Immuntherapie in der Onkologie

Prof. Dr. med. Lorenz Thurner

Klinik für Innere Medizin I
Hämatologie/Onkologie, klin. Immunologie und Rheumatologie
José-Carreras-Center für Immun- und Gentherapie
Universitätsklinikum des Saarlandes und Universität des Saarlandes
Homburg/Saar
Germany
 Lernziele: Immun- und Zelluläre Therapien

1. Verständnis biologischer Hintergründe / Kenntnis der historischen Entwicklung

2. Verschiedene Arten von Tumorantigenen (Targets) für das Immunsystem

3. Impfen gegen Krebs

4. Allogene Stammzelltransplantation

5. Immun-Checkpoints

6. Antikörper-basierte Immuntherapien

7. CAR-T-Zell Therapien
 Immuntherapie: Die Suche nach der Magic Bullet

Paul Ehrlich im Studierzimmer

 Einfluss des Immmunsystems auf Krebs ??

- Beschreibungen von Spontanheilungen - auch in renomierten Journalen

Damalige (1956) Erklärungsversuche von

Everson et al. :
1. Endokrine Ursachen (Mamma, Prostata)
2. Komplette Resektionen
3. Sehr hohes Ansprechen auf Radiatio (5/47 waren
„… spontaneous regression estimated once in
bestrahlt) oder Zytostatika (1/47 Nitrogen Mustard)
100,000 cases of cancer.“
4. Fieber oder Infektion
“…, to date only 47 cases have been considered by
5. Allergische Reaktion
us to have adequate documentation“
6. „Interference with the Nutrition of the Tumor“
Darunter: Neuroblastom, Nierenzellcarcinom,
Melanom, Brustkrebs, Prostatacarcinom 7. Removal of the carcinogenic agent
8. Incorrect Diagnosis of malignancy

Everson et al., 1956 Annals Surgery

 Immunantwort/-Surveillance gegen Krebs?

Lloyd J Old
1933-2011
„Agents such as … Bacillus Calmette-Guérin infection
which enhance the activity of the reticulo-endothelial
system and the capacity for antibody production also
increase natural resistance to infection.“

„In light of these observations, we have attempted to

alter the growth and lethality of various experimental
tumours by agents known to possess the common
property of stimulating the phagocytic capacity of the S3-Leitlinie Harnblasenkarcinom: Erstdiagnostiziertem Harnblasencarcinom mit
reticulo-endothelial system.“ Intermediate risk sollte nach ausführlicher Beratung entweder Chemotherapie-
Instillation oder Instillation mit Bacillus-Calmette-Guerin (BCG) erfolgen.
Empfehlungsgrad: B, Evidenz 1++
Immunantwort gegen Krebs Riedelmann-Side, Nature reviews urology 2014
S3-Leitlinien-Harnblasenkarcinom 2016
 Schwäche des Immmunsystems und Krebs
Häufung bestimmter Tumorerkrankungen geschwächtem Immunsystem

AIDS-definierende Krebserkrankungen: Solide Organ-

•Kaposi-Sarkom (HHV8-assoziiert) Transplantationen:
Lawrence K Altman, New York Times, July 3, 1981
•Zervix-Carcinom (HPV-assoziiert) „10x erhöhtes Risiko für
RARE CANCER SEEN IN 41 HOMOSEXUALS
•Lymphome Lymphome“
− Hodgkin Lymphom (EBV-assoziiert)
Doctors in New York and California have diagnosed among
homosexual men 41 cases of a rare and often rapidly fatal form of − Burkitt-Lymphom (EBV-assoziiert)
cancer. Eight of the victims died less than 24 months after the „16x erhöhtes Risiko für
− Plasmoblastisches Lymphom (EBV-assoziiert)
diagnosis was made.
− ZNS-Lymphom (EBV-assoziiert) Leberkrebs“
The cause of the outbreak is unknown, and there is as yet no
evidence of contagion. But the doctors who have made the − DLBCL (EBV-assoziiert)
diagnoses, mostly in New York City and the San Francisco Bay
area, are alerting other physicians who treat large numbers of − Primäres Erguss-Lymphom (HHV8-assoziiert)
homosexual men to the problem in an effort to help identify more
cases and to reduce the delay in offering chemotherapy treatment.
The sudden appearance of the cancer, called Kaposi's Sarcoma, has
prompted a medical investigation that experts say could have as  „Fehlende Kontrolle durch das
much scientific as public health importance because of what it may
teach about determining the causes of more common types of Immunsystem??“ 1970 (vor HIV-
cancer. First Appears in Spots
Pandemie) Frank Macfarlane Burnet

Eric A Engels et al., JAMA. 2011;306(17):1891-1901.

