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Friedrich-Alexander

Friedrich- Alexander--Universität Institut für Organische Chemie


Kapitel 1: Einführung
Erlangen--Nürnberg
Erlangen Norbert Jux

Molekülsynthesen
Vorlesung
Vorles ng für Molekularwissenschaftler
Molek lar issenschaftler im
5.ten und 6.ten Fachsemester

Schwerpunkt: Retrosynthese

Lehrmaterial:
1. S. Warren, Organic Synthesis – The Disconnection Approach, Wiley

2. K. C. Nicolaou, E. J. Sorensen, Classics in Total Synthesis, VCH

3. D. Seebach, Angewandte Chemie 1979, 91, 259-278


Kapitel 1: Einführung

Molekülsynthesen
Vorlesung für Molekularwissenschaftler im
5.ten und 6.ten Fachsemester

Kapitel 1: Einführung
Kapitel 1: Einführung

Beispiel: Zielmolekül Taxol O O OH


O
O O

N O H O
H OH HO O O
O
O

1962: isoliert aus der pazifischen Eibe (Taxus brevifolia);


1971: Strukturbestimmung anhand Röntgenstrukturanalyse
1979: Entdeckung g der Interaktion mit Mikrotubuli
1992: Zulassung durch die Federal Drug Administration (USA) als Medikament
gegen Brustkrebs
Herbst 1995: Totalsynthese durch drei Gruppen (Nicolaou, Danishefsky, Holton)
- Literaturstellen auf Anfrage
Kapitel 1: Einführung Postulate und Nomenklatur

O O OH
Beispiel: Zielmolekül Taxol O
O O

N O H O
H OH HO O O
O
O

1. Als Retrosynthese wird der rationale Weg zur Synthese eines Zielmoleküls
((target
g molecule TM)) bezeichnet. Das Molekül wird schrittweise in immer kleinere
bzw. einfachere Komponenten zerlegt, bis schließlich wohlfeile Startmaterialien
erhalten werden. Die Umkehrung der Retrosynthese ergibt dann die Synthese
des Zielmoleküls.
Kapitel 1: Einführung

HO O OH

HO H O
HO OH OH
Kapitel 1: Einführung Postulate und Nomenklatur

2 Di
2. Die wichtigsten
i hti t R kti
Reaktionen i der
in d organischen
i h Ch i sind
Chemie i d polar,
l d h.
d. h zum
Knüpfen und Lösen von Bindungen werden nukleophile (Donor „d“) und elektro-
phile (Akzeptor „a“) Zentren (Lewis-Säure-Base-Kombinationen) verwendet.
Beispiel: Estersynthese

δ−
O O
+
δ d H +
a OH + OH O

δ
Kapitel 1: Einführung
3 Di
3. Die meisten
i t Zielmoleküle
Zi l l kül d der organischen
i h S Synthese
th enthalten
th lt die
di Heteroatome
H t t
Stickstoff und Sauerstoff als funktionelle Gruppen (Amino-, Imino-, Hydroxy-,
Ether-, Carbonylfunktion.
Keton sek.
Beispiel: Taxol E t
Ester sek Alkohol
O O OH
O
sek. Amid O O

N O H O
H OH HO O O cycl.
cycl
O
Ether
tert. Alkohol O

4. Diese Heteroatome bewirken am Kohlenstoffgerüst ein Reaktivitätsmuster mit


alternierenden Akzeptor
Akzeptor- und Donorzentren.
Donorzentren
Beispiel: Acetylaceton, Acrylsäureethylester
O O O
δ+ δ− δ+ δ δ − δ+
+

a d a a d a O
Kapitel 1: Einführung Postulate und Nomenklatur

5. Viele Substanzklassen werden durch 4. nicht erfasst. Offenbar kann man in


diesen Fällen keine einfache Strategie wählen. Das Konzept der Umpolung
muss eingeführt werden. Umgepolte Reaktivität liegt dann vor, wenn in einem
Molekül die alternierende Donor/Akzeptor-Reihenfolge unterbrochen wird.
Beispiel: Aminosäuren, Zucker, Maleinsäure

δ
OH
δ − + δ− δ− δ−
δ− δ
+
O δ O a a OH
+
H2N δ
+ δ HO HO dd
HO δ+ δ+ δ+
a a OH δ− δ+ δ+ OH O O
δ− OH δ− δ−
δ−
6. Als Synthone werden strukturelle Einheiten in einem Molekül bezeichnet, die mit
möglichen Reaktionen in Beziehung gebracht werden können. Der Reaktionstyp
(polar, radikalisch, pericyclisch) spielt keine Rolle bei dieser Betrachtung.
Synthone sind oftmals reaktive Teilchen, genauso häufig sind sie aber nur auf
d
dem P i existent.
Papier i t t
Beispiel: Benzoesäure
Kapitel 1: Einführung
7. Eine retrosynthetische
y Transformation wird durch den Retrosynthesepfeil
y p
gekennzeichnet. Über den Pfeil wird die Art der Trennung sowie die angestrebte
Synthesereaktion geschrieben. Im Molekül wird die Trennung durch eine
geschwungene Linie gekennzeichnet.
Beispiel: Benzoesäure

δ−
H O H δ−
δ − δ+
H C-C H δ− O
OH δ+
OH
H H H H
Grignard-
g
H Reaktion H
hier keine Zuordnung von Elektronen
der getrennten Bindung; oft werden
geladene Synthone verwendet
Kapitel 1: Einführung Postulate und Nomenklatur

8 Ein Reagens ist die Verbindung (oder Zwischenstufe),


8. Zwischenstufe) die für die synthetischen
Operationen verwendet wird.
Beispiel: Benzoesäure
δ−

O
+
δ
− δ
δ C-C δ− O
+
OH δ
OH
Grignard-
Grignard
Reaktion

MgBr O
C δ++
O
Phenylanion
Kapitel 1: Einführung Postulate und Nomenklatur
9. Die Umwandlung g einer funktionellen Gruppe
pp in eine andere wird als FGI –
functional group interconversion – bezeichnet und über dem Retrosynthesepfeil
vermerkt. Die Umwandlungsreaktion wird ebenfalls angeführt.
Beispiel: Benzoesäure

Retrosynthese
δ−
O
δ + δ+ N
δ− δ− C C-C
OH FGI

Nitril- Sandmeyer-
Hydrolyse Reaktion

N2
C N +

δ
Cyanid Phenykation Diazonium-
umgepolt! kation

NH2

Anilin
Kapitel 1: Einführung Postulate und Nomenklatur
10. Die Einführung g einer zusätzlichen funktionellen Gruppe
pp in ein Molekül wird als
FGA – functional group addition – bezeichnet und über dem Retrosynthesepfeil
vermerkt. Die Methode zur Entfernung wird angeführt. Häufig wird die FGA zur
Aktivierung bzw. Reaktionssteuerung eingeführt.
Beispiel: Retrosynthese und Synthese eines Esters – Malonestermethode
Retrosynthese
δ+ − δ+
EtO2C EtO2C δ CO2Et
FGA C-C
+
δ
Decarboxy- Malonester-
lierung Synthese

+ EtO2C CO2Et

+Br
δ δ+ δ+
+ EtO2C δ− CO2Et
Kapitel 1: Einführung

Synthese
EtO2C CO2Et
Br
EtO2C CO2Et

N OEt
NaOEt

N O2C
NaO
NaOH, H2O EtOH, H+,
TM
TM
Rückfluss - H2O
- CO2
Kapitel 1: Einführung Analyse
O
Beispiel: Zielmolekül Sildenafil „Viagra®“ O HN N
N
1. Erkennung g der einzelnen Komponenten
p im Zielmolekül
- funktionelle Gruppen N
- bekannte Untereinheiten
- insbesondere bei chiralen Elementen nach einfachen O
Naturstoffen (z. B. Zucker, Aminosäuren) suchen OH OH
S
chiral pool ausnutzen O N
O N

2. Auftrennen des Moleküls mit bekannten Methoden bzw.


vertrauten Reaktionen
z. B. Sulfonamidierung
N
O O O O O O

O ClSO 3H O
N
O
H

O O
S S
O Cl O N
N
Kapitel 1: Einführung Analyse

3. Fortführen der Trennungen bis hin zu „guten“ Startmaterialien


Beispiele:
OH X O
COOH
O
Y NH2
O
X O
X
n n n
X = OH, NH2, Hal, NO2
OH
O
HO
HO
OH
OH H2N (S) COOH
Kapitel 1: Einführung Synthese

1. Syntheseplan unter Ausnutzung der fertig gestellten Analyse anfertigen

2 Anpassung der Synthese an die Laborwirklichkeit.


2. Laborwirklichkeit
Es gilt: Zeit ist teurer als Chemikalien.
Kapitel 1: Einführung Voraussetzungen

1. Reaktionen und ihre Mechanismen beherrschen


- Chemoselektivität
Beispiel: Alkylierung eines Phenols in Gegenwart einer Carbonsäure

COOMe K2CO3, MeI COOH K2CO3, MeI COOH

OH OH OMe
- Stereoselektivität
B i i l cis-Dihydroxylierung
Beispiel: i Dih d li i Gegensatz
im G t zur trans-Dihydroxylierung
t Dih d li

OH KMnO4 1. RCO(OO)H OH

OH 2. H+/H2O OH
- Umlagerungen
Beispiel: Pinakolumlagerung
HO OH O
+
H
Kapitel 1: Einführung Voraussetzungen

- Nebenreaktionen
Beispiel: Friedel-Crafts-Alkylierung

Cl Cl

AlCl3 AlCl3

A
Ausweg: F i d l C ft A li
Friedel-Crafts-Acylierung, d
dann K t R d kti
Keton-Reduktion
O

Cl N2H4, KOH
O
AlCl3

2. Datenbanken beherrschen
- Sci-Finder, Beilstein, Chemikalien-Kataloge;
- bei chiralen Verbindungen an chiral pool denken
Friedrich-Alexander
Friedrich- Alexander--Universität Institut für Organische Chemie
Kapitel 2: Aromatenchemie
Erlangen--Nürnberg
Erlangen Norbert Jux

Molekülsynthesen
Vorlesung
Vorles ng für Molekularwissenschaftler
Molek lar issenschaftler im
5.ten und 6.ten Fachsemester

Kapitel 2: Aromatenchemie
Kapitel 2: Aromatenchemie Elektrophile aromatische Substitution

N-substituierte Zielmoleküle
Retrosynthese:
y NH2 FGI NO2 CN
C-N

Reduktion Nitrierung
CO2Me CO2Me CO2Me

Synthese: NO2 NH2


HNO3, H2SO4 H2, Pd/C (o. ä).

CO2Me CO2Me CO2Me


Regiochemie stimmt! Chemoselektivität
stimmt!
O-substituierte Zielmoleküle
O-Funktionalitäten an Aromaten sollten sich bereits in den Ausgangsmaterialien
b fi d und
befinden d während
äh d d der S
Synthese
th nur nochh an d
das TM angepasstt werden!
d !
Kapitel 2: Aromatenchemie Elektrophile aromatische Substitution

C-substituierte Zielmoleküle
Friedel-Crafts-Alkylierung und Acylierung für Cn-Bausteine (s. Kapitel 1):

Cl Cl

AlCl3 AlCl3

Alkylierung unzuverlässig; oft Umlagerungen und Mehrfachsubstitution; gut für An


An-
bindung tertiärer Gruppen, die später leicht entfernt werden können (FGA).
Ausweg:
g Friedel-Crafts-Acylierung,
y g, dann Keton-Reduktion
R1 O R1 R2 R1 R2

R2 Cl Reduktion
O (H, OH)
AlCl3
keine Umlagerung, keine Mehrfachsubstitution; Reduktion liefert Alkohole oder Alkane.
Kapitel 2: Aromatenchemie Elektrophile aromatische Substitution

C-substituierte Zielmoleküle
Einführung von C1-Bausteinen:
H E+ E

R R
E Reagenz Reaktion
CH2Cl CH2O + HCl + ZnCl2 Chlormethylierung
CHO CHCl3 + OH- Reimer-Tiemann;
geeignet für Phenole, dann
ortho-Formylierung
DMF + POCl3 Vilsmeier-Haack;
nur für elektronenreiche Aromaten
CH3OCHCl2 + TiCl4 Riecke
CO + HCl + AlCl3
Zn(CN)2 + HCl Houben-Hoesch
andere Möglichkeiten: Ar-MgBr + DMF; ArONa + CO2
Kapitel 2: Aromatenchemie Elektrophile aromatische Substitution

Weitere typische elektrophile aromatische Substitutionen:


S

Chlorierung: Cl2 + FeCl3

Bromierung: Br2 + Fe

Sulfonierung: H2SO4 conc.

Chlorsulfonierung: ClSO3H

Zweitsubstitutionen:

desaktivierend, meta-dirigierend: -NO2, -COX, -CN, -SO2X

schwach desaktivierend, ortho/para-dirigierend: -Hal

aktivierend ortho/para-dirigierend:
aktivierend, ortho/para dirigierend: -OH,
OH -NH
NH2, -Alkyl
Alkyl
+/- I und M-Effekte!
Kapitel 2: Aromatenchemie ortho/para-Substitution

Kontrolle der ortho-Substitution

OH O OH
Br [3,3]sigma-
trop
K2CO3

OH OH
CHCl3,
KOH CHO

OH OH OH
KOH, NaOH,
CO2 CO2 COOH

COOH
Kapitel 2: Aromatenchemie Seitenketten-Modifikation durch FGI

N b tit i t Zielmoleküle
N-substituierte Zi l l kül FGI
bereits bekannt: NH2 aus NO2 durch Reduktion
Amide aus NH2 durch Umsetzung mit Acetanhydrid/Pyridin
Amine aus NH2 durch Alkylierung bzw. reduzierende Aminierung bzw. Reduktion von
Amiden R R

HN NH2 NH
1. RCHO, -H2O 1. ROCl

2. NaBH3CN 2. LiAlH4
R R

NH O NH NH2
FGI C-N

Reduktion Amid

(O-substituierte Zielmoleküle)
Kapitel 2: Aromatenchemie Seitenketten-Modifikation durch FGI

C-substituierte Zielmoleküle FGI


Reduktionen

1. SiHCl3
2. SiHCl3, Et3N
0.5 eq
q LiAlH4 Zn/Hg, HCl 3. KOH/MeOH

H H
O X z. B. O H HO H H H
H2, Pd/C,
für X = Cl
z. B.
z. B. 1. TosCl
NaBH4 H 2. LiAlH4 H
z. B. O R HO R H R
RM B
RMgBr
für X = NMe2
Kapitel 2: Aromatenchemie Seitenketten-Modifikation durch FGI

R d ki
Reduktionen nur an Aromaten:
A b
benzylische
li h Reaktivität
R ki iä
R R
HO R' H R'
H2, Pd/C

weitere Reduktionsmöglichkeiten

R R
Cl R' H R'

Na, t-BuOH
Kapitel 2: Aromatenchemie Seitenketten-Modifikation durch FGI

C-substituierte Zielmoleküle FGI


Oxidationen

KMnO4 KMnO4
1. CrO3
Ac2O
H 2. H2So4 H
H H H OH H O HO O
Ag2O
z. B.
1. Br2, hν
2 NaOAc
2. zz. B.
B
KMnO4 O
H 3. OH H MnO2
R H R OH R O
R O

RC(O)OOH
Kapitel 2: Aromatenchemie Seitenketten-Modifikation durch FGI

Die Sandmeyer-Reaktion bzw. Abkömmlinge

Cu(I)Cl Cl
Br
Cu(I)Br

C (I)CN
Cu(I)CN CN
NaNO2,
NH2 HOAc N2 KI I

X H3PO2 H

1. HBF4 2. Δ F

ROH/Δ OR

Diazoniumsalze sind synthetisch sehr wertvoll, da sie vielfältigst umgesetzt werden



können. Di Reaktion
Die R kti wirdi d gelegentlich
l tli h zu den
d nukleophilen
kl hil aromatischen
ti h Substitu-
S b tit
tionen gerechnet.
Kapitel 2: Aromatenchemie Nukleophile aromatische Substitution

Nukleophile aromatische Substitution

Cl NaNH2 NH2
+ über Arin
NH2

Eliminierungs-Additions-Mechanismus
Cl
H NH2 NH2 NH2 +NH3 NH2

-NH3
- NH2
-Cl
Cl
Kapitel 2: Aromatenchemie Nukleophile aromatische Substitution

Bei substituierten Verbindungen:


OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3
Br NaNH2 NaNH2 NH2

NH2 NH2
NaNH2
OCH3
stabileres Anion als Zwischenstufe;
z. B. ortho-Lithierung
g
acideres
id Anion
A i
Br neben OCH3

OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3


NaNH2 NaNH2

NH2
Br NH2 NH2

stabileres Anion als Zwischenstufe,


da Ladung näher am -I Substituent
Kapitel 2: Aromatenchemie Nukleophile aromatische Substitution

NO2 NO2
H
F R-NH2 N
R

NO2 -HF
HF NO2

Additions-Eliminierungs-Mechanismus

O O O O
NO2 N N
F R F R
F R NH2
R-NH -H
H
NH2 NH
O2N O2 N O2N
Meisenheimer-
M i h i
Jackson-Salz

O O
NO2 N
H F R
N -F
F
R NH
O2N O2N
Kapitel 2: Aromatenchemie Nukleophile aromatische Substitution

Beispiel
Br Br CN
HNO3,
H2SO4 NO2 CN NO2

R R R

CN CN CN
HNO3, HNO3,
NO2

O2 N
H2SO4
x
H2SO4

R R R
Friedrich-Alexander
Friedrich- Alexander--Universität Institut für Organische Chemie
Kapitel
Erlangen 3: Strategie I
Erlangen--Nürnberg Norbert Jux
Die Reihenfolge der Ereignisse

Molekülsynthesen
Vorlesung
Vorles ng für Molekularwissenschaftler
Molek lar issenschaftler im
5.ten und 6.ten Fachsemester

Kapitel 3: Strategie I
Kapitel 3: Strategie I
Richtlinie 1: ortho/meta/para-dirigierende
ortho/meta/para dirigierende Einflüsse beachten!
Retrosynthese: O
a
Br
CC
C-C
+
F.-C.
O
Alkylierung

b b
a C-C
+ O Cl
F.-C.
Acylierung
y g

Synthese:
Br O Cl O

AlCl3 AlCl3
Kapitel 3: Strategie I Die Reihenfolge der Ereignisse

Richtlinie 2: Den am stärksten elektronziehenden (M>>I!) Substituen-


Substituen
ten in Retrosynthese zuerst entfernen, in der Synthese
am Ende einbringen!

Retrosynthese:

O2N NO2 C-N C-C

OM
OMe Nitrierung OM F.-C.-
OMe OM
OMe
Alkylierung
käuflich
Methylgruppe
M th l
Synthese: steht meta
Cl HNO3,
H2SO4 O2N NO2

OMe AlCl3 OMe OMe


Kapitel 3: Strategie I Die Reihenfolge der Ereignisse

Richtlinie 3: FGI haben häufig Einfluss auf die Regiochemie!

Gruppe Effekt
Gruppe, FGI Reaktion,
FGI, Reaktion Effekt

CH3, ortho/para
p COOH, Oxidation, meta

CH3, ortho/para CCl3/CF3, Halogenierung, meta

NO2, meta NH2, Reduktion, ortho/para


Kapitel 3: Strategie I

Retrosynthese
Cl FGI Cl C-Cl

Cl3C H3 C H3C
rad. Chlorierung Chlorierung

Synthese
Cl2, Cl Cl2, Cl
FeCl3 PCl5

H3C H3C Cl3C


Kapitel 3: Strategie I Die Reihenfolge der Ereignisse

Richtlinie 4: Diazoniumchemie einsetzen! oder: Aromatische Amine


sind gut!
Über Diazoniumsalze gelingt die Einführung vieler Substituenten. Zudem hat die
notwendige aromatische Aminogruppe einen stark aktivierenden und ortho/para-
ortho/para
dirigierenden Einfluss.
Retrosynthese
CO2H CN NH2 NH2
Cl Cl Cl
FGI C-Cl

Hydrolyse Sandmeyer Chlorierung

NO2

FGI C-N

R d kti
Reduktion Nit i
Nitrierung
käuflich
Kapitel 3: Strategie I

Synthese O

NO2 HN NH2
Cl
HNO3, 1. H2, Pd/C 1. Cl2,FeCl3
H2SO4 2 Ac2O
2. 2 HCl,
2. HCl H2O

CN COOH
Cl Cl
1. NaNO2, NaOH,
H2SO4 H 2O
2. Cu(I)CN
Kapitel 3: Strategie I Die Reihenfolge der Ereignisse

Richtlinie 5: Aromatische Amine sind gut! – auch zum Aktivieren/


Dirigieren/Schützen!
R(+I/+M) R R R R
1. NaNO2/HC
1
2. H3PO2

X X
NO2 NH2 NH2
Amine gewinnen
die Konkurrenz
Retrosynthese:

H2N OH FGI O2N OH FGA O 2N OH C-N

CO2H Reduktion CO2H Reduktion H2N CO2H Nitrierung


Substituenten stehen
denkbar schlecht
zueinander
OH FGI OH C-N OH

H2N CO2H Reduktion O2N CO2H Nitrierung CO2H


Kapitel 3: Strategie I

Retrosynthese:
Synthese:
"Fe(II)(OH)2" 1. NaNO2/HC 1. HNO3,
FGI -
H2N OH alkalisch O2N OH 2. H3FGA
PO2 O2N C-N
OH 2. OH , H2O

CO2H Reduktion CO2H Reduktion H2N CO2H Nitrierung


Substituenten stehen
denkbar schlecht
zueinander HNO3,
1. H2, Pd/C
OH FGI
2. Ac 2O OH C-N
H 2SO4 OH

H2N CO2H Reduktion O2N CO2H Nitrierung CO2H


Kapitel 3: Strategie I Die Reihenfolge der Ereignisse

Richtlinie 6: Substituenten
Substituenten, die nur „schlecht
schlecht“ eingebracht werden
können – z. B. OH, OR – nicht manipulieren, sondern ein
Startmaterial mit diesen Gruppen verwenden!
oder allgemeiner:
Richtlinie 7: „Gute“ Startmaterial verwenden!
O
OH OH NH2 OH CH3
O
CHO COOH COOH OH OH
O
Salicylderivate Anthranilsäure Phthalsäure- Dihydroxy- Kresole
anhydrid benzole o, m, p
o, m, p
O

O HN N
N
Biphenyl Mesitylen
N

O Sildenafil
S
O N „Viagra“®
N
Kapitel 3: Strategie I Die Reihenfolge der Ereignisse

Richtlinie 8: Reaktionssequenzen vermeiden,


vermeiden die größere Mengen an
Nebenprodukten liefern !

schlecht: CHO HNO3, CHO COOH


H2SO4 +
NO2 NO2
50 %

besser:
AcO OAc
CHO
CrO
C O3, Acc2O H2SO4, H2O

NO2 NO2 NO2


Friedrich-Alexander
Friedrich- Alexander--Universität Institut für Organische Chemie
Kapitel
Erlangen 4: C-X-Trennungen
Erlangen--Nürnberg Carbonsäurederivate Norbert Jux

