Pseudo-
monas aeruginosa. Ihre Wirksamkeit gegen atypische
und grampositive Erreger ist allerdings schwach. Sie wer-
den bei Infektionen im Bereich des Atmungs-, Gastroin-
testinal- und Urogenitaltrakts, sowie bei Infektionen
von Haut, Knochen und Gelenken eingesetzt.
" Zur Gruppe III gehört Levofloxacin, der antibakteriell
wirksame Anteil von Ofloxacin. Es zeichnet sich durch
eine verbesserte antibakterielle Aktivität gegen gram-
positive Erreger und „atypische“ Bakterien wie Myko-
plasmen, Chlamydien und Legionellen aus.
" Zur Gruppe IV gehört Moxifloxacin. Es ist das derzeit
aktivste ChinoIon gegen Pneumokokken und andere
grampositive Erreger inkl. Anaerobier. Einsatzgebiete
sind v.a. Atemwegsinfektionen und intraabdominelle In-
fektionen.

Wodurch unterscheidet sich das Gruppe IV-Chino-
è lon Moxifloxacin von den anderen Chinolonen?
Moxifloxacin ist das einzige Chinolon, das nicht renal, son-
dern überwiegend hepatisch metabolisiert und eliminiert
wird. Anders als bei den Chinolonen der Gruppe I bis III
wird daher keine ausreichende Konzentration im Harn
erreicht, so dass es sich nicht zur Behandlung von Harn-
wegsinfektionen eignet.
Über welche Nebenwirkungen klagen Patienten
è unter Therapie mit Fluorchinolone häufig?
Die unerwünschten Wirkungen der Fluorchinolone be-
treffen v.a. den Gastrointestinaltrakt. Die Patienten klagen
über Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Bei etwa 5% kommt
es zu Störungen des zentralen Nervensystems wie Kopf-
schmerzen, Schwindel, Benommenheit, Schlaflosigkeit, Ver-
wirrung und Halluzinationen.
Merke Die Neurotoxizität der Chinolone lässt sich auf
ihre GABA-antagonistische Wirkung zurückführen. Da
sie die Krampfbereitschaft erhöhen, sind sie bei Patien-
ten mit Epilepsie kontraindiziert.
Ein 75-jähriger Patient hat für 2 Wochen Ciprofloxa-
è cin wegen eines komplizierten Harnwegsinfekts
eingenommen. 3 Wochen nach Therapieende verspürt
er plötzlich einen starken Schmerz im Bereich der Ferse,
Gehen ist nicht mehr möglich. Können Sie sich vor-
stellen, wie die Chinolontherapie mit diesem Ereignis zu-
sammenhängt?
Starke Schmerzen im Bereich der Ferse, die zu einer promp-
ten Gehunfähigkeit führen, sind typisch für eine Ruptur der
Achillessehne. Fluorchinolone führen zu Tendopathien, die
auch noch mehrere Wochen nach Abschluss der Therapie
auftreten können. Besonders gefährdet sind ältere Men-
schen oder Patienten, die gleichzeitig Glukokortikoide ein-
nehmen.
Warum dürfen Kinder nicht mit Chinolonen thera-
è piert werden?
Tierversuche haben gezeigt, dass Fluorchinolone während
der postnatalen Entwicklung zu Schäden an Gelenkknor-
peln und Epiphysenfugen führen. Sie sind daher bei Kin-
dern und Jugendlichen kontraindiziert.
18.1 Antibiotika
197
Kennen Sie eine Indikation, bei der man von dieser
è generellen Kontraindikation für den Einsatz von
Fluorchinolonen im Kindesalter Abstand nimmt?
Ciprofloxacin ist das wirksamste oral applizierbare Antibioti-
kum gegen den Problemkeim Pseudomonas aeruginosa.
Dieser spielt v.a. bei Kindern mit zystischer Fibrose eine
wichtige Rolle, da er zu schweren Atemwegsinfektionen
führt, die die Prognose erheblich verschlechtern. Aus die-
sem Grund darf es bei dieser Patientengruppe heute trotz
der Gefahr einer Knorpel- und Knochenschädigung einge-
setzt werden. Die Therapie sollte aber nicht länger als 2
Wochen dauern!
Sie möchten einen Patienten mit unkompliziertem
è Harnwegsinfekt mit Norfloxacin behandeln. Auf-
grund einer Eisenmangelanämie erhält der Patient seit
einigen Tagen ein Eisenpräparat. Wie beurteilen Sie
diese Kombination?
Fluorchinolone gehören als mehrwertige Metallkationen
zu den Chelatkomplexbildern. Ihre Resorption aus dem
Gastrointestinaltrakt ist daher bei gleichzeitiger Einnahme
von anderen metallhaltigen Medikamenten wie z.B. Eisen-
präparaten oder auch mineralischen Antazida reduziert,
so dass mit einem Therapieversagen gerechnet werden
muss. Der Patient sollte daher auf ein anderes Harnwegs-
therapeutikum umgestellt werden.
In die Notaufnahme kommt eine Patientin mit
è starker Unruhe, Tremor und Tachykardie. Sie be-
richtet Ihnen, dass sie seit Jahren an Asthma leide und
mehrere Medikamente einnehme. Seit 3 Tagen erhalte
sie zusätzlich Ciprofloxacin zur Therapie eines Harn-
wegsinfektes. Sie vermuten eine Arzneimittelinterak-
tion als Ursache der aktuellen Beschwerden. Welches
Asthmapräparat kommt hierfür in Frage?
Ciprofloxacin kann durch Hemmung Cytochrom-abhängiger
Monooxygenasen den Metabolismus gleichzeitig gegebener
Medikamente verzögern. Dies trifft auch für den hepati-
schen Abbau von Theophyllin zu. Theophyllin besitzt eine
geringe therapeutische Breite, so dass es bei kombinierter
Gabe zu einer Theophyllinintoxikation kommen kann.
198 18 Therapie von Infektionskrankheiten

Infobox 18.9 Fluorchinolone

Fluorchinolone wirken bakterizid durch Hemmung der bakteriellen Topoisomerasen II und IV.

Tabelle 18.12 Flurochinolone.

Substanzen Erregerspektrum Indikation Besonderheiten

Gruppe I: gramnegative Stäbchen Harnwegsinfektionen schnelle renale Elimination, daher

Norfloxacin nur lokal im Harntrakt wirksam

Gruppe II: gramnegative Stäbchen, Infektionen im Bereich des nur schwache Wirkung gegen
Ofloxacin, inkl. Pseudomonas Atmungs-, Gastrointestinal- und atypische und grampositive
Ciprofloxacin aeruginosa Urogenitaltraktes Erreger
Infektionen von Haut, Knochen
und Gelenken

Gruppe III: wie Gruppe II; zusätzlich

Levofloxacin grampositive und atypische
Erreger

Gruppe IV: v.a. grampositive Erreger, Atemwegsinfektionen wirksamstes Chinolon gegen

Moxifloxacin Anaerobier intraabdominelle Infektionen Pneumokokken
biliäre Elimination, daher keine
Wirkung bei Harnwegsinfekten

18.1.10 Nitroimidazole

Nennen Sie 4 klassische Indikationen für den Ein-
è satz von Metronidazol!
Metronidazol wird
" zur Therapie von Anaerobierinfektionen,
" zur Behandlung von Protozoeninfektionen wie Tricho-
moniasis, Amöbenruhr und Lambliasis,
" in Kombination mit Antibiotika zur Eradikationstherapie
von Helicobacter pylori und
" zur Therapie der pseudomembranösen Kolitis
angewendet.
Warum ist die Anwendung von Metronidazol auf
è eine Dauer von 10 Tagen beschränkt?
Für Metronidazol konnte im Tierversuch eine mutagene
und kanzerogene Wirkung nachgewiesen werden. Diese
Eigenschaft hängt eng mit dem Wirkmechanismus zusam-
men: Metronidazol erzielt seine antimikrobielle Wirkung
durch Induktion von DNA-Strangbrüchen. Da ein erhöhtes
potenzielles mutagenes und kanzerogenes Risiko auch beim
Menschen nicht ausgeschlossen werden kann, darf Metroni-
dazol nicht länger als 10 Tage verabreicht werden.

Merke Über welche unangenehme Nebenwirkung klagen

Durch seine Wirkung auf Anaerobier eignet sich è viele Patienten nach Einnahme von Metronidazol?
Metronidazol gut zur prophylaktischen Antibiotikathe-
rapie bei abdominalchirurgischen oder gynäkologi- Viele Patienten klagen über einen bitteren Geschmack auf
schen Operationen! der Zunge nach Einnahme von Metronidazol.

Warum eignet sich Metronidazol besonders gut zur Merke

è Therapie von Abszessen?
Abszesse sind schwierig zu behandeln, da sich die Bakterien
hier in einem nach außen gut geschützen Raum befinden.
Metronidazol ist gut gewebegängig. Im Liquor cerebrospi-
nalis, in Hirnabszessen sowie im Peritoneal- und Vaginal-
sekret werden hohe Konzentrationen erreicht.
Die meisten unerwünschten Wirkungen von
Metronidazol betreffen den Gastrointestinaltrakt. Typi-
sche Symptome sind Geschmacksstörungen, Entzündun-
gen von Zunge und Mundschleimhaut sowie Übelkeit und
Erbrechen. In seltenen Fällen treten zentrale und periphe-
re Neuropathien, Kopfschmerzen und epileptische Anfälle
auf.

