Beruflich Dokumente
Kultur Dokumente
BERSICHTSARBEIT
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Die minimale hepatische Enzephalopathie
(MHE) ist eine Unterform der hepatischen Enzephalopathie
(HE) mit hoher Prvalenz (2274 %) unter Patienten mit
Leberfunktionsstrungen. Sie ist definiert als HE ohne
offensichtliche neurologische Symptome, jedoch mit
kognitiven Defiziten in psychometrischen Tests.
Methoden: Selektive, Schlsselwort-basierte Literaturrecherche in Medline und PubMed nach Original- und bersichtsartikeln auf Englisch und Deutsch aus den Jahren
von 1970 bis 2011.
Ergebnisse: Die MHE beeintrchtigt trotz geringer Symptomatik die Lebensqualitt und Arbeitsfhigkeit von betroffenen Patienten. Sie vermindert die Fahrtchtigkeit und ist
mit einer erhhten Rate an Verkehrsunfllen assoziiert.
Zustzlich treten bei diesen Patienten vermehrt Strze und
eine Progression zur episodischen HE auf. Die wichtigste
pathophysiologische Ursache der MHE ist eine durch Hyperammonmie verursachte Dysfunktion von Astrozyten.
Fr die Diagnose gelten psychometrische Tests als Referenz. Daneben existieren ergnzende Verfahren wie neurophysiologische Testung und Bildgebung. Neuere randomisierte, kontrollierte Studien zeigen, dass eine Therapie mit
Lactulose oder Rifaximin die Lebensqualitt von Patienten
mit MHE erhht. Rifaximin verbessert auerdem die Fahrtchtigkeit der Betroffenen am Fahrsimulator. Eine Kombination beider Medikamente schtzt zudem vor dem Wiederauftreten einer episodischen HE ber einen Nachbeobachtungszeitraum von sechs Monaten. Daneben verbessern einige Nahrungsergnzungsmittel in kleineren
Studien die kognitiven Defizite.
Schlussfolgerung: Gem aktueller Studienlage profitieren
Patienten mit MHE und stattgehabter episodischer HE von
einer medikamentsen Therapie.
Zitierweise
Zhan T, Stremmel W: The diagnosis and treatment of
minimal hepatic encephalopathy. Dtsch Arztebl Int 2012;
109(10): 1807. DOI: 10.3238/arztebl.2012.0180
180
MEDIZIN
der kognitiven Fhigkeiten (9, 10) und der Fahrtchtigkeit (11) fhrt. Im Rahmen dieses bersichtsartikels sollen die Pathogenese, die Diagnostik und
therapeutische Mglichkeiten der MHE vorgestellt
werden.
Methodik
Es wurden in PubMed und Medline Original- und
bersichtsartikel mit einer Kombination der Suchbegriffe minimal hepatic encephalopathy plus ammonia, lactulose, psychometry oder rifaximin gesucht. Ausgewertet wurden Publikationen auf Englisch
und Deutsch aus den Jahren von 1970 bis 2011. Daneben wurden die Referenzlisten der Artikel nach weiteren Publikationen durchsucht.
Pathogenese
Ammoniak
Ammoniak ist von zentraler Bedeutung fr die Pathogenese der HE. Unter physiologischen Umstnden
wird Ammoniak primr durch Harnstoffsynthese in
der Leber entgiftet. Bei Leberfunktionsstrungen oder
portosystemischen Shunts ist diese Funktion kompromittiert. Dadurch gewinnt die extrahepatische Metabolisierung durch Gehirn und Muskulatur an Bedeutung (e11). Eine Akkumulation von Ammoniak im Gehirn von Patienten mit MHE wurde mittels PositronenEmissions-Tomographie (PET) direkt gezeigt (12).
Astrozyten sind die einzigen Zellen im Gehirn, die
Ammoniak durch Glutaminbildung fixieren knnen
(e11). Der intrazellulre Glutaminspiegel der Astrozyten steigt mit der Ammoniakkonzentration im Blut und
bewirkt durch die osmotische Wirkung ein Anschwellen der Zellen. Dies fhrt in der Summe zu der Ausbildung eines geringgradigen Hirndems, was mit einer
Verschlechterung in psychometrischen Tests einhergeht (e12). Der enge Zusammenhang zwischen Hirndem und Leberfunktionsstrung zeigt sich auch dadurch, dass das Hirndem und die kognitiven Beeintrchtigungen durch eine Lebertransplantation reversibel sind (e12).
