Übersichten

Nervenarzt
https://doi.org/10.1007/s00115-017-0479-8
© Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von
Springer Nature 2018
D. J. Müller1,2 · E. J. Brandl3,4 für das DGPPN Referat Neurobiologie und Genetik ·
F. Degenhardt5 für das DGPPN Referat Neurobiologie und Genetik · K. Domschke6
für das DGPPN Referat Neurobiologie und Genetik · H. Grabe7 für das DGPPN
Referat Neurobiologie und Genetik · O. Gruber8 für das DGPPN Referat
Neurobiologie und Genetik · J. Hebebrand9 für das DGPPN Referat Neurobiologie
und Genetik · W. Maier10 für das DGPPN Referat Neurobiologie und Genetik ·
A. Menke11 für das DGPPN Referat Neurobiologie und Genetik ·
M. Riemenschneider12 für das DGPPN Referat Neurobiologie und Genetik ·
M. Rietschel13 für das DGPPN Referat Neurobiologie und Genetik · D. Rujescu14 für
das DGPPN Referat Neurobiologie und Genetik · T. G. Schulze15 für das DGPPN
Referat Neurobiologie und Genetik · L. Tebartz van Elst6 für das DGPPN Referat
Neurobiologie und Genetik · O. Tüscher16 für das DGPPN Referat Neurobiologie
und Genetik · J. Deckert11 für das DGPPN Referat Neurobiologie und Genetik
1
Campbell Family Mental Health Research Institute, Centre for Addiction and Mental Health, Toronto,
Kanada; 2 Department of Psychiatry, University of Toronto, Toronto, Kanada; 3 Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Campus Mitte, Berlin, Deutschland; 4 Berlin Institute
of Health, Berlin, Deutschland; 5 Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Bonn, Bonn,
Deutschland; 6 Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universität Freiburg, Freiburg, Deutschland;
7
Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie an der Universitätsmedizin Greifswald,
Universität Greifswald, Greifswald, Deutschland; 8 Klinik für Allgemeine Psychiatrie, Zentrum für
Psychosoziale Medizin, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg, Deutschland; 9 Klinik für Psychiatrie,
Psychosomatik und Psychotherapie des Kindes- und Jugendalters, Universitätsklinikum Essen, Universität
Duisburg-Essen, Essen, Deutschland; 10 Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie,
Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Deutschland; 11 Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und
Psychotherapie, Zentrum für Psychische Gesundheit, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg,
Deutschland; 12 Klinik für Psychiatrie, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar, Deutschland;
13
Zentralinstitut für Seelische Gesundheit, Mannheim, Deutschland; 14 Klinik und Poliklinik für Psychiatrie,
Psychotherapie und Psychosomatik, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Halle, Deutschland;
15
Institut für Psychiatrische Phänomik und Genomik (IPPG), Klinikum der Universität München, LMU
München, München, Deutschland; 16 Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universitätsmedizin der
Johannes-Gutenberg Universität, Mainz, Deutschland

Pharmakogenetik in der
Psychiatrie: eine
Standortbestimmung

Hintergrund und im Auftreten von Nebenwirkungen. keit, möglichst vor Behandlungsbeginn

In der Behandlung der meisten psychi-
schen Erkrankungen nimmt die Psycho-
pharmakotherapie eine zentrale Stellung
ein. Dies gilt insbesondere für schizo-
phrene und affektive Störungen. Proble-
matisch bleibt dabei jedoch nicht nur
die große Heterogenität der klinischen
Symptomatik innerhalb dieser einzelnen
Krankheitsbilder, sondern auch die aus-
gesprochen hohe interindividuelle Varia-
bilität im therapeutischen Ansprechen
D. J. Müller und E. J. Brandl teilen sich die
Erstautorenschaft.
Diese Variabilität führt in der Praxis zu
häufigen Wechseln des Therapieregimes,
bis ein optimales Medikationsschema ge-
funden wird. Die damit oft einhergehen-
de längere Zeitdauer bis zur Therapiere-
sponse oder Remission führt zu längeren
Krankheitszeiten, zu höheren Behand-
lungskosten, Unzufriedenheit bei Patien-
ten, Verringerung der Behandlungstreue,
Resignation und, im Kontext von Ne-
benwirkungen, zur Stigmatisierung von
Psychopharmaka in der Allgemeinbevöl-
kerung [58].
Somit besteht in der Psychopharma-
kotherapie eine dringende Notwendig-
die Therapieresponse sowie das mögliche
Auftreten von Nebenwirkungen beim
einzelnen Individuum einzuschätzen.
Obwohl einige Faktoren, die zur indivi-
duellen Variabilität beitragen, bekannt
sind wie Alter, Geschlecht, klinisches
Symptommuster, Arzneimittelinterak-
tionen und Familienanamnese, lassen
sich daraus nur begrenzt Rückschlüs-
se zur Prädiktion der Effektivität einer
Psychopharmakotherapie ableiten. Auch
für die Vorhersage des Auftretens von
Nebenwirkungen bestehen zwar einige
klinische Prädiktoren wie ein erhöhtes
kardiovaskuläres Risiko durch Antipsy-

Der Nervenarzt
 Übersichten
chotika bei Patienten mit vorbestehen-
dem metabolischem Syndrom, jedoch
lässt sich das individuelle Risiko für den
einzelnen Patienten aktuell nicht präzise
vorhersagen.
Die personalisierte (bzw. individua-
lisierte) Medizin – im angloamerikani-
schen Raum auch „precision medicine“
genannt – hat sich zum Ziel gesetzt, zu-
sätzliche biologische Faktoren („Biomar-
ker“) zu identifizieren, die eine präzisere
medizinische Behandlung erlauben. Bei
der Suche nach vielversprechenden Bio-
markern ist in den letzten Jahren vor
allem der Genetik eine besondere Rolle
zugekommen.
Individuen unterscheiden sich ge-
netisch in der Abfolge der Basenpaare
(Adenosin, Cytosin, Thymin und Gua-
nin) auf dem Desoxyribounkleinsäu-
re(DNS)-Strang, sowohl innerhalb als
auch außerhalb kodierender Gene. So
finden sich sehr häufig Substitutionen,
sog. Einzelnukleotidpolymorphismen
(„single nucleotide polymorphisms“,
SNPs) einzelner Basenpaare (pro In-
dividuum ca. 3 Mio. Mal; bzw. 0,01 %
aller Basenpaare oder auch ca. jedes
tausendste Basenpaar), die das Gen-
produkt und damit auch die Wirkung
von Arzneimittel beeinflussen können.
Dies macht sich das Forschungsfeld der
Pharmakogenetik zunutze [56].
Die Pharmakogenetik hat sich zum
Ziel gesetzt, Zusammenhänge zwischen
genetischen Varianten einerseits und
der Variabilität von Therapieresponse
und Nebenwirkungen anderseits zu er-
forschen. In der molekulargenetischen
Methodik werden meist drei verschie-
dene Ansatzpunkte gewählt:
4 die hypothesengeleitete Untersu-
chung eines sog. Kandidatengens
(z. B. das Serotonintransportergen
aufgrund des Wirkmechanismus des
Pharmakons), bei der üblicherweise
einige bis hin zu ein paar hundert
SNPs untersucht werden,
4 die systematische genomweite As-
soziationsstudie (GWAS), bei der
mehrere Hunderttausend bis hin zu
einigen Millionen SNPs ohne a-prio-
ri-Hypothesen simultan untersucht
werden und
Der Nervenarzt
4 die hypothesengeleitete oder -freie
Sequenzierung einzelner Gene oder
des gesamten Genoms.