In die Notfallaufnahme wird ein 40-jähriger Patient
è eingeliefert. Er ist sehr unruhig, kaltschweißig und
zittert am ganzen Körper. Die Herzfrequenz ist deutlich
erhöht, der Blutdruck liegt im hypotensiven Bereich.
Ihnen fällt ein intensiver Geruch nach Alkohol auf. In
seiner Jackentasche finden Sie eine Schachtel Clont.
Haben Sie einen Verdacht?
18.1.11 Oxazolidinone
Bei welcher Indikation wird das vollsynthetische
è Antibiotikum Linezolid eingesetzt?
Das Erregerspektrum von Linezolid umfasst praktisch alle
grampositiven Bakterien. Seine Besonderheit liegt darin,
dass es auch bei Keimen mit Vancomycin- oder Multiresis-
tenz wirkt. Es ist daher das wichtigste Reserveantibiotikum
zur Therapie grampositiver Infektionen mit multiresistenten
Keimen.
Merke Klassische Indikation für den Einsatz von Line-
zolid ist die Therapie von Infektionen mit Vancomycin-
resistenten Enterokokken oder multiresistenten Sta-
phylokokken.
18.1.12 Antituberkulotika
Welche Eigenschaften der Tuberkelbakterien
è macht die Therapie der Tuberkulose so schwierig?
Mykobakterien besitzen verschiedene Eigenschaften, die
sie gegenüber einer antibiotischen Therapie ausgesprochen
unempfindlich machen. Hierzu gehören
" der hohe Gehalt ihrer Zellwand an lipophilen Mykol-
säuren,
" ihr Aufenthalt an Stellen, die für Arzneistoffe nur schwer
zugänglich sind, wie z.B. in Makrophagen, Kavernen
oder verkäsenden Herden und
" das langsame bzw. intermittierende Keimwachstum.
Sie diagnostizieren bei einem Patienten eine aktive
è Tuberkulose. Welches Therapieregime schlagen Sie
vor?
Grundlage der Tuberkulosebehandlung ist eine kombi-
nierte Antibiotikatherapie, die sich in 2 Phasen aufteilt.
Initial erhält der Patient für 2–3 Monate eine Kombination
von 4 Antituberkulotika. Eingesetzt werden die Mittel der
1. Wahl Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Pyrazinamid.
In der sich anschließenden Stabilisierungsphase wird die
Therapie mit einer Zweierkombination fortgesetzt, in
der Regel mit Isoniazid und Rifampicin. Die Gesamtdauer
der Therapie bei Erstinfektion beträgt 6 Monate.
18.1 Antibiotika
199
Metronidazol hemmt die Alkohol-Dehydrogenase. Es
kommt es zu den klassischen Symptomen des Antabus-
syndroms.
Merke Auch der Abbau oraler Antikoagulanzien wird
durch Metronidazol gehemmt. Bei dieser Kombination
kann es daher zu gefährlichen Blutungsstörungen kom-
men!
Wie wirkt Linezolid?
è
Linezolid hemmt die bakterielle Proteinsynthese in einem
sehr frühen Stadium. Durch Bindung an die 50S-Unterein-
heit der Ribosomen wird die Bildung eines funktionsfähigen
Initiationskomplexes aus tRNA, mRNA und Ribosom verhin-
dert.
Welches Ziel verfolgt die Stabilisierungsphase in
è der Tuberkulosetherapie?
Die meisten Erreger werden bereits durch die initiale Vierer-
kombination inaktiviert. Durch die anschließende Stabilisie-
rungsphase sollen die Tuberkelbakterien erreicht werden,
die in Nischen überleben und später eine erneute Exazer-
bation auslösen können.
Wieso wählen Sie eine Kombinationstherapie?
è
Da sich die Therapie der Tuberkulose über 6 Monate er-
streckt, ist die Gefahr einer Resistenzentwicklung wäh-
rend des Behandlungszeitraums hoch. Bei einer kombi-
nierten Gabe von 4 Antituberkulotika ist es sehr unwahr-
scheinlich, dass ein Bakterium Resistenzmechanismen ge-
gen alle Substanzen entwickelt.
Merke Bei den Antituberkulotika unterscheidet man
entsprechend der Effektivität und dem Nebenwirkungs-
profil Medikamente der 1. und der 2. Wahl, früher auch
als Basis- und Reservestoffe bezeichnet:
" Zu den Mitteln der 1. Wahl gehören Isoniazid, Pyrazin-
amid, Ethambutol, Rifampicin und Streptomycin.
" Mittel der 2. Wahl sind Protionamid und Capreomycin.
200 18 Therapie von Infektionskrankheiten
Wie Sie eben richtig erwähnt haben, gehört
è auch Streptomycin zu den Antituberkulotika der
1. Wahl. Warum taucht es trotzdem nicht in dem
Standardtherapieschema auf?
Streptomycin ist das einzige Antituberkulotikum, das nicht
peroral gegeben werden kann und sich daher nicht für die
ambulante Langzeittherapie eignet.
Welches Antituberkulotikum weist die größte
è Bedeutung auf?
Isoniazid ist aufgrund seiner ausgeprägten Bakterizidie
das bedeutendste Tuberkulosemittel.
Sie verabreichen einer Tbc-Patientin Isoniazid. 1 Wo-
è che nach Therapiebeginn klagt sie über Schwindel,
Zittern und Parästhesien im Bereich der Beine. Woran
denken Sie bei dieser Anamnese?
Isoniazid wirkt neurotoxisch. Typische Symptome sind
z.B. Schwindel, Kopfschmerzen, Benommenheit, Hyperre-
flexie und Neuritiden. Isoniazid reagiert mit Vitamin B6 zu
einem Zwischenprodukt, wodurch das Vitamin inaktiviert
wird. Vitamin B6 bzw. seine aktive Form, Pyridoxalphosphat,
ist als Coenzym an der Neurotransmittersynthese beteiligt.
Ursache der neurotoxischen Wirkungen ist demnach der
funktionelle Vitamin B6-Antagonismus von Isoniazid.
Gibt es eine Möglichkeit, die Neurotoxizität von
è Isonidazid zu vermindern?
Die Neurotoxizität von Isoniazid kann durch eine therapie-
begleitende Gabe von Vitamin B6 gemildert werden. Die
antituberkulotische Wirkung des Isoniazid wird dadurch
nicht vermindert.
è
Bei welchen Erkrankungen dürfen Sie Isoniazid
nicht einsetzen?
Bei Psychosen, Epilepsien, Neurtiden und akuten Hepati-
tiden ist Isoniazid kontraindiziert.
Wodurch zeichnet sich Rifampicin aus?
è zidiven kommen. Pyrazinamid zeichnet sich durch eine be-
Rifampicin hat unter den Antituberkulotika ein besonders
breites Wirkspektrum, das alle Zustandsformen der Tuber-
kelbakterien umfasst. Es wirkt bakterizid auf proliferierende,
ruhende und persistierende Keime. Außerdem wirkt es auch
gegen grampositive und gramnegative Erreger.
Bei welcher Indikation macht man sich die Wirkung
è von Rifampicin gegen gramnegative Erreger zu
Nutze?
Rifampicin ist das Mittel der Wahl für die chemoprophy-
laktische Behandlung von Kontaktpersonen mit Meningo-
kokken-Erkrankten.
Worüber sollten Sie Kontaktlinsenträger vor einer
è Therapie mit Rifampicin aufklären?
Rifampicin besitzt eine bräunlich-rote Eigenfärbung, die
sich bei Kontakt auf Körperflüssigkeiten wie Urin, Tränen
und Speichel überträgt. Bei Kontakt der gefärbten Tränen-
flüssigkeit mit den Kontaktlinsen kann es zu einer Kontakt-
linseneinfärbung kommen.
Auf der internistischen Station liegt eine Patientin
è mit Tuberkulose, die seit 3 Tagen u.a. mit Rifam-
picin therapiert wird. Am Morgen klagt sie plötzlich
über eine starke Schwellung und Schmerzen im linken
Unterschenkel. Auf Nachfrage berichtet sie, dass sie
diese Symptome bereits vor 5 Jahren hatte und seitdem
so ein Mittel zur Blutverdünnung einnehmen würde.
Haben Sie eine Erklärung?
Die Patientin klagt über die klassischen Symptome einer
Thrombose im Bereich des linken Beines, die sich trotz Ein-
nahme eines blutverdünndenden Medikaments gebildet
hat. Rifampicin ist ein sehr potenter Enzyminduktor,
der den Abbau zahlreicher oxidativ biotransformierter Arz-
neistoffe beschleunigt. Zu diesen Arzneimitteln zählen
auch die oralen Antikoagulanzien. Bei gleichzeitiger Ein-
nahme von Rifamipicin wird ihre gerinnungshemmende
Wirkung abgeschwächt und das Thromboserisiko steigt.
Merke Rifampicin führt über eine Enzyminduktion
in der Leber zu einer Wirkabschwächung von oralen An-
tikoagulanzien, hormonalen Kontrazeptiva, Antiarrhyth-
mika und Sulfonylharnstoffen. Bei Methadon-substituier-
ten Opiatabhängigen können Entzugserscheinungen auf-
treten.
Welche besondere Bedeutung hat Pyrazinamid?
è
Ein großes Problem in der Tuberkulosetherapie ist das Über-
leben von Erregern an Orten, die für die meisten Arznei-
mittel schlecht zugänglich sind. Durch Reaktivierung dieser
Keime kann es im Verlauf des Lebens immer wieder zu Re-
sonders effektive Wirkung bei niedrigen Umgebungs-pH-
Werten aus. Daher eignet es sich gut zur Bekämpfung
von Tuberkelbakterien in nekrotischen Arealen oder
Phagozyten. Durch Ausschaltung potenzieller Persister
wird die Rezidivrate deutlich gesenkt.
Welches Organ sollten Sie bei einer Kombinations-
è therapie mit Isoniazid, Rifampicin und Pyrazinamid
regelmäßig kontrollieren?
Alle 3 Antituberkulotika sind potenziell hepatotoxisch. Bei
kombinierter Gabe potenziert sich die Wirkung. Daher sind
regelmäßige Kontrollen der Leberfunktion notwendig.
 18.1 Antibiotika
201

Infobox 18.10 Therapie häufiger bakterieller Infektionserkrankungen

Tabelle 18.13 Antibiotische Therapie bei häufigen bakteriellen Infektionserkrankungen.

