Decarboxylierende

Kreuzkupplungen
M CI I – Vo r t rag
Le o n S ka rjan , G u i ll ermo Lozano On r u bia
0 8 . 02. 2018
Einführung

Boscalid
150 Mio € pro Jahr

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan [GREGORY J.P. PERRY, I. LARROSA, EUR. J. ORG. CHEM. 2017, 3517-3527.] 2
Gliederung
1. Geschichte
2. Darstellung von Carbonsäuren
3. Protodecarboxylierung
4. Decarboxylierende C-COOH/C-Hal Kupplung
5. Decarboxylierende C-COOH/C-H Kupplung
6. Decarboxylierende C-COOH/C-COOH Kupplung
7. Relevante Biarylsysteme
8. Fazit

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan 3

Geschichte

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan [GREGORY J.P. PERRY, I. LARROSA, EUR. J. ORG. CHEM. 2017, 3517-3527.] 4
Ullmann-Reaktion (1901)

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan [GREGORY J.P. PERRY, I. LARROSA, EUR. J. ORG. CHEM. 2017, 3517-3527.] 5
Ullmann-Reaktion (1901)

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan 6

Shepard (1930)

[GREGORY J.P. PERRY, I. LARROSA, EUR. J. ORG. CHEM. 2017, 3517-3527.]

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan 7
Shepard (1930)

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan [A. F. SHEPARD, N. R. WINSLOW, J. R. JOHNSON, J. AM. CHEM. SOC. 1930, 52, 2083-2090.] 8
Myers (2002)

[GREGORY J.P. PERRY, I. LARROSA, EUR. J. ORG. CHEM. 2017, 3517-3527.]

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan 9
Myers (2002)

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan [MYERS, TANAKA, MANNION, J. AM. CHEM. SOC. 2002, 124, 11250-11251.] 10
Gooßen (2006), Crabtree (2008), Larrosa (2010)

[GREGORY J.P. PERRY, I. LARROSA, EUR. J. ORG. CHEM. 2017, 3517-3527.]

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan 11
Gooßen (2006), Crabtree (2008), Larrosa (2010)
Gooßen (C-COOH / C-Hal)

Crabtree (C-COOH / C-H)

Larrosa (C-COOH / C-COOH)

[L.J. GOOßEN, G. DENG, L. M. LEVY, SCIENCE, 2006, 313, 662-664.]

[VOUTCHKOVA, A. COPLIN, N.E. LEADBEATER, R.H. CRABTREE, CHEM. COMMUN. 2008, 6312-6314.]
G. Lozano Onrubia, L. Skarjan
[J. CORNELLA, H. LAHLALI, I. LARROSA, CHEM. COMMUN. 2010, 46, 8276-8278.]
12
Darstellung von Carbonsäuren

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan [DAGMAR HACKENBERGER, DISSERTATION D 386, 2017.] 13

Protodecarboxylierungen (ÜGM-vermittelt)
Entscheidend zum Verständnis der decarboxylierenden Kreuzkupplung

[M]

• Substitution der Carboxylgruppe durch Proton

• Mitwirkung später Übergangsmetalle-Metalle
• Nicht immer katalytisch

[GREGORY J.P. PERRY, I. LARROSA, EUR. J. ORG. CHEM. 2017, 3517-3527.]

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan 14
Protodecarboxylierungen – Metalle

Cu

Ag Proto-
decarboxylierungen Pd

Au
[GREGORY J.P. PERRY, I. LARROSA, EUR. J. ORG. CHEM. 2017, 3517-3527.]
G. Lozano Onrubia, L. Skarjan 15
 Protodecarboxylierungen – Mechanismen
Je nach Metall unterschiedlich

[GREGORY J.P. PERRY, I. LARROSA, EUR. J. ORG. CHEM. 2017, 3517-3527.]

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan 16
Protodecarboxylierungen – Substituenteneffekte
Experimentelle Beispiele für Substituenteneffekte

[GREGORY J.P. PERRY, I. LARROSA, EUR. J. ORG. CHEM. 2017, 3517-3527.]

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan 17
Protodecarboxylierungen – Substituenteneffekte
1.) Orthoeffekt
Allgemein: gesteigerte Reaktivität bei ortho-substituierten Benzolsäure-Derivaten
 Sterische Destabilisierung des Substrates

[GREGORY J.P. PERRY, I. LARROSA, EUR. J. ORG. CHEM. 2017, 3517-3527.]

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan 18
Protodecarboxylierungen – Substituenteneffekte
2.) Verstärkter Orthoeffekt
Nur bei manchen ortho-Substituenten
 Koordination an Metall im Übergangszustand
 Stabilisierung

Beispiele:
- NO2
- C(O)H
- C(O)NMe2

[GREGORY J.P. PERRY, I. LARROSA, EUR. J. ORG. CHEM. 2017, 3517-3527.]

