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Pharmakodynamik

(untersucht, wie erwnschte und unerwnschte Wirkungen zustande


kommen; Dosis/Wirkung)

Dosis-Wirkungs-Beziehung:
Dosis-Wirkungs-Kurve:
Hyperbolischer Kurvenverlauf der Kurve resultiert aus
Massenwirkungsgesetz
-> sigmoidaler Verlauf aus halblogarithmischer Darstellung

Fr Verstndnis: hypothetischer Rezeptor


-> was passiert, wenn Pharmakon an ihn bindet?
-> mit steigender Konzentration wird ein immer grerer Teil des
Rezeptors besetzt
-> bis schlielich alle besetzt sind
-> weitere Steigerung der Konzentration keine weitere Auswirkung
-> hyperbolischer Verlauf
-> gilt fr Agonisten!
-> Dosis muss gewissen Schwellenwert erreichen, damit Rezeptoren
besetzt und Zelle stimuliert wird
-> mit steigender Dosis nimmt Effekt zu, kann aber nicht unendlich gro
werden
-> bis zum Wirkungsmaximum Emax

Wird Dosis-Wirkungs-Kurve halblogarithmisch dargestellt


-> sigmoidaler Kurvenverlauf
-> Vorteil: niedriger Konzentrationsbereich ist gedehnt und besser
berblickbar
-> weiterer Vorteil: Dosis, bei der 50% der Wirkung erzielt wird (ED50 oder
EC50) = Wendepunkt der Kurve (daher leichter abzulesen)
Analog- und Alternativverfahren:

Dosis-Wirkungs-Kurven auf 2 Arten gewinnbar:


1. Zelle/isoliertes Organ/ Individuum wird mit steigenden
Konzentrationen des Pharmakons stimuliert
-> Wirkung wird gemessen
-> Illustration anhand des beta-adrenergen Agonisten Isoprenalin
-> Anstieg des intrazellulren cAMP, gesteigerte Kontraktion eines
isolierten Papillarmuskels oder Anstieg der Herzfrequenz bei
Probanden messbar
-> mit steigender Dosis grere Wirkung
-> daher Analogverfahren

2. Kollektiv von Probanden/Versuchstieren wird auf Empfindlichkeit


gegenber Pharmakon untersucht
-> Antwort wird definiert, die als Wirkung gewertet wird
-> zB bei Isoprenalin (Gedankenexperiment)
-> als vordefinierte Antwort Anstieg der HF um 50 Schlge/min
-> Zahl der Individuen pro Gruppe bestimmt
-> nur Reaktion oder Keine Reaktion mglich
-> daher Alternativverfahren, Alles-oder-Nichts-Verfahren oder
Dosis-Wirkungskurve im Kollektiv
-> man misst damit die Verteilung der individuellen Empfindlichkeit
-> trgt man Hufigkeitsverteilung kumulativ auf, ergibt sich Dosis
Wirkungs-Kurve
-> ED50 entspricht Medianwert (diejenige Dosis, bei der 50% der
Getesteten gewnschte Wirkung zeigten)

Zahlreiche Wirkungen, die nur mit Alles-oder-Nichts-Verfahren


quantifizieren lassen:
Prfung eines Schlafmittels (Maus schlft oder nicht)
Prfung eines Antiepileptikums
Erreichen eines Narkosestadiums
Bestimmung toxischer Effekte oder LD50 (LD50 heute im Rahmen der
Arzneimittelprfung nicht mehr bestimmt)
Potenz und Affinitt

Je kleiner ED50/EC50 sind


-> geringere Dosen reichen aus, um Effekt auszulsen
-> Potenz (ED50/EC50) ist daher Ma fr dosisbezogene Wirkstrke des
Pharmakons
-> potentes Pharmakon muss hohe Affinitt zu seinem
Rezeptor/Angriffspunkt haben
-> Pharmakon kann in vitro hohe Affinitt haben, in vivo aber niedrige
Potenz zeigen
-> prsystemische Eliminierung/ erreicht Wirkort nur schlecht/nicht

Wirkungsmaximum und intrinsische Aktivitt

Wenn DWKs (Dosis-Wirkungs-Kurven) fr mehrere Substanzen im


Analogverfahren gewonnen
-> Wirkungsmaximum kann verglichen werden
-> zB: Kontraktionskraft eines isolierten Pappilarmuskels, ...
-> in solchen Versuchsanordnungen kann beobachtet werden, dass einige
Substanzen annhernd dasselbe Wirkungsmaximum erreichen
-> volle Agonisten
-> endogener Agonist (Adrenalin, Noradrenalin, etc.) ist IMMER voller
Agonist!
-> mit anderen Pharmaka kann nur geringere maximale Wirkung erzielt
werden
-> partielle Agonisten (wenn sie ber gleichen Rezeptor wirken wie voller
Agonist)
-> In Gegenwart des vollen Agonisten ist der partielle Agonist ein
Antagonist!!

