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MEDIZIN

BERSICHTSARBEIT

Diagnostik und Therapie der minimalen


hepatischen Enzephalopathie
Tianzuo Zhan, Wolfgang Stremmel

ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Die minimale hepatische Enzephalopathie
(MHE) ist eine Unterform der hepatischen Enzephalopathie
(HE) mit hoher Prvalenz (2274 %) unter Patienten mit
Leberfunktionsstrungen. Sie ist definiert als HE ohne
offensichtliche neurologische Symptome, jedoch mit
kognitiven Defiziten in psychometrischen Tests.
Methoden: Selektive, Schlsselwort-basierte Literaturrecherche in Medline und PubMed nach Original- und bersichtsartikeln auf Englisch und Deutsch aus den Jahren
von 1970 bis 2011.
Ergebnisse: Die MHE beeintrchtigt trotz geringer Symptomatik die Lebensqualitt und Arbeitsfhigkeit von betroffenen Patienten. Sie vermindert die Fahrtchtigkeit und ist
mit einer erhhten Rate an Verkehrsunfllen assoziiert.
Zustzlich treten bei diesen Patienten vermehrt Strze und
eine Progression zur episodischen HE auf. Die wichtigste
pathophysiologische Ursache der MHE ist eine durch Hyperammonmie verursachte Dysfunktion von Astrozyten.
Fr die Diagnose gelten psychometrische Tests als Referenz. Daneben existieren ergnzende Verfahren wie neurophysiologische Testung und Bildgebung. Neuere randomisierte, kontrollierte Studien zeigen, dass eine Therapie mit
Lactulose oder Rifaximin die Lebensqualitt von Patienten
mit MHE erhht. Rifaximin verbessert auerdem die Fahrtchtigkeit der Betroffenen am Fahrsimulator. Eine Kombination beider Medikamente schtzt zudem vor dem Wiederauftreten einer episodischen HE ber einen Nachbeobachtungszeitraum von sechs Monaten. Daneben verbessern einige Nahrungsergnzungsmittel in kleineren
Studien die kognitiven Defizite.
Schlussfolgerung: Gem aktueller Studienlage profitieren
Patienten mit MHE und stattgehabter episodischer HE von
einer medikamentsen Therapie.
Zitierweise
Zhan T, Stremmel W: The diagnosis and treatment of
minimal hepatic encephalopathy. Dtsch Arztebl Int 2012;
109(10): 1807. DOI: 10.3238/arztebl.2012.0180

Abteilung fr Gastroenterologie, Universittsklinikum Heidelberg:


Prof. Dr. med. Stremmel
2. Medizinische Klinik, Universittsmedizin Mannheim, Ruprecht-Karls-Universitt Heidelberg: Dr. med. Zhan

180

ie hepatische Enzephalopathie (HE) ist eine


potenziell reversible, metabolisch bedingte
Funktionsstrung des Zentralnervensystems, die im
Rahmen von akuten oder chronischen Lebererkrankungen auftritt. Sie umfasst ein breites Spektrum
neurologischer Symptome unterschiedlicher Ausprgung und wird basierend auf ihrer Klinik (Tabelle 1)
oder ihrer tiologie (Grafik 1) eingeteilt. Die minimale, frher auch subklinisch oder latent genannte,
hepatische Enzephalopathie (MHE) bildet den Anfang dieses Spektrums. Sie ist definiert als HE ohne
Symptome in der klinisch-neurologischen Untersuchung, jedoch mit Defiziten in kognitiven Teilbereichen, die nur durch neuropsychometrische Tests erfasst werden (1). Beeintrchtigt sind dabei die Bereiche Aufmerksamkeit, visuell-rumliche Wahrnehmung, Geschwindigkeit der Informationsverarbeitung, insbesondere im psychomotorischen Bereich,
Feinmotorik und Kurzzeitgedchtnis (2). Die MHE
hat eine hohe Prvalenz unter Patienten mit Leberzirrhose (2274 %) (e1) und tritt darber hinaus auch
bei Lebererkrankungen ohne Zirrhose wie Pfortaderthrombosen (e2) oder portosystemischen Shunts (e3)
auf. Die tatschliche Zahl der Patienten mit MHE ist
jedoch unbekannt, weil erstens die verwendeten Diagnosekriterien weltweit nicht komplett einheitlich
sind und zweitens die MHE wegen fehlender offensichtlicher Symptome oft nicht diagnostiziert wird
(e4). Zahlreiche Studien zeigen jedoch, dass trotz der
geringen neurologischen Symptomatik die Lebensqualitt und die Arbeitsfhigkeit von betroffenen Patienten deutlich beeintrchtigt werden (3, 4). Zudem
hatten Patienten mit Leberzirrhose und MHE in zwei
retrospektiven Studien signifikant mehr Autounflle
als solche ohne MHE (6, e5). Urschlich dafr sind
hufigere Fahrfehler (Geschwindigkeitsberschreitungen, falsches Abbiegen) wie eine Studie mittels
Fahrsimulator zeigen konnte (e6), eine hhere Tendenz zur Ermdung am Steuer (e7) und eine subjektive berschtzung der eigenen Fahrtchtigkeit
durch Patienten mit MHE (e8). Weitere Verffentlichungen zeigen, dass die Betroffen hufiger strzen
(5) und fter eine episodische HE entwickeln (7, e9).
Einige Studien sehen die MHE sogar als unabhngigen Prdiktor fr das berleben von Patienten mit
Leberzirrhose (8, e10). Gleichzeitig verdeutlichen
aktuelle randomisierte, kontrollierte Studien (RCTs),
dass eine Therapie der MHE zu einer Verbesserung

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der kognitiven Fhigkeiten (9, 10) und der Fahrtchtigkeit (11) fhrt. Im Rahmen dieses bersichtsartikels sollen die Pathogenese, die Diagnostik und
therapeutische Mglichkeiten der MHE vorgestellt
werden.

