Doxepin

ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der trizyklischen Antidepressiva und wird neben seiner Verwendung als Antidepressivum auch in der Suchttherapie verwendet, speziell bei Opiatabhngigen.[5] Inhaltsverzeichnis Eigenschaften Doxepin wirkt primr stark dmpfend und wird daher auer zur Stimmungsaufhellung oft zur Sedierung verwendet. Wirkung Doxepin wirkt im ZNS als Hemmstoff der Monoamin-Rckaufnahme aus dem synaptischen Spalt in die prsynaptischen Vesikel, auerdem anticholinerg, antihistaminisch und adrenolytisch (die Wirkung von Adrenalin aufhebend). Die durch die (unselektive) Rckaufnahmehemmung erhhte Verfgbarkeit von Serotonin und Noradrenalin zur neuronalen bertragung fhrt zu einer Milderungdepressiver Symptome. Die Beeinflussung mehrerer Transmittersysteme durch Doxepin erzeugt dessen charakteristische Nebenwirkungen, die weitgehend denen der brigen trizyklischen Antidepressiva entsprechen. Die sedierende Wirkung vermindert sich oft whrend einer lngeren Einnahme. Die erwnschte Stimmungsaufhellung tritt erst nach einer Einnahmedauer von ca. 23 Wochen ein. Die optimale Erhaltungsdosis liegt gewhnlich zwischen 3050 mg/Tag. Indikationen Doxepin ist zugelassen zur Therapie von Angst- und Depressionszustnden bei: Angstneurosen (mit oder ohne somatische Symptome), reaktiven Depressionen, depressiven Angstzustnden, Alkoholismus; psychotischen Depressionen, einschlielich endogenen Depressionen; depressiven Phasen der manisch-depressiven Reaktionen; Depressionen post partum und Altersdepressionen (Involutionsdepression); (leichten) Entzugssymptomen bei Alkohol-, Arzneimittel- oder Drogenabhngigkeit.[5] Patienten mit folgenden Symptomen sprechen blicherweise auf die Behandlung mit Doxepin an: innere Spannung, berngstlichkeit, Unruhe, Schlaflosigkeit, funktionelle somatische Beschwerden, Interesselosigkeit, Schuldgefhle, psychomotorische Retardierung, Hypochondrie.[6]

Unerwnschte Wirkungen Doxepin hat vor allem anticholinerge Nebenwirkungen (Mundtrockenheit, Hypotonie und Tachy kardie, Mydriasis undAkkommodationsstrungen, Magen-Darm-Probleme und Miktionsstrungen). Auerdem bringt es spezielle Risiken fr das Herz mit sich (Erregungsleitungsund Herzrhythmusstrungen), ferner knnenBlutbildvernderungen wie Leukopenie oder Agranulozytose auftreten. Wegen der starken anticholinergen Komponente kommt es unter Doxepin hufiger als bei anderen Trizyklika zu einem pharmakogenen Delir. Selten kommt es auch zum Syndrom der inadquaten ADH-Sekretion SIADH. Interaktionen mit UV-Licht Durch Interaktion des UV-Anteils des natrlichen Sonnenlichts oder knstlicher UV-Quellen (Solarium oder UV-Therapiegerte) mit dem Doxepin-Molekl kann eine phototoxische Reaktion auftreten, bei einer UV-Dosis, die normalerweise problemlos vertragen wird. Die Symptome entsprechen (Im Ausprgungsgrad abhngig von der UV-Dosis, der Doxepin Dosis und dem Hauttyp) der einer akuten Dermatitis bzw. eines akuten Sonnenbrands mit Rtung, dem, Blasenbildung und Schuppung. Interaktionen mit Alkohol Bei Patienten mit hohem Alkoholkonsum muss daran gedacht werden, dass die Gefahr einer beabsichtigten oder unbeabsichtigten berdosierung von Doxepin besteht.[6] Anwendung in der Schwangerschaft/Stillzeit Zu einer Anwendung von Doxepin whrend der Schwangerschaft liegen bislang keine ausreichenden Erfahrungen vor. Daten von 118 whrend des ersten Schwangerschafts-Trimenons Doxepin-exponierten Neugeborenen deuten darauf hin, dass die Missbildungsrate mglicherweise erhht ist. In tierexperimentellen Studien zeigte Doxepin keine teratogenen Effekte, jedoch wurde eine Beeintrchtigung der Fertilitt beobachtet. Daher darf Doxepin nur bei zwingender Notwendigkeit und nach strenger Nutzen-Risiko-Abwgung angewandt werden. Doxepin und sein aktiver Metabolit gehen in die Muttermilch ber. Es liegt ein Bericht vor ber Apnoe und Schlfrigkeit bei einem Sugling, dessen Mutter Doxepin eingenommen hatte. Wegen seines Potentials an Nebenwirkungen beim Sugling wird vom Stillen whrend einer Doxepin-Therapie abgeraten.[6] Pharmakokinetik