Diese Strategien unterscheiden sich in
der Herangehensweise – Kandidaten-
gen- vs. genomweiter Ansatz – und
werden daher häufig komplementär ein-
gesetzt. Da der Metabolismus der meis-
ten Substanzen (Pharmakokinetik) und
die Angriffspunkte dieser Substanzen
(Pharmakodynamik, z. B. Rezeptoren,
Transporter, Ionenkanäle) in der Regel
gut belegt sind, lassen sich relevante
Gene im Sinne des Kandidatengenan-
satzes definieren, in denen Varianten
untersucht werden können. Es ist bei-
spielsweise bekannt, dass die meisten
selektiven Serotoninwiederaufnahme-
hemmer (SSRIs) durch Phase-I-Enzyme
(z. B. CYP2D6, CYP2C19) metabolisiert
werden und den Serotonintransporter
hemmen. Folglich sind die hierfür kodie-
renden pharmakokinetischen (CYP2D6,
CYP2C19) und pharmakodynamischen
(Serotonintransporter) Gene besonders
häufig untersucht worden. Im Gegen-
satz hierzu bieten die systematischen
genomweiten Untersuchungen den Vor-
teil, dass genetische Assoziationen auch
auf bis dato unbekannte Wirkmechanis-
men hinweisen können (siehe hier auch
den Abschnitt „Datenlage zu Lithium“).
Inzwischen liegen für zahlreiche wei-
tere Gene und Polymorphismen in kodie-
renden und nichtkodierenden DNS-Ab-
schnitten umfangreiche Untersuchungen
vor, die im Folgenden zusammengefasst
werden. Vorweg sei angemerkt, dass ge-
netische Befunde mit positiven Assozia-
tionen stets auf ihre klinische Validität
untersucht werden müssen, was üblicher-
weise durch Replikationsstudien in un-
abhängigen Kollektiven geschieht. Hier-
nach findet eine Abschätzung klinischer
Nutzen und Risiken („utility“) statt, wo-
für auch statistische bzw. epidemiologi-
sche Messgrößen wie Metaanalysen, Ef-
fektstärken oder Odd Ratios (OR) her-
angezogen werden.
In den vergangenen Jahren sind deut-
liche Fortschritte in der psychiatrischen
Pharmakogenetik gemacht worden, die
eine künftige klinische Nutzung viel-
versprechend erscheinen lassen. Dieser
Übersichtsartikel beleuchtet den aktuel-
len Wissensstand der Pharmakogenetik
von Antidepressiva, Antipsychotika und
Lithium und fasst erste Empfehlung
zum Einsatz genetischer Tests in der
psychiatrischen Behandlung zusammen.
Datenlage zur Pharmakokinetik
von Antidepressiva und
Antipsychotika
Gut untersucht sind Gene für Enzyme,
die in der Pharmakokinetik von Psycho-
pharmaka eine Rolle spielen. Vor allem
Enzyme aus der Zytochrom-P450-Fami-
lie, allen voran CYP2D6 und CYP2C19,
sind im Metabolismus zahlreicher An-
tidepressiva und Antipsychotika von
zentraler Bedeutung. Wiederholt wurde
ein signifikanter Einfluss genetischer
Varianten, die zu Änderungen der klini-
schen Aktivität dieser Enzyme führen,
auf die Plasmaspiegel der metabolisier-
ten Substanzen beschrieben. So zeigen
ultraschnelle Metabolisierer („ultrarapid
metabolizers“, UM) bei der Gabe einer
gleichen Dosis generell deutlich nied-
rigere Plasmaspiegel als normale Me-
tabolisierer („extensive metabolizers“,
EM), die wiederum niedrigere Spiegel
aufweisen als langsame Metabolisierer
(„intermediate metabolizers“, IM) und
Individuen mit minimaler Enzymaktivi-
tät („poor metabolizers“, PM).
Mittlerweile liegen gut gesicherte
Daten für ein höheres Risiko für ein
Nichtansprechen auf Antidepressiva bei
UM sowie ein höheres Risiko für das Auf-
treten unerwünschter Nebenwirkungen
bei PM sowohl für CYP2D6 als auch für
CYP2C19 bei der Behandlung mit ver-
schiedenen trizyklischen Antidepressiva
und selektiven Serotoninwiederaufnah-
mehemmern (SSRI) vor ([6, 38, 39, 52];
. Tab. 1). Auch die meisten Antipsy-
chotika unterliegen einer erheblichen
Metabolisierung durch Zytochrom-P-
450-Enzyme, insbesondere CYP2D6,
CYP1A2 sowie CYP3A4. Vor allem
zu CYP2D6 liegen Befunde für einen
Einfluss der genetischen Variation auf
den Metabolismus von Antipsychotika
vor [52]. Während die meisten Studi-
en bisher keinen signifikanten Einfluss
des CYP2D6-Metabolisiererstatus auf
die Antipsychotikaresponse nachweisen
konnten, scheint bei CYP2D6-PM ein

erhöhtes Risiko für Spätdyskinesien zu
bestehen [59]. Genetische Varianten in
CYP1A2 und CYP3A4 wurden in eini-
gen Studien mit einem Ansprechen auf
Antipsychotika oder mit Nebenwirkun-
gen von Antipsychotika assoziiert, die
Datenlage ist jedoch im Vergleich zu
CYP2D6 weniger eindeutig [58].
In der Häufigkeit unterschiedlich ak-
tiver Zytochromvarianten zeigen sich
deutliche ethnizitätsspezifische Unter-
schiede. So weisen etwa 5–10 % der Eu-
ropäer einen CYP2D6-PM- und 1–5 %
einen -UM-Status auf, während bei-
spielsweise in Nordostafrika bis zu
40 % der Bevölkerung UM sind [65].
Diese Besonderheiten können bei der
psychopharmakologischen Behandlung
von nichteuropäischen Migranten und
Flüchtlinge von hoher klinischer Rele-
vanz sein [28]. Trotz dieser gut gesi-
cherten Datenlage soll einschränkend
hinzugefügt werden, dass die derzeit
geltende Einteilung in UM/EM/IM/PM
als vorläufig betrachtet werden sollte:
Obwohl die häufigsten verschiedenen
Genvarianten gut untersucht sind, wer-
den in der jetzigen Klassifizierung nicht
sämtliche Varianten erfasst. Außerdem
existieren derzeit keine Standards bezüg-
lich der Genotypisierung bzw. Sequen-
zierung von Zytochromgenen, und die
Testung einzelner Polymorphismen in
einzelnen Studien – und in kommerziell
angebotenen Tests – ist nicht einheitlich,
was die Vergleichbarkeit von Studien
einschränkt [52].