Ausma des Agonismus wird mit der intrinischen Aktivitt angegeben


(werte zwischen 0-1)
-> Volle Agonisten haben intrinsische Aktivitt von 1
-> Reine Antagonisten haben intrinsische Aktivitt von 0
-> partielle Agonisten haben intrinsische Aktivitt zwischen 0 und 1

Deutung der unterschiedlichen intrinsischen Aktivitt:


-> Rezeptor = molekularer Schalter, der Signal weiterleitet
-> entweder ein oder aus (je nach Konformation aktiv/inaktiv)
-> knnen spontan umschalten, unter basalen Bedingungen Anzahl an
aktiven Rezeptoren gering

Volle Agonisten mit hoher intrinsischer Aktivitt


-> verschieben Gleichgewicht so, dass praktisch alle Rezeptoren in
aktiver Konformation vorliegen
In Gegenwart partieller Agonisten
-> akkumuliert nur ein Teil der Rezeptoren in aktivem Zustand
Echter (=neutraler) Antagonist mit intrinischer Aktivitt = 0
-> verndert Gleichgewicht im Vergleich zu Ausgangszustand nicht
Gibt aber Antagonisten, die Gleichgewicht so verschieben, dass
-> praktisch alle Rezeptoren im inaktiven zustand vorliegen
-> inverse Agonisten (Antagonisten mit reverser intrinsischer
Aktivitt)

In diesem Zusammenhang 2 Aspekte wichtig:


1. Die meisten Antagonisten sind inverse Agonisten
-> bei den meisten Rezeptoren unklar, ob Unterschied zwischen
neutralem Antagonismus (iA = 0) oder inversem Agonismus (iA = -1-
0) klinisch bedeutsam
o Flumenazil (neutraler Antagonist an GABAA-Rezeptoren)
-> besser als ein inverser Agonist
-> hebt die Wirkung von Benzodiazepin-Agonisten auf
-> bei Intoxikationen hilfreich!
o Gibt auch inverse Agonisten an GABAA-Rezeptoren
-> klinisch nicht sinnvoll
-> wrden Sedation durch Benzodiazepin-Agonisten aufheben
-> aber auch Angstzustnde auslsen (daher klinisch nicht
eingesetzt)
2. Vereinfacht Abbildung 3.5 die Verhltnisse
-> bercksichtigt nicht, dass R* (aktive Konformation) oft mit
nachgeschalteten Proteinen interagiert
-> GGW zwischen R und R* daher auch von Konzentration dieser
Proteine beeinflusst
-> Beispiel: partielle Agonisten an strogenrezeptoren Tamoxifen,
Raloxifen, Toremifen etc. (SERM: selective oestrogen receptor
modulators)
-> diese knnen je nach Gewebe als Agonist oder Antagonist wirken
-> nuklere Rezeptoren an Estradiol responsive Elements (ERE)
binden im Promotor bestimmter Gene
-> ob Genexpression aktiviert/reprimiert wird, hngt davon ab, ob
jeweiliges Gewebe mehr repressive oder aktivierende Co-Faktoren
enthlt
o Raloxifen/Tamoxifen
-> im Knochen als Agonist (wie endogenes stradiol vor
Osteoporose schtzen)
-> weil dort mehr Co-Aktivatoren der Transkription exprimiert
o In Brustdrse wirken SERMs als Antagonist
-> dort berwiegen Co-Repressoren
o Im Uterus wirkt Tamoxifen (bzw aktiver Metabolit Endoxifen)
als Agonist
-> Raloxifen als Antagonist!

Responder Rate

Wird DWK durch Alternativverfahren bestimmt erhlt man nicht


Wirkungsmaximum
-> sondern maximale Anzahl reagierender Individuen
-> Diese Responder Rate ist bei klinischer Anwendung von Arzneimitteln
wichtige Information
-> selbst bei korrekter Diagnose oft nicht bei 100% therapeutischer Effekt

Steilheit der Dosis-Wirkungs-Kurve:

Wenn Massenwirkungsgesetz gilt, mssten alle DWKs gleiche Steilheit


besitzen
-> Gleichung fr eine Hyperbel
-> sagt voraus, dass eine Zehnerpotenz unterhalb des EC50-Wertes oder
der KD (=Konstante in der Gleichung) etwa 10% der Wirkung erzielt / 10%
der Rezeptoren besetzt
-> bei Zehnerpotenz ber EC50/KD = 90% Wirkung/ 90% Rezeptorbesetzung
-> gibt aber DWKs mit unterschiedlicher Steilheit!

3 Grnde, warum DWKs im Analogverfahren in Steilheit variieren


knnen:
1. Gemessene Wirkung ergibt sich aus Besetzung mehrerer Rezeptoren
-> diese von Pharmakon mit unterschiedlicher Affinitt besetzt
-> Morphin: stimuliert zunchst -Opioidrezeptoren; in hohen
Konzentrationen auch - und -Rezeptoren
-> es kann eine flache DWK resultieren, wenn alle 3 Rezeptoren im
untersuchten Gewebe exprimiert werden und zur untersuchten
Wirkung beitragen!