Weitere Faktoren
Ein Ungleichgewicht der Darmflora mit fkaler
berwucherung durch Urease bildende Bakterien
wurde bei Patienten mit MHE beobachtet und eine
therapeutische Intervention fhrte sowohl zu einer
Verbesserung des Ungleichgewichts als auch der
psychometrischen Testergebnisse (14). Des Weiteren
wurden bilaterale Mangan-Ablagerungen im Globus
pallidum bei Patienten mit HE gefunden (e13). Sowohl Mangan als auch Ammoniak sollen die Expression von Benzodiazepin-Rezeptoren vom peripheren
Typ im Gehirn erhhen (e14). Diese Rezeptoren regulieren die Produktion von Neurosteroiden und ihre
Dichte im Gehirn ist bei Patienten mit MHE erhht
(e15). Durch die verstrkte Synthese von Neurosteroiden, die als positive Regulatoren von GABAA-Rezeptoren wirken, wird der GABA-erge Tonus
im Gehirn verstrkt.
Deutsches rzteblatt | Jg. 109 | Heft 10 | 9. Mrz 2012
TABELLE 1
Semiquantitative Stadieneinteilung des mentalen Status bei hepatischer
Enzephalopathie nach den West Haven Kriterien (modifiziert nach Conn et al. [e32]).
Stadium 0 entspricht dabei der MHE.
Bewusstseinslage
Neuropsychiatrische Symptome
Neurologische
Symptome
Stadium 0
= MHE
normal
keine
Stadium 1
leichtgradige mentale
Verlangsamung
gestrte Feinmotorik
(beeintrchtigtes
Schreibvermgen,
Fingertremor)
Stadium 2
verstrkte Mdigkeit,
Apathie oder
Lethargie
Flapping-Tremor,
Ataxie, verwaschene
Sprache
Stadium 3
Somnolenz
Rigor, Krmpfe,
Asterixis
Stadium 4
Koma
Hirndruckzeichen
MHE, minimale hepatische Enzephalopathie
Diagnostik
Eine Umfrage der American Society for the Study of
Liver Diseases ergab, dass die Mehrheit der rzte die
MHE als klinisch relevantes Problem betrachtet, whrend nur die Hlfte der Befragten tatschlich eine entsprechende Diagnostik durchfhrt (e4). Die hufig verwendeten West Haven-Kriterien zur klinischen Stratifizierung der HE (Tabelle 1) setzen eine manifeste neurologische Symptomatik voraus und eignen sich daher nur
eingeschrnkt fr die MHE. Zwar besteht ein internationaler Konsens, dass psychometrische Tests den Goldstandard in der Diagnostik der MHE darstellen (1). Allerdings gibt es keine Einigkeit darber, welche Kombination von Einzeltests durchgefhrt werden soll und ab
welchem Grenzwert die MHE zuverlssig diagnostiziert
wird. Dieses zentrale Problem spiegelt sich auch in den
teils stark schwankenden Angaben ber die Prvalenz
der Erkrankung wider, die je nach Auswahl der Einzeltests und des definierten Grenzwerts zwischen 2274 %
liegen soll (e1). Ein allgemeines Vorgehen zur Diagnose
und Therapie der MHE basierend auf Ferenci et al. (1)
ist in Grafik 2 dargestellt. Zunchst sollten offensichtliche neurologische Symptome und kognitive Beeintrchtigungen ausgeschlossen werden. Hierfr hat sich neben
der neurologischen Untersuchung vor allem der MiniMental-Status-Test (MMST) bewhrt. Der MMST ist
ein verbreiteter Screening-Test zur Diagnostik von Demenz und untersucht die wichtigsten kognitiven Grundeigenschaften (e16) (Tabelle 2). Sind sowohl die klinische Untersuchung als auch der MMST unauffllig, so
sollte als nchstes eine Quantifizierung latenter kognitiver Defizite durch psychometrische Tests erfolgen. Ergnzend existieren neurophysiologische Tests und bildgebende Verfahren, die vor allem im Rahmen von wissenschaftlichen Untersuchungen Anwendung finden.