Ebenfalls in die Pharmakokinetik vie-
ler Antidepressiva und einiger Antipsy-
chotika involviert ist das P-Glykoprote-
in 1, auch als „multidrug resistance prote-
in 1“ bezeichnet [23]. Dieser Effluxtrans-
porter sorgt an der Blut-Hirn-Schranke
für den Transport unterschiedlicher Sub-
stanzen aus dem Liquorraum. Das kodie-
rende ABCB1-Gen wurde in mehreren
Studien untersucht. Die meisten Studien
liegen zu den SNPs rs1045642 (C3435T),
rs2032582 (G2677T/A) und rs1128503
(C1236T) vor. Für den rs2032582- [54]
und rs2032583-Polymorphismus [15]
konnten in Metaanalysen Assoziationen
mit einer Response auf verschiedene
Antidepressiva aufgezeigt werden. Auch
für den funktionellen SNP rs10245483
nahe ABCB1 liegen interessante Be-
Zusammenfassung · Abstract
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D. J. Müller · E. J. Brandl für das DGPPN Referat Neurobiologie und Genetik · F. Degenhardt für
das DGPPN Referat Neurobiologie und Genetik · K. Domschke für das DGPPN Referat
Neurobiologie und Genetik · H. Grabe für das DGPPN Referat Neurobiologie und Genetik ·
O. Gruber für das DGPPN Referat Neurobiologie und Genetik · J. Hebebrand für das DGPPN
Referat Neurobiologie und Genetik · W. Maier für das DGPPN Referat Neurobiologie und
Genetik · A. Menke für das DGPPN Referat Neurobiologie und Genetik · M. Riemenschneider
für das DGPPN Referat Neurobiologie und Genetik · M. Rietschel für das DGPPN Referat
Neurobiologie und Genetik · D. Rujescu für das DGPPN Referat Neurobiologie und Genetik ·
T. G. Schulze für das DGPPN Referat Neurobiologie und Genetik · L. Tebartz van Elst für das
DGPPN Referat Neurobiologie und Genetik · O. Tüscher für das DGPPN Referat Neurobiologie
und Genetik · J. Deckert für das DGPPN Referat Neurobiologie und Genetik
Pharmakogenetik in der Psychiatrie: eine Standortbestimmung
Zusammenfassung
In der vorliegenden Arbeit aus dem Referat unterstützt und empfiehlt darüber hinaus
Neurobiologie und Genetik der Deutschen bei asiatischen Patienten vor einem Einsatz
Gesellschaft für Psychiatrie und Psychothe- von Carbamazepin die Bestimmung des HLA-
rapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde B*1502-Genotyps. Haupthindernis für den
(DGPPN) wird der Stand der Literatur zur Be- flächendeckenden Einsatz pharmakogeneti-
deutung pharmakogenetischer Befunde zur scher Bestimmungen für eine sicherere und
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von effektivere Pharmakotherapie psychischer
Antidepressiva, Antipsychotika und Lithium Erkrankungen ist das Fehlen prospektiver
zusammengefasst. Besonders hingewiesen Studien zu einzelnen und vor allem zu
wird auf die Arbeit internationaler Exper- der Kombination genetischer Varianten.
tengruppen und Regulierungsbehörden. In Hier sind Psychiater, Humangenetiker und
Deutschland liegt eine erste Stellungnahme Drittmittelgeber im Interesse der Patienten
der Gendiagnostikkommission des Gesund- gefordert.
heitsministeriums am Robert-Koch-Institut
vor. Die DGPPN hat im Anhörungsverfahren Schlüsselwörter
die Empfehlung zur CYP2D6-Bestimmung Pharmokinetik · Personalisierte Medizin ·
vor dem Einsatz trizyklischer Antidepressiva Antidepressiva · Antipsychotika · Lithium
Pharmacogenetics in psychiatry: state of the art
Abstract
In this article, the current literature on in patients of Asian origin before using
pharmacogenetics of antidepressants, anti- carbamazepine. The main obstacle for
psychotics and lithium are summarized by the a broad application of pharmacogenetic
tests in psychiatry remains the lack of large
section of Neurobiology and Genetics of the
German Society of Psychiatry, Psychotherapy prospective studies, for both single gene-
and Neurology (DGPPN). The publications of drug pair and cobinatorial pharmacogenetic
international expert groups and regulatory tests, to evaluate the benefits of genetic
authorities are reviewed and discussed. In testing. Psychiatrists, geneticists and funding
Germany, a statement on pharmacogenetics agencies are encouraged to increase their
efforts for the future benefit of psychiatric
was also made by the gene diagnostics
committee of the Ministry of Health. The patients.
DGPPN supports two recommendations: 1) to
perform CYP2D6 genetic testing prior to Keywords
prescription of tricyclic antidepressants and Pharmacokinetics · Personalised medicine ·
2) to determine the HLA-B*1502 genotype Antidepressants · Antipsychotics · Lithium
funde bezüglich einer Response und dass zur Einschätzung der Relevanz von
dem Auftreten von Nebenwirkungen ABCB1 für das Ansprechen auf Anti-
unter Escitalopram und Sertralin vor depressiva weiterer Forschungsbedarf
[62]. Widersprüchliche Ergebnisse in besteht [29, 37].
unterschiedlichen Studien bezüglich der
weiteren Polymorphismen und bezüglich
der Risikoallele machen jedoch deutlich,
Der Nervenarzt
 Übersichten

Tab. 1 Übersicht über pharmakokinetische Kandidatengene mit derzeit am besten belegter on, 5-HTTLPR, wurde wiederholt mit
Assoziation mit Response auf und/oder Nebenwirkungen von Psychopharmaka der Antidepressivaresponse assoziiert
Gen Variante Assoziation Referenzen (z. B. [57, 63, 66]). Hierbei zeigte sich
CYP2D6 UM, EM, IM, Höhere Plasmaspiegel von Antidepressiva und [6, 38, 39, 52] bei Patienten europäischer Ethnizität ein
PM Antipsychotika und höheres Risiko für Neben- schlechteres Ansprechen auf Antidepres-
wirkungen bei PM, niedrige Plasmaspiegel und siva bei Trägern der kurzen Variante (s-
häufiger Nonresponse bei UM Allel), vor allem unter Behandlung mit
Höhere Plasmaspiegel und deutlich erhöhtes Risi- SSRI. Der 5-HTTLPR wurde weiterhin
ko für Spätdyskinesien bei PM unter Antipsycho-
mit dem Risiko für Nebenwirkungen,
tika, niedrigere Plasmaspiegel bei UM, insgesamt
aber wenig Einfluss auf Response vor allem unter SSRI, assoziiert [46].
CYP2C19 UM, EM, IM, Höhere Plasmaspiegel von Antidepressiva und hö-
Eine Metaanalyse von Porcelli et al. [57]
PM heres Risiko für Nebenwirkungen bei PM, niedrige zeigt allerdings nur einen moderaten
Plasmaspiegel und häufiger Nonresponse bei UM Effekt des 5-HTTLPR auf die Response
ABCB1 rs2032582, Beide Varianten in Metaanalysen mit Antidepressi- [15, 54] auf SSRI bei Patienten europäischen Ur-
rs2032583 varesponse assoziiert sprungs auf (OR = 1,58, CI: 1,16–2,16,
UM „ultrarapid metabolizer“, EM „extensive metabolizer“, IM „intermediate metabolizer“, PM „poor p = 0,004). Aufgrund dieser geringen
metabolizer“ OR bei insgesamt inkonsistenten Befun-
den wird dieser Polymorphismus von
Experten daher allgemein nicht für die
Tab. 2 Übersicht über pharmakodynamische Kandidatengene mit derzeit am besten belegter
Assoziation mit Response auf und/oder Nebenwirkungen von Psychopharmaka klinische Anwendung empfohlen.
