19

19 Stoffwechsel der Purine

und Pyrimidine
Georg Löffler, Monika Löffler

19.1 Biosynthese von Purin- und Pyrimidinnucleotiden – 586

19.1.1 Biosynthese von Purinnucleotiden – 586
19.1.2 Biosynthese von Pyrimidinnucleotiden – 590
19.1.3 Biosynthese von Desoxyribonucleotiden – 591
19.1.4 Regulation der Biosynthese von Purin- und Pyrimidinnucleotiden – 593
19.1.5 Hemmstoffe der Purin- und Pyrimidinbiosynthese – 596

19.2 Wiederverwertung von Purinen und Pyrimidinen – 597

19.3 Abbau von Nucleotiden – 599

19.3.1 Abbau von Purinnucleotiden – 599
19.3.2 Abbau von Pyrimidinnucleotiden – 601

19.4 Pathobiochemie – 602

19.4.1 Purinstoffwechsel – 602
19.4.2 Pyrimidinstoffwechsel – 604

Literatur – 605
 586 Kapitel 19 · Stoffwechsel der Purine und Pyrimidine

> > Einleitung

Purine und Pyrimidine haben als Bausteine von Coenzymen wichtige Aufgaben, darüber hinaus dienen sie in Form ihrer zuge-
hörigen Nucleinsäuren der Informationsspeicherung und -weitergabe in biologischen Systemen. Für die Biosynthese der Purin-
und Pyrimidinbasen werden einfache Bausteine als Substrate verwendet, wobei häufig als Zwischenprodukte die reaktions-
freudigeren Nucleotide benutzt werden.
Die Kenntnis der Biosynthesewege hat nicht nur zu einem tieferen Verständnis der Regulation der beteiligten Vorgänge
geführt, sondern lieferte auch die Ansatzpunkte zur erfolgreichen Entwicklung von Arzneimitteln, die durch Beeinträchtigung
der Purin- bzw. Pyrimidinbiosynthese als Cytostatica verwendet werden. Darüber hinaus hat sich die Möglichkeit zur Entwick-
lung von Arzneimitteln eröffnet, die zur Behandlung der Gicht als einer der klassischen, seit Jahrtausenden bekannten und
gefürchteten Erkrankungen des Menschen eingesetzt werden können.

19.1 Biosynthese von Purin-
und Pyrimidinnucleotiden
19.1.1 Biosynthese von Purinnucleotiden
! Das Puringerüst wird aus Glutamin, Aspartat, Glycin
sowie Formiat und HCO3– aufgebaut.
Schon in den fünfziger Jahren konnte experimentell durch
Einsatz isotopenmarkierter Verbindungen die Herkunft der
einzelnen, am Aufbau des Puringerüstes beteiligten C- und
N-Atome nachgewiesen werden (. Abb. 19.1).
! Purine werden als Ribonucleotide synthetisiert.
Der Mechanismus dieser Biosynthese wurde erst verständ-
lich, als gezeigt werden konnte, dass entgegen den Erwar-
tungen nicht zuerst das Puringerüst synthetisiert und da-
nach die N-glycosidische Bindung mit Ribose geknüpft
wird. Die Biosynthese erfolgt vielmehr von der ersten Reak-
tion an in Form eines zunächst offenen, später ringförmigen
Ribonucleotids. Dazu ist zunächst die Biosynthese eines
reaktionsfreudigen Derivats des Ribose-5-phosphats not-
wendig.
dem E- und J-Phosphat des ATP bestehende Pyrophosphat-
gruppe in D-Stellung auf das C1-Atom des Ribose-5-phos-
phats übertragen wird. Die für diese Reaktion verantwort-
liche PRPP-Synthetase ist nicht ausschließlich für die Biosyn-
these von Purinnucleotiden spezifisch, sondern wird auch
bei der Biosynthese von Pyrimidinnucleotiden benötigt.
Biosynthese von Inosinmonophosphat. Durch schrittweise
Anlagerung der einzelnen C- und N-Atome an das PRPP
wird nun der Purinring aufgebaut. In insgesamt 10 Reaktions-
schritten entsteht Inosinmonophosphat (IMP) (. Abb. 19.3):
4 Anlagerung des N-Atoms 9 des Puringerüsts. Der
Stickstoff entstammt dem Amid-Stickstoff des Gluta-
mins und wird unter Abspaltung der Pyrophosphat-
gruppe und gleichzeitiger Inversion am C-Atom 1 der
Ribose angelagert, sodass 5-Phosphoribosyl-1β-Amin
(PRA) entsteht (Schritt (1))
4 Anlagerung der Atome 4, 5 und 7 des Puringerüsts. An
PRA wird in einer ATP-abhängigen Reaktion Glycin
unter Bildung einer Säureamidbindung zwischen seiner
Carboxylgruppe und der Aminogruppe des 5-Phos-
phoribosylamins angelagert, wobei Glycinamidribo-
nucleotid (GAR) entsteht (Schritt (2))

Biosynthese von 5-Phosphoribosyl-1-α-Pyrophosphat.

Um die reaktionsfähige Verbindung 5-Phosphoribosyl-1-
α-Pyrophosphat (PRPP) herzustellen, wird ein Zwischen-
produkt des Hexosemonophosphatwegs (7 Kap. 11.1.2),
nämlich Ribose-5-phosphat, pyrophosphoryliert (. Abb.
19.2). Diese Reaktion ist insofern ungewöhnlich, als eine aus

19
. Abb. 19.1. Herkunft der Kohlenstoff- und Stickstoffatome
im Puringerüst. THF = Tetrahydrofolat . Abb. 19.2. Pyrophosphorylierung von D-Ribose-5-Phosphat
19.1 · Biosynthese von Purin- und Pyrimidinnucleotiden
587 19

. Abb. 19.3. Reaktionen der Purinbiosynthese bei Vertebraten. (Einzelheiten 7 Text)

 588 Kapitel 19 · Stoffwechsel der Purine und Pyrimidine

4 Anlagerung des C-Atoms 8 des Puringerüsts an die

freie Aminogruppe des GAR. Es wird als Formylrest
durch N10-Formyltetrahydrofolat übertragen, wobei
Formylglycinamid-Ribonucleotid (FGAR) entsteht
(Schritt (3))
4 Anlagerung des N-Atoms 3 des Puringerüsts. In einer
ATP-abhängigen Reaktion wird das C-Atom 4 amidiert.
Der Stickstoff stammt wiederum vom Amid-Stickstoff
des Glutamins, das dabei in Glutamat übergeht. Es ent-
steht Formylglycinamidin-Ribonucleotid (FGAM)
(Schritt (4))
4 Bildung des Imidazolrings des Puringerüsts. Diese
erfolgt in einer wiederum ATP-abhängigen Reaktion
durch Ringschluss zwischen dem C-Atom 8 und N-
Atom 9. Es entsteht Aminoimidazol-Ribonucleotid
(AIR) (Schritt (5))
4 Anlagerung des C-Atoms 6 des Puringerüsts. An AIR
wird in einer reversiblen Reaktion CO2 angelagert,
womit auch das C-Atom 6 des Purinkörpers gebildet ist
und das 4-Carboxy-5-Aminoimidazol-Ribonucleotid
(CAIR) entsteht. Auffallenderweise erfolgt die Carbo-
xylierung ohne Einschaltung von Biotin. Im Gegensatz
zu Mikroorganismen benötigen Vertebraten dazu kein
ATP (Schritt (6))
4 Anlagerung des N-Atoms 1 des Puringerüsts. Hierfür
werden zwei Reaktionen benötigt. Zunächst wird in
einer ATP-abhängigen Reaktion am C-Atom 6 Aspartat
angelagert, sodass 5-Aminoimidazol-4-N-Succino-
carboxamidribonucleotid (SAICAR) entsteht (Schritt
(7))
4 Von dieser Verbindung wird Fumarat abgespalten, so-
dass 5-Aminoimidazol-4-Carboxamidribonucleotid
(AICAR) entsteht. Diese Art der Übertragung einer
Aminogruppe kommt auch bei verschiedenen Reak-
tionen des Aminosäurestoffwechsels und beim Harn- . Abb. 19.4. Biosynthesen von AMP und GMP aus IMP. (Einzel-
stoffzyklus (7 Kap. 13.5.2) vor. Aspartat stellt gewisser- heiten 7 Text)
maßen das Trägermolekül für die Aminogruppe dar
(Schritt (8))
4 Anheftung des C-Atoms 2 des Puringerüsts. Das noch AMP-Biosynthese. Zur AMP-Biosynthese ist der Ersatz des
fehlende C-Atom 2 wird wieder als Formylrest durch Sauerstoffs am C-Atom 6 des IMP durch eine Aminogrup-
N10-Formyltetrahydrofolat an das Atom 3 angelagert, pe notwendig, der in einer zweistufigen Reaktion erfolgt,
sodass 5-Formamidoimidazol-4-Carboxamid-Ribo- wobei Aspartat wieder der Donor der Aminogruppe ist:
nucleotid (FAICAR) entsteht (Schritt (9)) 4 Aspartat wird in einer GTP-abhängigen Reaktion unter
4 Durch einfache Wasserabspaltung zwischen dem C- Wasserabspaltung an das C-Atom 6 des IMP geheftet.
Atom 2 und dem N-Atom 1 erfolgt ohne ATP der Es entsteht das Adenylosuccinat oder Succinoadenin-
Schluss des zweiten Rings, wobei Inosinmonophosphat nucleotid
(IMP, Inosinsäure) gebildet wird (Schritt (10)) 4 Durch Abspaltung von Fumarat wird nun Adenosin-
monophosphat (AMP) gebildet
! IMP ist der Startpunkt der Biosynthese von AMP und
GMP.
GMP-Biosynthese. Auch die Biosynthese des GMP erfolgt
Vom IMP startet die Biosynthese der beiden anderen in einer zweistufigen Reaktion:
Purinnucleotide Adenosinmonophosphat (AMP, Adenyl- 4 Zunächst wird IMP am C-Atom 2 oxidiert, wobei
19 säure) und Guanosinmonophosphat (GMP, Guanylsäure) Xanthosinmonophosphat (Xanthylsäure) entsteht
(. Abb. 19.4). 4 An dieses wird in einer ATP-abhängigen Reaktion
unter Bildung von Guanosinmonophosphat eine
19.1 · Biosynthese von Purin- und Pyrimidinnucleotiden
589 19