Erkrankung Antibiotikaauswahl

Otitis media Mittel der Wahl: Amoxicillin + Clavulansäure

alternativ: oral wirksame Cephalosporine und Makrolide

Sinusitis Mittel der Wahl: Amoxicillin + Clavulansäure

alternativ: Chinolone der Gruppen III oder IV

akute Tonsillitis Mittel der Wahl: Penicillin V

alternativ: oral wirksame Cephalosporine (z.B. Cefuroxim) oder Makrolide
(z.B. Azithromycin)

ambulant erworbene typische Mittel der Wahl: Amoxicillin + Clavulansäure

Pneumonie alternativ: Makrolide (z.B. Azithromycin), Ketolide (Telithromycin), orale
Cephalosporine (z.B. Cefuroxim), Pneumokokken-wirksame Fluorchinolone der
Gruppen III und IV (z.B. Levofloxacin oder Moxifloxacin)

atypische Pneumonie Alternativen: Makrolide (z.B. Azithromycin), Tetrazykline (z.B. Doxycyclin),

Fluorchinolone der Gruppe IV (z.B. Moxifloxacin)

nosokomiale Pneumonie Therapie der Wahl: Kombinationstherapie aus β-Lactamantibiotika

(z.B. Aminopenicilline) und Aminoglykosiden (z.B. Gentamicin)

„einfacher“ Harnwegsinfekt Mittel der Wahl: Cotrimoxazol

alternativ: Amoxicillin + Clavulansäure
auch Einmaltherapie möglich

akute Pyelonephritis Mittel der Wahl: Fluorchinolone der Gruppen II und III (z.B. Ciprofloxacin und
Levofloxacin)
alternativ: Amoxicillin + Clavulansäure

Endokarditis kalkulierte Therapie (gegen β-Streptokokken): Kombinationstherapie aus

Penicillin G und Aminoglykosiden (z.B. Gentamicin)
bei Enterokokken: Ampicillin oder Mezlocillin in Kombination mit einem
Aminoglykosid (z.B. Gentamicin)
bei Staphylokokken: Flucloxacillin in Kombination mit einem Aminoglykosid
(z.B. Gentamicin)
bei Penicillin-Allergie: Vancomycin in Kombination mit Rifampicin

Endokarditisprophylaxe Mittel der Wahl: Amoxicillin (2 g vor dem Eingriff), bei hohem Risiko zusätzlich
1,5 g Amoxicillin 6 h nach dem Eingriff
bei Penicillinallergie: Clindamycin (600 mg); bei höherem Risiko: Vancomycin
(1 g i.v. über 1 h) und Gentamicin (80 mg i.v.) 1 h vor dem Eingriff

Meningitis Mittel der Wahl: Cephalosprine der Gruppe III (z.B. Cefotaxim oder Ceftriaxon)
Reservemittel: Vancomycin oder Rifampicin

Borreliose Mittel der Wahl: Doxycyclin

alternativ: Amoxicillin oder Cefuroxim

Sepsis Therapie der Wahl: β-Lactamantibiotika mit breitem Spektrum und hoher
β-Lactamasefestigkeit, ggf. in Kombination mit einem Aminoglykosid oder
Glykopeptid
202 18 Therapie von Infektionskrankheiten
Welchen Arzt müssen Patienten unter Therapie
è mit Ethambutol regelmäßig aufsuchen? Welche
Kontraindikationen ergeben sich hieraus?
Unter Ethambutol kann sich eine Retrobulbärneuritis ent-
wickeln, die zu herabgesetztem Visus, Störungen des Farb-
sehens und Gesichtsfeldausfällen führt. Diese Sehstörung ist
zunächst reversibel, kann aber im Verlauf zu einer Er-
blindung führen. Daher sollten bei diesen Patienten regel-
mäßige ophthalmologische Kontrollen durchgeführt wer-
den. Liegt bereits eine Vorschädigung des N. opticus vor, ist
Ethambutol kontraindiziert. Auch Kinder unter 10 Jahren
sollten nicht mit Ethambutol therapiert werden, da ophthal-
mologische Kontrollen in diesem Alter nur bedingt möglich
sind.
Sie therapieren einen Tuberkulose-Patienten mit
è der klassischen Viererkombination. Während einer
Laborkontrolle fällt Ihnen ein Anstieg der Harnsäure auf.
Gibt es hierfür eine Erklärung?
Pyrazinamid und Ethambutol konkurrieren mit Harn-
säure um die tubuläre Sekretion, so dass es unter einer
Therapie mit diesen Substanzen zu einer Hyperurikämie
kommen kann. Daher sollte der Harnsäurespiegel regel-
mäßig kontrolliert werden.
Ein großes klinisches Problem ist die Zunahme mul-
è tiresistenter Tuberkelbakterien, die v.a. aus den
östlichen Ländern importiert werden. Welche Therapie-
möglichkeiten haben Sie?
Multiresistente Tuberkelbakterien sind in der Regel un-
empflindlich gegenüber den gängigen Standard-Antituber-
kulotika. In diesem Fall ist der Einsatz von Chinolonen
wie Ciprofloxacin und Levofloxacin indiziert.
18.2 Virustatika
Welche Angriffspunkte von Virustatika sind denk-
è bar?
Virustatika können
" das Eindringen des Virus in die Zelle, den sog. „Uncoa-
ting“-Prozess, inhibieren, indem sie die Fusion von Vi-
rus- und Zellmembran blockieren,
" die Replikation des viralen Genoms durch Hemmung der
viralen Nukleinsäuresynthese inhibieren,
" in die Synthese viraler Proteine und deren Prozessie-
rung eingreifen und
" den Zusammenbau der Tochterviren und deren Ablö-
sung von der Wirtszelle stören.
Was müssen Sie bei einem Patienten mit Tuberku-
è lose und begleitender Niereninsuffizienz beachten?
Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol werden über die
Niere eliminiert. Ihre Dosis muss daher reduziert werden.
Rifamipicin wird überwiegend biliär eliminiert, so dass es
unabhängig von der Nierenfunktion dosiert werden kann.
Merke Rifampicin ist das Mittel der Wahl bei Nieren-
insuffizienz!
Würden Sie eine Tuberkulose während der Schwan-
è gerschaft behandeln?
Auch in der Schwangerschaft sollte eine Tuberkulose un-
bedingt behandelt werden. Das Risiko einer Schädigung
des ungeborenen Kindes durch die Erkrankung ist deutlich
höher als die Gefahr von Arzneimittelschäden. In der
Schwangerschaft ist die Kombination von Isoniazid und
Ethambutol die Therapie der Wahl. Für Ethambutol sind
keine teratogenen Eigenschaften bekannt. Auch Isoniazid
gilt als sicher, sollte aber unbedingt in Kombination mit
Vitamin B6 verabreicht werden.
Merke Rifamipicin ist während der Schwangerschaft
kontraindiziert, da sich im Tierversuch eine teratogene
Wirkung zeigte.
Bei welchen Patientengruppen wird eine Chemo-
è prophylaxe der Tuberkulose durchgeführt? Wel-
cher Wirkstoff kommt dabei zum Einsatz?
Eine Chemoprophylaxe wird durchgeführt
" bei Personen, die nach Exposition eine Konversion des
Tuberkulintestes zeigen und
" bei immundefizienten Patienten mit positivem Tuberku-
lintest zum Schutz vor Reaktivierung abgekapselter Herde.
Therapie der Wahl ist die 6–12-monatige Gabe von Iso-
niazid.
Nukleosidanaloga bilden die größte Gruppe der
è Virustatika. Beschreiben Sie den molekularen Wirk-
mechanismus der Nukleosidanaloga! Nennen Sie Bei-
spiele!
Nukleosidanaloga hemmen die virale Nukleinsäuresyn-
these über 2 Wege:
" Nach Phosphorylierung zum Trisphophat werden sie als
„falscher Baustein“ in die Virus-DNA eingebaut und
führen auf diese Weise zum Kettenabbruch am neusyn-
thetisierten DNA-Strang.
" Außerdem führen sie durch kompetitive Hemmung zur
Inaktivierung der DNA-Polymerase.
Klinisch häufig eingesetzte Nukleosidanaloga sind DNA-Po-
lymerase-Inhibitoren wie z.B. Aciclovir und Ganciclovir ge-
gen Herpesviren und die Inhibitoren der Reverse-Tran-
skriptase gegen Retroviren, insbesondere HIV.

