3.

C-C-Knüpfungen (Carbonylreaktionen) 26

3.1 Reaktionen an der Carbonylgruppe 26

3.1.1 Selektivität bei Carbonyladditionen 26

a) Chemoselektivität 26
b) Stereoselektivität 27
3.1.2 Additionen metallorganischer Reagentien 30
a) Alkylierungen 30
b) Allylierungen 33

3.1.3 Additionen anderer C-Nucleophile 34

a) Cyanid 34
b) Isonitrile 35

3.1.4 Olefinierungs-Reaktionen 37
a) Wittig-Reaktion 37
1) cis-Selektivität 37
2) trans-Selektivität 38
b) Horner-Wadworth-Emmons-Reaktion 38
c) Julia-Lythgoe-Olefinierung 38
d) Olefinierung über Metall-Carben-Komplexe 39
1) Tebbe-Reagenz 39
2) Petasis-Reagenz 39
3) Nozaki-Olefinierung 40

3.1.5 Reduktive Carbonylkupplungen 40

a) Pinakol-Kupplung 40
b) McMurry-Kupplung 41

3.2 Reaktionen α zur Carbonylgruppe 41

3.2.1 Aldolreaktionen 42
3.2.2 Claisen-Umlagerungen 44
3.2.3 Enolat-Alkylierungen 45

Literatur zu Carbonylreaktionen 47

IV
 3. Carbonylreaktionen

3.1 Reaktionen an der Carbonylgruppe

3.1.1 Selektivität bei Carbonyladditionen

a) Chemoselektivität trivial: Selektive Umsetzung der reaktiveren Carbonylgruppe

Bsp.: Barbier-Reaktion
O Zn
OCH3 + Br DMF
O O 94%
))), 30 min
O
Chem Lett. 1990, 449.
O O

+ Pb OH
Br 90%
CHO
DMF

Chem Lett. 1986, 1611.

• Keton neben Aldehyd

über Schutzgruppe:

CHO N N

Ph3P H3O+
NH2
THF
85%
O O

Tetrahedron 1983, 39, 2709.

‚In situ’-Schutz:
OLi
O

O OR Ph E Intermediat:
OH
Ph CHO
Ti(NEt2)4 Ti(NEt2)3
OLi
OH O
OR NEt2
R
Ph CHO
H
E
J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1983, 406.

26
• Säure neben Keton
O 1) Base O
Ph3PCl2
OH Ph
O 2) Ph MgBr O
Chem. Lett. 1983, 1267.

• selektive Umsetzung von Carbonsäurederivaten auf Ketonstufe

Beispiel: über „Weinreb-Amide“

O O O O O O
MeLi
O 93%
N
THF/Ether

J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 7001.

Li
Erklärung: O
O stabiles Intermediat
N R

b) Stereoselektivität

• Acyclische Stereokontrolle

Cram’sche Regel Nucleophile Addition an chirale Carbonylverbindung

Beispiel:
CH3M
CH3 CH3 90%
Ph CHO Ph + Ph
OH OH

M Cram anti-Cram
MgI 65 : 35
Ti(OiPr)3 88 : 12
Ti(OPh)3 93 : 7

Angew. Chem. 1980, 92, 1044; Chem. Ber. 1985, 118, 1441.

27
Erklärung:
O OH
Rk Rm Rk Rm

Nu
Nu R
R g g
R R
Bürgi-Dunitz
Trajektorie

hier:
O OH
H3C H H3C H

Ph
H CH3 OH
H
Ph Ph

J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5828.

Besitzt Substrat Heteroatome die Chelatkomplexe bilden können → Chelatkontrolle möglich

Beispiel:
O OH MO
CH3M
+
OTBDMS OTBDMS OTBDMS

M Cram anti-Cram
MgI 40 : 60
Ti(OiPr)3 99 : 1
TiCl3 15 : 85

J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1986, 1600.

