Therapeutische

Umschau Band 63, 2006 © 2006 by Verlag Hans Huber, Hogrefe AG, Bern
Heft 1 DOI 10.1024/0040-5930.63.1.78

Zentrum für Onkologie/Hämatologie und Transfusionsmedizin, Kantonsspital Aarau

Leukopenie/Neutropenie
nicht auf die Gesamtzahl der Leukozyten aus. Die
M. J. Bargetzi modernen hämatologischen Analysegeräte geben ei-
nen ersten Anhaltspunkt, welche Leukozytenpopula-
tion in ihrer Zahl vermindert ist. Auch geben diese
Apparate Auskunft über die anderen Zellreihen, d.h.
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ob neben der Leukopenie auch eine Anämie und/oder

Thrombozytopenie vorliegt. In der Beurteilung der
Leukopenie muss deshalb stets das ganze Blutbild
Zusammenfassung
betrachtet werden. Obwohl die neueren Generatio-
Der erste Schritt der Abklärung einer Leukopenie nen der Automaten eine Differenzierung der Leuko-
ist die Differenzierung der einzelnen Subpopulatio- zyten recht zuverlässig durchführen, ist die manuel-
nen der weißen Zellen. Die automatisierte Blutbild- le Differenzierung des Blutbildes in der Abklärung
differenzierung gibt erste Hinweise welche Leuko- der Leukopenie unerlässlich. Diese erlaubt einerseits
zytenuntergruppe erniedrigt ist und ob neben der die Überprüfung der automatisierten Analyse und an-
Leukopenie auch die Erythrozyten und/oder die dererseits die morphologische Betrachtung der ein-
Thrombozyten zahlenmäßig verändert sind. Die zelnen Zellen. Somit werden auch kernhaltige Zellen
mikroskopische Beurteilung des Blutbildes überprüft erfasst, die nicht den üblichen Leukozyten-Sub-
die Angaben der automatisierten Analyse und erlaubt populationen zugeordnet werden können, wie z.B.
eine zusätzliche Aussage über die Morphologie der Normoblasten, den kernhaltigen Vorstufen der roten
einzelnen Zellen. Die Differentialdiagnose der Ver- Reihe, Blasten, Haarzellen etc. und können damit ei-
minderung der einzelnen Leukozytenuntergruppe ist nen Hinweis auf die Ätiologie der Leukopenie geben.
sehr vielfältig und häufig ist die Leukopenie nur ein Eine manuelle Differenzierung sollte zwingend
Begleitsymptom einer systemischen Erkrankung. Die durchgeführt werden, wenn eine neue Leukopenie
Therapie richtet sich deshalb stets nach der zu Grun- festgestellt wird. Bei Patienten mit bekannter Leu-
de liegenden Krankheit. kopenie braucht es nicht bei jeder Verlaufskontrolle
eine erneute mikroskopische Beurteilung, solange
sich am gesamten Blutbild keine auffällige Änderung
Einleitung
ergibt.
Leukozytenwerte unterhalb des Normbereiches wer-
den als Leukopenie bezeichnet. Der Normbereich Tabelle 1 Referenzwerte* der Leukozyten und deren
wird traditionellerweise als Mittelwert ± 2 Standard- Subpopulationen
abweichungen für eine gegebene Bevölkerungspo-
pulation definiert und liegt in der Schweiz zwischen % absolut x 109/L
4.0–10.0 × 109/L. Da sich der Leukozytenwert aus
Leukozyten 100 4.0–10.0
den verschiedenen Zellpopulationen, vor allem aus Stabkernige Neutrophile 0–10 0–1.0
Neutrophilen und Lymphozyten zusammensetzt, ist Segmentkernige Neutrophile 40–75 1.6–7.5
für die Beurteilung der Leukopenie eine Differenzie- Eosinophile 0–6 0–0.6
rung unerlässlich (Tab. 1). Da der Anteil der Mono- Basophile 0–2 0–0.2
zyten, Eosinophilen und Basophilen an der Gesamt- Monozyten 2–10 0.08–1.0
Lymphozyten 20–40 0 8–4.0
population der Leukozyten nur unbedeutend ist, wirkt
78 sich eine isolierte Verminderung dieser Zelltypen * Zentrum für Labormedizin, Kantonsspital Aarau

Neben der prozentualen Angabe der Leukozyten-
Subpopulationen, sollte stets auch deren absoluter
Wert beachtet werden (Tab. 1 mit Referenzwerten).