Tabelle 18.14 Angriffspunkte wichtiger Virustatika.
Angriffspunkt
Eindringen des Virus in die Wirtszelle
Replikation der viralen Nukleinsäuren
Synthese viraler Proteine und deren Prozessierung
Ausschleusung und Freisetzung der Viren
Bei den Inhibitoren der reversen Transkriptase
è unterscheidet man Nukleosid- und Nukleotid-
analoga. Worin liegt der wesentliche Unterschied?
Nukleosid- und Nukleotidanaloga sind kompetitive Hem-
mer der Reverse-Transkriptase, d.h. sie konkurrieren mit
dem normalen Substrat um die Bindungsstelle am aktiven
Zentrum. Außerdem werden sie als falsche Substrate in
den wachsenden DNA-Strang eingebaut und induzieren
so einen Kettenabbruch. Gemeinsam bilden sie die Gruppe
der nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren,
abgekürzt NRTI. Nukleosidanaloga wie z.B. Zidovudin
oder Didanosin müssen vor der Bindung an die Reverse-
Transkriptase zunächst zum Nukleosidanalogontriphosphat
phosphoryliert werden. Hierbei stellt die primäre Phos-
phorylierung einen Engpass dar. Um diesen Engpass zu um-
gehen, werden seit einigen Jahren Nukleotidanaloga wie
z.B. Tenofovir und Adefovir eingesetzt, die bereits eine
Phosphatgruppe im Molekül besitzen.
Gibt es denn noch eine weitere Gruppe von Reverse-
è Transkriptase-Inhibitoren?
Ja, die Gruppe der sog. nicht-nukleosidischen Reverse-
Transkriptase-Inhibitoren, abgekürzt NNRTI. Sie binden
allosterisch in der Nähe des aktiven Zentrums, so dass keine
Phosphorylierung notwendig ist.
Kennen Sie noch eine weitere Gruppe von Viru-
è statika mit Wirkung gegen das HI-Virus? Wo setzen
diese an?
Die Proteasehemmer wie z.B. Indinavir oder Ritonavir
hemmen spezifisch die HIV-Protease. Dabei handelt es
sich um ein virales Enzym, das in der Spätphase des viralen
Vermehrungszyklus die Spaltung eines großen Vorläufer-
proteins in verschiedene, für das Virus wichtige Proteine
bewirkt. Proteasehemmer verhindern diese Spaltung und
führen dadurch zur Bildung defekter Viruspartikel. Sie
sind auch in der Spätphase einer HIV-Infektion gut wirksam.
18.2 Virustatika
203
Wirkstoffe
Enfuvirtid
Amantadin
DNA-Polymerase-Inhibitoren: Nukleosidanaloga
Reverse-Transkriptase-Inhibitoren:
" nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI)
" nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI)
" nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI)
Proteinase-Inhibitoren
Neuraminidase-Hemmer
Sie diagnostizieren bei einem Patienten eine HIV-
è Erkrankung. Welches Prinzip hat sich bei der Be-
handlung durchgesetzt?
Die Behandlung der HIV-Infektion verfolgt das Prinzip der
Kombinationstherapie, die auf englisch als highly active
antiretroviral therapy, abgekürzt HAART, bezeichnet
wird. Grundlage ist die gleichzeitige Gabe von 2 nukleo-
sidischen-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, z.B. Zidovu-
din und Lamivudin zusammen mit einem Protease-In-
hibitor wie Indinavir oder einem nicht-nukleosidischen
Reverse-Transkriptase-Inhibitor. Durch die unterschiedli-
chen Angriffspunkte dieser Substanzgruppen wird eine
synergistische Wirkung und eine verminderte Resistenz-
entwicklung erzielt.
Die klassische Initialtherapie besteht aus den Nukleo-
sidanaloga Zidovudin und Lamivudin sowie dem Protea-
se-Inhibitor Indinavir.
Merke Bei einer Monotherapie wird bei allen anti-
retroviral wirkenden Chemotherapeutika eine rasche Re-
sistenzentwicklung beobachtet, was angesichts des ho-
hen Umsatzes der Viren im Organismus nicht überrascht.
Gelingt es mit dieser Dreierkombination nicht, die
è Viruskonzentration im Blut unter die Nachweis-
grenze abzusenken, kommt ein weiteres Medikament
mit anderem Wirkmechanismus zu Einsatz. Welche Sub-
stanz ist gemeint?
In diesem Fall wird zusätzlich Enfuvirtid verabreicht. Enfu-
virtid ist der einzige zugelassene Inhibitor der Fusion von
Virus- und Zellmembran.
Auf welcher Störung beruhen die meisten Neben-
è wirkungen der Nukleosidanaloga?
Nukleosidanaloga wirken toxisch auf Mitochondrien, die
für ihre Synthese auf die Bereitstellung von Nukleosiden
204 18 Therapie von Infektionskrankheiten
angewiesen sind. Typische unerwünschte Wirkungen sind
daher:
" Knochenmarksschädigung mit Anämie und Neutropenie,
" gastrointestinale Störungen,
" periphere Neuropathien,
" Myopathien und
" selten Laktazidose.
Sie diagnostizieren bei einer HIV-Patientin eine
è Infektion mit dem Cytomegalievirus. Wie thera-
pieren Sie?
Die Infektion mit dem Cytomegalievirus gehört zu den
häufigsten opportunistischen Infektionen bei HIV-Pa-
tienten. Das Cytomegalievirus gehört zur Gruppe der
Herpesviren. Therapeutisch wird das Nukleosidanalogon
Ganciclovir eingesetzt, da es eine besonders hohe Aktivität
gegen CMV besitzt.
Worauf müssen Sie bei einer Therapie mit Ganci-
è clovir achten?
Ganciclovir wirkt toxisch auf das Knochenmark. Besonders
stark betroffen ist die Granulopoese. Etwa 50% der Patienten
entwickeln unter der Therapie eine Neutropenie.
Wie therapieren Sie einen Patienten mit Herpes-
è enzephalitis?
Die Herpesenzephalitis ist eine bedrohliche Erkrankung,
die einer sofortigen gezielten und effektiven Therapie be-
darf. Dies ist nur durch eine hochdosierte intravenöse The-
rapie mit einem geeigneten Virustatikum zu erreichen. Da
Aciclovir das einzige „Herpes-Virustatikum“ ist, das intra-
venös appliziert werden kann, ist es das Mittel der Wahl.
Warum wirkt Aciclovir selektiv auf virusbefallene
è Zellen?
Aciclovir wirkt hochspezifisch auf virusbefallene Zellen, da
der erste Phosphorylierungsschritt nur von der Herpes-
kodierten Thymidinkinase durchgeführt werden kann.
Merke Durch die hohe Spezifität ist Aciclovir für den
menschlichen Organismus gut verträglich. Anders als
bei Ganciclovir muss nicht mit einer Hemmung der Gra-
nulopoese gerechnet werden.
Kurz nach intravenöser Applikation der ersten
è Aciclovir-Dosis steigt bei dem Patienten der Krea-
tininwert deutlich an. Können Sie erklären, wie es hierzu
gekommen ist?
Die wichtigste Nebenwirkung von Aciclovir ist seine
Nephrotoxizität. Insbesondere bei zu schneller i.v.-Appli-
kation oder bei Patienten mit präexistenter Nierenschädi-
gung kommt es durch Auskristallisierung des Wirkstoffs
in den Tubuli zu einer Nierenschädigung, die bis zum akuten
Nierenversagen führen kann.
Merke Die Dosis von Aciclovir muss immer an den
Kreatinin-Wert angepasst werden.
Wie können Sie die nephrotoxische Wirkung von
è
Aciclovir senken?
Um die tubuläre Auskristallisierung zu verhindern, sollte
Aciclovir als verdünnte Lösung mit viel Flüssigkeit lang-
sam infundiert werden.
Welche chemotherapeutischen Ansätze zur Be-
è handlung der Influenza kennen Sie?
Für die Therapie der Influenza stehen 2 Virustatika zur Ver-
fügung:
" Amantadin verhindert das Eindringen des Virus in die
Wirtszelle, das sog. „Uncoating“. Es wirkt nur gegen
das Influenza A- nicht aber gegen das Influenza B-Virus.
Problematisch ist die schnelle Resistenzentwicklung, so
dass es sich nicht zur Langzeittherapie eignet.
" Neuraminidase-Inhibitoren wie z.B. Zanamivir oder
Oseltamivir verhindern die Freisetzung von Influenza-
Viren aus den infizierten Zellen, so dass keine neuen
Zellen infiziert werden können. Die rechtzeitige Gabe
kann den Krankheitsverlauf um 1–2 Tage verkürzen. Osel-
tamivir kann auch zur Prophylaxe angewandt werden.
Warum sollten Patienten bei Verdacht auf Influenza
è sofort den Arzt aufsuchen?
Sowohl Amantadin als auch die Neuraminidase-Hemmer
greifen in die Vermehrung der Viren ein. Sie haben keinen
Einfluss auf bereits im Körper befindliche Viren. Die stärkste
Virusvermehrung findet etwa zum Zeitpunkt des Ein-
setzens der klinischen Symptome statt. Daher sollte mit
einer antiviralen Therapie unmittelbar nach Auftreten der
ersten Symptome begonnen werden.
Merke Eine effektive Therapie der Influenza ist nur
möglich, wenn sie bis spätestens 48 Stunden nach Symp-
tombeginn beginnt.
Da die Therapie der Influenza durch das enge Zeit-
è fenster, in dem die Virustatika wirksam sind, unsi-
cher ist, hat die Prophylaxe eine besondere Bedeutung.
Welches ist die wirksamste Prophylaxe?
Die wichtigste prophylaktische Maßnahme zur Vermeidung
einer Influenzainfektion ist die Schutzimpfung. Sie wird mit
einem Totimpfstoff durchgeführt, der jährlich nach den
Empfehlungen der WHO neu zusammengestellt wird.
Merke Auch Amantadin und der Neuraminidase-Hem-
mer Oseltamivir haben sich zur prophylaktischen The-
rapie der Influenza bewährt.