Gen Variante Assoziation Referenzen Auch andere Gene des Serotoninsys-
tems wurden in Hinblick auf ihren Ein-
SCL6A4 5-HTTLPR Schlechteres Ansprechen auf SSRI und [57]
höheres Risiko für Nebenwirkungen von fluss auf die Antidepressivaresponse un-
SSRI bei Europäern mit s-Allel tersucht, z. B. Polymorphismen im Se-
HTR2A rs7997012 Signifikanter Einfluss auf das Anspre- [30, 54] rotonin-2A-Rezeptor-Gen HTR2A, allen
rs6311 chen auf Antidepressiva voran für rs7997012, rs6311 und rs6313,
rs6313 jedoch ist die Datenlage weniger umfang-
rs6313 Einfluss auf Antipsychotikaresponse, [8, 35] reich als für den 5-HTTLPR [30].
rs6314 v. a. Clozapin Umfassende Daten sprechen für eine
HTR2C rs3813929 Höhere antipsychotikainduzierte Ge- [25, 64] Modulation der Antidepressivarespon-
wichtszunahme in C-Allel-Trägern se durch den Val66Met-Polymorphismus
BDNF Val66Met Beste Antidepressivaresponse in He- [54] im BDNF („brain-derived neurotrophic
terozygoten factor“) -Gen. Trotz widersprüchlicher
FKBP5 rs4713916 Assoziation verschiedener Allele mit [11, 47, 67] Befunde bezüglich des mit einem besse-
rs1360780 Ansprechen auf Antidepressiva ren Ansprechen assoziierten Allels [22]
rs3800373
verdichten sich die Hinweise, dass, vor al-
DRD2 rs1799732 (–141C Schlechtere Antipsychotikaresponse in [72]
lem bei Asiaten, heterozygote Allelträger
Ins/Del) Del-Trägern
die beste Response auf SSRI aufweisen
DRD3 rs6280 (Ser9Gly) Schlechteres Ansprechen auf Clozapin [43]
in Ser-Trägern
[54].
Das FKBP5 („FK506-binding pro-
MC4R rs498693 Höheres Risiko für antipsychotikaindu- [51, 73]
zierte Gewichtszunahme in A-Allel-Trä- tein 5“) -Gen, dessen Genprodukt ein
gern Glukokortikoid-Rezeptor-Co-Chaperon
Leptin rs7799039 Assoziation mit antipsychotikainduzier- [12, 49] und damit bei der Regulation der Regula-
ter Gewichtszunahme, Risikoallel teils tion von Stresshormonen von Bedeutung
A-, teils G-Allel ist, wurde mehrfach mit Response auf
HLA-Komplex DQB1 Assoziation verschiedener Allele mit [20] Antidepressiva assoziiert [10]. Am häu-
B38DR4 Clozapin-induzierter Agranulozytose figsten untersucht sind die rs1360780-,
DQw3 rs3800373-, rs4713916- und rs352428-
SSRI selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer Polymorphismen [29]. Metaanalysen
konnten die Effekte von rs4713916,
Datenlage zur Pharmako- zeit das Gen für den Serotonintranspor- rs1360780 und rs3800373 auf die Anti-
dynamik von Antidepressiva ter (SCL6A4) dar (. Tab. 2). Dieser ist depressivaresponse bestätigen [54, 74].
einer der Hauptangriffspunkte der meis- Bezüglich der Antidepressivarespon-
Das derzeit am besten untersuchte phar- ten gängigen Antidepressiva. Vor allem se untersucht wurden auch u. a. Gene im
makodynamische Kandidatengen für ein funktioneller Insertions-Deletions- Monoaminmetabolismus, wie die Tryp-
eine Antidepressivaresponse stellt der- Polymorphismus in der Promotorregi- tophanhydroxylase (TPH), die Katechol-

Der Nervenarzt
O-Methyltransferase (COMT) und die
Monoaminoxidase A (MAOA), Gene
im glutamatergen System, z. B. das Gen
für den „glutamate-receptor ionotropic
kainate 4 receptor KA1“ (GRIK4), Gene
im Dopaminsystem, z. B. die Gene für
den Dopaminrezeptor 2 bzw. 4 (DRD2,
DRD4) und den Dopamintransporter
(DAT), Gene im adrenergen System,
Gene für inflammatorische Proteine
sowie für Signalproteine wie die β3-Un-
tereinheit von G-Protein-Rezeptoren –
ausführliche Reviews siehe z. B. [27, 30,
32, 37, 50]. Replikationsstudien waren
jedoch uneinheitlich und die Effektstär-
ken eher gering. Als Erklärung für die
uneinheitliche Datenlage genannt wer-
den die Heterogenität der Studien bei
relativ geringer Fallzahl, biologisch un-
terschiedliche Subtypen der Depression,
spontane Remissionen, fehlende Com-
pliance und Placeboeffekte, welche die
genetischen Assoziationen abschwächen
können.
Seit 2009 wurden mehrere genom-
weite Assoziationsstudien (GWAS) vor
allem in drei großen Stichproben (Mu-
nich Antidepressant Response Signature,
MARS [45], Sequenced Treatment Alter-
natives to Relieve Depression, STAR*D
[33] und Genome-Based Therapeutic
Drugs for Depression, GENDEP [68])
durchgeführt. Eine Metaanalyse aus al-
len drei Stichproben ergab jedoch keine
genomweit signifikanten Ergebnisse für
das Ansprechen auf Antidepressiva, was
ebenfalls auf die oben genannten Gründe
zurückzuführen sein könnte [44]. Für
Nebenwirkungen wie z. B. sexuelle Funk-
tionsstörungen oder therapieassoziierte
Suizidgedanken erreichten genetische
Marker in verschiedenen Genen eine
genomweit signifikante Assoziation [3],
die allerdings einer Bestätigung in Re-
plikationsstichproben bedarf.
Datenlage zur Pharmako-
dynamik von Antipsychotika
Auch zu Antipsychotika liegen mehre-
re Hundert Kandidatengenstudien sowie
mehrere GWAS vor. Ähnlich den Studien
zu Antidepressiva habensichauchhierei-
nige vielversprechende Polymorphismen
mit mehreren unabhängigen Replikatio-
nen der Ergebnisse herauskristallisiert.
Bezüglich der Pharmakodynamik,
finden sich die konsistentesten Hinweise
auf einen Einfluss zur Antipsychotikare-
sponse für Gene des dopaminergen und
serotonergen Systems. Der rs1799732
(–141C Ins/Del) -Polymorphismus in
DRD2, das für den Dopamin-D2-Re-
zeptor kodierende Gen, wurde in einer
Metaanalyse mit Ansprechen auf Anti-
psychotika assoziiert, wobei Del-Allel-
Träger eine schlechtere Response zeigten
[72]. Auch der TaqIA-Polymorphismus
(rs1800497), der die Expression von
DRD2 beeinflusst, zeigte Assoziation mit
der Antipsychotikaresponse in einigen,
jedoch nicht in allen Studien [13]. Eben-
falls gut untersucht im Hinblick auf das
Ansprechen auf Antipsychotika ist der
Ser9Gly (rs6280) -Polymorphismus in
DRD3. Hier zeigte sich in einer Me-
taanalyse [43] ein konsistenter, jedoch
nicht signifikanter Trend für eine Asso-
ziation des Ser-Allels mit schlechterem
Ansprechen auf Clozapin.