So kann ein Neutrophilenwert von 3%, der primär als
deutliche Neutropenie imponiert, bei einer Leukozy-
tose von 100 × 109/L im Rahmen einer chronisch lym-
phatischen Leukämie, durchaus einem Wert im Re-
ferenzbereich entsprechen.
Präanalytik
Das Labor benötigt für die Bestimmung der Leuko-
zytenzahl und deren Subpopulationen eine Blutent-
nahme in einem EDTA-Röhrchen (K2-EDTA; Dika-
liumsalz). In der Präanalytik ist auch das Einhalten
verschiedener Zeitlimiten zu beachten, damit nicht
falsche Werte erhoben werden. Vor der Analyse der
Leukozytenzahl, sollte das Röhrchen mindestens 10–
15 Minuten gemischt werden, aber ohne zu schütteln,
da dies eine Hämolyse bewirken könnte. Die auto-
matisierte Blutbilddifferenzierung sollte innert sechs,
maximal 12 Stunden erfolgen, da es sonst zu einer
Abnahme der Leukozytenzahl und falscher Zuteilung
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zu den Subpopulationen kommen kann. Der Aus-
strich zur mikroskopischen Beurteilung muss inner-
halb zwei, maximal vier Stunden erfolgen, da sonst
vermehrt Abbauformen der Leukozyten auftreten, die
nicht mehr richtig den einzelnen Untergruppen zu-
geordnet werden können.
Neutropenie
Die primäre Funktion der Neutrophilen liegt in der
Infektabwehr. Mikroorganismen werden durch die
Neutrophilen phagozytiert und abgetötet. Das Risiko
einer bakteriellen Infektion ist abhängig von der
Schwere, der Dauer und der Ursache der Neutrope-
nie. Neutropenien zwischen 1.0–1.5 × 109/L werden
als mild, zwischen 0.5–1.0 × 109/L als moderat und
kleiner als 0.5 × 109/L als schwer oder als Agranulo-
zytose bezeichnet. Klinisch präsentiert sich eine Neu-
tropenie durch rekurrente Infektionen, wobei das In-
fektrisiko bei Werten unter 1.0 × 109/L deutlich
ansteigt. Die häufigsten Erreger entstammen der end-
ogenen bakteriellen Flora, so Staphylococcus aureus
der Haut und Gram-negative Organismen aus dem
Magen-Darm- und Urogenital-Trakt. Übliche Infekt-
lokalisationen finden sich an der Schleimhaut der
Mundhöhle mit Ulcera, Peridontitis und pharyngea-
ler Entzündung, an der Haut mit Ulcerationen, Ab-
szessen und Phlegmonen, sowie schlechter Wund-
heilung, insbesondere auch im perianalen und
genitalen Bereich. Bei länger dauernder schwerer
Neutropenie treten auch seltenere bakterielle patho-
gene Organismen, nosokomiale Keime und Pilze als
Erreger auf, insbesondere bei Patienten unter Anti-
biotikatherapie, mit liegendem Zentralvenenkatheter
und bei längerer Hospitalisationsdauer.
Im Gegensatz zu Patienten mit genügender Anzahl
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Tabelle 2 Differentialdiagnose der Neutropenie
Hämatologische Erkrankungen
Schwere kongenitale Neutropenie (Kostmann
Syndrom)
Chronisch Autoimmun-Neutropenie
Chronisch idiopathische Neutropenie
Zyklische Neutropenie
Neutropenien assoziiert mit phenotypischen
Abnormalitäten
Chédiak-Higashi Syndrom, Schwachmann
Syndrom, Dyskeratosis congenita, Barth
Syndrom,
Akute Leukämien
Myelodysplastisches Syndrom (MDS)
Haarzell-Leukämie
T-Large Granular Lymphocyte Leukämie
(T-LGL-Leukämie)
Aplastische Anämie
Paroxysmal nächtliche Hämoglobinurie (PNH)
Medikamentös induzierte Neutropenie
Zytostatika, toxisch und immunbedingt
Mangelzustände
Vitamin B12-Mangel
Folsäure-Mangel (v.a. bei Aethylikern)
Kupfer-Mangel
Kachexie
Sekundär bei anderen Erkrankungen
Infektionen
bakteriell: Typhus, Paratyphus, schwere Sepsis,
Brucellose, Tularaemie,
viral: Infektiöse Mononucleose, infektiöse
Hepatitis, Gelbfieber, Masern, Ebstein
Barr Virus, Cytomegalievirus, Herpes
simplex Virus, HIV, Influenza A + B,
Mumps, Parvovirus, Varizellen
Pilze: Histoplasmose
Protozoen: Malaria, Leishmania
Krankheiten mit Splenomegalie
Felty-Syndrom (Rheumatoide Arthritis,
Splenomegalie, Leukopenie), Sarkoidose,
M. Gaucher, portale Hypertonie
Solide Tumoren mit Knochenmarkinfiltration
von Neutrophilen fehlen in der Neutropenie typi-
scherweise häufig die klassischen, durch die Funk-
tion der Neutrophilen bedingten Zeichen der lokalen
Infektion wie Schwellung und Überwärmung. Vor al-
lem bei persistierender Neutropenie können dann
auch Pneumonien, Infekte des Gastrointestinaltrak-
tes und Septicaemien auftreten, die nicht selten einen
tödlichen Ausgang nehmen können. Patienten mit ei-
ner schweren Neutropenie haben beim Harnwegsin-
fekt keine Leukozyten im Urin, so dass beim Nach-
weis einer signifikanten Menge von Bakterien im
Urin dies als Infekt gedeutet und entsprechend be-
handelt werden muss.