18.3 Antimykotika
Auf welche Strukturen wirken Antimykotika?
è è
Die Angriffsziele der meisten Antimykotika sind Zellwand
und Zellmembran von Pilzen.
Welche Antimykotika wirken über eine Beeinträch-
è tigung der Zellmembran?
Die Zellmembran ist Angriffspunkt der Azole, Squalen-
epoxidasehemmer und Polyene.
" Azole und Squalenepoxidasehemmer inhibieren die
Zellmembransynthese durch Interaktion mit der Ergos-
terol-Biosynthese, dem essenziellen Bestandteil der Zell-
membran von Pilzen. Azole hemmen Cytochrom P450-ab-
hängige Enzyme, die die Bildung von Ergosterol aus
seinen Vorstufen katalysieren. Squalenepoxidasehemmer
inhibieren die Umwandlung von Squalen in Lanosterol.
" Polyene wie Amphotericin B und Nystatin verändern die
Permeabilität der Zellmembran, so dass es zum Austritt
intrazellulärer Bestandteile kommt. Sie reagieren mit ih-
rem lipophilen Anteil mit den Sterinen in der Zellmem-
bran. Dabei ordnen sie sich so an, dass die hydrophilen
Reste mehrerer Moleküle zusammen wassergefüllte Ka-
näle durch die ganze Zellmembran bilden. Sie werden
daher auch als „Porenbildner“ bezeichnet.
Infobox 18.11 Azole
Tabelle 18.15 Azole.
Substanzen Erregerspektrum
Imidazol-Derivate: Hefen
Clotrimazol, Econazol Schimmelpilze
dimorphe Pilze
Dermatophyten
Triazol-Derivate:
Fluconazol, Voriconazol
Merke Azole haben das breiteste Erregerspektrum,
sie wirken auf alle Pilzarten, also Hefen, Schimmelpilze,
dimorphe Pilze und Dermatophyten.
18.3 Antimykotika
205
In Ihrer gynäkologischen Praxis sucht Sie eine
Patientin mit Vaginalpilz auf. Welche Therapie
schlagen Sie vor?
Ein Vaginalpilz wird in der Regel durch die Hefe Candida
albicans verursacht. Die Therapie der Wahl ist die lokale
Applikation eines Azols wie z.B. Clotrimazol oder Econazol.
Warum wird Clotrimazol ausschließlich zur lokalen
è Therapie eingesetzt?
Clotrimazol führt bei systemischer Applikation häufig zu
unerwünschten gastrointestinalen Störungen wie Übel-
keit, Erbrechen und Durchfall. Besonders problematisch
ist seine hepatotoxische Wirkung. Außerdem induziert
es in der Leber den eigenen Abbau und weist eine schwan-
kende Bioverfügbarkeit auf.
Auf Ihrer Station liegt ein junger HIV-Patient mit
è bronchopulmonaler Aspergillose. Welches Anti-
mykotikum würden Sie einsetzen?
Therapie der Wahl bei einer systemischen Infektion mit
dem Schimmelpilz Aspergillus fumatus ist heute das Tri-
azol-Derivat Voriconazol.
Welche Nebenwirkung führt bei systemischen
è Azolen zum Therapieabbruch?
Azole können bei systemischer Anwendung zu schweren
Leberschädigungen führen. Bei Anstieg der Transaminasen
sollte die Therapie sofort abgebrochen werden.
Indikationen Besonderheiten
lokale Mykosen der Haut und nur lokal anwendbar
Schleimhaut mit Dermatophyten
(z.B. Trichophyton, Microsporon,
Epidermophyton) und Hefen
(z.B. Candida)
Fluconazol: systemische orale Gabe möglich
Candidose, Prophlaxe der wichtigste Nebenwir-
Kryptokokkenmeningitis kung: Hepatotoxizität
Voriconazol: Aspergillose, Enzyminhibitoren
Fluconazol-resistente Candidose
206 18 Therapie von Infektionskrankheiten

Früher wurde bei der Aspergillose in der Regel
è Amphotericin B verabreicht. Heute wird es in der
Regel als Reserveantimykotikum bei Unwirksamkeit an-
derer Präparate eingesetzt. Wissen Sie warum?
Amphotericin B kann nur intravenös verabreicht werden,
da es nach oraler Gabe kaum resorbiert wird. Es führt bei
systemischer Gabe zu ausgeprägten Nebenwirkungen. Im
Vordergrund steht dabei die nephrotoxische Wirkung,
die in der Regel reversibel ist. Weitere unerwünschte
Wirkungen sind Fieber und Schüttelfrost, Thrombophlebi-
tis an der Injektionsstelle und in seltenen Fällen neurotoxi-
sche und allergische Reaktionen sowie Leberparenchym-
schäden.
Wie können Sie die Nephrotoxizität von Ampho-
è tericin B senken?
Erklären Sie bitte kurz den Wirkmechanismus von
è Flucytosin!
Flucytosin gehört zu den Antimetaboliten. Nach Aufnah-
me in die Pilzzelle wird es durch die Cytosindesaminase
zu 5-Fluorouracil umgewandelt und anstelle von Cytosin
in die RNA eingebaut. Dies führt zum Kettenabbruch und
zur Störung der Nukleinsäuresynthese.
Merke Da die Cytosindesaminase v.a. in Hefepilzen
vorkommt, wirkt Flucytosin vornehmlich auf diese Pilze.
Mundsoor ist eine häufige Komplikation bei Pa-
è tienten mit supprimiertem Immunsystem. Durch
welchen Erreger wird diese Erkrankung ausgelöst und
wie therapieren Sie?

Die Nephrotoxizität von Amphotericin B kann durch gleich-
zeitige Infusion einer physiologischen Kochsalz- oder
einer Lipidlösung gesenkt werden.
Merke Amphotericin B ist ein sehr wirksames Antimy-
kotikum und galt lange als Mittel der Wahl bei schweren
Systemmykosen. Aufgrund des ausgeprägten Neben-
wirkungspotenzials darf eine parenterale Behandlung
jedoch nur nach strenger Indikationsstellung und unter
klinischer Überwachung des Patienten durchgeführt wer-
den.
Mundsoor ist die Folge einer lokalen Infektion mit der Hefe
Candida albicans, die saprophytär auf Schleimhaut und Haut
des Menschen vorkommt. Candida gehört zu den typischen
opportunistischen Krankheitserregern, die in der Regel
erst bei Patienten mit supprimiertem Immunsystem, z.B.
durch das HI-Virus oder bei Störung der physiologischen
Bakterienflora durch Antibiotikagaben pathogen werden.
Therapie der Wahl bei oberflächlichen Candida albicans-
Infektionen ist die lokale Applikation des Polyenantimyko-
tikums Nystatin oder von Amphotericin B als Suspension.
Bei Patienten mit HIV sollten auch lokale Candidainfektio-
nen systemisch mit Azolen behandelt werden.

Welche Applikationsform von Amphotericin B
è weist eine geringere Nebenwirkungsrate auf?
Liposomales Amphotericin B weist eine bessere Verträg-
lichkeit, insbesondere eine geringere Nephrotoxizität, auf
und kann deshalb höher dosiert werden.
Merke Nystatin ist v.a. gegen Candida-Arten wirksam.
Es kann nur lokal appliziert werden.
Wie therapieren Sie einen Patienten mit Pneumo-
è cystis carinii Pneumonie?

Merke Eine Infektion der Lunge mit dem fakultativ pathogenen Pilz
Liposomales Amphotericin B ist sehr teuer.
Pneumocystis carinii ist die häufigste lebensbedrohliche
Es wird daher nur bei Therapieversagen oder Kontrain-
Infektion bei AIDS. Therapie der Wahl ist die Gabe von
dikationen gegen eine konventionelle Amphotericin B
Cotrimoxazol. Bei Resistenz oder Unverträglichkeit gegen
Therapie angewendet.
Cotrimoxazol kann Pentamidin eingesetzt werden.

Amphotericin B wird bei schweren Mykosen durch

è Hefen wie Candida albicans oder Cryptococcus
neoformans häufig in Kombination mit Flucytosin ein-
gesetzt. Bitte erklären Sie kurz, welche Vorteile diese
Kombinationstherapie bringt!
Flucytosin ist ein Schmalspektrumantimykotikum, das
v.a. gegen Hefepilze wirkt. Die Kombination mit Ampho-
tericin B hat 2 Vorteile:
" Unter Monotherapie mit Flucytosin kommt es zu einer

raschen Resistenzentwicklung, die durch die Kombina-

tion verzögert werden kann.
" Durch die synergistische Wirkung der beiden Substan-

zen kann die Dosis des äußerst toxischen Amphotericin B

gesenkt werden, so dass weniger Nebenwirkungen zu er-
warten sind.