Auch im serotonergen System finden
sich verschiedene gut belegte Assoziatio-
nen von Polymorphismen mit Anspre-
chen auf Antipsychotika. Der rs6295 (C-
1019G) -Polymorphismus im Serotonin-
1A-Rezeptor-Gen HTR1A wurde bisher
v. a. mit einer Verbesserung von Nega-
tivsymptomen assoziiert [61, 70].
In HTR2A wurde vor allem ein Ein-
fluss von rs6314 (His452Tyr) und rs6313
(T102C) auf die Antipsychotikarespon-
se, v. a. bei Clozapin, beschrieben [8,
35]. Vereinzelt wurde auch das s-Allel
im 5-HTTLPR mit schlechterem An-
sprechen auf Antipsychotika assoziiert
[13].
Eine der konsistentesten Assoziatio-
nen in pharmakogenetischen Studien
zu Antipsychotika ist der Einfluss des
rs3813929 (C-759T) -Polymorphismus
in HTR2C auf eine antipsychotikain-
duzierte Gewichtszunahme mit deut-
lich erhöhtem Risiko für C-Allel-Träger
[49]. Hinsichtlich dieser schwerwiegen-
den Nebenwirkung konnte auch für den
rs498693-Polymorphismus nahe dem
Melanocortin-4-Rezeptor-Gen (MC4R)
wiederholt ein signifikanter genetischer
Einfluss gezeigt werden. Hier zeigen
A-Allel-Träger ein erhöhtes klinisch
relevantes Risiko für Gewichtszunah-
me [24, 51]. Replizierte Befunde liegen
auch für den rs7799039 (–2548A/G)
-Polymorphismus in der Promotorre-
gion des Leptingens vor, wenn auch
mit widersprüchlichen Risikoallelen in
verschiedenen ethnischen Gruppen [12,
49].
Für verschiedene Polymorphismen
des HLA-Systems wie HLA-DQB1, B38
DR4 und DQw3 konnte wiederholt ein
Einfluss auf die Entwicklung einer Agra-
nulozytose unter der Behandlung mit
Clozapin gezeigt werden [20, 34].
Studien zu Polymorphismen im
COMT, im „Zinc-finger-domain-con-
taining-protein“(ZNF)-804A-Gen, im
BDNF, im Tumornekrosefaktor(TNF)-
alpha-Gen und in weiteren dopaminer-
gen und serotonergen Genen zeigten
weniger eindeutige Ergebnisse [13, 58].
Mehrere GWAS zur Pharmakodyna-
mik von Antipsychotika wurden in den
vergangenen Jahren durchgeführt. Hier-
bei wurden die meisten Untersuchun-
gen an Patienten der Clinical Antipsy-
chotic Trials of Intervention Effectiveness
(CATIE) Studie durchgeführt. Hier fan-
den sich Assoziationen oder Trends für
unterschiedliche Gene [53] und Phäno-
typen, wie das metabolische Syndrom [2],
eine antipsychotikainduzierte Gewichts-
zunahme [14], eine QT-Zeit-Verlänge-
rung [1], die Verbesserung kognitiver
Störungen oder eine allgemein subjek-
tive Symptomverbesserung [21]. Da in
anderen Stichproben Assoziationen mit
Polymorphismen anderer Gene gefun-
den wurden [13], steht eine eindeutige
Bewertung dieser Befunde noch aus.
Datenlage zu Lithium
Obwohl Lithium weiterhin Therapie der
ersten Wahl bei bipolaren Störungen ist,
ist die biologische Grundlage der Wirk-
samkeit von Lithium weiterhin nicht voll-
ständig geklärt. Lithium greift an ver-
schiedenen Stellen des zellulären Signal-
weges an und beeinflusst Monoamine,
andere Neurotransmitter und Transkrip-
tionsfaktoren. Knapp 100 Kandidatenge-
ne wurden bisher im Zusammenhang mit
der Lithiumresponse untersucht. Hierbei
ließen sich bislang nur wenige Befunde in
unabhängigen Studien replizieren. Unter
den vielversprechendsten Polymorphis-
men bzw. Kandidatengenen für eine Li-
Der Nervenarzt
 Übersichten
thiumresponse sind 5-HTTLPR, BDNF,
„cAMP response element-binding prote-
in“ (CREB), Glykogen-Synthase-Kinase 3
(GSK3), der Transkriptionsfaktor XBP1
und der nukleare Rezeptor Subfamilie 1,
Gruppe D, Member 1 [4, 17].
Mehrere GWAS wurden zur Lithi-
umresponse durchgeführt, u. a. bei Pa-
tienten aus der Systematic Treatment
Enhancement Program for Bipolar Dis-
order (STEP-BD) -Studie [55], an der
insgesamt über 4000 Patienten teilnah-
men, von denen für etwa die Hälfte
DNA-Proben vorlagen [53]. Während
mit einer (nicht replizierten) Ausnahme
[19] keine der älteren GWAS-Varianten
mit genomweiter Signifikanz identifi-
ziert werden konnten, wurden in einer
kürzlich publizierten GWAS bei 2563
Patienten im Rahmen des Internatio-
nal Consortium on Lithium Genetics
(ConLiGen) vier genomweite signifi-
kante Polymorphismen in einem Lokus
auf Chromosom 21 mit Lithiumrespon-
se assoziiert (rs79663003, rs78015114,
rs74795342, rs75222709). Der impli-
zierte Lokus enthält zwei lange, nicht
kodierende Ribonukleinsäuren („long
non-coding RNA“, lncRNA). LncRNA,
die nicht für Proteine kodiert, wird
eine wichtige Rolle für regulatorische
Mechanismen zugeschrieben. Für eine
klinischen Applikation sind weitere Stu-
dien in gut charakterisierten Stichproben
erforderlich [42].
Expertengruppen, klinische
Richtlinien und Regulierungs-
behörden
In den vergangenen Jahren wurden von
einzelnen Arbeitsgruppen erste genotyp-
basierte, klinische Empfehlungen zu den
CYP2D6- und CYP2C19-Genen [48] so-
wie Erfahrungsberichte zur klinischen
Anwendung pharmakogenetischer Ana-
lysen in der Psychiatrie publiziert [52,
69].
Aufgrund der Vielzahl an Studien und
der klinischen Implikationen haben sich
in den letzten Jahren zunehmend größere
Expertengruppen gebildet, die sich um
eine objektive Bewertung und Ausarbei-
tung klinischer Empfehlungen bemühen.
Beispielsweise wurde in den USA im
Jahr 2000 die vom National Institutes of
Der Nervenarzt
Health (NIH) geförderte Pharmacogeno-
mic Knowledge Base (PharmGKB; www.
pharmgkb.org) gegründet. PharmGKB
fungiert als Repositorium und Kura-
tor relevanter „gene-drug pairs“ und
aktualisiert fortlaufend die Datenla-
ge. Gleichzeitig ist PharmGKB Partner
des Pharmacogenetics Research Net-
work (PGRN), welches Kollaborationen
zwischen einzelnen Forschergruppen
fördert und auch Fördermittel erhält.