Aminogruppe geheftet. Der Stickstoff entstammt dem

. Tabelle 19.1. Gene und Enzyme der IMP-Biosynthese. Die An-
Amid-Stickstoff des Glutamins gaben über die chromosomale Lokalisation beziehen sich auf die
humanen Gene
Bildung von Nucleosiddi- und -triphosphaten. Für die Gen Chromosom Schritt Enzym
Überführung von AMP und GMP in die entsprechenden
GPAT 4 1 Glutamin-PRPP-Amido-
Di- und Triphosphate steht eine Reihe von transphospho- transferase
rylierenden Reaktionen zur Verfügung:
GART 21 2 GAR-Synthetase
4 die Nucleosidmonophosphat-Kinase
GART 21 3 GAR-Transformylase
GART 21 5 AIR-Synthetase
FGAMS 14 4 FGAM-Synthetase
AIRC 4 6 AIR-Carboxylase
4 sowie die Nucleosiddiphosphat-Kinase (Adenylatkinase, AIRC 4 7 SAICAR-Synthetase
weitere Bedeutung. 7 Kap. 25.6.2)
ASL 22 8 Adenylosuccinatlyase
IMPS 2 9 AICAR-Transformylase
IMPS 2 10 IMP-Cyclohydrolase
GAR Glycinamid-Ribonucleotid; AIR 5-Aminoimidazol-Ribonucleo-
! Drei multifunktionelle Enzyme sind bei Vertebraten an
tid; FGAM Formyl-Glycinamidin-Ribonucleotid; SAICAR 5-Amino-
der IMP-Biosynthese beteiligt. imidazol-4-N-Succinocarboxamid-Ribonucleotid; AICAR 5-Amino-
imidazol-4-Carboxamid-Ribonucleotid.
Die oben geschilderten Reaktionssequenzen für die Bio-
synthese von Purinnucleotiden sind bei Pro- und Eukaryo-
ten identisch. Bei Prokaryoten sind inzwischen sämtliche . Tabelle 19.2. Energieverbrauch bei der Purinbiosynthese
Enzyme für die 10 benötigten Reaktionen isoliert und
Biosynthese von Benötigtes Zahl der kJ/mol
charakterisiert worden. Wie aus . Tabelle 19.1 zu entneh- Nucleotid benötigten
men ist, sind beim Menschen und anderen Vertebraten energiereichen
drei multifunktionelle Enzyme an der Purinnucleotid- Bindungen
biosynthese beteiligt, deren Gene auf unterschiedlichen PRPP ATP 2 60
Chromosomen lokalisiert sind: Glycinamidribonucleotid ATP 1 30
4 Das GART-Gen codiert für ein multifunktionelles Pro-
N-Formylglycinamidin- ATP 1 30
tein mit einer GAR-Synthetase-, GAR-Transformylase- Ribonucleotid
und AIR-Synthetase-Aktivität (Enzyme 2–5)
5-Aminoimidazol- ATP 1 30
4 Das AIRC-Gen codiert für ein multifunktionelles Ribonucleotid
Protein mit einer AIR-Carboxylase- und SAICAR-Syn-
5-Aminoimidazol-4-N- ATP 1 30
thetase-Aktivität (Enzyme 6–7) Succinocarboxamid-
4 Das IMPS-Gen codiert für ein multifunktionelles Ribonucleotid
Protein mit einer die AICAR-Transformylase- und Adenylosuccinat GTP 1 30
IMP-Cyclohydrolase-Aktivität (Enzym 9–10)
Guanosinmonophosphat ATP 2 60

Lediglich der erste Schritt der Biosynthesekette, die Glu- Gesamtverbrauch für die 5 ATP 6 180
Biosynthese von IMP
tamin-PRPP-Amidotransferase, und die Adenylosuc-
cinat-Synthetase stellen monofunktionelle Proteine dar. Gesamtverbrauch für die 5 ATP + 7 210
Biosynthese von AMP 1 GTP
Die Adenylosuccinatlyase katalysiert jedoch außer der
Reaktion 8 der IMP-Biosynthese die Umwandlung von Gesamtverbrauch für die 6 ATP 8 240
Biosynthese von GMP
Adenylosuccinat zu AMP, ist also für zwei Reaktionen ver-
antwortlich.
Die Enzyme der Purinbiosynthese sind damit ein wei- hältnissen zueinander. Sie bieten zudem instabilen Subs-
teres eindrucksvolles Beispiel für die in höheren Eukaryo- traten/Zwischenprodukten einen Schutz vor Zerfall oder
ten zu findende Tendenz, die Enzyme für längere Biosyn- Abbau.
thesen als multifunktionelle Proteine zusammenzufassen
! Sechs bzw. sieben ATP werden für die Biosynthese von
und damit unter die Kontrolle nur eines oder weniger
AMP bzw. GMP benötigt.
Promotoren zu bringen (7 Kap. 12.2.3, 19.1.2). Außerdem
ermöglichen multifunktionelle Enzyme die allosterische In . Tabelle 19.2 ist der für die Purinbiosynthese benötigte
Regulation der einzelnen Domänen und halten die betei- Energieverbrauch zusammengestellt. Für die de novo-Bio-
ligten Aktivitäten in genau gleichen stöchiometrischen Ver- synthese von IMP werden insgesamt 5 mol ATP benötigt,
 590 Kapitel 19 · Stoffwechsel der Purine und Pyrimidine

von denen jedoch eines zu AMP und Pyrophosphat (ent-

sprechend 2 Pi) gespalten wird. Um zum AMP zu kommen,
wird eine weitere energiereiche Bindung in Form von GTP
benötigt, die Biosynthese von GMP aus IMP erfordert ein
ATP, das jedoch wieder zu AMP und Pyrophosphat (ent-
sprechend 2 Pi) gespalten wird.

19.1.2 Biosynthese von Pyrimidin-

nucleotiden

! Aspartat und Carbamylphosphat liefern die C- und

N-Atome des Pyrimidingerüsts.

Das Pyrimidingerüst wird aus Aspartat und Carbamyl-

phosphat aufgebaut (. Abb. 19.5):
4 Durch Kondensation von Aspartat mit Carbamyl-
phosphat entsteht Carbamylaspartat (Ureidosuccinat),
das damit bereits die Atome 1–6 des Pyrimidinskeletts
enthält
4 Durch Wasserabspaltung zwischen dem N-Atom 1 so-
wie dem C-Atom 6 des Carbamylaspartats wird Di-
hydroorotat gebildet, womit das Grundskelett der
Pyrimidine synthetisiert ist
4 Durch die Dihydroorotat-Dehydrogenase entsteht
Orotat
4 Orotat reagiert mit PRPP zum Orotidin-5ⴕ-mono-
phosphat (OMP). Im Gegensatz zur Purinbiosynthese,
die ja von Anfang an in Form des entsprechenden
Nucleotids erfolgt, kommt es also bei der Pyrimidin-
biosynthese erst relativ spät zur Anlagerung eines Ri-
bosephosphats
4 Durch Decarboxylierung von OMP wird Uridinmo-
nophosphat (UMP) gebildet, das den Grundbaustein
für die anderen Nucleotide der Pyrimidinreihe abgibt
! Aus UMP entstehen die weiteren Pyrimidinnucleotide.

. Abb. 19.6 gibt einen Überblick über die Biosynthese der

weiteren Pyrimidinnucleotide aus UMP. Dieses kann in
zwei ATP-abhängigen Reaktionen zu Uridindiphosphat
(UDP) und Uridintriphosphat (UTP) phosphoryliert
werden. In einer Glutamin-abhängigen Reaktion wird
durch die CTP-Synthetase eine Aminogruppe an das C-
Atom 4 des UTP geheftet, wobei Cytidintriphosphat (CTP)
entsteht. Über die Biosynthese von Thyminnucleotiden
7 Kap. 19.1.3.

! Auch für die Pyrimidinbiosynthese werden multifunk-

tionelle Enzyme verwendet.