181
MEDIZIN
GRAFIK 1
Typ A
Typ B
Typ C
episodische HE
=
Wechsel von Phasen
mit Bewusstseinsstrung und
kognitiven Einschrnkungen und Intervallen ohne neurologische Symptome
persistierende HE
=
dauerhaft bestehende
Bewusstseinsstrung
mit kognitiven
Einschrnkungen
weitere Unterteilung
in:
mit przipitierenden
Faktoren
spontan
rekurrent
minimale HE
=
keine offensichtlichen
neurologischen
Symptome, jedoch
kognitive Defizite
in neuropsychometrischen Tests
weitere Unterteilung
in:
mild
schwer
behandlungsabhngig
Ammoniakspiegel
Der vense Ammoniakspiegel korreliert bei episodischer
HE mit der Schwere der neurologischen Beeintrchtigung (15) und kann zur Differenzialdiagnostik angewandt werden. Fr die Diagnostik der MHE spielt der
Ammoniakspiegel eine untergeordnete Rolle, weil keine
Korrelation zu dem Grad der neurologischen Dysfunktion besteht (13). Daneben setzt die korrekte Bestimmung
des Ammoniakspiegels eine Blutentnahme an nicht gestauten Venen sowie eine Laboranalyse innerhalb von 20
Minuten voraus, was im klinischen Alltag, insbesondere
in der Praxis, selten mglich ist (15). Auerdem wird der
Ammoniakspiegel auch von Faktoren wie Nierenfunktion, Nikotinkonsum oder Muskelmasse beeinflusst.
Psychometrische Tests
Der psychometrische HE-Score (PHES) besteht aus einer Reihe von psychometrischen Einzeltests und wurde
spezifisch fr die Diagnose der MHE konzipiert (2). Er
umfasst den Zahlenverbindungstest A und B (number
connection test, NCT), den Liniennachfahr-Test und
den Zahlensymbol-Test und dauert insgesamt 2025 Minuten (Tabelle 3). Die Mehrheit der Studien zur MHE
verwendet den PHES oder eine ausgewhlte Kombination der Einzeltests. Wesentlicher Vorteil des Tests ist,
dass es fr einige Lnder einschlielich Deutschland
Vergleichsdaten aus der Normalbevlkerung gibt. Nachteile des Tests sind das Auftreten von Lerneffekten, was
die Wiederholbarkeit einschrnkt, sowie der starke Fokus auf feinmotorische Fhigkeiten. Darber hinaus gibt
es Differenzen darber, wo die Grenze zwischen noch
normalem und pathologischem Zustand zu ziehen ist.
182
Neurophysiologische Testverfahren
Um die Objektivierbarkeit und Reproduzierbarkeit zu erhhen, wurden verschiedene neurophysiologische Tests
entwickelt. Die Bestimmung der kritischen Flimmerfrequenz basiert auf der Annahme, dass die Gliazellen der
Retina den gleichen Funktionsstrungen unterliegen wie
die Astrozyten im Gehirn. Dem Patienten wird ein Lichtimpuls mit einer initialen Frequenz von 60 Hz prsentiert, den er als Dauerlicht wahrnimmt. Anschlieend
wird die Frequenz schrittweise um 0,1 Hz verringert, bis
der Patient das Licht erstmalig als Flimmerlicht erkennt.
Diese Frequenz ist die kritische Flimmerfrequenz. Sie
korreliert positiv mit psychometrischen Testergebnissen
und wird nicht durch Geschlecht und Bildung, jedoch
mglicherweise durch das Alter beeinflusst (16, e17).
Ein weiteres neurophysiologisches Verfahren ist das
Elektroenzephalogramm (EEG). So sollen Vernderungen im Spektral-EEG und in der Ableitung visuell evozierter Sptpotenziale (P300-Welle) eine hhere Sensitivitt besitzen als psychometrische Tests und prognostisch relevant sein fr die Progression zur episodischen
HE (e18, e19). Obwohl neurophysiologische Verfahren
wesentliche Vorteile aufweisen, wird ihr Einsatz durch
den hohen Aufwand in der Beschaffung der technischen
Ausstattung oder in der Analyse der Ergebnisse limitiert.
Deshalb sind sie bisher primr im Rahmen von wissenschaftlichen Studien bedeutsam.
Bildgebende Verfahren
Verschiedene Magnetresonanzverfahren zeigen pathologische Vernderungen bei Patienten mit MHE. Im
T1-gewichteten MRT findet sich ein hyperintenses Signal in den Basalganglien (Globus pallidum und Substantia nigra), welches auf Manganablagerungen zurckgefhrt wird (e20). Zwar besteht keine quantitative Korrelation zum Grad der HE, jedoch verschwinden die Signale nach einer Lebertransplantation (e20). Mittels
Magnetresonanzspektroskopie lassen sich auerdem
Vernderungen im Verhltnis von Myoinositol zu Kreatin bei Patienten mit MHE beobachten (e21). Es wird
angenommen, dass das osmotisch wirksame Myoinositol aus der Zelle ausgeschieden wird, um das durch Glutamin verursachte Anschwellen zu kompensieren. In der
Magnetisation-Transfer-Messung lassen sich geringgradige Hirndeme bei Patienten mit MHE nachweisen
(e22). Weiterhin knnen mittels Single-Photon-Emissionstomographie (SPECT)- und PET-nderungen des
Blutflusses festgestellt werden, die mit psychometrischen Testergebnissen korrelieren (17, e23).