PharmGKB und PGRN haben gemein-
sam das Clinical Pharmacogenomics
Implementation Consortium (CPIC) ge-
gründet. Das CPIC ist weltweit derzeit
die größte Expertengruppe, die neben
Psychopharmaka auch pharmakogene-
tische Studien zu anderen Medikamen-
tenklassen untersucht. CPIC überprüft
kontinuierlich, ob eine ausreichende
Datenlage existiert, um für bestimm-
te Gene-Drug Pairs Expertengruppen
einzusetzen, die eine detaillierte Aus-
wertung erstellen und diese in einem
Übersichtsartikel veröffentlichen [18].
Die CPIC-Richtlinien sind eng an die
Standards des renommierten Institute of
Medicine (IOM) angelehnt, das in den
USA seit 1970 wichtige klinische Praxis-
richtlinien („clinical practice guidelines“,
CPG) erarbeitet. Das IOM bzw. CPIC
berücksichtigen bei der Erstellung von
CPG folgende Kriterien:
4 Transparenz,
4 Umgang mit Interessenkonflikten,
4 ausgewogene Zusammensetzung der
Expertengremien,
4 Erstellung systematischer Übersichts-
artikel („reviews“),
4 Bewertung der klinischen Relevanz
anhand von Evaluierungs („rating“)
–Kriterien,
4 Ausarbeiten von Empfehlungen,
4 externe Begutachtungen (Peer-
Review) und
4 Anfertigung regelmäßiger Updates.
CPIC hat inzwischen für über 30 Ge-
ne-Drug Pairs Evaluierungen durchge-
führt, darunter für die folgenden 15 neu-
ropsychiatrische Medikamente: Amitrip-
tylin, Carbamazepin, Citalopram, Clo-
mipramin, Codein, Desipramin, Doxe-
pin, Escitalopram, Fluvoxamin, Imipra-
min, Nortriptylin, Paroxetin, Phenytoin,
Sertralin und Trimipramin. Die meisten
Evaluierungen wurden hierbei für die
CYP2D6- und CYP2C19-Gene erarbei-
tet. Die daraus resultierenden Empfeh-
lungen mündeten in Publikationen zur
Therapieoptimierung von SSRIs und tri-
zyklischen Antidepressiva [38, 39]. Ne-
ben den CYP2D6- und CYP2C19-Ge-
nen wurden außerdem auch das HLA-B-
(für Carbamazepin und Phenytoin) und
das CYP2C9-Gen (für Phenytoin) unter-
sucht. Weitere Gene-Drug-Pair-Analy-
sen sind in der Planung, z. B. für CYP2D6
und Antipsychotika, SNRIs und Atomo-
xetin sowie das ABCB1-Gen für Antide-
pressiva.
Neben CPIC existieren weitere in-
ternationale oder nationale Experten-
gruppierungen wie z. B. das Euro-
pean Pharmacogenetics Implementa-
tion Consortium (EU-PIC; www.eu-
pic.net), die Dutch Pharmacogenetics
Working Group (DPWG; [26]) oder das
internationale SSRI Pharmacogenomics
Consortium [9].
Die Empfehlungen solcher Experten-
gruppen werden von nationalen oder
EU-weiten Regulierungsbehörden auf-
gegriffen, wie z. B. der US Food and Drug
Administration (FDA), der European
Medicines Agency (EMA), der Pharma-
ceuticals and Medical Devices Agency
(Japan) und in der Bundesrepublik dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Me-
dizinprodukte (BfARM) oder der Gen-
Diagnostik Kommission (GEKO) des
Bundesgesundheitsministeriums am Ro-
bert-Koch-Institut. Zur Verdeutlichung
der unterschiedlichen Empfehlungen
zu einzelnen Gene-Drug Pairs wurden
von PharmGKB die Empfehlungen von
vier Regulierungsbehörden nebenein-
ander aufgelistet. Im Hinblick auf die
Empfehlungsstufen wurden bei allen
Gruppen vier Kategorien unterschieden:
So kann eine Regulationsbehörde emp-
fehlen, dass vor der Verabreichung eines
Medikaments ein pharmakogenetischer
Test 1) vorgeschrieben wird („required“),
2) empfohlen wird („recommended“),
3) als nützlich erachtet wird („actio-
nable“), wobei sich Empfehlungen zur
Wirksamkeit, Dosierung oder Neben-
wirkungen anschließen, oder 4) als rein
informativ („informative“) betrachtet
wird, weil sich – im Gegensatz zu 1) bis
3) – keine unmittelbaren Empfehlungen
ableiten lassen. Es fällt hierbei auf, dass
die Einstufung von Gene-Drug Pairs in
jeweils eine dieser vier Kategorien zwi-
schen den vier Regulierungsbehörden
variiert und sie nur bei den wenigsten
Gene-Drug Pairs einheitlich ist (https://
www.pharmgkb.org/view/drug-labels.
do). Die deutsche GEKO empfiehlt in
ihrer Richtlinie vom 06.12.2016 hin-
sichtlich der Notwendigkeit für eine
genetische Untersuchung die Risiko-
Nutzen-Bewertung eines Arzneimittels
die Einteilung indreiEmpfehlungsstufen:
1) notwendige Diagnostik, 2) empfeh-
lenswerte Diagnostik und 3) nur zur
Information [7].
Die Empfehlungen variieren so deut-
lich zwischen Ländern und sind zum
Teil auch nur auf bestimmte Patienten-
gruppen begrenzt (z. B. Kinder oder Per-
sonen asiatischer Herkunft). Beispiels-
weise sind genetische Untersuchungen
in Singapur und von der FDA (jedoch
derzeit nicht von der GEKO) verbind-
lich vorgeschrieben, bevor Patienten
ostasiatischer Herkunft auf Carbam-
azepin eingestellt werden. Dies hängt
damit zusammen, dass fast ausschließ-
lich ostasiatische Individuen Träger des
HLA-B*1502-Allels sind, was mit einem
bis zu 2504-fach erhöhten Risiko für
die Entwicklung eines Carbamazepin-
induzierten, potenziell tödlichen Ste-
vens-Johnson-Syndroms verbunden ist.
Neben Carbamazepin existieren unter
den neuropsychiatrischen Medikamen-
ten gegenwärtig nur für ein Gene-Drug
Pair eine vorgeschriebene Anwendung
eines genetischen Tests. Diese Empfeh-
lung kommt von der FDA und betrifft
die Untersuchung von CYP2D6 bei der
Gabe von Pimozid (Orap) bei Kindern
und Erwachsenen, um Nebenwirkun-
gen bei genetisch determinierten PM
zu verhindern. Die Aufdosierung muss
bei CYP2D6-PM entsprechend lang-
samer vorgenommen werden und die
Höchstdosis beträgt 0,05 mg/kg/Tag bei
Kindern bzw. 4 mg/Tag bei Erwachsenen
mit PM-Status.
Die überwiegende Mehrheit der von
CPIC untersuchten Gene-Drug Pairs
wurden von den vier genannten Behör-
den als „actionable“ (d. h. in Kategorie 3)
eingeteilt, wobei manche der Gene-Drug
Pairs aktuell auch nur der Kategorie 4)
zugewiesen wurden („informativ“).
