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Skript zur Vorlesung Praktikum Transfusionsmedizin/Hmostaseologie, Teil 2 2.

Klinisches Semester Transfusionsmedizinische und Hmostaseologische Abteilung, Universittsklinikum Erlangen

Hmorrhagische und thrombophile Diathese, Anwendung von Plasmaderivaten


Autor: Dr. med. E. Strasser Transfusionsmedizinische und Hmostaseologische Abteilung In der Chirurgischen Klinik des Universittsklinikums Erlangen Krankenhausstr. 12 91054 Erlangen Inhaltsverzeichnis (Weiterfhrung von Hmostaseologie, Teil 1): 3.1 Einleitung 3.2 Einteilungskriterien der hmorrhagischen Diathese 3.2.1 Pathogenese 3.2.2 Klinische Symptomatik (Blutungstypen) 3.2.3 Einteilung nach Organlokalisation 3.2.4 Sonstige Einteilungskriterien der hmorrhagische Diathese 3.3 Klinik der hmorrhagischen Diathese 3.4 Rolle der Thrombozyten im extrinsischen System 3.4.1 Angeborene Thrombozytopathien (selten) 3.4.2 Beispiele fr angeborene Thrombozytopathien 3.4.3 Erworbene Thrombozytopathien 3.4.4 Thrombozytopenien (Einteilung): 3.4.4.1 Idiopathische Thrombozytopenische Purpura (ITP) 3.4.4.2 Neonatale Allo-Immunthrombozytopenie (NAIT) 3.4.4.3 Posttransfusionspurpura (PTP) 3.4.4.4 Alloimmune Thrombozytopenie 3.4.4.5 Autoimmune Thrombozytopenie 3.4.4.6 Arzneimittel (AM) induzierte Thrombozytopenie 3.4.4.7 Heparin induzierte Thrombozytopenie (HIT Typ II) 3.4.5 Vasopathien 3.4.5.1 Purpura Schoenlein- Henoch 3.4.5.2 Panarteriitis nodosa 3.4.6 Sonstige vaskulr bedingte hmorrhagische Diathesen 3.4.6.1 Morbus Rendu-Osler-Weber (selten) 3.5 Angeborene Koagulopathien 3.5.1 Hmophilie A 3.5.2 Therapie der Hmophilie 3.6 Von Willebrand-Jrgens Syndrom 3.6.1 Von Willebrand Faktor (Antigen) 3.6.2 Klassifikation: von Willebrand-Jrgens Syndrom (VWS) 3.6.3 Ursachen des erworbenen von Willebrand-Syndroms 3.6.4 Therapie des von Willebrand-Jrgens Syndroms (je nach Typ und Schweregrad) 3.7 Hemmkrper- (Inhibitor-) Koagulopathie 3.7.1 Diagnostik 3.7.2 Therapie der Hemmkrperhmophilie

3.8 Erworbene Koagulopathien 3.8.1 Diagnostische und therapeutische Prinzipien bei Koagulopathien 4. 4.1 4.2 4.3 4.3.1 4.3.2 4.3.3 4.4 5. 5.1 5.1.1 5.1.2 5.1.3 5.2 5.3 5.3.1 5.3.2 5.3.3 5.4 5.4.1 5.4.2 5.4.3 5.5 5.5.1 5.5.2 5.5.3 5.5.4 5.6 5.6.1 5.6.2 5.7 5.7.1 5.7.2 5.8 5.8.1 5.8.2 Therapie mit Plasmaderivaten Die wichtigsten Plasmaderivate Auswahl und Dosierung des geeigneten Plasmaderivats PPSB (Prothrombinkomplex) Konzentrat Prinzipien der PPSB-Anwendung Risikomindernde Manahmen bei der PPSB-Gabe PPSB Mgliche Nebenwirkungen Berechnung der Faktorenkonzentration (Applikationsdosis) Thrombophile Diathesen Thromboseentstehung Virchow Trias Thrombusentstehung im vensen System Thrombusentstehung im arteriellen System Thrombophilie APC Resistenz (= Resistenz gegen aktiviertes Protein C) / Faktor V Leiden Historisches Genetik des Faktor V Leiden Kombination von F.V - Leiden mit anderen thrombophilen Risikofaktoren Prothrombin Mutation (G20210 A) Bedeutung der Prothrombin Mutation Molekularbiologie Klinik Antithrombin-Mangel Bedeutung des Antithrombin Mangels Klinik des angeborene Antithrombinmangel Klinik des erworbenen Antithrombinmangels Therapie des Antithrombinmangels Protein C Mangel Angeborener Protein C Mangels (heterozygot/homozygot) Erworbener Protein C Mangel Protein S Mangel Angeborener Protein S Mangel Erworbener Protein S Mangel Therapie der arteriellen und vensen Thromboembolien Heparine Fibrinolytika (am Beispiel der klassischen Streptokinasetherapie)

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3.1 Einleitung Aktivierungsmarker des Gerinnungssystems geben Auskunft ber den momentanen Aktivierungszustand des Gerinnungssystems. Dabei unterscheidet man Gerinnungsproteine, die zur Blutgerinnung (Koagulation) beitragen von Proteinen, die der Gerinnung entgegenwirken (Inhibitoren). Fehlt ein prokoagulatorisches Enzym (= aktivierter Gerinnungsfaktor), so kann entweder ein Zustand der Blutungsneigung (Hmophilie) oder eine verstrkte Koagulation (Thrombophilie) eintreten. Zur Regulation des Hmostasesystems tragen positive und negative Rckkopplungsmechanismen in der oben beschriebenen Art bei. Idealerweise stehen diese Faktoren beim gesunden Menschen im Gleichgewicht. Mit dem Verstndnis der physiologischen Zusammenhnge dieser Regulation wird auch die Dysregulation des Systems, die in eine Hmophilie oder Thrombophilie mnden kann, fr jeden verstndlicher. Bei Erkrankungen, die das Gefsystem mit einbeziehen und auch zu verstrkten Endothelschden fhren, wird dieses hmostatische Gleichgewicht in die eine oder andere Richtung verschoben. Es resultieren erworbene Gerinnungsstrungen, die entweder zu einem Mangel an hmophilen Faktoren (z.B. Verbrauch an Prothrombinkomplex mit resultierender Blutungsneigung) oder zu einem Mangel an thrombophilen Faktoren (z.B. Antithrombinmangel) fhren knnen. Eine moderne dynamische Therapie bercksichtigt diese physiologischen Zusammenhnge der Hmostase und auch die therapieinduzierte Kettenreaktion von Effekten auf das Hmostasesystem.

Definition der hmorrhagischen Diathese: Sammelbezeichnung fr Krankheitszustnde, die durch eine Blutungsneigung bzw. das Auftreten spontaner, schwer stillbarer Blutungen gekennzeichnet sind [Diathese = Neigung]. Hmorrhagische Diathesen sind angeborene oder erworbene Strungen des Blutgerinnungssystems. 3.2 Einteilungskriterien der hmorrhagischen Diathese 3.2.1 Pathogenese: Die drei grundstzlichen Bereiche der Hmostase sind (nach Virchow) das Gefsystem, die Thrombozyten und das plasmatische Gerinnungssystem. In der heutigen Zeit wird diese Trias in dem modernen Begriff zellulres Hmostasemodell beschrieben. Das intakte Endothel gewhrleistet die kontinuierliche Strmung des Blutes. Im Verletzungsfall erfolgt ein Kontakt (chemische Reaktionen) zwischen dem subendothelialen Gewebe und Blutbestandteilen, der auch zur lokalen Anreicherung und Aktivierung von Leukozyten fhrt und das intrinsische Gerinnungssystem (beginnend mit der Aktivierung des Faktors XII durch Kollagen) aktiviert. Fr die wichtigere Aktivierung des Gerinnungssystems durch das Gewebe (extrinsisches System) spielen folgende Substanzen eine relevante Rolle: Kollagen, (das subendotheliale Gewebe fhrt zur Thrombozytenadhsion und aggregation), von Willebrand-Faktor (bestehend aus multimeren Proteinen), und gewebestndige, gerinnungsaktive Substanzen (z.B. tissue factor, TF). Der aktivierte Faktor VIII stellt zusammen mit dem von Willebrandfaktor einerseits Bindeglied zwischen Subendothel und Thrombozyten (Thrombozytenadhsion an subendotheliales Gewebe) und eine Brcke zwischen den Thrombozyten (Thrombozytenaggregation) dar. Der von Willebrandfaktor schtzt den Faktor VIII vor einem raschen proteolytischen Abbau). Die Thrombozytenadhsion stellt einen wichtigen Vorgang in der primren Hmostase dar. Die Thrombozytenaggregation stellt dagegen den entscheidenden Vorgang in der sekundren Hmostase dar. Das exogene Gerinnungssystem wird durch Gewebethromboplastin aus der geschdigten Gefwand und aus Leukozyten aktiviert, wobei der Gewebefaktor ( = tissue factor) eine Komplexbildung mit Faktor VII eingeht und dadurch die Gerinnungskaskade (extrinsic system) initiiert. Proteine des Fibrinolysesystems (z.B. t-PA, u-PA, PAI-1), die den prokoagulatorischen Proteinen entgegenwirken, halten dabei die Hmostase im Gleichgewicht.

3.2.2 Klinische Symptomatik (Blutungstypen): Die klinische Manifestation der hmorrhagischen Diathese ist breit und reicht von einer leicht verstrkten Hmatomneigung bis zu einer lebensbedrohlichen Blutung. In Abhngigkeit des Typs und der Lokalisation der Verletzung im Gefsystem knnen unterschiedliche Blutungstypen unterschieden werden. Die Rhexisblutung bezeichnet Geflsionen, die scharf begrenzt und meist auf eine Lokalisation beschrnkt sind (im Lichtmikroskop erkennbar). Die Diapedesisblutung betrifft die Endstrombahn, die Blutungen erscheinen daher eher verwaschen (die Geflsion ist nur elektronenmikroskopisch nachweisbar). Aus der Morphologie der Blutung auf der Haut oder den Schleimhuten lassen sich wichtige Hinweise auf die Krankheitsursache erkennen. Bei punktfrmigen Blutungen unterscheidet man die Petecchie (ital.: Blutflecken), die punktfrmig flach ist und einzeln, d.h. voneinander gut abgrenzbar erscheint, von der Purpura (lat.: Purpur), einer Anhufung von vielen Petechien, die nicht mehr gut voneinander abgrenzbar sind und einen unscharfen Randsaum aufweisen. Davon abzugrenzen ist das Hmatom (Bluterguss), das eine raumfordernde Blutung im Gewebe bedeutet, die Sugillation (unscharf begrenzte Blutung in der Haut), die Suffusion (flache, unscharf begrenzte Blutung in der Schleimhaut) und die Ekchymose (flache, fleckfrmige und scharf begrenzte Blutung). Die klinisch am wichtigsten zu differenzierenden Blutungsmorphologien sind einerseits die Hmatome, die spontan meist bei schweren plasmatischen Gerinnungsstrungen auftreten knnen (z.B. Hmophilie A oder B) und auch im Schleimhautbereich lokalisiert sein knnen (z.B. von Willebrand Syndrom). Petechien treten in der Regel bei Thrombozytopenien auf (hufigste Ursache) oder bei starken Thrombozytenfunktionsstrungen (sog. Thrombozytopathien). Vasopathien sind mehr oder minder ausgeprgte Strungen der Gefintegritt, die zu Einblutungen in das Gewebe (z.B. Haut) fhren knnen. Das Erscheinungsbild dabei ist bunt, bei Vaopathien treten hauptschlich petechienartige Blutungen auf. 3.2.3 Einteilung nach Organlokalisation: Fr Blutungen bestimmter Organe oder Blutbeimengungen zu Krperflssigkeiten und -sekreten werden spezielle Begriffe verwendet:

Epistaxis Hmoptoe Hmatemesis Hmothorax Hyphma Melna

Nasenbluten Blutungen aus der Lunge Erbrechen von Blut Blutansammlung in der Brusthhle Blut in der vorderen Augenkammer Blut im Kot, dunkle Farbe = Hmatinbildung durch HCl des Magensaftes

Hmaskos Blut in Bauchhhle Hmarthros Blut im Gelenk Hmometra Blut in Gebrmutter Hmoperikard Blut im Herzbeutel

3.2.4 Sonstige Einteilungskriterien der hmorrhagische Diathese: Pathophysiologisch werden Blutungen nach den zugrunde liegenden Ursachen eingeteilt. Die hufigste Ursache (65% 80%) stellt dabei eine Verminderung der Thrombozytenzahl (Thrombozytopenie ) dar; seltener treten Thrombozytopathien (eingeschrnkte Thrombozytenfunktion) auf. Eine irreversible Funktionsstrung der Thrombozyten wird am hufigsten durch Medikamente ausgelst (z.B. ASS, Schmerzmittel, etc.). Diese Ursache fr eine Blutungsneigung wird in der Anamnese von Patienten oft bersehen oder unterschtzt. Ein nicht unerheblicher Anteil von perioperativen Blutungen drfte auf Medikamente zurckzufhren sein. Die plasmatischen Gerinnungsstrungen sind etwas seltener (ca. 20% - 30% der Blutungsursachen), wobei im Gegensatz zu den angeborenen plasmatischen Gerinnungsstrungen die erworbenen Koagulopathien am hufigsten vorkommen. Als hufigste Ursache einer plasmatischen Gerinnungsstrung ist das von Willebrand-Jrgens Syndrom zu nennen, das unabhngig von Geschlecht (autosomal rezessiver Erbgang) und ethnischen Unterschieden bei ca. 1 2 % der Bevlkerung weltweit auftritt (aktuell ca. 100 Millionen Menschen). Der geringste Anteil der Blutungen wird durch Vasopathien (vaskulre Ursache, 5% - 10% der Blutungsursachen) verursacht. Sehr selten treten Blutungen durch eine Hyperfibrinolyse auf (z.B. Verbrauchskoagulopathie, DIC, tumorassoziierte Hyperfibrinolyse). Pathogenetisch sind die erworbenen von den seltenen angeborenen Koagulopathien zu unterscheiden. Als Beispiel kann hierbei das angeborene (Typ 1-3) und erworbene von WillebrandJrgens Syndrom (z.B. durch Valproinsure) angefhrt werden. Die Hufigkeit mit der verschiedene Typen des von Willebrand-Jrgens Syndrom auftreten kann man heute noch nicht genau einschtzen, da die aufwendige Multimeren-Analyse zur genauen Ursachenklrung bisher nur in wenigen Labors zur Verfgung steht. Schlielich wird als primre Form einer hmorrhagischen Diathese jedes eigenstndige Krankheitsbild (bei positiver Familienanamnese angeboren, bei negativer Familienanamnese erworben) und als sekundre Form die Blutung als Begleitsymptom einer Grunderkrankung bezeichnet.