Molekülsynthesen
Vorlesung
Vorles ng für Molekularwissenschaftler
Molek lar issenschaftler im
5.ten und 6.ten Fachsemester

Kapitel 4: C-X
C X Trennungen
Kapitel 4: C-X-Trennungen

Allgemein:

C-X
Y ist gute Abgangsgruppe,
R X X + R
z. B. Br, I, OTs, etc.
R Y

Nukleophile Reaktionen an Carbonsäurederivaten und Reaktionen an gesättigten


Zentren (SN1, SN2)

C b
Carbonsäurederivate
ä d i t liliefern
f fformall d
das A
Acylkation:
lk ti

O C-X O
R O
X
Kapitel 4: C-X-Trennungen

Tipp: Carbonsäurederivate immer auf Carbonsäure zurückführen:

O C-X
C O
R R + HX
X OH

Begründung: alle Derivate sind leicht aus Carbonsäure zugänglich


O SOCl2 O HOR' O
R R R
OH -HCl, Cl Pyridin OR'
-SO2
Kapitel 4: C-X-Trennungen Carbonsäurederivate

HN(R'')2

Pyridin
y

O SOCl2 O HOR' O HN(R'')2 O


R R R R
OH -HCl, Cl Pyridin OR' N(R'')2
-SO2

HOR'

HN(R''))2
HN(R
Ac2O O
R
O
R
O

Carbonylreaktivität nimmt zu
Kapitel 4: C-X-Trennungen Carbonsäurederivate

Direkte milde Methode zur Herstellung von Estern und Amiden aus Carbonsäuren
Direkte,
O DCC O HN(R'')2 O
R R N R
OH DMAP O - DCU N(
N R'')
2

O N
N N
N C N H H
N
DCC DCU DMAP

keine Säure zur Aktivierung notwendig; säurenfrei (vgl. SOCl2) und Hilfsbase in
katalytischen Mengen;

In Summe eine effiziente Methode zum Wasserabfangen und damit zur Einstellung
des Gleichgewichts auf der Seite der Ester oder Amide
Kapitel 4: C-X-Trennungen Alkohole, Ether, Alkylhalogenide, Thiole

Nukleophile Substitutionen
C-X
Y ist gute Abgangsgruppe,
R X X + R
z B.
z. B Br,
Br I,
I OTs,
OTs etc.
etc
R Y

Tipp: R-X immer auf Alkohol zurückführen R OH,


R'OH
Base R-O-R'
Begründung: aus Alkoholen sind die
meisten R-X
R X Derivate einfach zugänglich R SH,
R'SH,
Base
R-S-R'
1. (NH2)2C=S
2. OH-/H2O
ROH RX R-S-H
O
OMs = O S CH3 X = Hal,, OTs,, OMs
Hal-
O R-Hal
O
OTs = O S CH3 Nu(-)
R-Nu
O
Kapitel 4: C-X-Trennungen Produkte nukleophiler Reaktionen

NaNO2,
typische SN2 Reaktion; ansonsten
Br Harnstoff, NO2 R-ONO Produkt!
DMSO
NaN3, Nitro- und Azidoverbindungen
DMF sehr nützlich zum Einstieg in die
Br N3 Amin-Chemie

Tertiäre Systeme sind leicht R2


über den SN1 Mechanismus
aus den entsprechenden
Alkoholen, Halogeniden oder +H
R1 R3
Alkenen zugänglich.
R2 R2 R2
OH +H X X

-H2O
R1 R3 R1 R3 R1 R3
R2
Br polares
Lösungs-
R1 R3 mittel
Friedrich-Alexander
Friedrich- Alexander--Universität Institut für Organische Chemie
Kapitel 5: Strategie II
Erlangen--Nürnberg
Erlangen - Chemoselektivität Norbert Jux

Molekülsynthesen
Vorlesung
Vorles ng für Molekularwissenschaftler
Molek lar issenschaftler im
5.ten und 6.ten Fachsemester

Kapitel 5: Strategie II - Chemoselektivität


Kapitel 5: Strategie II - Chemoselektivität
Chemoselektivität: Adressierung einer bestimmten funktionellen Gruppe im Molekül

H
NH2 Ac2O N NH2 gewinnt, weil
nukleophiler
O
HO HO
Stichwort: besseres Nukleophil
NaH,
OH MeI OMe OMe
+
HO HO MeO

Stichwort: statistische Synthese

R-Br R-Br
S2 R-S R-S-R

Stchwort: Produkt reaktiver als Edukt


Kapitel 5: Strategie II - Chemoselektivität
Richtlinie 1: Die reaktivere funktionelle Gruppe in einem Molekül kann
immer allein zur Reaktion gebracht werden!

O O O OH O OH
Y
C-O K2CO3,
Aceton
+
Ester
O O OH
O
Problem: zwei nukleophile
Zentren!

OH-Gruppen sind basischer als COOH-Gruppen und somit auch die besseren
Nukleophile! Zur Erinnerung: Basizität und Nukleophilie gehen (in der Regel) Hand in
Hand
Kapitel 5: Strategie II - Chemoselektivität
Richtlinie 2: Wenn eine funktionelle Gruppe zweimal reagieren kann,kann
dann läuft eine Reaktion nur dann gut, wenn das Produkt
der ersten Reaktion weniger reaktiv als das Edukt ist!
O
C-O O
O Cl OH +
Cl Cl
Ester
O
COCl2
PhCH2OH O Cl

weniger
i reaktiv!
kti !
Grund: +M-Effekt
Hinweis: Ester reagieren mit Grignard-Reagenzien durch! des O-Atoms!

O OH
R'-MgBr R'-MgBr
R-CO2Et
R R' R R'
R
R'
Kapitel 5: Strategie II - Chemoselektivität
Richtlinie 3: Ungünstige Fälle können mit Hilfe von Schutzgruppen
angegangen werden!

R O O R
N
H2 N CO2H + O Cl O N CO2H
H
H2, Pd/C

- Toluol

OH ,
H 2N R-Br NH2 H2O
S R S Br R-SH
H 2N NH
maskiertes Sulfid
Kapitel 5: Strategie II - Chemoselektivität
Richtlinie 4: Eine von zwei identischen funktionellen Gruppen kann
selektiv umgesetzt werden, wenn das Produkt weniger
reaktiv als das Edukt ist!
NO2 NaHS, NH2
MeOH Grund für die Selektivität:
Produkt ist elektronenreicher und
nicht mehr so leicht reduzierbar!
NO2 NO2

Richtlinie 5: Eine von zwei identischen funktionellen Gruppen kann


mit einem Reagenz mit Hilfe des statistischen Effekts
umgesetzt werden!
Na,
N
Xylol EtBr
HO OH HO ONa HO O
62%

HO OH + NaO ONa
Bemerkung: unzuverlässig; nur zu Beginn einer Synthesesequenz anzuraten
Kapitel 5: Strategie II - Chemoselektivität
Richtlinie 6: Eine von zwei identischen funktionellen Gruppen kann
selektiv umgesetzt werden, wenn das Edukt nur einmal
reagieren kann!

O
COOH Ac2O MeOH COOMe SOCl COOMe
2
O
COOH COOH COCl
O

Richtlinie 7: Wenn zwei nahezu identische funktionelle Gruppen


vorhanden sind, gelingt eine gezielte Umsetzung nur einer
der beiden Gruppen nicht!
NH2
OH NH2
COOH

OH COOH

guter Rat: Finger weg!


Friedrich-Alexander
Friedrich- Alexander--Universität Institut für Organische Chemie
Kapitel 6: 2-Gruppen
Erlangen--Nürnberg
Erlangen C-X Trennungen 1,1-Difunktionalisierte Verbindungen
Norbert Jux

Molekülsynthesen
Vorlesung
Vorles ng für Molekularwissenschaftler
Molek lar issenschaftler im
5.ten und 6.ten Fachsemester

Kapitel 6: 2-Gruppen
2 Gruppen C-X
C X Trennungen
Kapitel 6: 2-Gruppen C-X Trennungen
Verbindungen mit zwei Heteroatomen an einem C
C-Atom
Atom lassen sich auf die Keto-
Keto
funktion zurückführen

R OMe R R
OMe O + MeOH
R' OMe R' R'

Beispiel: 1,1-diX
OMe O

OMe
+ 2 MeOH
Acetal
H ,
MeOH

cyclische
li h Acetale
A t l sind
i d stabiler
t bil (Ch
(Chelateffekt)
l t ff kt)

O
O O
R R'
+ HO OH
R R'
Kapitel 6: 2-Gruppen C-X Trennungen 1,1-Difunktionalisierte Verbindungen

R X R
R' Y
O + HX + HY
R'

zahllose Derivate, z. B.:

X=Y O O HN NH S S Cl Cl
R R'
R R R'
R R R'
R R R'
R
Acetal Aminal Thioacetal Dichlorid

HO OMe O NH Cl OMe HO CN
X≠Y R R R
R' R R' R' R'
Halbacetal Halbaminal α-Chlorether Cyanhydrin
Kapitel 6: 2-Gruppen C-X Trennungen 1,1-Difunktionalisierte Verbindungen
Cyanhydrine und ihr synthetischer Nutzen

R OH R
R' CN
O + HCN
R'
Beispiel:

OH OH O
FGI CN 1,1-diX
NH2
+ HCN
Hydrierung Cyanhydrin

O OH OH NaNO2,
CN O
KCN, H H2, PtO2 NH2 HOAc,

H2O
Ringerweiterung!
läuft über Diazonium-Ion,
Carbeniumion, Umlagerung
Kapitel 6: 2-Gruppen C-X Trennungen 1,1-Difunktionalisierte Verbindungen
Aminosäuresynthese (Strecker
(Strecker-Reaktion)
Reaktion)
FGI 1,1-diX + HCN
R R

H2 N CO2H Hydrolyse H2 N CN
R-CHO + NH3

(NH4)2CO3, R NaOH, H2O R


HCN
C oder
d
R-CHO H2N CN H2 N CO2H
H , H2 O
gut mit Aldehyden, gelegentlich auch Ketone

R OR'' 1,1-diX
α-Chlorether R
R' Cl O + ROH + HCl
R'
sehr reaktiv,, zum Schützen von Alkoholen einsetzbar:

N
O Cl O O
R-OH + MeO H , H2O MeO R
MEM-chlorid
Kapitel 6: 2-Gruppen C-X Trennungen 1,2-Difunktionalisierte Verbindungen
Verbindungen mit 1
1,2-Substitutionsmuster
2 Substitutionsmuster sind „unnatürlich
unnatürlich“ polarisiert:
O C-O
δ
Nu
O R 1 2 diX
1,2-diX
δ Ester O
Nu
δ
OH OH =
FGI
Nu δ δ
X
δ
E
Epoxide
id sind
i d sehr
h reaktiv
kti ((und
d sehr
h giftig!)
ifti !)
H
O O OH
saure Ringöffnung: H X
R R R X

potentiell
t ti ll stabileres
t bil Carbeniumion
C b i i

O O
basische Ringöffnung: X
R R X
geringste sterische Hinderung
Kapitel 6: 2-Gruppen C-X Trennungen 1,2-Difunktionalisierte Verbindungen
B i i l
Beispiel:

Cl OH OH
2x
N FGI N CO
C-O N 1 2 diX
1,2-diX NH2
OH
O O Ester OH COOH
O O O
POCl3 Anthranilsäure

O
Überschuss
Kapitel 6: 2-Gruppen C-X Trennungen 1,2-Difunktionalisierte Verbindungen
Carbonylverbindungen

O 1,2-diX O O
Nu δ = Hal
R R R
δ
Hinweis: Aminosäuren sind 1,2-difunktionalisiert!
,
Darstellung von α-Halogencarbonylderivaten
O Br2, OH O O Br2, OH O
Br Br
R R R R
Br
Br

Bromierung unter basischen Bedingungen führt bis zur Tribrom-


Carbonylverbindung; i. d. Regel dann Haloform-Reaktion O
CHBr3 + HO R
O H OH Br2 O
Br
R R R Bromierung im sauren Milieu!
Kapitel 6: 2-Gruppen C-X Trennungen 1,3-Difunktionalisierte Verbindungen

O 1,3-diX O O

Nu R R
= R
Michael-System
auch Carbonyläquivalente einsetzbar:
FGI
CN CN
RO NH2 RO
Hydrierung

bei schwachen Nukleophilen: Protonenkatalyse

CHO HBr CHO


Br

Alkohole können durch FGI zu Carbonylderivaten werden:


O O O
CO
C-O FGI 1 3-diX
1,3-diX
O OH OH OH

Cl Ester Cl Reduktion Cl
Friedrich-Alexander
Friedrich- Alexander--Universität Institut für Organische Chemie
Kapitel 7: Strategie III
Erlangen--Nürnberg
Erlangen – Polaritätsumkehr/Cyclisierungen Norbert Jux

Molekülsynthesen
Vorlesung
Vorles ng für Molekularwissenschaftler
Molek lar issenschaftler im
5.ten und 6.ten Fachsemester

Kapitel 7: Strategie III –


Polaritätsumkehr/Cyclisierungen
Kapitel 7: Strategie III – Polaritätsumkehr/Cyclisierungen
Wiederholung: Umgepolte Reaktivität liegt dann vor,
vor wenn in einem Molekül die
alternierende Donor/Akzeptor-Reihenfolge unterbrochen wird.
Beispiel: α-Halo-ketone, Epoxide (Kap.6, 1,2-diX-Trennungen)

Halogenierung von Carbonsäuren:


Br2, B
Br B
Br
OH roter Phosphor Br Br EtOH OEt
R R R R
O O O O

α-Chloressigsäurechlorid kommerziell erhältlich (industrielles Produkt)


1. Cl2
1
2. POCl3
OH Cl
Cl
O O
Kapitel 7: Strategie III – Polaritätsumkehr/Cyclisierungen
Die Bildung
Di Bild von 5-und
5 d 6-Ringen
6 Ri i t eine
ist i wichtige
i hti T i bk ft die
Triebkraft, di man sich
i h zu
Nutze machen kann!
Beispiel:
p
O C-O HO OH 2 x 1,2-diX
O O
N Ether N NH2
R R R
Morpholine sind Bestandteile vieler Medikamente

HO OH O
O
H
R NH2
N N
R R
Kapitel 7: Strategie III – Polaritätsumkehr/Cyclisierungen
Beispiel: CO
C-O OH

O OH
Ether
R R
Problem: ortho-disubstituiertes Benzol;
para-Isomer entsteht wahrscheinlich
p
leichter!

C-C 1,2-diX
+ R CHO
O O OH
Friedel- + HCl
Cl
R Crafts R iinstabil,
t bil ddaher
h
sehr reaktiv!

R CHO
OH HCl O O
Cl
R R
kein Katalysator notwendig!
Kapitel 7: Strategie III – Polaritätsumkehr/Cyclisierungen
Zusammenfassung der bisherigen Strategie
Strategie-Kapitel
Kapitel
Für die Analyse:

1. Funktionelle Gruppen erkennen


2. Auftrennung mit Hilfe verlässlicher Methoden, darunter auch FGI
a) Bindungen zu Aromaten trennen C-C, C-X
b) C-X Bindungen trennen, insbesondere
i) Bindungen zu Carbonylgruppen, CO-X
ii) 2-Gruppen-Trennungen, 1,1-diX, 1,2-diX, 1,3-diX
iii) Bindungen
Bi d in
i Ringen
Ri
3. Solange wiederholen, bis einfache, u. U. käufliche Edukte entstehen.

Fü die
Für di S
Synthese:
h

1. Syntheseplan anhand der Analyse erstellen und mit Reaktionen/Bedingungen


versehen
h
2. Rationale Abfolge der Ereignisse beachten
3. Chemoselektivität beachten
4 Syntheseplan an 2 und 3 anpassen
4.
Kapitel 7: Strategie III – Polaritätsumkehr/Cyclisierungen

Beispiel:
B i i l Salbutamol
S lb t l
Salbutamol ist ein Asthma-Medikament und mit Adrenalin verwandt. Es wirkt
bronchodilatorisch, d. h. es führt zu einer Erweiterung der Bronchien und
Bronchiolen.
HO
HO

HO N HO N
H H
OH OH
Salbutamol Adrenalin

Retrosynthese
y 1:

HO 1,2-diX HO

HO N HO
+ H2 N
H O
OH
bislang keine Darstellung von Epoxiden behandelt
Kapitel 7: Strategie III – Polaritätsumkehr/Cyclisierungen

Retrosynthese 2:

HO FGI HO
1,2-diX
HO HO
N N
H H C-N
OH O
HO HO
C-Br
HO
Br
+ H2N HO

O O

HO HO HO
CC
C-C FGI
HO HO HO
Friedel-
O C f
Crafts O

Salicylsäure vorzügliches Startmaterial! Für Synthese mögliche Vereinfachungen


beachten: Bestes Edukt ist Aspirin! Schutzgruppen?
Kapitel 7: Strategie III – Polaritätsumkehr/Cyclisierungen

Synthese
O
Br2,
O AlCl3 HO CHCl3 HO

HO HO HO
Br
O O O O O

Ph N 1. LiAlH4
1
H HO 2. H2,Pd/C HO

HO HO
N N
H
O O OH
Ph

Bemerkungen:
1. Reduktion des Ketons und der Carbonsäure in einem Schritt
p g der
2. Schutz des Amins vor Weiterreaktion und anschließende Abspaltung
Benzylgruppe
Friedrich-Alexander
Friedrich- Alexander--Universität Institut für Organische Chemie
Kapitel 8: Amin-Synthese
Erlangen--Nürnberg
Erlangen Norbert Jux

Molekülsynthesen
Vorlesung
Vorles ng für Molekularwissenschaftler
Molek lar issenschaftler im
5.ten und 6.ten Fachsemester

Kapitel 8: Amin
Amin-Synthese
Synthese
Kapitel 8: Amin-Synthese
Wiederholung: Die Ethersynthese ist verhältnismäßig einfach,
einfach da das Sauerstoff-
Sauerstoff
atom in der Regel nur zwei Bindungen eingeht. Daher treten Mehrfachalkylierun-
gen nicht auf.
Amine insbesondere primäre,
Amine, primäre sind nur durch geschickte Reaktionsführung
erhältlich.
Unbrauchbare Synthese:

MeI MeI MeI


R NH2 R NH R N R N I

Die Produkte sind jeweils reaktiver als die Edukte, daher Mehrfachalkylierung!
In Einzelfällen sind Ausnahmen möglich, wenn sterische oder elektronische Effekte
ins Spiel kommen.
kommen
NH3 NH3
Cl CO2H H3 N CO2H H3 N COO

HO Ph N HO
H
HO HO
Br N
O O O O
Ph
Kapitel 8: Amin-Synthese
Lösung des Problems: Alkylhalide als Elektrophile vermeiden!
Wiederholung: Reduktion von Amiden und reduzierende Aminierung sind bereits
erwähnt worden!
R1-COCl H H
N R 1 LiAlH 4 N R1
R NH2 R R
O H H

R1 R R1 R 1
- H2O LiAlH4 (*) R
R NH2 + O N N H
R2 R2 oder H R2
NaB(CN)H3

B i der
Bei d Retrosynthese
R t th von Aminen
A i muss also
l vorher
h eine
i FGI erfolgen!
f l !
FGI H
N Cl H2 N
a) +
H a) O O
N
FGI
b) O
N NH2 +
b)
Kapitel 8: Amin-Synthese

P i ä Amine
Primäre A i

R1 - H2O R1 LiAlH4 H (*) R 1

NH3 + O HN
oder
N H
R2 R2 H R2
NaB(CN)H3
Da Imine instabil sind,
sind wird die Reaktion im Eintopf
Eintopf-Verfahren
Verfahren durchgeführt.
durchgeführt Die
Reduktion von primären Amiden ist eher selten und nicht zuverlässig.

Unverzweigte primäre Amine


KCN H2, PtO2, H
R Br R CN R CH2NH2
oder
LiAlH4
NH2 1. HONO CN CH2CN
H2, Pd/C
2. Cu(I)CN

KCN NH2
Cl CN LiAlH4
AlCl3, Et2O
Kapitel 8: Amin-Synthese
Verzweigte primäre Amine

R1 NH2OH, HCl, HO R1 LiAlH4 H (*) R


1

O N N H
R 2 NaOAc R 2 oder H R2
- H2O H2, Kat.

O i
Oxime sind
i d stabil!
t bil!

R1 2 R1 2 R1
1. - H 1. - H R ( *) H2, Kat. R (*)
R NO2 R NO2 R NO2 R NH2
1 2
2. R -X 2. R -X
Nitroverbindungen sind außerordentlich wertvoll!

Die Ritter-Reaktion (Carbokation greift N an, dann Hydratisierung)


1
1 1 2R
R MeCN R O OH /H2O R (*)
R2 (*) R2 ( * )
R NH2
R OH R N
H H
Kapitel 8: Amin-Synthese

N N3
NaN H2, Kat.
R Br R N3 R NH2
oder
LiAlH4
Azid-Anionen sind exzellente Nukleophile! oder
1. PR3
2. H2O, OH

Organische Azide sind unter den nahezu neutralen Bedingungen einer Staudinger-
Reaktion reduzierbar. Das mit z. B. Tributylphosphan entstandene Phosphazen
kann mit Wasser leicht hydrolysiert werden.
werden
Retrosynthese:

OH FGI OH 1 2-diX
1,2-diX
O
R
NH2
R
N3
R + N3

Synthese:
OH H2, PtO2 OH
O NaN3
N3 NH2
R Dioxan, R oder R
Rückfluß LiAlH4
Kapitel 8: Amin-Synthese
R
Reagenzien
i füfür d
das NH2 Synthon:
S th
Natriumamid NaNH2 ist kommerziell erhältlich, allerdings wirkt es in der Regel eher
als Base denn als Nukleophil.
p Häufig
g wird daher eine Eliminierungg beobachtet.