Interessanterweise lässt sich jedoch
beispielsweise bei den FDA-Empfeh-
lungen feststellen, dass bei den zur-
zeit 25 aufgelisteten neuropsychiatri-
schen Medikamenten überwiegend vor
einem höheren Risiko für das Auf-
treten von Nebenwirkungen bei PM
des CYP2D6- und CYP2C19-Gens ge-
warnt wird, worunter zahlreiche An-
tidepressiva und einige Antipsycho-
tika fallen (siehe http://www.fda.gov/
Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/
Pharmacogenetics/ucm083378.htm).
Die deutsche GEKO spricht in einer
Richtlinie mit Datum vom 06.12.2016
eine Empfehlung (Stufe 2) für eine
Testung für CYP2D6 für trizyklische
Antidepressiva aus. Die Deutsche Ge-
sellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie
und Nervenheilkunde (DGPPN) hat im
Rahmen des Anhörungsverfahrens der
GEKO ihre übereinstimmende Emp-
fehlung zu trizyklischen Antidepressiva
und zusätzlich die Empfehlung einer
„Notwendigkeit“ (Stufe 1) zur Testung
des HLA-B*1502-Allels bei der Gabe von
Carbamazepin abgegeben.
Aufgrund dessen argumentieren ver-
schiedene Expertengruppen, dass gene-
tisches Testen für CYP2D6 und CYP2C19
aus den nachfolgend genannten Gründen
von bedeutsamer klinischer Relevanz ist:
4 Erstens ist die Wahrscheinlichkeit
hoch, dass ein Patient, der einen
PM-Status für CYP2D6 und/oder
CYP2C19 aufweist und eines dieser
gängigen Präparate verschrieben
bekommt, eine höheres Nebenwir-
kungsrisiko aufweist.
4 Zweitens existieren für diese Indivi-
duen auch alternative Medikamente,
die nicht primär über CYP2D6 oder
CYP2C19 metabolisiert werden.
4 Drittens werden auch zahlreiche
andere Medikamente aus anderen
medizinischen Bereichen über min-
destens eines der beiden Enzyme
abgebaut, sodass die Information
über die psychiatrische Behand-
lung hinaus nützlich sein kann (z. B.
CYP2D6 für Tamoxifen und Trama-
dol oder CYP2C19 für Clopidogrel
und Omeprazol).
Aufgrund solcher Schlussfolgerungen
sind inzwischen auch Vorschläge geäu-
ßert worden, den CYP2D6-PM-Status als
klinisch relevantes Merkmal zu führen
und in Arztbriefen sowie elektronischen
Patientendokumentationen darauf hin-
zuweisen bzw. aufzuführen.
Kombination genetischer
Testbefunde
Wie beschrieben, ist das CYP2D6-Gen
ein prominentes Beispiel dafür, wie die
Funktion eines einzelnen Gens Dosie-
rung und Nebenwirkungsrisiken zahl-
reicher Medikamente beeinflussen kann.
Dennoch muss berücksichtigt werden,
dass der Arzneimittelmetabolismus so-
wie die Wirksamkeit und das Nebenwir-
kungsrisiko komplexe Geschehen sind
und von verschiedenen Genen beein-
flusst werden können. Wichtig ist außer-
dem zu erwähnen, dass Komedikationen,
Rauchen und bestimmte Nahrungsmittel
erhebliche Effekte auf die CYP-Aktivität
haben können. Bei der Auswertung ei-
nes genetischen Tests müssen daher bei
den klinischen Empfehlungen stets u. a.
die Komedikationen, Rauchen und Er-
nährungsgewohnheiten mit einbezogen
werden.
Idealerweise sollten in einem phar-
makogenetischen Test auch Gen-Gen-
Interaktionen bzw. die Wechselwirkun-
gen einzelner Gene algorithmusgesteuert
kalkuliert und mit einbezogen werden.
Studien, auf denen solche Tests basie-
ren könnten, benötigen jedoch sehr hohe
Fallzahlen sodass additive Effekte einzel-
ner Gene in den zurzeit erhältlichen ge-
netischen Tests kaum Berücksichtigung
finden. Ein erster Ansatz hierzu findet
sich in den CPIC-Empfehlungen für die
CYP2D6- und CYP2C19-Gene bei Ami-
triptylin mit der Empfehlung, simultan
den Metabolisiererstatus beider Gene bei
der Bewertung einzubeziehen [39].
In der Praxis liefern auch die meisten
kommerziell erhältlichen Tests lediglich
Resultate nur für einzelne Gene, ohne
Interaktionen bzw. additive Effekte zu
berücksichtigen. Nichtsdestotrotz be-
mühen sich einige biotechnologische
Firmen, eigene, polygene, algorithmus-
gesteuerte Medikamentenempfehlungen
anzubieten. So vermarktet beispiels-
Der Nervenarzt
 Übersichten
weise eine US-Firma einen Test, der
aus acht verschiedenen Genen eine
Empfehlung für 38 gängige Antidepres-
siva/Antipsychotika berechnet (www.
genesight.com). Vom Hersteller durch-
geführte Pilotstudien dieses Tests deuten
auf bessere Therapieerfolge, niedrigere
Behandlungskosten und höhere Com-
plianceraten hin [5, 71]. Allerdings wurde
dieser Test noch nicht in unabhängigen,
randomisierten klinischen Studien mit
großen Fallzahlen untersucht. Für diesen
und andere derzeit erhältlichen kom-
merziellen Tests wurden daher in einer
Stellungnahme der International Society
for Psychiatric Genetics und der WFSBP
Task Force on Genetics keine Empfeh-
lung für deren Einsatz in der klinischen
Praxis ausgesprochen [31].
Weiterhin sollte zum aktuellen Stand
der Forschung berücksichtigt werden,
dass pharmakogenetische Untersuchun-
gen derzeit ergänzend zum therapeu-
tischem Drug-Monitoring (TDM) zu
sehen sind und dass genetische Untersu-
chungen derzeit das TDM nicht ersetzen
können [16, 36, 40, 41].
Zusammenfassung und
zukünftige Forschung
Zusammenfassend kann festgestellt wer-
den, dass die Pharmakogenetik in der
Behandlung psychischer Erkrankungen
in den vergangenen Jahren einen zuneh-
menden Stellenwert eingenommen hat.
Parallel dazu wurden in den letzten Jah-
ren von unabhängigen Expertengruppen
die ersten fundierten Empfehlungen zur
praktischen Anwendung pharmakoge-
netischer Untersuchungen zu einzelnen
Gene-Drug Pairs herausgegeben, die
fortlaufend aktualisiert werden. Dies
gilt insbesondere für die gegenwärtigen
Empfehlungen bei Untersuchungen des
CYP2D6- und CYP2C19-Gens zur An-
wendung zahlreicher Antidepressiva [38,
39] und einiger Antipsychotika, die über
CYP2D6 metabolisiert werden (v. a. Ris-
peridon, Aripiprazol, Perphenazin und
Pimozid). In Zukunft sind vor allem
polygene, algorithmusbasierte Tests aus-
sichtsreich, die in ausreichend großen
Stichproben getestet werden müssen und
deren Sensitivitäts- und Spezifitätswerte
durch Hinzunahme epigenetischer Mar-
Der Nervenarzt
ker und eines therapeutischen Drug-
Monitorings noch steigerungsfähig sein
dürften.