Infobox 18.12 Polyene
Tabelle 18.16 Übersicht über Polyene.
Substanzen Erregerspektrum
Nystatin Hefen
Schimmelpilze
dimorphe Pilze
(nicht: Dermatophyten)
Amphotericin B
18.4 Chemotherapie von Protozoenerkrankungen
Bei den Antimalariamitteln gibt es 2 große Grup-
è pen, die gegen die unterschiedlichen Entwicklungs-
stufen der Plasmodien wirken. Welche Gruppen sind ge-
meint?
Der Entwicklungszyklus der Plasmodien im menschlichen
Wirt findet in Leber und Erythrozyten statt. Dementspre-
chend werden 2 Wirkstoffgruppen unterschieden:
" Nach dem Stich einer infizierten Anopheles-Mücke gelan-
gen die Plasmodien über die Blutbahn in die Leber des
Wirts und reifen dort zu Gewebeschizonten. Arzneimit-
tel, die in die Entwicklung dieser präerythrozytären Ge-
webeschizonten eingreifen, werden daher als Gewebe-
schizontozide bezeichnet.
" Nach der Ruptur der Gewebeschizonten werden Mero-
zoiten freigesetzt, die anschließend die Erythrozyten
befallen und dort erneut zu Schizonten heranreifen. Blut-
schizontozide unterdrücken die Vermehrung der Plas-
modien in Erythrozyten.
Warum wirken blutschizontozide Mittel wie Chlo-
è roquin nur auf die erythrozytäre Entwicklungsform
der Plasmodien?
Blutschizontozide wie Chloroquin interferieren mit dem
Hämoglobinabbau der Plasmodien in Erythrozyten. Da
Leberzellen kein Hämoglobin enthalten, können Blutschi-
zontozide hier nicht wirken.
Erklären Sie bitte kurz den Wirkmechanismus der
è Blutschizontozide wie Chloroquin!
Für ihre Vermehrung benötigen die erythrozytären Formen
der Plasmodien Eiweiße aus der Wirtszelle. Hierfür bauen
sie in ihrer Nahrungsvakuole das Hämoglobin der Erythro-
zyten ab. Da das anfallende Spaltprodukt Häm die Membran
18.4 Chemotherapie von Protozoenerkrankungen
207
Indikationen Besonderheiten
oberflächliche keine enterale Resorption,
Candidamykosen daher nur lokal anwendbar
lokal: oberflächliche Haut- keine enterale Resorption,
und Schleimhautmykosen daher nur lokal oder parenteral
(z.B. Candida-Soor) anwendbar
parenteral: schwere System- nephrotoxisch!
mykosen (Aspergillose,
Candidose, Kryptokokkose)
der Parasiten schädigen kann, wird es von den Plasmodien
mithilfe der Hämpolymerase zu einem ungiftigen Makro-
molekül umgewandelt. Diese Hämpolymerase ist der An-
griffspunkt der Blutschizontozide. Durch Hemmung dieses
Enzyms kann das toxische Häm-Molekül nicht beseitigt
werden und der Parasit wird abgetötet.
Solange keine Resistenzen vorliegen, ist Chloroquin
è das Mittel der Wahl für Therapie und Prophylaxe
der Malaria. Warum reicht die 1-mal wöchentliche
Gabe aus?
Nach oraler Applikation wird Chloroquin rasch und voll-
ständig aus dem Darm resorbiert und in zahlreichen Orga-
nen und Geweben angereichert. Da es aus diesen Depots
nur langsam freigesetzt wird, hält seine Wirkung lange
an. Chloroquin besitzt eine Halbwertszeit von 1–2 Mo-
naten.
Welche Nebenwirkungen von Chloroquin kennen
è Sie?
Als Nebenwirkungen kommen gelegentlich Magen- und
Darmbeschwerden, Kopfschmerzen, sehr selten auch zen-
tralnervöse Störungen anderer Art und Hautreaktionen
vor.
In Ihre Praxis kommt ein junger Mann, der sich
è über eine Malariaprophylaxe in Gebieten mit Chlo-
roquin-Resistenz beraten lassen möchte. Was empfehlen
Sie ihm?
Grundlage einer effektiven Malariaprophylaxe ist eine kor-
rekt durchgeführte Expositionsprophylaxe. Hier zählen
insbesondere
" der Aufenthalt in mückensicheren Räumen,
208 18 Therapie von Infektionskrankheiten

" das Tragen hautbedeckender Kleidung, Eine akute Komplikation bei der Malaria tropica ist
" das Einreiben der unbedeckten Haut mit Insektenrepel-
è eine Beteiligung des ZNS mit Krampfanfällen.
lenzien und Welches Medikament können Sie bei dieser Indikation
" die Benutzung von imprägnierten Moskitonetzen. einsetzen?
Zur Chemoprophylaxe bei Chloroquin-resistenten Mala-
Bei Komplikationen wie z.B. der zerebralen Malaria wird
riaerregern wird das Blutschizontozid Mefloquin eingesetzt.
Chinin-HCl in einer schnellen i.v.-Aufsättigung gegeben.
Die Prophylaxe sollte 1 Woche vor Reisebeginn begonnen
Nach Besserung kann die Therapie auf eine orale Gabe um-
und nach Verlassen des Gebiets für 4 Wochen fortgesetzt
gestellt werden.
werden.

Welche Nebenwirkungen werden durch Chinin

Merke Mefloquin ist ein hochwirksames Blutschizon-
tozid, das auch gegen multiresistente Plasmodium-fal-
ciparum-Stämme aktiv ist. Zur Vermeidung einer Resis-
tenzentwicklung sollte seine Anwendung auf Fälle mit ge-
gen andere Substanzen resistenten Erregern beschränkt
werden.
è hervorgerufen?
Chinin kann zu Seh- und Hörstörungen, Herzrhythmusstö-
rungen, Blutdruckabfall und allergischen Reaktionen füh-
ren, die in seltenen Fällen eine intravasale Hämolyse indu-
zieren können.

Welche besondere Bedeutung hat Primaquin in

Der Mann fragt Sie, ob diese Empfehlung auch für è
è seine schwangere Frau gelten würde. Was ant-
der Malariatherapie?

worten Sie ihm? Plasmodium vivax und Plasmodium ovale bilden Dauer-
formen, sog. Hypnozoiten, die in der Leber persistieren
Nein, Mefloquin ist während der Schwangerschaft kontra- und für Malariarezidive verantwortlich sind. Primaquin
indiziert. Bei ihr kann die Malariaprophylaxe mit einer ist das einzige Malariamittel, das gegen diese Hypnozoi-
Kombination von Chloroquin und dem Gewebeschizonto- ten wirkt.
zid Proguanil durchgeführt werden.
Merke Primaquin wirkt nicht gegen Blutschizonten, es
Was verstehen Sie unter den Begriff „Stand-by-
è Therapie“? Wann ist sie indiziert?
ist daher nicht für die Therapie des akuten Malaria-An-
falls geeignet!
Bei einer Stand-by-Therapie erhält die Person statt einer
Chemoprophylaxe ein Medikament für seine Urlaubsapo-
Bei welcher Patientengruppe ist der Einsatz von
theke, das er selbständig beim Auftreten von Fieber ein- è Primaquin problematisch?
nimmt. Eine Stand-by-Therapie ist indiziert, wenn eine Per-
son sich für einen längeren Zeitraum in einem Endemie- Bei einem Teil der schwarzen Bevölkerung liegt ein gene-
gebiet aufhält. tisch bedingter Enzymmangel an Glukose-6-phosphat-
Dehydrogenase vor. In diesen Fällen führt Primaquin zu
Wie behandeln Sie einen Patienten mit Malaria akuter Hämolyse.
è tropica?
Die Malaria tropica ist die häufigste und gefährlichste Ma-
lariaform. Sie wird immer stationär behandelt. Die Therapie
orientiert sich an der Resistenzlage und der klinischen
Symptomatik. Bei der Malaria tropica ohne Resistenz ist
Chloroquin, bei Mehrfachresistenz Mefloquin indiziert.
Sollte eine Mefloquinresistenz vorliegen, wird die Kombi-
nation aus Atovaquon und Proguanil verwendet.
 209

Quellenverzeichnis

Abbildungen

1.6 nach: Lüllmann, H., Mohr, K., Lutz, H.: Pharmakologie 5.1 Thiemes Innere Medizin, Thieme, Stuttgart, 1999.
und Toxikologie, 16. Aufl., Thieme, Stuttgart, 2006.
5.2 Wehling, M. (Hrsg.): Klinische Pharmakologie,
1.7 Hamm, Ch. W., Willems, S.: Checkliste EKG, 2. Aufl., Thieme, Stuttgart, 2005.
Thieme, Stuttgart, 2001.
10.1 Hamm, Ch. W., Willems, S.: Checkliste EKG, 2. Aufl.,
1.8 Hamm, Ch. W., Willems, S.: Checkliste EKG, 2. Aufl., Thieme, Stuttgart, 2001.
Thieme, Stuttgart, 2001.
13.1 Wehling, M. (Hrsg.): Klinische Pharmakologie,
2.5 nach: Wehling, M. (Hrsg.): Klinische Pharmakologie, Thieme, Stuttgart, 2005.
Thieme, Stuttgart, 2005.
15.1 Wehling, M. (Hrsg.): Klinische Pharmakologie,
4.1 nach: Wehling, M. (Hrsg.): Klinische Pharmakologie, Thieme, Stuttgart, 2005.
Thieme, Stuttgart, 2005.