Methodik
Es wurden in PubMed und Medline Original- und
bersichtsartikel mit einer Kombination der Suchbegriffe minimal hepatic encephalopathy plus ammonia, lactulose, psychometry oder rifaximin gesucht. Ausgewertet wurden Publikationen auf Englisch
und Deutsch aus den Jahren von 1970 bis 2011. Daneben wurden die Referenzlisten der Artikel nach weiteren Publikationen durchsucht.

Pathogenese
Ammoniak
Ammoniak ist von zentraler Bedeutung fr die Pathogenese der HE. Unter physiologischen Umstnden
wird Ammoniak primr durch Harnstoffsynthese in
der Leber entgiftet. Bei Leberfunktionsstrungen oder
portosystemischen Shunts ist diese Funktion kompromittiert. Dadurch gewinnt die extrahepatische Metabolisierung durch Gehirn und Muskulatur an Bedeutung (e11). Eine Akkumulation von Ammoniak im Gehirn von Patienten mit MHE wurde mittels PositronenEmissions-Tomographie (PET) direkt gezeigt (12).
Astrozyten sind die einzigen Zellen im Gehirn, die
Ammoniak durch Glutaminbildung fixieren knnen
(e11). Der intrazellulre Glutaminspiegel der Astrozyten steigt mit der Ammoniakkonzentration im Blut und
bewirkt durch die osmotische Wirkung ein Anschwellen der Zellen. Dies fhrt in der Summe zu der Ausbildung eines geringgradigen Hirndems, was mit einer
Verschlechterung in psychometrischen Tests einhergeht (e12). Der enge Zusammenhang zwischen Hirndem und Leberfunktionsstrung zeigt sich auch dadurch, dass das Hirndem und die kognitiven Beeintrchtigungen durch eine Lebertransplantation reversibel sind (e12).
Weitere Faktoren
Ein Ungleichgewicht der Darmflora mit fkaler
berwucherung durch Urease bildende Bakterien
wurde bei Patienten mit MHE beobachtet und eine
therapeutische Intervention fhrte sowohl zu einer
Verbesserung des Ungleichgewichts als auch der
psychometrischen Testergebnisse (14). Des Weiteren
wurden bilaterale Mangan-Ablagerungen im Globus
pallidum bei Patienten mit HE gefunden (e13). Sowohl Mangan als auch Ammoniak sollen die Expression von Benzodiazepin-Rezeptoren vom peripheren
Typ im Gehirn erhhen (e14). Diese Rezeptoren regulieren die Produktion von Neurosteroiden und ihre
Dichte im Gehirn ist bei Patienten mit MHE erhht
(e15). Durch die verstrkte Synthese von Neurosteroiden, die als positive Regulatoren von GABAA-Rezeptoren wirken, wird der GABA-erge Tonus
im Gehirn verstrkt.
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TABELLE 1
Semiquantitative Stadieneinteilung des mentalen Status bei hepatischer
Enzephalopathie nach den West Haven Kriterien (modifiziert nach Conn et al. [e32]).
Stadium 0 entspricht dabei der MHE.
Bewusstseinslage

Neuropsychiatrische Symptome

Neurologische
Symptome

Stadium 0
= MHE

normal

Strungen nur durch


psychometrische
Tests zu erfassen

keine

Stadium 1

leichtgradige mentale
Verlangsamung

Eu-/Dysphorie, Reizbarkeit und Angst,


reduzierte Aufmerksamkeit

gestrte Feinmotorik
(beeintrchtigtes
Schreibvermgen,
Fingertremor)