3.3 Klinik der hmorrhagischen Diathese Gerinnungsuntersuchungen (Proteinanalytik) geben nur den augenblicklichen Stand der Gerinnungsstrung wieder. Bei der Befundinterpretation sind zudem Fremdeinflsse, z.B. Medikamenteneinnahme zu bercksichtigen. Auerdem knnen die Ergebnisse der Gerinnungstests zwischen unterschiedlichen Laboratorien schwanken und die Aktivitt der Gerinnungsfaktoren unterliegt auch inter- oder intraindividuellen Schwankungen. Sollte daher ein Messwert nur geringe Abweichungen (+/- 20%) vom Normalwert aufweisen, kann dies zwar eine Gerinnungsstrungen anzeigen, vor einer entgltigen Bewertung empfiehlt sich jedoch die Befundkontrolle. Der Arzt hat anhand des klinischen Verlaufs und anhand der Gerinnungsanalyse zu bewerten, ob die Gerinnungsstrung noch vom Krper kompensiert werden kann oder ob eine Therapie eingeleitet werden muss. Fr die Bewertung eines abweichenden Gerinnungsbefundes ist die Gerinnungsanamnese des Patienten entscheidend. Hierbei geht es um das genaue Hinterfragen, bei welcher Gelegenheit eine Blutung auftrat, ob sich diese spontan entwickelte oder sich eine Ursache dafr ermitteln lsst. Bei hmorrhagischen Diathesen erscheinen die Blutungen in der Regel klinisch zu stark, zu lang und/oder ohne adquaten Anlass. Neben der Eigenanamnese ist fr die Befundeinordnung auch die Erhebung der Familienanamnese erforderlich, die Hinweise auf eine angeborene Gerinnungsstrung gibt. Durch die

Anamnese kann also eine erste Einschtzung des Schweregrades der hmorrhagischen Diathese erfolgen. Hilfreich fr die Anamneseerhebung sind standardisierte Fragebgen. Wichtige Fragen sind beispielsweise die bisher erfolgten Blutungskomplikationen in Anzahl und Lokalisation, die Anzahl transfusionspflichtiger Blutungen, das Erstmanifestationsalter bei Blutungskomplikationen oder der Blutungstyp (thromboztrer, hmophiliehnlicher oder hyperfibrinolytischer Blutungstyp). Aus einer einzelnen Untersuchung kann man nur in eindeutigen Fllen (z.B. bei schwerem Gerinnungsfaktormangel) auf die Strung schlieen und eine klare Diagnose stellen. Im Falle von Synthese- und Umsatzstrungen ist man in der Regel auf mehrere Verlaufskontrollen angewiesen. Erworbene Gerinnungsstrungen sind meist mit der Grunderkrankung eng verknpft (z.B. traumatische Blutung, Verbrauchskoagulopathie, Urmie, Leberinsuffizienz, medikamenteninduzierte Thrombozytenfunktionsstrung). Die angeborenen Gerinnungsstrungen (seltener) stellen nur einen verhltnismig geringen Anteil der bedrohlichen Blutungen im klinischen Alltag dar. Meist treten sie schon frh in der Kindheit auf (schwere Hmophilie A in der Regel vor dem dritten Lebensjahr) oder weisen eine langjhrige Anamnese von auergewhnlichen Blutungsereignissen ( Ausma, Frequenz, Lokalisation) auf.

3.4 Rolle der Thrombozyten im extrinsischen System In der aktuellen Diskussion ber neue Modelle der Gerinnungsphysiologie spielen die Plttchen (PLT) eine entscheidende und fundame ntale Rolle (zellulres Modell der Gerinnung). Folgende Reaktionen sind dabei von zentraler Bedeutung fr die primre Hmostase: 1. Adhsion der PLT an die verletzte Gefstelle. 2. Ausbreitung der PLT ber die exponierten subendothelialen Strukturen (z. B. Anheftung an subendotheliale Kollagenfasern). 3. Sekretion thrombozytrer Inhaltsstoffe zur Verstrkung der Zellaktivierung, der Adhrenz am Gefendothel und Einleitung der Wundheilung. 4. Bildung groer Thrombozytenaggregate (durch von Willebrandfaktor Multimere und Faktor VIII (in gegenseitiger Wechselwirkung). Dabei werden plasmatische Gerinnungsfaktoren (z.B. Faktor Va, Faktor Xa, Faktor VIIIa) auf der Plttchenoberflche konzentriert (Adsorption, Konzentration). Mit der Thrombozytenaktivierung wird auch die plasmatische Gerinnung beschleunigt. Als Endstrecke der Gerinnungs-Enzymkaskade resultiert schlielich die Fibrinbildung, wobei die Fibrinstrnge Voraussetzung fr einen festen Clot sind und dabei sowohl die Thrombozyten an das Endothel anheften als auch die Plttchen untereinender vernetzen. Wichtig - eine notwendige Voraussetzung zur Einleitung des Gerinnungsprozesses ist eine Beschdigung des Endothels, das zum Kontakt der subendothelialen Strukturen mit Thrombozyten fhrt. Intaktes Endothel bietet normalerweise keine Bindungsstellen fr thrombozytre Rezeptoren.

Kurzcharakterisierung der Thrombozyten: - Bildungsort: Megakaryozyten im Knochenmark - Ca. 25% der Thrombozyten finden sich in der Milz (Thrombozytenreservoir) - Normwert im peripheren Blut: 150.000 450.000/l - Durchmesser des Thrombozyten ca. 2 4 m - Lebensdauer der Thrombozyten im Blut: ca. 7-10 Tage

3.4.1 Angeborene Thrombozytopathien (selten): Ein vorhandener Thombozytendefekt muss stark ausgeprgt sein, damit sich ein klinisches Blutungsproblem manifestiert. Manchmal liegt auch bei einem schweren Thrombozytendefekt

keine regelmige Blutungsneigung vor. Sie kann in einem solchen Falle auch nur zwischenzeitlich auftreten und lsst sich daher nur schwer vorhersehen. Das resultierende klinische Bild der Blutung kann entsprechend bunt sein. Die klinische Symptomatik kann sich in der Neigung zur raschen Hmatombildung, Blutungen nach Operationen, Menorrhagien, oder als sonstige vielfltige Blutungssymptomatik darstellen. Bei hochgradiger Thrombozytopenie (< 10.000/L) treten Petechien auf (Petechienbildung). Bei angeborenen Thrombozytopathien (z.B. kongenitale amegakaryozytre Thrombozytopenie) sind schwere Blutungskomplikationen bereits im Suglingsalter typisch. Die diagnostische Sicherung einer Thrombozytopathie ist in der Regel schwierig. Wichtig dabei ist eine grndliche Anamneseerhebung, die im Falle angeborener Strungen die Familienanamnese umfasst. Diagnostisch steht zunchst die Blutbildkontrolle an erster Stelle (Ausschluss einer Thrombozyopenie). Durch einen Blutausstrich (Differenzial- Blutbild) kann man die Thrombozytenmorphologie beurteilen (z.B. Riesenthrombozyten). Weitergehende Untersuchungen umfassen die Analyse spezieller thrombozytrer Rezeptoren, die sich nur durch spezielle Testverfahren (z.B. Durchflusszytometrie) darstellen lassen. Thrombozytenfunktionsteste (z.B. PFA100) stehen heute bereits auch schon in Operationsslen und erlauben eine schnelle Orientierung ber die Thrombozytenfunktion (Suchtest, Screening), ohne jedoch die Diagnose sichern zu knnen.

3.4.2 Beispiele fr angeborene Thrombozytopathien: Bei angeborenen Thrombozytopathien besteht meist eine lebenslange Blutungsneigung, die unterschiedlich stark ausgeprgt sein kann und mit keiner offensichtlichen Strung von globalen Gerinnungstesten oder der Thrombozytenzahl einhergeht. Zur Klrung muss in der Regel ein Thrombozytenfunktionstest und fr die endgltige Klrung oder Klassifizierung der Strung eine aufwendige Untersuc hung des thrombozytren Rezeptorstatus durchgefhrt werden. Neben den klassischen, aber auch sehr seltenen Rezeptordefekten (s.u.) gibt es noch eine Reihe, schwierig zu klassifizierender Defekte der Sekretion von Plttcheninhaltsstoffen und rezeptoren. Das sehr seltene Bernard-Soulier-Syndrom (BSS) weist einen quantitativen oder qualitativen Synthesedefekt des GP Ib-V-IX Rezeptors (= vWF-Rezeptor) auf. Dies fhrt zu einer unzureichenden Bindung des vWF (von Willebrand Faktor) an die Thrombozytenmemb ran und dadurch zu einer eingeschrnkten Thrombozytenfunktion. Die Erkrankung wird autosomal rezessiv vererbt. Da vorwiegend die Thrombozytenadhsion betroffen ist, ist die Blutungszeit verlngert und Thrombozytenaggregationsteste (v.a. die Ristocetin- induzierte Thrombozytenaggregation) fallen pathologisch aus. Im Diffenenzialblutbild fallen morphologisch sog. Riesenthrombozyten (sog. Giant Platelets) auf. Therapeutisch wird bei Blutungen mit DDAVP (Minirin), mit Thrombozytenkonzentrat (restriktive Gabe, nur bei unstillbarer Blutung), oder lokal antifibrinolytisch behandelt. Die restriktive Gabe von Thrombozyten ist anzuraten, da bei Langzeittherapie mit Thrombozyten verschiedener Spender ein Immunisierungsrisiko gegen den fehlenden Glykoproteinrezeptorkomplex besteht. Die Thrombasthenie Glanzmann stellt eine seltene, autosomal rezessive Strung der Thrombozytenfunktion dar, wobei der Fibrinogen-Rezeptor (GP IIb/IIIa) betroffen ist (quantitativer oder qualitativer Synthesedefekt des Rezeptors). Durch eine unzureichende Fibrinogenbindung an die Thrombozytenmembran ist hauptschlich die Thrombozytenaggregation gestrt. Im Thrombozytenaggregationstest sind die Reaktionen mit den Agonisten ADP und Kollagen verndert, whrend die Reaktion mit Ristocetin normal ist. Die Morphologie der Thrombozyten ist unauffllig. Die klinische Symptomatik ist variabel (petechialen Blutungen, Epistaxis, Monorrhagien, etc.), insgesamt besteht jedoch nur eine leichte bis mittelgradige Blutungsneigung. Eine Reihe dieser funktionellen Plttchenfunktionsstrungen fhren oft nur zu milder Blutungsneigung und

sind dadurch sowohl anamnestisch als auch diagnostisch sehr schwer zu fassen. Meist sind es Einzelereignisse, die zu schweren Blutungen gefhrt haben, die dann Anlass zu meist langwierigen diagnostischen Abklrungen geben. Therapeutisch entspricht die Vorgehensweise der bei BSS (siehe oben). 3.4.3 Erworbene Thrombozytopathien: Erworbene Plttchenfunktionsstrungen (z.B. durch Medikamente induziert) stellen den hufigsten Grund fr Gerinnungsstrungen dar und fhren nicht selten zu erheblichen (oft perioperativen) Blutungsproblemen (Medikamentenanamnese!). Ein Beispiel hierfr ist die Einnahme von Aspirin oder Arzneimitteln, die Acetylsalicylsure enthalten. Andere Antiphlogistika und Schmerzmittel knnen ebenfalls Bestandteile fr die Beeintrchtigung der Thrombozytenfunktion enthalten (COX-Hemmer, s. bersicht). Neben Aspirin wurden in ber 100 Medikamenten und auch Nahrungsmitteln Stoffe gefunden, die eine Verminderung der Plttchenfunktion verursachen. Daneben existieren noch eine Reihe pathologischer Zustnde, die oft mit einer toxischen Thrombozytenfunktionsstrung verbunden sind (z.B: Myeloproliferatives Syndrom, extrakorporale Blutzirkulation, Dysproteinmien, Autoantikrper, etc.). Ursachen erworbener Thrombozytopathien: Medikamente Nichtsteroidale Antiphlogistika (Aspirin,Ibuprofen) [Cyclooxygenase: COX] Tiklopidin [ADP-Antagonismus mit Inhibition der GpIIb/IIIa-Aktivierung] Extrakorporale Zirkulation Verbrennungen Urmie Lebererkrankungen hmatologische Systemerkrankungen CLL Plasmozytom

Mechanisch Toxisch Regenerativ

3.4.4 Thrombozytopenien (Einteilung): Es gibt eine Reihe von Krankheitsbildern, die mit einer Verminderung der Thrombozytenzahl (mild: 50.000 150.000/L; mittelschwer: 20.000 50.000 /L; schwer: < 20.000/L) einhergehen. Allgemein unterscheidet man eine Bildungsstrung oder eine Umsatzstrung vom Thrombozytenverbrauch (z.B. bei Blutungen). Hinsichtlich der tiologie wird die angeborene von toxischen Bildungsstrungen oder von einer immunologisch bedingten Umsatzstrung unterschieden. 3.4.4.1. Idiopathische Thrombozytopenische Purpura (ITP) Die ITP kommt bei Kindern (meist akute ITP) und bei Erwachsenen vor und stellt eine isoliert vorkommende Thrombozytopenie dar, die mit keinen anderen klinischen Ursachen vergesellschaftet ist. Daher stellt die ITP eine Ausschlussdiagnose dar. Sie kann mit oder ohne Splenomegalie vorkommen. Die akute ITP tritt meist bei Kindern nach Infektionen auf und heilt nach lngstens 12 Monaten aus. Bei Thrombozytopenien lnger als 12 Monate spricht man von einer chronischen ITP. Differentialdiagnostisch ist bei der akuten ITP der postoperative akute Thrombozytenabfall bei Blutungen oder die heparininduzierte Thrombozytopenie zu unterscheiden. Akut treten typischerweise Petechien, Hmatome und Schleimhautblutungen auf. Bei der chron. ITP werden Thrombozytenzahlen auch unter 20.000/L oft gut toleriert (Adaptation), die dann meist nur kleine petechiale Einblutungen verursachen.