2. Pharmakon bindet an Rezeptor aus mehreren Untereinheiten


-> zB: ligandengesteuerte Ionenkanle (nikotinische AC-rezeptoren,
5-HT3-Rezeptoren, GABAA-rezeptor)
-> wenn jede Untereinheit Bindungsstelle besitzt, knnen diese
kooperativ binden
-> nach Besetzung der 1. Untereinheit nimmt Affinitt der anderen
Untereinheiten sprunghaft zu
-> sehr steile DWKs!

3. Untersuchte Wirkung ist auf Zustandsnderung von Zellen


zurckzufhren
-> zB Zelltod, Differenzierung, Wachstum
-> werden zB Zellen durch zytotoxische Substanz in Zelltod
getrieben
-> knnen sie durch zelleigene homostatische Mechanismen ber
einen gewissen Konzentrationsbereich Apoptosemechanismen in
Schach halten
-> wenn kritischer Punkt erreicht (point of no return; restriction
point in Zellzyklus) ist, kommt es zu bergang in neuen Zustand
(Apoptose)
-> sehr steile DWKs

Bei Alternativverfahren:
-> Kurve = Ma fr Variabilitt der Stichprobe
-> Biologische Empfindlichkeit meist nicht normalverteilt
-> typischerweise reagieren die meisten Individuen innerhalb eines
geringen Dosisbereichs
-> gibt aber erstaunlich resistente Ausreier
-> Verteilung kann zu steilen DWKs fhren!

Therapeutische Breite:
= Dosisabstand zwischen therapeutischer und toxischer Dosis

-> Bestimmung setzt immer DWKs in einem Kollektiv voraus


-> wenn DWKs annhernd parallel verlaufen, dann:
-> therapeutische Breite =TD50/ED50 (ED: Dosis bei der 50% der Individuen
reagieren, TD: Dosis bei der 50% der Individuen mit toxischer Wirkung
reagieren)
-> Ist Steilheit der DWKs fr erwnschte und toxische Wirkung
unterschiedlich
-> dann ist es sinnvoller Verhltnis TD50/ED50 als therapeutischen Index
anzugeben

Therapeutische Breite hngt auch davon ab, welche Wirkung eines


Pharmakons betrachtet wird (am Beispiel von ASS):
-> ASS hemmt in niedrigen Dosen die Aggregation der TZ
-> ED50 fr diese Wirkung liegt bei ca 30mg/d
-> wird ASS in hohen Dosen eingenommen,
treten als toxischen Wirkungen zunchst Ohrensausen und
Hyperventilation auf
-> TD50 fr diesen Effekt liegt bei ca 8g/d (Einnahme in 3-4 Einzeldosen)
Wird ASS zur Hemmung der TZ-Aggregation eingenommen
-> berechnet sich therapeutische Breite: TD50/ED50 = 270
Wird es zur Fiebersenkung bei grippalen Effekten eingenommen
-> ED50 bei 1g/d
-> Therapeutische Breite ca. 8
Zur Hemmung von Entzndung (antiphlogistische Wirkung) wurde
frher ASS hochdosiert verabreicht
-> ED50 bei 6g/d
-> therapeutische Breite sehr gering (ca. 1,3)
-> nicht mehr als Antiphlogistikum
-> wegen NW

Typen von Antagonismus:


Analyse von DWKs eines Agonisten in Gegenwart eines Antagonisten
erlaubt Klassifikation des Antagonismus

Kompetitiver Antagonismus
Einfachster Fall
-> Agonist und Antagonist konkurrieren um dieselbe Bindungsstelle am
Rezeptor
-> Ausma der Hemmung hngt von Verhltnis Agonisten- zu
Antagonistenkonzentration ab
-> Wird [Agonist] ausreichend erhht, kann er Antagonisten aus
Bindungstasche verdrngen und Wirkungsmaximum erreichen
-> daher in Anwesenheit von kompetitiven Antagonisten die DWKs parallel
nach rechts verschoben
-> Maximalwirkung Emax bleibt gleich
-> Werte fr ED50/ED50 wandern nach rechts

- KD, Ant = Dissoziationskonstante des Antagonisten


- [Ag]/[Ag] = Faktor, um den Konzentration des Agonisten erhht werden
muss, damit in Gegenwart des Antagonisten [Ant] normale Wirkung
hervorgerufen wird

Ist Antagonist in einer Konzentration vorhanden, die seiner


Dissoziationskonstante entspricht
-> DWK verscheibt sich um Faktor 2 nach rechts
-> Hemmung schwankt mit dem Verhltnis der Konzentrationen der
Antagonisten zu (endogenen) Agonisten
-> Die meisten Rezeptorblocker sind kompetitive Antagonisten!
Partielle Agonisten sind ein Sonderfall
-> wirken in Gegenwart des vollen Agonisten als Antagonisten
-> kann ntzlich sein, wenn gewisse Wirkung erwnscht ist, Effekt eines
vollen Agonisten aber verhindert werden soll

zB: Substitutionstherapie im Rahmen einer Suchterkrankung:


Opiatabhngige knnen mit partiellen Agonisten behandelt werden
-> Buprenorphin: verhindert aufgrund von Eigenwirkung die
Entzugssymptome
-> wird Morphin/Heroin zugefhrt, wird der zustzliche belohnende
Effekt antagonisiert
-> Buprenorphin besetzt den Rezeptor (hohe Affinitt, dissoziiert
langsam und kann nur schwer verdrngt werden)
hnlich bei Vareniclin
-> Agonist an nikotinischen AC-Rezeptoren mit 4- und 2-
Untereinheiten
-> besetzt im Gehirn diese Rezeptoren und wirkt Entzug entgegen
(von Nikotin)
-> raucht man dennoch, ist belohnender Effekt gering, da
Rezeptoren besetzt

Nichtkompetitiver Antagonismus
Agonist kann in Anwesenheit des nichtkompetitiven Antagonisten nicht
mehr das Wirkungsmaximum Emax erreichen
-> Emax nimmt ab
-> ED50/EC50 bleiben gleich
Nicht kompetitiver Antagonismus kann auf 2 Wege erreicht werden:
1. Rezeptor-Antagonist bindet irreversibel an den Rezeptor
-> Emax nimmt ab
-> intakte Rezeptoren knnen nach wie vor Agonisten binden
-> daher bleibt EC50 gleich
2. Antagonist hemmt ein Protein, das dem Rezeptor in Kaskade
nachgeschaltet ist
-> zB Signalbertragung des H2-Histamin-Rezeptors in Belegzellen
der Magenschleimhaut
-> H2-Rezpetoren stimulieren durch G-Protein Gs die Adenylylzyklase
-> cAMP steigt intrazellulr an
-> Proteinkinase A in Zelle wird aktiviert
-> Protonenpumpen in kanalikulre Membran inseriert
-> H+ wird in Magenlumen gepumpt
-> wird Protonenpumpenhemmer zugesetzt (Omeprazol)
-> nicht kompetitive Hemmung
-> Erhhung der Histaminkonzentration kann Blockade nicht
beseitigen

Gemischt kompetitiver Antagonismus


Reiner nicht kompetitiver Antagonismus ist selten
-> oft wird gemischt kompetitiver Antagonismus beobachtet
-> Emax nimmt ab und EC50 wird grer

Mechanistisch lsst sich das wie folgt deuten:


Bindet ein reversibler Antagonist sehr hochaffin (sehr kleiner KD-
Wert)
-> wird Dissoziationsrate koff sehr langsam (KD = koff/kon)
-> Antagonist wird auch bei Erhhung der Agonist-Konzentration
nicht verdrngt
-> sehr hochaffin bindende Antagonisten zeigen daher einen
gemischt-kompetitiven Antagonismus obwohl sie an die selbe Stelle
binden
o Bei niedrigen Konzentrationen ist Hemmung noch kompetitiv
-> binden nicht so schnell wie der im berschuss vorhandene
Agonist
o Bei hohen Konzentrationen ist die Hinreaktion
(Assoziationsrate) des Antagonisten nicht mehr limitierend
-> sondern Rckreaktion (koff)
Fr Auslsung einer biologischen Antwort ist es oft ausreichend,
wenn nur kleiner Teil der verfgbaren Molekle aktiviert wird (zB
Rezeptorreserve)
-> wenn Reserve besteht, kann gemischt-kompetitiver
Antagonismus beobachtet werden
-> Beispiel: Belegzellen des Magens
-> sowohl Rezeptorreserve als auch Protonenpumpenreserve
-> Nicht alle H2-Rezeptoren mssen aktiviert und alle
Protonenpumpen inseriert werden, um maximale Suresekretion zu
induzieren:
o In diesem Fall sollten niedrige Dosen von Omeprazol zunchst
die DWK Histamin nach rechts verschieben
-> Histamin kann durch Mobilisierung der Reserve
abgeschaltete Pumpen wettmachen
-> muss dafr aber mehr Rezeptoren besetzen
-> d.h. in hherer Konzentration eingesetzt werden (EC50 von
Histamin nimmt zu; geht nach rechts)
o Wird Omepreazol-Konzentration weiter gesteigert
-> so viele Pumpen gehemmt, dass Reserve aufgebraucht ist
-> Emax nimmt ab
-> gemischt kompetitive Hemmung resultiert