Stadium 2

verstrkte Mdigkeit,
Apathie oder
Lethargie

leichte Persnlichkeitsstrung, minimale Desorientiertheit


bzgl. Ort und Zeit

Flapping-Tremor,
Ataxie, verwaschene
Sprache

Stadium 3

Somnolenz

Aggressivitt, ausgeprgte Desorientiertheit bzgl. Ort und Zeit

Rigor, Krmpfe,
Asterixis

Stadium 4

Koma

Hirndruckzeichen
MHE, minimale hepatische Enzephalopathie

Diagnostik
Eine Umfrage der American Society for the Study of
Liver Diseases ergab, dass die Mehrheit der rzte die
MHE als klinisch relevantes Problem betrachtet, whrend nur die Hlfte der Befragten tatschlich eine entsprechende Diagnostik durchfhrt (e4). Die hufig verwendeten West Haven-Kriterien zur klinischen Stratifizierung der HE (Tabelle 1) setzen eine manifeste neurologische Symptomatik voraus und eignen sich daher nur
eingeschrnkt fr die MHE. Zwar besteht ein internationaler Konsens, dass psychometrische Tests den Goldstandard in der Diagnostik der MHE darstellen (1). Allerdings gibt es keine Einigkeit darber, welche Kombination von Einzeltests durchgefhrt werden soll und ab
welchem Grenzwert die MHE zuverlssig diagnostiziert
wird. Dieses zentrale Problem spiegelt sich auch in den
teils stark schwankenden Angaben ber die Prvalenz
der Erkrankung wider, die je nach Auswahl der Einzeltests und des definierten Grenzwerts zwischen 2274 %
liegen soll (e1). Ein allgemeines Vorgehen zur Diagnose
und Therapie der MHE basierend auf Ferenci et al. (1)
ist in Grafik 2 dargestellt. Zunchst sollten offensichtliche neurologische Symptome und kognitive Beeintrchtigungen ausgeschlossen werden. Hierfr hat sich neben
der neurologischen Untersuchung vor allem der MiniMental-Status-Test (MMST) bewhrt. Der MMST ist
ein verbreiteter Screening-Test zur Diagnostik von Demenz und untersucht die wichtigsten kognitiven Grundeigenschaften (e16) (Tabelle 2). Sind sowohl die klinische Untersuchung als auch der MMST unauffllig, so
sollte als nchstes eine Quantifizierung latenter kognitiver Defizite durch psychometrische Tests erfolgen. Ergnzend existieren neurophysiologische Tests und bildgebende Verfahren, die vor allem im Rahmen von wissenschaftlichen Untersuchungen Anwendung finden.

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GRAFIK 1
Typ A

Enzephalopathie bei akutem Leberversagen

Typ B

Enzephalopathie bei portosystemischem Bypass


ohne Lebererkrankungen

Typ C

Enzephalopathie bei Leberzirrhose

episodische HE
=
Wechsel von Phasen
mit Bewusstseinsstrung und
kognitiven Einschrnkungen und Intervallen ohne neurologische Symptome

persistierende HE
=
dauerhaft bestehende
Bewusstseinsstrung
mit kognitiven
Einschrnkungen

weitere Unterteilung
in:
mit przipitierenden
Faktoren
spontan
rekurrent

minimale HE
=
keine offensichtlichen
neurologischen
Symptome, jedoch
kognitive Defizite
in neuropsychometrischen Tests

weitere Unterteilung
in:
mild
schwer
behandlungsabhngig

Nomenklatur der hepatischen Enzephalopathie (HE) (1).

Ammoniakspiegel
Der vense Ammoniakspiegel korreliert bei episodischer
HE mit der Schwere der neurologischen Beeintrchtigung (15) und kann zur Differenzialdiagnostik angewandt werden. Fr die Diagnostik der MHE spielt der
Ammoniakspiegel eine untergeordnete Rolle, weil keine
Korrelation zu dem Grad der neurologischen Dysfunktion besteht (13). Daneben setzt die korrekte Bestimmung
des Ammoniakspiegels eine Blutentnahme an nicht gestauten Venen sowie eine Laboranalyse innerhalb von 20
Minuten voraus, was im klinischen Alltag, insbesondere
in der Praxis, selten mglich ist (15). Auerdem wird der
Ammoniakspiegel auch von Faktoren wie Nierenfunktion, Nikotinkonsum oder Muskelmasse beeinflusst.
Psychometrische Tests
Der psychometrische HE-Score (PHES) besteht aus einer Reihe von psychometrischen Einzeltests und wurde
spezifisch fr die Diagnose der MHE konzipiert (2). Er
umfasst den Zahlenverbindungstest A und B (number
connection test, NCT), den Liniennachfahr-Test und
den Zahlensymbol-Test und dauert insgesamt 2025 Minuten (Tabelle 3). Die Mehrheit der Studien zur MHE
verwendet den PHES oder eine ausgewhlte Kombination der Einzeltests. Wesentlicher Vorteil des Tests ist,
dass es fr einige Lnder einschlielich Deutschland
Vergleichsdaten aus der Normalbevlkerung gibt. Nachteile des Tests sind das Auftreten von Lerneffekten, was
die Wiederholbarkeit einschrnkt, sowie der starke Fokus auf feinmotorische Fhigkeiten. Darber hinaus gibt
es Differenzen darber, wo die Grenze zwischen noch
normalem und pathologischem Zustand zu ziehen ist.

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Neurophysiologische Testverfahren
Um die Objektivierbarkeit und Reproduzierbarkeit zu erhhen, wurden verschiedene neurophysiologische Tests
entwickelt. Die Bestimmung der kritischen Flimmerfrequenz basiert auf der Annahme, dass die Gliazellen der
Retina den gleichen Funktionsstrungen unterliegen wie
die Astrozyten im Gehirn. Dem Patienten wird ein Lichtimpuls mit einer initialen Frequenz von 60 Hz prsentiert, den er als Dauerlicht wahrnimmt. Anschlieend
wird die Frequenz schrittweise um 0,1 Hz verringert, bis
der Patient das Licht erstmalig als Flimmerlicht erkennt.
Diese Frequenz ist die kritische Flimmerfrequenz. Sie
korreliert positiv mit psychometrischen Testergebnissen
und wird nicht durch Geschlecht und Bildung, jedoch
mglicherweise durch das Alter beeinflusst (16, e17).
Ein weiteres neurophysiologisches Verfahren ist das
Elektroenzephalogramm (EEG). So sollen Vernderungen im Spektral-EEG und in der Ableitung visuell evozierter Sptpotenziale (P300-Welle) eine hhere Sensitivitt besitzen als psychometrische Tests und prognostisch relevant sein fr die Progression zur episodischen
HE (e18, e19). Obwohl neurophysiologische Verfahren
wesentliche Vorteile aufweisen, wird ihr Einsatz durch
den hohen Aufwand in der Beschaffung der technischen
Ausstattung oder in der Analyse der Ergebnisse limitiert.
Deshalb sind sie bisher primr im Rahmen von wissenschaftlichen Studien bedeutsam.
Bildgebende Verfahren
Verschiedene Magnetresonanzverfahren zeigen pathologische Vernderungen bei Patienten mit MHE. Im
T1-gewichteten MRT findet sich ein hyperintenses Signal in den Basalganglien (Globus pallidum und Substantia nigra), welches auf Manganablagerungen zurckgefhrt wird (e20). Zwar besteht keine quantitative Korrelation zum Grad der HE, jedoch verschwinden die Signale nach einer Lebertransplantation (e20). Mittels
Magnetresonanzspektroskopie lassen sich auerdem
Vernderungen im Verhltnis von Myoinositol zu Kreatin bei Patienten mit MHE beobachten (e21). Es wird
angenommen, dass das osmotisch wirksame Myoinositol aus der Zelle ausgeschieden wird, um das durch Glutamin verursachte Anschwellen zu kompensieren. In der
Magnetisation-Transfer-Messung lassen sich geringgradige Hirndeme bei Patienten mit MHE nachweisen
(e22). Weiterhin knnen mittels Single-Photon-Emissionstomographie (SPECT)- und PET-nderungen des
Blutflusses festgestellt werden, die mit psychometrischen Testergebnissen korrelieren (17, e23).