Erklärung:
M

RO O OR
H3C OMe MO

H RO
CH3 H CH3
Et Et

Review: Angew. Chem. 1984, 96, 542.

28
Felkin-Ahn-Modell:
Felkin: großer Rest senkrecht zur Carbonylgruppe
m O O hier: O
R Rk CH3
g
Rg R Ph

Rk Rm H
R R H

Tetrahedron Lett. 1968, 2199.

Trong Ahn: elektronenziehender Rest senkrecht zur Carbonylgruppe (Ergebnis von MO-
Berechnungen)

O OM
CH3 CH3
CH3M OM
TBDMSO TBDMSO Et
H Et CH3
Et TBDMSO
H

Top. Curr. Chem. 1980, 88, 145.

• Cyclische Stereokontrolle
konvex-konkav-Steuerung
Beispiel:
H H
CH3MgI
73%
O
OH
Et2O, 15 min
H H

J. Org. Chem. 1985, 50, 2179.

Erklärung:
H
H

29
3.1.2 Additionen metallorganischer Reagentien

viele Möglichkeiten, starker Einfluß des Metalls

Transmetallierung:

MCl
R-MgCl R-M + MgCl2
MCl: BCl3, R2BCl, ZnCl2, SnCl2, TiCl4, ClTi(OiPr)3

1) Alkylierungen
a) Magnesium
Grignard-Reaktion: Reagenz leicht herstellbar, aber wenig selektiv (Stereo- , Chemo-)

b) Lithium
Reagentien teilweise käuflich, hoch reaktiv aber wenig selektiv
Spezialität des Lithiums: Gilman-Reaktion

Beispiel:
O O

+ BuLi 50%
OLi

J. Am. Chem. Soc. 1933, 55, 1258.

c) Zink
Zinkorganyle reagieren nicht mit Estern → Reformatsky-Reaktion
Beispiel:
O O
ROOC
ROOC O Ether
+ COOEt 68%
THF ROOC H
BrZn COOEt
Ph
Ph
Synthesis 1987, 1130.
Transmetallierung:
Ph
O
O ClTiH( O )3
Zn COOEt 82%
IZn OEt BocNH
OEt Ph
OH
BocNH CHO

Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1867.

30
asymmetrische Synthese in Gegenwart chiraler Liganden:

OH
CHO
Toluol, 0°C 98% ee
+ Et2Zn 97%

2% NMe2
OH

J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6071

d) Zinn
Beispiel: Barbier-Reaktion

O O 43%
O Sn O
+ Br COOEt 65% ds
CHO COOEt
OH
Chem. Lett. 1982, 161.

Zinn-Verbindungen: relativ konfigurationsstabil → „chirale metallorg. Reagentien“

O SnBu3
n-BuLi O
TMEDA O OBn
Me2N O 75%
- 65°C
BnO

J. Org. Chem. 1985, 50, 4655.

ebenfalls wichtig: Allylzinn-Verbindungen → Allylierungsreaktionen

e) Titan
Reaktivität und Selektivität durch Liganden am Titan steuerbar → „ligand tuning“
Beispiel: Taddol → asymm. Synthese
Ph Ph Ph Ph
O O
O O
Ti OH
O O
CHO O O
Ph Ph Ph Ph 65%
+ MeLi 90% ee
Et2O, -78°C

Angew. Chem. 1991, 103, 100.

31
Spezialität: geminale Dimethylierung
Beispiel:
O
(CH3)2TiCl2
Cl Cl 82%
CH2Cl2

Chem. Ber. 1985, 118, 1050.

Interessanter Fall:
O
(CH3)2TiCl2
70%
CH2Cl2

Erklärung:
O
(CH3)2TiCl2
70%
CH2Cl2

(CH3)2TiCl2

LS
OH
Ti
+ +

f) Bor
Alkylborane leicht herstellbar (Hydroborierung) aber ungeeignet für Carbonylreaktionen →
Transmetallierung
Beispiel:
HO
B(cHex)2

cHex2BH Et2Zn
CHO
CHO 75%, 92%ee
Hexan, 0°C
10 OH
10
NMe2

J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 1593.

ebenfalls wichtig: Allylierungen.