O O O
NH3 KOH
O NH N K
EtOH
O O oft auch: O
K in THF
O O
R-Br N2H4 NH
N R + R-NH2
NH
O O

Das Kaliumsalz des käuflichen Phthalimids muss unbedingt wasserfrei sein, um


brauchbare Resultate zu erzielen! (Gabriel
(Gabriel-Synthese)
Synthese)
Friedrich-Alexander
Friedrich- Alexander--Universität Institut für Organische Chemie
Kapitel 9: Strategie IV
Erlangen--Nürnberg
Erlangen – Schutzgruppen Norbert Jux

Molekülsynthesen
Vorlesung
Vorles ng für Molekularwissenschaftler
Molek lar issenschaftler im
5.ten und 6.ten Fachsemester

Kapitel 9: Strategie IV – Schutzgruppen


Kapitel 9: Strategie IV – Schutzgruppen
Schutzgruppen: Zur Umgehung einfacherer Probleme der Chemoselektivität
dienen Schutzgruppen.
Beispiel:
p NaBH4
COOEt
OH
COOEt
O ? OH

Lösung: Acetalbildung, dann Reduktion, dann Acetalspaltung

HO OH LiAlH4
COOEt COOEt
H O O
O
-H2O

OH H OH
O O +H2O O
Kapitel 9: Strategie IV – Schutzgruppen Aldehyde/Ketone

Forderungen an eine Schutzgruppe:


1. Die Schutzgruppe muss leicht angebracht und wieder entfernt werden können!
2. Die Schutzgruppe muss gegenüber den Reagenzien beständig sein, die die
nicht geschütze funktionelle Gruppe angreifen würden!
3. Die Schutzgruppe muss gegenüber allen weiteren Reagenzien, die im Verlauf
der Synthese zum Einsatz kommen, beständig sein!
T. W.
T W Greene,
G P.
P G.
G M.
M Wuts,
W t Protective
P t ti Groups
G in
i Organic
O i Chemistry,
Ch i t 3rd3 d Edition,
Editi
Wiley-Interscience, 1999.
Wichtige
g Schutzgruppen
g pp und ihre Eigenschaften
g
Funktionelle Schutzgruppe Anbringung Entfernung Resistenzen Sensibilität
Gruppe
Aldehyd Acetal
RCHO RCH(OR′)2 R′OH, H+ H2O, H+ Nukleophile, Elektrophile,
Basen, Oxidations-
R d ki
Reduktions- mittel
i l ((u. U
U.))
mittel

Keton Ketal
RCOR′ RCR′(OR′′)2 R′′OH, H+ H2O, H+ ″ ″
Kapitel 9: Strategie IV – Schutzgruppen Carbonsäuren

Funktionelle Schutzgruppe Anbringung Entfernung Resistenzen Sensibilität


Gruppe
Carbonsäure Ester
RCOOH RCO2Me CH2N2 z.B. K2CO3 schwache Starke Basen,
Basen, Nukleophile,
Elektrophile Reduktions-
edu t o s
RCO2Et EtOH, H+ H2O, OH- ″ mittel

RCO2Bz
B B OH H+
BzOH, H2/Kat.
/K t oder
d ″ ″
HBr
RCO2t-Bu Isobuten,, H+ H+ ″ ″

RCO2CH2CCl3 CCl3CH2OH Zn, MeOH ″ ″

Anion Base Säure Nukleophile Elektrophile


RCO2-
Kapitel 9: Strategie IV – Schutzgruppen Alkohole

Funktionelle Schutzgruppe Anbringung Entfernung Resistenzen Sensibilität


Gruppe
Alkohol Ether
ROH ROBz BzBr, Base H2/Kat. Elektrophile, HX, mit X =
oder HBr Basen, Nukleophil
Oxidation
Silylether
TMS, TES, TMSCl, H2O, H+ Oxidation, Säuren,
TBDMS, TESCl, F- Nukleophile, OH- (TMS)
TIPS, u. ä. TIPSOTf
TIPSOTf, C,N-Basen
Base
Acetal
THP , H+ H2O, H+ Basen Säuren
O
Mem MEM-Cl, ZnBr2 ″ ″
B
Base
Ester
R′CO2R R′COCl NH3, MeOH Elektrophile, Nukleophile
B
Basen,
Oxidation
Kapitel 9: Strategie IV – Schutzgruppen Phenole/Thiole

Funktionelle Schutzgruppe Anbringung Entfernung Resistenzen Sensibilität


Gruppe
Phenol Ether
ArOH ArOMe MeI, K2CO3 HI, HBr, Basen, Elektrophile
(auch Me2SO4) BBr3 schwache greifen Ring
Nukleophile an (SEAr)

Acetal
ArOCH2OMe MeOCH2Cl HOAc, H2O Basen, Elektrophile
schwache greifen Ring
Elektrophile an (SEAr)

Thiol Thioester
RSH RSAc AcCl, Base H2O, OH- Elektrophile Oxidation
Kapitel 9: Strategie IV – Schutzgruppen Amine

Funktionelle Schutzgruppe Anbringung Entfernung Resistenzen Sensibilität


Gruppe
Amin Amid
RNH2 RNHCOR′ RCOCl, H2O, OH-, Elektrophile
u. U. Base H2O, H+
Urethan
RNHCOOR′
R = Bz BzOCOCl H2/Kat. Elektrophile Nukleophile,
oder HBr Basen
RNHCOOR′
R = t-Bu (t-BuOCO)2O H+ ″ ″

Phthalimid
O O
N2H4 Elektrophile
p Oxidation
R N O

O O
Kapitel 9: Strategie IV – Schutzgruppen
Beispiel:

OMe 1. NaH OMe NaIO4, OMe

OH 2. OMEM OsO4 OMEM


Cl O
O HO

HO

OMe OMe
NaBH4 1. NaH
OMEM 2. BzBr OMEM
HO O
Kapitel 9: Strategie IV – Schutzgruppen
Beispiel:

HO2C HO2C
H
N CO2Me OH H2N CO2Me
H2N H2N +
O O H2N CO2H
Ph Ph
Ph
Asparagin
p g y
Phenylalanin

Problem: ohne Schutzgruppen entsteht bei der Kopplungsreaktion ein Gemisch aus
p p, Phe-Phe,, Phe-Asp
Asp-Asp, p und Asp-Phe
p ((das g
gewünschte Produkt)!
) Ausserdem
besteht die grundsätzliche Gefahr der Polymerisation.
Kapitel 9: Strategie IV – Schutzgruppen
O
HO2C HO2C BzO2C
Ph O Cl BzOH, H
OH OH OBz
H2N HN HN -I
O O O
Ph O O Ph O O
α-Amino-Carbonsäureester
α Amino Carbonsäureester ist
BzO2C aktiver als der weiter entfernte!
LiOH, H2O,
Aceton OH
HN
O nur eine funktionelle
Ph O O
Gruppe frei

H2 N CO2H MeOH, H2N CO2Me

Ph SOCl2 Ph

C b
Carbonsäure
ä d
des A
Asp muss zur K
Kopplung
l aktiviert
kti i t werden!
d !
Kapitel 9: Strategie IV – Schutzgruppen

Cl Cl
H2N CO2Me
BzO2C BzO2C
HO Cl
OH Cl O Ph
HN HN
O O
Ph O O Ph O O Cl Cl

BzO2C HO2C
H H
N CO2Me H2, Pd/C N CO2Me
HN H2N
O HOAc, H2O O
Ph O O Ph Ph

Alternative Kopplungsbedingungen für Amide und Ester (Steglich)

O N
DCC, DMAP N
R1 C
R COOH + R1 NH2 R N
H
N

Dicyclohexylcarbodiimid N
N,N-Dimethylaminopyridin
Friedrich-Alexander
Friedrich- Alexander--Universität Institut für Organische Chemie
Kapitel 10: Ein-Gruppen
Erlangen--Nürnberg
Erlangen C-C Trennungen I – AlkoholeNorbert Jux

Molekülsynthesen
Vorlesung
Vorles ng für Molekularwissenschaftler
Molek lar issenschaftler im
5.ten und 6.ten Fachsemester

Kapitel 10: Ein


Ein-Gruppen
Gruppen C-C
C C Trennungen I –
Alkohole
Kapitel 10: Ein-Gruppen C-C Trennungen I – Alkohole
Die Organische Chemie ist die Kunst,
Kunst C-C
C C Bindungen zu knüpfen (und zu lösen).
lösen)

Heteroatom-Substituenten werden in der Regel über nukleophile Reaktionen in


Moleküle eingeführt – Ausnahmen sind z. z B.
B elektrophile aromatische Substi-
Substi
tutionen.
C-C-Verknüpfungen sind aber sowohl mit C-Nukleophilen – z. B. RMgBr, RLi – als
auch mit C-Elektrophilen
C Elektrophilen – z.
z B.
B R-Br,
R Br RCOX – möglich.
möglich

R1 OH R1 R1
1,1 C-C R + OH = O
R2 R R2 R2
O
OH
1,2
, C-C R R +
R1 R1

O O O
12C
1,2 C-C
C R R + =
R1 R1 R1

R O O
1,3 C-C R +
R1 R1
Kapitel 10: Ein-Gruppen C-C Trennungen I – Alkohole
Carbanionische Reagenzien:

R Cl
R-Cl + n BuLi
n-BuLi n BuCl
n-BuCl + R Li
R-Li

Ether
R-Hal
R Hal + 2 Li LiCl + R-Li
R Li

Ether
R-Hal + Mg
g R-Mg-Hal
g

O Base O
R R
R1 R1
Base
R H R
Kapitel 10: Ein-Gruppen C-C Trennungen I – Alkohole 1,1 C-C

Synthese von Alkoholen


Beispiel:

Retrosynthese

NMe2 NMe2 NMe2


C-O 1 1 C-C
1,1 CC 1,3-diX

Ph O Ester Ph OH O O
O
+ HNMe2
S th
Synthese

NMe2 NMe2 NMe


HNMe2 PhLi (EtCO)2O 2

Et2O Pyridin
O O Ph OH Ph O
O
Kapitel 10: Ein-Gruppen C-C Trennungen I – Alkohole 1,1 C-C

B i i l
Beispiel:

Retrosynthese
2x
1,1 C-C 1,3-diX
N OH N OEt NH + OEt
Ph Ph O O

Synthese

OEt NH N OEt 2 PhMgBr N OH

O O Ph Ph
Kapitel 10: Ein-Gruppen C-C Trennungen I – Alkohole 1,1 C-C

Synthese von Aldehyden und Ketonen – aus Alkoholen durch Oxidation


Beispiel:

Retrosynthese
O OH O
C5H11 FGI C5H11 1,1 C-C
+
Oxidation BrMg C5H11

OH
FGI 1,1 C-C
MgBr
+ CH2O
Oxidation

Synthese
O O
1. Mg, Et2O
Br 2. CH2O 1. n-HexMgBr C5H11

3. PCC 2. PCC
Kapitel 10: Ein-Gruppen C-C Trennungen I – Alkohole
O id ti
Oxidationsmittel
itt l für
fü die
di Überführung
Üb füh von Alk
Alkoholen
h l zu Ald
Aldehyden
h d und
dKKetonen
t

Name Methode RCH2OH zu RCHO


Na2Cr2O7, H2O, H+ Für leichtflüchtige Aldehyde: aus
Reaktionsgemisch abdestillieren
J
Jones C O3, H2SO4, Aceton
CrO A t Fü leichtflüchtige
Für l i htflü hti Ald
Aldehyde:
h d aus
Reaktionsgemisch abdestillieren
Collins CrO3, Pyridin CH2Cl2 als Lösungsmittel
PCC CrO3, Pyridin*HCl Pyridinium-chlorochromat; in CH2Cl2

PDC ((Pyridin-H)
y )2Cr2O7, Pyridinium-dichromat;
y ; in CH2Cl2

Moffat Me2SO + DCC


Swern Me2SO + (COCl)2 über Alkylchlorid

MnO2 „aktivierter Braunstein“; für Aldehyde


Kapitel 10: Ein-Gruppen C-C Trennungen I – Alkohole 1,1 C-C

Synthese von Carbonsäuren

Methode über C-Nukleophile:


CO2
R-Mg-Br RCO2MgBr H2O, H
CO2 RCO2H
R-Li RCO2Li
gut für Halogenide an tertiären Zentren

M th d üb
Methode über C
C-Elektrophile:
El kt hil

CN H2O, H
R Br
R-Br R CN
R-CN RCO2H
oder
H2O, OH

gut für aktivierte Substrate: primäre, allylische und benzylische Halogenide


Kapitel 10: Ein-Gruppen C-C Trennungen I – Alkohole 1,2 C-C

Synthese von Alkoholen

O R-Mg-Br
OH
R
R1 R1
Epoxid sollte nicht zu hoch substituiert sein
sein, da sonst Gemische entstehen!

Beispiel:

Retrosynthese

1,2 C-C O
Ph
OH
Synthese
y
RCO3H O PhMgBr
Ph
OH

wichtig: Nukleophiler Angriff an Epoxid ist stereo- (trans!) und chemospezifisch!


Kapitel 10: Ein-Gruppen C-C Trennungen I – Alkohole 1,2 C-C

Synthese von Carbonylverbindungen

R2 FGI R2 1,2 C-C O


1 1
R R
O OH R2
Oxidation

Beispiel:

Retrosynthese

CO2H FGI OH 1,1 C-C O


MgBr +
Oxidation

Synthese
y
1. Mg, Et2O OH Ag2O CO2H
Br
O
2.
Kapitel 10: Ein-Gruppen C-C Trennungen I – Alkohole 1,2 C-C

Wiederholung: Alkohole dienen als Edukte für eine Fülle wichtiger Substanz-
Substanz
klassen! Ihre Oxidation liefert Aldehyde, Ketone und Carbonsäuren und durch
Folgereaktionen deren Derivate, z. B. Amine durch reduzierende Aminierung von
Aldehyden/Ketonen oder Reduktion von Amiden.
Amiden
Die Umsetzung mit anorganischen Säurehalogeniden liefert Alkylhalogenide, die in
nukleophilen Substitutionsreaktionen eingesetzt werden können.
Weitere Derivate: Ester,
Ester Tosylate.
Tosylate
Iterationsprinzip:
Beispiel:
Retrosynthese
1,2 C-C C-Br 1,2 C-C
MgBr
OH Br OH
+ Substitution +
O
Synthese O
HBr,
1 Mg,
1. Mg Et2O H2SO4 1 Mg,
1. Mg Et2O
Br
OH Br OH
2. O 2. O
Kapitel 10: Ein-Gruppen C-C Trennungen I – Alkohole
13C
1,3 C-C
CTTrennungen werden
d iin einem
i späteren
ät K
Kapitel
it l b
besprochen!
h !

Problem der Chemoselektivität:

R 1 2 Angriff
1,2-Angriff

1,4-Angriff
R1

O
Friedrich-Alexander
Friedrich- Alexander--Universität Institut für Organische Chemie
Kapitel 11: Grundprinzipien
Erlangen--Nürnberg
Erlangen A - Wahl der Trennung Norbert Jux

Molekülsynthesen
Vorlesung
Vorles ng für Molekularwissenschaftler
Molek lar issenschaftler im
5.ten und 6.ten Fachsemester

Kapitel 11: Grundprinzipien A - Wahl der


Trennung
Kapitel 11: Grundprinzipien A - Wahl der Trennung

Die Wahl der ersten Trennung von Atomen eines Zielmoleküls, üblicherweise eine
C-CTrennung, hat entscheidenden Einfluß auf den weiteren Verlauf der Synthese.
Eine g grundlegende
g Entscheidungshilfen
g werden durch die Stichworte
„Größtmögliche Vereinfachung“, „Symmetrie“, „Hohe Ausbeuten“ und „Gute
Startmaterialien“ gegeben.

c)
a) b)) e) a), c) und e) sind 1
a) 1,2
2 C-C Trennungen
b) und d) sind 1,1 C-C Trennungen.

d)
OH

Gibt es eine „beste“ Trennung und wenn ja, welche?


Kapitel 11: Grundprinzipien A - Wahl der Trennung

Größtmögliche Vereinfachung
1. Molekül in zwei annähernd gleich große Teile schneiden, statt immer nur
kleine Stückchen entfernen.
2. An einer Verzweigung trennen, da unverzweigte Einheiten eher kommerziell
erhältlich sind.

Beispiel:

Retrosynthese 1,1 C-C


O + BrMg
OH
OMe
2. An einer Verzweigung
trennen, da unverzweigte
Einheiten eher kommerziell HO 1,1 C-C O OMe
erhältlich sind. Sitzt an einem
C-Atom eines Rings ein C- +
Substituent,, so ist dort die N N
Verzweigung vorgegeben! MgBr
Kapitel 11: Grundprinzipien A - Wahl der Trennung

Symmetrie
Symmetrie im Molekül ausnutzen!

Beispiel:
Retrosynthese
2x
1 1 C-C
1,1 O FGI
+ MgBr OH
OEt
OH

1,2 C-C
O
+
MgBr
g
Verzweigung
Synthese

1. Mg, Et2O PBr3 1. Mg, Et2O

Br 2. O OH Br 2. O
2 2
OEt OH
Kapitel 11: Grundprinzipien A - Wahl der Trennung

Hohe Ausbeuten
Je weiter die Synthese fortgeschritten ist, um so höher sollten die Ausbeuten je
Schritt liegen, da die Edukte immer kostbarer werden. Das bedeutet gleichzeitig,
dass die Reaktionen immer selektiver werden und keine Nebenprodukte
entstehen.
a) 1,1 C-C
B i i l
Beispiel: M B
MgBr
Retrosynthese b) a) + CH2O
OH

b) 1,2 C-C MgBr


O
+
Synthese 1. Mg, Et2O
Br Aryl-Grignard stabiler
2. CH2O als Benzyl-Grignard!
CH2OH

Br 1 Mg,
1. Mg Et2O OH
75%
2. O
Kapitel 11: Grundprinzipien A - Wahl der Trennung

Gute Startmaterialien
Zeit ist die teuerste Resource einer Synthese. Die Suche nach kommerziell
erhältlichen Startmaterialien ist daher angezeigt. Wenn diese Chemikalien billig
genug sind, kann man oft schlechte Ausbeuten in den ersten Syntheseschritten in
Kauf nehmen.

Kommerziell erhältlichte, wohlfeile aliphatische Verbindungen:


- unverzweigte Ketten mit einer endständigen funktionellen Gruppe: C1 – C8
Alkohole, Alkylhalogenide, Säuren, Aldehyde, Amine

- verzweigte Verbindungen mit einer funktionellen Gruppe mit folgendem Skelett:

X X X X X X

- cyclische
li h Alk
Alkohole
h l und
dKKetone:
t C 4 – C8

- Ketone:

O O O O
Kapitel 11: Grundprinzipien A - Wahl der Trennung
- Monomere für die Polymersynthese:

Cl
Butadien Isopren Styrol Vinylchlorid

Acrylate (R = H) und Methacrylate (R = Me)


R R R
OR1
CN CHO
O
Wiederholung: Kommerziell erhältlichte, wohlfeile aliphatische Verbindungen:
O
OH OH NH2 OH CH3
O
CHO COOH COOH OH OH
O
Salicylderivate Anthranilsäure Phthalsäure- Dihydroxy- Kresole
anhydrid benzole o, m, p
o, m, p

Biphenyl Mesitylen
Kapitel 11: Grundprinzipien A - Wahl der Trennung

Beispiel: Synthesemöglichkeit
Retrosynthese a) 1,1 C-C
bislang nicht behandelt
Br
+ O
a) OH Grignard
b) CHO

CHO b) 1,1 C-C O


Br Aldehyd muss
+ geschützt werden!
Grignard
CHO

Synthese
Br BrMg
HBr
1. Mg, Et2O
CHO O O
HO OH O O

O
CH3COCl, OH
AlCl3

CHO
Friedrich-Alexander
Friedrich- Alexander--Universität Institut für Organische Chemie
Kapitel 12: Strategie
Erlangen--Nürnberg
Erlangen V– Stereoselektivität A Norbert Jux

Molekülsynthesen
Vorlesung
Vorles ng für Molekularwissenschaftler
Molek lar issenschaftler im
5.ten und 6.ten Fachsemester

Kapitel 12: Strategie V – Stereoselektivität A


Kapitel 12: Strategie V – Stereoselektivität A

Die biologischen (und auch die physikalischen) Eigenschaften von organischen


Verbindungen hängen stark von ihrer Stereochemie ab.
Stereospezifität: Eine Reaktion ist stereospezifisch, wenn ihr Mechanismus einen
ganz bestimmten stereochemischen Ausgang verlangt.
Stereoselektivität: Eine Reaktion ist stereoselektiv, wenn ihr Mechanismus
mehrere alternative,, chemisch äquivalente
q Wege
g erlaubt,, und der schnellste Weg
g
(kinetische Kontrolle) oder der Weg zum stabilsten Produkt (thermodynamische
Kontrolle) eingeschlagen wird.
Beispiel:

CHO CHO

HO HO

Maiglöckchen-Duft nahezu geruchslos


Verbindungen sind nicht chiral; Diastereomere; nur ein Stereoisomer ist ein
Duftstoff das nicht riechende Isomer ist das stabilere; die Synthese des Duftstoffs
Duftstoff,
muss also stereospezifisch sein!
Kapitel 12: Strategie V – Stereoselektivität A

Optisch aktive Verbindungen


Im Rahmen der Vorlesung werden keine Methoden der enantioselektiven
Synthese durchgenommen!
Vielmehr werden entweder Verbindungen verwendet, die bereits die korrekte
Anordnung der Stereozentren aufweisen (chiral pool) oder es erfolgt – im Falle
von Enantiomerengemischen – eine Trennung der Enantiomere durch
Diastereomerenbildung.
Zur Modifizierung optisch aktiver Verbindungen dürfen nur solche Reaktionen zum
Einsatz kommen, die stereospezifisch sind oder solche, die nicht zur
E i
Epimerisierung
i i füh !
führen!
Kapitel 12: Strategie V – Stereoselektivität A
Beispiel zur Racematspaltung:
Retrosynthese

H FGI H C-N
C N
N ∗ Ph N ∗ Ph Cl H2N ∗ Ph
Amid
+
Lithium-Salz Reduktion O O
als chirale
Base einsetzbar FGI C-N
(siehe LDA) HON Ph O Ph

Reduktion Oxim
Synthese
Racemat-
NH2OH, H HON Ph LiAlH4 H2N Ph spaltung
O Ph ∗

Ph H H
Cl N (R) Ph LiAlH4 N (R) Ph
H+
(R)
H2N M
Me O O Me
M H M H
Me

Racematspaltung durch z. B. Überführung in ein Salz mit chiraler Säure


Kapitel 12: Strategie V – Stereoselektivität A
Beispiel zu optisch aktiven Startmaterialien:
Retrosynthese
X OH
O C-C
C C O C-X
C X O FGI
R
O R + O O
Reduktion
O O O S-(+)-Glutamin-
H
O C-O O C-O NH2 säure
EtO HO HO
O O
CO2H
Ester Substitution
Die Substitution am chiralen Zentrum der Glutaminsäure ist der kritische Schritt!
O O O
H H H
NH2 NaNO2, H EtOH, TsOH O
HO HO O EtO
O O
CO2H (Retention der
Konfiguration)
OH R
N BH4, EtOH
NaBH H 1 TsCl,
1. T Cl Pyridin
P idi H
O O
O O
2. R2CuLi
Stereospezifische
Kapitel 12: Strategie V – Stereoselektivität A Reaktionen

Stereospezifische Reaktionen
Substitution: SN2 R2 R2
Nu ∗ ∗ Inversion!
1 R3 R3 1
R X Nu R

Findet die Reaktion


R R ∗ OH an einem chiralen

Nu O Z
Zentrum statt, so
Nu beobachtet man In-
version.
SN2 mit Nachbargruppeneffekt

OEt OEt
X Nu
O O Retention!
Nu
Nu
OEt
X
O O
OEt
Stereospezifische
Kapitel 12: Strategie V – Stereoselektivität A Reaktionen

Eliminierung: E2 B
H
Anti-periplanare Anordnung von H
und X zwingt die Substituenten in
definierte Positionen!
X

Elektrophile Additionen an Alkene


Bromierung trans-Addition Epoxidierung cis-Addition
O O
H
Br2 meso RCO3H H H
Br Br (R,S) +
H H H
Br
H (S,S) O (R,R)
Br2 H
RCO3H H
B
Br B
Br + H
meso
H Br (R,S)
((R,R)
, ) H
(S,S)
Stereospezifische
Kapitel 12: Strategie V – Stereoselektivität A Reaktionen