Therapie
Im Gegensatz zur episodischen HE gibt es fr die Behandlung der MHE bisher nur wenige RCTs mit kleinen Fallzahlen (Tabelle 4). Dabei ist die Wirkung von Lactulose
und Rifaximin am besten untersucht. Der positive Effekt
einer Therapie auf die kognitiven Fhigkeiten, Lebensqualitt (9, 10) und Fahrtchtigkeit (11) konnte bisher in
RCTs gezeigt werden, whrend der Einfluss auf die Arbeitsfhigkeit oder das Sturzrisiko offen bleiben. Die Dauer der Therapie und die Wahl der Medikamente sind ebenDeutsches rzteblatt | Jg. 109 | Heft 10 | 9. Mrz 2012

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Vorschlag fr diagnostisches und therapeutisches


Vorgehen bei MHE.
MHE, minimale hepatische Enzephalopathie,
PHES, psychometrischer hepatischer Enzephalopathie-Score

GRAFIK 2

Identifizierung von Patienten, die mit einer diagnostischen


Wahrscheinlichkeit an einer MHE leiden:
 tienten mit Leberzirrhose aufgrund von
zum Beispiel Alkohol, Hepatitis C/B, Stoffwechselerkrankungen
 tienten ohne Leberzirrhose mit
zum Beispiel portosystemischen Shunts, Pfortaderthrombosen
 tienten mit stattgehabter episodischer HE in der Vorgeschichte
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falls nicht ausreichend geklrt. Die meisten Therapieanstze leiten sich aus Erfahrungen mit der episodischen HE
ab. Da eine Verschlechterung der kognitiven Funktion bei
Patienten mit Leberzirrhose vorwiegend durch przipitierende Faktoren hervorgerufen wird (e24), ist auch bei der
MHE eine konsequente Vermeidung dieser Faktoren
(Kasten) vorrangig.
Nicht-resorbierbare Disaccharide
Die Studienlage fr die nicht-resorbierbaren Disaccharide
Lactulose und Lactilol ist insgesamt am umfassendsten,
weil beide Substanzen bereits lange klinische Anwendung
finden. Folglich gilt Lactulose als Erstlinientherapie fr
die HE (18). Neben der laxativen Wirkung reduzieren
nicht-resorbierbare Disaccharide die Synthese und Aufnahme von Ammoniak, indem sie den pH-Wert im Kolon
senken und auch die Glutaminaufnahme aus dem Darm
reduzieren (e25). Es wurde in mehreren Studien gezeigt,
dass eine Therapie mit Lactulose das Abschneiden in psychometrischen Tests von Patienten mit MHE signifikant
verbessert, was mit einer Steigerung der Lebensqualitt
einhergeht (9, 19, 20). Auch ist Lactulose in der Prvention einer episodischen HE der Placebo-Behandlung berlegen (Wiederauftreten bei 19,6 % der Patienten in der
Lactulose-Gruppe versus 46,8 % in der Placebo-Gruppe,
P = 0,001; Follow-up-Dauer 14 Monate) (21). Die bliche
orale Dosis betrgt 1530 mL zweimal tglich, um mehrmaligen weichen Stuhlgang pro Tag zu erzielen. Eine Therapie sollte dabei mindestens 36 Monate dauern. Die Nebenwirkungen der Therapie bestehen aus Geschmacksvernderungen und Blhungen. Bei berdosierungen knnen
durch Diarrhen schwere Dehydratationen und Hyponatrimien auftreten, die zu einer Verschlechterung der HE
fhren (e26).
Antibiotika
Eine antibiotische Therapie soll die Ammoniakproduktion
im Darm reduzieren. Neomycin wurde als erstes Antibiotikum bei der Therapie der HE verwendet und soll dabei
genauso wirksam sein wie Lactulose (e27). Trotz ihrer geringen Resorption hat die Anwendung von Makroliden
wegen ihrer ausgeprgten Oto- und Nephrotoxizitt in den
letzten Jahren abgenommen, zumal diese Nebenwirkungen besonders fr Patienten mit verminderter Leberfunktion gravierend sind. Eine zunehmend hufiger eingesetzte
Alternative stellt Rifaximin dar. Rifaximin ist ein orales
Antibiotikum, das nur minimal im Darm resorbiert wird
und deswegen ein sehr geringes Nebenwirkungsprofil besitzt. Obwohl es seit 1987 insbesondere zur Behandlung
von Enteritiden eingesetzt wird, wurde bisher keine kliDeutsches rzteblatt | Jg. 109 | Heft 10 | 9. Mrz 2012