Die Ätiologie der Neutropenie ist sehr vielfältig (Tab.
2). Die Störung kann in einer verminderten Produk-
tion im Knochenmark oder in einem vermehrten
Abbau oder peripheren Verbrauch der Neutrophilen
liegen. 79
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Verminderte Produktion von Neutrophilen im
Knochenmark
Primäre Erkrankungen des Knochenmarks (aleu-
kämische Leukämie, Multiples Myelom, Knochen-
markinfiltration durch solide Tumoren, paroxysmal
nächtliche Hämoglobinurie (PNH) und aplastische
Anämie) zeigen neben der Neutropenie meist auch
eine Veränderung der anderen Zellreihen, was häufig
in einer Panzytopenie resultiert. Eine Knochen-
marksuntersuchung erlaubt dann die Diagnose.
Eine weitere Ursache einer Neutropenie sind Infek-
tionen mit Bakterien und Viren. Vor allem bei viralen
Infekten tritt die meist nur milde Neutropenie wäh-
rend den ersten beiden Tagen der Erkrankung auf und
dauert drei bis sieben Tage. Selten treten bakterielle
Superinfekte auf. Vereinzelte Viren, wie das Hepati-
tis B Virus, Epstein Barr Virus und Humane Immu-
nodeficiency Virus (HIV) können aber zu einer aus-
geprägteren und protrahierten Neutropenie führen.
Neben der Knochenmarksuppression werden auch
immunologische Mechanismen als Ursache aufge-
führt.
Therapeutische Umschau 2006.63:78-82.
Die Kombination immunologischer Ursachen und
verminderter Produktion wird bei den medikamentös
induzierten Neutropenien gesehen. Die Liste der
Medikamente, bei denen eine Neutropenie beobach-
tet wurde, ist sehr lang und grundsätzlich kann jedes
Medikament als Ursache einer verminderten Zahl
von Neutrophilen in Frage kommen. Das zeitliche
Auftreten einer medikamentös induzierter Neutro-
penie ist abhängig vom pathogenetischen Mecha-
nismus. Bei immunologisch bedingter Neutropenie
ist ein Abfall der Neutrophilen innert Stunden bis
zwei Tage zu sehen, insbesondere bei Patienten, die
bereits früher dem Medikament exponiert waren. Die
Entwicklung der Neutropenie aufgrund einer Kno-
chenmarkstoxizität braucht meist Wochen. Die Dau-
er der Neutropenie, abhängig vom Entstehungs-
mechanismus, ist sehr unterschiedlich und liegt
zwischen drei bis 56 Tagen mit einem Mittel von 12
Tagen [1].
Bei der kongenitalen zyklischen Neutropenie oszil-
liert die Zahl der Neutrophilen mit einer Frequenz
von ungefähr 21 Tagen mit einem Nadir bei praktisch
fehlenden Neutrophilen und einem Höchstwert im
normalen Bereich [2]. Schwere Infektionen können
während des Nadirs auftreten. Dieser autosomal do-
minant vererbten Störung der Neutrophilen liegt eine
Mutation im ELA2 Gen zugrunde, das die neutro-
phile Elastase codiert. Die Applikation des Granu-
locyte Colony Stimulating Factors (G-CSF) reduziert
die infektiösen Komplikationen. Andere vererbte
Störungen können zur schweren chronischen Neu-
tropenie führen [3].