Elektrophile Additionen an Alkene


cis-Dihydroxylierung cis-Addition trans-Dihydroxylierung trans-Addition

OH OH H
1. RCO3H meso
OsO4 H H HO OH (R,S)
OH + OH 2. H2O
H OH
H H H
(R,R) OH (S,S) H
OsO4 meso
1. RCO3H HO OH + H
H
OH (R,S) 2. H2O H OH
(R,R) (S,S)
H
über Epoxid, oft saure Katalyse,
Hydrierung Gefahr von SN1 oder E1 Reaktionen
Die katalytische Hydrierung einer Doppelbindung erfolgt in der Regel im Sinne
einer cis-Addition. Dreifachbindungen ergeben mit Lindlar-Katalysator cis-
Doppelbindungen.
Umlagerungen
U l
Retention an der wandernden Gruppe (spricht für eher anionischen Charakter der
Gruppe); Inversion am angegriffenen C-Atom.
Kapitel 12: Strategie V – Stereoselektivität A
Beispiel:
Retrosynthese
(R) (S) 1,1-diX (R) (S)
1,2 C-C X (S)

O (R)
O HO
(R)
O
+ (R)
(S)
O stereo- HO
Acetal
HO spezifische HO
Alkylierung?
HO (S) HO (R) 2x HO
FGI 1,2 C-C O C-O FGI
HO
HO
(R) Me + (S)
HO
HO Epoxid- HO Epoxidierung Hydrierung
öffnung HO
Synthese O
O Cl
HO OOH
H2, O O (R)
HO
O
Lindlar-Kat. HO H O O (S)
HO meso!
großtechnisch
hergestellt!
Kapitel 12: Strategie V – Stereoselektivität A

O (R) O O OH HO (S)
1. Me2CuLi H
O
(S)
+ (S) (R)
O
O (S) 2. Racemat
2 Racemat- O OH O
spaltung (R) (R) O
gewünschtes Produkt

1. TsCl, I (R)
(R) (S) (R) (S)
Pyridin (R) H
(R)
O O O (R)
2. NaI O (S)
O O
O
R2NLi
Die vorhandenen Chiralitätszentren beeinflussen den
stereochemischen Ausgang der Alkylierung, da
O
Epimere gebildet werden, die unterschiedlichen
Energieinhalt haben.
haben Das gewünschte Isomer wird
deutlich bevorzugt gebildet. Das Isomerengemisch
des Zielmoleküls besteht zu 85 % aus dem
biologisch aktiven Material, die restlichen 15%
enthalten das Isomer mit einer axialen Methylgruppe
am C-Atom benachbart zur Acetalfunktion.
Stereoselektive
Kapitel 12: Strategie V – Stereoselektivität A Reaktionen

Stereoselektive Reaktionen

O O O

= +

>99%
In Cyclohexanen sitzen große Substituenten in äquatorialer Position.
Die tert.-Butylgruppe wird als cyclohexane-lock bezeichnent

H OH
O H-AlR3 OH oder H

stabiler, da all-e
H
H O wird unter Gleichgewichts- besser zugänglich, da
bedingungen gebildet; π-Orbitale günstiger
z. B. Reduktion mit NaBH4, stehen; kinetische
C=O π-Orbitale stehen dann Äquilibrierung mit Kontrolle; Reduktion
in der Ring“ebene“ Al(Oi-Pr)3 mit LiAlH(Ot-Bu)3
Stereoselektive
Kapitel 12: Strategie V – Stereoselektivität A Reaktionen

Kontrolle stereoselektiver Reaktionen


NMe2 1,1 C-C NMe2 1,3-diX
+ HNMe2

Ph OH Grignard
O O

NMe2 O Me2N OH
O HNMe PhLi
2 Me2N Ph
O
H H H

wird unter kinetischer


Kontrolle eher angegriffen

Hier wird nur die relative Anordnung der Substituenten betrachtet und nicht die
absolute Konfiguration!
Friedrich-Alexander
Friedrich- Alexander--Universität Institut für Organische Chemie
Kapitel 13: Ein-Gruppen
Erlangen--Nürnberg
Erlangen C-C Trennungen II – Carbonyle Norbert Jux

Molekülsynthesen
Vorlesung
Vorles ng für Molekularwissenschaftler
Molek lar issenschaftler im
5.ten und 6.ten Fachsemester

Kapitel 13: Ein


Ein-Gruppen
Gruppen C-C
C C Trennungen II –
Carbonylverbindungen
Kapitel 13: Ein-Gruppen C-C Trennungen II – Carbonyle

Carbonylverbindungen durch 1,1 CC Trennungen


Carbonylreaktivitäten erzwingen besondere Beachtung!

O 1,1 C-C O
+ R2MgBr
g
R1 R2 R1
Problem: Keton reagiert in Gegenwart von Grignard-Reagenzien o. ä. weiter.
Lösung:
ösu g CaCarbonylderivate
bo y de ate verwenden,
e e de , d
die
e reaktiver
ea t e ssind
daals
s Ketone
eto e u
und/
d/ ode
oder
Reaktivität der metallorganischen Reagenzien modulieren.
O R2MgBr O bei sorgfältiger Steuerung der Reaktion
möglich allerdings keine Garantie für
möglich,
R1 Cl -70 °C R1 R2 Erfolg.

O
R2MgBr
M B O
1
sicherer Weg, allerdings sehr
R Cl giftige Organocadmium-
CdCl2 R22Cd R1 R2
g
Verbindungen
R2Li
Kapitel 13: Ein-Gruppen C-C Trennungen II – Carbonyle 1,1 C-C

W it
Weitere Ketonsynthesen
K t th

R2MgBr R2 H2O, H O
R1-CN
CN N
1 R1 R2
R MgBr

R2MgBr R2 O H2O, H O
O
MgBr R1 R2
1 1
R NMe2 R N
Me2

R2Li R2Li R2 OLi H2O, H O


O O
1 1 1 R1 R2
R OH R OLi R OLi
Das Lithiumion wirkt als starke Lewissäure und „bindet“ die negative Ladung.
Kapitel 13: Ein-Gruppen C-C Trennungen II – Carbonyle 1,2 C-C

C b
Carbonylverbindungen
l bi d durch
d h Alkylierung
Alk li von Enolaten
E l t
Retrosynthese Synthese (oft schwierig)
O 1,2 C-C O O 1 Base
1. O
R
R1
R + R1 R1
R
R1
2. R-Br
Synthese taugt oft nicht,
nicht weil:
- Produkt kann alkyliert werden;
- Enolat kann mit Edukt oder Produkt
Synthese (erfolgreich) reagieren;
O O 1. Base O O O O R-Br
EtO R1 EtO R1 EtO R1
H
O O O O OH O
1. H2O, OH - CO2
R R
EtO R 1
O R1 R1 R1
2. H
R R
Akti i
Aktivierung liliefert
f tb bessere R
Resultate!
lt t !
Kapitel 13: Ein-Gruppen C-C Trennungen II – Carbonyle 1,2 C-C
Wichtige Reagenzien für Carbonyl
Carbonyl-Synthone
Synthone

OH EtO OEt OEt


= =
O O O O O O
Malonester-Synthese Acetessigester-Synthese
Wiederholung:

FGI OH 1,2 C-C


CO2H
MgBr
+ O
Reduktion
Alternative:
Synthese

O O 1. EtOH, EtO O O Br
CO2Et
EtO OEt EtO OEt
CO2Et

1. H2O, OH
CO2H
2. H
Vorteil: kein Epoxid (giftiges Gas); keine Oxidation
Kapitel 13: Ein-Gruppen C-C Trennungen II – Carbonyle 1,2 C-C
Beispiel:
Retrosynthese
2x
C18H37 1,2 CC C18H37X O O

C2H5 COOH + EtO OEt


C2H5X
Synthese

O O 1. MeOH, MeO O O I C2 H5 CO2Me t-BuO


MeO OMe MeO OMe CO2Me

O O O O C18H37
C18H37I 1. H2O, OH
MeO OMe MeO OMe C2H5 COOH
2 H
2.
C2H5 H37C18 C2H5

1 3 Diole durch FGI (Reduktion) erhältlich


1,3-Diole
Kapitel 13: Ein-Gruppen C-C Trennungen II – Carbonyle 1,3 C-C

O 1,3 C-C O
Michael-Addition
R R1
R + R1
Problem: 1,2 oder 1,4-Angriff am Michael-System! Harte Nukleophile gehen
an CO (1,2), weiche Nukleophile addieren an die Doppelbindung (1,4).
Beispiel:
Retrosynthese Synthese

O O O O
1 3 C-C
1,3 CC
R-Li
R +
n-Bu3P, CuI
R R
erzeugt R2CuLi, weiches Alykl-
nukleophil
Bei Verwendung von steriscch gehinderten Carbonylverbindungen gelingt die
1,4-Addition auch mit Grignard-Reagenzien.
O

Mg, Et2O O O
Br MgBr
O
Kapitel 13: Ein-Gruppen C-C Trennungen II – Carbonyle 1,3 C-C
Beispiel:
Retrosynthese
OH
OH O
FGI O
= HO
H
EtO
Reduktion
HO unter kinetischer Angriff
große Substituenten Kontrolle von Hydrid
äquatorial
O 1,3 C-C O
EtO2C EtO2C +
Angriff erfolgt bei diesem Isomer
auf der dem Ester abgewandten
Seite

Edukt ist leicht zugänglich aus Acetessigester und Methylvinylketon – eine


sogenannte Robinson-Annelierung (s. späteres Kapitel).
Kapitel 13: Ein-Gruppen C-C Trennungen II – Carbonyle
O O O
α, β 1,3 C-C
O O

unges. CO
CO2Et CO2Et CO2Et
Synthese
y
O O O O
MgBr Racemat-
spaltung
+
CuI
CO2Et CO2Et CO2Et CO2Et
rac
OH
LiAlH4

Angriff von der


besser zugänglich
zugänglich-
HO
enSeite; kinetische
Kontrolle
Friedrich-Alexander
Friedrich- Alexander--Universität Institut für Organische Chemie
Kapitel 14: Strategie
Erlangen--Nürnberg
Erlangen VI - Regioselektivität Norbert Jux

Molekülsynthesen
Vorlesung
Vorles ng für Molekularwissenschaftler
Molek lar issenschaftler im
5.ten und 6.ten Fachsemester

Kapitel 14: Strategie VI - Regioselektivität


Kapitel 14: Strategie VI - Regioselektivität

Wiederholung:
Chemoselelktivität bedeutet, dass bei einer Reaktion eine funktionelle Gruppe
vor einer anderen bevorzugt wird.
Neu:
Regioselektivität bedeutet, dass bei einer Reaktion eine ganz bestimmte Stelle
einer funktionellen Gruppe
pp vor einen anderen Stelle bevorzugt
g wird.

Wiederholung:
Ambidente Nukleophile
p besitzen zwei reaktive Zentren:

O O
C N

z. B. C- versus N-Alyklierung z. B. C- versus O-Alyklierung

Ambidente Elektrophile:
O
Frage des Angriffs an CO oder an das Ende der Doppelbindung
OEt
Regioselektive Alkylierung
Kapitel 14: Strategie VI - Regioselektivität von Ketonen

Regioselektive Alkylierung von Ketonen


Schwierige Problematik;
Base,
MeI R1 R2 Grundsätzlich gilt:
Die höher substituierte Doppelbindung ist
O
die thermodynamisch stabilere, daher wird
R1 R2 Base,
B unter
t th
thermodynamischer
d i h K t ll
Kontrolle d
das
O MeI höher substituierte Enolat gebildet, welches
R1 R2 alkyliert wird. Unter kinetischer Kontrolle
O wird das weniger hoch substituierte Enolat
zur Reaktion gebracht.
Regioselektive Alkylierung
Kapitel 14: Strategie VI - Regioselektivität von Ketonen

Beispiel:
Retrosynthese

Ph
1,2 C-C 1,2 C-C
+ Ph X + X
O O O

Synthese
Ph
Ph
OEt 1. OEt OEt 1. OEt OEt 1. H2O, OH

O O 2
2. O O O O 2 H,
2. H Δ
Br 2.
2
Ph Br O
Aktivierung liefert
eindeutige Enolat-
bild
bildung!
!
Regioselektive Alkylierung
Kapitel 14: Strategie VI - Regioselektivität von Ketonen

Beispiel:
Retrosynthese
Ph Ph Ph 2x
1 1 C-C
1,1 CC FGI 1,2 C-C Ph Br
NMe2 OEt +
MeI
O O O
PrMgBr
+
CH2(CO2Et)2
Durch Überführen in Ester-Enolatchemie ist die Frage,
g , welche Seite des Ketons
enolisiert, hinfällig! Die Aktivierung ergibt bessere Resultate – Malonester-
synthese!
Synthese
y Ph
1. OEt 1. OEt 1. H2O, OH
CH2(CO2Et)2 EtO OEt EtO OEt
2 MeI
2. 2.
2 2. H,, Δ
O O O O
Ph Br
Ph Ph Ph
1. SOCl2 PM B
PrMgBr
OH NMe2
2. HNMe2
O O O
Regioselektivität bei
Kapitel 14: Strategie VI - Regioselektivität Michael-Reaktionen

Regioselektivität bei Michael-Reaktionen


Michael Reaktionen
Grundsätzlich gilt:
1. Das 1,4-Additionsprodukt ist das
thermodynamisch stabilere, da die
1,4-Addition Nu O C=O Bindung erhalten bleibt.
oder 2. Die 1,2-Addition ist eher reversibel
konjugierte Addition R1 R2 als die 1,4-Addition.
, Je stabiler also
O1 das Nukleophil, umso mehr wird die
4 Nu
3 2 1,4-Addition bevorzugt.
R1 R2
Nu 3. Kinetisch betrachtet ist die C=O-
Nu
N Position die härtere, das Ende der
1,2-Addition OH
oder R1 R2
C=C-Bindung die weichere. Harte,
direkte Addition sehr basische Nukleophile greifen
daher eher die C=O-Bindung an,
weiche Nukleophile addieren an die
C=C-Bindung.

Die Härte der C=O-Position wird auch durch die Wahl des Carbonylderivats
beeinflußt. Eine 1,2-Addition ist mit Aldehyden und Säurechloride eher zu
erwarten während Ketone und Ester eher 1,4-Additionen
erwarten, 1 4-Additionen liefern.
liefern Allerdings
kann hier keine generell gültige Aussage gemacht werden.
Kapitel 14: Strategie VI - Regioselektivität

1,4-Addition:
Neutralverbindungen wie Amine oder Alkohole, Thiolate (RS-), stabile Carbanionen,
u. U. Grignardverbindungen (besser CuLiR2-Variante);

1,2-Addition:
Lithiumorganyle NH2-, RO-, hydridische Reduktionsreagenzien;
Lithiumorganyle,

Hydrierung von Michael-Systemen


Michael Systemen

O Die katalytische Hydrierung verläuft


H2, Pd/C nicht
i ht ionisch,
i i h diedi schwächere
h ä h Bi d
Bindung
O R OEt
wird daher angegriffen. (sogenannte
R OEt konjugierte Reduktion)

α,β-ungesättigte Ester werden selektiv


LiAlH4 R OH durch LiAlH4 zu Allylalkoholen redu-
ziert. Für die entsprechenden Ketone
und Aldehyde wird NaBH4 verwendet.
Friedrich-Alexander
Friedrich- Alexander--Universität Institut für Organische Chemie
Kapitel 15: Alken-Synthesen
Erlangen--Nürnberg
Erlangen Norbert Jux

Molekülsynthesen
Vorlesung
Vorles ng für Molekularwissenschaftler
Molek lar issenschaftler im
5.ten und 6.ten Fachsemester

Kapitel 15: Alken-Synthesen


Alken Synthesen
Kapitel 15: Alken-Synthesen

Eliminierung von H2O – E1-Mechanismus

HO
H
+ + +

Nur brauchbar, wenn Eliminierung keine Produktgemische ergeben kann. Typische


Säuren: KHSO4, H3PO4, POCl3/Pyridin

Beispiel:
Retrosynthese
y
2x
FGI OH 1,1 C-C
Ph Ph
R R 2 PhMgBr + EtO2C R
Ph Dehydrati- Ph
sierung
Synthese POCl3,
2 PhMgBr OH P idi
Pyridin
Ph Ph
EtO2C R R R
Ph Ph
Kapitel 15: Alken-Synthesen
Eliminierung von HX – E2-Mechanismus
Mechanismus
Beispiel:
Retrosynthese
FGI Br FGI OH 1,2 C-C
R R R R + O
Dehydroha-
Dehydroha Substitution
logenierung
Synthese
OH PB 3
PBr Br
KOt-Bu
R R R

Dehydratisierungen können auch bei Dien-Synthesen zur Anwendung kommen.


Beispiel:
FGI HO 1,1 C
C-C
C
O

Dehydrati-
+
sierung
I2, Δ MgBr
Kapitel 15: Alken-Synthesen
Die Wittig-Reaktion
Wittig Reaktion O
PPh3 Base H R1
R Br R PPh3 R PPh3

Ph
Ph
O P Ph
Ph3P=O R1
H
1
H + R
R R
O
Beispiel:
p P-C
CC
C-C
Retrosynthese
+ H2C PPh3 MeI
Wittig

PHPh3 Br
P-C
C-C
+ CH2O
Wittig O
Exocyclische
Synthese pp
Doppelbindungg
1. PPh3 kaum durch
MeI H2C PPh3 Eliminierung
2.BuLi erzeugbar!
Kapitel 15: Alken-Synthesen
Die Wittig-Horner-Emmons-Reaktion
Wittig Horner Emmons Reaktion
Beispiel:
CO2Me
Retrosynthese
y O
C-C
O
+ EtO
P CO2Me
Wittig OEt

Synthese
y
P(OEt)3 O MeO O
Br CO2Me P CO2Me P CO2Me
EtO EtO
OEt OEt
(Arbuzov-Reaktion) nukleophiler als
Wittig-Reagenz
CO2Me
O
+ EtO P O
OEt
Kapitel 15: Alken-Synthesen
Stereoselektivität in Wittig-Reaktionen
Wittig Reaktionen
R2
PPh3 R1 R1
R1 + 2
R CHO R2 +
E (trans) Z (cis)
Stabilisierte Ylide,, also solche,, die Aryl-,
y , COR-,, C=C-,, CN-,, usw. Gruppen
pp tragen,
g ,
liefern mit Aldehyden überwiegend die E-Isomere. Ylide mit Alkylresten ergeben
überwiegend die Z-Isomere.
Beispiel:
B i i l
Retrosynthese
H FGI
O
Epoxidierung
H

C-C O
Ph3P +
Wittig
Kapitel 15: Alken-Synthesen
Dien Synthese via Wittig-Reaktion
Dien-Synthese Wittig Reaktion
Beispiel:
Retrosynthese C-C
C C besser, da stabiles
besser
R1 PPh3 2
+ R CHO Ylid trans-Alken
liefert
1 R2 Wittig
R
C-C
R1 gut, wenn R1, R2
CHO + R2 PPh3
Witti
Wittig Aryl ist

Als kleiner Leckerbissen:

Beispiel: Br PPh3 PPh3 PPh3 PPh3


Synthese
Br Ph3P

OH K2CO3 O - Ph3P=O O
PPh3

CHO CHO
PPh3 Chromen
Kapitel 15: Alken-Synthesen
Die McMurry-Reaktion
McMurry Reaktion (Reduktive Carbonylkupplung)

R1 R2 C-C R2 R2 "Aktiviertes Titan" R1 R2


2 O 2 O
1
R 2 R R 1
R1 R2 R1
McMurry TiCl4, Zn/Cu
TiCl4, LiAlH4
TiCl4, C8K
Gut für symmetrische Olefine; TiCl3, Zn
Die Reaktion toleriert i. d. R. bereits vorhandene
Doppel- und Dreifachbindungen, Halogene, Aromaten, Ether;
Carbonylverbindungen werden angegriffen.
p
Beispiel:
Synthese

OHC CHO TiCl4, C8K


THF
Kapitel 15: Alken-Synthesen
Die Olefin-Metathese
Olefin Metathese
R1 R3 C-C R1 R3
4
+
R 2 R Metathese R 2 R4
Mechanismus
M CH2
R1 + M M CH2
+
2 CH2
2 R1 2 R1 R
R R
R1 R3
M M
+ + M CH2
R1 R 2
R4 R3 R1 2 R 4 R2 R4
R R3
Katalysatoren

N N
P
Cl
Ru C Cl Ru CH
Cl H Cl
P O

N
S
O2
Kapitel 15: Alken-Synthesen
Beispiele:
Y Y

R1 X Katalysator X X = O, NH, CH2


Y = O,
O -
n R2 DCM oder n R2 = CH3, Cl, Br, F
DCE oder
Toluol

Katalysator
y
ROMP
Friedrich-Alexander
Friedrich- Alexander--Universität Institut für Organische Chemie
Kapitel 16: Alkine – Synthese
Erlangen--Nürnberg
Erlangen und Nutzen Norbert Jux

Molekülsynthesen
Vorlesung
Vorles ng für Molekularwissenschaftler
Molek lar issenschaftler im
5.ten und 6.ten Fachsemester

Kapitel 16: Alkine – Synthese und Nutzen


Kapitel 16: Alkine – Synthese und Nutzen

Eliminierung von 2 x HX
Beispiel:
Br
Br2 KOH

Br

O Cl Cl
PCl5 KOH

Abspaltung von 2 x N2
NH2
O N
2 N2H4 Pb(OAc)4

O N
H2N
Kapitel 16: Alkine – Synthese und Nutzen
Verwendung von Alkin-Bausteinen
NaNH2,
NH3 (fl.) H Na

H H
BrMg MgBr
EtMgBr
g Δ
H MgBr + Et
Et-H
H +
H H
Nukleophile!

H R R R1
RX Base R1X
O O

R 1
R 2 R1 R3 R2 R3
H H OH R R OH
R2 R2
O HO O HO
R1 R1
R1 R1
H R
Kapitel 16: Alkine – Synthese und Nutzen
Beispiel:
Retrosynthese

1,1 C
C-C
C
H H +
HO OH O

Synthese

1. Base
1 1. Base
1
H H H
2. 2.
HO HO OH
O O
Kapitel 16: Alkine – Synthese und Nutzen
Wichtige Reaktionen:
cis-Hydrierung mit:
Hydrierung R R1 - Lindlar-Katalysator: Pd-CaCO3
H2, Pd, BaSO4,
Chinolin
C o mit PbO vergiftet;
H H - Rosenmund-Katalysator:
R R1 Pd, BaSO4, mit Chinolin vergiftet.
Na,
N R H
NH3 (fl.) Reduktion zum trans-Alken über
1
H R anionische Zwischenstufen

Hydratisierung Hydratisierung liefert bei endstän-


H , Hg(II), O
g Alkinen immer das Methyl-
digen y
H2O
R H R keton. In anderen Fällen wird der
Angriff von Wasser an der
Stelleerfolgen,
g die das stabilere
Carbeniumion liefert.
O FGI C-C
R R H H + R-Br
R Br

Alkin-
Hydratisierung
Kapitel 16: Alkine – Synthese und Nutzen
Beispiel:
B i i l
Retrosynthese

O
Br FGI HO C-C HO
H

Synthese

HO 2 eq BuLi O 1. EtI HO PBr3 Br


H
2. H2O
Kapitel 16: Alkine – Synthese und Nutzen
Beispiel:
B i i l
Retrosynthese O OH
O O
FGI FGI

Hydratisierung Oxidation

+ H
OH O
Synthese
1. EtMgBr
g PDC

2. O

H
O O
H , H2O

NH
Kapitel 16: Alkine – Synthese und Nutzen
Beispiele:
B i i l
Synthese
OH Hg(II) OH

H , H2O
O
1 2 difunktionelle Verbindungen zugänglich!
1,2-difunktionelle

O
OH Hg(II)

H , H2 O

(tert. Alkohol wird dehydratisiert, Alkin wird hydratisiert!)