Therapie
Im Gegensatz zur episodischen HE gibt es fr die Behandlung der MHE bisher nur wenige RCTs mit kleinen Fallzahlen (Tabelle 4). Dabei ist die Wirkung von Lactulose
und Rifaximin am besten untersucht. Der positive Effekt
einer Therapie auf die kognitiven Fhigkeiten, Lebensqualitt (9, 10) und Fahrtchtigkeit (11) konnte bisher in
RCTs gezeigt werden, whrend der Einfluss auf die Arbeitsfhigkeit oder das Sturzrisiko offen bleiben. Die Dauer der Therapie und die Wahl der Medikamente sind ebenDeutsches rzteblatt | Jg. 109 | Heft 10 | 9. Mrz 2012
MEDIZIN
GRAFIK 2
falls nicht ausreichend geklrt. Die meisten Therapieanstze leiten sich aus Erfahrungen mit der episodischen HE
ab. Da eine Verschlechterung der kognitiven Funktion bei
Patienten mit Leberzirrhose vorwiegend durch przipitierende Faktoren hervorgerufen wird (e24), ist auch bei der
MHE eine konsequente Vermeidung dieser Faktoren
(Kasten) vorrangig.
Nicht-resorbierbare Disaccharide
Die Studienlage fr die nicht-resorbierbaren Disaccharide
Lactulose und Lactilol ist insgesamt am umfassendsten,
weil beide Substanzen bereits lange klinische Anwendung
finden. Folglich gilt Lactulose als Erstlinientherapie fr
die HE (18). Neben der laxativen Wirkung reduzieren
nicht-resorbierbare Disaccharide die Synthese und Aufnahme von Ammoniak, indem sie den pH-Wert im Kolon
senken und auch die Glutaminaufnahme aus dem Darm
reduzieren (e25). Es wurde in mehreren Studien gezeigt,
dass eine Therapie mit Lactulose das Abschneiden in psychometrischen Tests von Patienten mit MHE signifikant
verbessert, was mit einer Steigerung der Lebensqualitt
einhergeht (9, 19, 20). Auch ist Lactulose in der Prvention einer episodischen HE der Placebo-Behandlung berlegen (Wiederauftreten bei 19,6 % der Patienten in der
Lactulose-Gruppe versus 46,8 % in der Placebo-Gruppe,
P = 0,001; Follow-up-Dauer 14 Monate) (21). Die bliche
orale Dosis betrgt 1530 mL zweimal tglich, um mehrmaligen weichen Stuhlgang pro Tag zu erzielen. Eine Therapie sollte dabei mindestens 36 Monate dauern. Die Nebenwirkungen der Therapie bestehen aus Geschmacksvernderungen und Blhungen. Bei berdosierungen knnen
durch Diarrhen schwere Dehydratationen und Hyponatrimien auftreten, die zu einer Verschlechterung der HE
fhren (e26).
Antibiotika
Eine antibiotische Therapie soll die Ammoniakproduktion
im Darm reduzieren. Neomycin wurde als erstes Antibiotikum bei der Therapie der HE verwendet und soll dabei
genauso wirksam sein wie Lactulose (e27). Trotz ihrer geringen Resorption hat die Anwendung von Makroliden
wegen ihrer ausgeprgten Oto- und Nephrotoxizitt in den
letzten Jahren abgenommen, zumal diese Nebenwirkungen besonders fr Patienten mit verminderter Leberfunktion gravierend sind. Eine zunehmend hufiger eingesetzte
Alternative stellt Rifaximin dar. Rifaximin ist ein orales
Antibiotikum, das nur minimal im Darm resorbiert wird
und deswegen ein sehr geringes Nebenwirkungsprofil besitzt. Obwohl es seit 1987 insbesondere zur Behandlung
von Enteritiden eingesetzt wird, wurde bisher keine kliDeutsches rzteblatt | Jg. 109 | Heft 10 | 9. Mrz 2012
!
"
#
t$
tigung
der Kognit
&#"$
$
'$
&$
(
)$
$
&
ftes
'
irrung
wenn beides zutreffend
Ausschluss einer offensichtlichen neurologischen Beeintrchtigung durch klinische Untersuchung und Mini-Mental-Status-Test:
$
<"
"$
?@$
neurologische Untersuchung, zum Beispiel Dysarthrie, Ataxie,
Flapping(Tremor, Desorientierung etc.