  
  

   
  

    
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wenn beides zutreffend

Ausschluss einer offensichtlichen neurologischen Beeintrchtigung durch klinische Untersuchung und Mini-Mental-Status-Test:
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neurologische Untersuchung, zum Beispiel Dysarthrie, Ataxie,
Flapping(Tremor, Desorientierung etc.
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Min(J ( s(Test (MMST)
normaler neurologischer Status, MMSE > 25 Punkte

Quantifizierung und Dokumentation kognitiver Beeintrchtigungen:


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und Dokumentation der Ergebnisse zur Verlaufskontrolle
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deutliche Abweichung in psychometrischen Tests

Diagnose: minimale HE
episodische HE in der Vorgeschichte?


nein

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  ""tierender Faktoren (siehe Kasten)
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#tigung,
ausreichend Schlaf)

Lactulose
zum Beispiel 1530 mL Lactulose
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pro Tag hat
Lactulose + Rifaximin
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Dauer der Therapie 3 6 Monate

erneute Evaluation mit psychometrischen Tests nach 6 Monaten

183

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TABELLE 2

TABELLE 3

Mini-Mental-Status-Test nach Folstein (e16, e33).


In den meisten Studien wurde eine episodische HE oder
eine schwere kognitive Beeintrchtigung ab einem
Punktwert ber 25 ausgeschlossen (10, 11).

Empfohlene psychometrische Tests zur Diagnose der minimalen hepatischen


Enzephalopathie. Je niedriger der Gesamtscore, desto besser sind die
kognitiven Leistungen (nach Ferenci et. al [1])

Punktzahl
5
5

1
1
1
3

Parameter
Orientierung
welches Jahr, Jahreszeit, Monat,
Datum und Wochentag von heute?
wo sind wir (Land, Bundesland, Stadt/Ort,
Praxis/Klinik, Stockwerk)?
je korrekte Antwort ein Punkt
Merkfhigkeit
nachsprechen von drei Wrtern
(Bsp. Zitrone, Schlssel, Ball);
wiederholen, bis der Patient die Wrter
gelernt hat
Aufmerksamkeit und Rechnen
von 100 jeweils 7 subtrahieren
(93, 86, 79, 72, 65);
jede richtige Antwort: ein Punkt,
nach fnf Antworten aufhren;
andere Mglichkeit: ein Wort mit fnf
Buchstaben rckwrts
buchstabieren lassen (z. B. Wiese)
Erinnerungsfhigkeit
Frage nach den oben nachgesprochenen
Wrtern pro Wort: ein Punkt
Sprachvermgen und Verstndnis
benennen:
was ist das? (Bsp. Bleistift zeigen)
was ist das? (Bsp. Uhr zeigen)
nachsprechen: Bitte kein Wenn und Aber.
Ausfhren eines dreiteiligen Befehls
z. B. Nehmen Sie das Blatt in die rechte
Hand, falten Sie es in der Mitte und legen Sie
es auf den Boden. (jeder Teil ein Punkt)
Lesen und Ausfhren
(auf separates Blatt vorbereiten)
Schlieen Sie Ihre Augen (fr beides
zusammen ein Punkt)
Schreiben
einen Satz eigener Wahl schreiben lassen,
der Subjekt und Prdikat enthlt und einen
Sinn ergibt
(nicht diktieren/der Satz muss spontan
geschrieben werden/bei der Bewertung
spielen Schreibfehler keine Rolle)
Kopieren
folgende Figur nachzeichnen lassen:

ein Punkt, wenn alle Seiten und Winkel richtig


sind und die berschneidungen ein Viereck
bilden
Auswertung

184

< 25 Punkte = krankheitsverdchtige Beeintrchtigung


< 20 Punkte = leichte bis mittlere Demenz
< 10 Punkte = schwere Demenz

Einzeltest

Beschreibung

Zahlenverbindungstest A
(NCT-A)

Willkrlich angeordnete Zahlen sollen so schnell wie


mglich nach ihrer Reihenfolge miteinander verbunden
werden.

Zahlenverbindungstest B
(NCT-B)

Willkrlich angeordnete Zahlen und Buchstaben sollen


so schnell wie mglich in alternierender Reihenfolge
(1-A-2-B-..) miteinander verbunden werden.

Liniennachfahrtest

Eine vorgegebene Linie soll so schnell wie mglich


nachgezogen werden.

Zahlensymboltest

Der Patient erhlt ein Schema, auf dem jeder Zahl von
1 bis 9 ein Zeichen zugeordnet ist. Anschlieend soll er
innerhalb einer vorgegebenen Zeit in einer Zahlenreihe
unter jeder Zahl das entsprechende Symbol malen.