Friedrich--Alexander
Friedrich Alexander--Universität Institut für Organische Chemie
Kapitel 17: Zwei-Gruppen Trennungen – Diels-Alder-ReaktionenNorbert Jux
Erlangen--Nürnberg
Erlangen

Molekülsynthesen
Vorlesung
Vorles ng für Molekularwissenschaftler
Molek lar issenschaftler im
5.ten und 6.ten Fachsemester

Kapitel 17: Zwei


Zwei-Gruppen
Gruppen Trennungen –
Diels-Alder-Reaktionen
Kapitel 17: Zwei-Gruppen Trennungen – Diels-Alder-Reaktionen

O H O H H
O O
O
H O O
O O
regio- und stereoselektiv

Retrosynthese
EWG EWG
+
Diels-Alder
EWG: electron-withdrawing group
Kapitel 17: Zwei-Gruppen Trennungen – Diels-Alder-Reaktionen

Beispiel:
Retrosynthese

CHO CHO
+
Diels-Alder

Synthese
CHO CHO
100 °C
+
Bombenrohr
(Autoklav)

Beispiel:
Retrosynthese
CO2Et
FGI CO2Et
EtO2C
+
Ester-
Ester Diels Alder
Diels-Alder CO2Et
pyrolyse
Kapitel 17: Zwei-Gruppen Trennungen – Diels-Alder-Reaktionen

Esterpyrolyse O

H OEt
O > 250 °C
C O O > 250 °C
C O
H OEt H OEt
H O H O

Stereospezifität und Stereoselektivität


CO2Me CO2Me
150 °C
C
+
MeO2C Bombenrohr CO2Me
(Autoklav)

Stellung der Substituenten im Dienophil bleibt erhalten!


Ph Ph H
CO2Me
CO2Me
+
CO2Me
CO2Me Ph H
Ph
Stellung der Substituenten im Dien bleibt erhalten!
Kapitel 17: Zwei-Gruppen Trennungen – Diels-Alder-Reaktionen

Endo Selektivität
Endo-Selektivität
O
O H
O H
+ O + O
O H O
H O O

exo-Produkt endo-Produkt
as e
Das endo-Produkt
do odu t wirdd üb
üblicherweise
c e e se geb
gebildet;
det;
endo ist das kinetische, exo das thermo-
dynamische Produkt.
Kapitel 17: Zwei-Gruppen Trennungen – Diels-Alder-Reaktionen

Beispiel 1:

CHO CHO
+

Problem: welche Stellung


g haben die Substituenten am 6-Ring
g ((drei Stereozentren)?
)

H
OHC H OHC H H CHO
OHC H
H H H
H
= H
=
H H
Kapitel 17: Zwei-Gruppen Trennungen – Diels-Alder-Reaktionen

Beispiel 2:

O O
Ph H Ph
H O O

N + N

H O Diels-Alder
H O

O
Ph O
O Ph
H
H
EtN
H
H
O
Kapitel 17: Zwei-Gruppen Trennungen – Diels-Alder-Reaktionen

Regioselektivität
O
SnCl4
+
O O
„ortho“ Produkt „meta“ Produkt

O
SnCl4
+
O O

„para“ Produkt „meta“ Produkt

Die Diels-Alder-Reaktion ist ortho/para-


spezifisch.
Kapitel 17: Zwei-Gruppen Trennungen – Diels-Alder-Reaktionen

„Versteckte“
Versteckte“ Dienophile und Diene
O OSiMe3
1. LDA
R1 2 R1
R 2. TMS-Cl R2 Silyl Enolether
Silyl-Enolether

OSiMe3 OSiMe3 H OH
R1
R2
+

O O

O N N Enamin
1
H 1
R R
R2 H , -H2O R2
Kapitel 17: Zwei-Gruppen Trennungen – Diels-Alder-Reaktionen

O
1. LDA O

O 2. TMS-Cl OSiMe3 Me3SiO

O
H

Me2NH O
H , -H2O O
O
NMe2 NMe2
Kapitel 17: Zwei-Gruppen Trennungen – Diels-Alder-Reaktionen

Weitere nützliche FGI für Diels-Alder-Reaktionen


Diels Alder Reaktionen

O O
FGI
+
Wittig
g Diels-Alder

H HO H O H
C-O FGI
O O
H Ether H Reduktion
HO O H
O

O +
Diels Alder
Diels-Alder
O
Friedrich--Alexander
Friedrich Alexander--Universität Institut für Organische Chemie
Kapitel 18: Strategie VIII – Carbonylkondensationen
Erlangen--Nürnberg
Erlangen Norbert Jux

Molekülsynthesen
Vorlesung
Vorles ng für Molekularwissenschaftler
Molek lar issenschaftler im
5.ten und 6.ten Fachsemester

Kapitel 18: Strategie VIII –


Carbonylkondensationen
Kapitel 18: Strategie VIII – Carbonylkondensationen

Carbonylkondensationen liefern (in erster Näherung) 1,3-difunktionalisierte


Verbindungen. Außerdem dienen solche Carbonylverbindungen als
Ausgangsmaterialien für die verschiedensten 1,3-disubstituierten Moleküle.

OAc
OH OH 1 3 2
1 2
2 3 NH2 1 3

OO

OH 1,3-difunkt. 1,3-diCO
O O OH O OH

R1 R2 R1 R2 R1 R2
Kapitel 18: Strategie VIII – Carbonylkondensationen

Natürliche bzw.
bzw ″logische″
logische Synthone: 1,2-Addition
1 2 Addition

Nukleophil
p p
Elektrophil
Synthon Reagenz

O OH OH O

X X Y R1 Y R1
R R Y=H Aldehyd
y
Enolat (basisch) Enol (sauer) Alkyl Keton
X=H Aldehyd Aryl Arylketon
OAlkyl Ester Reaktionsprodukt:
p
N(Alkyl)2 sek. Amid β-Hydroxy-carbonylverbindung
Alkyl Keton O O
Aryl Arylketon
R1 Z R1
Z = Cl, OR2
Reaktionsprodukt:
1,3-Dicarbonylverbindung
Kapitel 18: Strategie VIII – Carbonylkondensationen

Natürliche bzw.
bzw ″logische″
logische Synthone: 1,4-Addition
1 4 Addition (Michael)

Nukleophil Elektrophil
Synthon Reagenz

O O

R1 R1

O O 2 LDA O O 1. E O O
E
OR OR 2. H , H2O OR
Kapitel 18: Strategie VIII – Carbonylkondensationen

Säurestärken organischer Verbindungen und die zur Deprotonierung ver


ver-
wendeten Basen - I

Organische pKS der


p
Verbindung pKS Base konjugierten Säure Erzeugung
käuflich/
Alkyl-H aliphatisch 42 n-BuLi/RMgBr 42/42 RBr + Mg

Phenyl-H aromatisch 40 PhLi 40 käuflich


CH2=CHCH2-H allylisch 38
käuflich/
PhenylCH2-H benzylisch 37 NaH/R2NLi 37?/36 R2NH+ n-BuLi LDA
Na + NH3 fl./
Me(SO)CH2-H DMSO 35 NH2 /Me(SO)CH2 35/35 NaH + DMSO
Ph3C-H 30 Ph3C 30
HC≡C-H 25 25
NCCH2-H Acetonitril 25 25
EtO2CCH2-H Ethylacetat 25 25
CH3(CO)CH2-H Aceton 20 20
Kapitel 18: Strategie VIII – Carbonylkondensationen

Säurestärken organischer Verbindungen und die zur Deprotonierung ver


ver-
wendeten Basen - II

Organische pKS der


p
Verbindung pKS Base konjugierten Säure Erzeugung

Ph(CO)CH2-H Acetophenon 19 t-BuOK 19 käuflich


Ph3P CH2-H Wittig-Vorstufe 18 EtO , MeO 18 Na + ROH
CH3(CO)CClH-H 17
Ph(CO)CPhH-H 16 OH 16 käuflich
(EtO2C)2CH-H Malonester 13
EtO2CC(CO)H2-H Acetessigester 11
O2NCH2-H Nitromethan 10 Na2CO3/R3N 10 käuflich
EtO2CC(CN)H2-H Cyanethylacetat 9
EtO2CC(P Ph3)H-H 6 NaHCO3/AcO /Pyridin 6/5/5 käuflich
Friedrich--Alexander
Friedrich Alexander--Universität
Zwei-Gruppen-Trennungen Institut und
– 1,3-Difunktionalisierte für Organische Chemie
α,β-ungesättigte
Kapitel 19:
Erlangen--Nürnberg
Erlangen Norbert Jux
Carbonylverbindungen

Molekülsynthesen
Vorlesung
Vorles ng für Molekularwissenschaftler
Molek lar issenschaftler im
5.ten und 6.ten Fachsemester

Kapitel 19: Zwei-Gruppen-Trennungen


Zwei Gruppen Trennungen –
1,3-Difunktionalisierte und α,β-
ungesättigte Carbonylverbindungen
Kapitel 19: Zwei-Gruppen-Trennungen – 1,3-Difunktionalisierte und α,β-ungesättigte
Carbonylverbindungen

O O 1,3-diCO O O O
1 2 1
+ =
R R R R2 X R2

O FGI O OH ,
1,3-diCO O OH O
+ =
R1 R2 R1 R 2
R 1
R2 H R2
Dehydratation
y
Kapitel 19: Zwei-Gruppen-Trennungen – 1,3-Difunktionalisierte und α,β-ungesättigte
Carbonylverbindungen

1 3 Dicarbonylverbindungen
1,3-Dicarbonylverbindungen

Beispiel
Retrosynthese: 1 3 diCO
1,3-diCO
O O O O
+
Ph Ph EtO

Synthese:

O O O

Ph
H + OEt
Ph OEt

O O O O O O

Ph OEt Ph Ph
H
1. Gleichgewichtsreaktionen!
2. Stöchiometrische Menge an
Base notwendig!
Kapitel 19: Zwei-Gruppen-Trennungen – 1,3-Difunktionalisierte und α,β-ungesättigte
Carbonylverbindungen

Beispiel
Retrosynthese:

O O
a) O a)
O
b) + EtO

O O
woher? heikel, da sterisch
b) stark gehindert!

O O O

OEt O
OEt OEt +
O O

symmetrisches Edukt!
Kapitel 19: Zwei-Gruppen-Trennungen – 1,3-Difunktionalisierte und α,β-ungesättigte
Carbonylverbindungen

Synthese:

O O O
O
OEt OEt
OEt + OEt

O O
O
O

O
Kapitel 19: Zwei-Gruppen-Trennungen – 1,3-Difunktionalisierte und α,β-ungesättigte
Carbonylverbindungen

Intramolekulare Variante
O a) O
a) O
CO2Et
b) + EtO OEt

wenigg elegant;
g ; nur ggelegentlich
g zur
b) Aktivierung benutzt

O
OEt
CO2Et CO2Et
= EtO2C
Dieckmannsche Esterkondensation
(intramolekulare Variante der Claisenschen Esterkondensation)
H t
Heterocyclen-Synthese
l S th
O
EtO2C CO2Et CO2Et
OEt
MeNH2 +2 CO2Et
N N
Kapitel 19: Zwei-Gruppen-Trennungen – 1,3-Difunktionalisierte und α,β-ungesättigte
Carbonylverbindungen

Synthese symmetrischer Ketone

CO2Et 1. OH,, H2O


OEt
R CO2Et R R R R
2. H , Δ
O O

β-Hydroxy-carbonylverbindungen

O OH 1,3-diCO O O
+

Base

Möglichkeiten der FGI berücksichtigen!


Kapitel 19: Zwei-Gruppen-Trennungen – 1,3-Difunktionalisierte und α,β-ungesättigte
Carbonylverbindungen

Beispiel
Retrosynthese:
O O O
Wittig
g 1,3-diCO
,
Ph +
O OEt O

Synthese:
+ Ph3P Ph

O OH O
Ph3P Ph
NaOH CrO3
2x O O TM
Pyridin
Aldehyd ist reaktiver,
Stabilisiertes Ylid liefert trans-Olefin
α,β-ungesättigte
,β g g Carbonylverbindungen
y g

OH O Säure O
oder Reaktion häufig
g
nicht vermeidbar!
Base
Kapitel 19: Zwei-Gruppen-Trennungen – 1,3-Difunktionalisierte und α,β-ungesättigte
Carbonylverbindungen

O FGI OH O 1,3-diCO O
2x
Dehydratisierung

O α,β O
2x
gut für symmetrische Edukte bzw. Edukte unterschiedlicher Reaktivität;
ansonsten Frage nach Regioselektivität

O O
α,β
O O O O
O +
Base
Kapitel 19: Zwei-Gruppen-Trennungen – 1,3-Difunktionalisierte und α,β-ungesättigte
Carbonylverbindungen

Beispiel
Retrosynthese:
α,β
Ph Ph O +
CHO CHO

Synthese:
Üb
Überschuss
h
NaOH, H2O,
Ph O + EtOH
Ph
CHO CHO
Überschuss an Benzaldehyd verhindert Selbstkondensation des aliphatischen
Aldehyds – nur brauchbar bei Reaktionen mit billigen Edukten!
Kapitel 19: Zwei-Gruppen-Trennungen – 1,3-Difunktionalisierte und α,β-ungesättigte
Carbonylverbindungen

Beispiel
Retrosynthese:
O C-X α,β
O +
CONH2 Epoxidierung CO2H CO2H

beide Komponenten haben gleiches


Synthese: C-Gerüst (C4)

Base Ag2O
2x O
CHO CO2H

1. SOCl2 RCO3H O

2. NH3 CONH2 CONH2


Friedrich--Alexander
Friedrich Alexander--Universität Institut für Organische Chemie
Kapitel 20: Strategie IX – Kontrolle in Carbonylkondensationsreaktionen
Erlangen--Nürnberg
Erlangen Norbert Jux

Molekülsynthesen
Vorlesung
Vorles ng für Molekularwissenschaftler
Molek lar issenschaftler im
5.ten und 6.ten Fachsemester

Kapitel 20: Strategie IX – Kontrolle in


Carbonylkondensationsreaktionen
Kapitel 20: Strategie IX – Kontrolle in Carbonylkondensationsreaktionen

Beispiel
Retrosynthese:
α,β
O
Ph Ph +
O O
enolisierbare
li i b P iti
Positionen
Synthese:

B
Base O
Ph Ph Ph
O O O OH

unbrauchbar!!!
b hb !!!
elektrophile Zentren
Grundsätzliche Fragen:
g
1. Welche Carbonylverbindung enolisiert?
2. Welche Seite bei unsymmetrischen Ketonen wird enolisiert?
3. Welche Carbonylverbindung reagiert als Elektrophil?

oder anders gefragt: Wie kontrolliere ich gemischte Carbonylkondensationen?


Kapitel 20: Strategie IX – Kontrolle in Carbonylkondensationsreaktionen

Reaktivität von Carbonylverbindungen

Stabilität des Enols/Enolats

Elektrophilie

R-CONR′2 R-CO2R′ (R-CO)2O R-COCl


R-CO-R′ R-CHO

Die am leichtesten enolisierbaren Carbonylverbindungen sind auch die


elektrophilsten! Begründung: Substituenten mit –I und/oder –M-Effekten
erhöhen sowohl den elektrophilen Charakter des Carbonyl-
Kohlenstoffatoms als auch durch eben diese Effekte die Stabilität eines
Carbanions. Substituenten mit +I und/oder +M-Effekten wirken entgegen
gesetzt.
Ester, Aldehyde, Amide, Säurechloride können nur auf einer Seite
reagieren – Probleme machen nur unsymmetrische Ketone.
Kapitel 20: Strategie IX – Kontrolle in Carbonylkondensationsreaktionen

Selbstkondensationen
Wenn eine Carbonylverbindung mit sich selbst zur Reaktion gebracht wird,
erübrigen sich Fragen der Chemoselektivität. Ausnahme: unsymmetrische
Ketone!
Beispiele: OH
Base
CHO
CHO

O
Al(O-tBu)3
O OH

O
H

CO2Et
i
PrMgBr
g
Ph CO2Et Ph Ph
O
Kapitel 20: Strategie IX – Kontrolle in Carbonylkondensationsreaktionen

Beispiel:
O O OH O
Base

O kinetische Kontrolle
(z B.
(z. B LDA,
LDA -78
78 °C)
C)

OH

Säure
O OH O
thermodynamische Kontrolle
((z. B. p
p-TosOH))

Unsymmetrische Ketone ergeben bei der Reaktion mit Säure oder mit Base
unterschiedliche Produkte. Umsetzung mit Base führt zum Entfernung des
acidesten
id t P t
Protons (ki ti h Kontrolle),
(kinetische K t ll ) Säurebehandlung
Sä b h dl li f t über
liefert üb eine
i
Gleichgewichtseinstellung das stabilere, höher substituierte Enol
(thermodynamische Kontrolle).
Kapitel 20: Strategie IX – Kontrolle in Carbonylkondensationsreaktionen

Intramolekulare Kondensationen

a OH
O O
O O

a
=
= O
O

b b O O
HO

Sowohl unter sauren als auch basischen Bedingungen entsteht der Sechsring
(Route a). Unter sauren Bedingungen findet Wasserabspaltung statt.

Fünf- und Sechsringe werden deutlich bevorzugt gebildet.


Fünf

Kleine Ringe, insbesondere Dreiringe sind nicht durch Kondensationsreaktionen


erhältlich ((Reversibilität des Angriffs
g auf die Carbonylgruppe)!
y g pp )

Erinnerung: siehe Ergebnis der Dieckmann-Kondensation!


Kapitel 20: Strategie IX – Kontrolle in Carbonylkondensationsreaktionen

Kreuzkondensationen mit Verbindungen, die nicht enolisieren können


O
1 2 R1, R2 = H,
H OEt,
OEt Cl,
Cl Ar,
A tAlk,
Alk CO2Et
R R

O O O O
z. B.: H Ph OEt H H Cl OEt

Beispiel:
a CO2Et bislang
g als Trennung
g
Ar Br + nicht gut/unbekannt
CO2Et CO2Et
Ar b
a CO2Et b
O
Ar + Möglichkeit zur Einführung
CO2Et EtO OEt einer aktivierenden Gruppe
NaH
Kapitel 20: Strategie IX – Kontrolle in Carbonylkondensationsreaktionen

Beispiel
Synthese:
O Base Ph Aldehyd ist viel reaktiver als
H3C CHO + Ph Ph X Ph CHO
Diphenylketon!

Daher Warnung:
Base
Reaktivität der Komponenten
CHO b
beachten!
ht !

hti die
Wichtig:
Wi di als
l Elektrophil
El kt hil vorgesehene
h K
Komponente
t muss elektrophiler
l kt hil seini
als die Enol/Enolat-Komponente
Beispiel
Retrosynthese:
O α,β O O Nur Keton kann enolisieren,
Ar1 Ar2 Ar1 + Ar2 H
y ist elektrophiler!
Aldehyd p

Synthese: O O B
Base O
+ „Chalcon“
Ar1 Ar2 H Ar1 Ar2
Kapitel 20: Strategie IX – Kontrolle in Carbonylkondensationsreaktionen

Beispiel O
α,β
β O
Retroynthese: CO2H
+ CHO
CO2H Nur Keton kann
enolisieren Aldehyd
enolisieren,
ist elektrophiler!
O Aber: Regiochemie
Synthese:
y O H3PO4 ist wichtig,
wichtig daher
CO2H
+ CHO säurekatalysierte
CO2H Reaktion!
Beispiel
p
Retroynthese:
O
O O 1,3-diCO O
CO2Me
M
O
MeO2C OMe CO2Me
+ OMe
O
O O
Synthese: 1,3-diX

O O Base O O
MeOH
OMe M O 2C
MeO OM
OMe
CO2Me
CO2Me
Kapitel 20: Strategie IX – Kontrolle in Carbonylkondensationsreaktionen

Formaldehyd – die ideale, nicht enolisierbare Carbonylkomponente?

Beispiel CH2O, HO OH dreimal Aldol, dann


Synthese: H3C CHO
Base Cannizzaro
HO OH

Formaldehyd ist extrem reaktiv, Kontrolle ist ausgesprochen schwierig!

Daher: Formaldehyd-Äquivalente mit geringerer Reaktivität gesucht!

Beispiel H
Synthese: CH2O + HNR2 H2C NR2 H2C NHR2

O OH O
H H2C NR2 Mannich-Reaktion
2 2 2
R R R NR2
R1 R1 R1
Häufige Folgechemie:
O O O
MeI B
Base
2
R NR2 R2 NR2 R2
R1 R1 R1
Kapitel 20: Strategie IX – Kontrolle in Carbonylkondensationsreaktionen

Beispiel
OMe OMe OMe
Retrosynthese:
O O C-O O
C-O FGI

O OH
O Acetal OH 1,2-diX

OM
OMe OM
OMe OMe
Mannich C-C
O O

R2N Friedel-Crafts
Synthese:
1. Me2NH,
OMe CH COCl, OMe CH2O, HCl
C C OMe
3COCl NaHCO3
O 2. NaHCO3 O
AlCl3
3. MeI
NR2

OMe OMe OMe

H2O2, H , H2O O Me2CO


O O
TM
OH H
OH
O OH
Kapitel 20: Strategie IX – Kontrolle in Carbonylkondensationsreaktionen

K
Kreuzkondensationen
k d ti mit
it spezifischen
ifi h Enol-Äquivalenten
E lÄ i l t
Aktivierung von Ketonen mittels –CO2Et zur regioselektiven Alkylierung bereits
bekannt
O Base
Beispiel
Synthese:
H3C CHO + OEt X CO2Et

Base
CHO
Beispiel
Synthese:
O O O O -H
H2O O O
HOA
HOAc,
EtO OEt
+ H3C CHO
EtO OEt EtO OEt
R2NH
HO
1. HO , H2O
Extrem milde Reaktionsbedingungen
2. H , Δ CO2Et für den Kondensationsschritt, damit
3. EtOH, H die schnellste Reaktion abläuft (kin.
Knoevenagel-Reaktion Kontrolle).
Kapitel 20: Strategie IX – Kontrolle in Carbonylkondensationsreaktionen

Beispiel
B i i l α β
α,
CN CN
Retrosynthese u. O +
Synthese: CONH2 CONH2
NH4OAc,
OAc HOAc,
HOAc

reflux, -H2O
Beispiel
p
Retrosynthese:
Ph
Diels-Alder Ph OHC
Ph α, β
+ +
CO2Et EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et
CO2Et

Synthese:
Ph
Ph HOAc,, Δ Ph
EtO2C CO2Et + OHC +
R2NH EtO2C CO2Et
CO2Et
CO2Et
Kapitel 20: Strategie IX – Kontrolle in Carbonylkondensationsreaktionen

S th
Synthese von 1,3-Dicarbonylverbindungen
1 3 Di b l bi d
Beispiel
Retrosynthese:
y
O O O
1,3-diX 1,3-diCO O
+ X
Ph O Ph OH Ph O Ph O
aktivieren
Synthese:
O
OEt O
EtO2C Cl EtO2C
Mg,
g, O
Mg
Ph O EtOH Ph O Ph O
O O
EtO2C 1. HO , H2O

Ph O 2. H , Δ Ph O
Kapitel 20: Strategie IX – Kontrolle in Carbonylkondensationsreaktionen

Witti und
Wittig- d Reformatsky-Reaktion
R f t k R kti
Wittig-Reaktion und Varianten bekannt (Kap. 15). Grundsätzlich erzeugt man
gezielt Enolat- oder Enoläquivalente,
g q , d.h. es stellt sich nicht die Frage,
g , welche
Carbonylverbindung bei einer Kreuzkondensation enolisiert!
HO
CO2Et O R1 R2
Reformatsky-Reaktion
Zn R1 R2
Br CO2Et BrZn CO2Et BrZn CO2Et

Beispiel
Retrosynthese: 1,3-diCO
OH
O + CO2Et
CO2Et
Synthese:
1. Zn OH
Br CO2Et
2. Et2CO CO2Et
Kapitel 20: Strategie IX – Kontrolle in Carbonylkondensationsreaktionen

Beispiel OH
1,3-diCO FGI
Retrosynthese: O
CO2H + CO2H CO2Et
HO HO

FGI

Mannich-
Mannich
1,3-diX Kaskade
O O O
A O
AcO
Synthese:
CH2O,
Et2NH 1. MeI AcOH
O H O O 12 h O
2. EtO
N AcO

OH OH
BrZn CO2Et 1 HO , H2O
1.
CO2Et CO2H
AcO 2. H HO
Kapitel 20: Strategie IX – Kontrolle in Carbonylkondensationsreaktionen

E
Enamine
i
H NR2
NR2
R1 CHO + R2NH R1 R1
-H2O

Insbesondere gut geeignet für den Einsatz bei Aldehyden, denn deren Elektrophile
wird unterdrückt! Auch mit Säurechloriden gut verwendbar.