Chemischer und funktioneller Antagonismus


Wenn Pharmakon mit anderem Wirkstoff einen Komplex bildet
-> wird es inaktiviert (steht nicht mehr fr Bindung an Angriffspunkt zur
Verfgung)
-> Schwermettale knnen zB durch Chelatbildner inaktiviert werden (bei
Blei durch DMPS)
-> Digitalisglykoside durch Antikrper (bei Intoxikationen)
-> Wirkung von Heparin kann durch Protamin aufgehoben werden (bildet
Komplex mit Heparin)
-> Chemischer Antagonismus reduziert die freie Konzentration
-> DWKs entsprechend dem kompetitiven Antagonismus

Stimulation von 1-adrenergen Rezeptoren im Herzen fhrt zu einer


Steigerung der Herzfrequenz (positiv chronotrop)
-> Stimulation von M2-muskarinischen Acetylcholinrezeptoren im Herzen
fhrt dagegen zum
Abfall der Herzfrequenz
-> Agonisten an den jeweiligen Rezeptor sind wechselseitig antagonistisch
-> = funktioneller Antagonismus
-> in DWK als nichtkompetitiver oder gemischt-kompetitiver Antagonismus
-> erfasst meist viele Stimuli
-> bei M2-Stimulierung zB alle positiv chronotropen Stimuli unterdrckt

Rezeptorreserve:
Zur Erzielung einer Maximalwirkung ist es nicht notwendig, alle
Rezeptoren zu besetzen
-> Rezeptorbesetzung in vivo mittels PET sichtbar zu machen
-> Fr viele Agonisten gilt:
-> EC50-Wert ist viel niedriger als KD-Wert
-> Ursache: intrazellulr wird eine Signalkaskade von
hintereinandergeschalteten Proteinen und Second Messengern aktiviert
-> enorme Signalverstrkung
-> Empfindlichkeit fr endogene Agonisten lsst sich durch nderung der
Rezeptorzahl variieren

Pharmakologische/therapeutische Konsequenzen:
Intrinsische Aktivitt von partiellen Agonisten kann bei
unterschiedlicher Rezeptordichte variieren:
-> bei hoher Rezeptordichte ist ein partieller Agonist strker wirksam
Rezeptorzahl kann nach chronischer Behandlung mit
Rezeptorantagonisten (-blockern) zunehmen (up-regulation)
-> wird Pharmakon pltzlich abgesetzt
-> deutliche Zunahme der Empfindlichkeit
o Rebound-Hyperaziditt nach Absetzen von H2-
Histaminrezeptor-Antagonisten
o -Blocker-Entzugssyndrom:
-> nach pltzlichem Absetzen einer Dauertherapie mit -
adrenergen Antagonisten

Angriffspunkte von Arzneimitteln:


Pharmaka knnen unterschiedlich klassifiziert werden
-> oft erfolgt Einteilung nach chemischen Eigenschaften/ Grundstruktur
-> zB Phenothiazine, Benzodiazepine, Betalactame
-> allgemein werden Pharmaka nach ihrer Wirkung klassifiziert (ATC-Code)
Analgetika: unterdrcken Schmerzwahrnehmung
Antipyretika: senken (erhhte) Krpertemperatur
Antiphlogistika: unterdrcken Entzndung
Antiemetika: unterdrcken Erbrechen
Ulkusmittel: zur Abheilung eines Magengeschwrs
Antibiotika: hemmen Bakterienwachstum
Zytostatika: hemmen Zellwachstum
Antihypertensiva: senken Blutdruck

Bindung an Proteine:
Molekulare Angriffspunkte von Pharmaka i.d.R. Proteine
-> humanes Genom codiert fr ca. 50.000
-> 1% davon als Angriffspunkt:
Rezeptoren (ca. 100)
-> ca. 70 G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
-> ca. 20 Rezeptoren mit einer Transmembrandomne (Rezeptor-
Tyrosinkinase, Rezeptoren mit assoziierter Tyrosinkinase, Rezeptor-
Serin-/Threoninkinasen), Adhsionsmolekle (Integrine) und co
stimulatorische Molekle der Immunantwort
-> ca. 15 nuklere Rezeptoren
1. Spannungsabhngige Ionenkanle
-> etwa 15 genutzt
-> zB: Natrium-, Calcium- und Kaliumkanle
2. Transporter und Pumpen
-> Neurotransporter fr Serotonin, Noradrenalin, Dopamin, -
Aminobutters.ure (GABA)
-> renaler renaler Na+/K+-Co-Transporter und Na+/K+/2 Cl -Co-
Transporter
-> Cholesterintransporter
-> Harnsuretransporter
-> Na+/K+- und H+/K+-Pumpen
3. Enzyme (ca. 50)
-> Angiotensin-Converting-Enzyme
-> Cyclooxygenasen
-> Dihydrofolatreduktase
-> IMP-Dehydrogenase
-> Phosphodiesterasen
-> Renin
-> Thymidylatsynthase
-> Topoisomerasen
-> Tubulin
-> Xanthinoxidase
-> Proteinkinasen
4. Sezernierte Botenstoffe wie Zytokine und Gewebehormone
(8)
-> Interleukine IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, IL-17, IL-23
-> TNF
-> VEGF (vascular endothelial growth factor)