 Welche Teile des Immunsystems reagieren gegen welche
Zielstrukturen von Krebs?

LLoyd J Old
1933-2011

• Charakterisierung von spezifischen Zielstrukturen (Tumorantigenen) von T-

Lymphozyten gegen Tumorzellen
• Beschreibung einiger weniger „Tumorantigene“ bei Melanomen (MAGE-1)
 Suche nach Tumorantigenen: Suche nach
Tumorantigenen - Impfungen gegen Krebs?
Serological analysis of recombinant cDNA Tumor-Antigene Ziel: Impfen gegen Krebs
expression libraries (SEREX) „serologia rex“ Häufig „Cancer-Testis“
Antigen
MAGE-A1
MAGE-A3,
MAGE-A4
Michael Pfreundschuh,
NY-ESO-1
1949-2018
HOM-Mel-40
(SSX2)
SYCP-1
HOM-TES 85
HOM-TES 103
U. Sahin, Ö. Türeci, 2013 Immunoproteomics pp 59-77

"Obwohl ich immer noch nicht davon überzeugt bin, dass die Impfung mit molekular definierten Tumorantigenen (die nun seit
mehr als 20 Jahren zur Verfügung stehen) bisher das Leben eines einzigen Krebspatienten gerettet hat, stimme ich mit Dr. Old
überein, dass wir noch lernen müssen, "wie man immunisiert, um erfolgreich zu impfen.“*
M. Pfreundschuh, Cancer Immun. 2012; 12: 7.

*Auch andere Immuntherapieansätze: direkte Zytokin-Gaben, oder in-vitro Aktivierung von tumorspezifischen T-Zellen waren nicht erfolgreich oder zu aufwendig.
(HPV-Impfungen sind eher ein präventives Konzept)
 Allogene Stammzelltransplantation –
Entscheidende Rolle Immunantwort

E. Donnall Thomas,
1920-2012
Seatlle, Fred-
Hutchinson Storb and Sandmaier, Haematologica 2016

Schema allogene SCT, Miltenyi

Tiercy et al, Haematologica 2016
 Allogene Stammzelltransplantation:
Toleranz und Stärke der Spender-Immunantwort

Spender Immunsystem
Spender- mit schwacher Aktivität
Immunsystem mit
-> höheres Rezidivrisisko
starker Aktivität
-> geringes Rezidivrisiko
Graft versus leukemia (GVL)
-> Abstoßung; Graft-versus Host
Disease (GVHD)

Möglichkeit der Beeinflussung:

GVHD-Prophylaxe (Anti-Thymozyten Globulin, PT-Cy,
 Allogene Stammzelltransplantation:

akute GVHD (< d+100) chronische GVHD (≥d+100)

1. Schleimhäute
2. Haut (sklerodiform)
3. Sehnen (sklerös)
4. Finger-/Zehnägel
5. Augen
6. Lunge
7. Leber
8. Darm

1. Haut
2. Darm
3. Leber

Zeiser and Blazar, NEJM 2017

 GVHD-Prophylaxe, GVHD-Therapie oder GVL-Stärkung

GVHD-Prophylaxe Post-Transplant-Cyclophosphamid
ATG-Formulierungen
• Anti-Thymozyten-Globulin oder
1. ATG Fresenius/Neovii (ATG-F): polyklonales IgG, aus
• Post-Transplant Cyclophosphamid (PtCy) Serum von Kaninchen, die mit der Jurkat-Zelllinie
(leukemic T-cell Line von einem 14-jährigen Jungen mit
T-ALL angelegt); Kaninchen Hyperimmunserum an
+ Calcineurin-Inibitor (Ciclosporin A oder Plazentagewebe und Erythrozyten präadsorbiert. 10-
Tacrolimus) 20mg/kg KG über drei Tage
2. Thymoglobulin, ATG-T: polyklonal IgG aus Serum von
+ Mycophenolat-Mofetyl (MMF), oder MTX, Kaninchen gewonnen, die mit humanen Thymozyten
seltener mTOR-Antagonisten (Sirolimus) (cardiac surgery) immunisiert wurden. 2mg/kg KG
3. ATGAM: polyklonal ATG IgG vom Pferd (ATG-h),
immunisiert mit humanen Thymus-Zellen; eingesetzt bei
Hämatopoetische Stammzellen exprimieren
der schweren aplastischen Anämie (Scheinberg et al.)
Aldehydehydrogenase, und sind resistent gegen
Cyclophosphamid. Ähnlich auch regulatorische T-Zellen