E E H , H2 O E
NR2 NR2 O
R1 R1 R1

Beispiel O
Retrosynthese: O α, β
+ O

Synthese:
O O
O
O N N O
N ,H O H , H2O
H
- H2 O
Kapitel 20: Strategie IX – Kontrolle in Carbonylkondensationsreaktionen

Th
Thermodynamische
d i h Kontrolle
K t ll durch
d h Einstellung
Ei t ll d Gleichgewichts
des Gl i h i ht
Insbesondere bei der Reaktion unsymmetrischer Ketone von Interesse.
Beispiel
B i i l
Synthese: O O O O
O Ph O
PhCHO
+ Ph Ph
Base
wird dem GGW
entzogen
Beispiel
Synthese:
O OHC O O O O
R HCO2Et R R CHO R
+
Base Base
wird dem GGW
entzogen
Gleichgewicht verschiebt sich in Richtung stabiler Enolate; dadurch wird auch
Weiterreaktion verhindert.
Friedrich-Alexander-Universität
Friedrich-Alexander -Universität
Zwei-Gruppen-Trennungen Institut für Organische Chemie
III – 1,5-DifunktionalisierteInstitut für Organische
Verbindungen, Chemie
Michael-Addition
Kapitel 21:
Erlangen-Nürnberg
und Robinson-Annelierung Norbert Jux

Molekülsynthesen
Vorlesung für Molekularwissenschaftler im 5.ten
und 6.ten Fachsemester

Kapitel 21: Zwei-Gruppen-Trennungen III –


1,5-Difunktionalisierte Verbindungen,
Michael-Addition und Robinson-Annelierung
Zwei-Gruppen-Trennungen III – 1,5-Difunktionalisierte Verbindungen, Michael-Addition
Kapitel 21: und Robinson-Annelierung

a)
1,5-diCO O O
+
R1 R2
O a) b) O

R1 R2
b)
1,5-diCO O O
+
R1 R2
Reaktionskontrolle wichtig; Aktivierung wie bekannt
1,5-Dicarbonylverbindungen

Beispiel
Synthese:
O
1. NaOEt O O 1. OH , H2O O O
R1
O R1 R2 R1 R2
O OEt
2. 2. H , Δ
R2 O OEt
Zwei-Gruppen-Trennungen III – 1,5-Difunktionalisierte Verbindungen, Michael-Addition
Kapitel 21: und Robinson-Annelierung

1,3-Dicarbonylverbindungen

Beispiel
Retrosynthese:

O O
1
1,5-diCO
2 O O O
3
5
CO2H
+ OH
= EtO OEt
4
Zyklen intakt lassen!

Synthese:

O O O
O O
NaOEt 1. OH , H2O
+ EtO OEt
CO2Et CO2H
2. H , Δ
CO2Et
Zwei-Gruppen-Trennungen III – 1,5-Difunktionalisierte Verbindungen, Michael-Addition
Kapitel 21: und Robinson-Annelierung

Beispiel
Retrosynthese:

O OMe NH2 OMe


N NH2CH(OMe)2
CH(OMe)2 = MeO OMe

reduzierende
FGI Aminierung

OMe O OMe FGA OMe O OMe

MeO OMe MeO OMe


CO2Et symmetrisches
Keton! (Kap. 19)

O OMe O O O
2x EtO 5
4 2
OMe CHO + = EtO OEt
3 1 OEt
Zwei-Gruppen-Trennungen III – 1,5-Difunktionalisierte Verbindungen, Michael-Addition
Kapitel 21: und Robinson-Annelierung

Synthese:
OMe
O O NaOMe, HC(OMe)3
MeO2C MeO2C
O OMe
MeO OMe CO2Me H CO2Me
CHO

NaCl, OMe NaH OMe O OMe


MeO2C
nasses DMF OMe MeO OMe
CO2Et

OMe O OMe OMe NH2 OMe


NaCl, NH4OAc

nasses DMF MeO OMe MeO OMe


NaCNBH3
Zwei-Gruppen-Trennungen III – 1,5-Difunktionalisierte Verbindungen, Michael-Addition
Kapitel 21: und Robinson-Annelierung

Aktivierung durch Enamine


Synthese:

O
N N N O
H
+ CO2Me
OMe
H

N O H O O

OMe H2O OMe

Enamine liefern einfache und saubere Methode der Aktivierung;


besonders geeignet für reaktive Aldehyde
Zwei-Gruppen-Trennungen III – 1,5-Difunktionalisierte Verbindungen, Michael-Addition
Kapitel 21: und Robinson-Annelierung

Michael-Akzeptoren via Mannich-Reaktion


Synthese:

O O O
Me2NH,
CH2O NMe2 MeI NMe3
I
H

O O
NaOEt NaOEt CO2Et

CO2Et
O O

EtO OEt

Vinylketone sind nicht übermäßig stabil. Herstellung in situ ist oft empfehlenswert
Zwei-Gruppen-Trennungen III – 1,5-Difunktionalisierte Verbindungen, Michael-Addition
Kapitel 21: und Robinson-Annelierung

Die Robinson-Annelierung
Retrosynthese:
O
O O
α, β-unges. CO2Et
CO2Et Carbonylverb. CO2Et
O 1,5-diCO
O +
Ph Ph Ph Ph
Ph Ph

Als Robinson-Annelierung bezeichnet man eine Zweistufenreaktion, die aus


einer ersten Michael-Addition und einer unmittelbar folgenden
intramolekularen Aldolreaktion besteht.

Synthese:
O
O O CO2Et
NaOEt
+ CO2Et
Ph Ph
Ph Ph
Zwei-Gruppen-Trennungen III – 1,5-Difunktionalisierte Verbindungen, Michael-Addition
Kapitel 21: und Robinson-Annelierung

Beispiel
Retrosynthese:

O
O α, β-unges. O
Carbonylverb.

O O O O

O
O EtO2C CO2Et
1,5-diCO 1,3-diCO EtO 1,5-diCO
O +
+
O O O

Bizyklen durch zwei konsekutive Robinson-Annelierungen


Zwei-Gruppen-Trennungen III – 1,5-Difunktionalisierte Verbindungen, Michael-Addition
Kapitel 21: und Robinson-Annelierung

Synthese:

EtO2C CO2Et O
O
CO2Et
+ NaOEt EtO CO2Et 1. OH , H2O

O O O 2. H , Δ

O O O
O N
H

O KOH (cat.), O O O
H
MeOH wird hier
ausnahmsweise
isoliert; wahrscheinlich
zur Racematspaltung!
Zwei-Gruppen-Trennungen III – 1,5-Difunktionalisierte Verbindungen, Michael-Addition
Kapitel 21: und Robinson-Annelierung

Cyclohexanderivate durch Robinson-Annelierung


O O

Häufig findet bei der Robinson-Annelierung von 1,5-Diketoverbindungen als


abschließende Reaktion eine Wasserabspaltung statt. Die entstehenden
Cyclohexenone sind stabiler als nicht dehydratisierte Produkte.
Beispiel:

O
OH b) a) O

×
NaOEt a) NaOEt
b) O

CO2Et CO2Et CO2Et


Friedrich-Alexander-Universität
Friedrich-Alexander-Universität Institut für Organische Chemie
Institut für Organische Chemie
Kapitel 22: Strategie
Erlangen-Nürnberg X – Verwendung aliphatischer Nitroverbindungen
Norbert Jux

Molekülsynthesen
Vorlesung für Molekularwissenschaftler im 5.ten
und 6.ten Fachsemester

Kapitel 22: Strategie X – Verwendung


aliphatischer Nitroverbindungen
Kapitel 22: Strategie X – Verwendung aliphatischer Nitroverbindungen

Nitro-Enolate

O OH , H2O O O
R N R N R N
O O O
pKS = 18! NO2 entspricht zwei Estergruppen!

Nitroverbindungen sind enolisierbar, sind aber im Gegensatz zu Carbonyl-


verbindungen nicht nukleophil angreifbar, d. h. sie gehen keine Selbstkon-
densationen ein.

Reduktion von organischen aliphatischen Nitroverbindungen

LiAlH4
O
R N R NH2
oder H2, Pd/C
O

R2 R2
O TiCl3
1
R N R1 O
O
Kapitel 22: Strategie X – Verwendung aliphatischer Nitroverbindungen

Alkylierung von Nitroverbindungen

Beispiel:
Retrosynthese:
Cl
NH2 FGI NO2
NO2
+
Cl Reduktion Cl Cl

primäres Amine an tertiärem Zentren!


Durch Alkylierung von Nitromethan sind höher substituierte Nitroverbindungen
zugänglich.
Reaktion mit Aldehyden/Ketonen

Beispiel:
Synthese:

R2 CH3NO2, R 2 - H2 O R2 H2, Pd/C R2


NO2 NO2 NO2
R1 O Base R1 OH R1 R1
Henry-Reaktion gutes Michael-System!
Kapitel 22: Strategie X – Verwendung aliphatischer Nitroverbindungen

Beispiel:
Retrosynthese:

FGI α, β
H2N H2N H2N O
NH2 NO2
Reduktion

FGI 1,5-diCO
O + O
NC NC
Reduktion

Synthese:

NC CH3NO2, P2O5
O O
NaOH NC NC NO2
NEt3
OH

H2, Co/Ni
H2N
NC NO2 NH2
Kapitel 22: Strategie X – Verwendung aliphatischer Nitroverbindungen

Nitroolefine in Diels-Alder-Reaktionen und Folgechemie


NO2 NO2 NH2
H2, Kat.
+ R1 R1
R1 R2 R2 R2
kann interessante
Chemie ergeben…
Beispiel:
Retrosynthese:

Ph C-N Ph FGI Ph

NHEt reduktive NH2 Reduktion NO2 Diels-Alder-


Aminierung + Reaktion
O

NO2 α, β
+ Ph O + CH3NO2
Ph
Kapitel 22: Strategie X – Verwendung aliphatischer Nitroverbindungen

Nitroverbindungen als Nukleophile in Michael-Reaktionen


Beispiel
Retrosynthese:
C-N FGI
O EtO2C NH2 EtO2C NO2
N
H Amid Reduktion

"1,5-diCO"
EtO2C + NO2
Synthese:

EtO2C H2, Kat.


O N
NO2 EtO2C NO2
R4N OH H

Intramolekulare Zyklisierung durch Thorpe-Ingold-Effekt stark begünstigt!


(zwei geminale Methylgruppen erzwingen eine für die intramolekulare
Kondensation geeignete Konformation
Kapitel 22: Strategie X – Verwendung aliphatischer Nitroverbindungen

Ketone aus Nitroverbindungen


R2 R2
O TiCl3
1
R N R1 O
O
Beispiel
Retrosynthese:

α, β O
FGI
+ +
O NO2 NO2
Diels-Alder- CH3NO2
Reaktion
″ungewöhnliche″
Substitution
FGI
FGI

+
OSiMe3 Diels-Alder- OSiMe3 Enolether O
Reaktion
Friedrich-Alexander-Universität
Friedrich-Alexander -Universität Institut für Organische Chemie
Institut füVerbindungen
r Organische Chemie
Kapitel 23: Zwei-Gruppen-Trennungen
Erlangen-Nürnberg IV – 1,2-Difunktionalisierte
Norbert Jux

Molekülsynthesen
Vorlesung für Molekularwissenschaftler im 5.ten
und 6.ten Fachsemester

Kapitel 23: Zwei-Gruppen-Trennungen IV –


1,2-Difunktionalisierte Verbindungen
Kapitel 23: Zwei-Gruppen-Trennungen IV – 1,2-Difunktionalisierte Verbindungen

Trennung zwischen den funktionalisierten C-Atomen

X Y X Y O
+ = H
R1 R2 R1 R 2
R2
″ungewöhnliche″ Elektrophil
Polarität wohlbekannt
Drei Reagenzien mit der gezeigten ″ungewöhnlicher ″ Polarität sind bereits bekannt:
Anionen von aliphatischen Nitroverbindungen (Kap.22), Anionen von Acetylenen
(Kap. 16) und Cyanidionen.

Reagenzien für das Acyl-Anion-Synthon


Beispiel:
Synthese: 1. NaNH2, Hg(II),
NH3 (fl.) H , H2O
H H HO HO
2. O
O
Kapitel 23: Zwei-Gruppen-Trennungen IV – 1,2-Difunktionalisierte Verbindungen

Beispiel:
Retrosynthese: O
OH
O MeO
MeO α, β 1,5-diCO
O

O andere Trennung
O
wegen des quarternären
MeO + Zentrums nicht möglich!

Problem: wie macht man dieses


ungesättigte Keton?
O FGI O X X = OMe O OMe
MeO MeO MeO
Eliminierung
FGI OMe C-O OH
kommerziell
Hydratation MeO Ether HO erhältlich (Kap. 16)
Kapitel 23: Zwei-Gruppen-Trennungen IV – 1,2-Difunktionalisierte Verbindungen

Synthese:

HgO,
OH Me2SO4, OMe H SO , O OMe
2 4
MeO
HO NaOH MeO MeOH, H2O

O N CHO
TsOH N H
MeO
H
O
MeO
Kapitel 23: Zwei-Gruppen-Trennungen IV – 1,2-Difunktionalisierte Verbindungen

Beispiel:
Retrosynthese

OH OH O
FGI CN 1,1-diX
NH2
+ HCN
Hydrierung Cyanhydrin

Benzoin-Kondensation

Beispiel:
Synthese:

O
CHO CN

OH

nur bei nicht-enolisierbaren Aldehyden; vorzugsweise aromatische Aldehyden


Kapitel 23: Zwei-Gruppen-Trennungen IV – 1,2-Difunktionalisierte Verbindungen

1,2-Difunktionalisierte Verbindungen aus Alkenen

Alkane sind gut zugänglich über eine Fülle von Reaktionen – Eliminierungen, Wittig-
Reaktion und Analoga, Mc-Murry-Reaktion, Metathese etc.

Die Wittig-Reaktion besitzt das eingangs erwähnte Nukleophil-Elektrophil-Schema.

O "Nu" HO R2

RCO3H R1 R2 R1 Nu

Ph3P O Br2 Br R2
1
+ H
2 R1 R2
R R R1 Br

OsO4 HO OH
u . ä.
R1 R2
Kapitel 23: Zwei-Gruppen-Trennungen IV – 1,2-Difunktionalisierte Verbindungen

α-Funktionalisierung von Carbonylverbindungen (Kap. 6)


O 1,2-diX O O
Nu δ = Hal
R R R
δ
Hinweis: Aminosäuren sind 1,2-difunktionalisiert!
Darstellung von α-Halogencarbonylderivaten
O Br2, OH O O Br2, OH O
Br Br
R R R R
Br
Br

Bromierung unter basischen Bedingungen führt bis zur Tribrom-


Carbonylverbindung; i. d. Regel dann Haloform-Reaktion O
CHBr3 + HO R
O H OH Br2 O
Br
R R R Bromierung im sauren Milieu!
Kapitel 23: Zwei-Gruppen-Trennungen IV – 1,2-Difunktionalisierte Verbindungen

α-Oxidation zu 1,2-Di-Carbonylverbindungen
R1 O SeO2 R1 O

R2 R2 O

Beispiel:
Retrosynthese
HO HO HO
OH C-N OH FGI O

NH O O
HO reduktive HO Reduktion HO
Aminierung

HO
α-Oxidation O

HO
Kapitel 23: Zwei-Gruppen-Trennungen IV – 1,2-Difunktionalisierte Verbindungen

Synthese

MeO MeO MeO


O O OH
SeO2 H2N
O NH
H2,
MeO MeO Raney-Ni MeO

HO
HBr OH

NH
HO
Kapitel 23: Zwei-Gruppen-Trennungen IV – 1,2-Difunktionalisierte Verbindungen

Kommerziell erhältliche 1,2-difunktionalisierte Verbindungen


O R1
CO2R CHO
CO2R CHO H2N CO2R
O
Oxalsäure und Glyoxal Diacetyl Aminosäuren
Derivate (wässr. Lsg) u. ä. und Derivate
HO O Cl O
CO2R
CHO HO OH
O Cl
Glyoxylsäure Brenztrauben- Chloracetyl- Glykol
und Derivate säure und Derivate chlorid u. ä.
HO NH2
HO O HO CO2R
CO2R Ethanolamin
CH2OH
OH HO CO2R
H2N NH2
Glykolsäure Milchsäure Weinsäure
und Derivate und Derivate und Derivate Ethylendiamin
Friedrich-Alexander-Universität
Friedrich-Alexander -Universit Institut für Organische Chemie
ätRadikalreaktionen in der Synthese.
Institut füund
r Organische Chemie
Kapitel 24: Strategie
Erlangen-Nürnberg XI – FGA Umkehrung
Norbert Jux

Molekülsynthesen
Vorlesung für Molekularwissenschaftler im 5.ten
und 6.ten Fachsemester

Kapitel 24: Strategie XI –


Radikalreaktionen in der Synthese.
FGA und Umkehrung
Kapitel 24: Strategie XI – Radikalreaktionen in der Synthese. FGA und Umkehrung

Radikalreaktionen
Beispiel: Br
Br2, hν
+ +
Br Br
Br

+ + etc.
Br Br Br
Typische Vorurteile gegenüber Radikalreaktionen: wenig selektiv, harsche Be-
dingungen, Umlagerungen.

Nützliche Radikalreaktionen:
1. Funktionalisierung allylischer und benzylischer Gruppen
2. C-C-Bindungsbildung durch Radikaldimerisierung
3. Reaktionen unter Beteiligung reaktiver Metalle
Kapitel 24: Strategie XI – Radikalreaktionen in der Synthese. FGA und Umkehrung

Funktionalisierung allylischer und benzylischer Gruppen


Beispiel:
Synthese von Allylalkoholen – ionische Variante

R1 O Base R1 O NaBH4 R1 OH
R2
+
O R R2 R R2 R
Alkohole sind
nützliche Vorstufen
Synthese von Allyl/Benzylalkoholen – radikalische Variante

R1 NBS R1 Br

R2 R hν R2 R
oder
DBPO bzw.
AIBN

Br2, hν
Br
Kapitel 24: Strategie XI – Radikalreaktionen in der Synthese. FGA und Umkehrung

Beispiel:
Retrosynthese
O
O2N
8 1
HN NH 7 1,3-diX O2N
2 1 9 2
8 4
7
6 CO2H S 6
3
+ HS
9 3 C-S
S 5 5 4

C-S
Br
Allylische
Synthese: Bromierung
AcSH, O
NBS Et3N OH
Br S
DBPO
O O 2N
NO2
O
HS S
Et3N
Kapitel 24: Strategie XI – Radikalreaktionen in der Synthese. FGA und Umkehrung

Beispiel:
Retrosynthese
O 2x HO Br
O O O
C-O FGI

O
O O
Ether OH Br
Spiroketal,
chiral!
Benzylische Benzoin-
O O Kondensation O
Bromierung FGI
H
O OH

Synthese:
O O O
H CN HNO3
OH O
etc.
Kapitel 24: Strategie XI – Radikalreaktionen in der Synthese. FGA und Umkehrung

C-C-Bindungsbildung durch Radikaldimerisierung


Nur brauchbar für die Synthese symmetrischer Verbindungen

2x

500 °C
Cl +
im Prinzip nur industriell brauchbar
Kolbe-Elektroylse

O NaOH O Elektrolyse
2x R 2x R 2x R
OH ONa -2e

R
R
Kapitel 24: Strategie XI – Radikalreaktionen in der Synthese. FGA und Umkehrung

Beispiel:
Synthese

O
CO2Me Na/NH3 (fl.) CO2Me 1. NaOH/H2O
O
CO2Me Birch- CO2Me 2. Ac2O
Rediktion O

O
COONa
hν 1. NaOH/H2O Elektrolyse
O
COONa -2e
O
Dewar-Benzol:
Valenzisomeres
des Benzols
Kapitel 24: Strategie XI – Radikalreaktionen in der Synthese. FGA und Umkehrung

Reaktionen unter Beteiligung reaktiver Metalle


Pinakol-Synthese
O O Dimerisierung
+e O O H HO OH
R1 R2 R1 R2 R1 2 R 1
R1 2 R 1
2 2
R R R R
Elektronen von unedlen Metallen, z. B. Mg in inerten Lösungsmitteln (Benzol,
THF, etc.)
Acyloin-Kondensation

O +e O Dimerisierung O O -2 OMe
R R MeO OMe
OMe OMe
R R
O O O O HO OH O OH
+2 e H

R R R R R R R R

Elektronen von unedlen Metallen, z. B. Na in inerten Lösungsmitteln (Benzol,


THF, Xylol, etc.)
Kapitel 24: Strategie XI – Radikalreaktionen in der Synthese. FGA und Umkehrung

Beispiel:
Synthese O
CO2Et 2 Na
2 Na
(CH2)n H (CH2)n

CO2Et
OH
Intramolekulare Variante für große Ringe geeignet (n bis 42). Unterschied
zu Dieckmann-Kondensation: Ring um ein C-Atom größer.