Labortechnisch knnen neben Alloantikrpern, die gegen thrombozytre oder leukozytre (HLA) Antigene gerichtet sind, auch eine Reihe von Autoantikrpern (z.B. ANA, Antiphospholipid AK) auftreten. Die Thrombozytenfunktio n der ITP ist unterschiedlich und kann vermindert (z.B. bei Autoantikrpern, die gegen spezielle thrombozytre Rezeptoren gerichtet sind) oder bei vorliegenden HLA-Antikrpern (durch Transfusionen oder Schwangerschaften) auch normal sein. Diagnose: Im Knochenmark ist bei ITP die Thrombozytopoese gesteigert. Zustzlich knnen thrombozytre Antikrper (IgG-Typ) nachgewiesen werden, wobei die Ak- Titer unter immunsuppressiver Therapie mit Cortison, Cyclophosphamid, oder einer Kombination von beiden, abfallen knnen. Der therapeutische Wirkmechnismus drfte auf eine Verminderung von thrombozytren Antikrpern zurckzufhren sein. Als weiteren Therapieansatz kann eine Splenektomie vorgenommen werden, die zu einer Verminderung der Thrombozyten Clearance aus dem Blut (durch die Milz) fhrt. Bei Gabe von Immunglobulinen wird eine Blockade des MonozytenMakrophagen-Systems und ein dadurch bedingter verminderter Abbau von AK-beladenen Thrombozyten angenommen werden. Die Thrombozytengabe ist auf vitale Notfallsituationen beschrnkt (cave : Antikrperboosterung). Thrombozytenkontrollen knnen bei der chron. ITP in mehrmonatigen Abstnden ausreichen, bei der akuten ITP sollten sie aber mindestens wchentlich erfolgen. Der Patient sollte ber die Krankheit grndlich aufgeklrt werden (Notfallausweis). Dies gilt hauptschlich fr Vorsichtsmanahmen (z.B. Sportarten mit Verletzungsrisiko meiden) oder der Einnahme von Medikamenten (z.B. Thrombozytenaggregationshemmern). 3.4.4.2 Neonatale Allo-Immunthrombozytopenie (NAIT) Statistisch gesehen weisen 1,4 von 1000 Neugeborenen eine Thrombozytopenie ( bei Neugeborenen bedeutet dies eine Thrombozytenzahl unter 50.000 pro L) auf, wobei bei 50% eine Alloimmunisierung vorliegt. Diese Immunisierung beruht auf einer Alloantikrperbildung der Mutter gegen fetale (vom Vater vererbte) thrombozytre Antigene. Kurz, es handelt sich um eine sog. fetomaternale Inkompatibilitt gegen thrombozytre Alloantigene. Die fetalen Thrombozyten werden daher durch transplazentar erworbene maternale Antikrper (IgG-Typ) gebunden und abgebaut. Die NAIT kann im Gegensatz zur Rhesusinkompatibilitt schon whrend der ersten Schwangerschaft in-utero auftreten. Klinisch imponieren ausgeprgte Geburtshmatome, petechiale Blutungen und Nabelschnurblutungen. Es besteht ein erhhtes Risiko fr intrazerebrale Blutungen (ca. 10%). Post partum knnen die Thrombozyten weiter abfallen (Minimum nach ca. 24 72h). Diagnostisch findet man in der Regel Antikrper gegen das thrombozytre Antigen HPA-1a (knapp 80%) gefolgt von Antikrpern gegen HPA-5b (20%). Jede nachfolgende Schwangerschaft gilt als Risikoschwangerschaft und sollte nur in darauf spezialisierten Zentren betreut werden. Therapeutisch erfolgt die Behandlung mit kompatiblen Thrombozyten (ggf. Spenderselektion erforderlich). Das Mittel der Wahl sind Thrombozyten der Mutter. Die Thrombozyten der Mutter mssen gewaschen und in AB-Plasma resuspendiert werden (Antikrperdepletion). Durch die Gabe von IgG-Immunglobulin kann der rasche Thrombozytenabbau vermindert werden. Die Thrombozytenwerte sollte auch bei initialem Anstieg mind. 4 Wochen kontrolliert werden. Epidemiologisch erfolgt eine Alloimmunisierung gegen HPA-1a in 1:350 Schwangerschaften und fhrt bei 1:1200 Neugeborenen zu einer schweren Thrombozytopenie. 3.4.4.3 Posttransfusionspurpura (PTP) Bei jeder schweren Thrombozytopenie, die ca. 5-15 Tage nach einer Bluttransfusion auftritt (Erythrozytenkonzentrat oder Thrombozytenkonzentrat), muss an eine transfusionsinduzierte Thrombozytopenie gedacht werden. Diagnostisch werden thrombozytre Alloantikrper im Patientenplasma nachgewiesen. Typischerweise erscheint dieses Problem bei Frauen nach Mehrfachschwangerschaften, die bisher nicht transfundiert wurden. Als beweisend gilt der Nachweis von thrombozytren Alloantikrpern gegen HPA-1a (80% der AK). Fr die Abklrung wird daher ein Speziallabor bentigt. Die Komplikation tritt vorzglich bei HPA-1a negativen Personen

auf, wobei vorwiegend (Frequenz > 90%) Frauen nach Schwangerschaften, im Alter von 60 70 Jahren, betroffen sind. Die Therapie der Wahl besteht in der Gabe von Immunglobulinen. 3.4.4.4 Alloimmune Thrombozytopenie 50% der Neugeborenen weisen eine immunologisch bedingte Thrombozytopenie auf (IgG-Antikrper), die keiner spezifischen Ursache zugeordnet werden knnen (Unterschied zur NAIT). Durch AK-Bindung an die Plttchen wird eine erhhte Thrombozyten-Clearance verursacht (erhhte Abbaurate der Thrombozyten). Sollte die Thrombozytopenie durch spezielle leukozytre (HLA) oder thrombozytre (HPA) Antikrper verursacht worden sein, muss dies bei der Konservenauswahl (Thrombozytenkonzentrate, Spendertestung) bercksichtigt werden. 3.4.4.5 Autoimmune Thrombozytopenie Bei Neugeborenen liegen mtterliche Autoantikrper vom IgG-Typ vor, die plazentargngig sind (IgG-Typ), sich an die fetalen Thrombozyten anlagern und zu einer erhhten Abbaurate fhren. Der Antikrpernachweis kann im Zweifelsfall oder falls erforderlich auch aus mtterlichem Serum durchgefhrt werden. Autoimmunthrombozytopenien treten in der Regel bei Mttern mit Autoimmunopathien auf (z.B. SLE, siehe auch ITP). Prediktive Aussagen zum fetalen Thrombozytengehalt sind schwierig, da die mtterlichen Werte nicht mit den Werten der Neugeborenen korrelieren. Therapeutisch wird aktuell entweder immunsuppressiv mit Cortison oder mit einer Immunglobulintherapie behandelt (als Einzeltherapie oder in Kombination). 3.4.4.6 Arzneimittel (AM) induzierte Thrombozytopenie Die AM- induzierte Thrombozytopenie basiert auf einer Bildung thrombozytrer Antikrper (immunogene Umsatzstrung), die durch Medikamente verursacht wurde, oder durch eine direkte toxische Einwirkung (Bildungsstrung) auf Thrombozyten. Bei immunogenen Strungen knnen die durch Medikamentenmetabolismus entstandenen Intermedirprodukte eine AK-Bindung an thrombozytre Antigene induzieren (IgG-Typ an den thrombozytren Fc Gamma-Rezeptor). Man vermutet dabei die Ausbildung eines Komplexes aus dem Arzneimittel und einem thrombozytren Glykoprotein (Wechselwirkung mit GP IIb/IIIa und GP Ib/IX). Derartige Komplexe wurden vorwiegend fr die Medikamente Quinine, Quinidine, Sulfonamide und Ranitidin gefunden (Bildung eines Neoantigens durch AM-Bindung). Typischerweise steht die progrediente Thrombozytopenie in einem zeitlichen Zusammenhang zur Arzneimittelgabe. Die kausale Therapie besteht im Absetzen des urschlichen Medikaments. Die symptomatische Therapie in der Gabe von Thrombozyten. Nach Absetzen des AM kann die Erholung der Thrombozytenbildung frhestens erst nach 3 Tagen beurteilt werden (cave : Beachte die Halbwertszeit des Medikaments). 3.4.4.7 Heparin induzierte Thrombozytopenie (HIT Typ II) Klinisch besteht nach einer kurzfristigen Anwendung (7-15 Tage) von Heparin ein Thrombozytensturz (bis < 20.000/L). Bei vorimmunisierten Patienten kann die Symptomatik bereits in einem krzeren Zeitabstand nach Beginn der Heparintherapie auftreten. Das Problem kann auch nach Anwendung eines niedermolekularen Heparins (LMW-Heparinen) auftreten. Diese Problematik fhrte zu der Empfehlung von engmaschigen Blutbildkontrollen nach Beginn einer Heparintherapie. Urschlich liegt eine direkte Interaktion bzw. Bindung von Heparin an Thrombozyten zugrunde, wobei gerade die hhermolekularen Heparin-Fraktionen (high- molecular weight Heparin) aufgrund der hheren negativen Moleklladung bevorzugt an spezielle Bindungsstellen der Thrombozyten binden knnen und zur vermehrten Thrombozytenaggregation fhren. Daher scheint diese Komplikation bei hhermolekularen Heparinen im Gegensatz zu den niedermolekularen Heparinen (LMW-Heparinen) hufiger aufzutreten. Die dadurch entstehende milde Thrombozytopenie ist jedoch von dem rasch eintretenden Thrombozytensturz zu unterscheiden,

der bei der Anwesenheit von Heparin- induzierten Antikrpern gegen Plttchenfaktor 4 (PF4) auftritt und durch Heparin-PF4 Komplexe verursacht wird. Durch Bindung von AK gegen diese Komplexe an den Fc-Rezeptor von Thrombozyten knnen sich diese Komplexe vergrern und gleichzeitig die Thrombozyten aktivieren. Als Mechanismus wird vermutet, dass nach Freisetzung von PF4 aus den Thrombozyten eine Komplexbildung zwischen den induzierten PF4 Antikrpern, Heparin und dem Heparin-bindenden kationischen PF-4 Protein eintritt, das an Plttchen und Endothel bindet. Dieser sog. trimolekulare Komplex, bestehend aus spezifischen AK (gegen Heparin gerichtet), Heparin und PF4, bindet an den Fc-Gamma Rezeptor auf der Thrombozytenoberflche, wodurch eine weitere Thrombozytenaktivierung erfolgt. Dies kann einer thrombotischen Gerinnungsstrung durch massive Thrombozytenaktivierung mit nachfolgender Thrombozytenaggregation Vorschub leisten. Dadurch unterscheidet sich die HIT brigens auch von anderen medikamenteninduzierten Thrombozytopenien, die ohne thrombotisches Risiko einhergehen. Dies erklrt auch, dass die HIT (Typ II) typischerweise trotz Thrombozytopenie nicht zur Blutung fhrt und im Gegenteil dazu sogar ein stark erhhtes Thromboserisiko besteht (Beinvenenthrombosen, Lungenembolien, auch arterielle Gefverschlsse). Diagnostisch knnen HIT-AK gesucht werden (Screening Test) oder in einem funktionellen Testverfahren mit gewaschenen Thrombozyten, die heparinabhngige Thrombozytenaktivierung durch Patientenserum nachgewiesen werden. Wichtig: Da keines der aktuell zur Verfgung stehenden Testverfahren die HIT mit Sicherheit beweisen kann, ist der klinische Verlauf entscheidend fr die Diagnosestellung und fr therapeutische Konsequenzen. Therapeutisch muss Heparin sofort abgesetzt und im Bedarfsfall durch eine andere Antikoagulation (Heparinoid Daraparoid oder Thrombininhibitor Hiruidin) ersetzt werden (cave : Kreuzreaktivitt der HIT-AK beachten, z.B. Hiruidin). Niedermolekulare Heparine sind aufgrund der hohen Kreuzreaktivitt als medikamentse Alternative zu Heparin ungeeignet. Die HIT Typ I unterscheidet sich durch einen geringeren Thrombozytenabfall (bis 10% des Ausgangswertes), der durch eine direkte Bindung von Heparin an die Thrombozytenmembran erklrt wird (Verkrzung der Halbwertszeit lterer Thrombozyten). Zusammenfassung: bersicht Thrombozytopenie Pathogenese: - Bildungsstrung - Strungen des peripheren Umsatzes - Verteilungsstrungen - Verdnnungseffekt (Massivtransfusion, Blutung) Klinik: - Petechialer Blutungstyp - Verletzungen Ekchymosen

3.4.5 Vasopathien: Die Vasopathien stellen eine heterogene Erkrankungsgruppe mit folgenden Gemeinsamkeiten dar: Die Blutung ist lokal begrenzt und stellt die Folge einer erhhten Gefdurchlssigkeit oder verletzbarkeit dar. Vaskulitiden stellen eine Gruppe entzndlicher Erkrankungen der arteriellen oder vensen Gefwand dar. Die Klassifikation dieser Erkrankungen richtet sich nach der bevorzugten Geflokalisation (Riesenzellarteriitis groe Gefe, Panarteriitis nodosa mittelgroe, viszerale Arterien; Purpura Schnlein- Henoch Vaskulitis allergica der kleinen Gefe; mikroskopische

Polyangiitis nekrotisierende GN). Der Blutungstyp ist oft petechial (punktfrmig, flohstichartig), aber auch Ekchymosen und Hmatome knnen auftreten. 3.4.5.1 Purpura Schoenlein-Henoch Die Purpura Schoenlein-Henoch tritt hauptschlich bei Kindern und jungen Erwachsenen auf und ist meist infektassoziiert (Streptokokken). Pathogenetisch verursacht eine Immunkomplex-Vaskulitis (IgA und Komplement in den Gefen) Petechien auf der Haut. Der Verlauf ist meist gutartig, als Therapie werden bei Bedarf auch Steroide eingesetzt. Die Vaskulitis allergica stellt eine Vaskulitis der kleinen Gefe mit typischer Lokalisation auf der Haut, dem GI-Trakt und den Nierenglomeruli dar. Typ ische Symptomatik: Hautpetechien und Juckreiz mit gelegentlicher Urtikaria. Zustzlich knnen Arthralgien, Arthritiden und Bauchschmerzen (Angina abdominalis) auftreten. Es sind hauptschlich Kinder und Personen unter 21 Jahren betroffen. Das Krankheitsbild tritt meist postinfektis im Kindesalter auf. Die Prognose ist gut keine hmostaseologische Therapie erforderlich. Nur bei schwerer systemischer Beteiligung (Arthritiden, etc.) kann eine antiphlogistische Therapie mit Glukokortikoiden (meist im Erwachsenenalter) indiziert sein. 3.4.5.2 Panarteriitis nodosa Die Panarteriitis nodosa ist eine nekrotisierende Vaskulitis der mittelgroen und der viszeralen Arterien. Die Symptomatik ist bisweilen uncharakteristisch. Am hufigsten sind die Nieren mit einer Glomerulonephritis betroffen (Symptomatik : Hmaturie, Proteinurie). Weitere spezifische Symptome neben Allgemeinsymptomen knnen sein: Myalgien, Hodenschmerz- und schwellung, Livedo reticularis (netzfrmige Zyanose der Haut, marmoriert), Mono- und Polyneuropathien, Aneurysmen und Gefverschlsse. Die Therapie der Wahl ist eine antiphlogistische Therapie mit Glucocortikoiden, ggf. in Kombination mit immunsuppressiven, zytotoxischen Substanzen. Nach einem Gefverschluss (z.B. Apoplex) wird als Sekundrprophylaxe ein Thrombozytenaggregationshemmer verordnet (keine Antikoagulation).