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan 19
Protodecarboxylierungen – Substituenteneffekte
3.) Elektronischer Einfluss

• Elektronenziehende Substituenten erhöhen

Ag, Cu Reaktivität
•  Verminderung der negativen Ladung am ipso-
Kohlenstoff

• Elektronenschiebende Substituenten erhöhen

Pd Reaktivität
•  Verminderung der positiven Ladung am ipso-
Kohlenstoff

[GREGORY J.P. PERRY, I. LARROSA, EUR. J. ORG. CHEM. 2017, 3517-3527.]

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan 20
Protodecarboxylierungen – Palladium
• spezieller Mechanismus
• niedrigere Temperaturen: bis zu 70°C (erfordert größere Mengen Pd)

ABER: höhere Aktivierung des Aromaten vorausgesetzt

 ortho-Substituenten
 elektronenreiches System

[GREGORY J.P. PERRY, I. LARROSA, EUR. J. ORG. CHEM. 2017, 3517-3527.]

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan 21
Protodecarboxylierungen – Gold-Katalysatoren
• vergleichsweise wenig erforscht
• anderer Mechanismus vermutet
• Ambivalenz bei elektronischem Einfluss:
sowohl elektronenziehende/-schiebende Substituenten förderlich
• zahlreiche Vorteile:

 auch meta-/parasubstituierte Aromaten

 höhere Reaktivität  geringere Katalysatormengen erforderlich

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan [STÉPHANIE DUPUY, STEVEN P. NOLAN,. CHEM. EUR. J 2013, 19, 14034 – 14038.] 22
Decarboxylierende C-COOH/C-Hal Kupplung
L. J. Gooßen (2006):
Erste katalytische Decarboxylierende Kreuzkupplung

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan [L.J. GOOßEN, K. GOOßEN, TOPICS IN ORGANOMETALLIC CHEMISTRY, 2013, 44, 121 - 139.] 23
Decarboxylierende C-COOH/C-Hal Kupplung
Mechanismus:

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan [L.J. GOOßEN, K. GOOßEN, TOPICS IN ORGANOMETALLIC CHEMISTRY, 2013, 44, 121 - 139.] 24
Decarboxylierende C-COOH/C-Hal Kupplung
Forschungsstand:
• Vielzahl an Aryl-Elektrophilen erfasst
• Schlüssel: Geeignete Liganden
Aktivierung des Palladiums
Nichtbeeinflussung der Decarboxylierungsaktivität des Kupfers
• Drastische Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit durch Mikrowellenstrahlung
• Einsatz von Flussreaktoren vorteilhaft  geringe thermische Belastung

PROBLEM: oft nur wenige Ausgangsverbindungen geeignet

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan [L.J. GOOßEN, K. GOOßEN, TOPICS IN ORGANOMETALLIC CHEMISTRY, 2013, 44, 121 - 139.] 25
Decarboxylierende C-COOH/C-H Kupplung
Bsp.:

Aren + Benzolsäurederivat  direkte C-H Funktionalisierung

[GREGORY J.P. PERRY, I. LARROSA, EUR. J. ORG. CHEM. 2017, 3517-3527.]

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan 26
Decarboxylierende C-COOH/C-H Kupplung
[Cu]-
[Pd]/[Ag]
only

[Cu]/[Ag]
C-COOH/C-H
Systeme
[Ni]/[Ag]
[Pd]/[Cu]

[Ag]-
only

[GREGORY J.P. PERRY, I. LARROSA, EUR. J. ORG. CHEM. 2017, 3517-3527.]

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan 27
Decarboxylierende C-COOH/C-H Kupplung
Crabtree (2008): Erste C-COOH/C-H Kupplung

[Pd]/[Ag]

Probleme: - geringe Ausbeuten  Konkurrenz zu Protodecarboxylierung

- Einschränkungen bei Aren (ortho-Substituenten!)
[GREGORY J.P. PERRY, I. LARROSA, EUR. J. ORG. CHEM. 2017, 3517-3527.]
G. Lozano Onrubia, L. Skarjan [A. VOUTCHKOVA, A. COPLIN, N. E. LEADBEATER, R. H. CRABTREE, CHEM. COMMUN. 2008, 6312–6314.] 28
Decarboxylierende C-COOH/C-H Kupplung
Luo (2013): Kupplung einfacher Arene

[Pd]/[Ag]

Probleme: - hoher Überschuss an Aren erforderlich

- Beschränkung auf polyfluorierte Benzolsäurederivate
[GREGORY J.P. PERRY, I. LARROSA, EUR. J. ORG. CHEM. 2017, 3517-3527.]
G. Lozano Onrubia, L. Skarjan [H.-Q. LUO, W. DONG, T.-P. LOH, TETRAHEDRON LETT. 2013, 54, 2833–2836.] 29
Decarboxylierende C-COOH/C-H Kupplung
Mechanismus:

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan [H.-Q. LUO, W. DONG, T.-P. LOH, TETRAHEDRON LETT. 2013, 54, 2833–2836.] 30
Decarboxylierende C-COOH/C-H Kupplung
Andere Bimetall-Systeme:
• Ähnliche Mechanismen
 Arylierungszyklus + Decarboxylierungszyklus
• (bisher) kein ideales System
 Oft nur kleines Spektrum an Zielmolekülen untersucht
 Andere Vorteile, andere Beschränkungen

[GREGORY J.P. PERRY, I. LARROSA, EUR. J. ORG. CHEM. 2017, 3517-3527.]