Manche Kliniken in Nordamerika
haben inzwischen den routinemäßi-
gen Einsatz genetischer Tests einge-
führt [60], wobei dies meistens noch
im Rahmen wissenschaftlicher Studien
geschieht. Häufig wird dabei betont, dass
– auch wenn die überwiegende Mehr-
heit der Mitteleuropäer einen normalen
CYP2D6- und CYP2C19-Status aufweist
– auch die Kenntnis eines Normalbe-
fundes für den Behandler von Nutzen
ist, um standardmäßig empfohlene Do-
sierungen zügiger anzustreben und dem
Patienten übertriebene Sorgen vor Ne-
benwirkungen zu nehmen. Ein weitaus
häufiger gewählter Ansatz besteht darin,
auf individueller Basis genetische Un-
tersuchungen in Erwägung zu ziehen.
Dabei wird nicht selten bei den Patienten
eine Untersuchung des CYP2D6- und
CYP2C19-Status angeregt, bei denen im
Vorfeld Antidepressiva oder Antipsy-
chotika erfolglos eingesetzt wurden.
Die gegenwärtig existierenden Emp-
fehlungen beziehen sich überwiegend auf
Szenarien, in denen genetische Informa-
tionen bereits erhoben worden sind (z. B.
weil ein Patient einen Test selbständig hat
durchführen lassen oder ein Arzt diese
individuell angeordnet hat), und basieren
auf der Annahme, dass die Medizin der
Zukunft vermehrt genetische Untersu-
chungen bei ihren Patienten durchführen
wird. In beiden Fällen könnten die geneti-
schen Informationen anhand der bereits
existierenden Empfehlungen optimal ge-
nutzt werden. Bei derzeitigen Kosten von
nur ca. 1000 US-Dollar für die genom-
weite Sequenzierung eines Individuums
ist die flächendeckende genetische Un-
tersuchung großer Populationen kein un-
realistisches Szenario mehr. Die potenzi-
ellen Vorteile liegen in einer effektiveren
Therapie, welche die Behandlungsdau-
er verkürzen und damit Kosten senken
könnte.
Solange weitere Studien, detaillierte
Kosten-Nutzen-Analysen und standar-
disierte Empfehlungen zum Einsatz
pharmakogenetischer Tests nicht vor-
liegen, bleibt die Durchführung eines
solchen Tests vorläufig eine individu-
elle Abwägung zwischen Patient und
Arzt. Nicht selten ist die Bereitschaft
von Patienten, für solche Tests selber
aufzukommen, relativ hoch. Um keine
unrealistischen Erwartungen entstehen
zu lassen, muss der behandelnde Arzt
dem Patienten jedoch eine umfassende
Aufklärung anbieten. Dem Patienten,
der dennoch bereit ist, hierfür Geld
auszugeben, muss klar sein, dass es
bezüglich der Evidenzlage einen Un-
terschied zwischen leitliniengemäßer
Gabe eines Medikamentes und der An-
wendung eines pharmakogenetischen
Tests gibt. Schließlich sollten Behandler
wie Patienten auch darüber aufgeklärt
werden, dass die untersuchten geneti-
schen Varianten und ihre Zuordnung
zu den einzelnen Metabolisierergruppen
variieren können und dass trotz der
Empfehlungen von Fachgesellschaften
und Richtlinien zur Qualitätssicherung
labormedizinischer Untersuchungen der
Bundesärztekammer in Deutschland
keine vorgeschriebene einheitliche Ak-
kreditierung der durchführenden La-
bore existiert (https://www.gfhev.de/
de/leitlinien/LL_und_Stellungnahmen/
2011_S2-LL-Humangenetik.pdf, bzw.
https://www.gfhev.de/de/leitlinien/Richt
linien_extern/RL_Qualitaetssicherung_
genet_Analysen.pdf und https://www.
aerzteblatt.de/archiv/111112).
Das DGPPN-Referat Neurobiologie
und Genetik schließt sich gegenwär-
tig dem Richtlinienentwurf der GEKO
an, wonach 1) bei „entsprechender Be-
deutung der genetischen Eigenschaften,
geeignete Algorithmen dazu beitragen
können, ggf. durch Dosisanpassung
bzw. spezifische Auswahl von Arznei-
mitteln oder deren Vermeidung eine
Verbesserung der Arzneimittelsicher-
heit und -wirksamkeit zu ermöglichen“
und 2) momentan die CYP2D6-Testung
bei einer Verabreichung trizyklischer
Antidepressiva als „empfehlenswert“
einzustufen ist. Darüber hinaus schlägt
das Referat vor, die Untersuchung zum
Vorliegen des HLA-B*1502-Allels vor der
Gabe von Carbamazepin bei Patienten
asiatischer Abstammung als „notwen-
dig“ einzustufen.
In Anbetracht der potenziellen Rele-
vanz genetischer Faktoren für erwünsch-
te und unerwünschte Wirkungen von
Psychopharmaka sieht das Referat die
Notwendigkeit weiterer Forschung im
Rahmen fallzahlstarker, multizentri-
scher randomisierter Studien. Diese
sollten pharmakogenetisch geleitete Be-
handlungen mit der üblichen Standard-
therapie („treatment as usual“) sowohl
bezüglich ihrer Effektivität im Hinblick
auf Therapieansprechen und Reduktion
unerwünschter Wirkungen als auch hin-
sichtlich des Kosten-Nutzen-Effekts un-
tersuchen. Wir sehen hier die Deutsche
Forschungsgemeinschaft, das Bundes-
ministerium für Bildung und Forschung,
das Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte und den Innovati-
onsfond in der Pflicht, entsprechende
Multicenterstudien im Interesse einer
sicheren und effektiven Therapie mit
Psychopharmaka zu fördern.
Fazit für die Praxis
4 Es existieren vielversprechende
Befunde zum Einfluss genetischer
Polymorphismen auf das Ansprechen
auf ein Psychopharmakon und auf
seine Nebenwirkungen.
4 Insbesondere genetisch bedingte
Änderungen der Aktivität von Zyto-
chromenzymen sind von Interesse in
der Behandlung mit Antidepressiva
und Antipsychotika.
4 Verschiedene nationale und inter-
nationale Fachgesellschaften, u. a.
die AGNP, die GEKO und CPIC, haben
erste Empfehlungen zum Einsatz ge-
netischer Tests in der psychiatrischen
Behandlung ausgesprochen.
4 Bevor eine Empfehlung zur stan-
dardmäßigen Empfehlung der An-
wendung genetischer Tests in der
klinischen Praxis gegeben werden
kann, sind weitere wissenschaftliche
Untersuchungen erforderlich.
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. D. J. Müller
Campbell Family Mental Health Research
Institute, Centre for Addiction and Mental
Health
250 College St., R132, M5T 1R8 Toronto, ON,
Kanada
daniel.mueller@camh.ca
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. D.J. Müller, E.J. Brandl, F. Degen-
hardt, K. Domschke, H. Grabe, O. Gruber, J. Hebebrand,
W. Maier, A. Menke, M. Riemenschneider, M. Rietschel,
D. Rujescu, T.G. Schulze, L. Tebartz van Elst, O. Tüscher
und J. Deckert geben an, dass kein Interessenkonflikt
besteht.
Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren
durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.
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