3.4.6 Sonstige vaskulr bedingte hmorrhagische Diathesen: 3.4.6.1 Morbus Rendu-Osler-Weber (selten) ( = Hereditre hmorrhagische Teleangiektasie) Der Morbus Rendu-Osler-Weber stellt eine autosomal dominant vererbte Gefanomalie dar, die durch eine Ausbildung von arterio- vensen Gefmalformationen gekennzeichnet ist. Als klinische Symptomatik treten Epistaxis (Nasenbluten) und auch gastrointestinale Blutungen auf. Die Teleangiektasien sind in der Haut, auf den Schleimhuten und im GI-Trakt lokalisiert. Teleangiektasien sind Erweiterungen der Endstrombahngefe. Beim klinischen Vollbild finden sich Teleangiektasien in der Gesichtshaut, den Lippen, der Zunge und im Nagelbett. Hufig erscheinen Epistaxis und GI-Blutungen. Gefhrlich knnen (v.a. im spteren Lebensalter) arterio-vense Shunts der pulmonalen Strombahn mit resultierenden hmodynamischen Strungen sein. Klinisch wird anhand der Teleangiektasien und der Verteilung der Blutungslokalisation die Diagnose gestellt. Wichtige kapillare Gefgebiete (Gehirn, Lunge und Leber) sollten durch bildgebende Verfahren (z.B. MRT) abgeklrt werden. Therapeutisch kann nur symptomatisch vorgegangen werden. Gelegentlich hilft eine lokale antifibrinolytische Therapie. Hmodynamische arteriovense Shunts knnen durch lokale Embolisation oder chirurgische Resektion beseitigt werden.

3.5 Angeborene Koagulopathien Im Prinzip kann jeder der bekannten Gerinnungsfaktoren von Geburt an mehr oder weniger stark vermindert oder fehlstrukturiert sein. Die angeborenen Koagulopathien sind eher selten, mit einer Prvalenz fr Hmophilie A von ca. 1 : 5000 - 1 : 10.000 (mnnliche Geburten). Die noch seltenere Hmophilie B bildet nur eine n Anteil von ca. 15% aller Hmophiliepatienten. Die Hmophilien A und B stellen X-chromosomal rezessiv vererbte Blutungsleiden dar. Bei der Hmophilie A ist die biologischen Aktivitt des Faktors VIII vermindert. Die Hmophilie B weist eine Verminderung der Faktor IX-Aktivitt auf. In der Regel erkranken Mnner, Frauen sind Konduktorinnen, die auch eine Verminderung der Aktivitt der entsprechenden Gerinnungsfaktoren aufweisen knnen. Die Gene fr Faktor VIII und Faktor IX sind beide am langen Arm des Chromosoms X lokalisiert. Daraus ergibt sich ein geschlechtsspezifisches Vererbungsmuster. 3.5.1 Hmophilie A: Ein isoliert auftretender Faktor VIII-Mangel ist in der Regel angeboren. Davon zu unterscheiden ist die erworbene Hmophilie aufgrund eines immunologischen Inhibitors, die noch seltener auftritt. Als Differenzialdiagnose ist das von Willebrand-Jrgens Syndrom zu beachten, das mit einer kombinierten Verminderung des von Willebrand-Antigens und des Faktors VIII einhergehen kann (siehe Einteilung unten). Klinische Leitsymptome und Diagnostik: Der Laborbefund weist eine Verlngerung der aPTT bei normalem Quick-Wert und einer Verminderung der Faktor VIII-Aktivitt auf. Frauen, die eine Faktor VIII-Mutation als Konduktorin tragen (Nachweis oft nur ge netisch), knnen klinisch vllig unauffllig sein und weisen gelegentlich einen leichten Faktor VIII-Mangel auf. Die Blutungsgefhrdung hngt von der Faktor VIII-Restaktivitt ab. Die Krankheitsmanifestation der hmophilen Kinder tritt oft schon im 3. Lebensjahr auf und wird von den Kinderrzten zuerst erkannt. Folgende Symptome sind typisch: - Gelenkblutungen => hmophile Arthropathie (Blutergelenke) - Blutungen nach Verletzungen, Zahnextraktion, und aus gastrointestinalen Lsionen - Weichteilblutungen: * Muskulatur * Psoas-Blutung ! * Mundbodenblutung ! * Hirnblutung (seltene Blutungsmanifestation, aber hohe Mortalitt) Man unterscheidet anhand der Restaktivitt des Faktors VIII folgende Schweregrade: schwer mittelschwer leicht Subhmophilie mild <1% 1-4% 5 - 15 % 25 50 % 5 - 40%

(Diese Einteilung gilt auch fr die nicht ausgefhrte Hmophilie B) Merke: Der Schweregrad der Hmophilie gibt einen Anhalt ber das Spontanblutungsrisiko. Er ist aber wichtig fr die Dosis-Kalkulation an Gerinnungsfaktorkonzentrat bei geplanter Substitutionsbehandlung. Er ist aber kein zuverlssiger Bewertungsmastab fr das Blutungsrisiko bei einem operativen Eingriff per se.

Die klinischen Konsequenzen fr das Kleinkind knnen gravierend sein. Gelenkblutungen entstehen als Folge von traumatischen Gefschden, wie sie im normalen Bewegungsablauf auftreten. Nach mehrfachen Einblutungen kann also Folge eine Gelenkdeformitt auftreten, die zu einem Langzeitschaden fhrt. Dies gilt es durch die geeigneten therapeutischen Manahmen zu vermeiden. Die Hemmkrperhmophilie wird durch Antikrper gegen einen Gerinnungsfaktor (z.B. Faktor VIII) ausgelst. Dadurch erfolgt eine Hemmung der Funktion des entsprechenden Gerinnungsfaktors. 3.5.2 Therapie der Hmophilie : Grundstzlich stehen fr die Behandlung der Hmophilie sowohl rekombinante, als auch aus Plasmapool hergestellte Prparate zur Verfgung. Die Plasmaprparate sind virusinaktiviert und etwas preiswerter. Therapeutische Prinzipien: Die Dosierung richtet sich nach der Restaktivitt des Gerinnungsfaktors und nach dem Krpergewicht des Patienten. Grundstzlich sollte die Behandlung hmophiler Patienten in einem Behandlungszentrum fr diese Erkrankung erfolgen. Adressen knnen in der Geschftsstelle der Hmophiliegesellschaft erfragt werden (Internet: www.dhg.de). Das Therapiekonzept (hier: fr Hmophilie A) unterscheidet hinsichtlich verschiedener klinischer Situationen folgende Vorgehensweisen: Behandlung der lebensbedrohlichen, akuten Blutung: Gabe von 50 70 E/kg KG Faktor VIII-Konzentrat. Das Ziel ist die Blutstillung und die Normalisierung der Faktor VIIIAktivitt (Kontrolle !). Aufgrund der Halbwertszeit von Faktor VIII (s. Tab. unten) ist eine Substitutionsfrequenz von 2 3 Medikamentengaben pro Tag erforderlich. Als Erhaltungsdosis kann auch eine kontinuierliche Gabe mit ca. 5 E/kg KG pro Stunde (Dosierungsanpassung nach Aktivitt des Gerinnungsfaktors) erfolgen. Bei Gelenk- und Muskelblutungen ist eine Faktor VIII-Restaktivitt von 40% 60% anzustreben, die mit ca. zwei Medikamentengaben pro Tag erreicht werden kann. Eine blutungsvorbeugende Behandlung (z.B. vor OP) wird nach der Gre des operativen Eingriffs festgelegt und sollte mit dem Operateur besprochen werden. Bei Reha-Manahmen ist die Dosierung mit dem verantwortlichen Therapeuten abzustimmen (Dosierungsbeispiel: 20-30 IE/kgKG 3x/Woche).

Merkregel fr die Dosierung eines Konzentrats von Gerinnungsfaktoren :

1 IE Faktorenkonzentrat/kgKG (entspricht dem Faktorengehalt von 1 ml Plasmapool) Anstieg der koagulatorischen Faktorenaktivitt um 1-2 IE (1-2%). Faustformel: Dosis (IE) = KG (kg) x angestr. F.VIII-Anstieg (IE/ml) x 0,5

Der Substitutionserfolg ist durch Einzelfaktorenanalyse vor und nach Konzentratapplikation zu kontrollieren. Entsprechend der Halbwertszeit der Gerinnungsfaktoren (bersicht s.u.) hat die Faktor VIII-Substitution alle 8 - 12 Stunden zu erfolgen. Be i schweren Blutungen bei oder nach groen Operationen sollte die Faktor VIII-Aktivitt vor der nchsten Substitution nicht unter 30% Restaktivitt absinken.

bersicht: Halbwertszeiten der Gerinnungsproteine und Substitutionsziele Fibrinogen 96 - 120 h; Plasminogen 36 - 48 h; Plasmininhibitor: 36 h Faktor II 48 - 60 h ; Faktor V 12 - 15 h ; Faktor VII 1,5 - 6 h Faktor VIII 8 - 12 h; Faktor IX 20 - 24 h ; Faktor X 24 - 48 h v. Willebrand-/ Ristocetin-Co-Faktor 6 - 12 h Faktor XI 60 - 80 h ; Faktor XII 48 - 60 h Faktor XIII 100 - 120 h t-PA 5 min. ; Antithrombin 36 h ; Protein C 1,5 - 6 h ; Protein S 24 - 48 h Blutung Gelenk Weichteile GI-Trakt Faktor VIII (Ziel) 20 40 % 40 60 % 30 60 % Dauer 4 72 h 24 72 h 48 96 h

Lebensbedrohliche Blutung 80 100 % Operationen: Klein Gro 20 40 % 50 80 %

- 14 Tage

2 4 Tage - 21 Tage

(Quelle: Leitlinien der BK, 2003)

Eine verminderte Faktor VIII-Aktivitt kann verschiedene Ursachen haben (Differenzialdiagnose der verminderten Faktor VIII-Aktivitt). Neben der angeborenen Hmophilie kann ein Faktor VIII Mangel auch durch Autoantikrper (Inhibitoren) erworben werden. Bei speziellen Formen des von Willebrand-Jrgens Syndroms (Typ III) kann ebenfalls ein Faktor VIII-Mangel auftreten. Weitere denkbare Ursachen fr den Mangel sind eine Verbrauchskoagulopathie oder eine Verdnnungskoagulopathie (nach Blutungen).

3.6 Von Willebrand-Jrgens Syndrom Im Gegensatz zur Hmophilie, die X -chromosomal vererbt wird, liegt bei der von-WillebrandErkrankung ein autosomal-dominanter oder ein autosomal-rezessiver Erbgang vor. Vielfltige Mutationen im Genom, das fr das von-Willebrand Ant igen kodiert, knnen zu einer Proteinsynthesestrung oder zur Bildung eines funktionell gestrten Proteins (vWF-Molekl) fhren. Mutationen an der Bindungsstelle zwischen Faktor VIII- und vWF-Antigen knnen zu einer verminderten Faktor VIII-Aktivitt als einziger Hinweis auf ein vWJ-Syndrom fhren. Klinisches Bild : Das vWJ-Syndrom ist mit ca. 1% in der Bevlkerung die hufigste Gerinnungsstrung berhaupt (keine Unterschiede bei verschiedenen ethnischen Gruppen). Es treten allerdings selten schwere Formen (z.B. Typ 3) mit einem hmophiliehnlichen Blutungstyp auf. Typisch fr diese Manifestationsform sind gastrointestinale und intramuskulre Blutungen, Gelenkblutungen, Menorrhagien und Epistaxis. Das Auftreten der klinischen Symptomatik ist variabel, kann einen phasenhaften Verlauf nehmen und interindividuell stark schwanken. Ansonsten ist jeder erdenkliche Schweregrad bei dieser Erkrankung mglich, wobei leichte Verlaufsformen mit vielleicht nur einem Blutungsereignis in der Anamnese berwiegen. Schle imhautblutungen, wie beispielsweise Blutungen nach Zahnextraktionen oder starke Menorrhagien, finden sich in der Anamnese gehuft. Die Diagnostik basiert zunchst auf einer Messung der Blutungszeit. Die globalen Gerinnungsteste sind in der Regel unauffllig und zeigen nur bei bestehendem Faktor VIII-Mangel eine verlngerte aPTT.

3.6.1 Von Willebrand Faktor (Antigen): Das von Willebrand Faktor Antigen ist ein Protein mit einer Moleklgre von 309 KD, das auf einem Gen des Chromosoms 12 kodiert wird. Das Protein wird in den Endothelzellen der Gefe und in den Megakaryozyten des Knochenmarks synthetisiert und nach einer Aktivierung (z.B. durch Serotonin, Thrombin und Histamin) des Gerinnungssystems aus Endothelzellen und Thrombozyten freigesetzt. Durch den von Willebrand-Faktor erfolgt eine Anhaftung von Thrombozyten and die subendotheliale Matrix (z.B. Kollagen) nach Gef- bzw. Gewebeverletzung (LigandenRezeptor-Interaktion des vWF und des thrombozytren Gp-Ib-IX-Komplex). Im Plasma liegt das Molekl als multimere Struktur (sog. "vWF-Multimere, Molekulargewicht bis 20 Mio. Dalton) vor. Diese langkettigen Proteine werden in den sog. Weibel-Palade-Bodies gespeichert. Nach Freisetzung ins Plasma werden die Multimere durch spezielle Proteasen in unterschiedlich groe vWF-Multimere gespalten. Diese verschieden groe Multimere knnen in der sog. MultimerenAnalyse nachgewiesen werden (Proteinblot). Fr die exakte Differenzierung verschiedener Subtypen des von vWJ-Syndroms (Typ 2) ist gegenwrtig diese Diagnostik Voraussetzung.