Vermehrter Abbau oder peripherer Verbrauch
der Neutrophilen
80 Der gesteigerte periphere Verbrauch von Neutrophi-
len tritt bei einer Vielzahl von Erkrankungen auf. Die
Ursache ist nicht immer klar, zum Teil aber auf anti-
neutrophile Antikörper, oder Komplementaktivie-
rung und Veränderung der Adhäsion und Aggregation
der Neutrophilen zurückzuführen. Die primäre Auto-
immun-Neutropenie ist beim Erwachsenen sehr
selten. Häufiger findet sich eine sekundäre Autoim-
mun-Neutropenie assoziiert mit systemischen Auto-
immunerkrankungen, vor allem mit einer Rheuma-
toiden Arthritis oder einem Systemischen Lupus
Erythematodes [4]. Die Neutropenie bei Rheumato-
ider Arthritis wird meist dem Felty Syndrom oder der
Large Granular Lymphocyte Leukämie zugeordnet.
Ein Teil der medikamentös induzierten Neutropenien
ist ebenfalls auf einen vermehrten peripheren Ver-
brauch durch Antikörper zurückzuführen. Im Gegen-
satz zu den chronischen Neutropenien zeigt die me-
dikamentös induzierte Neutropenie eine hohe Rate an
infektiösen Komplikationen mit einer Mortalität von
rund 10% [5].
Lymphopenie (Tab. 3)
Eine Verminderung der Lymphozytenzahl wird im
Zusammenhang mit den meisten akuten Infektionen
und Erkrankungen, sowie bei Malignomen gesehen.
Als Ursache der Lymphopenie wird bei den meisten
dieser Erkrankungen eine Erhöhung des Plasma-
Cortisol Spiegels postuliert. Weitere Gründe, die zu
einer Lymphopenie führen, ist die Gabe von Steroi-
den, gewisse Chemotherapeutika und gegen Lym-
phozyten gerichtete monoklonale Antikörper wie
Rituximab oder Alemtuzumab, Anti-Lymphozyten
Globulin (ALG) und ein Zustand nach neonataler
Thymektomie.
In bis zu einem Drittel der Patienten kann bei chro-
nischen Infekten eine Lymphopenie auftreten. Bei ei-
nigen Formen der Eiweiß verlierenden Enteropathie,
die durch eine lymphatische Obstruktion bedingt
sind, kommt es ebenfalls zu einer Lymphopenie.
Die immunologischen Effekte einer kurz dauernden
Lymphopenie haben wahrscheinlich keine Konse-
quenzen, hingegen führt eine länger dauernde viral
bedingte oder medikamentös induzierte Lymphope-
nie zu einem erhöhten Risiko für Infektionskrank-
heiten oder Malignome [6,7].
Monozytopenie (Tab. 4)
Neben den bekannten Ursachen der Monozytopenie
(Tab. 4) wird in neuerer Zeit auch eine Verminderung
der Monozyten nach Applikation von Infliximab ge-
sehen, einem anti-Tumor Nekrose Faktor Antikörper,
der bei Patienten mit M. Crohn eingesetzt wird [8].
Infolge einer erhöhten Sequestration kann nach Be-
ginn der Hämodialyse und während Operationen mit
kardiopulmonalem Bypass eine Monozytopenie be-
obachtet werden [9, 10]. Die Neutropenie bei Pa-

Tabelle 3 Lymphopenie
akute Erkrankungen mit ausgeprägter Stressreaktion
(Myocardinfarkt, Pneumonie, Sepsis, Influenza)
Steroide, M. Cushing
maligne Erkrankungen (Non Hodgkin Lymphom,
Hodgkin’s Disease, solide Tumoren)
Urämie
Malaria
Tuberkulose, Histoplasmose, Brucellose
Pankreasnekrose
Aplastische Anämie
Lupus erythematodes und andere Kollagenosen
Lymphatische Obstruktion mit Eiweiß verlierender
Enteropathie
intestinale Lymphangiectasie, konstriktive
Pericarditis,
kongestive Herzinsuffizienz, Tuberkulose,
M. Whipple, maligne Lymphome, Kaposi
Sarkom, retroperitoneale Fibrose, Sarkoidose
HIV-Infekt, AIDS
Immunologische Defizienz-Syndrome
Wiskott-Aldrich Syndrom
Ataxia teleangiectasia
DiGerog’s Syndrom
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Swiss type Agamaglobulinämie
Good Syndrom (Thymom, Hypoglobulinämie, Eosinope-
nie, Lymphopenie)
nach Anti-Lymphozyten-Globulin (ALG)
nach bestimmten Chemotherapeutika
nach monoklonalen Antikörpern gegen Lymphozyten
(Rituximab, Alemtuzumab)
Strahlentherapie
Nach Spende von haematopoietischen Stammzellen oder
Donor Lymphozyten
Tabelle 4 Monozytopenie
akuter Stress
Steroidgabe
virale Infekte
myelotoxische Infekte
myelotoxische Medikamente
Haarzell-Leukämie
Hämodialyse, kardiopulmonaler Bypass
Anti-TNF-Antikörper (Infliximab)
Aplastische Anämie
akute Leukämien
tienten mit einer Haarzell-Leukämie ist ein bekann-
tes Phänomen. Typischerweise zeigt sich aber auch
eine Monozytopenie, die häufig zu Infektionen mit
intrazellulären Keimen führt [11]. Die adäquate Be-
handlung der Haarzell-Leukämie mit 2-Chloro-Deo-
xy-Adenosin (2-CDA) führt zu einer Erholung der
Monozyten. Eine erneute Monozytopenie lässt ein
Rezidiv der Grundkrankheit erahnen.