$
$
$
)
$
Min(J
(s(Test (MMST)
normaler neurologischer Status, MMSE > 25 Punkte
Diagnose: minimale HE
episodische HE in der Vorgeschichte?
nein
Lactulose
zum Beispiel 1530 mL Lactulose
\]^$
&
Pat
\^$
pro Tag hat
Lactulose + Rifaximin
#"*`
\
qq{$
183
MEDIZIN
TABELLE 2
TABELLE 3
Punktzahl
5
5
1
1
1
3
Parameter
Orientierung
welches Jahr, Jahreszeit, Monat,
Datum und Wochentag von heute?
wo sind wir (Land, Bundesland, Stadt/Ort,
Praxis/Klinik, Stockwerk)?
je korrekte Antwort ein Punkt
Merkfhigkeit
nachsprechen von drei Wrtern
(Bsp. Zitrone, Schlssel, Ball);
wiederholen, bis der Patient die Wrter
gelernt hat
Aufmerksamkeit und Rechnen
von 100 jeweils 7 subtrahieren
(93, 86, 79, 72, 65);
jede richtige Antwort: ein Punkt,
nach fnf Antworten aufhren;
andere Mglichkeit: ein Wort mit fnf
Buchstaben rckwrts
buchstabieren lassen (z. B. Wiese)
Erinnerungsfhigkeit
Frage nach den oben nachgesprochenen
Wrtern pro Wort: ein Punkt
Sprachvermgen und Verstndnis
benennen:
was ist das? (Bsp. Bleistift zeigen)
was ist das? (Bsp. Uhr zeigen)
nachsprechen: Bitte kein Wenn und Aber.
Ausfhren eines dreiteiligen Befehls
z. B. Nehmen Sie das Blatt in die rechte
Hand, falten Sie es in der Mitte und legen Sie
es auf den Boden. (jeder Teil ein Punkt)
Lesen und Ausfhren
(auf separates Blatt vorbereiten)
Schlieen Sie Ihre Augen (fr beides
zusammen ein Punkt)
Schreiben
einen Satz eigener Wahl schreiben lassen,
der Subjekt und Prdikat enthlt und einen
Sinn ergibt
(nicht diktieren/der Satz muss spontan
geschrieben werden/bei der Bewertung
spielen Schreibfehler keine Rolle)
Kopieren
folgende Figur nachzeichnen lassen:
184
Einzeltest
Beschreibung
Zahlenverbindungstest A
(NCT-A)
Zahlenverbindungstest B
(NCT-B)
Liniennachfahrtest
Zahlensymboltest
Der Patient erhlt ein Schema, auf dem jeder Zahl von
1 bis 9 ein Zeichen zugeordnet ist. Anschlieend soll er
innerhalb einer vorgegebenen Zeit in einer Zahlenreihe
unter jeder Zahl das entsprechende Symbol malen.
Mosaiktest
MEDIZIN
TABELLE 4
Aktuelle Studienlage zur Therapie der MHE
Studie
Studien- Therapie
design
Therapiedauer
Diagnostische
Tests und
Outcome-Tests
Ergebnisse
Watanabe et al.
1997 (20)
36
RCT
Lactulose (n = 22)
vs. keine Therapie
(n = 14)
8 Wochen
psychometrische
Tests
Dhiman et al.
2000 (19)
26
RCT
Lactulose (n = 14)
vs. keine Therapie
(n = 12)
3 Monate
psychometrische
Tests
Prasad et al.
2007 (9)
61
RCT
Lactulose (n = 31)
vs. keine Therapie
(n = 30)
3 Monate
psychometrische
Tests, Bestimmung
der Lebensqualitt
mit SIP-Score
Bajaj et al.
2011 (11)
42
RCT
Rifaximin (n = 21)
vs. Placebo
(n = 21)
8 Wochen
psychometrische
Tests, Bestimmung
der Lebensqualitt
mit SIP-Score,
Messung der Fahrtchtigkeit am Simulator, Blutammoniakspiegel, Entzndungsparameter, MELD-Score
Sidhu et al.
2011 (10)
94
RCT
Rifaximin (n = 49)
vs. Placebo
(n = 45)
8 Wochen
psychometrische
Tests, Bestimmung
der Lebensqualitt
mit SIP-Score
Malaguarnera
et al. 2008 (24)
115
RCT
L-Acetyl-Carnitin
(n = 60) vs.
Placebo (n = 55)
10 Wochen
psychometrische
Tests, EEG,
Laborparameter
(Ammoniak, Transaminasen)
Liu et al.
2004 (14)
55
RCT
Fermentierbare
Ballaststoffe
(n = 20) vs. Probiotikakombination
(Nicht-Urease
produzierende
Bakterien und
fermentierbare
Ballaststoffe)
(n = 20) vs.
