M E D I Z I N
Walter Fiedler
Ursula Gehling
Thorsten Mende
Dieter K. Hossfeld Pathophysiologie und neue therapeutische Ansätze
Zusammenfassung
Solide Tumoren benötigen für das Wachstum
eine eigene Gefäßversorgung, da die Diffusion
für die nutritive Versorgung ab einer bestimm-
ten Größe nicht mehr ausreicht. Das Einspros-
sen von Kapillaren in den Tumor (Neoangioge-
nese) wird durch Wachstumsfaktoren, wie
VEGF und bFGF, die von den Tumorzellen se-
zerniert werden, vermittelt. Das Ausmaß der
Neoangiogenese, das an histologischen Schnit-
ten bestimmt werden kann, stellt einen wichti-
gen prognostischen Faktor bei verschiedenen
Tumorentitäten dar. Auch bei Leukämien und
Lymphomen spielt die Neoangiogenese des
Knochenmarks eine wichtige pathogenetische
Rolle. Zurzeit werden antiangiogenetisch wirk-
same Medikamente zur Tumortherapie ent-
wickelt, und mehrere werden bereits klinisch
getestet. Ob sich die Hoffnungen für die-
sen neuen Therapieansatz bestätigen werden,
bleibt abzuwarten.
Schlüsselwörter: Neoangiogenese, Gefäßdich-
te, Knochenmarkendothelzelle, Tumortherapie,
Angiogenese-Inhibitor
Summary
Neoangiogenesis and Tumor Growth
Growth of solid tumors depends on the devel-
opment of new blood vessels. Neoangiogene-
sis is mediated by growth facts such as VEGF or
bFGF which are secreted by the tumour cells.
The density of microvessels on histological sec-
tions has been shown to represent a progno-
stic factor in various tumour entities. Increased
numbers of endothelial cells are also found in
bone marrow sections of patients with leuke-
mias and lymphomas. Presently, anti-angioge-
nic drugs are developed and in different stages
of clinical testing. Whether the hope which lies
in this new treatment approach will be fulfilled
remains to be determined.
Key words: neoangiogenesis, micro vessel den-
sity, bone marrow endothelial cell, tumour-
therapy, inhibitor of angiogenesis
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Neoangiogenese und
Tumorwachstum
S
olide Tumoren benötigen für ihr oder Jahre nach der Operation des
Wachstum die Neubildung von Primärtumors zusammen („tumor dor-
Blutgefäßen, da ab einer Tumor- mancy“) (10).
größe von circa 3 mm3 die Ernährung
der Tumorzellen durch Diffusion nicht
mehr gewährleistet ist. Dieses Phäno- Pathophysiologie
men wird als Neoangiogenese bezeich-
net. Im Tierexperiment kann die Neo- Im ersten Schritt der Tumorneoangioge-
angiogenese untersucht werden, indem nese werden Endothelzellen bereits vor-
Zellen einer Tumorzelllinie in die avas- handener Blutgefäße aktiviert. Dies
kuläre Kaninchencornea implantiert führt zu einer Erhöhung der Permeabi-
werden. Nach einem initialen Wachs- lität der Kapillaren und damit zum Aus-
tum des Tumorknotens auf circa 1 bis 2 treten von Plasmaeiweißen. Die Endo-
mm tritt ein Wachstumsstillstand ein. thelzellen beginnen sich unter der Ein-
wirkung von Mitogenen zu
teilen und proteolytische Enzy-
me, so genannte Matrixmetal-
loproteasen (MMP), zu produ-
zieren. Danach beginnt die Mi-
gration der Endothelzellen in
Richtung des Tumors, wobei
durch die MMP die extrazel-
luläre Matrix auf ihrem Weg
abgebaut wird. Die Endothel-
zellen bilden Röhren, die An-
schluss an das Gefäßsystem fin-
M e d i z i n den und damit die Neoangio-
Tumortherapie genese vollenden.