Rezeptoren knnen aktiviert oder gehemmt werden (Ant/Agonisten)


-> bei allen anderen Angriffspunkten eher Hemmung der Regelfall
Ausnahmen:
- Amphetamine und Derivate, die Transporter fr Dopamin, Noradrenalin
und Serotonin stimulieren
- Nitrogylcerin und andere NO-Donoren, die lsliche Guanylylzyklase
aktivieren knnen

Fr Bindung an Proteine bedarf es hohen Strukturspezifitten


-> Pharmakon muss in eine Bindungstasche passen
-> geringe Modifikationen knnen Affinitt dramatisch beeinflussen
-> Imipramin bindet zB mit Affinitt von ca. 3nM an Serotonintransporter
-> Einfhrung einer einzigen Methylgruppe bei Trimipramin reduziert
Affinitt zum Serotonintransporter ca. 1000-fach

Pharmaka haben oft ein asymmetrisches C-Atom


-> chirale Isomere (Enantiomere)
-> oft nur eines der beiden hochaffine Bindung (Enantioselektivitt)
-> Bildlich: rechte Hand passt auch nur schwer in linken Handschuh :^)

Bindung an Nukleinsuren
Zytotoxische Substanzen interagieren direkt mit DNA
-> Antisense-Nukleotide binden und inaktivieren RNA

Physikalisch-chemische Effekte
Manche Pharmaka binden weder an Proteine noch an Nukleinsuren
-> wirken durch physikalisch-chemische Eigenschaften
-> chirale Effekte sind hierbei nicht zu erwarten
-> Beispiele:
- Aktivkohle adsorbiert aufgrund seiner groen Oberflche (fast alle)
organischen Molekle
- Antazida neutralisieren H+
- Chelatbildner bilden mit Metallen Komplexe
- Cholestyramin und andere Anionenaustauscher binden Gallensuren (und
andere Pharmaka)
- Osmotische Laxanzien (Natriumsulfat und Lactulose) und Diuretika
(Mannit) binden Wasser

Abwehr von Erregern:


Pharmaka gegen Viren, Bakterien, Pilze, Protozoen und Wrmer binden an
Angriffspunkte des Erregers
-> im Idealfall keine Angriffspunkte im Menschen
-> meisten sind Hemmer von bakteriellen, viralen oder parasitren
Enzymen

Pharmakotherapeutisch relevante Rezeptoren:


Intrazellulre Rezeptoren
Intrazellulre (=nuklere) Rezeptoren sind in der Regel
Transkriptionsfaktoren
-> d.h. Endpunkt ihres Signals ist nderung der Gentranskription
-> mRNA eines oder mehrerer Zielgene gebildet
-> nuklere Rezeptoren haben folgende Wirkung:
5. Wirken als Transkriptionsverstrker
-> binden an eine Promotorsequenz (=responsive Element in der
DNA)
-> ermglichen Assemblierung der mRNA Polymerase (Polymerase
II)
6. Knnen auch Transkription nach Bindung eines Antagonisten
hemmen
-> Promotor squelching ; Einstampfen eines Promotors
7. Einige knnen Effekt auslsen, ohne mit DNA direkt in Kontakt zu
kommen
-> binden an andere Transkriptionsfaktoren
-> unterdrcken oder steigern damit deren Wirkung (zB:
Glucocorticoide)
Intrazellulre Rezeptoren knnen als Homo- oder Heterodimere and DNA
binden:
8. Typische homodimere Rezeptoren:
- Rezeptoren fr Steroidhormone (Gluco, Mineralocorticoide,
Androgene, strogene, Gestagene)
9. Typische heterodimere Rezeptoren:
- Rezeptoren fr: Vitamin D3, Schilddrsenhormone (T4 und T4)
- Rezeptoren fr Xenobiotika: PXR, CAR, AH-Rezeptor
- PPAR- und PPAR- (Peroxisomen-Proliferator-Aktivator-Rezeptor-
und )

Intrazellulre Rezeptoren binden (fast immer) lipophile Substanzen.


3 Arten der Signalbertragung:
1. Rezeptor liegt als Homodimer im Zytosol vor
-> nach Bindung des Liganden gelangt er in Zellkern
-> Bindung legt nuklere Lokalisationssequenz frei
-> ermglicht damit Import des Rezeptors ber Kernpore
-> typisch fr Glucocorticoidrezeptor
2. Rezeptor liegt permanent nukler vor
-> Regulation (Aktivierung/Hemmung) der Transkription erfolgt nach
Ligandenbindung
-> typisch fr Schilddrsenrezeptoren
3. Bei manchen heterodimeren Rezeptoren kann ein Partner im ZK
sitzen und der andere zytosolische Partner nach Bindung in den ZK
gelangen
-> trifft u. a. fr PPAR- und - zu sowie fr Xenobiotika-Rezeptoren.