Placebo (n = 15)
30 Tage
psychometrische
Tests, quantitative
bakterielle Analyse
des Stuhls, pHWert des Stuhls,
Ammoniak- und
Endotoxinspiegel
im Blut
die Probiotikakombinationstherapie erhht den Gehalt an nichtUrease bildenden Lactobacillus-Spezien und senkt den Ammoniak- und Endotoxinspiegel im Blut
bei 50 % der Patienten Aufhebung der MHE in der Probiotikakombinations- und Ballaststoff-Gruppe vs. 13 % der Patienten in
der Placebo-Gruppe (P = 0,03)
Verbesserung in der Child-Pugh-Klassifikation in der Probiotikakombinations-Gruppe (P = 0,04)
Bajaj et al.
2008 (25)
35
RCT
Probiotischer
Joghurt (n = 17) vs.
keine Behandlung
(n = 8)
60 Tage
psychometrische
Tests, Bestimmung
der Lebensqualitt
mit SF-36
185
MEDIZIN
KASTEN
Przipitierende Faktoren fr
die Entwicklung einer MHE und
episodischen HE
gastrointestinale Blutungen
Eiweiexzesse
Hyperkalimie/Hyponatrimie
Obstipation
Sedativa und Tranquilizer
Elektrolytentgleisungen
Infektionen
Traumata
Dehydratation
Urmie
MHE, minimale hepatische Enzephalopathie;
HE, hepatische Enzephalopathie
Einnahme zu einer Verbesserung der kognitiven Fhigkeiten von Patienten mit unterschiedlichen Ausprgungen der HE fhrt (e29). Ein weiterer potenzieller Kandidat zur Therapie der MHE ist L-Acetyl-Carnitin. Zwei
aktuelle RCTs zeigen eine Verbesserung der kognitiven
Funktion sowie eine Reduktion des Ammoniakspiegels
(24, e30). Ein Zinkmangel ist hufig bei Leberzirrhotikern zu finden und beeintrchtigt die Ammoniakentgiftung (e31). Obwohl der Effekt einer Zink-Supplementation auf die HE nicht eindeutig ist, sollen Patienten mit
manifestem Zinkmangel eine Substitution erhalten (18).
Probiotika wie Joghurts knnen die bakterielle Mikroflora zugunsten einer geringeren Ammoniakproduktion beeinflussen. In zwei RCTs haben Probiotika eine signifikante Verbesserung der MHE herbeigefhrt (14, 25). Die
Wirkung einer Kombination der aufgefhrten Prparate
wurde bisher nicht hinreichend untersucht.
Fazit
Die Grenze zwischen normalem, beziehungsweise akzeptablem Befinden und pathologischem, das heit gesundheitsgefhrdendem Zustand ist bei der MHE flieend. Die
Problematik liegt darin begrndet, dass eine MHE zum
Beispiel durch unzureichendes Reaktionsvermgen im
Straenverkehr auch andere Menschen gefhrden kann.
Leider ist dies nicht leicht messbar. Im Spektrum der heterogenen Bevlkerung und angesichts des physiologisch
wechselnden Aufmerksamkeitszustandes sind Patienten
mit MHE oft nicht identifizierbar. Deshalb stellt sich dem
Arzt die Frage, ob bei Patienten mit eingeschrnkter Leberfunktion, beispielsweise durch eine Leberzirrhose und
MHE, eine spezifische Behandlung erforderlich ist. Wenn
noch nie eine episodische HE vorgekommen ist, halten
wir die Aufklrung des Patienten ber potenzielle Gefahren der MHE fr vordringlich. Eine nderung des Lebensstils mit ausgewogener (nicht zu eiweireicher) Ernhrung, Sport, gengend Schlaf sowie Verzicht auf
Schlafmittel und Alkohol sind wohl das angemessenste
Vorgehen. Wenn einmal eine episodische HE dokumentiert wurde, sollten neben der oben genannten Manahmen prophylaktisch spezifische medikamentse Therapieverfahren eingesetzt werden, die die Fachgesellschaften
auch bei der episodischen HE empfehlen. Dabei ist eine
Monotherapie mit Lactulose oder eine Kombination von
Lactulose mit Rifaximin je nach individuellem Gefhrdungspotenzial zu whlen. Die Compliance des Patienten
sollte dabei unbedingt gewhrleistet sein, zum Beispiel
durch Einbeziehung der Angehrigen.