3.6.2 Klassifikation: von Willebrand-Jrgens Syndrom (VWS)


Typ 1: Quantitativer partieller Mangel an vWF Hufigkeit: ca. 70-80%, Vererbung autosomal-dominant. Typ 2: Qualitativer Defekt/Mangel an vWF Hufigkeit ca. 15 - 20 %, Vererbung autosomal dominant oder rezessiv

Typ 2A: Typ 2B: Typ 2M: Typ 2N:

Groe u. mittlere Multimere fehlen Groe Multimere fehlen, Ristocetin-induzierte Plttchenaggregation gesteigert; erhhte Affinitt des vWF zum Glykoprotein Ib/IX der Thrombozyten Abnorme Multimeren Struktur und Zusammensetzung Verminderte Bindungskapazitt des vWF fr FVIII:C (gleicht phnotypisch einer Hmophilie A)

Typ 3: Schwere Form meist mit Faktor VIII Mangel assoziiert Hufigkeit: ca. 1-3% , Vererbung: autosomal-rezessiv; vWF nicht vorhanden oder nur in Spuren nachweisbar.

VWF Mehrfachfunktion Die Funktion des vWF-Antigens besteht in folgenden Reaktionsschritten: 1. Adhsion der (aktivierten) Thrombozyten an subendotheliale Strukturen Vermittlung der Plttchenaggregation ( GP Ib/IX und GP IIb/IIIa); Ristocetin-Cofaktor-Aktivit 2. Thrombozytenaggregation (alternativ zu Fibrinogen an GP IIb/IIIa der Thrombozyten) 3. Komplexbildung mit FVIII und dadurch Schutz von F.VIII vor proteolytischem Abbau

3.6.3 Ursachen des erworbenen von Willebrand-Syndroms: Das erworbene vWJ-Syndrom kann durch folgende Ursachen ausgelst werden: * Medikamente (z.B. Valproinsure), * Lymphoproliferative oder myeloproliferative Erkrankungen * Monoklonale Gammopathien * Hypothyreosen * Herzfehler (z.B. hochgradige Aortenstenose) * Autoantikrper (bei vorher Gesunden) * Allo-AK unter Substitution bei sehr schwerem Typ III VWS 3.6.4 Therapie des vWS (je nach Typ und Schweregrad): In der Regel wird das vWJ-Syndrom mit DDAVP (Vasopressin, Minirin) behandelt. DDAVP stimuliert die Freisetzung des vWF aus den Weibel-Palade Bodies. Daher muss fr die Wirkung von DDAVP eine Restaktivitt bzw. Synthese an vWF vorliegen. Bei Subtypen des vWJSyndroms, wo diese Voraussetzung fehlt, oder bei zu hufiger Stimulation mit der Folge, dass vWF nicht mehr nachsynthetisiert werden kann, ist der Einsatz von Minirin nicht indiziert. Die Medikamentennebenwirkungen und Kontraindikatione n sind zu beachten. Als Substitutionsbehandlung steht im Bedarfsfall ein vWF-haltiges Faktor VIII Konzentrat zur Verfgung. Als Indikationen fr DDAVP wird die milde Hmophilie A und ein vWJ-Syndrom Typ 1 oder Typ 2a angesehen. Die Dosierung von DDAVP besteht in der Gabe von 0,3-0,4 g/kgKG DDAVP i.v., in 0,9%-NaCl-Lsg. (100-200 ml) ber einen Zeitraum von 30-60 min. Therapeutischer Effekt: Durch Gabe von DDAVP erfolgt ein Anstieg von Faktor VIII und vWF (Mobilisierung aus den Speicherpools der Thrombozyten und der Endothelzellen) auf das 2-4 fache, max. 30 - 60 Min. nach der Medikamentengabe. Fr die Wiederholung der DDAVP Gabe wird ein Zeitintervall von mindestens 12 Stunden empfohlen. Dosierung von VWF-haltigem F.VIII-Konzentrat: Bei leichten Blutungen erfolgt eine einmalige Gabe von 30- 50 IE/kgKG des Gerinnungsfaktorkonzentrats (ggf. Wiederholung der Dosis bei lngerer oder persistierender Blutung). Bei schwerer Blutung wird eine Dosierung bis 50 IE/kgKG, und anschlieend 30-50 IE/kgKG des Konzentrats in 12-24 h Abstnden (HWZ VWF/RCoF ca. 8-16 h) bis zur Blutstillung oder bis zum Abschluss der Wundheilung verabreicht. Cave : Der Gehalt an vWF ist in den Plasmaprparaten nicht standardisiert und kann daher schwanken. Nach Arzneimittelgabe ist das vWF-Ag (optional auch Faktor VIII-Aktivitt und Ristocetin Cofaktor) im Blut zu kontrollieren.

3.7 Hemmkrper- (Inhibitor-) Koagulopathie Bei neutralisierende Hemmkrpern handelt es sich um Antikrper, die durch eine Substitutionstherapie erworben werden knnen (z.B. bei Behandlung der Hmophilie A oder B). Diese Form der Erkrankung wird Hemmkrperhmophilie genannt. Dieser hufigeren Form stehen die spontan auftretenden Spontan-Inhibitoren (Autoantikrper) gegenber, die bei beispielsweise bei Autoimmunerkrankungen oder bei Tumoren (paraneoplastisch) auftreten knnen (selten).

Klinisch hinweisend fr eine Hemmkrper-Hmophilie ist eine verzgerte oder ausbleibende Blutstillung trotz Faktorensubstitution. Klinisch: Blutungsgefhrdung ! Im Vorfeld dieser Entwicklung kann bereits eine zunehmende Dosierung oder eine Wiederholung der Faktorensubstitution in krzeren Abstnden einen Hinweis Hemmkrperbildung geben. 3.7.1 Diagnostik: Screening Test: Plasmatauschtest bei fast vollstndigen Fehlen des Gerinnungsfaktors Beweisend ist der Nachweis des Hemmkrpers und die Bestimmung des Hemmkrpertiters nach der Bethesda -Methode (Quantifizierung in BE = Bethesda Einheiten pro ml Plasma). Definiton: 1 BE inhibiert die koagulatorische F.VIII-Aktivitt um 50%.

3.7.2 Therapie der Hemmkrperhmophilie: Die Therapie ist abhngig von Hhe der Hemmkrperkonzentration: 1. Low responder (< 5 Bethesda-Einheiten BE), spontane Rckbildung mglich. 2. High responder (> 5 BE), in der Regel Therapie erforderlich. Bei der Behandlung der Hemmkrper-Hmophilie liegen heute unterschiedliche Behandlungsanstze vor, die in sog. Therapieschemata (z.B. Bonner Schema) kombiniert werden. Bei einem Faktor VIII-Hemmkrper kann entweder mit einer hochdosierten Faktor VIII Therapie oder mit immunsuppressiver Therapie behandelt werden. Mehrere Vorgehensweisen knnen als Behandlung gewhlt werden. Die Induktion einer Immuntoleranz durch eine Hochdosistherapie mit F.VIII-Konzentraten wird vorwiegend in der Pdiatrie mit Erfolg angewendet. Die Immunmodulation/Immunsuppression besteht in einer Immunglobulingabe in Kombination mit immunsuppressiver Therapie (z.B. Corticosteroiden und Cyclophosphamid).

3.8 Erworbene Koagulopathien Unter erworbenen Koagulopathien versteht man plasmatische Gerinnungsstrungen, die durch folgende Ursachen ausgelst werden knnen: - Vitamin K- Mangel (Mangel der Faktoren II, VII, IX, X) - Orale Antikoagulation mit Kumarinderivaten - Antikoagulation mit Standardheparin, LMW-Heparin, Hirudin - Therapie mit Cephalosporinen der 3. Generation - Leberfunktionsstrungen - Asparaginasebehandlung - Multifaktorielle Hmostasestrung bei Schock, Sepsis, Multitrauma (z.B. Verdnnungskoagulopathie) - Verbrauchskoagulopathie (disseminierte intravasale Gerinnung, DIC)

3.8.1 Diagnostische und therapeutische Prinzipien bei Koagulopathien: Folgende Vorgehensweise hat sich fr die Spezifizierung einer Koagulopathie bewhrt. Diagnostische Abklrung zur Feststellung der Art des Faktorenmangels (z.B. FVIII-, FIX-, vWFMangel, Faktor VII-Mangel, etc.). Anhand der festgestellten Faktor-Restaktivitt erfolgt die Einstufung des Schweregrads der Koagulopathie (in leicht, mittel oder schwer < 5%). Durch den Plasmatauschtest kann ein Inhibitor eines Gerinnungsfaktors ausgeschlossen werden. Vor elektiven operativen Eingriffen ist die Hhe und Zeitdauer der voraussichtlich erforderlichen Substitutionsbehandlung zu ermitteln. Schlielich erfolgt die Auswahl des geeigneten Substitutionsmittels und Einsatz unter therapeutischer Verlaufskontrolle der Faktorenrestaktivitt. Bei erworbenen Koagulopathien ist in erster Linie die Grunderkrankung mit zu bercksichtigen und zu behandeln. Besteht eine Darmerkrankung, so kann eine Gerinnungsstrung durch eine Resorptionsstrung von Vitamin K zu einer Verminderung der Proteinsynthese der Vitamin K abhngigen Gerinnungsfaktoren fhren. Die Entscheidung der geeigneten Substitutionstherapie, der Gabe eines gefrorenen Frischplasmas (GFP), eines komplexen Plasmaderivates (PPSP) oder eines Einzelfaktorkonzentrates hngt entscheidend von der Art der Gerinnungsstrung ab. Bei einer Verdnnungskoagulopathie sind in der Regel alle Gerinnungsfaktoren vermindert (verdnnt) und hier ist die Gabe eines Gerinnungsprodukts, das alle Gerinnungsproteine in einem physiologischen Verhltnis beinhaltet gerechtfertigt. Aufgrund der unterschiedlichen Halbwertszeit der einzelnen Gerinnungsfaktoren muss jedoch nach einigen Stunden bereits eine genauere Analyse der Einzelfaktoren erfolgen, um die Faktoren zu substituieren, deren Aktivitt bereits abgenommen hat. Bei einem isolierten Gerinnungsdefekt (z.B. Faktor VIII Mangel), z.B. bei der Hmophilie A oder bei einem von Willebrand Syndrom, mssen ab einem bestimmten Ausma des Faktorenmangels Einzelfaktorenkonzentrate verabreicht werden. Die Frequenz der Gabe hngt von der Blutungssituation und von der Halbwertszeit des Gerinnungsfaktors ab. 4. Therapie mit Plasmaderivaten 4.1 Die wichtigsten Plasmaderivate Aus gepooltem Frischplasma werden die folgenden Plasmaderivate hergestellt: Albumin, Immunglobuline, Gerinnungsprparate (z.B. Faktor VIII, Faktor IX, Prothrombinkomplex/ PPSB, Fibrinkleber, Antithrombin, auch Protein C und S) und Fibrinolytika die gebruchlichsten Plasmaderivate dar. Gerinnungsfaktorenkonzentrate dienen der Behandlung oder Verhtung von Blutungen oder von Thromboembolien, wenn ein Mangel an einem oder mehreren Gerinnungsfaktoren vorliegt. Sie werden aus Spenderplasma (Plasmapool) oder gentechnisch (rekombinant) he rgestellt und enthalten einen oder mehrere Gerinnungsfaktoren in hochreiner Form. Gefrorenes Frischplasma (GFP aus Plasmapool) wird bei Faktorenmangelzustnden eingesetzt, fr die kein eigenes Konzentrat zur Verfgung steht. Es enthlt sowohl prokoagulatorische, als auch inhibitorische Gerinnungsfaktoren in einer physiologischen Konzentration (ist also im Gegensatz zu Einzelfaktorenkonzentrate nicht angereichert) und wird fr die Substitutionstherapie bei Blutungen zur Erhaltung des hmostaseologischen Gleichgewichts eingesetzt. Fr alle genannten Prparate besteht nach dem Arzneimittelgesetz (AMG) eine Chargendokumentationspflicht. Weiterhin unterscheidet man die Faktorenkonzentrate noch nach ihren Eigenschaften. Es bestehen qualitative Unterschiede hinsichtlich der Reinheit. Hoch gereinigte Prparate enthalten den gewnschten Faktor in hoher Konzentration ohne weitere Begleitproteine (z.B. monoklonal