Absorption: 24 Stunden nach einmaliger Einnahme von 75 mg Doxepin werden Serum-Spitzenwerte von 26,1 (8,847,4) ng/ml erreicht. Distribution: Das Verteilungsvolumen betrgt 20,2 (9,133,3) l/kg. Die Proteinbindung liegt fr Doxepin wie auch fr dessen Metaboliten Desmethyldoxepin um 76 %. Metabolismus: Die Metabolisierung von Doxepin umfasst Demethylierung, NOxidation, Hydroxylierung und Glucuronid-Bildung. Doxepin wird in der Leber in erheblichem Ausma (First-Pass-Effekt: 5587 %) zum ebenfalls wirksamen Desmethyldoxepin metabolisiert; dessen durchschnittliche Serum-Spitzenwerte beliefen sich nach 210 Stunden auf 9,7 (4,814,5) ng/ml. Elimination: Die durchschnittliche Halbwertszeit des unvernderten Doxepins betrgt 17 (824) Stunden, die durchschnittliche Plasma-Clearance 0,84 l/kg/Stunden. Die Halbwertszeit von Desmethyldoxepin betrgt 51 (33 80) Stunden. Bei Einnahme von 75 mg tglich werden die Steady-state-Spiegel am neunten Tag erreicht. Genotoxisches Potential Fr einige trizyklische Antidepressiva incl. Doxepin wird eine Erhhung des Brustkrebsrisikos diskutiert,[7] wobei eine Reihe von bersichtsarbeiten und Metaanalysen diese Hypothese nicht besttigen konnten.[8][9][10][11] Laut der Fachinformation wurde Doxepin nur unzureichend bezglich mutagener Wirkungen geprft. Bisherige Tests verliefen negativ. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potenzial liegen nicht vor.[6] Darreichungsformen Neben Tabletten, Dragees und anderen Zubereitungen zur oralen Einnahme gibt es auch eine Injektionslsung.

Carbamazepin zhlt chemisch zur Klasse der Dibenzazepine und ist ein Antiepileptikum, das vorwiegend gegen fokale Epilepsieneingesetzt wird. Darber hinaus wird es auch als Phasenprophylaktikum bei verschiedenen psychiatrischen Erkrankungen eingesetzt. Strukturchemisch ist es dem Imipramin hnlich. Inhaltsverzeichnis Pharmakologie[Bearbeiten] Pharmakokinetik[Bearbeiten] Carbamazepin wird relativ langsam resorbiert (28 Stunden) und hat eine Bioverfgbarkeit von circa 80 %. Das metabolische Folgeprodukt Carbamazepin-10,11-Epoxid weist ebenfalls antiepileptische Eigenschaften auf, wird jedoch auch als verantwortlich fr die toxischen Effekte der Substanz angesehen. Die therapeutische Breite ist gering. Carbamazepin wird in der Leber ber das Cytochrom-P450-Enzymsystem (vor allem CYP3A4) verarbeitet, dessen Aktivitt es auchinduziert. Dies ist vor allem im Hinblick auf potentielle (Arzneimittel-)Wechselwirkungen relevant. Pharmakodynamik (Wirkmechanismus)[Bearbeiten] Der Wirkmechanismus ist noch nicht vollstndig geklrt. Es wird jedoch angenommen, dass Carbamazepin durch Blockade vonNatriumkanlen in den Axonen der Nervenzellen wirkt. Klinische Angaben[Bearbeiten] Mgliche Indikationen[Bearbeiten] Neben der Behandlung der genannten zerebralen Anfallsleiden ist eine weitere wichtige Indikation fr Carbamazepin die Behandlung bei affektiven Strungen wie Manie. Indiziert ist es vor allem zur Akutbehandlung von Manien und schizomanischen Episoden sowie zur Phasenprophylaxe bipolarer und schizoaffektiver Strungen, wird allerdings zunehmend von moderneren Prparaten verdrngt. Darber hinaus wird Carbamazepin zum Schutz vor Krampfanfllen im Benzodiazepin- und Alkoholentzug eingesetzt. Carbamazepin wird auch zur Therapie einer Trigeminusneuralgie verwendet.[5] Es kann auch bei starken Stimmungsschwankungen und Autoaggression in der Therapie der Borderline-Persnlichkeitsstrungangewendet werden.[6] Des Weiteren spielt seine Anwendung als Koanalgetikum bei neuropathischen Schmerzen eine gewichtige Rolle. Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit[Bearbeiten] Carbamazepin kann Fehlbildungen beim Ungeborenen verursachen (teratogene Wirkung). Insbesondere das Risiko fr Spaltbildungen der Wirbelsule (Spina bifida, offener Rcken) ist erhht. Neueren