Im Gegensatz zu Prokaryonten und niederen Eukaryonten

werden bei Vertebraten für die sechs Reaktionen der Pyri-
midinbiosynthese lediglich drei Enzymproteine benötigt,
. Abb. 19.5. Reaktionen der Pyrimidinbiosynthese. (Einzelheiten
19 von denen zwei multifunktionelle Proteine sind: 7 Text)
4 Das vom sog. CAD-Gen codierte trifunktionale CAD-
Enzym ist im Cytosol lokalisiert und enthält in seinen
19.1 · Biosynthese von Purin- und Pyrimidinnucleotiden
. Abb. 19.6. Biosynthese von Uridin- und Cytidinnucleotiden.
(Einzelheiten 7 Text)
drei Domänen eine Carbamylphosphat-Synthetase-,
eine Aspartattranscarbamylase- und eine Dihydro-
orotase-Aktivität. Von besonderem Interesse ist die
Carbamylphosphat-Synthetase-Aktivität, die auch als
Carbamylphosphat-Synthetase II bezeichnet wird.
Im Gegensatz zu der Carbamylphosphat-Synthetase I
des Harnstoffzyklus ist bei ihr der Donor für die NH3-
Gruppe des Carbamylphosphats nicht Ammoniak, son-
dern die Amidgruppe der Aminosäure Glutamin, so-
dass die Carbamylphosphat-Synthetase II eine Gluta-
minase als zusätzliche Domäne enthält. Die von diesem
Enzym katalysierte Reaktion lautet
4 Die Dihydroorotat-Dehydrogenase ist ein aus einer
Peptidkette bestehendes Flavin-Enzym. Es ist in der
inneren Mitochondrienmembran lokalisiert und be-
591 19
nutzt das Ubichinon der Atmungskette als Elektronen-
akzeptor
4 Für die letzten beiden Teilreaktionen wird ein von
einem Gen codiertes, diesmal bifunktionales Enzym
verwendet, das als UMP-Synthase bezeichnet wird. Es
verfügt über eine Orotat-Phosphoribosyltransferase
– sowie eine OMP-Decarboxylase- Domäne und ist
wiederum im Cytosol lokalisiert
19.1.3 Biosynthese von Desoxyribo-
nucleotiden
! Die Ribonucleotid-Reduktase katalysiert die Reduktion
des Riboserestes von Ribonucleotiden zum Desoxyri-
boserest.
Bilanzgleichung der Ribonucleotid-Reduktase. Ein ent-
scheidender Schritt für alle Reaktionen, bei denen DNA
synthetisiert wird (7 Kap. 7.2, 7 Kap. 6.2.9) ist die Um-
wandlung von Ribonucleotiden zu Desoxyribonucleo-
tiden, die von der Ribonucleotid-Reduktase katalysiert
wird:
Ungeachtet dieser relativ einfachen Summengleichung
handelt es sich um eine komplizierte Reaktionssequenz,
bei der sowohl der Reaktionsmechanismus als auch die
Herkunft des benötigten Wasserstoffes von besonderem
Interesse sind.
Reaktionsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase.
Die Ribonucleotid-Reduktase ist ein tetrameres Enzym aus
je zwei R1- und R2-Untereinheiten, die zusammen zwei
katalytische Zentren bilden. Die R1-Untereinheiten tragen
Bindungsstellen für allosterische Effektoren und andere
Regulatoren, außerdem die zwei für die Katalyse wichtigen
Thiolgruppen. Die R2-Untereinheit ist an der Substrat-
bindung beteiligt und enthält ein Tyrosylradikal, dessen
ganz ungewöhnliche Stabilität durch einen Eisencofaktor
hervorgerufen wird. Der Mechanismus der Ribonucleotid-
Reduktase ist in vereinfachter Form in . Abb. 19.7 darge-
stellt.
4 Das Tyrosylradikal greift an der Position 3c des Ribose-
restes an, sodass ein 3c-Ribonucleotid-Radikal entsteht,
welches das am C-Atom 2c nach Austritt von OH– ent-
stehende Kation stabilisiert
4 Dieses wird zweimal reduziert, wobei die beiden Thiole
zum Disulfid oxidiert werden
4 Der letzte Schritt der Reaktion besteht nun in der Rück-
gewinnung des Tyrosylradikals, der Abgabe des Des-
oxynucleosiddiphosphats und der Reduktion des Di-
sulfids mit Thioredoxin
 592 Kapitel 19 · Stoffwechsel der Purine und Pyrimidine
. Abb. 19.7. Mechanismus der Ribonucleotidreduktase. Die
Ribonucleotidreduktase besteht aus zwei Untereinheiten R1 und R2.
R1 besitzt zwei für die Reaktion essentielle Cysteinylreste, R2 ein
stabiles Tyrosylradikal. Dieses stabilisiert die in der Abbildung darge-
stellten Zwischenstufen der Reaktion. Am Ende der Reaktionssequenz
Herkunft des für die Ribonucleotid-Reduktase benötigten
Wasserstoffes. Der für die Reduktion der Ribose zur Des-
oxyribose benötigte Wasserstoff entstammt zwar dem
NADPH/H+, jedoch wird dieses nicht direkt für die Re-
duktionsreaktion benutzt (. Abb. 19.7):
4 NADPH/H+ dient primär dazu, FAD zu FADH2 zu
reduzieren
4 Dieses überführt anschließend eine Disulfidbrücke in
einem als Thioredoxin bezeichneten Protein in zwei
SH-Gruppen (ein Dithiol)
4 Reduziertes Thioredoxin dient dazu, eine Disulfid-
brücke der Ribonucleotid-Reduktase in zwei SH-
Gruppen umzuwandeln, die dann für die eigentliche
Reduktionsreaktion verwendet werden
19 Die durch die Ribonucleotid-Reduktase gebildeten Des-
oxyribonucleosiddiphosphate werden mit Hilfe von ATP
durch entsprechende Nucleosiddiphosphat-Kinasen (7 Kap.
wird das Desoxyribonucleosiddiphosphat abgegeben, allerdings
liegen die beiden Cysteinylreste als Disulfid vor. Sie werden mit Hilfe
des Hilfsproteins Thioredoxin reduziert. Für die Reduktion des dabei
entstehenden Thioredoxindisulfids wird NADPH/H+ und FAD benötigt.
(Weitere Einzelheiten 7 Text)
19.1.1) in die Desoxyribonucleosidtriphosphate umge-
wandelt:
! Thyminnucleotide entstehen durch Methylierung von
Desoxyuridinmonophosphat.
Bezeichnend für den Unterschied zwischen DNA und RNA
ist nicht nur, dass die erstere 2c-Desoxyribose enthält,
sondern auch die Base Thymin (5-Methyluracil) anstelle
des in der RNA vorkommenden Uracils (7 Kap. 5.1.1).
Das für die Biosynthese der Thyminnucleotide verant-
wortliche Enzym ist die Thymidylatsynthase, die folgende
Reaktion katalysiert:
19.1 · Biosynthese von Purin- und Pyrimidinnucleotiden
. Abb. 19.8. Mechanismus der Thymidylatsynthase. Bei der
Umwandlung des Methylenrestes des N5, N10-Methylentetrahydro-
folats (N5, N10-THF) in die Methylgruppe des Thymidylats werden
Reduktionsäquivalente aus der Tetrahydrofolsäure benötigt. Dies
. Abb. 19.8 zeigt die bei der Thymidylatsynthese ablaufen-
den Teilreaktionen:
4 Der Donor der Methylgruppe ist das N5, N10-Methylen-
Tetrahydrofolat (N5, N10-THF). Da dieses jedoch eine
höhere Oxidationsstufe aufweist als eine Methylgruppe,
liefert das reduzierte Pteridingerüst des N5, N10-Me-
thylen-Tetrahydrofolats auch noch Wasserstoff und
Elektronen, sodass es nach der Desoxythymidinsyn-
these als Dihydrofolat (DHF) vorliegt
4 Durch die als Hilfsenzym wirkende Dihydrofolat-
Reduktase wird DHF mit Hilfe von NADPH/H+ in
Tetrahydrofolat (THF) umgewandelt
4 THF kann unter Katalyse der Serin-Hydroxymethyl-
Transferase einen –CH2OH-Rest des Serins aufnehmen
und liegt nach Wasserabspaltung wieder als N5, N10-
Methylen-Tetrahydrofolat vor (7 Kap. 23.3.8)
Damit ist die Geschwindigkeit der Thyminnucleotid-
Biosynthese eng mit dem Stoffwechsel der Folsäure (7 Kap.
23.3.8) verknüpft. Bei jeder Verminderung des Folsäure-
angebotes bzw. der zur Verfügung stehenden Folsäure muss
es zu einer Störung der Thyminnucleotid-Biosynthese und
damit v.a. der DNA-Replikation kommen.
593 19
führt zur Oxidation der Tetrahydrofolsäure zu Dihydrofolsäure (DHF),
welche deswegen durch die Dihydrofolatreduktase zu Tetrahydrofolat
(THF) regeneriert werden muss. (Einzelheiten 7 Text)
19.1.4 Regulation der Biosynthese von
Purin- und Pyrimidinnucleotiden
! Die Purinbiosynthese wird allosterisch reguliert.
Regulation der IMP-Biosynthese. Das geschwindigkeits-
bestimmende Enzym der IMP-Biosynthese ist die PRPP-
Amidotransferase (7 Kap. 19.1.1), welche die Glutamin-
abhängige Bildung von 5-Phosphoribosylamin katalysiert.
Das Enzym unterliegt der Regulation durch allosterische
Aktivatoren und Inhibitoren (. Abb. 19.9):
4 PRPP, der Akzeptor der vom Glutamin abgespaltenen
Amidgruppe, erniedrigt die KM des Enzyms für Gluta-
min und führt so zu einer beträchtlichen Aktivierung
4 Alle Purinnucleotide als Endprodukte der Biosynthese-
kette sind allosterische Inhibitoren
Dieser komplexe Mechanismus gewährleistet eine sehr
genaue Anpassung der de novo-Biosynthese von Purinen
an die Bedürfnisse des Organismus, ist aber auch zugleich
die pathobiochemische Grundlage einiger schwerer Stö-
rungen des Purinstoffwechsels (7 Kap. 19.4.1).
 594 Kapitel 19 · Stoffwechsel der Purine und Pyrimidine
. Abb. 19.9. Regulation der Purinbiosynthese. PRPP = 5c-Phos-
phoribosylpyrophosphat. (Einzelheiten 7 Text)
Regulation der Biosynthese von Adenin- und Guanin-
nucleotiden. Auch die Umwandlung von IMP zu AMP
bzw. GMP wird reguliert (. Abb. 19.9):
4 Die IMP-Dehydrogenase wird durch GMP und GDP
gehemmt, die Adenylosuccinat-Synthetase durch AMP
und ADP
4 Hohe Konzentrationen von GTP fördern die AMP-
Bildung, hohe Konzentrationen von ATP die GMP-
Bildung
! Die Pyrimidinbiosynthese wird auf der Stufe des
trifunktionalen CAD-Enzyms reguliert.
Regulation der Dihydroorotat-Biosynthese. Bei Prokaryon-
ten ist das hierfür verantwortliche allosterisch regulierte
Enzym die Aspartattranscarbamylase (7 Kap. 19.1.2), bei
Eukaryonten ist es dagegen das erste für die Pyrimidin-
biosynthese spezifische Enzym, die Carbamylphosphat-
Synthetase II-Aktivität des CAD-Proteins (. Abb. 19.10).
Diese wird durch UTP als Endprodukt der Biosynthesekette
gehemmt. PRPP ist dagegen ein wirksamer allosterischer
Aktivator. Für eine Koordination von Purin- und Pyrimi-
dinbiosynthese sorgt auch die CTP-Synthase, die durch
GTP allosterisch aktiviert und durch ihr Produkt CTP
gehemmt wird.
19 ! Um die Biosynthese von Nucleinsäuren zu gewährleis-
ten, müssen Purin- und Pyrimidinbiosynthese koordi-
niert ablaufen.
. Abb. 19.10. Regulation der Pyrimidinbiosynthese. CAD = multi-
katalytisches Enzym mit Carbamylphosphatsynthetase, Aspartattrans-
carbamylase- und Dihydroorotaseaktivität; DHO-Dehydrogenase;
Dihydroorotat-Dehydrogenase; UMP = multikatalytisches Enzym mit
Orotat-Phosphoribosyltransferase- und OMP-Decarboxylaseaktivität.
(Einzelheiten 7 Text)
Regulation der Purin- und Pyrimidinbiosynthese. In ru-
henden oder voll differenzierten Zellen ist die Geschwin-
digkeit der de novo Biosynthese von Purin- und Pyrimidin-
nucleotiden relativ gering, da ein großer Teil des Bedarfs
über die Wiederverwertungsmechanismen (7 Kap. 19.2)
gedeckt werden kann. Für proliferierende Zellen muss beim
Übergang von der G1-Phase in die S-Phase des Zellzyklus
gewährleistet sein, dass Nucleinsäurevorstufen in erhöhtem
Umfang und in richtigen Proportionen zueinander syn-
thetisiert werden können. Dem PRPP kommt dabei nicht
nur die Rolle eines Substrates, sondern auch die eines
allosterischen Aktivators für die Pyrimidin- und Purinbio-
synthese zu. Besonders gut ist dies für die Pyrimidinbio-
synthese untersucht. So konnte gezeigt werden, dass für den
Übergang von der G1- in die S-Phase benötigte Wachstums-
faktoren (z.B. EGF, 7 Kap. 7.1.2) über die Aktivierung von
MAP-Kinasen eine Phosphorylierung des CAD-Enzyms
bewirken. Dadurch wird seine Stimulierbarkeit durch
PRPP erhöht und die Hemmbarkeit durch UTP erniedrigt.
Eine deutliche Aktivitätszunahme der Enzyme der Purin-
biosynthese, der Ribonucleotid-Reduktase, der Dihydro-
folat-Reduktase, der Thymidinkinase sowie der Thymi-
dylatsynthase findet ebenfalls beim Übergang in die S-Phase
des Zellzyklus statt. Hierbei spielen zu diesem Stadium des
Zellzyklus aktivierte Transkriptionsfaktoren eine wichtige
Rolle (7 Kap. 7.1.3).
Regulation der Ribonucleotid-Reduktase. Die Ribonuc-
leotid-Reduktase zeigt unter den o.g. Enzymen die Beson-
19.1 · Biosynthese von Purin- und Pyrimidinnucleotiden
595 19