gereinigt oder rekombinant hergestellt). Dabei ist es zulssig, dass geringe Mengen anderer Proteine n och vorhanden sind (z.B. von Willebrand-Faktor im Faktor VIII-Konzentrat). Konzentrate von mittlerem oder intermedirem Reinheitsgrad enthalten zustzliche Faktoren in noch wirksamer Form und auerdem weitere Proteine (Hmolysine oder Immunglobuline). Komplexe Faktorenkonzentrate enthalten mehrere Gerinnungsfaktoren (PPSB, Faktor VIII-/vWF Konzentrat). In diesen Konzentraten knnen Heparin, Antithrombin oder andere zustzliche Wirkstoffe enthalten sein (siehe Packungsbeilage). Der Gehalt an den spezifischen Inhaltsstoffen wird in Internationalen Einheiten (I.E.) pro mL Ampulleninhalt angegeben. Die spezifische Aktivitt des Gerinnungsfaktors ist definiert als I.E. des Faktors pro mg Protein. Als Stabilisatoren werden diesen Prparaten oft Albumin und Glukose beigesetzt. Als Virusreduktionsverfahren wird entweder die Flssig-Hitze-Inaktivierung, die TrockenDampf-Inaktivierung, oder das Solvent-Detergent-Verfahren (= SD-Verfahren) eingesetzt. Zur weiteren Reduktion von Viren wird entweder die Filtration (z.B. Nanofiltration) oder Reinigungsverfahren (z.B. Chromatographie) eingesetzt. Die Plasmafraktionierung stellt ein Verfahren zur Abscheidung (Fraktionierung) und Anreicherung von Gerinnungsfaktoren, Albumin und Immunglobulinen dar. Ausgangsprodukt fr den Fraktionierungsprozess bildet gefrorenes Frischplasma (GFP). Durch Przipitation (= Ausfllung), eine der ltesten Methoden (Kltefllung), entsteht das sog. Kryoprzipitat, das Faktor VIII, vWF und Fibrin enthlt. Die Przipitation ntzt die Lslichkeitsunterschiede der hydrophilen und hydrophoben Proteine in einem Proteingemisch. Es kommen verschiedene Fllungsmittel zum Einsatz (z.B. Salze, Lsungsmittel, Metallionen), die nicht zur Denaturierung der Proteine fhren drfen und sich wieder leicht entfernen lassen (z.B. durch Dialyse). Zur Proteinreinigung werden sog. Adsorptionsverfahren eingesetzt. Die adsorbierten Proteine werden durch nderung der Ionenstrke und/oder des pH Wertes wieder eluiert. Hierbei mssen verfahrensspezifisch verschiedene Parameter genau aufeinander abgestimmt werden (z.B. Adsorptionsmittel: Aluminiumhydroxid). Aufgrund der bertragung des HI-Virus und der Hepatitis-Viren (Hepatitis B und Hepatitis C ) durch Plasmaprodukte entwickelte sich in den letzten Jahrzehnten eine Differenzierung und Spezialisierung virusinaktivierender Verfahrensschritte. Die Pasteurisierung als frhes Verfahren (ab 1948) besteht in einer Erhitzung des Produkts ber mehrere Stunden (z.B. 10 Std. bei 60C), ggf. mit Zusatz v on Stabilisatoren (z.B. Caprylat). Dadurch konnten bereits in den 70er Jahren virussichere Albuminprparate hergestellt werden. Grundstzlich unterscheidet man physikalische (z.B. trockene Hitze, Dampf, Ultrakurzzeiterhitzung) von physikalisch-chemischen Kombinationsverfahren (z.B. Bestrahlung mit -Propiolacton UV-Licht, Solvent- Detergent-Verfahren mit Trialkylphosphaten und Triton-X, Phenothiazinfarbstoffe). Beim SD-Plasma, das breite Anwendung findet, wird verfahrenstechnisch nur der Anteil von Viren mit Lipidhlle abgettet; hllenlose Viren (z.B. Hepatitis A, Parvovirus B 19) werden dadurch nicht inaktiviert. Die Virussicherheit erhht sich dann nur noch durch die geeignete Spenderauswahl. Die Produkte werden mit Nukleinamplifizierungs- (NAT-) Verfahren auf humanpathogene Viren (HIV, HBV, HCV, HAV, Parvoviren) getestet. Durch die Auswahl der geeigneten Blutspender, die Testung der Plasmaprodukte mit der NAT (z.B. PCR) auf humanpathogene Viren und die Anwendung von Virusinaktivierungsverfahren gewhrleistet heute eine hohe Virussicherheit der Plasmaderivate.

4.2 Auswahl und Dosierung des geeigneten Plasmaderivats Faktorenkonzentrate werden bei Blutungen und bestehendem Faktormangel als Gerinnungstherapie oder zur Prophylaxe bei Faktormangel (z.B. vor Operationen) eingesetzt. Faktorenkonzentrate werden dabei intravens als Bolus oder als Kurzinfusion verabreicht. Fr die korrekte Dosierung sind folgende Kenntnisse erforderlich: 1. Kenntnis der fr die jeweilige Blutungssituation und lokalisation erforderliche Plasmakonzentration des Gerinnungsfaktors. 2. Die Dosierung und der zeitliche Abstand der Substitutionstherapie richtet sich nach der Halbwertszeit des Gerinnungsfaktors. 3. Bei angeborenen Faktorenmangel sollte ein Behandlungsplan vorliegen. 4. Vermeidung von Fehlern in der Pranalytik (Abnahme und Lagerung der Blutprobe), damit die korrekte Aktivitt des Gerinnungsfaktors gemessen wird. Ansonsten sind folgende weitere berlegungen vor einer Gerinnungstherapie zu treffen: 1. Steht ein geeignetes Medikament zur Behandlung des Faktorenmangels (Alternative) zur Verfgung? (z.B. DDAVP bei von Willebrand-Jrgens Syndrom). 2. Einsatz von Einzelfaktoren oder eines Prparats aus verschiedenen Einzelfaktoren (Faktor VIII Prparat vs. Kombination von Faktor VIII und vWF). 3. Einsatz eines rekombinanten Gerinnungsfaktor Einzelprparats (Verfgbarkeit, Virusfrei). 4. Prparat aus einem humanen Plasmapool (Zusammensetzung an verschiedenen Gerinnungsfaktoren, Qualitt des Prparats, Kosten).

4.3 PPSB (Prothrombinkomplex) Konzentrat (Beispiel) = Prothrombin (II), Proconvertin (VII), Stuart-Faktor (X), Antihmophiler Faktor B (IX) (Vit.-K-abhngige Faktoren sind die Gerinnungsfaktoren II, VII, IX, X, inkl. der Proteine C, S und Z) 4.3.1 Prinzipien der PPSB-Anwendung : Bei PPSB handelt es sich um ein Plasmaderivat, in dem spezielle Gerinnungsfaktoren (s.o.) angereichert sind, die sich zur Behandlung akuter Blutungen eignen. Da dieses Prparat das hmostatische Gleichgewicht stark zur thrombophilen Seite verschiebt, knnen bei Einsatz des Medikaments Nebenwirkungen auftreten, die zu bercksichtigen sind. Fr die Anwendung von PPSB sollte daher folgendes beachtet werden: - Gabe nur bei erwiesenem Mangel an Prothrombinkomplex (beachte: Nebenwirkungen) - Bei Vitamin K Mangel und Indikation fr PPSB ist Vitamin K gleichzeitig zu geben. - PPSB Gabe bei schwerer Leberinsuffizienz nur dann, wenn die Gabe von GFP alleine nicht ausreicht. - Antithrombin Gabe: Anhebung des AT III Spiegels auf 80 120% (Heparin-Zusatz). - Erstdosis: 20 I.E. kg/KG (Ausnahme, bei bedrohlicher Blutung: 40 I.E. kg/KG) - Cave: Bei wiederholten Gaben ist mit Kumulation einzelner Faktoren II + X zu rechnen. 4.3.2 Risikomindernde Manahmen bei der PPSB-Gabe: Gleichzeitig low dose Heparinisierung (Ausnahme: lebensbedrohliche Blutungen, ZNS-Blutungen) Ausgleich eines Antithrombin-Mangels bei Leberinsuffizienz (AT mind. 80%) Antifibrinolytika und Heparin- neutralisiernde Substanzen (z.B. Protamin) nicht gleichzeitig geben

F.II- und F.X-Spiegel kontrollieren, wenn PPSB ber mehrere Tage gegeben wird. 4.3.3 PPSB Mgliche Nebenwirkungen: Thromboembolien (tiefe Venenthrombosen, Pulmonalembolien, arterielle Thrombosen einschlielich akuter Myokardinfarkt), DIC, allergische Reaktionen, anaphylaktische Reaktionen, HIT II, Induktion von Inhibitoren gegen Gerinnungsfaktoren, die bertragung transfusionsmedizinisch relevanter Viren, z.B. HIV, HBV, HCV ist nicht vollstndig auszuschlieen (Plasmaderivat aus einem Plasmapool).

4.4 Berechnung der Faktorenkonzentration (Applikationsdosis) Der Gehalt an Gerinnungsfaktoren wird meist in internationalen Einheiten (I.E. oder I.U.) angegeben. 1 Einheit ist als diejenige Aktivitt definiert, die in 1 mL Frischplasma (Spenderpool) enthalten ist. Diese Einheit entsprche dann einer Aktivitt dieses Faktors von 100%. Dementsprechend wrden 0.8 I.E. einer Aktivitt von 80% entsprechen. Die Messung der incremental recovery eines Gerinnungsfaktors erfolgt aus einer Blutprobe, die meist 1 Stunde nach Medikamentengabe vom Patienten entnommen wird. Die Berechnung der bentigten Menge an Gerinnungsfaktor kann aus der Beobachtung im klinischen Alltag berechnet werden, dass nach Gabe von 1 I.E. Gerinnungsfaktor pro kgKG ein Anstieg (= incremental recovery) um 1 2% erfolgt. Aufgrund individueller Faktoren kann der tatschliche Anstieg nach Messung der Gerinnungsfaktoraktivitt zwischen 50% und 100% des berechneten Anstiegs liegen. Daher ist eine Kontrolle nach Substitutionstherapie unerlsslich. Bei Blutungen wird zustzlich noch Gerinnungsfaktor verbraucht, so dass neben der klinischen Kontrolle (Ziel: Blutstillung) die Laborkontrolle erforderlich ist.

5. Thrombophile Diathesen 5.1 Thromboseentstehung 5.1.1 Virchow Trias: Grundlage der Entstehung einer Thrombose bzw. einer Phlebothrombose (tiefe Venenthrombose) ist das Zusammenwirken von drei Faktoren, die nach ihrem Entdecker Rudolf Virchow (1856) benannt wurden. Als Voraussetzung fr die Thromboseentstehung gelten daher Vernderungen an der Gefwand (z.B. Arteriosklerose, Vasculitis), Vernderungen der Strmungsgeschwindigkeit des Blutes (z.B. durch Stase hervorgerufener rtlicher Sauerstoffmangel Hypoxie mit Endothelzellschdigung, durch Stase bedingte Anreicherung prokoagulatorischer Faktoren), und eine Vernderungen in der Zusammensetzung des Blutes (Rheologie). 5.1.2 Thrombusentstehung im vensen System: Der Gerinnungs- oder Fibrinthrombus (roter Thrombus) - entspricht dem Vollblutgerinnsel. Es entsteht vor allem in Gebieten langsam strmenden Blutes (Stasebezirken). Klinisch entsteht die sog. Venenthrombose, die sich beispielweise als tiefe Bein- oder Beckenvenenthrombose manifestieren kann. Abgehende Thromben knnen zu sekundren Embolien fhren (z.B. Lungenembolie). Bestehen weiterhin Restverschlsse im vensen System, so kann als Sptfolge ein postthrombotisches Syndrom entstehen. Bei chronischen Perfusionsstrungen kann auch ein Ulcus cruris (offenes Bein Geschwr am U-Schenkel) auftreten. Strungen des

Gerinnungssystems im Sinne einer sog. Hyperkoagulabilitt, die genetisch bedingt oder durch ein Fehlen von Inhibitoren verursacht werden knnen, begnstigen diese Entwicklung. 5.1.3 Thrombusentstehung im arteriellen System: Als hufigste Ursache arterieller Thrombosen gelten arteriosklerotische Vernderungen der Gefwand in unterschiedlichen Organsystemen (z.B. Koronar-, Intrazerebralarterien). Initmaschden der Gefwand (arteriosklerotischer Plaque) fhren zum Verlust antithrombotischer Eigenschaften und zur Ablagerung von Thrombozyten, sog. Abscheidungsthromben von Thrombozytenaggregaten (weier Thrombus). Anschlieend entsteht ein Gerinnungsthrombus aus Fibrin mit eingeschlossenen Erythrozyten und Leukozyten. Klassische Risikofaktoren der Arteriosklerose sind Hypertonie, Strungen des Lipidstoffwechsels, Stoffwechselerkrankungen (z.B: Diabetes mellitus), Adipositas, exogene Faktoren (z.B. Rauchen). Einige weitere Faktoren scheinen in Zusammenhang mit einem erhhten Thromboserisiko zu stehen, eine Erhhung des Fibrinogens, der D-Dimere und des Homozysteins. Der Thrombus kann die Blutversorgung in den nachgeordneten Gefgebieten kritisch einschrnken (Ischmie).

5.2 Thrombophilie Definition: Vernderungen des Hmostasesystems, die mit einem erhhten Thrombose- und Thromboembolie Risiko einhergehen. Sie wird auch thrombophile Diathese genannt ( = abnorme Thromboseneigung, Gegenstck zur hmorrhagischen Diathese). Die Prvalenz ist ca. 2 - 5 mal hufiger als die hmorrhagische Diathese (1:2500 - 1:5000). bersicht angeborener thrombophiler Strungen:(ausgewhlte Beispiele) 1. Faktor V Leiden Mutation (G1691A) 2. Prothrombin Mutation (G20210A) 3. Antithrombin Mangel 4. Protein C Mangel 5. Protein S Mangel Beispiele fr ein angeborenes thrombophiles Risiko: Ursache F.V Leiden heterozygot F.V Leiden homozygot Prothrombinmutation G20210A heterozygot Prothrombinmutation G20210A homozygot AT-Mangel Typ I heterozygot PC-Mangel heterozygot PS-Mangel heterozygot Prvalenz* 5-10% 0,05-0,5% 1-3% 0,01% < 1% (0,02-0,2) <1% (0,2-0,8) ? (0,7-1,0) Thrombophile Risikosteigerung Ca. 8 fach Ca. 80 fach 2-3 fach 50 (100) fach > 10 fach Ca. 10 fach Ca. 10 fach

Wann ist der Verdacht auf eine angeborene Thrombophilie-Ursache gegeben? Aus der Gerinnungsanamnese lassen sich die entscheidenden Hinweise fr mgliche Ursachen einer Thrombose erkennen. Eine spontan auftretende Thrombose (aus heiterem Himmel), die

ohne mgliche (exogene) Auslser (z.B. Trauma, Immobilisation, strogene) auftritt, spricht eher fr eine genetische Ursache. Meist findet sich hinsichtlich Thrombosen dann auch eine positive Familienanamnese. Weitere Hinweise sind beispielsweise: - Vense Thrombose < 45. Lebensjahr - Familire Thromboseneigung (positive Familien-Anamnese in der Verwandtschaft 1. Grades)* - Spontan-Thrombose ohne erkennbaren Anlass - Ungewhnliche Rezidivneigung venser Thrombosen - Ungewhnliche Thromboselokalisation: * Mesenterialvenen-, Milzvenen-, Pfortaderthrombose * Zerebrale Sinusvenenthrombose - Kombination venser und arterieller Thrombosen - Sondersituationen oder spezielle Symptomatik: * Kumarin-Nekrose * Neonatale Purpura fulminans

Beispiele erworbener Thrombophilie-Ursachen Thrombosen aufgrund eines erkennbaren Auslsers, bei negativer Familienanamnese, lassen sich meist nicht mit einem genetischen Risiko begrnden. Folgende Ursachen knnen dafr verantwortlich sein: - Vorangegangene Thrombose (Gefvernderungen, Reststenosen) (z.B. PTS = postthrombotisches Syndrom) - Operationen (besonders an Knie- und Hftgelenk, groe Bauch- und Thoraxchirurgie) - Immobilisation, langes Sitzen mit angewinkelten Beinen (Reisethrombose,Sitzthrombose, Blutstase) - Hheres Alter (zunehmende Gefvernderungen), - Exsikkose (erhhte Blutviskositt) - Adipositas (Fettleibigkeit) - Ovulationshemmer (strogenhaltig) - Rauchen (Nikotin) - Schwangerschaft (strogenwirkung) und Wochenbett (Immobilisation) - Entzndliche und infektise Prozesse (Fibrinogenerhhung, Thrombozytenaktivierung) Es besteht natrlich auch die Mglichkeit, dass bei einem genetischen thrombophilen Risiko, das in heterozygoter Anlage vorliegt, Thrombosen erst durch zustzlich vorhandene erworbene Risiken auftreten. Grundstzlich knnen auch einige der genannten angeborenen thrombophilen Strungen (z.B. Antithrombinmangel, Mangel an Protein C und S oder eine Resistenz gegen aktiviertes Protein C ) durch Krankheiten erworben werden. Im Gegensatz zu den angeborenen Mangelzustnden treten die erworbenen Strungen dann im Rahmen spezieller Krankheitsbilder auf (z.B. Verbrauchskoagulopathie bei schweren Infektionen). Diese Mangelzustnde mssen dann vor dem Hintergrund des gesamten Krankheitsbildes beurteilt und behandelt werden.