15.12.2023 12
 GVHD-Therapie oder GVL-Stärkung

GVHD-Therapie GVL-Stärkung
• Steroide (lokal, systemisch)
• Steroidrefraktär: • Spender-Immunantwort zu schwach im
Kontext einer Hochrisiko-Erkrankung
• JAK1/2-Inhibitoren (High-risk AML):
• ggf. kombiniert mit Extrakorporaler • ansteigende Spender/Donor-
Photophorese (ECP) Lymphozyten (DLI) Gabe um Graft-
• CSA, MTX versus leukemia (GVL-Effekt) zu stärken
• Symptomatische Therapie
• Mesenchymale Stammzellen

15.12.2023 13
 Immune-Checkpoint-Inhibitoren (- x - = +)
Blockade oder
- Autoregulatoren der T-Zell-Inhibition (– x – = –+)geben
„intrinsische Bremsen“
negatives Feedback/drosseln (Über)-Aktivität der
adaptiven Immunzellen
Immune-Checkpoints

- Initial als dysfunktionell beschrieben bei

Autoimmunerkrankungen, daraus resultierende
Autoimmunphänomene (90er Jahre)

Tak W Mak, Toronto

- Später, Idee der therapeutischen Blockade bei

Krebserkrankungen (mittels IgG4 Mabs, da kaum
ADCC), Verstärkung der Immunantwort (anti-Tumor)

Tasuko
Tasuko Honjo,
Honjo, Nobel
Nobel Prize
Prize lecture
lecture 2018
2018
 Die Immuntherapie erobert die Onkologie
Jahr CTLA-Antikörper PD1- oder PDL1-Antikörper
zugelassen bei (FDA) zugelassen bei (FDA)
2011 r/r unresectable
Melanom

2014 melanoma

2015 Melanom Stadium III lung cancer

adjuvant
2016 • renal cancer
Immuntoleranz Immun-kontrolle/
• Hodgkin’s
• lymphoma head and neck
surveillance Honjo: „Hyper-Immunität“ cancers

PD1
• urothelial cancer
CTLA4 2017 • combination
Bekämpfung
with PD1 • von inf.cancer
colorectal Erregern
Signal CTLA4 PD1 oder Krebs •• hepatocellular
for advanced renal gastric cancer
Signal Signal Signal
cancer, NSCLC, carcinoma
• Risiko der Autoimmunität
colorectal (MSI) • Merkel cancer
2018 all highly mutated • all highly mutated
cancers cancers
cervical cancer • cervical cancer
primary mediastinal • r/r primary mediastinal
large B-Cell lymphoma large B-Cell lymphoma
• Skin squamous cell
carcinoma
• SCLC
2019… … ...
LB Alexandrov et al. Nature 000, 1-7 (2013) doi:10.1038/nature12477
 Checkpoint-Blockade in der Hämatologie: Hochwirksam
beim klassischen Hodgkin Lymphom
3x Pembrolizumab Amplifikati
(PD1-AK) Mutationen on 9p24.1:
NF-kB- • JAK2
Signalweg: • PDL1 Mutationen
• CYLD BCR - NF-kB
• NIK 40% EBV infection Signalweg:
• TRAF (latency phase II-III)
• NFkBIA CD40L CD79,
• A20, LMP2A MYD88
• REL PDL CMB-Com
… LMP1 1 (CARD11,
CD40 MALT1,
BCL10)
PDL
1 PDL
A20,
1

PDL
1

Baseline- after 3x Pembro

[18F]FDG-PET/CT

Allen P et al, ASH 2018

Magaret Shipp
 Fallbeispiel: 30 jähriger Patient mit Magenkrebs

intestinal diffus

Magenkarzinom
Histologie: Intestinaler oder diffuser Typ nach Laurén
Nach WHO (5. Edition):
Tubulär
Papillär
Muzinös
Gering kohäsiv
Laurén P., Acta Pathol Microbiol Scand 1965
Bilder von Prof. Sylvia Hartmann
 Fall 1: 30-jähriger Patient mit Magenkarzinom