32
2) Allylierungen

wichtige Reaktion, vor allem mit Sn, B

Besonderheit: Allylinversion
Beispiel:
O OH OH

SnBu3 + +
R H R R

anti syn
200°C 95 : 5
BF3·OEt2 < 10 : > 90
J. Organomet. Chem. 1972, 35, C20; Tetrahedron 1984, 40, 2239.
Erklärung:
a) thermisch
H
H
OH
R Sn
R Sn O
O R
CH3
H anti
cyclischer Übergangszustand

b) Lewis-Säure-katalysiert
SnBu3

OH
H R
H3C H H3C H R
H R HO H
H3C CH3
O
OBF3 syn
BF3 R

offener Übergangszustand
antiperiplanare Anordnung

asymmetrische Allylierung:
Beispiel:
OH
CHO ROOC O 95%
B
+ 99% de
O 91% ee
ROOC

J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 6339.

33
 O OH
SnBu3 MgBr2 77%
ROOC H + ROOC 98% ds
OBn OBn

J. Org. Chem. 1991, 56, 417.

3.1.3 Additionen anderer C-Nucleophile

1) Cyanid

• Cyanhydrin-Reaktion
klassisch:
O OH
R + HCN R CN
H
H

bessere Variante:
O OSiMe3
Lewis-
Ar + Me3SiCN
säure
Ar CN
H H

Beispiel:
OSiMe3
O
Ph + Me3SiCN Ph 86% ee
CN
H

N Cl N
Ti
O O
Cl

Chem. Comm. 1998, 389.

• Strecker-Synthese von Aminosäuren

klassisch:
NH2 NH2
H3O +
R CHO + NH3 + HCN R COOH
R CN

asymmetrische Variante bei Verwendung chiraler Amine

34
 Beispiel:
PivO OPiv
PivO OPiv PivO OPiv TMSCN
RCHO O H CN 70-95%
O O ZnCl2 N 80-93% ds
NH2 N R PivO
PivO PivO iPrOH OPiv
OPiv OPiv H R
H
H3O +
PivO OPiv
O H2N COOH
OH +
PivO
PivO R

Angew. Chem. 1987, 99, 595.

2) Isonitrile
• Passerini-Reaktion 3-Komponenten-Kupplung Atomökonomie

Prinzip:
O O R'
NHR
R N C + R' + R'' COOH R'' O
H
O

Mechanismus:
H
R' H
O O O HO R'
R' H
R'' + R'' + OH
+
ICN R O O NR
O H O N
R

Beispiel:

CHO O
COOH + + 85%
O
CbzHN CN COOR N COOR
O H
CbzHN

Chem Commun. 1994, 103.

35
• Ugi-Reaktion 4-Komponenten-Kupplung Erweiterung der Passerini-Reaktion
Prinzip:
O R'
NHR
R N CI + R' CHO + R'' COOH + R''' NH2 R'' N
R''' O

Mechanismus:
R' CHO + R'''NH2
H R'

O O R'''HN
R' H
R'' R'' + N
O H ICNR O
N R
R'''

H R'
O R'
NHR R'''HN
R'' N NR
O
R''' O O
R''

Beispiel:
RO
O
RO NH2 OR
RO OR
RO OR
O
MeOH RO O
N OR
CHO TFANH N
H
O O

TFANH COOH 79 - 87%

87 - 93% ds

NC COOR

Synthesis 1991, 1095.

Weltrekord: 7-Komponenten-Reaktion

Review: Angew. Chem. 2000, 112, 3300.