derheit, dass sie die für die DNA-Biosynthese benötigten

Desoxyribonucleosidtriphosphate im richtigen Verhältnis
zur Verfügung stellen muss. Sie unterliegt deswegen einer
besonders komplexen Regulation, die auf dem Vorhan-
densein eines regulatorischen Aktivitäts- sowie eines
regulatorischen Spezifitätszentrums beruht:
4 Ein allgemeiner allosterischer Inhibitor am regulatori-
schen Aktivitätszentrum des Enzyms ist dATP, während
ATP ein allgemeiner Aktivator ist
4 Am Spezifitätszentrum steigert ATP die Reduktion von
Pyrimidinnucleotiden, TTP die von GDP und dGTP
die von ADP
4 TTP und dGTP hemmen die Reduktion von Pyrimi-
dinnucleotiden . Abb. 19.11. Regulation der Thymidylatsynthase. p53 = Tumor-
suppressorprotein p53. (Einzelheiten 7 Text)
Regulation der Thymidylatsynthase. Thymin ist die ein-
zige Base, die nahezu ausschließlich in DNA vorkommt. und so die Translation beider Proteine vermindert (. Abb.
Thyminmangel führt zum Zelltod durch Apoptose, Thy- 19.11). Hierdurch wird einmal eine überschießende Thy-
minüberschuss zum Stopp des Zellzyklus. Eine wichtige midinnucleotidsynthese vermieden und zum anderen der
Rolle hierbei spielt offenbar, dass die Thymidylatsynthase durch p53 verursachte Stopp am G1/S-Übergang des Zell-
sehr spezifisch an ihre eigene mRNA sowie an die mRNA zyklus aufgehoben und gegebenenfalls die Einleitung einer
des Tumor-Suppressor-Proteins p53 (7 Kap. 35.4.2) bindet Apoptose verhindert.

. Abb. 19.12. Hemmstoffe der Pyrimidin- und Purinbiosynthese. e Ribavirin; f Mycophenolsäure; g 5c-Fluoro-Uracil; h Aminopterin,
a 3-Deazauridin; b Cyclopentenylcytosin; c Leflunomid; d Atovaquone; Amethopterin; i Hydroxyharnstoff
 596 Kapitel 19 · Stoffwechsel der Purine und Pyrimidine
19.1.5 Hemmstoffe der Purin-
und Pyrimidinbiosynthese
In . Abb. 19.12 sind wichtige Hemmstoffe der Purin- und
Pyrimidinbiosynthese zusammengestellt, die klinische
Verwendung in der Tumortherapie, der Behandlung von
Viruserkrankungen oder bei der Immunsuppression fin-
den. Es handelt sich überwiegend um Strukturanaloge von
Nucleosiden, die mehr oder weniger spezifisch einzelne
enzymatische Schritte der Purin- bzw. Pyrimidinbiosyn-
these hemmen und deswegen auch als Antimetabolite
bezeichnet werden. Nach ihrem Angriffspunkt lassen sie
sich in verschiedene Gruppen einteilen.
Hemmstoffe der Pyrimidinbiosynthese (. Abb. 19.12a–d).
3-Deazauridin (a) sowie Cyclopentenylcytosin (b) werden
nach Aufnahme in die Zielzellen phosphoryliert und sind
dann kompetitive Hemmstoffe der OMP-Decarboxylase
bzw. CTP-Synthetase. Sie werden v.a. in Kombination mit
anderen Cytostatica zur Tumortherapie eingesetzt. Die
klinisch angewendeten Hemmstoffe der Dihydroorotat-De-
hydrogenase (. Abb. 19.12c,d) sind keine Strukturanalogen.
Leflunomid (c) dient zur Behandlung von Autoimmun-
erkrankungen, wie z.B. von rheumatoider Arthritis und
Atovaquone (d) wirkt gegen den Malariaerreger Plasmo-
dium falciparum und Infektionen mit Pneumocystis carinii.
Hemmstoffe der Purinbiosynthese (. Abb. 19.12e,f). Für die
spezifische Hemmung der Biosynthese von Purinen sind
hochwirksame Antimetabolite entwickelt worden.
In Kürze
Bei Eukaryoten liegen die für die Purin- und Pyrimidinbio-
synthese benötigten Enzymaktivitäten überwiegend als
Domänen multifunktioneller Proteine vor.
Die Purinbiosynthese startet mit Ribose-5-Phosphat und
umfasst folgende Schritte:
4 Bildung von 5-Phosphoribosyl-1-D-Pyrophosphat
(PRPP)
4 Biosynthese von IMP durch schrittweise Anheftung
der C- bzw. N-Atome des Puringerüsts an PRPP
4 Biosynthese von AMP bzw. GMP aus IMP
Die Biosynthese von Pyrimidinnucleotiden läuft in ver-
schiedenen Zellkompartimenten ab. Sie ist im Vergleich
zu derjenigen von Purinnucleotiden einfacher, Energie
sparender, jedoch sauerstoffabhängig.
4 Aus Carbamylphosphat und Aspartat entsteht Carba-
mylaspartat, aus dem unter Wasserabspaltung und
Oxidation Orotat gebildet wird
4 Orotat reagiert mit PRPP zum OMP, aus dem durch
Decarboxylierung UMP entsteht
19 4 UTP übernimmt den Amid-N des Glutamins, wobei
CTP entsteht
So führen Hemmstoffe der Inosinmonophosphat De-
hydrogenase (IMPDH) zu einer Verarmung der Zellen an
Guaninribo- und -desoxyribonucleotiden. Beispiele sind
das Ribavirin (e), das nach intrazellulärer Phosphorylie-
rung als kompetitiver Hemmstoff der IMPDH wirkt und
zur Therapie von Viruserkrankungen verwendet wird.
Mycophenolsäure (f) hemmt ebenfalls die IMPDH und
wird in der Tumortherapie eingesetzt.
Hemmstoffe der Thymidylatsynthese ( . Abb. 19.12g,h) .
Diese bilden einen inaktiven Komplex mit dem Enzym
Thymidylatsynthase. Besonders gut ist in dieser Beziehung
das 5-Fluoro-Uracil (g) untersucht, welches durch die in
proliferierenden Zellen in hoher Aktivität vorkommende
Orotatphosphoribosyl-Transferase zu 5-Fluoro-UMP um-
gesetzt wird. Für die Zytotoxizität ist sowohl die Bildung
von 5-dFluoro-UMP als Inhibitor der Thymidylatsynthase
als auch die Bildung von 5-Fluoro-UTP zum Einbau in die
RNA notwendig.
Hemmstoffe der Dihydrofolat-Reduktase und damit
der Biosynthese von Thyminnucleotiden sind die Folsäure-
analoga Aminopterin bzw. Amethopterin (h).
Hemmstoffe der Ribonucleotid-Reduktase (. Abb. 19.12i).
Derartige Verbindungen führen zu einer Verarmung der
Zellen an Desoxyribonucleotiden. Bei Tumorzellen löst
dies i. Allg. eine Wachstumsverlangsamung aus, seltener
eine Redifferenzierung der Tumorzellen. Der Hauptver-
treter dieser Gruppe von Arzneimitteln ist der Hydroxy-
harnstoff (i).
4 dUMP wird mit N5, N10-Methylen-THF zu dTMP methy-
liert
Die NADPH-abhängige Reduktion von Ribonucleotiden
zu Desoxyribonucleotiden wird durch die Ribonucleotid-
Reduktase katalysiert.
Die Purin- und Pyrimidinnucleotid-Biosynthese wird
durch allosterische Mechanismen reguliert:
4 Das Schlüsselenzym für die Purinbiosynthese ist die
Glutamin-PRPP-Amidotransferase. Sie wird durch
PRPP aktiviert sowie durch Adenin bzw. Guanin-
nucleotide inhibiert
4 Die Carbamylphosphat-Synthetase II ist das Schlüssel-
enzym der Pyrimidinbiosynthese. UTP ist ein allosteri-
scher Inhibitor, PRPP ein allosterischer Aktivator
Eine große Zahl von Inhibitoren für spezifische Reak-
tionen der Purin- bzw. Pyrimidinbiosynthese wird zur
Therapie von Tumoren, Viruserkrankungen und zur Im-
munsuppression verwendet.
19.2 · Wiederverwertung von Purinen und Pyrimidinen
597 19
19.2 Wiederverwertung von Purinen
und Pyrimidinen

Purin- und Pyrimidinbasen bzw. die entsprechenden Nu-

cleoside fallen beim intrazellulären Abbau von Nucleinsäu-
ren an, außerdem werden sie bei der intestinalen Resorp-
tion von Nahrungsstoffen in den Organismus aufgenom-
men. Wiederverwertungsreaktionen gewährleisten, dass
diese unter hohem Energieaufwand synthetisierten Verbin-
dungen dem Organismus nicht verloren gehen.
! Durch den salvage pathway werden Purinbasen in die
entsprechenden Mononucleotide umgewandelt.