TNM-Klassifikation:
pT4b, pN2(5/42), L0, V0, Pn0, lokal R0

25.411 Patienten aus 15 Ländern. Sano et al., Gastric Cancer 2017

 EBV-assoziiertes Magenkarzinom
MD Anderson Cancer Center; Houston n=267 Samsung Medical Center, Seoul n=432
EBER-in situ Hybridisierung

PD-L1

Therapie 2013 Capeticabine + Oxaliplatin

nach 8 Jahren in kompletter Remission
 Prädiktiver Marker für Immun Checkpoint Therapie
PD-L1
Tumor proportion score (TPS):
Positive Tumorzellen/Gesamtzahl vitaler
Tumorzellen (%)

Combined positive Score (CPS):

Positive Zellen (alle)/Gesamtzahl vitaler
Tumorzellen (%)

CPS ≥ 5 prädiktiv für Ansprechen auf

Nivolumab
Janjigian et al., Lancet 2021
(CheckMate 649)
Weitere prädiktive Marker: Anzahl der für das adaptive Immunsystem „unbekannten“ Antigene (Neoantigene):
Tumor Mutational Burden (TMB), Mikrosatelliten-Instabilität, aber auch virale Antigene (EBV, HPV, Merkelzell-Virus)
 Checkpoint-Inhibitoren
Vorteile

Nachteile
Gandhi et al, NEJM 2018
- Immunvermittelte Nebenwirkungen (können
jedes Organ betreffen)
- Wirkung abhängig von funktioneller MHC-I
Präsentation
- Keine vorhersagbare, gelenkte Immunantwort
gegen ein spez. Antigen
- …
-> Perspektive: Kombination Impfungen mit
Tumorantigenen und Checkpointinhibitoren ?
 Gezielte Immuntherapien: fertige monoklonale Antikörper
Humaner IgG1 Herstellung monoklonaler Antikörper (mAbs) Bezeichnung mAbs

Endung Ursprung
Hybridom-Technologie Phage-display-Screening
Georges Köhler und César Milstein George Smith und Gregory Winter -omab murin

-imab Primaten

-ximab chimäre

zumab humanisierte

-umab vollhuman

Mehr als 100 zugelassene

mAbs (Onkologie,
Rheumatologie,
Endokrinologie, Lipidologie,
Neurologie, …)
BCR sez. IgG1 Nobel price 1984, press release

George Smith Nobel price Lecture, 2018

Source IMGT
 Gezielte Immuntherapien: Welche Zielstrukturen für
Antikörper?
Target: BZR (hoch)-individuell –
Beispiel für Tumor-spez. Antigen (TAA)

Ron Levy

Target BCR

Image source: IMGT

Image source: IMGT Miller R, …, and Levy R: Treatment of B-Cell Lymphoma with
Monoclonal Anti-Idiotype Antibody. NEJM 1982
 Monoklonale Antikörper gegen Linien-Spezifische Antigene:
Rituximab
Rituximab abhängige zelluläre-vermittelte Zytotoxizität
in aggressiven Lymphomen Rituximab in Primärtherapie aggressiver B-Non Hodgkin Lymphome
Junge Patienten Alte Patienten

Ron Levy

B. Coiffier et al., NEJM 2002

M. Pfreundschuh, Lancet Oncol 2008

Probleme mit genereller B-

Zell-Depletion
• Hypogammaglobulinämie
• Impfversagen gegen
SARS-CoV-2
L. Thurner

Schulz E et al., Frontiers in Immunology 2021

 Monoklonale Antikörper in der Onkologie:
Weiteres Beispiel: Herceptin (Trastuzumab) -> Ziel: HER2
Therapie metastasiertes
Adjuvanz HER2-positivesMamma-Ca
Mamma-Ca

Martine J. Piccart-Gebhart, NEJM 2005 Onkopedia

 HER2: nicht nur beim Mamma-Carcinom:
Fall 2: 70 Jahre alter Patient, Magenbiopsie: gering differenziertes
Adenokarzinom (G3)

Magenbiopsie Pleuraerguss

TNM-Klassifikation: cT2, cN3, pM1, maligner Pleuraerguss, Stadium IV

26
 Prädiktiver Marker für Ansprechen auf Trastuzumab (Anti-
HER2-AK): Kräftige HER2-Expression oder Genamplifikation

Magenbiopsie HER2 (Score 3+) Pleurapunktat HER2

Therapie:
5-FU/FS + Oxaliplatin
+ Trastuzumab

nach 6 Zyklen: Remission

Aber: Echokardiographie
LVEF: 38%

27
ToGA-Studie: Bang et al. Lancet 2010
Monoklonale Antikörper kombiniert mit Zytostatika oder
Toxinen: Antibody-Drug-Conjugate (ADC)
Trastuzumab-Deruxtecan: Antikörper-Konjugat bei
vorbehandeltem HER2-pos Magen-Carcinomen