4.2 Lüllmann, H., Mohr, K., Lutz, H.: Pharmakologie und

Toxikologie, 16. Aufl., Thieme, Stuttgart, 2006.
210

Sachverzeichnis

A – Suizidgefährdung 163 Benserazid 156

α1-Rezeptorblocker 36 – tetrazyklische 169 Benzodiazepine 176–179
ACE-Hemmer 36 – trizyklische 164, 169 Benzothiazepine 39
– Herzinsuffizienz 13 – Übersicht 169 Betablocker 4, 35
– Indikationen 34 – Wirklatenz 163 – Angina pectoris 1
– Kontraindikationen 34 Antihistaminika 179 – Angststörungen 176
– renoprotektiver Effekt 33 Antikoagulation – AV-Block 36
Acetylcystein 63 – orale 50 – Diabetes mellitus 87
Acetylsalicylsäure – schnelle 49 – Herzinfarkt 11
– gerinnungshemmende Wirkung 7 Aprepitant 68 – Herzinsuffizienz 14
– KHK 6 arterielle Hypertonie – Herzrhythmusstörungen 23
– Migräneprophylaxe 129 – Allgemeinmaßnahmen 32 – Kontraindikationen 2
Aciclovir 204 – Behandlungsindikation 31 – Migräneprophylaxe 129
– Nephrotoxizität 204 – Klassifikation 30 – Rebound-Phänomen 35
Adenosin 23–24, 29 – Therapiestrategien 32 – Schwangerschaftshypertonie 40
ADH-Hormonersatztherapie 116 – Therapieziele 30 – selektive 1
Adsorbenzien 81 – Thiazide 34 – Vorhofflimmern 26
Ajmalin 26 Arterienverschluss, akuter 48 – Wirkung am Herzen 2
Akathisie 172 Arthritis, rheumatoide 139 betapermissiver Effekt 57
Aldosteronrezeptorantagonisten 15, 20 Aspirin-Asthma 57 Biologicals 142, 145
– Indikationen 15 Asthma bronchiale Biperiden 157
Alendronat 111 – Akutbehandlung 55 Bisphosphonate 111
Alkalose 120 – Dauermedikation 55 β-Lactamantibiotika 183
Allopurinol 100 – Schwangerschaft 58 β-Lactamase-Hemmer 184
Amantadin 204 – Stufen 55 Blasenstörungen 161
Amiodaron 28 – Vererbung 54 Blutschizontozide 207
α-Methyldopa 41 Asthmaanfall 60 BNS-Krämpfe 150
Amindefizithypothese 163 Asystolie 27 Bradykardien 27
Aminoglykoside 189 AT1-Rezeptorantagonisten 38 Bronchitis, akute 63
Aminopenicilline 184 – Herzinsuffizienz 14 Bronchodilatatoren 64
5-Aminosalizylate 78 – Indikationen 34 Broteinheit 85
Amiodaron 27, 97 Ateminsuffizienz 61
Amoxicillin 184 AV-Knoten-Reentry-Tachykardie 24 C
Amphotericin B 206 Azathioprin Calcineurininhibitoren 138
Ampicillin 184 – Colitis ulcerosa 77 Carbamazepin 153
Analgetika 122 – Leukopenie 77 – Indikationen 148
Angina, vasospastische 2 – multiple Sklerose 161 – Trigeminusneuralgie 129
Angststörungen 175 – Thiopurinmethyltransferase 77 – Wirkmechanismus 148
Antazida 70 Azidose 120 Carbapeneme 185, 188
Antiarrhythmika Azole 205 Carbidopa 156
– Klasse I 22–23, 27 Aztreonam 186 Carbimazol 96
– Klasse II 23 Cefazolin-Gruppe 185
– Klasse III 23, 28 B Cefotaxim-Gruppe 185
– Klasse IV 23 β2-Rezeptoragonisten Cefuroxim-Gruppe 185
– Klassifikation 28 – Asthma bronchiale 55 Cephalosporine 188
Antibiotikaprophylaxe, Reisediarrhö 80 – Asthmaanfall 61 – parenterale 185
Anticholinergika – kurzwirksame 59 – Übersicht 187
– inhalative 64–65 – langwirksame 60 Chinidin 27
– Parkinsontherapie 157 – Schwangerschaft 55 Chinin-HCl 208
– Schizophrenietherapie 173 – unerwünschte Wirkungen 55 Chloralhydrat 178
Antidepressiva Baclofen 161 Chloroquin 140, 207
– Kontrolluntersuchungen 164 Basistherapeutika 139 Cholesterinresorptionshemmer 107
 Sachverzeichnis
211

Cholestyramin – kaliumsparende 35 Gliptine 92

– alkalische Refluxkrankheit 70 Dopa-Decarboxylasehemmstoff 156 Glitazone 91
– Fettresorptionsstörung 106 Dopaminrezeptoragonisten 157, 159 Glukokortikoide
– Gallensäureverlustsyndrom 82 Dosieraerosol 56 – inhalative 59
chronische Tumorschmerzen 131 D-Penicillamin 140 – Morbus Crohn 79
Ciclesonid 56 Drotrecogin α 46 – Nebennierenrindeninsuffizienz 137
Ciclosporin 138 Drugmonitoring, therapeutisches 62 – systemische 57
Cilastin 186 Dysfunktion, erektile 85 – unerwünschte Wirkungen 137
Clomethiazol 178 Dyslipoproteinämie 104 – Wirkmechanismus 137
Clonidin 43 – Zytostatika-induziertes Ebrechen 68
Clopidogrel 7 E Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase-
Clotrimazol 205 E. coli Stamm nissle 77 Mangel 208
Clozapin 173 Effekt, postantibiotischer 190 Glukosidasehemmer 91
Clusterkopfschmerzen 129 Elektrokrampftherapie 167 Glyceroltrinitrat 2
Codein 132 Elektrolyt-Glukose-Lösungen 81 Glycerolzäpfchen 83
– akute Bronchitis 63 End-of-dose-Akinesie 157 Glykopeptidantibiotika 188
Colchizin 99–101 Enfuvirtid 203 GPIIb/IIIa Antagonisten 9
Colitis ulcerosa 76–78 Epilepsie Grand mal-Anfall 149–150
COPD 64 – Arzneimitteltherapie 153 Gyrasehemmer 196
Copolymer-1 162 – Behandlungsindikation 148
Cotrimoxazol 206 – Einteilung 152 H
– Indikationen 195 – Therapie in der Schwangerschaft 151 H2-Rezeptorantagonisten 70
Cox-Hemmer, selektive 124 Epinephrin 27 HAART 203
Coxibe 127 Episode, depressive 167 Haloperidol 168
– Myokardinfarkt 124 Ethambutol 202 Hang-over-Effekt 178
Cyclophosphamid 136 Expektoranzien 63 Harnalkalisierung 101
CYP 3A4 Extrasystolen Head-Zone 122
– Ciclosporin 138 – supraventrikuläre 23 Helicobacter-negatives Ulkus 72
– Colchizin 100 – ventrikuläre 26 Helicobacter-positives Ulkus 71
Helicobacter pylori 71–72
D F Heparine 51
Defibrillation 27 Fibrate 108 Heparin-induzierte Thrombozytopenie
Degranulationshemmer 57 Fibrinolytika 10 – Typ I 50
Dehydratation 114–116 Fieber, rheumatisches 143 – Typ II 50
Depotpenicilline 184 Fieberkrampf 150 Heparinisierung
Depression Flucloxacillin 184 – high-dose 49
– agitiert-unruhig 163 Flucytosin 206 – low-dose 51
– gehemmt-apathisch 163 Flumazenil 176 Herpesenzephalitis 204
– Therapieresistenz 167 Flunarizin 129 Herxheimer-Reaktion 185
Dextrane 45 Fluorchinolone 196–197 Herzglykoside 15–17, 21
Diabetes insipidus 115 Fluoride 113 Herzinfarkt
Diabetes mellitus Flush-Syndrom 188 – intramuraler 10
– Schwangerschaft 87 Folsäure 141 – Sekundärprävention 12
– Typ 1 84 Folsäureantagonisten 194 – transmuraler 9
– Typ 2 85 Formuladiät 76 Herzinsuffizienz 12–13
Diaminobenzylpyrimidine 196 Frühdyskinesien 172–173 Herzrhythmusstörungen
Dibotermin α 113 Füllstoffe 83 – bradykarde 27
Differenzialtherapie 33 – Therapieindikationen 22
Digitoxin G Histamin H2-Rezeptorantagonisten 70
– Niereninsuffizienz 15 Gabapentin 155 HIV 203
– Vergiftung 17 Ganciclovir 204 HMG-CoA-Reduktase-Hemmer 106
Digoxin 26 Gelatine 46 Hochdosis-Chemotherapie,
Dihydralazin 41 Genpolymorphismus 14 myeloablative 146
Dihydropyridine 39 Gewebeschizontozide 207 Hoigné-Syndrom 184
Disease-modifying antirheumatic Gichtanfall, akuter 99 5-HT3-Rezeptorantagonisten 68
Drugs 139, 144 Glatirameracetat 162 Hyperhydratation 114, 116
Diuretika 18 Glinide 90 Hyperkaliämie 117–118
212 Sachverzeichnis