Für die Wiederverwertung (Reutilisierung; salvage path-

way) der Purinbasen Adenin, Hypoxanthin und Guanin
stehen zwei Enzyme zur Verfügung (. Abb. 19.13).
4 Durch die Adenin-Phosphoribosyltransferase (APRT,
(1)) wird Adenin in einer PRPP-abhängigen Reaktion
zu Adenosinmonophosphat umgewandelt. Das Enzym
wird durch die Adeninnucleotide (insbesondere AMP)
gehemmt
4 Die Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransfe-
rase (HGPRT, (2)) ist für die Wiedereinführung von
Hypoxanthin und Guanin verantwortlich. Wieder ist
PRPP der Donor des Phosphoribosylrestes. Das Enzym
wird durch seine Endprodukte IMP und GMP ge-
hemmt
In Anbetracht der biologischen Bedeutung der Purin-
nucleotide muss gewährleistet sein, dass der Zelle unter
allen Umständen ausreichende Mengen der einzelnen Ver-
treter dieser Substanzklasse zur Verfügung stehen. Zu die-
sem Zweck dient ein aus mehr als 15 Enzymen bestehendes
System, mit dessen Hilfe es gelingt, Purine, Purinnucleoside
und Purinnucleotide vollständig ineinander zu überführen.
Da auf diese Weise eine gewisse Unabhängigkeit der Purin-
nucleotid-Neubildung von der Biosynthesegeschwindigkeit
aus den Grundbausteinen gewährleistet wird, ist die bio-
logische Bedeutung dieses »enzymatischen Netzwerkes«
beträchtlich.
! Der Purinnucleotidzyklus liefert Fumarat für den Skelett-
muskel.
. Abb. 19.13. Wiederverwertung von Adenin, Hypoxanthin und
Guanin. 1 Adenin-Phosphoribosyltransferase (APRT); 2 Hypoxanthin-
Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRT)
Die biologische Bedeutung des Purinnucleotidzyklus be-
ruht auf der Umwandlung von Aspartat in Fumarat, wo-
durch der Citratzyklus im Sinne einer anaplerotischen
Reaktion (7 Kap. 14.4) mit Substrat beschickt wird. Eine
direkte Überführung – in Analogie zur Glutamat-Dehydro-
genase katalysierten oxidativen Desaminierung (7 Kap. 19.2)
des Aspartats zu Oxalacetat – scheint aufgrund des Fehlens
von Aspartat-Dehydrogenase nicht möglich zu sein. Die
schon in den späten 20er Jahren gemachte Beobachtung,
dass gesteigerte Muskelarbeit mit einer gesteigerten NH3-
Produktion im Muskelgewebe einhergeht, wird durch die
Existenz des Purinnucleotidzyklus erklärt. Er verhindert
darüber hinaus, dass bei starker Muskelkontraktion an-
fallendes AMP zu Adenosin gespalten wird, da er die AMP-
Konzentrationen niedrig hält. Dass dieser Zyklus für den
Muskelstoffwechsel von großer Bedeutung ist, geht aus den
gelegentlich zu beobachtenden schweren Störungen der
Muskelfunktion bei einem Mangel an AMP-Desaminase
oder Adenylosuccinatlyase hervor (7 Kap. 19.4.1).

Die einzelnen Schritte des sog. Purinnucleotidzyklus sind

in . Abb. 19.14 dargestellt:
4 IMP wird, wie schon bei der Biosynthese der Adenin-
nucleotide beschrieben, unter Aufnahme von Aspartat
mit Hilfe der Adenylosuccinat-Synthetase in Adenylo-
succinat umgewandelt
4 Adenylosuccinat wird durch die Adenylosuccinat-
Lyase in AMP überführt und dabei das C-Skelett des
. Abb. 19.14. Der Purinnucleotidzyklus. Der Purinnucleotidzyklus
Aspartats als Fumarat freigesetzt
wird durch die Enzyme AMP-Desaminase, Adenylosuccinat-Synthe-
4 Der Zyklus wird durch die AMP-Desaminase ge- tase und Adenylosuccinat-Lyase gebildet und hängt mit einer Reihe
schlossen, die unter NH3-Abspaltung AMP in IMP anderer Enzyme des Purinstoffwechsels zusammen. (Einzelheiten
überführt 7 Text)
 598 Kapitel 19 · Stoffwechsel der Purine und Pyrimidine
. Abb. 19.15. Nucleosidtransporter der Plasmamembran.
a Äquilibrierender Nucleosidtransporter; b konzentrierender Nucleo-
sidtransporter. Nuc = Nucleosid. (Einzelheiten 7 Text)
! Pyrimidine können nur als Nucleoside wiederverwertet
werden.
Pyrimidinnucleotide kommen in den Nucleinsäuren in
etwa den gleichen Mengen vor wie Purinnucleotide. Ihre
tägliche Biosyntheserate liegt beim Menschen mit etwa
400–700 mg in der gleichen Größenordnung wie die der
Purinnucleotide. Beim Abbau von Nucleinsäuren aus der
Nahrung werden im Darm Pyrimidinnucleoside gebildet
und resorbiert (7 Kap. 5.1.1). Für die Nucleoside gibt es ef-
fektive Wiederverwertungssysteme. Uridin, Cytidin, Des-
oxycytidin und Thymidin werden mit ATP durch Kinasen
zu den entsprechenden Mononucleotiden umgesetzt und
dem Zellstoffwechsel verfügbar gemacht.
! Die Wiederverwertung von Purinen und Pyrimidinen ist
für manche Gewebe von besonderer Bedeutung.
Im Prinzip sind alle kernhaltigen Zellen zur de novo-Bio-
synthese von Purin- und Pyrimidinnucleotiden imstande,
In Kürze
Purine und Pyrimidine, die beim Nucleotidabbau ent-
stehen bzw. bei der intestinalen Resorption aufgenom-
men werden, können wieder verwertet werden:
4 Für die Wiederverwertung von Purinbasen sind die
Adenin-Phosphoribosyltransferase sowie die Hypo-
xanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase verant-
wortlich
19
allerdings in ganz unterschiedlichem Umfang. Eine be-
sonders schlechte Enzymausstattung zur Purinbiosynthese
hat z.B. das Zentralnervensystem. Hier findet sich jedoch
die höchste Aktivität der Hypoxanthin-Guanin- und der
Adenin-Phosphoribosyltransferase. Möglicherweise ist dies
die Ursache für die ausgeprägte cerebrale Symptomatik
beim Lesch-Nyhan-Syndrom (7 Kap. 19.4.1).
! Für die Wiederverwertung von Purinen und Pyrimidi-
nen spielen Nucleosidtransporter eine große Rolle.
Beim Stoffwechsel von Purin- und Pyrimidinnucleosiden
sowie bei den Reaktionen des Wiederverwertungszyklus
für Purine und Pyrimidine spielen Nucleoside eine wichtige
Rolle. Außerdem sind einige Nucleoside, v.a. das Adenosin,
als Signalmoleküle von erheblicher Bedeutung. Für ihren
Import in bzw. den Export aus Zellen sind entsprechende
Transportsysteme in den Plasmamembranen von großer
Bedeutung. Diese kommen in zwei Formen vor:
4 Transport durch erleichterte Diffusion entlang eines
Konzentrationsgradienten (. Abb. 19.15a). Derartige
Transporter finden sich in allen Zellen
4 Transport durch sekundär aktiven, natriumabhän-
gigen Transport gegen einen Konzentrationsgradien-
ten (. Abb. 19.15b). Transporter dieses Typs sind vor
allen Dingen im Intestinaltrakt, renalen Epithelien und
der Leber vorhanden
Nucleosidtransporter spielen eine erhebliche Rolle bei der
Verwendung der für die Therapie von Tumorerkrankungen
eingesetzten Nucleosidanaloga (7 Kap. 19.1.5). Eine weitere
Voraussetzung für ihre Wirksamkeit ist die anschließende
Umsetzung durch die Wiederverwertungs-Enzyme, die
nicht alle streng spezifisch für ihre physiologischen Sub-
strate sind.
4 Pyrimidine können nur als Nucleoside wieder verwer-
tet werden. Die hieran beteiligten Enzyme sind die
Uridin-Cytidinkinase, Desoxycytidinkinase und die
Thymidinkinase
4 Für die Wiederverwertung spielt die Familie der Nu-
cleosidtransporter eine große Rolle, die in verschiede-
nen Isoformen vorkommen
19.3 · Abbau von Nucleotiden
19.3 Abbau von Nucleotiden
19.3.1 Abbau von Purinnucleotiden
! Purinnucleotide werden zu freien Basen abgebaut und
anschließend unter Bildung von Harnsäure oxidiert.
Der Abbau der Purinnucleotide läuft nach einer anderen
Reaktionssequenz als ihre Biosynthese ab (. Abb. 19.16,
(1)–(5)):
4 Durch entsprechende 5c-Nucleotidasen (1) werden die
Purinmononucleotide in die entsprechenden Nucleo-
side überführt
4 Adenosin wird durch die Adenosin-Desaminase (2) in
Inosin überführt
4 Die Purinnucleoside Inosin, Xanthosin und Guanosin
werden mit anorganischem Phosphat unter Katalyse
entsprechender Nucleosid-Phosphorylasen (3) ge-
spalten. Dadurch werden die Purinbasen Hypoxanthin
. Abb. 19.16. Reaktionen des Purinabbaus. 1 5c-Nucleotidase; 2 Adenosin-Desaminase; 3 Nucleosid-Phosphorylase; 4 Guanase; 5 Xanthin-
dehydrogenase. (Einzelheiten 7 Text)
599 19
aus Inosin, Xanthin aus Xanthosin und Guanin aus
Guanosin gebildet, außerdem entsteht Ribose-1-phos-
phat
4 Unter Abspaltung von NH3 wird Guanin durch die
Guanase (4) in Xanthin überführt
4 Die Xanthin-Oxidoreduktase (5) wandelt Hypoxan-
thin in Xanthin und dieses in Harnsäure um. Das kom-
plex aufgebaute Enzym liegt als Homodimer vor. Jede
Untereinheit enthält als Cofaktor Molybdän in Form
von Molybtopterin, Schwefel-Eisenzentren sowie FAD.
Es kommt in zwei Formen vor:
Unter physiologischen Bedingungen liegt das En-
zym als Xanthindehydrogenase vor. Es katalysiert die
Reaktionen
 600 Kapitel 19 · Stoffwechsel der Purine und Pyrimidine
Interessanterweise kann die Xanthindehydrogenase in
eine O2-abhängige Xanthinoxidase umgewandelt wer-
den. Sie katalysiert dann die gleichen Reaktionen, ver-
wendet allerdings O2 als Oxidationsmittel, wobei das
Superoxidradikal O2•. entsteht. Dieses wird durch die
Superoxid-Dismutase in H2O2 umgewandelt. Die Um-
wandlung der Xanthindehydrogenase in eine Xanthin-
oxidase kann entweder reversibel durch Oxidation von
Cysteinylresten des Enzymproteins erfolgen oder irre-
versibel durch limitierte Proteolyse. Es gibt einige Hin-
weise dafür, dass die Xanthinoxidase eine Rolle bei der
Entstehung reaktiver Sauerstoffspezies (7 Kap. 15.3)
spielt
4 Harnsäure ist ein Enol und kann in die Ketoform tau-
tomerisieren. Ihr Säurecharakter erklärt sich aus dem
pK-Wert von 5,4 der OH-Gruppe am C-Atom 8
! Harnsäure ist bei Primaten, Vögeln und einigen Reptilien
das Endprodukt des Purinabbaus.
Harnsäure kann von Primaten und damit auch dem Men-
schen, außerdem von Vögeln und einigen Reptilien nicht
weiter metabolisiert werden und ist deswegen das Endpro-
dukt des Purinabbaus. Andere Lebewesen können Harn-
säure zu besser wasserlöslichen Produkten abbauen. Die
meisten Säuger exprimieren das Enzym Uricase, welches
die Harnsäure zu dem wesentlich besser löslichen Allantoin
spaltet, Fische sind in der Lage, Allantoin nach Ring-
spaltung zu Allantoinsäure in Harnstoff und Glyoxyl-
säure umzuwandeln und marine Invertebraten spalten
schließlich Harnstoff mit Hilfe der Urease zu Ammoniak
und CO2.
Im Gegensatz zur Oxidation von Kohlenhydraten,
Fetten oder Aminosäuren kann der Purinabbau von der
Zelle nicht zur Energiegewinnung herangezogen werden,
da weder eine Substratkettenphosphorylierung noch die
Gewinnung von Reduktionsäquivalenten zur Energiege-
winnung in der Atmungskette möglich sind.
! Die Nieren sind das Hauptorgan der Harnsäureaus-
scheidung.
In zwei Organen wird die Hauptmenge der im Organismus
entstehenden Harnsäure gebildet:
4 In der Leber wird der größte Teil der im Stoffwechsel
entstehenden und abzubauenden Purine in Harnsäure
umgewandelt und
4 im Darm werden die in der Nahrung enthaltenen
Purine in Harnsäure umgewandelt, die dann über den
Blutweg zur Leber gelangt
Die Gesamtmenge der durch intrazellulären Purinabbau
entstandenen und an die Körperflüssigkeit abgegebenen
Harnsäure beträgt beim Menschen etwa 4–6 mmol/Tag
19 entsprechend etwa 0,65–1 g/Tag. Von dieser Menge wird
der größte Teil (gut 2/3) mit dem Urin ausgeschieden (a0,4–
0,7 g/24 Std.). Die kalkulierte Geschwindigkeit der Purin-
. Abb. 19.17. Tubuläre Reabsorption von Harnsäure. Glomerulär
filtrierte Harnsäure wird mit Hilfe des Anionen-Antiporters URAT1 in
den renalen Tubuli reabsorbiert. SLC5A8 = Na+-abhängiger Anionen-
transporter. (Weitere Einzelheiten 7 Text)
biosynthese (7 o.) entspricht somit ziemlich genau der
täglichen Harnsäureausscheidung. Bis zu 1/3 kann über den
Gastrointestinaltrakt ausgeschieden werden.
! Beim Menschen wird die renale Harnsäureausschei-
dung durch das Verhältnis von glomerulärer Filtration
und tubulärer Reabsorption bestimmt.
Die von der Leber an das Blut abgegebene Harnsäure wird
zunächst glomerulär filtriert. Anschließend erfolgt jedoch
eine tubuläre Reabsorption der Harnsäure, sodass schließ-
lich weniger als 10% der filtrierten Menge ausgeschieden
werden.
Für die Reabsorption der Harnsäure ist ein spezifisches
Anionen-Austauschprotein verantwortlich, das URAT-
Protein (. Abb. 19.17). Dieses reabsorbiert luminale Harn-
säure im Austausch gegen eine Reihe verschiedener orga-
nischer Anionen, z.B. Lactat, Butyrat, oder Acetacetat. Die
letzteren werden durch sekundär aktiven, Na+-abhängigen
Transport wieder in die Tubulusepithelien aufgenommen.
Es ist noch nicht bekannt, auf welchem Weg Harnsäure auf
der basolateralen Seite die Tubulusepithelien verlässt. Die
bei manchen Säugern nachgewiesene tubuläre Sekretion
von Harnsäure spielt beim Menschen wenn überhaupt
dann nur eine sehr geringe Rolle. Infolge des Fehlens von
Uricase und der damit einhergehenden hohen Serum-
harnsäurespiegel bestünde sonst die Gefahr, dass Harn-
säure im Tubuluslumen während der Urinkonzentrierung
ausfällt.
Das URAT1-Protein ist mit 12 Transmembranhelices in
der apicalen Membran der Tubulusepithelien verankert.
Auf der cytosolischen Seite sind Sequenzmotive vorhan-
den, die die Phosphorylierung durch die Proteinkinasen A
und C und damit eine spezifische Regulation des Transpor-
ters ermöglichen.
19.3 · Abbau von Nucleotiden
601 19
19.3.2 Abbau von Pyrimidinnucleotiden