KERNAUSSAGEN
Die minimale hepatische Enzephalopathie (MHE) ist eine Unterform der hepatischen Enzephalopathie ohne offensichtliche
neurologische Symptome, jedoch mit kognitiven Defiziten in psychometrischen Tests. Patienten mit Leberfunktionsstrungen und MHE haben hufiger Verkehrsunflle als solche ohne MHE. Ursache dafr sind vermehrte Fahrfehler, eine schnellere geistige Ermdung am Steuer und eine berschtzung der eigenen Fahrtchtigkeit.
Die MHE reduziert die Lebensqualitt und Arbeitsfhigkeit von betroffenen Patienten. Patienten mit MHE strzen hufiger
und entwickeln fter eine episodische HE. Darber hinaus ist die MHE ein negativer Prdiktor fr das berleben von Patienten mit Leberzirrhose.
Die MHE wird primr mit psychometrischen Tests diagnostiziert, wobei eine Besttigung der Diagnose durch zustzliche
neurophysiologische Tests oder bildgebende Verfahren mglich ist.
In aktuellen randomisierten, kontrollierten Studien verbessern Lactulose und Rifaximin die Lebensqualitt von Patienten mit
MHE; zustzlich wirkt sich Rifaximin positiv auf die Fahrtchtigkeit aus. Die Langzeittherapie mit Lactulose und Rifaximin
plus Lactulose reduziert signifikant das erneute Auftreten einer episodischen HE bei Patienten mit stattgehabter HE.
Nach aktueller Studienlage sind als primre Behandlung der MHE die konsequente Vermeidung von Risikofaktoren und eine gesunde Lebensstilfhrung am ehesten empfehlenswert. Bei Patienten mit MHE und stattgehabter episodischer HE in
der Vorgeschichte ist eine medikamentse Therapie mit Lactulose oder einer Kombination von Rifaximin und Lactulose zu
empfehlen.
186
MEDIZIN
Interessenkonflikt
Die Autoren erklren, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 20. 6. 2011, revidierte Fassung angenommen: 1. 9. 2011
LITERATUR
1. Ferenci P, Lockwood A, Mullen K, Tarter R, Weissenborn K, Blei AT:
Hepatic encephalopathydefinition, nomenclature, diagnosis, and
th
quantification: final report of the working party at the 11 World
Congresses of Gastroenterology, Vienna, 1998. Hepatology 2002;
35: 71621.
19. Dhiman RK, Sawhney MS, Chawla YK, Das G, Ram S, Dilawari JB:
Efficacy of lactulose in cirrhotic patients with subclinical hepatic encephalopathy. Dig Dis Sci 2000; 45: 154952.
20. Watanabe A, Sakai T, Sato S, et al.: Clinical efficacy of lactulose in
cirrhotic patients with and without subclinical hepatic encephalopathy. Hepatology 1997; 26: 14104.
21. Sharma BC, Sharma P, Agrawal A, Sarin SK: Secondary prophylaxis
of hepatic encephalopathy: an open-label randomized controlled
trial of lactulose versus placebo. Gastroenterology 2009; 137:
88591.
22. Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, et al.: Rifaximin treatment in hepatic
encephalopathy. N Engl J Med 2010; 362: 107181.
25. Bajaj JS, Saeian K, Christensen KM, et al.: Probiotic yogurt for the
treatment of minimal hepatic encephalopathy. Am J Gastroenterol
2008; 103: 170715.
Anschrift fr die Verfasser
Prof. Dr. med. Wolfgang Stremmel
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg
Wolfgang.Stremmel@med.uni-heidelberg.de
SUMMARY
The Diagnosis and Treatment of Minimal Hepatic Encephalopathy
Background: The subtype of hepatic encephalopathy (HE) called minimal hepatic encephalopathy (MHE) is highly prevalent (2274%) among
patients with liver dysfunction. MEH is defined as HE without grossly
evident neurologic abnormalities, but with cognitive deficits that can be
revealed by psychometric testing.
Methods: This article is based on relevant original publications and reviews in English and German (19702011) that were retrieved by a selective key-word-based search in the Medline and PubMed databases.
Results: Despite its mild manifestations, MHE impairs patients quality
of life and their ability to work. It impairs driving ability and is associated
with a higher rate of motor vehicle accidents. Furthermore, patients
with MHE fall more often and are more likely to undergo progression to
overt HE. The main pathophysiological mechanism of MHE is hyperammonemia leading to astrocyte dysfunction. Psychometric tests are the
standard instruments for establishing the diagnosis; further, supportive
diagnostic tools include neurophysiological tests and imaging studies.
Recent randomized and controlled trials have revealed that treatment
with lactulose or rifaximin therapy improves the quality of life of patients
with MHE. Rifaximin was also found to improve driving performance in a
simulator. A combination of these two drugs prevents the recurrence of
episodic HE over a 6-months follow-up period. Moreover, small-scale
trials have revealed that some dietary supplements can improve the
cognitive deficits of MHE.