Mosaiktest

Wrfel mit verschiedenen Mustern auf jeder Seite


sollen innerhalb einer vorgegebenen Zeit so angeordnet
werden, dass die Oberseiten der Wrfel ein vorgegebenes Muster wiedergeben.

nisch signifikante Resistenzbildung beobachtet. Rifaximin


ist seit 2010 in den USA zur Therapie der HE zugelassen
und eine Zulassung in Deutschland ist fr 2012 geplant.
Die Einnahme von Rifaximin verbessert die psychometrischen Testergebnisse, die Lebensqualitt und die Fahrtchtigkeit von Patienten mit MHE (10, 11). Die genauen
nderungen der Effektgren sind in Tabelle 4 dargestellt.
Bass et al. konnten in einer groen RCT zeigen, dass die
Langzeittherapie mit Rifaximin plus Lactulose bei Patienten mit stattgehabter HE besser vor einer erneuten episodischen HE schtzt als die Placebo-Behandlung (Hazardrate
mit Rifaximin: 0,42; 95-%-Konfidenzintervall 0,28 bis
0,64; P < 0,001) (22).
Ernhrungstherapie/Nahrungsergnzungsmittel
Die Frage, ob eine Proteinzufuhr oder -restriktion sinnvoll ist, wird kontrovers diskutiert, da unter physiologischen Bedingungen Aminosuren fast vollstndig im
Ileum resorbiert werden und folglich nur wenig zur Ammoniakbildung im Kolon beitragen knnen. Es wird
trotzdem postuliert, dass eine bermige Proteinzufuhr
durch physiologische Malabsorption die Gefahr eines
Ammoniakanstiegs im Blut provoziert. Andererseits vermindert eine Reduktion der Proteinzufuhr die Krpermuskelmasse und somit die Fhigkeit zur extrahepatischen
Absorption des Ammoniaks. Die Europische Gesellschaft fr enterale und parenterale Ernhrung empfiehlt
aktuell rein empirisch eine Proteinzufuhr von 11,2 g/kg
Krpergewicht fr Patienten mit HE, wobei pflanzliche
Eiweie gegenber tierischen bevorzugt werden sollen
(23). Die orale Einnahme von verzweigtkettigen Aminosuren konnte in einer RCT die psychometrischen Testergebnisse bei Patienten mit HE verbessern (e28). Des
Weiteren gibt es Hinweise darauf, dass L-OrnithinAspartat, ein Substrat des Harnstoffzyklus, nach oraler
Deutsches rzteblatt | Jg. 109 | Heft 10 | 9. Mrz 2012

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TABELLE 4
Aktuelle Studienlage zur Therapie der MHE
Studie

Studien- Therapie
design

Therapiedauer

Diagnostische
Tests und
Outcome-Tests

Ergebnisse

Watanabe et al.
1997 (20)

36

RCT

Lactulose (n = 22)
vs. keine Therapie
(n = 14)

8 Wochen

psychometrische
Tests

signifikante Verbesserung in psychometrischen Tests, bei 50 %


der Patienten Aufhebung der MHE in der Lactulose-Gruppe vs.
15 % in der unbehandelten Gruppe

Dhiman et al.
2000 (19)

26

RCT

Lactulose (n = 14)
vs. keine Therapie
(n = 12)

3 Monate

psychometrische
Tests

signifikante Verbesserung in psychometrischen Tests


Gesamtscore Lactulose-Gruppe:
2,9 0,9; 8 1,2 (P = 0,004)
Gesamtscore unbehandelte Kontrollgruppe:
3,7 1,5; 3,5 1,3 (P = nicht signifikant)
bei 57 % der Patienten Aufhebung der MHE in der
Lactulose-Gruppe vs. 0 % in der unbehandelten Gruppe

Prasad et al.
2007 (9)

61

RCT

Lactulose (n = 31)
vs. keine Therapie
(n = 30)

3 Monate

psychometrische
Tests, Bestimmung
der Lebensqualitt
mit SIP-Score

signifikante Verbesserung in psychometrischen Tests


(P = 0,001):
Gesamtscore Lactulose-Gruppe:
2,74 (95-%-KI 2,403,08); 0,75 (95-%-KI 0,361,16)
Gesamtscore unbehandelte Kontrollgruppe:
2,47 (95-%-KI 2,192,74); 2,55 (95-%-KI 2,162,94)
signifikante Verbesserung der Lebensqualitt (P = 0,002):
SIP-Score Lactulose-Gruppe:
10,39 (95-%-KI 9,3611,43); 3,77 (95-%-KI 2,525,02)
SIP-Score unbehandelte Kontrollgruppe:
10,36 (95-%-KI 8,9811,73) 10,39 (95-%-KI 8,3612,42)

Bajaj et al.
2011 (11)

42

RCT

Rifaximin (n = 21)
vs. Placebo
(n = 21)

8 Wochen

psychometrische
Tests, Bestimmung
der Lebensqualitt
mit SIP-Score,
Messung der Fahrtchtigkeit am Simulator, Blutammoniakspiegel, Entzndungsparameter, MELD-Score

signifikante Verbesserung in psychometrischen Tests:


Rifaximin-Gruppe 91 % vs. Placebo-Gruppe 61 % (P = 0,01)
signifikante Verbesserung der Lebensqualitt in der
psychosozialen Dimension (SIP-Score):
Rifaximin-Gruppe: 13 3; 8 2 (P = 0,04)
Placebo-Gruppe: 13 4; 11 3 (P = 0,45)
verbesserte Fahrtchtigkeit in der Rifaximin-Gruppe
(keine Verbesserung in der Placebo-Gruppe):
Reduktion der Gesamtzahl von Fahrfehlern (P = 0,0001),
von Geschwindigkeitsberschreitungen (P = 0,006) und
von falschem Abbiegen (P = 0,03)
keine Unterschiede im Blutammoniakspiegel und MELD-Score+
erhhtes Interleukin-10 in der Rifaximin-Gruppe (P = 0,01)