Der Pyrimidinabbau erfolgt im Wesentlichen in der Leber

und in den Nieren. Cytidin wird mit Hilfe der Cytidin-
Desaminase zu Uridin desaminiert. Anschließend erfolgt
– ähnlich wie bei den Purinnucleosiden – die Phospho-
rolyse der Nucleoside Uridin und Thymidin zu Ribose-1-
phosphat und den Basen Uracil bzw. Thymin, deren wei-
terer Abbau in . Abb. 19.18 dargestellt ist. In einem
zweistufigen Mechanismus erfolgt die Ringspaltung. Zu-
nächst kommt es durch Reduktion zu Dihydrouracil
bzw. Dihydrothymin. Durch Wasseranlagerung können
nun die Pyrimidinringe zwischen den Positionen 1 und
6 gespalten werden. Es entstehen Ureidopropionat aus
Dihydrouracil bzw. Ureidoisobutyrat aus Dihydrothy-
min. Von beiden Verbindungen können CO2 und NH3
abgespalten werden, sodass E-Alanin bzw. E-Amino-
isobutyrat entstehen, die zu Malonyl-CoA bzw. Methyl-
malonyl-CoA abgebaut werden. Im Gegensatz zum Purin-
abbau entstehen beim Pyrimidinabbau also oxidierbare
Verbindungen, sodass für die Zelle der Abbau der Pyri-
midinbasen mit einem gewissen Energiegewinn verbun-
den ist. Berücksichtigt man, dass auch während der Py-
rimidinbiosynthese die Oxidation des Dihydroorotats
durch die Verknüpfung mit der Atmungskette ATP liefert
(7 Kap. 19.1.2), stellt sich der gesamte Pyrimidinstoffwech-
sel als sehr ökonomisch dar.

In Kürze
Der Abbau von Purinnucleotiden führt über eine Reihe
von Reaktionen zur Harnsäure, die bei Primaten, Vögeln
und einigen Reptilien das Endprodukt des Purinab-
baus ist:
4 Durch Nucleotidasen werden Nucleotide in die
entsprechenden Nucleoside überführt. Aus diesen
entstehen durch die Nucleosid-Phosphorylasen die
Basen Hypoxanthin, Xanthin und Guanin
4 Die Xanthinoxidoreduktase wandelt diese in einer
NAD+- abhängigen Reaktion in Harnsäure um

Pyrimidinnucleotide werden zu CO2 und Ammoniak

abgebaut.