Aus physiologischer Sicht
durch Inhibition
der Angiogenese befinden sich Endothelzellen
in einem Monate oder Jahre
dauernden Ruhezustand. Die
Erst nach dem Einsprossen neuer Blut- Aktivierung, Proliferation und Migrati-
gefäße in die Cornea erfolgt eine on wird durch eine Reihe von Mediato-
Größenzunahme des Tumors. Ver- ren vermittelt. Die wichtigsten sind der
gleichbare Phänomene werden auch bei „basic fibroblast growth factor“ (bFGF)
Karzinomen des Menschen beobachtet, und der „vascular endothelial growth
wobei oft eine zeitliche Verzögerung factor“ (VEGF). Inzwischen sind minde-
zwischen der Entstehung einer Mikro- stens 15 Faktoren bekannt, welche die
metastase einerseits und der Ausbil- Endothelzellen in ihrer Funktion oder
dung von Kapillaren, und damit einem Proliferation beeinflussen können (Text-
klinisch relevanten Tumorprogress, an- kasten). Diese werden häufig konstitutiv
dererseits bestehen kann („angiogenic durch Tumorzellen produziert. Die Ex-
switch“). Vermutlich hängt hiermit das pression kann durch eine Gewebshyp-
Auftreten von Fernmetastasen Monate oxie gesteigert werden, indem die RNA-
Synthese eines Teils der Mediatoren ei-
Abteilung für Onkologie/Hämatologie, Klinik und Polikli- ner Regulation durch die Sauer-
nik für Innere Medizin (Direktor: Prof. Dr. med. Dieter K. stoffspannung unterliegt. Die Wirkung
Hossfeld), Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf der angiogenetischen Faktoren wird
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Deutsches Ärzteblatt½ ½ Heft 21½
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Textkasten
Angiogenetische Mediatoren
❃ Basic Fibroblast Growth Factor (bFGF)
❃ Acidic Fibroblast Growth Factor (aFGF)
❃ Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) A-
D
❃ Angiogenin
❃ Epidermal Growth Factor (EGF)
❃ Scatter Factor (SF)
❃ Placental Growth Factor (PlGF)
❃ Interleukin-8 (IL-8)
❃ Tumor Necrose Factor alpha (TNF-alpha)
über spezifische Rezeptoren auf den
Endothelzellen vermittelt. Für VEGF
wurden beispielsweise zwei Rezeptoren
beschrieben, FLK-1 (KDR) und FLT-1.
Beide besitzen eine weitgehende Se-
quenzhomologie und gehören zur Grup-
pe der Rezeptortyrosinkinasen
Neoangiogenese als
prognostischer Faktor
Die Langzeitprognose maligner Erkran-
kungen hängt von der Fähigkeit der Tu-
moren ab, Neoangiogenese zu induzie-
ren. Das Ausmaß der Gefäßneubildung
kann bereits anhand der initialen Tumor-
histologie bestimmt werden. Endothel-
zellen können in Tumorschnitten im-
munhistochemisch durch Nachweis der
Antigene CD 31, CD 34 oder des von-
Willebrand-Faktor dargestellt werden.
Die Anzahl der markierten Endothelzel-
len pro Gesichtsfeld korreliert invers mit
dem Langzeitüberleben bei einer Viel-
zahl von Tumoren. Zuerst wurde dieser
Zusammenhang beim Mammakarzinom
beobachtet. Inzwischen wurden derarti-
ge Beziehungen aber auch beim Mela-
nom, Gliom, Bronchial-, Blasen- und
Prostatakarzinom gezeigt (15, 16). Aller-
dings gibt es auch Ausnahmen von dieser
Regel, wie zum Beispiel beim Zervix-
oder dem Nierenzellkarzinom (6, 9). Von
verschiedenen Gruppen wurde immun-
histochemisch die Expression von
VEGF an Gewebsschnitten untersucht.