Untersuchungen weisen jedoch auf eine nur geringfgige Erhhung des Auftretens groer Fehlbildungen hin.[7] Die Kombination mit anderen Antikonvulsiva kann die Fehlbildungsrate weiter erhhen.[8] Fr eine Behandlung mit Carbamazepin in der Schwangerschaft ist die Nutzen-RisikoAbwgungbesonders sorgfltig zu treffen.[7] Nebenwirkungen[Bearbeiten] Mgliche Nebenwirkung treten zum berwiegenden Teil dosisabhngig insbesondere bei Behandlungsbeginn auf und verschwinden nach einigen Tagen gegebenenfalls nach vorbergehender Dosisreduktion oder von allein wieder. Sehr hufig treten eine dmpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem bis hin zur Schlfrigkeit, Gleichgewichtsstrungen sowie vorbergehende gutartige Verminderungen der Zahl der weien Blutkrperchen auf.[9] Hufig knnen weitere Vernderungen des Blutbildes einschlielich einer Verringerung der Blutplttchenzahl auftreten. Ebenfalls hufig sind allergische Hautreaktionen, Appetitlosigkeit, Mundtrockenheit, belkeit, Erbrechen und eine Strung des Salzhaushaltes mit vermindertem Natriumgehalt des Blutes.[9] Dabei kann es gelegentlich auch zu Gewichtszunahme durch Wassereinlagerungen kommen. Ebenfalls gelegentlich werden Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustnde insbesondere bei lteren Patienten, Bewegungsstrungen mit unwillkrlichen Bewegungen oder Augenbewegungsstrungen und Verlangsamung der Herzfrequenz sowie andere Herzrhythmusstrungen beobachtet.[9] Nur selten treten Wasserintoxikation mit entsprechenden Begleiterscheinungen, Durchfall, aber auch Verstopfung und eine Gelbsucht oder eine allergisch bedingte akute Leberentzndung auf.[9] Zu den sehr seltenen, aber mglicherweise lebensbedrohenden Nebenwirkungen gehrt eine Agranuloszytose, aber auch psychiatrische Symptome wie depressive oder manische Verstimmungen, Angststrungen, aggressive Verhaltensstrungen, Halluzinationen und Aktivierung latenter Psychosen.[9] Treten Blutbildvernderungen oder allergische Exantheme auf, muss die Substanz abgesetzt werden. Selten kann es unter Carbamazepin auch zu einer Arzneimittel-toxischen Alveolitis kommen (IPF), welche sich durch rechtzeitige Karenz ohne weitere Therapie von alleine wieder zurckbilden kann.[10] Bei Menschen mit bestimmten Genvariationen im HLASystem knnen Hypersensitivittsreaktion vom makulopapulsen Exanthem ber schwere Leber- und Nierenerkrankungen bis hin zu einemStevens-JohnsonSyndrom und Toxisch epidermaler Nekrolyse auftreten. Einerseits handelt es sich um Menschen asiatischen Ursprungs mit dem Genotyp HLA-B*1502 (Hufigkeit 2/1000), bei der mittel- und nordeuropischen Bevlkerung findet sich dieser Genotyp noch seltener, 2011 wurde zustzlich der Genotyp HLAA*3101 (Hufigkeit 2-5 %) als Auslser identifiziert. DieGenotypisierung vor der Verordnung kann sinnvoll sein, die FDA schreibt sie bereits vor.[11][12]

Wechselwirkungen[Bearbeiten] Durch die Aktivierung von Cytochrom-P450-Isoenzymen in der Leber beschleunigt Carbamazepin neben seinem eigenen auch den Abbau von anderen Medikamenten, etwa von Phenprocoumon, der Antibabypille, von einigen Antidepressiva und von Neuroleptika, von Cyclosporin, von Astemizol, von Valproinsure u.v.m. So knnen gleichzeitig verordnete Medikamente unter der Gabe von Carbamazepin ihre Wirkung verlieren, eine berprfung der Serumspiegel und eine Dosisanpassung ist also notwendig. Besonderes Augenmerk ist auf Medikamente zu legen, welche dagegen die Verstoffwechselung von Carbamazepin hemmen (Anstieg des Serumspiegels, Vergiftungsgefahr). Substanzen, welche die Plasmakonzentration von Carbamazepin erhhen knnen sind:[13] Grapefruit-Saft, Fluoxetin, Fluvoxamin, mglicherweise Desipramin, Isoniazid, Verapamil, Diltiazem, Dextropropoxyphen, Viloxazin, mglicherweise Cimetidin, Acetazolamid, Danazol, Nicotinamid (bei Erwachsenen und nur in hohen Dosen), Nefazodon, Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin, Troleandromycin, Josamycin, Clarithromycin), Azolderivate (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol), Terfenadin, Loratadin, Protease-Hemmer zur HIV-Behandlung Substanzen, welche die Plasmakonzentration von Carbamazepin senken knnen sind dagegen:[13]