. Abb. 19.18. Reaktionen des Pyrimidinabbaus. (Einzelheiten

7 Text)
 602 Kapitel 19 · Stoffwechsel der Purine und Pyrimidine
19.4 Pathobiochemie
19.4.1 Purinstoffwechsel
Es ist klar, dass Störungen des Purinstoffwechsels den
Zellstoffwechsel erheblich beeinträchtigen. So verursachen
beispielsweise durch Metabolitanaloga hervorgerufene
Hemmungen der Purinnucleotidbiosynthese deswegen den
Zelltod, weil die Biosynthese der Nucleinsäuren mangels
Vorstufen oder infolge von Imbalanzen zwischen Purin-
und Pyrimidinnucleotiden blockiert wird. Jede Überpro-
duktion von Purinnucleotiden wird dagegen eine Zunahme
ihrer Abbaugeschwindigkeit und damit der Harnsäure-
produktion nach sich ziehen.
! Hyperurikämien können zur Gicht führen.
Infolge ihrer geringen Wasserlöslichkeit sind dem Trans-
port der Harnsäure im Blut relativ enge Grenzen gesetzt.
Schon der normale Serumharnsäurespiegel (ca. 0,4 mmol/l
entsprechend 7 mg/dl)) ist nur deshalb möglich, weil ein
Teil der Serumharnsäure an Proteine gebunden ist. Ver-
mindert sich die renale Ausscheidung oder fällt Harnsäure
vermehrt im Stoffwechsel an, so kommt es zur Hyperurik-
ämie. Da ein niedriger pH-Wert und erniedrigte Tempe-
ratur die Löslichkeit noch weiter herabsetzen, kann es zur
Entstehung von Natrium-Urat-Kristallen in bradytrophen
Geweben mit einem hohen Gehalt an sauren Proteoglyka-
nen und Kollagen kommen. Uratablagerungen in Gelenk-
flüssigkeit, Bindegewebe, Sehnenscheiden, Ohrknorpel,
peripheren Gelenken und im Nierenmark bestimmen die
klinische Symptomatik der Gicht, die häufig von akuten,
mit erheblichen Schmerzen verbundenen Entzündungs-
schüben begleitet ist. Man nimmt an, dass in der Bundes-
republik Deutschland etwa 1–2% der männlichen und bis
zu 0,4% der weiblichen Erwachsenen an einer häufig un-
erkannten Gicht leiden. Bezeichnenderweise sinkt, ähnlich
wie beim Diabetes mellitus (7 Kap. 26.4) die Gichthäufigkeit
in Notzeiten auf Werte von 0,1–0,2% der Bevölkerung.
Offenbar führt Luxuskonsum nicht nur zu einer Zunahme
. Tabelle 19.3. Ursachen der primären Hyperurikämie
Ursache Häufigkeit
Überpro- PRPP-Synthetase: Zunahme der Ak- 20–25% der
duktion von tivität; Glutamin-PRPP-Amidotrans- Gichtfälle
Harnsäure ferase: Aufhebung der Rückkoppe-
lungshemmung;
Xanthinoxidoreduktase: Zunahme
der Aktivität; Hypoxanthin-Guanin-
Phosphoribosyltransferase: Ab-
nahme oder Fehlen der Aktivität;
Adeninphosphoribosyltransferase:
Fehlen des Enzyms
19 Hemmung Steigerung der Reabsorption 75–80% der
der renalen von Harnsäure Gichtfälle
Ausscheidung
der Kohlenhydratstoffwechselstörungen, sondern –
wahrscheinlich wegen des überhöhten Fleischkonsums – zu
einem hohen Angebot an Purinbasen, deren Abbau bei
entsprechender genetischer Konstellation eine Gicht
auslösen kann. Man unterscheidet primäre (familiäre) und
sekundäre Hyperurikämien:
4 Bei der primären Hyperurikämien handelt es sich um
hereditäre Störungen des Purinstoffwechsels, wobei
sowohl die Biosynthese als auch die Ausscheidung be-
troffen sein kann
4 Bei den sekundären Hyperurikämien liegt keine Stö-
rung im Bereich des Purinstoffwechsels vor. Hier ist
das Krankheitsbild die Folge von Erkrankungen, bei
denen durch vermehrten Zelluntergang ein Übermaß
an Purinbasen zum Abbau gelangt oder aber durch er-
worbene Nierenerkrankungen die Harnsäureausschei-
dung beeinträchtigt ist
Primäre Hyperurikämie. Die primäre Hyperurikämie ist
durch eine allmähliche Zunahme der Gesamtmenge der im
Körperwasser gelösten Harnsäure, also des Harnsäure-
pools, von normal 6 mmol (entsprechend ca. 1 g, 7 o.) bis
auf 180 mmol und mehr gekennzeichnet. Mehrere ursäch-
liche Faktoren sind als Auslöser dieses Krankheitsbildes
bekannt (. Tabelle 19.3):
Bei einem großen Teil der Betroffenen (75–80%) han-
delt es sich um eine renale Störung der Harnsäureaus-
scheidung. Im Vordergrund steht dabei eine gesteigerte
tubuläre Rückresorption von Harnsäure. Da diese im We-
sentlichen von der Aktivität des Urat-Austauschers URAT 1
abhängt, werden Regulationsstörungen diskutiert, die die
Aktivität dieses Proteins erhöhen. Eine sehr seltene Er-
krankung ist die familiäre juvenile hyperurikämische
Nephropathie. Es handelt sich um eine autosomal-domi-
nant vererbte Erkrankung, die mit Hyperurikämie, vermin-
derter Uratausscheidung im Urin und einer chronischen
Nephropathie einhergeht und zum Nierenversagen führt.
Bei dem anderen, etwa 20–25% umfassenden Teil der
Patienten mit Hyperurikämie beruht die Erkrankung nicht
auf einer Störung der renalen Ausscheidung, sondern viel-
mehr auf einer gesteigerten Biosynthese von Purinen auf-
grund verschiedener Enzymdefekte:
4 Am häufigsten ist ein Gendefekt der Hypoxanthin-
Guanin-Phosphoribosyltransferase, der zur vermin-
derten Aktivität des Enzyms führt. Deshalb kommt es
zu einem durch einen Minderverbrauch ausgelösten
Anstieg der PRPP-Konzentration und in der Folge zu
einer Aktivierung der PRPP-Amidotransferase (7 Kap.
19.1.4) mit einer Steigerung der Purinbiosynthese. Ins-
gesamt führt der Enzymdefekt zu einer schon im
juvenilen Alter auftretenden Gicht, die sich dadurch
auszeichnet, dass die Harnsäurekonzentrationen im
Serum auch bei purinarmer Ernährung nicht absinken
4 Vollständiges Fehlen der Hypoxanthin-Guanin-Phos-
phoribosyltransferase liegt beim Lesch-Nyhan-Syn-
19.4 · Pathobiochemie
drom vor. Das Krankheitsbild ist durch eine schwere
Gicht und Nephrolithiasis gekennzeichnet, zusätzlich
findet sich ein neurologisches Krankheitsbild mit Spas-
tik, verzögerter geistiger und motorischer Entwicklung
und einer auffallenden Tendenz zur Selbstverstümme-
lung
4 Eine sehr seltene Enzymopathie ist eine Erhöhung der
Harnsäurebildung infolge einer gesteigerten Aktivität
der PRPP-Synthetase
4 Darüber hinaus gibt es Fälle, bei denen die Rückkop-
pelungshemmung der Glutamin-PRPP-Amidotrans-
ferase durch Endprodukte der Biosynthese, Adenin-
und Guaninnucleotide, gestört ist
Infobox
Gichtfamilien
Die primäre Hyperurikämie ist eine hereditäre Stoff-
wechselstörung. Es gibt daher sog. »Gichtfamilien«,
wobei die Vererbung vornehmlich vom Vater auf den
Sohn erfolgt. Dazu gehören die Medici, englische Köni-
ge und auch die Familie Hohenzollern:
Friedrich Wilhelm (1620–1688), der Große Kurfürst.
Mit 40 Jahren hatte er seinen ersten Gichtanfall. Seit
dieser Zeit musste er wegen quälender Gelenkschmer-
zen pelzgefütterte Juchtenstiefel tragen. Er strapazierte
seinen Stoffwechsel durch ein Übermaß von »köstli-
chen Speisen und edlen Weinen« sowie durch »Becher-
gelage, des Podagra nicht achtend«.
Friedrich I. (1657–1713), der erste Preußenkönig.
Beim Feiern, im Essen wie im Trinken, entwickelte er
dieselbe Leidenschaft wie sein Vater. Seit der Jugend
hatte er Gichtanfälle.
Friedrich Wilhelm I. (1688–1740), der Soldaten-
könig. Die Gicht bereitete ihm derartige Qualen, dass
er oftmals an den Rollstuhl gefesselt war und sich
mit Abdankungsgedanken trug, denn »dieses leiden
unertreglich, aber viehisch ist.«
Friedrich II. (1712–1786), der Große. Als Neunund-
zwanzigjähriger bekam er den ersten Gichtanfall, die
Krankheit begleitete ihn sein ganzes Leben lang.
Sekundäre Hyperurikämien. Wie aus . Tabelle 19.4 her-
vorgeht, können sekundäre Hyperurikämien viele Ursa-
chen haben. Sie kommen zustande durch Überproduktion
von Harnsäure infolge gesteigerten Nucleinsäureumsatzes.
Dies tritt z.B. bei lymphatischen und myeloischen Leukä-
mien, chronisch hämolytischen Anämien und der Psoriasis
auf. Eine gesteigerte de novo-Biosynthese findet sich beim
hereditären Glucose-6-Phosphatase-Mangel, der Glyco-
genose Typ 1 (7 Kap. 11.7.2). Die Verwertungsstörung des
603 19
. Tabelle 19.4. Ursachen der sekundären Hyperurikämie
Überproduktion durch Zu- Psoriasis, lymphatische und
nahme des Nucleinsäure- myeloische Leukämien, chronisch-
umsatzes hämolytische Anämien
Überproduktion durch ge- Glucose-6-Phosphatasemangel
steigerte De-novo-Biosyn-
these
Verminderung der renalen Chronische Nierenerkrankungen,
Ausscheidung Bleivergiftung, Berylliumvergiftung,
Alkoholintoxikation, Schwanger-
schaftstoxikose, diabetische Ketose,
Dehydratation, Behandlung mit Di-
uretika, Salicylaten
Glucose-6-phosphats führt zu einer vermehrten Überfüh-
rung von Glucose in den Pentosephosphatweg und damit
zur gesteigerten PRPP-Bildung. Eine Verminderung der
renalen Ausscheidung als Ursache für die sekundäre, d.h.
erworbene Hyperurikämie findet sich bei verschiedenen
Nierenerkrankungen, so z.B. bei chronischen Nephropa-
thien, bei Schwermetallvergiftungen oder der Schwanger-
schaftstoxikose. Die bei fortgeschrittenem Alkoholabusus
oftmals bestehende metabolische Azidose wird als Mitur-
sache für die ebenfalls häufig beobachteten Gichterkran-
kungen dieses Personenkreises angesehen, da hohe Lactat-
und Ketosäure-Spiegel durch Stimulation des URAT1-
Transporters die Harnsäureeliminierung vermindern
können (. Abb. 19.17). Auch bei nichtbehandeltem Typ I
Diabetes ist das Risiko einer Gichterkrankung stark er-
höht.
! Hyperurikämien werden mit Diät und spezifischen
Arzneimitteln behandelt.
Zur korrekten Diagnose von Harnsäure bedingten Erkran-
kungen, sollte nicht nur der Harnsäurespiegel im Blut son-
dern auch die Harnsäure-Clearance geprüft werden. Kon-
zentrationsänderungen in Plasma und Urin müssen nicht
immer gleichartig verlaufen. Die Feststellung einer ernied-
rigten Harnsäurekonzentration im Blut kann anderweitige
Störungen im Purinstoffwechsel anzeigen, wie z.B. einen
Mangel an Purinnucleotidase, Purinphosphorylase, Xan-
thindehydrogenase oder Molybdän-Cofaktor. Auch here-
ditäre Defekte im Harnsäurerücktransportsystem können
eine Hypourikämie bedingen.
Folgende Maßnahmen eignen sich für die Behandlung
von Hyperurikämien:
4 Diätetische Einschränkung der Purinzufuhr, die durch
Nahrungsmittel wie mageres Fleisch, Wild, Innereien,
Krustentiere, und Hülsenfrüchte besonders hoch ist
4 Gabe von sog. Uricosurica. Diese (z.B. Probenecid)
hemmen die tubuläre Reabsorption von Harnsäure und
führen auf diese Weise zu einem Anstieg der Urataus-
scheidung
4 Therapie mit Allopurinol (. Abb. 19.19). Dieses Struk-
turanaloge des Hypoxanthins ist »Suicid«-Hemmstoff
 604 Kapitel 19 · Stoffwechsel der Purine und Pyrimidine