36
3.1.4 Olefinierungs-Reaktionen

1) Wittig-Reaktion
Prinzip:
starke
+ Base R'
R CHO + R' PPh3X− R + Ph3PO

a) cis-Selektivität
bei Alkylphosphonium-Yliden (nicht stabilisiert) und Abwesenheit von Lithium-Salzen →
„salzfreier Wittig“
Beispiel:
O

− O O Hex
+ KO + Oct
Ph3P Ph3P Hex 98.5% cis
Hex Oct

J. Org. Chem. 1991, 56, 1822.

Mechanismus:
+
Li+ −O PPh3 Hal −

R R'

Li+ Hal-

O PPh3
kcis
R R'
+
O PPh3 R R'
+ −
Oxaphosphetane Ph3PO
R H R'
ktrans O PPh3
R'
R
R R'

Li+ Hal-

+
Li+ −O PPh3 Hal−

R R'

37
 b) trans-Selektivität bei „stabilisierten“ Yliden

O O
O O 93%
+ Ph3P COO O
CHO 88% E

Helv. Chim. Acta. 1989, 1095.

2) Horner-Wadworth-Emmons-Reaktion
über Phosphonate
Herstellung der Phosphonate:
O
P(OR)3 + Br R' (RO)2P R'

sehr hohe trans-Selektivität mit Phosphonestern

Beispiel:

O
O O
O + O 2P COOMe
O 70%
CHO COOMe
ausschließlich trans

J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 284.

Still-Genari-Variante → cis (Z)-Produkt

E
O
81%
CHO + (CF3CH2O)2P E 96% cis

Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4405.

3) Julia-Lythgoe-Olefinierung

erlaubt stereoselektive trans-Olefinierung

Beispiel:
OLi OBz
Hex BzCl Na/Hg Hex
1) BuLi Hex Hex +
- PhCOO− Na+ Hex
2) CHO
SO2Ph SO2Ph SO2Ph - PhSO2− Na+
68% 9 : 1
47%

J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1980, 1045.

38
Mechanismus:
OAc OAc
OAc OAc
Hex Na/Hg Na/Hg H H
Hex +
. Hex H H Hex
SO2Ph ..
..

Hex
Hex

4) Olefinierung über Metall-Carben-Komplexe

Metall-Carben-Komplex:
L R
M
L R

für Olefinierungen: Ti-Carbene

a) Tebbe-Reagenz

Cp = Cl
Cl CH3
Ti Cp2Ti Cp2Ti + ClAl(CH3)2
+ Al(CH3)3 - HCl
Al
Cl C CH3
Al(CH3)3 H2

Tebbe-
ClAl(CH3)2 + CH4 Reagenz

Tebbe-Reagenz überträgt Methylen nicht nur auf Aldehyde und Ketone sondern auch auf
Ester!
Beispiel:
O
Tebbe-
O 81%
OEt Reagenz OEt

J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 3270.

b) Petasis-Reagenz im Prinzip analog

CH3
Cp2Ti Cp2Ti + CH4
Cp2TiCl2 + 2 MeLi
CH3

39
c) Nozaki-Olefinierung
hervorragend geeignet zur Olefinierung von Ketonen
Prinzip:

2 Zn TiCl4 Cl
CH2Br2 Ti + 2 ZnClBr
BrZn ZnBr
Cl

Beispiel:
O O O
O

CH2Br2, Zn
93%
HO TiCl4 HO
O O O
OCH3 OCH3

Tetrahedron Lett. 1982, 23, 4293.

31.5 Reduktive Carbonylkupplungen

a) Pinakol-Kupplung
klassisch:
O OH OH
Mg
2

neuere Varianten:
• Bu3SnH
SnBu3
HO OH
O O H O OSnBu3
Bu3SnH . .
62%
AIBN
> 95% ds
RO OR RO OR
RO OR

J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 7283.

• SmI2
O O HO OH

SmI2 60%
BnO OBn BnO OBn
93% ds

BnO OBn BnO OBn

Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2969.