pflanzliche Prparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten Phenobarbital, Primidone, Progabide,

Theophyllin, Mesuximid, Rifampicin, Cisplatin, Doxorubicin, Clonazepam, Valproinsure oder Valpromid, Oxcarbazepin Auswirkungen auf die Fhigkeit, am Straenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen[Bearbeiten] Die Fhigkeit des Patienten, schnell zu reagieren, kann durch Schwindelgefhle oder Schlfrigkeit beeintrchtigt werden, insbesondere zu Beginn der Therapie oder im Zusammenhang mit Dosisanpassungen.[14] Dosierung[Bearbeiten] Carbamazepin sollte anfangs langsam in der Dosis gesteigert werden (einschleichend), da vor allem bei Therapiebeginn Nebenwirkungen auftreten. Der angestrebte Serumspiegel betrgt 6 bis 8 (12) g/ml. Besonders geeignet sind dafr Retardformen. Im Verlauf der Therapie sind eine regelmige Dosisanpassung (Aktivierung des Leberstoffwechsels) sowie monatliche Kontrolluntersuchungen (Nebenwirkungen) ntig. Zum Abschluss der Therapie muss die Dosis ausschleichend verringert werden. Umweltwirkung[Bearbeiten] Bei den in Abwasser und Klrschlamm regelmig gefundenen Rckstnden von Arzneimitteln handelt es sich nach Angaben der Bundesregierung neben Diclofenac vor allem um Carbamazepin. Die wenigen bisher vorliegenden Untersuchungen an Pflanzen htten gezeigt, dass auch Pflanzen prinzipiell Arzneistoffe aus dem Boden aufnehmen knnen.

Risperidon
ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Neuroleptika, die in der Psychiatrie primr zur Behandlung der Schizophrenieverwendet werden. Unter den umsatzstrksten Arzneimitteln Deutschlands belegte das [5] Risperidon-haltige Prparat Risperdal im Jahr 2007 den ersten Platz. Risperidon wird hufig als Atypisches Neuroleptikum bezeichnet, da die Nebenwirkungen auf dasextrapyramidalmotorische System geringer sein sollen als bei klassischen Neuroleptika der ersten Generation. Es gibt Studien, deren Ergebnisse dies zu belegen [6] [7] scheinen, aber auch Studien, aus denen das nicht hervorgeht. Zugelassen ist Risperdal in Deutschland ab 16 Jahren. Nur im Indikationsgebiet Verhaltensstrungen bei Intelligenzminderung knnen auch Kinder ab 5 Jahren behandelt werden, maximal 6 Wochen mit einer begleitenden Psychotherapie.

Potenz
Die neuroleptische Potenz von Risperidon wird mit etwa dem 50-fachen derjenigen des Chlorpromazins angegeben. Der Wirkstoff zhlt demnach zu den hochpotenten Neuroleptika, vergleichbar mit Flupentixol, Fluspirilen oder Olanzapin.

Pharmakodynamik
Die vermutlich wesentlich fr die antipsychotische Wirkung von Risperidon verantwortliche D2-Affinitt betrgt ca. 1/3 derjenigen vonHaloperidol. Der 5-HT2-Antagonismus ist bei Risperidon 20fach strker ausgeprgt als die Wirkung auf Dopamin-Rezeptoren, was Konsequenzen fr die psychotische Negativsymptomatik aber auch fr die Nebenwirkungen bei Kombinationstherapie hat. Zustzlich wirkt Risperidon als Antagonist an Adrenozeptoren (bewirkt eine Blutdrucksenkung) und Histamin-H1-Rezeptoren (Mundtrockenheit, [8] Mdigkeit). Gleich Metitepin deaktivieren Risperidon und der 9-OH-Metabolit Paliperidon (pseudo)irreversibelbindend den 5-HT7-Rezeptor, ohne dass Internalisierung beobachtet wird. Dies knnte [9] zerebrovaskulre Nebenwirkungen erklren (s.u.).