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Tabelle 5 Verminderung der Eosinophilen
Stress (Trauma, Verbrennungen, Schwangerschaft, starke
Schmerzen)
Steroidgabe, Cushing-Syndrom
akute bakterielle Infekte
akute entzündliche Erkrankungen
Good Syndrom (Thymom, Hypoglobulinämie,
Eosinopenie, Lymphopenie)
Immunbedingte Eosinopenie (IgG- und Komplement-
induziert)
Typhus abdominalis
allergische Reaktionen (Asthma, Urticaria,
Medikamentenallergie)
IgA-Mangel
Autoimmunkrankheiten
Verminderung der Eosinophilen
(Tab. 5)
Allen bekannt, aber heute selten, ist die Eosinopenie,
die beim Typhus abdominalis beobachtet wird, und
die sogenannte Morgenröte, das Wiederauftreten von
Eosinophilen, welche den Beginn der Rekonvales-
zenz kennzeichnet. Bereits 1929 wurde das Auftre-
ten einer Eosinopenie bei Fieber als Zeichen eines
bakteriellen Infektes gesehen [12]. Eine kürzlich er-
schienene Arbeit konnte zeigen, dass bei Fieber mit
einer Leukozytenzahl über 10 × 109/L, eine Eosino-
penie unter 0.04 × 109/L (40/mm3) in 100% der Fäl-
le für eine bakterielle Infektion spricht, wohingegen
eine Eosinophilenzahl über 0.2 × 109/L (200/mm3)
einen bakteriellen Infekt als Fieberursache sehr un-
wahrscheinlich macht [13]. Selten tritt eine Eosino-
penie bei Asthma, allergischen Reaktionen auf
Medikamente, Urticaria, IgA-Mangel und Autoim-
munkrankheiten auf, Erkrankungen, bei denen man
üblicherweise eher eine Eosinophilie erwartet [14].
Obwohl eine Eosinopenie bei verschiedenen Erkran-
kungen auftreten kann, sind bei der Verminderung
der Eosinophilen keine funktionellen Auswirkungen
bekannt.
Verminderung der Basophilen
Da auch beim Gesunden im Blutbild praktisch keine
Basophilen gesehen werden, scheint dies ein physio-
logischer Zustand zu sein, der keinen Krankheitswert
besitzt und keine Auswirkungen zeigt. Krankheits-
bilder, die auf eine Verminderung der Basophilen zu-
rückzuführen wären, wurden nicht beschrieben.
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Korrespondenzadresse: PD Dr. med. M. J. Bargetzi, Zentrum für Onkologie/Hämatologie und Transfusionsmedizin,
Kantonsspital Aarau AG, CH-5001 Aarau
E-mail: mario.bargetzi@ksa.ch
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Summary: Leukopenia/Neutropenia
The first step in evaluating leukopenia is the analy-
sis of the different leukocyte subpopulations. The au-
tomated total blood cell count gives a first impres-
sion of the decreased leukocyte subtype and if
erythrocytes and/or platelets are involved. Micro-
scopic interpretation of the blood smear verifies the
automated differential and allows a statement on the
morphology of the individual cells. Differential di-
agnosis of the decreased leukocyte subpopulation is
vast and in many cases leukopenia is only an epiphe-
nomenona of a systemic disease. Therefore therapy
is always directed towards the underlying disorder.