5.3 APC Resistenz (= Resistenz gegen aktiviertes Protein C) / Faktor V Leiden 5.3.1 Historisches: Die Resistenz gegen aktiviertes Protein C (kurz: APC - Resistenz) wurde erstmals 1993 vom schwedischen Arzt DAHLBCK in Malm beschrieben, nachdem er bei Patienten mit erhhter Thromboserate ein Ausbleiben einer Verlngerung der Gerinnungszeit nach APC-Zugabe fand. Aktiviertes Protein C ist ein Inhibitor der Gerinnungskaskade. 1994 entdecken BERTINA et al. in dem hollndischen Ort Leiden, dass > 90% der Flle mit APC-Resistenz durch Punktmutation im Faktor V - Gen verursacht werden (Faktor-V-Leiden). Bei ca. 5% der Patienten mit APC-Resistenz findet man keine genetische Ursache. 5.3.2 Genetik des Faktor V Leiden: Die Anlage wird autosomal dominant vererbt, wobei die heterozygote Ausprgung, die mit einer Erhhung des Thromboserisikos um den Faktor 5 10 hufiger in der Bevlkerung anzutreffen ist (ca. 2 15%). Ein wesentlich hheres Thromboserisiko besteht, wenn die Erbanlage homozygot auftritt (ca. Faktor 80). Die Frequenz des Auftretens dieser Anlage ist aber gering (ca. 0,04%). Bei Kombination verschiedener genetischer und erworbener Risikofaktoren potenziert sich das Gesamtrisiko, an einer Thrombose zu erkranken. Pathogenese: Die APC Resistenz wird durch eine Punktmutation (Nukleotidposition 1691 (G1691A), Ersatz von Guanin durch Adenin) auf dem Exon 10 des Faktor V -Gens (1q23) ausgelst. In der Folge wird ein verndertes Faktor-V-Molekl synthetisiert (Ersatz der AS Arginin durch Glutamin in Position 506 der Polypeptidkette (R506Q, bzw. A506G), Faktor V:506, das auch die Kofaktorfhigkeit fr die Inaktivierung von Faktor VIII verliert. Die proteolytische Wirkung von aktiviertem Protein C (APC, Inhibitor) gegenber Faktor V ist um etwa Faktor 10 herabgesetzt, da APC die Spaltstelle im aktivierten Faktor V-Molekl nicht mehr erkennt, und folglich die Faktor V Aktivitt erhalten bleibt (erhhte Bildung von Thrombin). Eine von 3 Spaltstellen fr APC am Faktor V-Molekl ist falsch gebaut. Strukturelle Vernderung des Faktor-V-Molekls macht es resistenter gegenber APC, daher die Bezeichnung APC-Resistenz. Die prokoagulatorischen Eigenschaften von Faktor V sind durch die Mutation nicht herabgesetzt, wodurch sich das Gleichgewicht der Gerinnung des Betroffenen zugunsten der prokoagulatorischen Seite verschiebt.

5.3.3 Kombination von F.V - Leiden mit anderen thrombophilen Risikofaktoren: Generell entsteht ein erheblicher Anstieg des Thromboserisikos, wenn angeborene und erworbene bzw. verschiedene Risiken aufeinandertreffen. Beispiele: strogen- haltige Pille + F.V-Leiden (heterozygot) Risikoerhhung ca. 30-fach strogen- haltige Pille + F.V-Leiden (homozygot) Risikoerhhung ca. 200- fach Pille (strogen) allein ca. 3-4-fach F.V-Leiden (heterozygot) allein ca. 5-10-fach F.V-Leiden (homozygot) allein ca. 80- fach

5.4 Prothrombin Mutation (G20210 A) 5.4.1 Bedeutung der Prothrombin Mutation: 1996 wurde von Poort et al. eine Punktmutation im Prothrombin- Gen (G20210A) nachgewiesen. Die Prothrombin- Genmutation stellt einen weiteren angeborenen Risikofaktor fr eine Thrombophilie dar. Die Frequenz dieser Genmutation in der europischen Bevlkerung ist gering (ca. 12%). Auerdem ist das Risiko fr eine Thrombose bei isoliertem Auftreten relativ gering (Risiko ca. 2 6 fach). Es steigt jedoch erheblich an, wenn weitere genetische oder externe thrombophile Risikofaktoren hinzukommen. Vorkommen: - berwiegend heterozygot, nur 0,01% homozygot - Prvalenz 2,8% (2-4%) heterozygot - Thrombosekollektiv: 5-18% positiv fr diese Mutation

5.4.2 Molekularbiologie: Eine Punktmutation fhrt zum Austausch von Adenin gegenber G uanin in Position 20210 der 3codierenden Sequenz des Prothrombin-Gens (G20210AMutation) auf dem Chromosom 11p11q12. Die Mutation fhrt zu einem erhhten Prothrombin (= Faktor II) Spiegel im Blut (ca. 120% Faktor II Aktivitt), der mit einem erhhten Thromboserisiko einhergeht. Durch die erhhte Prothrombinaktivitt wird vermehrt Thrombin gebildet und das hmostatische Gleichgewicht auf die prokoagulatorische Seite verschoben.

5.4.3 Klinik: Tritt in der Anamnese eine Thrombose vor dem 40. Lebensjahr auf, wurden bereits in der Jugend arterielle oder vense Thromboembolien festgestellt, sind in der Familie ebenfalls weitere derartige Erkrankungen bekannt, dann besteht ein Anlass, genetische Marker zu untersuchen. Weitere klinische Hinweise fr ein angeborenes thrombophiles Risiko sind: Wiederholt aufgetretene Thromboembolien, ggf. an ungewhnlicher Lokalisation, nach Einnahme von Ovulationshemmern oder im Wochenbett. Diagnostisch sind neben der Gentypisierung auch eine Bestimmung der Faktor II (Prothrombin) Aktivitt anzuraten. Bei Einnahme von strogenhaltigen Ovulationshemmern steigt das thrombophile Risiko bei Vorliegen einer Prothrombin (G20210A)-Mutation in heterozygoter Ausprgung um den Faktor 16 an. B ei heterozygoten Merkmalstrgern besteht ein 2-3-fach hheres Thromboserisiko (Rezidivrisiko ist nicht unbedingt erhht). Bei homozygoten Merkmalstrgern (Erstbeschreibung 1997) liegt ein deutlich hheres Risiko vor (50-100-fach hheres Thromboserisiko). Bei Zusammentreffen einer Faktor-V-Leiden-Mutation und einer G20210A-Mutation kommt es zur Vervielfltigung des Thromboembolierisikos.

5.5 Antithrombin-Mangel 5.5.1 Bedeutung des Antithrombin Mangels: Antithrombin stellt den wichtigsten Inhibitor der Blutgerinnung dar, da es nicht nur Thrombin (zentrales Enzym der Gerinnung) sondern eine ganze Reihe weiterer Gerinnungsenzyme (z.B. die Faktoren Xa, XIa, XIIa und IXa inaktiviert). Ein Antithrombinmangel fhrt daher zu einer entscheidenden Verschiebung des hmostaseologischen Gleichgewichts zur prokoagulatorischen Seite. Bereits eine geringe Verminderung des Antithrombinspiegels kann daher Thrombosen verursachen (z.B. eine subnormale Antithrombinkonzentration zwischen 40%70%). Antithrombin (AT III) gehrt biochemisch zur Gruppe der Serpine, die ihre Enzyme irreversibel hemmen (sog. Suizid-Substrate). Die normale Serumaktivitt von AT III betrgt ca. 80 120 %. Die Antithrombinaktivitt kann unter der Einnahme von strogenen um bis zu 10% abfallen, ist in der Regel whrend der Schwangerschaft nur gering vermindert und bleibt bei zunehmendem Alter konstant. 5.5.2 Klinik des angeborene Antithrombinmangel: 1965 Erstbeschreibung des angeborenen heterozygoten Antithrombin-Mangels (autosomale Vererbung) durch EGEBERG bei Mitgliedern eine r Familie in Norwegen. 1989 erste Kasuistik mit einem angeborenen, homozygoten AT-Mangels bei 2 Kindern (schwerste vense und arterielle Thrombosen bei Geburt die Kinder berlebten nur wenige Tage). Man unterscheidet grob zwei Typen des Antithrombinmangels: Bei Typ I sind die Antithrombinaktivitt und Proteinkonzentration (immunologische Bestimmung) gleichermaen vermindert. Bei Typ II ist die Antithrombinaktivitt alleine vermindert bei einer gleichbleibenden oder sogar erhhten Antithrombinkonzentration im Plasma. Der angeborene AT-Mangel geht mit einer hohen Thromboembolie-Prvalenz von mehr als 50% einher. Es handelt sich meist um einen heterozygoten Defekt, der mit einer durchschnittlichen Antithrombinaktivitt von ca. 50% einhergeht. Der homozygote AT Mangel ist mit dem Leben nicht vereinbar. Bei den meisten Patienten mit heterozygotem AT Mangel treten Thromboembolien bereits zwischen dem 15. und 30. Lebensjahr auf (Manifestation als tiefe Beinvenenthrombosen und Lungenembolien). Bei atypisch lokalisierten Thrombosen (Mesenterialvenen, Hirnvenen) ist ebenfalls an einen AT Mangel zu denken. Nicht jede Person mit AT-Mangel muss eine Thrombose bekommen; es gibt erhebliche familire Unterschiede. Einige klinische Verlufe sind hinweisend fr einen Antithrombinmangel. Typisch ist das Auftreten von Thrombosen bereits vor dem 50. Lebensjahr (80% der betroffenen Patientengruppe ist bereits an mindestens einer Thrombose erkrankt). Die Prvalenz an einem thromboembolischen Ereignis zu erkranken, liegt bei Patienten mit angeborenem AT-Mangel bei 50 60%. Ein Grossteil der Patienten erkranken bereits zwischen dem 15. und 30. Lebensjahr, wobei fast die Hlfte der Thromboembolien spontan auftreten. Whrend der Schwangerschaft ist die Thromboserate besonders hoch (40 70%), ebenso im Wochenbett. Hufigste Manifestation der Thrombose sind die tiefen Beinvenen, gefolgt von Lungenembolien.

5.5.3 Klinik des erworbenen Antithrombinmangels: Der erworbene Antithrombinmangel hngt mageblich von der zugrundeliegenden Erkrankung ab. Folgende Ursachen sind mglich (Beispiele nach Gruppen geordnet):

Synthesestrung: - Lebererkrankung mit einer verminderten Proteinsynthese. Thrombosen sind eher selten, da auch andere Gerinnungsfaktoren vermindert sind. Das hmostaseologische Gleichgewicht liegt auf einem niedrigeren Niveau (mit einer niedrigen Restaktivitt der Gerinnungsfaktoren). - Frhgeborene (Unreife der Leber, eingeschrnkte Syntheseleistung) - L-Asparaginasetherapie (oft kombiniert mit erhhtem AT-Verbrauch) bei Tumortherapie. Erhhter Verlust: - Nephrotisches Syndrom (Protein- und auch AT-Verlust durch Proteinurie) - Lymphfistel (Proteinverlust) - Exudative Enteropathie - Massivblutung (Plasmaverlust, Verlust aller Gerinnungsfaktoren) Erhhter Verbrauch: - DIC = disseminierte intravasale Koagulation) - Sepsis (erhhter Proteinumsatz und Verbrauch, Gerinnungsstrungen, ggf. DIC) - Ausgedehnte Thrombosen verbrauchen ebenfalls Gerinnnungsfaktoren - Groe Operationen mit groer Wundflche - Multitrauma - Heparintherapie (v.a. bei intravenser Dauertherapie, Aktivitts- und Konzentrationsabfall von AT III oder bei Therapiebeginn). Hierbei ist zu beachten, dass die oben angefhrten Erkrankungen zu einem Abfall der Antithrombinaktivitt fhren knnen. Besonders whrend der Heparintherapie ist darauf zu achten und ggf. Antithrombin zu substituieren. Heparin verliert erheblich an Wirkung, wenn Antithrombin abfllt. Ein normaler AT-Spiegel ist daher eine notwendige Voraussetzung fr eine verlssliche Heparinwirkung.