Sidhu et al.
2011 (10)

94

RCT

Rifaximin (n = 49)
vs. Placebo
(n = 45)

8 Wochen

psychometrische
Tests, Bestimmung
der Lebensqualitt
mit SIP-Score

signifikante Verbesserung in psychometrischen Tests, bei


75,5 % der Patient Aufhebung der MHE in der Rifaximin-Gruppe
vs. 20 % in der unbehandelten Gruppe (P < 0,0001)
signifikante Verbesserung der Lebensqualitt (P = 0,0001)
SIP-Score Rifaximin-Gruppe:
11,67 (95-%-KI 10,3113,03); 6,45 (95-%-KI 5,597,30)
SIP-Score Placebo-Gruppe:
9,86 (95-%-KI 8,6611,06); 8,51 (95-%-KI 7,359,67)

Malaguarnera
et al. 2008 (24)

115

RCT

L-Acetyl-Carnitin
(n = 60) vs.
Placebo (n = 55)

10 Wochen

psychometrische
Tests, EEG,
Laborparameter
(Ammoniak, Transaminasen)

signifikante Verbesserung in psychometrischen Tests


signifikante Senkung des Ammoniakspiegels
keine nderungen im EEG

Liu et al.
2004 (14)

55

RCT

Fermentierbare
Ballaststoffe
(n = 20) vs. Probiotikakombination
(Nicht-Urease
produzierende
Bakterien und
fermentierbare
Ballaststoffe)
(n = 20) vs.
Placebo (n = 15)

30 Tage

psychometrische
Tests, quantitative
bakterielle Analyse
des Stuhls, pHWert des Stuhls,
Ammoniak- und
Endotoxinspiegel
im Blut

die Probiotikakombinationstherapie erhht den Gehalt an nichtUrease bildenden Lactobacillus-Spezien und senkt den Ammoniak- und Endotoxinspiegel im Blut
bei 50 % der Patienten Aufhebung der MHE in der Probiotikakombinations- und Ballaststoff-Gruppe vs. 13 % der Patienten in
der Placebo-Gruppe (P = 0,03)
Verbesserung in der Child-Pugh-Klassifikation in der Probiotikakombinations-Gruppe (P = 0,04)

Bajaj et al.
2008 (25)

35

RCT

Probiotischer
Joghurt (n = 17) vs.
keine Behandlung
(n = 8)

60 Tage

psychometrische
Tests, Bestimmung
der Lebensqualitt
mit SF-36

signifikante Verbesserung in psychometrischen Tests,


bei 71 % der Patienten Aufhebung der MHE in der JoghurtGruppe vs. 0 % in der unbehandelten Gruppe (P = 0,003)
25 % der Patienten entwickelten eine episodische HE in der unbehandelten Gruppe vs. 0 % in der Joghurt-Gruppe
kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen im SF-36

RCT: randomisierte, kontrollierte Studie;


SIP: Sickness Impact Profile (Fragebogen zur Einschtzung der gesundheitsbezogenen Lebensqualitt; je niedriger der Wert, desto besser die Lebensqualitt);
SF-36: short form 36 (Instrument zur Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualitt); MHE: minimale hepatische Enzephalopathie;
MELD: model for end-stage liver disease; KI: Konfidenzintervall

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MEDIZIN

KASTEN

Przipitierende Faktoren fr
die Entwicklung einer MHE und
episodischen HE
gastrointestinale Blutungen
Eiweiexzesse
Hyperkalimie/Hyponatrimie
Obstipation
Sedativa und Tranquilizer
Elektrolytentgleisungen
Infektionen
Traumata
Dehydratation
Urmie
MHE, minimale hepatische Enzephalopathie;
HE, hepatische Enzephalopathie

Einnahme zu einer Verbesserung der kognitiven Fhigkeiten von Patienten mit unterschiedlichen Ausprgungen der HE fhrt (e29). Ein weiterer potenzieller Kandidat zur Therapie der MHE ist L-Acetyl-Carnitin. Zwei
aktuelle RCTs zeigen eine Verbesserung der kognitiven
Funktion sowie eine Reduktion des Ammoniakspiegels
(24, e30). Ein Zinkmangel ist hufig bei Leberzirrhotikern zu finden und beeintrchtigt die Ammoniakentgiftung (e31). Obwohl der Effekt einer Zink-Supplementation auf die HE nicht eindeutig ist, sollen Patienten mit
manifestem Zinkmangel eine Substitution erhalten (18).

Probiotika wie Joghurts knnen die bakterielle Mikroflora zugunsten einer geringeren Ammoniakproduktion beeinflussen. In zwei RCTs haben Probiotika eine signifikante Verbesserung der MHE herbeigefhrt (14, 25). Die
Wirkung einer Kombination der aufgefhrten Prparate
wurde bisher nicht hinreichend untersucht.