LiAlH4 Zn/Cu
Auch gut geeignet: „niedervalentes Titan“ TiCl4 Ti(II)/Ti(III)-chlorid TiCl4

40
b) McMurry-Kupplung
eng verwandt mit Pinakol-Kupplung
Beispiel:
OH OH
+
OH OH
70 : 30

38 h RF tiefe Temp.

O
+ "TiCl3" (Zn/Cu)

6 h ∆ hohe Temp.

10 : 90

J. Org. Chem. 1989, 54, 3748.

Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1169.
Mechanismus:
O
. O . "-TiO2"
Ti
Ti.
. .O .
O

gekreuzte McMurry-Reaktion:

OCH3 OCH3 O

O TiCl4 H3O+
LiAlH4 62%

O
Synthesis 1994, 267.

41
3.2 Reaktionen α zur Carbonylgruppe

3.2.1 Aldolreaktionen eine der wichtigsten Reaktionen

klassisch:
O O OH O OH
KO +

gekreutzte Aldolreaktionen: Verwendung starker Basen

Beispiel:
OH O
OR' LDA OR' R2CHO *
R R * OR'
R2
O O_ R

Enolatbildung:
O− Li+ O− Li+
LDA O LDA
THF R' R'
RO RO THF RO
23% HMPA
R'
(E-) (Z-)
kinetisches Enolat thermodynamisches Enolat

Erklärung:
O O
OR OR
Li Li
H R' R' H
N N
H
H

R' RO
R'
RO
O O OR LiO
OR
OLi

H R' H
R'

H H

N N

+
(Me2N)3P-OLi

J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 2868.

42
Übergangszustände: (Zimmermann und Traxler, 1956)
Beispiel: (E)-Enolat

OR
OR
O OH
M
M O
O R' RO R2
R' O
O R2 R'
anti

günstiger Übergangszustand

OR OR
R2 O OH
R2
M M
O O RO R2
R' R'
O O R'
syn

ungünstiger Übergangszustand simple Diastereoselektivität

mit (Z)-Enolate genau die entgegengesetzte Konfiguration.

Borenolate:
oft selektiver als Lithiumenolate, bilden bevorzugt thermodynamisches Enolat → syn-
Produkt
Beispiel: asym. Aldol mit chiralem Auxiliar
O
O O NR3 OH O O OH
1) Bu2BOTf LiOH COOH + HN O
N O Ph N O Ph
2) PhCHO

99.6% ds

J. Org. Chem. 1990, 55, 173.

• Mukaijama-Aldol-Reaktion mit Silylenolethern

Beispiel:
SR SR
SR
OMe
H + +
R E R E
R OSiMe3
OH OH
O
BF3⋅OEt2 > 98 : <2
TiCl4 11 : 89

J. Org. Chem. 1992, 57, 456.

43
asym. Aldol:
OSiMe3 20% OH O
Sn(OTf)2
C7H15 CHO + SEt C7H15 SEt
N
N H
CH3
80%, 100% ds, >98% ee

J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4247

3.2.2 Claisen-Umlagerungen geben wichtige Information über Enolatgeometrie

• Ireland-Claisen-Umlagerung gut für Esterenolate

O
1) LDA, THF, HMPA 1) LDA, THF
2) Me3SiCl 2) Me3SiCl, -78°C

OSiR3 OSiMe3

O O

1) RT, ∆ 1) RT, ∆
2) MeOH 2) MeOH

COOH COOH
HOOC HOOC
syn
anti

J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 5897.

asymmetrische Claisen-Umlagerung
Beispiel: Ester chiraler Allylalkohole

O O
H 1) LHMDS H
N N 78%
ZNH O ZNH OCH3
2) MnCl2 99.7% ds
O O
Ph 3) CH2N2 Ph

Eur. J. Org. Chem. 2000, 1241.