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan 31
Decarboxylierende C-COOH/C-H Kupplung
Forschungsstand:
Große Verbesserungen in jüngster Vergangenheit
Weiterhin viel Raum für Forschung
 Bisher fast ausschließlich ortho-substituierte Benzolsäurederivate untersucht
 generell stöchiometrische Mengen an Übergangsmetall (Ag) benötigt

[GREGORY J.P. PERRY, I. LARROSA, EUR. J. ORG. CHEM. 2017, 3517-3527.]

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan 32
Decarboxylierende C-COOH/C-COOH Kupplung
Bsp.:

Großer Vorteil: Regioselektivität durch COOH-Position

[GREGORY J.P. PERRY, I. LARROSA, EUR. J. ORG. CHEM. 2017, 3517-3527.]

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan 33
Decarboxylierende C-COOH/C-COOH Kupplung
Homokupplung  Kreuzkupplung
a.) Homokupplung
Larrosa (2010): [Pd]/[Ag]-System

[GREGORY J.P. PERRY, I. LARROSA, EUR. J. ORG. CHEM. 2017, 3517-3527.]

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan [J. CORNELLA, H. LAHLALI, I. LARROSA, CHEM. COMMUN. 2010, 46, 8276-8278.] 34
Decarboxylierende C-COOH/C-COOH Kupplung
Mechanismus:

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan [J. CORNELLA, H. LAHLALI, I. LARROSA, CHEM. COMMUN. 2010, 46, 8276-8278.] 35
Decarboxylierende C-COOH/C-COOH Kupplung
b.) Kreuzkupplung
Tan & Deng (2011):

Problem: Konkurrenz zu Homokupplung

[GREGORY J.P. PERRY, I. LARROSA, EUR. J. ORG. CHEM. 2017, 3517-3527.]

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan [K. XIE, S. WANG, Z. YANG, J. LIU, A. WANG, X. LI, Z. TAN, C.-C. GUO, W. DENG, EUR. J. ORG. CHEM. 2011, 5787–5790.] 36
Decarboxylierende C-COOH/C-COOH Kupplung
Forschungsstand:
• Bisher wenige Berichte
• Ähnliche Probleme wie bei C-COOH/C-H Kupplung
 Beschränkung auf ortho-substituierte Benzolsäurederivate
 Stöchiometrische Mengen an Übergangsmetall (Ag) benötigt
• Insbesondere Chemoselektivität erfordert Aufmerksamkeit:
Homokupplung  Kreuzkupplung

[GREGORY J.P. PERRY, I. LARROSA, EUR. J. ORG. CHEM. 2017, 3517-3527.]

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan 37
Relevante Biarylsysteme

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan [L. J. GOOßEN, G. DENG, L. M. LEVY, SCIENCE, 2006, 313, 662-664.] 38
Fazit
Kupplung von aromatischen Carbonsäuren ermöglicht:
 Synthese von Biarylsystemen in industriellen Mengen
 Vermeidung von kostenintensiveren Syntheserouten (Suzuki)
 Ausgangsverbindungen leicht zu erhalten
 Regioselektive Kupplungen

Nachteilhaft:
 oftmals Notwendigkeit der Aktivierung (ortho-Substitution, elektronenarmes/-reiches System)
 geringe Ausbeuten: Konkurrenzreaktionen (Protodecarboxylierung, Homo-/Kreuzkupplung)
 stöchiometrische Mengen an Silber/Kupfer-Salzen erforderlich

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan 39

Herzlichen Dank für die
Aufmerksamkeit!

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan 40

 Quellen
 L.J. Gooßen, K. Gooßen, Topics in Organometallic Chemistry, 2013, 44, 121 - 139

 Gregory J.P. Perry, I. Larrosa, Eur. J. Org. Chem. 2017, 3517-3527.

 Myers, Tanaka, Mannion, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11250-11251.

 L.J. Gooßen, G. Deng, L. M. Levy, Science, 2006, 313, 662-664.

 A. Voutchkova, A. Coplin, N.E. Leadbeater, R.H. Crabtree, Chem. Commun. 2008, 6312-6314.

 J. Cornella, H. Lahlali, I. Larrosa, Chem. Commun. 2010, 46, 8276-8278.

 Stéphanie Dupuy, Steven P. Nolan, Chem. Eur. J. 2013, 19, 14034 – 14038

 H.-Q. Luo, W. Dong, T.-P. Loh, Tetrahedron Lett. 2013, 54, 2833–2836.

 A. Voutchkova, A. Coplin, N. E. Leadbeater, R. H. Crabtree, Chem. Commun. 2008, 6312–6314.

 K. Xie, S. Wang, Z. Yang, J. Liu, A. Wang, X. Li, Z. Tan, C.-C. Guo, W. Deng, Eur. J. Org. Chem. 2011, 5787–5790.

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan 41