19.4.2 Pyrimidinstoffwechsel

Im gesamten Pyrimidinstoffwechsel gibt es bisher neun er-

. Abb. 19.19. Hypoxanthin und Allopurinol
der Xanthinoxidase (7 Kap. 4.4.2, 4.6.2). Wird es in the-
rapeutischen Dosen gegeben, so kommt es zu einer
weitgehenden Hemmung der Harnsäurebildung. End-
produkte des Purinabbaus sind nunmehr Xanthin und
Hypoxanthin. Die Serum- und Urinkonzentrationen
dieser beiden Purinbasen steigen auch tatsächlich stark
an. Da sie sich jedoch von der Harnsäure durch ihre
bessere Löslichkeit unterscheiden, können sie wesent-
lich leichter über die Nieren ausgeschieden werden
! Der hereditäre Adenosindesaminase-Mangel geht mit
einem schweren Immundefekt einher.
Die Adenosindesaminase katalysiert die Desaminierung
von Adenosin und 2c-Desoxyadenosin zu den entsprechen-
den Inosinnucleosiden. Als relativ seltener hereditärer En-
zymdefekt (Häufigkeit etwa 1:100000 Geburten) kommt
ein Mangel dieses Enzyms vor. Die Erkrankung ist meist
mit einem schweren Immundefekt vergesellschaftet, dessen
Ursache auf einer Proliferationshemmung der Lympho-
zyten beruht. Durch den Enzymdefekt kommt es nämlich
zur Akkumulierung von Adenosin und 2c-Desoxyadenosin
in den Lymphozyten. Beide Verbindungen werden jedoch
durch die Nucleosidkinasen rasch phosphoryliert, sodass
sich schließlich ATP und dATP anhäufen. Die letztere
Verbindung ist der wichtigste allosterische Inhibitor der
Ribonucleotid-Reduktase (7 Kap. 19.1.4), sodass in den
Lymphozyten die zur Proliferation benötigten Desoxyribo-
nucleotide nicht mehr erzeugt werden können. Am Adeno-
sindesaminase-Mangel herrscht derzeit großes Interesse, da
weltweit eine Reihe von Protokollen zur Gentherapie dieser
Erkrankung existiert.
kannte genetische Defekte. . Tabelle 19.5 fasst die wichtigs-
ten von ihnen zusammen.
Die am besten beschriebene genetische Erkrankung des
Pyrimidinstoffwechsels ist die hereditäre Orotacidurie. Es
handelt sich um eine relativ seltene Erkrankung, zu deren
Symptomatik eine megaloblastäre Anämie, Leukopenie,
Verlangsamung von Wachstum und geistiger Entwicklung
und massive Ausscheidung von Orotsäure im Urin gehören.
Die Ursache der Erkrankung ist ein Enzymdefekt der
UMP-Synthase (. Abb. 19.10). Dabei sind die Aktivitäten
der Orotatphosphoribosyltranferase sowie der OMP-
Decarboxylase (. Abb. 19.5) nur noch in Spuren nachweis-
bar. Dies führt zu einem beträchtlichen Anstau von Orot-
säure, die im Urin ausgeschieden werden muss. Durch den
Enzymdefekt kommt es zusätzlich zu einem Sistieren der
Bildung von Uridinnucleotiden, was eine Verminderung
des UTP-Spiegels zur Folge hat. Dadurch wird die für
die Pyrimidinbiosynthese geschwindigkeitsbestimmende
Carbamylphosphat-Synthetase II enthemmt. Es kommt zur
verstärkten Orotsäurebildung ohne nennenswerte Hem-
mung der Dihydroorotat-Dehydrogenase durch ihr Pro-
dukt. Schwere Störungen des Zellstoffwechsels infolge des
UTP-Mangels sind unvermeidlich. Entwicklungsstörun-
gen, Anämie und Immundefizienz führten bei den betrof-
fenen Kindern zum frühen Tod. Eine Therapie der Erkran-
kung ist jedoch dadurch möglich, dass Uridin in Dosen von
mehreren Gramm pro Tag lebenslang zugeführt wird. Das
Nucleosid kann durch die Uridin-Cytidin-Kinase in UMP
umgewandelt werden und zum Aufbau der anderen Pyri-
minnucleotide verwendet werden. Durch den angeborenen
Enzymdefekt ist somit das Uridin, das sonst leicht durch
Biosynthese hergestellt werden könnte, zu einer essentiellen
Substanz geworden, die wie essentielle Aminosäuren mit
der Nahrung zugeführt werden muss.
Der häufigste Defekt des Pyrimidinstoffwechsels ist die
gesteigerte Ausscheidung von β-Aminoisobutyrat, einem
Zwischenprodukt des Thyminabbaus (. Abb. 19.18). Zu-

. Tabelle 19.5. Hereditäre Störungen des Pyrimidinstoffwechsels (Auswahl)

Defektes Enzym Symptome Häufigkeit
Orotatphosphoribosyltransferase und Orotacidurie, hämatologische Störungen, Verlangsamung selten
OMP-Decarboxylase der geistigen Entwicklung
E-Aminoisobutyrat-Transaminase Ausscheidung von E-Aminoisobutyrat 5–50% der Bevölkerung
Dihydropyrimidin-Dehydrogenase Neurologische Symptome, Epilepsie, Ausscheidung von Thy- selten
min und Uracil
Dihydropyrimidinase Neurologische Symptome selten
Ausscheidung von Dihydrouracil und Pyrimidinbasen
19 Thymidinphosphorylase, mitochondrial mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy selten
Thymidinkinase 2, mitochondrial Schwere Myopathie selten
Literatur
grunde liegt wahrscheinlich eine Störung der Transaminie-
rung von E-Aminoisobutyrat zu Methylmalonsäuresemial-
dehyd. 5–10% der weißen Bevölkerung sowie bis zu 50%
der Asiaten sind Träger dieses Merkmals, das jedoch kei-
nerlei pathologische Bedeutung hat.
Andere eher seltene Störungen im Abbauweg, wie der
Mangel an Dihydropyrimidinase oder Ureidopropionase
sind mit schweren körperlichen und geistigen Entwick-
lungsstörungen der betroffenen Kinder verbunden. Der
ursächliche Zusammenhang ist nicht geklärt.
Auch bei asymptomatischen Trägern eines Dihydro-
pyrimidin-Dehydrogenase- oder Dihydropyrimidinase-
mangels kommt es bei Behandlung mit 5-Fluorouracil,
welches ebenfalls über diesen Weg abgebaut wird, zu uner-
wartet hohen Nebenwirkungen.
Erst in neuerer Zeit hat man Störungen im mitochond-
rialen Desoxyribonucleotid-Stoffwechsel diagnostiziert.
Infolge von Mutationen im Thymidinphophorylase-Gen
kommt es zu verheerenden Störungen der Mitochondrien-
funktion (mitochondrial neurogastrointestinal encephalo-
myopathy), die sich in Muskelatrophie, Malabsorption, und
In Kürze
Störungen im Purin- bzw. Pyrimidinstoffwechsel kommen
als primäre, genetisch verursachte bzw. erworbene Er-
krankungen vor:
4 Die primäre Hyperurikämie ist die Folge einer vermin-
derten Ausscheidung oder Überproduktion von Harn-
säure infolge genetischer Erkrankungen. 20–25%
werden durch eine Überproduktion von Harnsäure
ausgelöst und beruhen auf Defekten der Hypoxan-
thin-Guanin-Phosphoribosyltransferase, der PRPP-
Synthetase sowie der Glutamin-PRPP-Amidotrans-
ferase. 75–80% der Fälle primärer Hyperurikämie
beruhen auf Störungen der renalen Ausscheidung
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605 19
einer Myopathie der Augen- und Skelettmuskeln äußert.
Eine defekte mitochondrienspezifische Thymidinkinase 2,
die sowohl Thymidin, als auch Desoxycytidin und Des-
oxyuridin phosphoryliert und somit die DNA-Synthese in
Mitochondrien ermöglicht, verursacht ebenfalls schwere
Myopathien.
Ähnlich wie bei der Pathobiochemie des Purinstoff-
wechsels gibt es auch sekundäre Störungen des Pyrimidin-
stoffwechsels. So kommt es bei gesteigertem Nucleinsäure-
umsatz zu einer Steigerung der Orotsäureausscheidung.
Eine Orotacidurie ist bei Kindern mit Ornithintranscar-
bamylase-Mangel (7 Kap. 13.5.3) beobachtet worden. Offen-
bar kann unter diesen Umständen auch das von der Car-
bamylphosphat-Synthetase I zum Zweck der Harnstoffbil-
dung bereitgestellte mitochondriale Carbamylphosphat
für die cytosolische Pyrimidinbiosynthese verwendet wer-
den. Schließlich führt eine Reihe von Pharmaka zur Orot-
acidurie. Es handelt sich v.a. um die oben besprochenen
Antimetaboliten 6-Azauridin und Allopurinol. So kommt
es aufgrund der Bildung von Oxopurinol-Ribose-Phosphat
aus Allopurinol zu Störungen der UMP-Synthase Aktivität.
4 Sekundäre Hyperurikämien führen zu einer Harn-
säureüberproduktion bzw. verminderten Ausschei-
dung auf Grund von Störungen, die nicht im Bereich
des Purinstoffwechsels liegen
Die wichtigste genetische Erkrankung des Pyrimidinstoff-
wechsels ist die hereditäre Orotacidurie.
Abbaustörungen können die Entgiftung von Antime-
tabolit-Pharmaka stark verändern. Das klinische Bild der
Pyrimidin- und Purin-Stoffwechselstörungen ist sehr breit,
heterogen und oft von neurologischen Erkrankungen be-
gleitet. Die Diagnose ist deswegen erheblich erschwert.
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