Unerwnschte Wirkungen
Risperidon fhrt seltener zu Parkinson-Symptomen als die klassischen Substanzen (Butyrophenone oder Phenothiazine). Allerdings ist die EPMS-auslsende Wirkung nicht Null, sondern soll z. B. [10] der von Flupentixol vergleichbar sein. Risperidon besitzt noch andere Streffekte, die der Compliance abtrglich sein knnen, etwa Gewichtszunahme oder Erhhung des Serum-Prolaktinspiegels. Es wirkt insgesamt kaum sedierend. Die Kombinationstherapie mit Risperidon und anderen Psychopharmaka (s.u.) erhht tendenziell die Inzidenz und das Ausma unerwnschter Wirkungen. Besonders riskant ist die Kombination mit Diuretika wie Furosemid bei [11] alten Patienten. Im September 2013 wies der Hersteller des Original-Prparates (Janssen-Cilag, Risperdal) in einem Rote-HandBrief auf Risiko eines intraoperativen Floppy Iris Syndroms (IFIS) in Verbindung mit einer Behandlung mit [12] Risperidon oder Paliperidon bei Patienten, die sich einer Kataraktoperation (grauer Star) unterziehen, hin.

Indikationen
Risperidon ist zur Therapie schwerer und chronischer schizophreniformer und schizoaffektiver Strungen zugelassen. Es kann darber hinaus zur Behandlung manischer Phasen verwendet werden. Auerdem kann es sehr wirksam bei aggressiven Verhaltensstrungen sein. Es besitzt keine [13] nachgewiesenephasenprophylaktische Wirkung. Es wird auerdem bei Zwangserkrankungen eingesetzt. Bei der posttraumatischen Belastungsstrung kann Risperidon mglicherweise Intrusionen und Reizbarkeit [14] reduzieren.

Kontraindikationen
Hyperprolaktinmien schlieen die Anwendung von Risperidon aus, sofern sie nicht arzneimittelbedingt (d. h. mittels Absetzen des verursachenden Prparats reversibel) sind.

Zu den Zustnden, bei denen Risperidon nur mit besonderer Vorsicht verabreicht werden darf, zhlen QTStrecken-Verlngerungen im EKG (bestimmte Herzerkrankungen), da die Substanz potenziell QT-verlngernd wirkt. Bei Demenzen ist eine Anwendung nicht zugelassen, da unter Risperidon bei demenzkranken lteren Patienten die Sterblichkeit steigt. Eine amerikanische Studie mit lteren Patienten zeigte, dass das Risiko zerebro-vaskulrer Ereignisse (TIA, Hirninfarkt) im Vergleich zur Applikation eines Placeboprparates signifikant [15] steigt.

Kombinationstherapie
Risperidon wird mitunter in Kombination mit weiteren Pharmaka zur Behandlung anderer psychischer Strungen als Schizophrenie und Manie eingesetzt (Augmentation).

Bipolare Strung. Es existieren keine zuverlssigen Studienresultate, die einen Nutzen von Risperidon [16] belegen, mit Ausnahme der akuten manischen Phase. Depression. Es existieren keine verlsslichen Nutzennachweise, gleichwohl Empfehlungen aus [17] herstellernaher Quelle und einzelne Fallberichte mit positivem Ausgang. Gleichzeitige Gabe von Risperidon und SSRI erhht das Risiko eines Serotonin-Syndroms und darf nur mit besonderer Vorsicht [18] erfolgen. Kombination von Risperidon und Paroxetin kann zu sehr starker Gewichtszunahme fhren. Schizophrenie: Eine Untersuchung der Kombination Clozapin/Risperidon zeigte gegenber den Einzelstoffen [19] keine verbesserte Wirksamkeit.

Sonstige Informationen
Risperidon war 2009 mit 29,0 Millionen Tagesdosen (DDD) nach Quetiapin (33,3 Millionen Tagesdosen) das am hufigsten verordnete atypische Neuroleptikum in Deutschland. Dies ist ein Anstieg gegenber 2008 um [20] 14,9 %. Der Wirkstoff Risperidon wird in verschiedenen Darreichungsformen angeboten. Seit 2002 ist unter der Bezeichnung Risperdal CONSTA eine Zubereitung zurparenteralen Anwendung mit verzgerter Freisetzung erhltlich das erste atypische Depot-Neuroleptikum. Alternativ knnen Patienten Risperidon in Form einer Filmtablette, einerSchmelztablette, einer Lsung und seit Oktober 2010 auch in Form eines Schmelzfilms zu sich nehmen.