hyperkalziämische Krise 119 Kalziumkanalblocker 36, 39 MAO-A-Hemmer 166

Hyperlipidämie 104–105 – Herzrhythmusstörungen 23 maximal erreichbarer Analgesie 131
Hypernatriämie 115 – vasospastische Angina 2 Mesalazin 76, 78
Hyperparathyreoidismus 119 – Vorhofflimmern 26 Mesna 137
Hyperthyreose 94, 97 – Wirkung am Herzen 2 Metamizol 123
Hypertonie, arterielle 30–34 Kalziumsalze 110 Metformin 90–92
Hyperurikämie 99 Kammerflimmern 27 Methotrexat 141, 144
Hyperventilationstetanie 121 Kardiomyopathie, hypertrophe 17–18 Metoclopramid 68
Hypnotika, pflanzliche 177 Katheterlyse, lokale 48 Metronidazol 198–199
Hypoglykämie 86 Ketoazidose, diabetische 87 Mianserin 166
Hypokaliämie Ketolide 191 Migräne 128–129
– Digitalis 118 Kinetose 67 minimale bakterizide Konzentration 182
– Diuretika 117 Knochenmetastasen 134 minimale Hemmkonzentration 182
– Thiazide 35 Kohlenhydrateinheit 85 Minoxidil 41
Hypokalziämie 119 Kolikschmerz 123 Mirtazapin 166
Hypoparathyreoidismus 119 Kolitis, pseudomembranöse 82, 188, 192 Misoprostol 73
Hyposensibilisierung 54 Koma Mitoxantron 161
hypothyreotes Koma 95 – hypothyreotes 95 Molsidomin 3, 6
Hypotonie, orthostatische 44 – ketoazidotisches 87 Monoamin-Reuptake-Inhibitoren
Hypovolämiesymptome 115 Kontrastmittel 97 – nichtselektive 169
koronare Herzkrankheit 1 – selektive 170
I Koronarintervention, akute perkutane 9 Monobactame 186, 188
Imatinib 147 Koronarsyndrom, akutes 9 Morbus Basedow 96
Immunglobuline 161 Krampfanfall Morbus Crohn 79–80
Immunstimulanzien 146 – Alkoholentzug 151 Morbus Parkinson 155
Immunsuppressiva 136 Kreuzresistenz 182 Moxifloxacin 197
Infliximab 79, 145 Krise Mukolytika 63
Influenza 204 – akinetische 158 Multiple Sklerose 160
Infusionslösungen, kolloidale 45 – hypertensive 43 Mutterkornalkaloide 128
Inhalative Glukokortikoide – thyreotoxische 98 Mycophenolatmofetil 139
– COPD 65 Kumarine 51 Myelinolyse, zentrale pontine 116
– lokale Nebenwirkungen 56 Kurzzeitnitrate 2 Mykobakterien, multiresistente 202
Inkretinmimetika 91 Myxödemkoma 95
Insulin L
– Analoga 84 Lactulose 83 N
– Bedarf 86–87 Lamotrigin 149, 154 N-Acetylcystein 123
– Präparate 85 Langzeitnitrate 3 Naloxon 133
– Wirkmechanismus 84 Laxanzien 83 Natalizumab 161
Insulintherapie 85 L-DOPA 158 Natriumthiosulfat 43
Interferon β 160 Leflunomid 142 Nebenwirkungen, extrapyramidal-
Interferone 162 Leinsamen 83 motorische 172
Interleukin 2 146 Leukotrienrezeptorantagonisten 57 Nephronblockade, sequenzielle 14
Ionenaustauscherharze Levodopa 156, 158 Neuraminidase-Inhibitoren 204
– Indikationen 106 Levothyroxin 94–95 Neuroleptika 172–174
– Wirkmechanismus 105 Lincosamide 192 Neurokinin NK1-Rezeptor-
Isoniazid 200 Linezolid 199 Antagonisten 68
Isosorbiddinitrat 3 Lipodystrophie 87 Nicht-steroidale Antiphlogistika 125
Ivabradin 2 Lithium 168 – Ulkus 73
Loperamid 81–82 – unerwünschte Wirkungen 124
J Lungenödem, akutes 11 Nikotinsäure 109
Johanniskraut 167 Lysetherapie Nitrate 2–3, 6
– systemische 10 Nitroprussidnatrium 43
K Noradrenalin-Wiederaufnahme-
K.O.-Tropfen 176 M hemmer, selektive 170
Kaliumjodid 94 Makrolide 191 Normalinsulin 85
Kaliumsubstitution 117 Malaria 207–208 Notfall, hypertensiver 42
Kalzitonin 112 manische Phase 168 NSMRI 169
 Sachverzeichnis
213

Nukleosidanaloga 202–203 Protonenpumpeninhibitoren 72–74 Serotonin-Wiederaufnahmehemmer,

Nukleotidanaloga 203 Pyrazinamid 200 selektive 165, 170
NYHA-Klassifikation 12 Sildenafil 4
Nystatin 206 Q Sinustachykardie 23
Quadrupeltherapie 72 Sklerose, multiple 160
O Quellstoffe 83 SMRI 170
Obstipation 82 SNRI 170
Off-label Use 129 R Spacer 56
Ondansetron 68 Radiojodtherapie 97 Spannungskopfschmerzen 129
Opioidabhängigkeit 132 Raloxifen 112 Spätdyskinesien 172
Opioide Rasburicase 102 Spironolacton 15
– Antagonisten 131 Raynaud-Syndrom 48 Squalenepoxidasehemmer 205
– Diarrhö 81 Reaktion, paradoxe 178 SSNRI 170
– gemischte Agonisten- Reboundinsomnie 178 SSRI 170
Antagonisten 131 Red-man-Syndrom 188 Stammzelltransplantation 146
– Intoxikation 139 Refluxkrankheit 69 Stand-by-Therapie 208
– partielle Agonisten 131 Rehydratationslösung 81 Statine 106
– Pflasterapplikation 133 Reisekrankheit 67 – kardioprotektiver Effekt 8
– reine Agonisten 131 Resistenzentwicklung 182–183 – pleiotrope Effekte 105
– Rezeptoren 131 Reverse-Transkriptase- Statin-induzierte Myopathie 105
– Übelkeit 132 Inhibitoren 203 Status epilepticus 150
– unerwünschte Wirkungen 132 Rifampicin 200 Störung, bipolare affektive 168
Oralcephalosporine 185 – Enzyminduktion 200 Streptokinase 10
Osteoporose – Niereninsuffizienz 202 Streptomycin 200
– Basistherapie 110 Rituximab 147 Stressulkusprophylaxe 74
– Hormonsubstitution 112 Rückenschmerzen 125 Stressulzera 74
– Prophylaxe 137 Struma 94, 96
– Thiaziddiuretika 110 S Sucralfat 74
Oxacillin 184 Sartane 38 Sulfapyridin 76
Sauerstoffbalance 1 Sulfasalazin 76, 143
P Sauerstofftherapie 65 Sulfonamide 196
Paracetamol 125 Säurehemmer 74 Sulfonylharnstoffe 90, 92
– Intoxikation 123 Schilddrüsenhormone 94
– Schwangerschaft 125 Schlafrhythmus 177 T
Paraffinöl 83 Schlafstörungen 177 Tachykardie, ventrikuläre 27
Parallelresistenz 182 Schleifendiuretika 14, 20 Tacrolimus 139
Parkinsonoid 158, 172 Schmerzen Telithromycin 191
pAVK 47 – akute 122 Teriparatid 113
Penicilline 183–184, 186–187 – chronische 122 Tetrazykline 193
Pentamidin 206 – Differenzialtherapie 123 Theophyllin 61–62
Pharmakodynamik 16 – postoperative 133 – Intoxikation 61
Pharmakokinetik 16 Schmerzgedächtnis 122 Thiaziddiuretika 14
Phenprocoumon 51 Schmerzprophylaxe 130 Thiazide 19
Phenylalkylamine 39 Schmerztherapie Thionamide 96
Phenytoin 148–151, 154 – Adjuvanzien 133 Thromboseprophylaxe 51
Phlebothrombose 49 Schock – Kumarine 52
Phosphodiesterase III-Hemmer 46 – anaphylaktischer 46 Thyreostatika 96
Plasmaeiweißbindung 90 – kardiogener 46 Tilidin 132
Plasmaspiegelkontrolle 62 Schwangerschaftserbrechen 68 Tiotropiumbromid 64
Pneumonie, atypische 190 Schwangerschaftshypertonie 40 TNFα-Hemmstoffe 142
Polyene 205 Sekretolytika 63 Toleranz 132
Potenz, analgenetische 131 Sekretomotorika 63 Topiramat 129
Präexzitationssyndrom 24 Selegilin 160 Tramadol 132
Primaquin 208 Serotoninsyndrom, zentrales 129, 166 Tranquilizer
Propylthiouracil 96 Serotonin- und Noradrenalin- – Asthmaanfall 61
Protamin 50 Wiederaufnahme-hemmer, Tripeltherapie 72
Proteasehemmer 203 selektive 170 Triptane 128, 130
214 Sachverzeichnis

Tuberkulose Virustatika 203 Z

– Chemoprophylaxe 202 Vitamin D3 110–111 zentrale pontine Myelinolyse 116
– Therapie 199 Vitamin K1 51 Zolpidem 178
Vollheparinisierung 49 Zopiclon 178
U Volumenmangelschock 45 Zystitis, hämorrhagische 136
Ulkustherapie 71 Vorhofflimmern 25–26 Zytoprotektiva 74
Urapidil 42 Voriconazol 205 Zytostatika 146
Urikostatika 102
Urikosurika 101, 103 W
Urokinase 10 WHO-Stufenschema 130
Wirkung
V – bakteriostatische 181
Valproinsäure 153 – bakterizide 181
– Migräneprophylaxe 129
Hörbuch-CD
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