Fazit
Die Grenze zwischen normalem, beziehungsweise akzeptablem Befinden und pathologischem, das heit gesundheitsgefhrdendem Zustand ist bei der MHE flieend. Die
Problematik liegt darin begrndet, dass eine MHE zum
Beispiel durch unzureichendes Reaktionsvermgen im
Straenverkehr auch andere Menschen gefhrden kann.
Leider ist dies nicht leicht messbar. Im Spektrum der heterogenen Bevlkerung und angesichts des physiologisch
wechselnden Aufmerksamkeitszustandes sind Patienten
mit MHE oft nicht identifizierbar. Deshalb stellt sich dem
Arzt die Frage, ob bei Patienten mit eingeschrnkter Leberfunktion, beispielsweise durch eine Leberzirrhose und
MHE, eine spezifische Behandlung erforderlich ist. Wenn
noch nie eine episodische HE vorgekommen ist, halten
wir die Aufklrung des Patienten ber potenzielle Gefahren der MHE fr vordringlich. Eine nderung des Lebensstils mit ausgewogener (nicht zu eiweireicher) Ernhrung, Sport, gengend Schlaf sowie Verzicht auf
Schlafmittel und Alkohol sind wohl das angemessenste
Vorgehen. Wenn einmal eine episodische HE dokumentiert wurde, sollten neben der oben genannten Manahmen prophylaktisch spezifische medikamentse Therapieverfahren eingesetzt werden, die die Fachgesellschaften
auch bei der episodischen HE empfehlen. Dabei ist eine
Monotherapie mit Lactulose oder eine Kombination von
Lactulose mit Rifaximin je nach individuellem Gefhrdungspotenzial zu whlen. Die Compliance des Patienten
sollte dabei unbedingt gewhrleistet sein, zum Beispiel
durch Einbeziehung der Angehrigen.

KERNAUSSAGEN

Die minimale hepatische Enzephalopathie (MHE) ist eine Unterform der hepatischen Enzephalopathie ohne offensichtliche
neurologische Symptome, jedoch mit kognitiven Defiziten in psychometrischen Tests. Patienten mit Leberfunktionsstrungen und MHE haben hufiger Verkehrsunflle als solche ohne MHE. Ursache dafr sind vermehrte Fahrfehler, eine schnellere geistige Ermdung am Steuer und eine berschtzung der eigenen Fahrtchtigkeit.

Die MHE reduziert die Lebensqualitt und Arbeitsfhigkeit von betroffenen Patienten. Patienten mit MHE strzen hufiger
und entwickeln fter eine episodische HE. Darber hinaus ist die MHE ein negativer Prdiktor fr das berleben von Patienten mit Leberzirrhose.

Die MHE wird primr mit psychometrischen Tests diagnostiziert, wobei eine Besttigung der Diagnose durch zustzliche
neurophysiologische Tests oder bildgebende Verfahren mglich ist.

In aktuellen randomisierten, kontrollierten Studien verbessern Lactulose und Rifaximin die Lebensqualitt von Patienten mit
MHE; zustzlich wirkt sich Rifaximin positiv auf die Fahrtchtigkeit aus. Die Langzeittherapie mit Lactulose und Rifaximin
plus Lactulose reduziert signifikant das erneute Auftreten einer episodischen HE bei Patienten mit stattgehabter HE.

Nach aktueller Studienlage sind als primre Behandlung der MHE die konsequente Vermeidung von Risikofaktoren und eine gesunde Lebensstilfhrung am ehesten empfehlenswert. Bei Patienten mit MHE und stattgehabter episodischer HE in
der Vorgeschichte ist eine medikamentse Therapie mit Lactulose oder einer Kombination von Rifaximin und Lactulose zu
empfehlen.

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MEDIZIN

Interessenkonflikt
Die Autoren erklren, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 20. 6. 2011, revidierte Fassung angenommen: 1. 9. 2011

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Anschrift fr die Verfasser
Prof. Dr. med. Wolfgang Stremmel
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg
Wolfgang.Stremmel@med.uni-heidelberg.de

SUMMARY
The Diagnosis and Treatment of Minimal Hepatic Encephalopathy
Background: The subtype of hepatic encephalopathy (HE) called minimal hepatic encephalopathy (MHE) is highly prevalent (2274%) among
patients with liver dysfunction. MEH is defined as HE without grossly
evident neurologic abnormalities, but with cognitive deficits that can be
revealed by psychometric testing.
Methods: This article is based on relevant original publications and reviews in English and German (19702011) that were retrieved by a selective key-word-based search in the Medline and PubMed databases.
Results: Despite its mild manifestations, MHE impairs patients quality
of life and their ability to work. It impairs driving ability and is associated
with a higher rate of motor vehicle accidents. Furthermore, patients
with MHE fall more often and are more likely to undergo progression to
overt HE. The main pathophysiological mechanism of MHE is hyperammonemia leading to astrocyte dysfunction. Psychometric tests are the
standard instruments for establishing the diagnosis; further, supportive
diagnostic tools include neurophysiological tests and imaging studies.
Recent randomized and controlled trials have revealed that treatment
with lactulose or rifaximin therapy improves the quality of life of patients
with MHE. Rifaximin was also found to improve driving performance in a
simulator. A combination of these two drugs prevents the recurrence of
episodic HE over a 6-months follow-up period. Moreover, small-scale
trials have revealed that some dietary supplements can improve the
cognitive deficits of MHE.
Conclusion: Clinical trials have shown that patients with MHE and patients who have had an episode of overt HE in the past can benefit from
drug treatment.
Zitierweise
Zhan T, Stremmel W: The diagnosis and treatment of minimal
hepatic encephalopathy. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(10): 1807.
DOI: 10.3238/arztebl.2012.0180

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Deutsches rzteblatt | Jg. 109 | Heft 10 | 9. Mrz 2012

Mit e gekennzeichnete Literatur:


www.aerzteblatt.de/lit1012
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

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MEDIZIN

BERSICHTSARBEIT

Diagnostik und Therapie der minimalen


hepatischen Enzephalopathie
Tianzuo Zhan, Wolfgang Stremmel

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