Membranstndige Rezeptoren mit 1 Transmembransegment


- Rezeptor-Tyrosinkinasen
- Rezeptoren mitassoziierten Tyrosinkinasen
- Rezeptor-Serin-/Threoninkinasen
- Rezeptor-Guanylylzyklasen

-> sitzen an der Zelloberflche


-> extrazellulrer Teil bildet Ligandenbildungsdomne
-> i.d.R. bilden diese Rezeptoren Dimere
-> intrazellulr kann Rezeptor eine Domne mit Tyrosinkinaseaktivitt (zB
EGF-Rezeptor) oder Serin-/Threoninkinaseaktivitt tragen (TGF-Rezeptor)
oder mit einer lslichen (Non-rezeptor) Tyrosinkinase assoziiert sein (zB
Januskinase)

Membranstndige Rezeptoren mit 2-4 Transmembransegmenten


Synpatische Signalbertragung im Gehirn erfordert gewisse
Geschwindigkeit
-> dafr eignen sich Ionenkanle, die von Neurotransmittern geffnet
werden
-> zB ligandengesteuerte ionenkanle (ionotrope Rezeptoren)
3 Verschiedene Bauplne:
1. P2x-rezeptoren:
-> 7 Rezeptoren: P2X1-7
-> werden durch Co-Transmitter ATP aktiviert
-> bilden Homo- und Heterodimere
-> jedes Monomer hat 2 Transmembrandomnen mit intrazellulrem
N- und C-Terminus
-> ATP bindet an die extrazellulre Domne zwischen den beiden
Transmembrandomnen
2. Glutamatrezeptoren
-> werden nach prototypischen Agonisten eingeteilt
o AMPA-Rezeptoren (-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-
isoxazolepropionic acid)
-> existiert in Varianten GluR1 GluR4
-> unterschiedlich gespleit und deren RNA noch verndert
werden kann
-> Hetero-Tetramere (Dimere von Dimeren)
-> daher viele Rezeptorvarianten
-> jede monomere Einheit hat 3 transmembran verlaufende
Helices
-> Segment zwischen 1. Und 2. Transmembranhelix ist in der
Membran zurckgefaltet (p Schleife, p-loop)
-> im Tetramer 4 solche Segmente, welche in der Membran die
Ionenpore bilden
-> Glutamatbindungstasche wird durch extrazellulr liegenden
N-Terminus und extrazellulres Segment zwischen 2. Und 3.
Transmembranhelix gebildet

o Kainatrezeptoren (GluR5-GluR7, KA1 und KA2) & NMDA-


Rezeptoren (N-Methyl-D-Aspartat; 8 NR1- und 4 NR2-
Spleivarianten [NR2A-D])
-> analog gebaut zu AMPA
-> NMDA-Rezeptoren spannungsabhngig
-> Membranpolarisation notwendig, um Mg2+-Blockade der
Pore zu beseitigen
-> NMDA-R haben eine Glycinbindungsstelle
-> Glycin (oder D-Serin) wirken als Co Ligand

3. Pentamere Rezeptoren mit 4 Transmembransegmenten pro


Monomer
-> besteehen i.d.R. aus 2 - und 3 anderen Untereinheiten
-> Jede Untereinheit besteht aus 4 Transmembransegmenten
-> das 2. Segment jeder Unterheit trgt zur Ionenpore bei
-> extrazellulr liegender N-Terminus trgt zur Bindungsstelle fr
Agonisten bei (jeweils eine Bindungsstelle in Kontaktflche
benachbarter Untereinheit)
-> im N-Terminus ist eine charakteristische Disulfidbrcke zwischen
zwei Cysteinresten vorhanden
-> daher auch als Cys-Loop-Rezeptoren bezeichnet
o Nikotinische AC-Rezeptoren
-> nAChR: (nAChR: 17; 9,10; 14; , , )
o GABAA-Rezeptoren
-> 19 Untereinheiten: 16; 13, 13; , , , ; 13
o Serotonin-(5-HT3-) Rezeptoren
-> 5 Untereinheiten AE
o Glycinrezeptoren
-> 14;

Weil ionotrope Rezeptoren aus verschiedenen Untereinheiten bestehen


-> Zahl der mglichen Rezeptorkombinationen sehr gro (nicht jede
existiert tatschlich)
-> exakte Zahl daher unbekannt
ionotrope Rezeptoren bieten viele verschiedene Angriffspunkte fr ein
Pharmakon
-> direkte Kompetition an der Agonistenbindungsstelle
-> Blockade der Ionenpore
-> Bindung an modulierende Kontaktstellen zwischen Untereinheiten

Ionotrope Rezeptoren Angriffspunkte evolutionr perfektionierter Gifte:


o Nicotiana tabacum (Tabakpflanze)
-> erzeugt Nikotin, um Frafeinde durch dauernde ffnung
ihrer nAChR zu vergiften
o Strychnos nux-vomica (Brechnussbaum)
-> synthetisieren aus gleichem Grund Strychnin
-> blockiert Glycinrezeptoren im Rckenmark
-> lst Streckkrmpfe aus