Hier war eine verstärkte VEGF-Bildung
für Patienten mit nichtkleinzelligem
Bronchialkarzinom ein signifikanter ne-
gativer prognostischer Faktor, und es be-
stand eine prognostische Beziehung zur
Gefäßdichte (7). Schließlich wurden in
prätherapeutischen Serumproben von
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Tumorpatienten höhere Spiegel von pe mit aktivem Myelom wurde im Ver-
VEGF, MMP-2 oder MMP-9 im Ver- gleich zu einer Gruppe mit monoklona-
gleich zu Normalpersonen nachgewie- ler Gammopathie unklarer Signifikanz
sen. Eine Korrelation zwischen VEGF- (MGUS) oder zu einer zweiten Gruppe
Serumkonzentration einerseits und Tu- mit inaktivem Myelom eine Zunahme
morstadium oder Prognose andererseits der Produktion von basic FGF in Protein-
konnte beim Nierenzell-, Ovarial- sowie extrakten von Plasmazellen nachgewie-
beim Non-Hodgkin-Lymphom festge- sen (14). Beim Myelom wurde auch erst-
stellt werden (2, 8, 12). mals ein Therapieerfolg mit einer antian-
giogenetischen Therapie erzielt. Vierund-
achtzig Patienten mit fortgeschrittenem
Neoangiogenese bei multiplen Myelom (76 Patienten davon
mit Rezidiv nach Hochdosistherapie) er-
hämatologischen Neoplasien hielten eine Behandlung mit Thalido-
Die Neoangiogenese spielt nicht nur bei mid. Die Ansprechrate betrug 32 Pro-
soliden Tumoren eine wichtige patho- zent, und nach einem Jahr hatten ledig-
physiologische Rolle, sondern auch bei lich zwölf von den 27 respondierenden
hämatologischen Neoplasien. Bei histo- Patienten einen erneuten Progress (13).
logischen Untersuchungen von Kno- Bei Patienten mit AML konnte erst-
chenmarkbiopsien von Patienten mit malig belegt werden, dass die leukämi-
akuter myeloischer Leukämie (AML), schen Blasten von circa 70 Prozent der
chronischer myeloischer Leukämie Patienten konstitutiv VEGF exprimie-
(CML) oder akuter lymphatischer ren (4). In einer kürzlich publizierten Ar-
Leukämie (ALL) wurde eine erhöhte beit wurde bei 99 untersuchten Patienten
Gefäßdichte im Vergleich zu Knochen- mit AML beschrieben, dass der zelluläre
markpräparaten von Patienten mit reak- VEGF-Gehalt in Proteinextrakten von
tiven Veränderungen gefunden (3). AML-Zellen ein unabhängiger, negati-
Am besten belegt ist die Neovaskula- ver Prognosefaktor für das rezidivfreie
risation beim multiplen Myelom. Hier Überleben und das Gesamtüberleben
wurde auch ein Zusammenhang zwi- darstellt (1). Durch die Einwirkung von
schen Gefäßdichte und Prognose der Pa- VEGF kommt es im Knochenmarkstro-
tienten gezeigt. Bei einer Patientengrup- ma nicht nur zu einer Vermehrung von
Kapillaren, sondern auch zu ei-
´ Tabelle 1C C ´
ner funktionellen Aktivierung
Beispiele für endogene Inhibitoren von Endothelzellen, die häma-
der Neoangiogenese topoetische Wachstumsfakto-
Inhibitor Vorläuferprotein ren, wie GM-CSF, G-CSF oder
Endostatin Kollagen XVIII Stammzellfaktor, freisetzen.
Diese Faktoren können im Sin-
Angiostatin Plasminogen ne einer parakrinen Wachs-
Vasostatin Calreticulin tumsstimulation die Prolifera-
tion von leukämischen Blasten
Restin Kollagen XV fördern (4).
Interne Thrombospondin-
fragmente Thrombospondin
Natürliche Inhibitoren
Fragment von PF4 Plättchenfaktor 4
der Angiogenese
Antithrombinfragment Antithrombin II
Die Neoangiogenese, die auch
Derivat des Prolaktins Prolaktin bei physiologischen Prozessen,
Osteopontin Spaltprodukt Osteopontin wie Wundheilung, Wachstum,
Schwangerschaft und dem
Interferon a/b Kein Vorläuferprotein Menstruationszyklus wichtig
Tissue Inhibitor ist, unterliegt einer strengen
of Metalloproteases Regulation. Neben den er-
TIMP-1, TIMP-2, wähnten Stimulatoren gibt es
TIMP-3 Kein Vorläuferprotein natürlich vorkommende Inhi-
bitoren der Neoangiogenese
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´ Tabelle 2 C C ´
Angiogenese-Inhibitoren, die zurzeit
Klinische Prüfungen mit verschiedenen klinisch getestet werden, lassen sich in
Angiogenese-Inhibitoren vier Klassen mit unterschiedlichen
Matrixmetalloprotease-Inhibitoren Wirkungsmechanismen aufteilen (Ta-
belle 2):
Medikament Hersteller Phase der klinischen Prüfung
❃ Matrixmetalloprotease-Inhibito-
Marimastat British Biotech Phase 3 ren
Bronchial- und Mammakarzinom ❃ Inhibitoren für Endothelzellen
❃ Inhibitoren der pro-angiogeneti-
AG3340 Agouron Phase 3
schen Faktoren
Bronchial- und Prostatakarzinom
❃ Integrinantagonisten
COL-3 Collagenex Phase 1 Die klinische Prüfung dieser Sub-
stanzen erfordert andere Kriterien als
Neovastat Aeterna Phase 3
die Prüfung von Zytostatika. Da es
Nierenzellkarzinom
sich bei den Angiogenese-Inhibitoren
BMS-275291 Bristol-Myers Squibb Phase 1 nicht um zytotoxische Substanzen
Inhibitoren für Endothelzellen handelt, ist davon auszugehen, dass
bei alleiniger Applikation nur selten
TNP-470 TAP Pharmaceuticals Phase 2
Vollremissionen oder Teilremissionen
Thalidomide Celgene Verschiedene Phase 2 erreicht werden können und dass der
Grünenthal Phase 3 Wirkungseintritt eventuell Monate
Bronchial- und Prostatakarzinom beansprucht. Hauptziel ist es, mit ei-
ner Dauertherapie einen Progress der
Combretastatin Oxigene Phase 1
Tumorerkrankung zu verhindern.