K. Shitara et al., NEJM 2020

28
Monoklonale Antikörper mit zwei Spezifitäten:
1) Zielzelle - und 2) Immuneffektorzelle

r/r Lymphom CD20/CD3: Glofitamab, Epcoritamab, Mosunetuzumab, Odronextamab

r/r Multiples Myelom BCMA/CD3: Teclistamab

GPR5CD: Talquetamab
„Gezielte“ Zelltherapien

Initial Versuch HIV zu heilen mit modifizierten T-Zellen

Gross G, Gorochov G, Waks T, Eshhar Z (February 1989). "Generation

of effector T cells expressing chimeric T cell receptor with antibody
type-specificity". Transplantation Proceedings. 21 (1 Pt 1): 127–30

Carl June: Pionier, der CAR-T-Zellen nach über 20-jähriger

akademischer Forschung führend etabliert hat (CD19-4IBB-CAR)

Gideon Gross Carl June

1. Cytokine Release Syndrom (Zytokin-Sturm)
2. Immune effector Cell associated
Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)

Das Bild kann nicht angezeigt werden.

Das Bild kann nicht angezeigt werden.

Das Bild kann nicht angezeigt werden.

Das Bild kann nicht angezeigt werden.

 Emily Whitehead: Against All Odds
Das Bild kann nicht angezeigt werden. Das Bild kann nicht angezeigt werden.

Das Bild kann nicht angezeigt werden.

Das Bild kann nicht angezeigt werden.
 Primary EFS Endpoint: Axi-cel is Superior to SOC
• Locke FL et al. ASH 2021. Abstract #2.

HR 0.398 (95% CI, 0.308–0.514); P<0.0001

Median EFS (95% CI), mo 24-mo EFS Rate (95% CI), %

Axi-cel (N=180) 8.3 (4.5–15.8) 40.5% (33.2–47.7)
SOC (N=179) 2.0 (1.6–2.8) 16.3% (11.1–22.2)

2-Year 40.5%

16.3%
Median Follow-up: 24.9 mo

33
 Killing Analyse von pCasper-transfizierten B-Zell-
Linie durch angereicherte Patienten CAR-T cells
M. Hoth
Target cells:
• TMD8 pCasper (DLBCL cell line)

Das Bild kann nicht angezeigt werden.

vital target cell

apoptotic target cell

necrotic target cell

 Frühe Kombination von CD20-bisp. Antikörpern und CD19-
CARs
3L Rezidiv +Yescarta + Glofitamab CD19-CARs + CD20/CD3-bisp IgG
CD19-CAR CD20/CD3-bisp. AK p = 0.15

p = 0.001

p = 0.37
p = 0.001

Bild: J. Bittenbring Neumann F, …Thurner L., unpublished

 Immuntherapie: Die Suche nach der Magic Bullet –
gefunden??

Paul Ehrlich im Studierzimmer

 Lernziele: Immun- und Zelluläre Therapien

1. Verständnis biologischer Hintergründe / Kenntnis der historischen Entwicklung (Untersuchungen zu

Spontanremissionen, u.a. Urothel-, Nierenzellcarcinomen; BCG-Instillatione Blasenkrebs )

2. Verschiedene Arten von Tumorantigenen (Targets) für das Immunsystem (Tumorspezifisch, Linienspezifisch)

3. Impfen gegen Krebs (SEREX, Cancer Testis Antigene, mRNA-Impfungen)

4. Allogene Stammzelltransplantation (Graft versus Leukemia und akute und chronische Graft versus Host
Disease)

5. Immun-Checkpoints (CTLA4/CD80/86, PD1/PDL1; Neo- und virale Antigene, Nebenwirkungen)

6. Antikörper-basierte Immuntherapien (Signalblockade, ADCC, Antikörper-Drug-Konjugate, Bispezifische

Antikörper)

7. CAR-T-Zell Therapien (Aufbau, Wirkungen und akute und LZ-Nebenwirkungen)

Vielen Dank!

Das Bild kann nicht angezeigt werden.

(Hyper)-
Inflammation

Prof. Dr. med. Lorenz Thurner

Mail: lorenz.thurner@uks.eu