44
3.2.3 Enolat-Alkylierungen
asymmetrische Alkylierung durch Verwendung chiraler Auxiliare

• Esterenolate
Beispiel: Evans-Auxiliar
Li O O
O O O
O
BnOCH2Br 96% ds
LDA N O
N O 77%
N O
THF
BnO

J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1737.

Synthese von Aminosäuren → chirale Glycinenolate

Beispiel: Schöllkopf-Auxiliar
L Val OMe
N O 1) nBuLi N O 0,25 N
R
+
O N 2) RCH2Br O N HCl H2N COOMe

R 50-90%
80-95% ee

Angew. Chem. 1981, 93, 793.

Beispiel: Seebach-Auxiliar
O O COOH
N 1) LDA N
6 N HCl R
H2N + CHO
N 2) R X N ∆ . HCl
Bz R
Bz > 95% ee
80-90%
Helv. Chim. Acta 1987, 70, 237.

45
• Keton-Enolate
Beispiel: Enders-Auxiliar

N N
NH2 O NH2 OMe

SAMP RAMP

Beispiel:
O N Me
O
N LDA
RAMP N Li
OMe N

MeI

O N
N
O3
OMe OMe
N +
NO

Chem. Ber. 1979, 112, 2933.

46
Literatur
Carbonylreaktionen

Allgemeine Lehrbücher: s. S. 24

Aktuelle Reviews zum Thema Carbonylreaktionen:

Reaction of carbonyl compounds with Vilsmeier reagent, Tetrahedron 1992, 48, 3659.
Carbonyl methylenation and alkylidination using titanium based reagents, Organic Reactions
1993, 43, 1-91.
Recent advances in stereoselective aldol reactions of ester and thioester enolates, J. Prakt.
Chem./ Chem. Ztg. 1993, 335, 653.
Structural, mechanistic and theoretical aspects of chelation controlled carbonyl additions, Acc.
Chem. Res. 1993, 26, 462.
Selective reactions using allylic metals, Chem. Ber. 1993, 2207.
Tebbe’s reagent, J. Prakt. Chem./ Chem. Ztg. 1994, 336, 632.
Synthetic applications of metalated phosphonium ylides, Chem. Rev. 1994, 94, 1299.
Stereochemistry and mechanism in the Wittig reaction, Top. Stereochem. 1994, 21, 1-157.
Asym. alkylation of amide enolates with pseudoephedrine and ephedrin as chiral auxiliaries,
Angew. Chem. 1995, 107, 475.
Aqueous Barbier-Grignard type reactions. Scope, mechanism and synthetic applications,
Tetrahedron 1996, 52, 5643.
Asym. synthesis with (S)-2-Methoxymethylpyrrolidin (SAMP), Synthesis 1996, 1403.
Enantioselective catalytic hydrogenation, Angew. Chem. 1996, 108, 444.
Synthesis and reactions of the intermediates of the Wittig-, Peterson- and related reactions,
Synlett 1996, 600.
Asym. aldol reactions using boron enolates, Organic Reactions 1997, 51, 1-200.
The Wittig and related reactions in natural product synthesis, Lieb. Ann. /Recl. 1997, 1283.
Enantioselective Ru-mediated hydrogenations: developments and applications, J. Organomet.
Chem. 1998, 567, 163.
Asym. allylation, an effective strategy for the convergent synthesis of highly funct.
homoallylic alcohols, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7251.
Diastereoselection in Lewis-acid mediated aldol reactions, Chem. Rev. 1999, 99, 1095.
Recent synthetic applications of the nonclassical Wittig reaction, J. Chem. Soc. Perkin I 1999,
3049.
Asym. Claisen rearrangements, Chem. Soc. Rev. 1999, 28, 43.
Advances in asym. enolate methodology, Tetrahedron 2000, 56, 917.
Isonitrile in Mehrkomponentenreaktionen, Angew. Chem. 2000, 112, 3300.
Catalytic asym. organozinc addition to carbonyl compounds, Chem. Rev. 2001, 101, 757.

47