Endostatin Entremed Phase 1 Das Besondere an dieser Therapie-
Inhibitoren der pro-angiogenetischen Faktoren form ist, dass die Zielzellen die Endo-
thelzellen und nicht die Tumorzellen
SU5416 Sugen Phase 3
selbst sind. Die normalen Endothel-
VEGF-Rezeptor- Bronchial- und Kolonkarzinome
zellen sind genetisch stabil, sodass Re-
antagonist Phase 2 AML
sistenzmechanismen, wie sie bei der
SU6668 Sugen Phase 1 Zytostatikabehandlung beobachtet
FGF, VEGF und werden, bisher nicht beschrieben wur-
PDGF den. Die Wirksamkeit der Angioge-
Rezeptorantagonist nese-Inhibitoren wird sich deshalb nur
Anti-VEGF- Genentech, Imclone Phase 2
in Phase-3-Untersuchungen durch ei-
Antikörper Nierenzellkarzinom
ne Verlängerung der Überlebenszeit
nachweisen lassen. In Zukunft müssen
Integrinantagonist
sicherlich auch Kombinationstherapi-
EMD 121974 Merck Phase 2 en aus Chemotherapeutika und An-
Pankreaskarzinom giogenese-Inhibitoren getestet wer-
AML, myeloische Leukämie den. Ob sich die beträchtlichen Er-
wartungen, die zurzeit an die antiangio-
genetische Therapie gestellt werden, be-
(5). Dies sind überwiegend proteolyti- schen angiogenetischen und antiangioge- stätigen, wird sich erst in einigen Jahren
sche Spaltprodukte größerer Proteine, netischen Faktoren bestimmt das Aus- zeigen.
die selbst keine antiangiogenetische Wir- maß der Neoangiogenese. Durch rekom-
kung besitzen (Tabelle 1). Viele dieser binante Techniken lassen sich die meisten ❚ Zitierweise dieses Beitrags:
Vorläuferproteine sind Komponenten der endogenen Inhibitoren der Angioge- Dt Ärztebl 2001; 98: A 1392–1394 [Heft 21]
der extrazellulären Matrix (zum Beispiel nese inzwischen in größeren Mengen her-
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur-
Kollagen XVIII oder Thrombospondin) stellen und therapeutisch einsetzen. verzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser
oder gehören zum Gerinnungssystem und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.
(zum Beispiel Plasminogen oder Anti-
thrombin [AT] III) (11). Zum Teil wer- Therapeutische Inhibitoren Anschrift für die Verfasser:
den die natürlichen Inhibitoren wie En- Prof. Dr. med. Walter Fiedler
dostatin durch die Wirkung von Metallo- In den letzten Jahren wurde eine Rei- Abteilung Onkologie/Hämatologie
Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf
proteasen im Sinne einer Rückkopp- he von Medikamenten entwickelt, die Martinistraße 52
lungshemmung aus den Vorläuferprotei- spezifisch bestimmte Schritte der Neo- 20246 Hamburg
nen freigesetzt. Das Gleichgewicht zwi- angiogenese blockieren sollen. Die E-Mail: fiedler@uke.uni-hamburg.de

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