Conclusion: Clinical trials have shown that patients with MHE and patients who have had an episode of overt HE in the past can benefit from
drug treatment.
Zitierweise
Zhan T, Stremmel W: The diagnosis and treatment of minimal
hepatic encephalopathy. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(10): 1807.
DOI: 10.3238/arztebl.2012.0180
187
MEDIZIN
BERSICHTSARBEIT
eLITERATUR
e1. Dhiman RK, Saraswat VA, Sharma BK, Sarin SK, Chawla YK, Butterworth R, et al.: Minimal hepatic encephalopathy: consensus
statement of a working party of the Indian National Association for
Study of the Liver. J Gastroenterol Hepatol 2010; 25: 102941.
e2. Sharma P, Sharma BC, Puri V, Sarin SK: Minimal hepatic encephalopathy in patients with extrahepatic portal vein obstruction. Am J
Gastroenterol 2008; 103: 140612.
e3. Sarin SK, Nundy S: Subclinical encephalopathy after portosystemic shunts in patients with non-cirrhotic portal fibrosis. Liver 1985;
5: 1426.
e4. Bajaj JS, Etemadian A, Hafeezullah M, Saeian K: Testing for minimal hepatic encephalopathy in the United States: An AASLD survey. Hepatology 2007; 45: 8334.
e5. Bajaj JS, Hafeezullah M, Hoffmann RG, Saeian K: Minimal hepatic
encephalopathy: a vehicle for accidents and traffic violations. Am
J Gastroenterol 2007; 102: 19039.
e6. Bajaj JS, Hafeezullah M, Hoffmann RG, Varma RR, Franco J, Binion DG, et al.: Navigation skill impairment: Another dimension of
the driving difficulties in minimal hepatic encephalopathy. Hepatology 2008; 47: 596604.
e7. Bajaj JS, Hafeezullah M, Zadvornova Y, Martin E, Schubert CM,
Gibson DP, et al.: The effect of fatigue on driving skills in patients
with hepatic encephalopathy. Am J Gastroenterol 2009; 104:
898905.
e8. Bajaj JS, Saeian K, Hafeezullah M, Hoffmann RG, Hammeke TA:
Patients with minimal hepatic encephalopathy have poor insight
into their driving skills. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6:
11359; quiz 1065.
e9. Das A, Dhiman RK, Saraswat VA, Verma M, Naik SR: Prevalence
and natural history of subclinical hepatic encephalopathy in
cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 2001; 16: 5315.
e10. Dhiman RK, Kurmi R, Thumburu KK, Venkataramarao SH, Agarwal
R, Duseja A, et al.: Diagnosis and prognostic significance of minimal hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis of liver. Dig
Dis Sci 2010; 55: 238190.
e11. Cooper AJ, Plum F: Biochemistry and physiology of brain ammonia. Physiol Rev 1987; 67: 440519.
e12. Cordoba J, Alonso J, Rovira A, Jacas C, Sanpedro F, Castells L, et
al.: The development of low-grade cerebral edema in cirrhosis is
supported by the evolution of (1)H-magnetic resonance abnormalities after liver transplantation. J Hepatol 2001; 35: 598604.
e13. Rose C, Butterworth RF, Zayed J, Normandin L, Todd K, Michalak
A, et al.: Manganese deposition in basal ganglia structures results
from both portal-systemic shunting and liver dysfunction. Gastroenterology 1999; 117: 6404.
e14. Ahboucha S, Butterworth RF: The neurosteroid system: implication in the pathophysiology of hepatic encephalopathy. Neurochem Int 2008; 52: 57587.
e15. Cagnin A, Taylor-Robinson SD, Forton DM, Banati RB: In vivo imaging of cerebral peripheral benzodiazepine binding sites in patients with hepatic encephalopathy. Gut 2006; 55: 54753.
MEDIZIN
e31. Tuerk MJ, Fazel N: Zinc deficiency. Curr Opin Gastroenterol 2009;
25: 13643.
e32. Conn HO, Bircher J: Quantifying the severity of hepatic encephalopathy: syndromes and therapies. In: Conn HO, Bircher J (eds.)
Hepatic encephalopathy: syndromes and therapies. East Lansing
MI: Medi Ed Press. 1993: 1326.
e33. Spezialambulanz fr Gedchtnisstrungen am AKH Wien. (Internet). Vienna: Department of Neurology, Medical Faculty of Vienna,
(cited 2011 Aug 22). www.meduniwien.ac.at/Neurologie/ge
damb/diag/diag08.htm
10