Moderne Variante

O O Me3Si O O SiMe3 O OH
2 ClSiMe3 H

R R R R H2 O R R

Abfangen des En-diolats mit Chlortrimethylsilan führt zu einem isolierbaren


Zwischenprodukt, das leicht gespalten werden kann. Ausbeuten gehen hoch,
Nebenreaktionen werden verhindert.
Kapitel 24: Strategie XI – Radikalreaktionen in der Synthese. FGA und Umkehrung

Beispiel:
Retrosynthese
HO Ar OH O
C-O
Ar Ar
O Ar Ar
O OH COOH O COOH
Ar Ester

O OH
FGI
Ar Ar OEt
Ar Ar 2 x Ar
O O O
Synthese
Me3Si
1. Na O OH
OEt Ar H Ar
2 x Ar Ar Ar
O 2. ClSiMe3 O H2O O
SiMe3

O O HO Ar
CrO3 Ar 1. NaOEt Ar H
Ar Ar
O O
Jones O 2. OC(OEt)2 O CO2Et H2O
Ar
Kapitel 24: Strategie XI – Radikalreaktionen in der Synthese. FGA und Umkehrung

Beispiel:
Retrosynthese

FGI O FGI O C-C

O OH
Reduktion Oxidation Acyloin-
Kondensation
kleinstes Cycloalkin!
C-C O
EtO2C 2 x EtO2C
CO2Et O
Kolbe- COOH
Elektrolyse O

FGI O
CO2H

CO2H
Oxidation
O
Kapitel 24: Strategie XI – Radikalreaktionen in der Synthese. FGA und Umkehrung

Synthese
O
Cl2 Ac2O O EtOH,
CO2H
NaOH, H2O O
CO2H H
O eine Art O
Haloform-
Reaktion

Elektrolyse Na
EtO2C EtO2C
CO2Et
MeOH, Petrolether, Xylol
COOH Na, Rückfluß

NH2
O Cu(OAc)2 O NH2NH2 N Pb(OAc)
4

OH O N
NH2
Methode zur Alkindarstellung
Kapitel 24: Strategie XI – Radikalreaktionen in der Synthese. FGA und Umkehrung

FGA: Functional Group Addition


Bereits bekannt zur Aktivierung von Carbonylverbindungen

O FGA O C-C O
R R + R-Br
Aktivierung CO2Et CO2Et
Beispiel:
Retrosynthese
FGA 1,1 C-C
O +
OH
Grignard Br
Synthese

1. Mg I2 H2,

2. OH Pd/C
Br
O
Kapitel 24: Strategie XI – Radikalreaktionen in der Synthese. FGA und Umkehrung

Beispiel:
Retrosynthese O
C-C FGA

MeO Friedel- MeO O MeO O


O Crafts Cl Cl
Substituenten stehen O
„falsch“
+ O
MeO
Synthese
O O

SnCl4 Zn, Hg

MeO O MeO O HCl conc. MeO O


Cl OH
O
1. SOCl2
O
2. AlCl3 MeO
O
Kapitel 24: Strategie XI – Radikalreaktionen in der Synthese. FGA und Umkehrung

Entfernung funktioneller Gruppen

In der Regel handelt es sich um reduzierende Verfahren, da meist O-haltige


Gruppen entfernt werden bzw. Doppelbindungen hydriert werden.

H2,
ROH Alken
Kat.
Mg H2O
RBr RMgBr RH

H2,
RBr RH
Kat.

LiAlH4 TsCl, LiAlH4


1 RH
RCO2R RCH2OH RCH2OTs
Pyridin
OH H2,
Ar R Pd/C Ar R
nur benzylisch
Kapitel 24: Strategie XI – Radikalreaktionen in der Synthese. FGA und Umkehrung

O Zn, Hg
R1 R HCl conc. R1 R Clemmensen

H2N
O N2H4 N KOH,
R1 R R1 R R1 R Wolf-Kishner
Glykol
O HS SH S S H2,
R1 R BF3 R1 R R1 R Mozingo
Raney-
Nickel
Friedrich-Alexander-Universität
Friedrich-Alexander -Universität Institut für Organische Chemie
Institut fVerbindungen
ür Organische Chemie
Kapitel 25: Zwei-Gruppen-Trennungen
Erlangen-Nürnberg V – 1,4-Difunktionalisierte
Norbert Jux

Molekülsynthesen
Vorlesung für Molekularwissenschaftler im 5.ten
und 6.ten Fachsemester

Kapitel 25: Zwei-Gruppen-Trennungen V –


1,4-Difunktionalisierte Verbindungen
Kapitel 25: Zwei-Gruppen-Trennungen V – 1,4-Difunktionalisierte Verbindungen

Trennung der zentralen Bindung: „Unnatürliche“ elektrophile Synthone

O O
R2 R2 „unnatürliches“
R1 R1 + elektrophiles
O O Synthon; bereits
Beispiel: bekannt
Retrosynthese
O CO2Et O
C-C
+ Br CO2Et
1,4-diCO
u. U. Probleme mit der selektiven Enolatbildung, daher aktiviertes Keton einsetzen!
Synthese:
O
O O CO2Et
O
1. Br CO2Et
+ H N
N
H 2. H , H2O
Kapitel 25: Zwei-Gruppen-Trennungen V – 1,4-Difunktionalisierte Verbindungen

Alternative Synthese:
O O CO2Et O CO2Et
CO Et 1. NaOEt
2 CO2Et 1. OH , H2O

2. Br CO2Et 2. H , H2O
Δ

Änderung der Oxidationsstufe


O O
R2 R2 R2
R 1
R 1 + O
OH OH

Beispiel:
Retrosynthese
CO2H
aktivieren als
O Malonester,
O + HO
in Synthese ver-
OH seifen und decar-
boxylieren
Kapitel 25: Zwei-Gruppen-Trennungen V – 1,4-Difunktionalisierte Verbindungen

Unsymmetrische Trennung : „Unnatürliche“ nukleophile Synthone

O O
R2 R2
R 1
R 1 +
O O „unnatürliches“
Bekannte Beispiele: Cyanide, Acetylide, Nitroverbindungen incl. nukleophiles
Folgechemie Synthon; bereits
bekannt
Beispiel:
Retrosynthese
Ph Ph Ph Ph
C-N FGI 1,4-diCO
O N O
HO2C CO2H NC CO2H CN + CO2H
H Amid

Synthese:

Ph NC CO2Et Ph CN KCN Ph CN H , Ph
O
NaOEt CO2Et NC CO2Et H2O HOOC COOH
Kapitel 25: Zwei-Gruppen-Trennungen V – 1,4-Difunktionalisierte Verbindungen

Kommerziell erhältliche Ausgangsverbindungen


HO OH
OH OH
HO HO

Butan-1,4-diol cis-Buten-1,4-diol Butin-1,4-diol

NH2 X NH2
H2N X HO
X = Br, Cl
Butan-1,4-diamin 1,4-Dihalobutane 4-Aminobutan-1-ol
O
X O HO NH2
O X = Br, Cl
O COOH
γ-subst. ketone γ-Butyrolacton 4-Aminobutan-1-ol
O O
O
OH O O
HO
O
O O
Bernsteinsäure Succinanhydrid
(Succinat) Maleinsäureanhydrid
Phthalsäureanhydrid
Kapitel 25: Zwei-Gruppen-Trennungen V – 1,4-Difunktionalisierte Verbindungen

1,4-Difunktionalisierte Verbindungen über FGA


Beispiel:
Retrosynthese
R1 FGA
OH HO OH
HO
R2 R1 R2
O O
R1 H + H H + R2 H

Synthese:
1. Na/NH3 (fl.)
1. Na/NH3 (fl.) HO 2 eq. HO OH
H H H
1
2.
O R 2.
O R1 R2
R1 H R2 H
1
H2, R
OH
Pd/C HO
R2
Friedrich-Alexander-Universität
Friedrich-Alexander -Universit Institut für Organische Chemie
ä–t Wiederherstellung einer BindungInstitut für Organische Chemie
Kapitel 26: Strategie
Erlangen-Nürnberg XII (reconnection)
Norbert Jux

Molekülsynthesen
Vorlesung für Molekularwissenschaftler im 5.ten
und 6.ten Fachsemester

Kapitel 26: Strategie XII –


Wiederherstellung einer Bindung
(reconnection)
Kapitel 26: Strategie XII – Wiederherstellung einer Bindung (reconnection)

Wiederherstellung einer Bindung (reconnection): Während der Retrosynthese wird


eine C=C-Bindung erzeugt, die in der Synthese wieder gebrochen wird.
Synthese von 1,2- und 1,4-difunktionalisierten Verbindungen über
C=C-Bindungsbruch

Methoden zur C=C-Bindungsspaltung

1. O3 O O
R1 Ozonolyse mit reduktiver Aufarbeitung
R 2 +
2. Me2S R1 H R2 H

1. O3 O O
R1 Ozonolyse mit oxidativer Aufarbeitung
R2 +
2. H2O2 R1 OH R2 OH

OH
OsO4 NaIO4 O O
R1 R1
R2 R2 +
oder oder R1 H R2 H
OH
KMnO4 Pb(OAc)4
cis-Dihydroxylierung und nachfolgende Glykolspaltung
Kapitel 26: Strategie XII – Wiederherstellung einer Bindung (reconnection)

O R3
O O
3 R3 O
R
R1 1 1 R3
2
R R
R O R2 R2
O3
Neues Reagenz für „unnatürliches“ Synthon:
O
R 3
R 3 1 R3
R
O R2 O
keine Verwendung
„unnatürlicher“ Synthone
Nützlich vor allem bei sehr reaktiven Reagenzien.

Beispiel:

Br Br
+ +
CHO
CO2Et CHO CO2Et
CO2Et
sehr heikel!
Kapitel 26: Strategie XII – Wiederherstellung einer Bindung (reconnection)

Beispiel:
Retrosynthese
R O C-C R O
O O
PPh
+ O O
3
Wittig
Aldehyd ist zwar reaktiver, Schutzgruppe am Keton
Wittig-Reagenz ist aber notwendig, aber problema-
wahrscheinlich tisch in Gegenwart des
nicht differenzierend genug Aldehyds

bessere Retrosynthese:

R O FGI R C-C reconnection


O O O O
O

Wittig

C-O O Br O
O O
+
Acetal CO2Et
Kapitel 26: Strategie XII – Wiederherstellung einer Bindung (reconnection)

O O
Beispiel: O
Retrosynthese OHC CO2Et

CO2Et O
O
O O O
reconnection α, β
OHC CO2Et Ph CO2Et CO2Et

CO2Et CO2Et CO2Et

O CO2Et 2x O
FGA 1,4-diCO
CO2Et +
CO2Et 2 x Br CO2Et
Aktivierung
CO2Et

Synthese:
O O CO2Bz O
H2,
CO2Bz 1. NaH PhCHO
CO2Et CO2Et etc.
Pd/C
2. Br CO2Et Base
CO2Et CO2Et
Kapitel 26: Strategie XII – Wiederherstellung einer Bindung (reconnection)

Ähnliche Zugänge zu 1,4-difunktionalisierten Verbindungen ohne reconnection

O Br O HX O

R
+ R R
X

O Br O Hg(II), O

R
+ R R
H , H2O
O

Neues Reagenz für „unnatürliches“ Synthon:

R3 R3

X
Kapitel 26: Strategie XII – Wiederherstellung einer Bindung (reconnection)

Beispiel:
Retrosynthese
O O O
α, β O O
O +
O O
Synthese
Synthese: bekannt!
O O O O
1. Base O Base
O3
O
O 2. O O
Cl

Alternative Synthese:
O O O O
1. Base Hg(II), O Base
O
O 2. O H , H2O O
Br
Friedrich-Alexander-Universität
Friedrich-Alexander -Universität Institut für Organische Chemie
InstitutVerbindungen
für Organische Chemie
Kapitel 27: Zwei-Gruppen-Trennungen
Erlangen-Nürnberg – 1,6-Difunktionalisierte
Norbert Jux

Molekülsynthesen
Vorlesung für Molekularwissenschaftler im 5.ten
und 6.ten Fachsemester

Kapitel 27: Zwei-Gruppen-Trennungen –


1,6-Difunktionalisierte Verbindungen
Kapitel 27: Zwei-Gruppen-Trennungen – 1,6-Difunktionalisierte Verbindungen

1,6-Difunktionalisierte Verbindungen aus Cyclohexen-Derivaten

2
1
O3 CO2H 3 CHO
oder
CO2H 4 CHO
incl. 6
5
Aufarbeitung

Cyclohexene sind gut über die Diels-Alder-Reaktion zugänglich. Substituerte Cyclo-


hexene können z. B. aus Cyclohexanonen erhalten werden.

O OH R R
RMgBr R H O3
O
incl. CO2H
Aufarbeitung

R1 Diels-
1,6-diCO R1 Alder R1
O
O +
1
R R1
R1
Kapitel 27: Zwei-Gruppen-Trennungen – 1,6-Difunktionalisierte Verbindungen

Beispiel:
Retrosynthese
O O O
α, β

CHO

OH
1,6-diCO FGI Grignard O

reconnect

Synthese: O
O 1. MeLi
1. O3

2. H 2. Me2S CHO

O
KOH

MeOH
Kapitel 27: Zwei-Gruppen-Trennungen – 1,6-Difunktionalisierte Verbindungen

Total-
O OH hydrierung OH
FGI

Oxidation
Vorgriff auf späteres Kapitel

R1 Diels-
1,6-diCO R1 Alder R1
O
O +
R1 R1
R1

Wichtig: Diels-Alder-Produkt hat in der Regel bereits eine Carbonylgruppe bzw.


eine äquivalente Funktionalität. Daher sind im Cyclohexen-Produkt auch 1,4-
und 1,5-Dicarbonylbeziehungen vorhanden.
O O O
R O3 HOOC
+ HOOC
Kapitel 27: Zwei-Gruppen-Trennungen – 1,6-Difunktionalisierte Verbindungen

Beispiel:
Retrosynthese
H H H
1,6-diCO C-O
MeO2C OMe OMe OH
MeO2C OMe OMe OH
H reconnect H Ether H
definierte Stereochemie!
Konzertierte Reaktion: D.-A.
O Diels- O
FGI H Alder
O + O
Reduktion
H O O
Synthese:
O H O H
LiAlH4 OH NaH
+ O O
OH MeI
O H O H
H H
OMe 1. O3 MeO2C OMe Diazomethan in
OMe 2. H2O2 MeO2C OMe etherischer Lösung:
H 3. CH2N2 H neutrale Veresterung
Kapitel 27: Zwei-Gruppen-Trennungen – 1,6-Difunktionalisierte Verbindungen

Beispiel:
Retrosynthese
CO2H CO2H CO2H
H C-O H H
O O HO2C CO2H HO2C CO2H
O O Lacton/ HO OH O
Acetal
Diels-
HO2C 1,6-diCO Alder
CO2H
H H + CO2H
CO2H reconnect CO2H

O O O
α, β O
CO2H
+ CHO
Synthese:
CO2H
O
CO2H H3PO4, H CrO3
+ CHO CO2H TM
80 °C O SnCl4 H
O
Kapitel 27: Zwei-Gruppen-Trennungen – 1,6-Difunktionalisierte Verbindungen

1,6-Difunktionalisierte Verbindungen durch Baeyer-Villiger-Oxidation

O
O RCO3H NaOH O
O HO
H2O ONa

käuflich 6-Hydroxyhexansäure

Beispiel:
Retrosynthese
O O O
FGI 1,6-diCO
O HO
OMe OMe O
Reduktion reconnect

Synthese:
O
O O
MeOH PCC
O HO O
OMe OMe
H
Kapitel 27: Zwei-Gruppen-Trennungen – 1,6-Difunktionalisierte Verbindungen
Beispiel:
Retrosynthese
O C-C O 1,6-diCO
n-Oct OMe
reconnect O
OH Grignard OH O
Baeyer-
Villiger FGI FGI

Oxidation Reduktion
O OH OH
heikel, da man Isomere trennen muss!
Synthese:
Isomeren-
H2, trennung CrO3

Kat.
OH OH OH O

mCPBA n-OctLi O

n-Oct
O
O OH
Kapitel 27: Zwei-Gruppen-Trennungen – 1,6-Difunktionalisierte Verbindungen

1,6-Difunktionalisierte Verbindungen durch Verwendung von 1,4-difunktionali-


sierten Verbindungen
Beispiel:
Retrosynthese
1,3-diCO C-C
CO2Et
O O Br CO2Et
O O +
Synthese:
HBr aktivieren!
O Br CO2Et
EtOH
O NaOEt CO2Et
CO2Et

O
CO2Et
HCl
O conc.
PPA
COOH
PPA = Poly-
O O phosphorsäure O
Friedrich--Alexander
Friedrich Alexander--Universität Institut für Organische Chemie
Kapitel 28: Generelle Strategie B – Strategie für Carbonyltrennungen
Erlangen--Nürnberg
Erlangen Norbert Jux

Molekülsynthesen
Vorles ng für Molekularwissenschaftler
Vorlesung Molek lar issenschaftler im 5
5.ten
ten
und 6.ten Fachsemester

Kapitel 28: Generelle Strategie B –


Strategie für Carbonyltrennungen
Kapitel 28: Generelle Strategie B – Strategie für Carbonyltrennungen

Gewünscht: schnelle und sichere Strategie für Carbonyltrennungen komplexer


Moleküle.
O α, β O O
Beispiel für langwierige
g g Methode:
Retrosynthese
EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et

O
A 1 O O
O OEt O O
1,3-diCO
2 + oder Enolat
nicht selektiv
EtO2C 3 CO2Et EtO2C CO2Et EtO2C
+ herstellbar!
CO(OEt)2
B 1 O O O O
1,4-diCO
3 2
4
EtO2C Br + gut, da aktiviert!
EtO2C CO2Et CO2Et
1
C 1 O 5 O
O O
1,5-diCO
2
3 4
+
EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et
1 gut, da aktiviert!
Kapitel 28: Generelle Strategie B – Strategie für Carbonyltrennungen

1 O
O 6
D O 1,6-diCO CO2Et
2 3
schaut gut aus, da
4 5
1 Diels Alder Produkt
Diels-Alder-Produkt
EtO2C CO2Et reconnect

Pfade B und C
O O 1,5-diCO O O
CO2Et + gute Startmaterialien
CO2Et
O
1,4-diCO O
gute Startmaterialien
CO2Et + EtO2C Br
EtO2C CO2Et

Die möglichen Retrosynthesen B und C sind äquivalent, da beide die gleichen


Startmaterialien benutzen. Der Unterschied liegtg nur in der Reihenfolge
g der
Reaktionen – Michael-Addition, dann Alkylierung, bzw. umgekehrt.
Kapitel 28: Generelle Strategie B – Strategie für Carbonyltrennungen

Pfad D
O
CO2Et Diels-
Ald
Alder O
CO2Et wohlfeile
+ Materialien
Isopren

Angewendete Synthese:
O O NaOEt,
N OEt
1. NaOEt cat. O O
CO2Et CO2Et
2. EtO2C Br O
CO2Et EtO2C CO2Et

N O O
H

HOAc EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et


auch möglich;
Experiment entscheidet!
Kapitel 28: Generelle Strategie B – Strategie für Carbonyltrennungen

„Freisetzen
Freisetzen“ des Kohlenstoffskeletts eines Moleküls durch Spaltung von C
C-
X-Bindungen; nur bekannte Synthone verwenden

Beispiel:
Retrosynthese
O
M O
MeO O M O
MeO OH a M O
MeO O
1 3
2 4
C-O CO2H + CO2H
b
CO2Me 2 CO2Me CO2Me
Ester 3 a)
OMe OMe 1,4-difunkt. OMe unbekanntes
und „unnatürliches“
MeO O MeO Synthon;
O
C-C
CO2H
+ + O
b) Friedel-
1,3-difunkt. CO2Me
OMe Crafts OMe O
Kapitel 28: Generelle Strategie B – Strategie für Carbonyltrennungen

Synthese:

HO MeO O O O MeO O
Me2SO4 CO2H MeOH

Base H
AlCl3
HO OMe OMe
MeO O MeO OH

CO2Me BrZn CO2Me CO2Me H


CO2Me
O
OMe OMe
MeO O

CO2Me
OMe
Kapitel 28: Generelle Strategie B – Strategie für Carbonyltrennungen

Beispiel:
Retrosynthese H 2 H 4
O C-O 1 OH
O O 3
4
O Acetal OH
H H 5

Stereochemie deutet auf Vorgeschlagene 1,4- bzw.1,5-


mögliche Diels-Alder-Reaktion hin! Trennung zerstören die Symmetrie
und geben keine guten Ergebnisse.