Membranstndige Rezeptoren mit 7 Transmembransegmenten


G-Proteingekoppelte Rezeptoren
-> humanes Genom codiert mehr als 800 solcher Rezeptoren
-> alle gleichen Bauplan: im zentralen Bereich enthalten sie einen
hydrophoben Kern aus 7 Transmembran--Helices
-> G-Protein-gekoppelte Rezeptoren sind sehr versatil (knnen versch.
Liganden binden):
o Ionen (CaSR = Ca2+- Sensor Rezeptor)
o Kleine Amine und Derivate (Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin,
Histamin, Serotonin, Acetylcholin)
o Aminosuren (Glutamat, GABA)
o Suren des Intermedirmetabolismus (Hydroxybutyrat,
Succinat, Gallensure)
o Nukleoside und Nukleotide (Adenosin, ADP, ATP, UDP, UTP)
o Lipidmetaboliten (Prostaglandine, Leukotriene, Sphingosin,
Lysophosphatidsure)
o Peptide (Cholezytokinin/Gastrin, Glukagon, GLIP [Glukagon-like
Insulinotropic Peptide], Secretin, Corticoliberin, Gonadoliberin,
Thyreoliberin, Enkephaline/Endorphine/Dynorphine,
Melanocortin, Corticotropin, Angiotensin, Endothelin)
o Proteine (FSH, LH, TSH)

Rezeptoren unterscheiden sich v.a. bezglich ihres N-Terminus und Lage


der Bindungsstelle des physiologischen Agonisten:
o Bei der grten Gruppe von Rezeptoren (hnelt retinalem
Lichtrezeptor Rhodopsin)
-> N-Terminus klein
-> Agonisten-Bindungsstelle liegt im hydrophoben Kern
o Peptidrezeptoren (gehrt zu Familie der Sekretin-Rezeptor-
#hmlichen)
-> Bindungsstelle im Bereich der extrazellulren Schleifen
o Rezeptoren fr Thrombin und andere Proteasen
-> N-terminus durch Thrombin gespalten
-> neu entstandener N-Terminus ist Agonist
-> taucht in Bindungstasche ein und aktiviert Rezeptor
o Proteohormone FSH, LH und TSH
-> groen N-Terminus
-> fungiert als zustzliche Bindungsstelle
o Rezeptoren fr Ca2+, Glutamat und GABA
-> N-Terminus enthlt primre Bindungsstelle
-> Nach Ligandenbesetzung aktiviert diese Domne hydrophoben
Kern
-> G-Protein-gekoppelten Rezeptoren fr Glutamat und GABA
mssen von den ionotropen Rezeptoren unterschieden werden!

Darber hinaus gibt es Klasse der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren


-> bei denen der sehr lange N-Terminus Domnen enthlt, wie sie bei
Adhsionsmoleklen vorkommen
-> werden von Stammzellen (zB des sich stndig regenerierenden
gastrointestinalen Epithels) exprimiert

Nicht alle G-Protein-gekoppelten Rezeptoren reagieren auf endogene


Agonisten:
-> Rezeptoren fr Geruchs- und Geschmacksstoffe erkennen exogene
Substanzen
-> erstaunlich viele rezeptoren fr Geschmacksrichtung bitter (>30)
-> aus evolutionrer Sicht sinnvoll (warnt vor potenziellen Giftstoffen)
-> viele Arzneistoffe bitter bzw. belkeitauslsend (Coincidence? I dont
think so)

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (meist) langsamer als


ligandengesteuerte Ionenkanle
-> metabotrope Rezeptoren
-> Typische GPgekoppelte Signalwege sind:
o Gs (4 Formen) + Golf:
-> Stimulation der (9 Isoformen der membranstndigen)
Adenylylzyklase (cAMP steigt)
-> Golf (olfaktorische Isoform von Gs) kommt nicht nur im
Riechepithel vor, sondern auch im Striatum
o Gi (3 Formen) + Go (2 Formen):
-> Hemmung der Adenylylzyklase (cAMP sinkt)
-> Go in groer Menge in Nervenzellen vorhanden
-> dient als Quelle fr G (reguliert K+- und Ca2+-Kanle)
o Gq,11,14,15:
-> stimuliert Phospholipase 15-Isoformen
-> Inositoltrisphosphat IP3 steigt
-> Ca2+-Freisetzung aus dem endoplasmatischen Retikulum
o G12/13:
-> Aktivieren kleines G-Protein RHO (RAS homologue)
-> regulieren Aktinzytoskelett
o G-Komplexe (5, 13):
-> Stimulieren PI3-Kinase- [Phosphoinositid 3]
-> Anstieg in der Membran von PIP2 und PIP3
-> stimulieren auch manche Isoformen der Phospholipase C
-> aktivieren oder hemmen Adenylylzyklase-Isoformen
-> aktivieren K+-Kanle
-> hemmen neuronale Ca2+-Kanle