H H EtO2C H
OH FGA OH C-C OH
O O Symmetrie!
OH OH 1,3-diCO OH
H EtO2C H EtO2C H

H H O Diels-
Di l O
1,6-diCO FGI Alder
OH
OH
O + O
reconnect Reduktion
H H O O
Kapitel 28: Generelle Strategie B – Strategie für Carbonyltrennungen

Synthese:
O MeO OMe
Diels- H O H
Alder LiAlH4 OH
+ O O
OH
H
O H O H

H 1. KMnO4 H H
O 2. NaIO4 MeO2C O NaH O
MeO2C O
O 3. CH2N2 O O
H H
MeO2C H
OH schützen,, um
Oxidation zu vermeiden. H
1. OH , Δ O
O
2. H , Δ O
H
Kapitel 28: Generelle Strategie B – Strategie für Carbonyltrennungen

Beispiel:
Retrosynthese
O O
CHO
α, β OHC C-C
O
+
1 4-diCO
1,4 diCO Br
TM O Ph
O Ph O Ph
woher?
Retrosynthese – 2.ter Versuch 1 5 dif kti
1,5-difunktionell,
ll aber:
b
nicht aus Michael-Addition!
O O

OHC Br O
C-C
+
reconnect EtO2C
O Ph O Ph O Ph
sieht gut aus, aber:
Angriff an der ungehinderten
Seite der Doppelbindung
Kapitel 28: Generelle Strategie B – Strategie für Carbonyltrennungen

Retrosynthese – 3.ter
3 ter Versuch

O O

O O
C-C α, β
CuLi + + O
2 P
Michael- EtO OEt
O Ph Addition O Ph O Ph aktives Aceton-
äquivalent
q
(Wittig-Horner),
O O OH analog Acetessig-
C-O FGI ester

Ether Reduktion
O Ph OH OH
zumindestens
eine Möglichkeit;
sicherlich statistische
Reaktion
Kapitel 28: Generelle Strategie B – Strategie für Carbonyltrennungen

Synthese

OH OH OH O Ph
H2, Na, CrO3
Ni +
Ph Br
OH OH O Ph O Ph
O eigentlich scheußlich, viele Isomere, aber: freier Alkohol leicht abtrennbar;
Br Oxidation zum Keton liefert aus dem Gemisch eine Verbindung!
P(OEt)3 O
O O O
O O
P OsO4, O
EtO OEt MgBr

CuI NaIO4
NaOH
aO
O Ph O Ph O Ph O Ph
O
NaOH
EtOH O

Ph
Kapitel 28: Generelle Strategie B – Strategie für Carbonyltrennungen

Kettenverlängerung und -verkürzungen


verkürzungen einsetzen

Beispiel:
Retrosynthese

O O O 6
1 3-diCO
1,3 diCO 1
CO2Et
2
3 5 nicht möglich!
4 reconnect
FGI

O O O O
CN C-C Br FGI OH FGI CO2Et

Reduktion
Ketogruppe schützen!
O
1,5-diCO
CO2Et
+ aktivieren!
Kapitel 28: Generelle Strategie B – Strategie für Carbonyltrennungen

Synthese

O O O
CH2(OEt)2,
EtO 1. NaOH, H2O HO OH
CO2Et
CO2Et 2. H , Δ
H
3. EtOH, H
CO2Et

1. TosCl,,
O O O O O O 1 HCl,
1. HCl H2O
LiAlH4 OH Pyridin CN
CO2Et 2. EtOH, HCl
2. KCN

O O O
CO2Et EtO
Kapitel 28: Generelle Strategie B – Strategie für Carbonyltrennungen

Alternative Retrosynthese

O OH OH
CO2Et FGA α, β
CO2Et
O
CO2Et +
aktivieren!
Alternative Synthese

1. CH2(OEt)2,
OH
O OH OH
P idi Piperidin,
Pyridin, Pi idi
HOAc H2 CO2Et CrO3
O CO2Et
2. EtOH,, H Raney-Ni
y HOAc

O O O
CO2Et EtO
Kapitel 28: Generelle Strategie B – Strategie für Carbonyltrennungen

Zusammenfassung der Strategie

1. Alle funktionellen Gruppen zu O-basierten Gruppen mit FGI umwandeln, z. B.


zu OH, CO etc.; Freilegen des Kohlenstoffskeletts;

2. Alle difunktionellen Beziehungen erkennen;

3. Oxidationszustände der O-Funktionalitäten anpassen und 1,n-diCO-


Trennungen vornehmen;

4. Falls notwendig, alle Trennungen durchspielen, bis eine „gute“ herauskommt;

5 Falls notwendig,
5. notwendig funktionelle Gruppen hinzufügen (FGA); Kohlenstoffkette
verlängern oder verkürzen, falls angebracht;

6 Falls ein „schlechter


6. schlechter“ Schritt (statistische Synthese,
Synthese Isomerentrennung,
Isomerentrennung etc.)
etc )
notwendig ist, dann diesen an den Anfang der Synthese (Ende Retrosynthese).
Friedrich--Alexander
Friedrich Alexander--Universität Institut für Organische Chemie
Kapitel 29: Einführung in die Ringsynthese – gesättigte HeterocyclenNorbert Jux
Erlangen--Nürnberg
Erlangen

Molekülsynthesen
Vorles ng für Molekularwissenschaftler
Vorlesung Molek lar issenschaftler im 5
5.ten
ten
und 6.ten Fachsemester

Kapitel 29: Einführung in die Ringsynthese –


gesättigte Heterocyclen
Kapitel 29: Einführung in die Ringsynthese – gesättigte Heterocyclen

Baldwinsche Regeln für Ringschlußreaktionen


Ringschlußreaktionen lassen sich empirisch klassifizieren in Abhängigkeit von der
Natur des angreifenden
g Nukleophils
p und dem Ort des Angriffs.
g
Dabei werden folgende Abkürzungen verwendet:

Tet: tetragonales Nukleophil, sp3, z. B. Amin, Hydroxy, Carbanion;


Trig: trigonales Nukleophil, sp2, z. B. Enolat, Vinylanion;
Dig: digonales Nukleophil, sp, z. B. Alkinanion;

Exo: angegriffenes Atom ist im gebildeten Ring, aktivierendes Element außerhalb;


Endo: sowohl angegriffenes Atom als auch altivierendes Atom im gebildeten Ring.

Exo
Nu Y Nu Y

Endo
Nu Y Nu Y
Kapitel 29: Einführung in die Ringsynthese – gesättigte Heterocyclen

Regel 1
a) Bei 3- bis 7-Ringsynthesen sind Exo-Tet-Prozesse günstig;
b)) Bei 5- und 6-Ringsynthesen
g y sind Endo-Tet-Prozesse ungünstig;
g g;
Regel 2
a)) Bei 3- bis 7-Ringsynthesen
g y sind Exo-Trig-Prozesse
g günstig;
g g;
b) Bei 3- bis 5-Ringsynthesen sind Endo-Trig-Prozesse ungünstig;
c) Bei 6- und 7-Ringsynthesen sind Endo-Trig-Prozesse günstig
R
Regel
l3
a) Bei 3- und 4-Ringsynthesen sind Exo-Dig-Prozesse ungünstig;
b)) Bei 5- bis 7-Ringsynthesen
g y sind Exo-Dig-Prozesse
g günstig;
g g;
c) Bei 3- bis 7-Ringsynthesen sind Endo-Dig-Prozesse günstig

Die Regeln leiten sich sowohl von empirischen Ergebnissen ab als auch durch Be-
trachtung der wechselwirkenden Orbitale. „Ungünstig“ heißt hier, dass der Prozess
schwieriger durch zu führen ist als ein „günstiger“.
Kapitel 29: Einführung in die Ringsynthese – gesättigte Heterocyclen

Entscheidend
E t h id d ist
i t die
di Frage
F nach
h der
d Güte
Güt der
d Überlappung
Üb l d wechselwirkenden
der h l ik d
Orbitale.

Weitere Betrachtungen

Ringbildungen als intramolekulare Reaktionen sind gegenüber intermolekularen


Reaktionen üblicherweise aus entropischen Gründen kinetisch bevorzugt. Je
näher die beiden reaktiven Zentren liegen, um so wichtiger wird dieser Punkt.

Bildung von Ringen


Ringgröße Kinetik Thermodynamik E Nu Nu
E
3 +++ - Nu
E

4 - - 6 Ring: konformationelle Flexibilität ermöglicht


6-Ring:
5 ++ + Ringschluß
Nu E Nu E
E
6 + ++ Nu
7 + ++ 4-Ring: auch bei günstigster Konformation
großer Abstand der Bindungspartner
Kapitel 29: Einführung in die Ringsynthese – gesättigte Heterocyclen

In Summe: 5-, 6- und 7-Ringe sind leicht zu machen und werden bevorzugt gebildet.
3-Ringe sind ebenfalls gut zugänglich, thermodynamisch aber instabil und besitzen
hohe Reaktivität ((z. B. Epoxide).
p )
4-Ringe bedürfen häufig besonderer Methoden und sind allgemein schwierig zu
synthetisieren.
Beispiel:
Synthese von n-Ringen nach Perkin

EtO CO2Et
Br
Br + EtO2C CO2Et
CO2Et
n-2
n-3

4-Ring wird sehr langsam geformt!


Interessante Beobachtung

EtO CO2Et
Br
Br + EtO2C
n-2 O O

O-Alkylierung zum 6-Ring!


Kapitel 29: Einführung in die Ringsynthese – gesättigte Heterocyclen

Gesättigte und ungesättigte Heterocyclen – Beispiele


H H
O N N O O O NH

Oxiran Azirin Aziridin Oxetan Dioxetan Azetidin

O N S
H
Oxolan Azolidin Thiol
(THF) (Pyrrolidin) (Thiophen)

und viele mehr!


Kapitel 29: Einführung in die Ringsynthese – gesättigte Heterocyclen

Gesättigte Heterocyclen

3-Ringe CO3H
O
R + R

Cl MCPBA

Br
Br2, NaOH NaOH O
OH
R R R
Halogenhydrin

O OH
R KOH R O
R2 R2
R MgBr + R1 R1 R1
Cl Cl R2

Darzenssche Glycidestersynthese
CO2Et
NaOEt RCHO O
O
Cl CO2Et Cl CO2Et Cl EtO2C
R R
Kapitel 29: Einführung in die Ringsynthese – gesättigte Heterocyclen

4-Ringe
Retrosynthese Br
CO2Et C-N
Br CO2Et
N O O
R Amin + RNH2
kommerziell erhältliche
1 4-difunkt
1,4 difunkt. Verbindung
Synthese – mit viel Glück!!!

Br CO2Et
Br2, Prot RNH2
O O Br CO2Et N
Hell-Vollhard- R
Zielinsky und
Lacton-Spaltung

In seltenen Ausnahmefällen gelingt die Vierringbildung unter nukleophilen Bedingungen.


Bedingungen

HO OTs O
NaH
a
H H H H
Kapitel 29: Einführung in die Ringsynthese – gesättigte Heterocyclen

5-Ringe
5 Ringe
Retrosynthese
C-S C-X
X X HO OH
S
Sulfid aus Butin-1,4-diol

Synthese
PCl3 Na2S
HO OH Cl Cl
S
Sulfolen
ähnlich auch für N-Derivate

Kleine Extra-Info:

MCPBA Δ
S S -SO2
O O
„Butadien in
der Flasche“
Kapitel 29: Einführung in die Ringsynthese – gesättigte Heterocyclen

5-Ringe mit mehr als einem Heteroatom


Retrosynthese

C-N O O
O
HN NH X X HO O

+ OC(OEt)2
O beste Trennung

Synthese

NaH O NH2NH2
O
O OC(OEt)2 EtO O HN NH

Pyrazolon-Derivat;
wichtige Bausteine in
M dik
Medikamenten
t
Kapitel 29: Einführung in die Ringsynthese – gesättigte Heterocyclen

Retrosynthese

O CO2Me O CO2Me O CO2Me


C-S
Cl Cl Cl
S
schwieriges System!

„Bessere“ Retrosynthese
O CO2Me CO2Me MeO2C SH
1 3 diCO
1,3-diCO CS
C-S
MeO2C kommerziell
+ erhältlich
S S
CO2Me

Synthese
Pyridin
y CO2Me NaOMe
MeO2C SH
+ CO2Me MeO2C

S
O CO2Me

S
Kapitel 29: Einführung in die Ringsynthese – gesättigte Heterocyclen

5-Ringe mit mehr als einem Heteroatom über 1,3-dipolare


1 3-dipolare Addition
Viele 1,3-Dipole enthalten mehr als ein Heteroatom und eignen sich daher besonders
gut für die Synthese von 5-Ring-Heterocyclen.

R3 Y R3 X Y Z
X Z

R1 R2 R1 R2
Beispiele:
H
N
C N N N
H Δ
R1 R2 R1 R2 -N
N2 R1 R2

O
H3C KOH, H
Diazomethan aus: N NH2 C N N
N Ether H
O
Kapitel 29: Einführung in die Ringsynthese – gesättigte Heterocyclen

Beispiele: N
R3 O
R3 C N O Nitril-Oxid
R1 R2 R1 R2

N
3 O Imin-Oxid;
R3 C N O R
Nitron
R1 R2 R1 R2

O
O O O O
O O O
+
R 1 2
R 1
R R 2 R1 X Y R2

Ozon/Ozonolyse
Kapitel 29: Einführung in die Ringsynthese – gesättigte Heterocyclen

Beispiel:
Retrosynthese
CO2Et

N O N O + CO2Et
1,3-dipolare
Addition
Stereochemie definiert; spricht für konzertierte Reaktion! (s. DA-Reaktion)

Synthese
MCPBA 150 °C HgO
N N N N
O OH O
H

CO2Et
CO2Et
N O
Kapitel 29: Einführung in die Ringsynthese – gesättigte Heterocyclen

6 Ringe
6-Ringe
gut, da 1,5-difunkt.; Ringschluss
Syntheseplanung abhängig von Oxidationsstufe
fast nicht zu vermeiden
Baeyer-
y
O
Villiger (X = O)
C-X
CO2Et
X O X
Beckmann
(X = NH) H Trennung bei Retrosynthese
häufig am Anfang; zum Ende der
Synthese Bindung knüpfen
C-X

X R X O R
H

C-X

X R X Y R
H Trennung bei Retrosynthese
häufig am Ende; zu Beginn der
Synthese Bindung knüpfen
Kapitel 29: Einführung in die Ringsynthese – gesättigte Heterocyclen

Beispiel:
Retrosynthese
H
N C-N O NH2 FGI O
CN

Reduktion
O O O
1,5-diCO O
CN

O
Synthese

1. H2, Raney-Ni, H
OH NaOH O NaOH O H2, Raney-Ni N
CN
2. H2SO4 CN MeOH
OH O O O
Ringschluß erfolgt unter
den Reaktionsbedingungen
Kapitel 29: Einführung in die Ringsynthese – gesättigte Heterocyclen

Beispiel:
O O
Retrosynthese
C-N 2 x α, β O
3x
N 1,3-diX
Synthese H
O
O NH3,

CaCl2
N
H
Beispiel:
Retrosynthese

O O
FGA CO2Et EtO2C CO2Et CO2Et
2x +
N aktivieren N 1,3-diCO N 2 x 1,3-diX
Ph Ph Ph Ph NH2

Synthese nach bekanntem Muster


Kapitel 29: Einführung in die Ringsynthese – gesättigte Heterocyclen

6 Ringe mit mehr als einem Heteroatom


6-Ringe
Beispiel: H
Retrosynthese N O C-N H2 N O
NH NH2 + X
CO2H
O O
Bei Heterocyclen mit mehr als einem Heteroatom wird häufig keine intramolekulare
Cyclisierung angewendet, sondern eine Mehrkomponenten-Cyclokondensation!

S th
Synthese
H
H2N O N O
H,
+ NH
CO2H NH2 Δ
O
Zur Beachtung:
E

S S n-BuLi S S E S S Ag
g
E CHO
(HgO)
Kapitel 29: Einführung in die Ringsynthese – gesättigte Heterocyclen

7 Ringe, teils mit mehr als einem Heteroatom


7-Ringe
Beispiel: O O
Retrosynthese FGA
NH NH

Reduktion Beckmann
Synthese
OH
O N O
NH2OH,
OH H3PO4 NH LiAlH4 NH

H
Beispiel:
Retrosynthese

N NH Cl NH
C-N
O + O
Cl N Cl NH Cl Cl O
Ph Ph Ph
bekannte Aromatenchemie
Friedrich--Alexander
Friedrich Alexander--Universität Institut für Organische Chemie
Kapitel 30: (Kohlenstoff)-3-Ringe
Erlangen--Nürnberg
Erlangen Norbert Jux

Molekülsynthesen
Vorles ng für Molekularwissenschaftler
Vorlesung Molek lar issenschaftler im 5
5.ten
ten
und 6.ten Fachsemester

Kapitel 30: (Kohlenstoff)


(Kohlenstoff)-3-Ringe
3 Ringe
Kapitel 30: (Kohlenstoff)-3-Ringe

Cyclisierungen
3-Ringbildung ist kinetisch begünstigt. Da 3-Ringe thermodynamisch instabil sind,
verlaufen Ringbildungen
g g über Carbonylkondensationen
y aufgrund
g ihrer inhärenten
Reversibilität nicht. In der Regel werden daher intramolekulare SN2-Reaktionen zum
Aufbau von3-Ringen angewendet.
Beispiel:
Retrosynthese
O C-C O FGI O
Br HO
R R R

1,4-difunkt. O
O
+ R
CO2Et

Synthese

O O
O HBr O Base O
NaOEt
CO2Et O Br
R R
O Δ R R
funktioniert gut,
weil Anion stabilisiert!
Kapitel 30: (Kohlenstoff)-3-Ringe

Beispiel:
O O O
Synthese
NaOH HCl Δ
O O O
Cl HO2C Cl
O O
NaOH

Cl Cl
Kapitel 30: (Kohlenstoff)-3-Ringe

Cycloadditionen/Insertionen
Cyclopropylketone
Beispiel:
Retrosynthese
R R
O 2 x C-C O O
+ HC HC
R'' Carben- R'' N2 R''
R' addition R'
Stereochemie
bestimmt Produkt
S th
Synthese R

R
O CH2N2 O hν O R'
R O
Cl HC HC
R'' N2 R'' oder R'' R''
Ag R'
Singulett-
carben
Kapitel 30: (Kohlenstoff)-3-Ringe

Beispiel:
Retrosynthese
O O O
2 x C-C CHN2 OH C-C

Carben-
Carben Malonester-
Malonester
addition synthese
Br
OH O OH
FGI FGI FGI

R d kti
Reduktion D h d t ti
Dehydratation

O OH
1,3-diCO O
OH O
+ H2C
OEt
Kapitel 30: (Kohlenstoff)-3-Ringe

Synthese
O OEt O OEt Br
O
B Z CH2CO2Et
BrZnCH OH
SOCl2, 1. Na, EtOH
Pyridin 2. PBr3
CO2Et
O
CO2Et COOH
EtO2C CO2Et 1. KOH, H2O 1. (COCl)2 CHN2

NaOEt 2. H , Δ 2. CH2N2

O
Cu
Kapitel 30: (Kohlenstoff)-3-Ringe

Beispiel:
Retrosynthese

C-C FGI

COCl CO2Et
O Friedel-
Crafts
2 x C-C
O
+ HC
Carben- N2 OEt
addition

Retrosynthese sieht gut aus, aber:


Synthese
O
HC +
+ OEt
N2 CO2Et CO2Et
kann nicht
kann cyclisieren
cyclisieren!!
Kapitel 30: (Kohlenstoff)-3-Ringe

Cyclopropane
Synthesemethoden

-N
N2
H2 C N N C
H H

KOH
CHCl3 C Cl im Produkt mit Na/tBuOH entfernen!
Cl Cl
Phasen-
transfer-
katalyse

Δ C
F2ClC-COONa F F + NaCl + CO2

Zn/Cu
CH2I2 ICH2ZnI Simmons-Smith-Reaktion; gut für allylische Alkohole
Carbenoid: bei chiralen Systemen liegt der Dreiring
Vorläufer eines Carbens auf der Seite der OH-Gruppe!
Kapitel 30: (Kohlenstoff)-3-Ringe

Beispiel:
Retrosynthese
HO
OH O
2 x C-C FGI α,β

Carben-
Carben R d kti
Reduktion
addition
O O O
FGA EtO2C 2 x C-C
EtO2C
O O +
1,5-diCO EtO2C CO2Et
1,7-di-Carbonylverbindung!
Synthese

O O O
2x NaOEt EtO2C NaOH HOOC
EtO2C
+ O HOOC
EtO2C CO2Et
Kapitel 30: (Kohlenstoff)-3-Ringe

O O O
HOOC HOOC
HOOC Δ

OH CH2I2, HO
NaBH4 Zn/Cu

Abbau über Hoffmannschen Säureamidabbau,


dann Diazoniumsalz verkochen
oder
trockenes Silbersalz der Carbonsäure mit Brom
versetzen, erzeugt Alkylbromid, dieses am Ende
mit Na/tBuOH entfernen.
Kapitel 30: (Kohlenstoff)-3-Ringe

Epoxide
Weitere Herstellungsmethode
O
O
S M I
MeI S I B
Base S

Schwefel-Ylid
Aziridine
Herstellungsmethoden

NaN3 OH PPh3 OH H
O
PPh3
N3 -N2 N
H
OH O O
PPh3 PPh3
PPh3
N N N
H H H

NH + OPPh3
Friedrich--Alexander
Friedrich Alexander--Universität Institut für Organische Chemie
Kapitel 31: Synthese von Dodecahedran
Erlangen--Nürnberg
Erlangen Norbert Jux

Molekülsynthesen
Vorles ng für Molekularwissenschaftler
Vorlesung Molek lar issenschaftler im 5
5.ten
ten
und 6.ten Fachsemester

Kapitel 31: Synthese von Dodecahedran


Kapitel 31: Synthese von Dodecahedran

H3CO2C CO2CH3
I2, I
I
2 x Diels-
Di l NaHCO3
CO2CH3 O
Alder Iod- O O
CO2CH3
Lactonisierung O
nach Corey
Racemat!!!

NaOCH3, I I O Zn/Cu,
I Na2Cr2O7,
I
CH3OH OH H2SO4 O CH3OH
OH O OMe O OMe
MeO O MeO O

O SPh2 H
O
O O
O OMe Epoxidbildung O OMe Umalgerung
mit Trosts zum 4-Ring-Keton
MeO O Diphenylcyclopropyl- MeO O
sulfoniumylid
Kapitel 31: Synthese von Dodecahedran
CO2CH3

H
O O
O O
Umlagerung O
O OMe O OMe
zum 4-Ring-Keton O
MeO O MeO O
H3CO2C
ab hier alle
CO2CH3 CO2CH3 20 C-Atome
O O vorhanden!
H2O2 O P4O10, H2,
O
H3CSO3H Pd/C
Bayer-Villiger- O
O
Oxidation Eaton-Eliminierung Hydrierung nur von
H3CO2C und anschließende H3CO2C Außenseite möglich!
Sukh-Dev-Acylierung
O
CO2CH3 CO2CH3
H H O H H O H H Cl
NaBH4 HCl,

CH3OH
H H H
O H O H Cl H
H3CO2C H3CO2C
O
Kapitel 31: Synthese von Dodecahedran
Kapitel 31: Synthese von Dodecahedran
CO2CH3 CO2CH3 CO2CH3
PhOH2C
H H Cl H H H H
1. Li/NH3,
+
H 2. PhOCH2Cl H H H H
Cl H (1 eq)
H3CO2C Reduktionen, zentrale Bindung CH2OPh
Enolatbildung, O weg!
eg HO
Alk li
Alkylierung 48%

CO2CH3 PhOH2C CO2CH3


PhOH2C
H H H H
hν TsOH

H H Homo-
Norrish- H H
Cyclisierung
O OH

PhOH2C CO2CH3 PhOH2C CO2CH3


H H
HN=NH

CH3OH
H H 8 Ringe!
Kapitel 31: Synthese von Dodecahedran
CO2CH3 CHO OH
PhOH2C PhOH2C PhOH2C

1. DIBAL-H hν

2. PDC
2 Homo-
Reduktion zum Norrish-
Alkohol, dann Cyclisierung
Oxidation zum 9/12 Ringe!
9/ ge
Ald h d
Aldehyd
OH O
HOH2C OHC
1. Li/NH3,
EtOH
O PDC KOH

2. H Retro-
Claisen

OH
O
hν 1. TsOH

Homo- 2. HN=NH
Norrish-
Cyclisierung
es fehlt
nur noch
gestr. Bindung
Kapitel 31: Synthese von Dodecahedran

Pd/C

250 °C

Platonische Kohlenwasserstoffe:

Tetrahedran, Cuban, Dodecahedran


Kapitel 31: Synthese von Dodecahedran

IIod-
d
Lactonisierung
g
nach Corey

I
I2, I

NaHCO3
COOH COO O
O
Kapitel 31: Synthese von Dodecahedran

Epoxidbildung
E idbild Umlagerung
mit Trosts g
zum 4-Ring-Keton
Diphenylcyclopropyl-
sulfoniumylid

SPh2 - Ph2S H
Ph2S O
O
O

-H
O O
H H
OH O

analog Pinakol-Umlagerung
Kapitel 31: Synthese von Dodecahedran

Eaton-Eliminierung
Eaton Eliminierung
und anschließende
Sukh Dev Acylierung
Sukh-Dev-Acylierung

O H HO HO -H
O O O

HO H -H
O O
-H2O
O O
Kapitel 31: Synthese von Dodecahedran

Homo
Homo-
Norrish-
Cyclisierung OH
O
H hν


O O OH
H H

H
Norrish II O hν O OH
H

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