5.5.4 Therapie des Antithrombinmangels: Langzeittherapie bei Patienten mit angeborenen Antithrombinmangel und ersten thromboembolischen Ereignis: Antikoagulation mit Kumarinderivaten. Humanes Antithrombin-Konzentrat steht fr bestimmte Indikationen (z.B. akutes thrombotischen Ereignis, whrend der Entbindung, perioperativ) zur Verfgung. Merke: Antithrombin alleine verursacht keine erhhte Blutungsneigung, da es ein langsamer Inhibitor der Gerinnung ist (auch nicht bei einer berdosierung). In Kombination mit Heparin wird die AT Wirkung jedoch erheblich verstrkt (um ca. Faktor 1000). Dann knnen sich die globalen Gerinnungstests verndern (v.a. Verlngerung der aPTT) und eine erhebliche Blutungsneigung entstehen.

5.6 Protein C - Mangel Protein C ist ein Vitamin K abhngiges Protein, das in der Leber synthetisiert wird (Proenzym; aktiviertes Protein C = APC). APC stellt einen zentralen Inhibitor des Gerinnungssystems dar, der die Thrombinbildung durch Inaktivierung der Faktoren Va und VIIIa drosselt. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von Protein C fllt bei einer Leberfunktionsstrung der Protein C-Spiegel rasch ab. Der angeborene und erworbene Protein C-Mangel fhrt zu einem erhhten Thromboserisiko. 5.6.1 Angeborener Protein C Mangels (heterozygot/homozygot): Der angeborene Protein C-Mangel wurde erstmals von Griffin 1981 beschrieben und wird autosomal rezessiv vererbt. Die genetischen Ursachen knnen vielfltig sein. Grundstzlich werden hinsichtlich der Protein C-Aktivitt und Konzentration 2 Typen unterschieden: Typ 1: Verminderung der Protein C Aktivitt und Protein C Konzentration. Typ 2: Verminderung der Protein C Aktivitt bei normaler oder erhhter Protein C Konzentration. Genetisch unterscheidet man: Heterozygote Merkmalstrger: Die klinische Manifestation eines angeborenen Protein C-Mangels kann auch innerhalb einer Familie sehr unterschiedlich sein. Zumeist sind fr die Entstehung einer Thrombose zustzliche Risikofaktoren erforderlich. B esonders nach Operationen oder bei septischen Prozessen wird die Thromboseentstehung begnstigt. Neben Bein- und Beckenvenenthrombose, die mit oder ohne einer Lungenembolie auftreten knnen, treten Thrombosen auch an seltenen Lokalisationen (z.B. Mesenterialvenen, Sinusvenen des Gehirns, der Pfortader oder der Retina) auf. Auch arterielle Thrombosen sind beschrieben; es kommt zuweilen zur Apoplexie bereits im jugendlichen Alter. Auch oberflchliche Thrombophlebitiden sind hufig. Es gibt daher keine typischen Leitbefunde, die auf einen Protein C-Mangel hinweisen. Homozygote Merkmalstrger: Der homozygote Protein C-Mangel ist kaum mit dem Leben vereinbar und eine ausgesprochene Raritt. Wenn vorhanden, dann tritt die klinische Manifestation bereits im Neugeborenenalter als schwere Verlaufsform einer intravasalen Gerinnung (DIC) mit Purpura fulminans (disseminierte Hautnekrosen) und rezidivierenden massiven Thromboembolien auf.

5.6.2 Erworbener Protein C-Mangel: Ein erworbener Protein C-Mangel kann in folge einer Synthesestrung (Leber), eines erhhten Proteinumsatzes (schwere Entzndungen, Infektionen) oder bei Eiweiverlust auftreten. In der initialen Phase einer Kumarinbehandlung kann es zur gefrchteten Kumarinnekrose kommen. Da Protein C ein Vitamin K-abhngiges Protein darstellt, fllt Protein C unter Gabe von Kumarinen ab und ein kongenitaler Mangelzustand kann nicht beurteilt werden. Selten tritt bei Patienten mit Lupus antikoagulans eine Inhibition von Protein C auf. Nachfolgend werden Ursachen fr einen erworbenen Protein C-Mangel aufgefhrt: Synthesestrungen: - Lebererkrankungen (verminderte Proteinsynthese) - Chronisch entzndliche Darmerkrankungen (Vit. K Resorptionsstrung + Proteinverlust) - Vitamin-K-Mangel (Vit. K abhngige Proteinsynthese)

- Kumarintherapie (Vit. K Antagonist), cave : Protein C steigt nach Kumarintherapie sehr langsam (Kontrolle nach 8 12 Wochen). - Asparaginasetherapie - Infektionen Erhhter Umsatz: - DIC - Postoperativ (Minimum: 3. postop. Tag mit ca. 70%, nach 7-15 Tagen Normalisierung) - Frischer thrombotischer Prozess - Polytrauma

5.7 Protein S - Mangel Protein S ist ebenfalls ein Vitamin K abhngiges Leberprotein, das als Kofaktor des aktivierten Protein C (APC) die Inaktivierung der Faktoren Va und VIIIa beschleunigt. Ein Protein S-Mangel verschiebt das hmostaseologische Gleichgewicht dahingehend, dass zu wenig der Gerinnungsfaktoren (Va, VIIIa), die Thrombinbildung frdern inaktiviert werden. Diagnostisch bereiten erhebliche Schwankungen des Protein S Plasmaspiegels erhebliche Schwierigkeiten in der Diagnose eines Protein S-Mangels. Der Protein S-Spiegel kann in Abhngigkeit bestimmter Medikamente (z.B. Marcumar) oder unter Hormoneinfluss passager vermindert sein. Eine endgltige Diagnose ist nur bei Vermeidung dieser Strgren mglich. Klinisch imponieren am hufigsten: - Thrombosen der tiefen Beinvenen und Lungenembolien (nicht selten atypische Lokalisation) - Hufung arterieller Thrombosen, bes. Zerebralarterien bei jungen Frauen mit gleichzeitiger Ovulationshemmereinnahme und Nikotinabusus - Herzinfarkte Der Protein S-Mangel ist hufiger bei Frauen als bei Mnnern.

5.7.1 Angeborener Protein S-Mangel: Das Thromboserisiko durch einen angeborenen Protein S (PS) Mangel wurde 1984 durch Comp und Schwarz beschrieben. Die Prvalenz des PS Mangels in der Normalbevlkerung ist nicht genau bekannt. Bei Patienten mit vensen Thromboembolien wird eine Prvalenz von 5-15% angenommen. Man unterscheidet genetisch 3 Typen des Protein S Mangels: Typ 1: Verminderung von freiem und gesamten Protein S (die Protein S-Aktivitt ist vermindert) Typ 2: Verminderung der Protein S-Aktivitt bei normalem oder erhhtem freiem und gesamten Protein S Typ 3: Verminderung von freiem Protein S und Protein S-Aktivitt bei normalem gesamten Protein S Protein S hat ebenso wie Protein C eine Inhibitorfunktion im Gerinnungssystem. Fehlen diese Proteine, so besteht ein Zustand der Hyperkoagulabilitt. Zustzlich (z.B. exogene oder weitere genetische) Risikofaktoren knnen ein bestehendes Thromboserisiko deutlich erhhen. Bei einem schweren Protein S-Mangel (< 1% Restaktivitt), der selten vorkommt, treten bereits in der

Neugeborenenphase schwerste thromboembolische Komplikationen auf. Man findet ebenso wie beim schweren Protein C-Mangel Flle mit Purpura fulminans (siehe oben). Dieser genetische Schaden ist mit dem Leben nicht vereinbar. Ebenso kann bei Protein S-Mangel eine Kumarinnekrose zu Behandlungsbeginn auftreten. Dies zeigt die enge funktionelle Verwandtschaft von Protein S und Protein C. 5.7.2 Erworbener Protein S-Mangel: Ein Protein S Mangel ist schwierig zu verifizieren, da vielfltige Ursachen (s.u.) zu einer verminderten Protein S-Aktivitt fhren knnen. Ursachen: Schwangerschaft (besonders gegen Ende) Verminderung der APC-Ratio mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft Kontrazeptiva-Einnahme (strogenhaltige Pille) Orale Antikoagulantienbehandlung (z.B. Marcumar R) Vitamin-K-Mangel (verminderte Protein S Synthese) Lebererkrankungen (verminderte Protein S Synthese) Verminderung des freien Protein S im Rahmen von Akute-Phase-Reaktionen (z.B. entzndliche Prozesse) Auto-Antikrper gegen Protein S (selten)

Selten findet sich auch ein Inhibitor gegen Protein S, der mit einem erhhten Abbau der Protein S Antikrperkomplexe einhergeht. Nach einem ausgeprgten Blutverlust kann Protein S (ebenso wie Protein C) abfallen (Dilutionseffekt).

5.8 Therapie der arteriellen und vensen Thromboembolien Folgende Medikamentengruppen werden bei Thromboembolien eingesetzt: Venser Bereich: - Heparin (Unterscheidung in unfraktioniertes und fraktioniertes, niedermolekulares Heparin) - Orale Antikoagulantien vom Kumarintyp (z.B. Marcumar) - Neu: Direkte Thrombininhibitoren (z.B. Ximelagatran); cave: eingeschrnkte Indikation. Arterieller Bereich: - Thrombozytenaggregationshemmer (z.B. Azetylsalizylsure) - Fibrinolytika (z.B. Streptokinase, Urokinase) 5.8.1 Heparine: Die Antikoagulationstherapie bei Thromboembolien erfolgt in der Regel mit Heparinen, die durch Verstrkung der Antithrombinwirkung (um ca. Faktor 1000) das zentrale Gerinnungsenzym Thrombin und den Faktor Xa, der die Thrombinbildung verstrkt hemmen. Bei den niedermolekularen Heparinen (LMW-Heparine, fraktionierte Heparine) tritt in unterschiedlichem Ausma die Anti-Xa-Wirkung in den Vordergrund. Die berwachung der unfraktionierten Heparine erfolgt anhand der aPTT (Therapieziel: Verlngerung auf das 2-3 fache der Norm), whrend die niedermolekularen (LMW) Heparine anha nd der Anti- Xa-Aktivitt berwacht werden knnen (sinnvoll z.T. bei therapeutischen Dosierungen).

Therapie mit Standardheparin (UFH) (Liquemin, Thrombophob, Vetren, Calciparin ) Heparine kommen als klassische Antikoagulantien bei der Behandlung von Thrombosen und Embolien zur Anwendung. In den letzten Jahren werden zunehmend sog. niedermolekulare Heparine eingesetzt, die vorwiegend eine Anti-Xa-Wirkung zeigen. Letztere werden vorwiegend zur Thromboseprophylaxe eingesetzt, whrend die akute Thromboembolie in der Regel mit unfraktioniertem Heparin (UFH/NMH-Heparin) intravens behandelt wird. Der Vorteil liegt in der besseren Steuerbarkeit der UFH-Heparine, die bei akuten ausgeprgten Thrombosen meist intravens eingesetzt werden. Die Heparindosierung wird individuell beim Patienten so eingestellt, dass eine Verlngerung der aPTT um den Faktor 2-3 erfolgt. Die Nebenwirkungsrate ist bei LMWHeparinen niedriger. Wirkung: Hemmung des apositionellen Thrombuswachstums, Verhinderung von Lungenembolien, Verhinderung der Neubildung von Thromben, Begnstigung der krpereigenen Fibrinolyse. Nebenwirkungen: Das Auftreten einer Heparin- induzierten Thrombozytopenie (HIT II) ist wesentlich hufiger als bisher angenommen. Durch den beschriebenen Mechanismus (siehe Punkt 3.4.3.7) erfolgt ein rascher Thrombozytenabfall mit der Gefahr der Blutungsneigung. Gleichzeitig knnen Thromboembolien auftreten. Da LMW Heparine weniger Bindungsstellen fr PF-4 enthalten, verursachen sie seltener eine HIT. Der genaue Mechanismus der Entstehung einer HIT wurde schon erklrt. Bei einer HIT muss auf alternative Antikoagulantien ausgewichen werden. In erster Linie wird Orgaran eingesetzt, das eine geringere Kreuzreaktivitt mit HIT II-Antikrpern aufweist. Orgaran (Danaparoid-Natrium) ist ein Heparansulfat mit Glykosamidanteil, der neben Faktor Xa und Thrombin auch den Faktor IXa hemmt. Nachteile bestehen in der fehlenden Antagonisierbarkeit des Medikaments. Auerdem muss bei Dialysepatienten die Dosierung angepasst werden. Klinische Vorteile des Einsatzes von NMH Heparin vs. UFH: - NMH wirken sicherer - NMH erfordern eine geringere Zahl von Injektionen - NMH weist jedoch ein eingeschrnktes Indikationsspektrum auf (beachten !) Operationen und Thromboseprophylaxe: Die Einteilung in die Risikokategorien hohes, mittleres und niedriges venses ThrombembolieRisiko ist von folgenden Faktoren abhngig: Operationsgebiet (z.B. Hftgelenk, Kniekehle, Bauchraum), Operationsdauer, Alter des Patienten (mit ansteigendem Alter wchst das Thromboserisiko), Grunderkrankung (Entzndungserkrankungen sind mit einem hheren Thromboserisiko verbunden), Thromboseanamnese. Die Einstellung der Dauer und Intensitt einer medikamentsen Thrombembolie-Prophylaxe (z.B. mit Heparin) ist nach dem individuellen Risikofaktoren vorzunehmen.

5.8.2 Fibrinolytika (am Beispiel der klassischen Streptokinasetherapie): Fibrinolytika werden meist zur lokalen arteriellen Lyse, beispielsweise der Thrombolyse des akuten Myokardinfarkts, oder zur Therapie tiefe r venser Thrombosen eingesetzt. Am Anfang der fibrinolytischer Therapien steht der Ausschluss von Kontraindikationen, die zu einer Blutungskomplikation fhren knnten: Absolute Arrhythmie bei Vorhofflimmern Floride Magen-Darm-Ulzera Hypertonus, insbesondere bei diastolischen Werten ber 100 mmHg Alter (relative KI, bei ber 65 Jahren) Zustand nach: Apoplex, arteriellen Punktionen (weniger als 7 Tage), intramuskulre Injektionen (weniger als 10 Tagen), Schdel-Hirn-Operationen (weniger als 8 Wochen), Operationen (weniger als 4 Wochen). Gefaneurysmen Hmorrhagischen Diathesen (insbesondere Thrombozytopenien) Retinablutungen (Diabetes mellitus) Leberinsuffizienz Niereninsuffizienz Malignome Graviditt (in der ersten SS-Hlfte Abortgefahr, bei vitaler Indikation in der 2. SS-Hlfte)

Streptokinase: Ein aus - hmolysierenden Streptokokken gewonnenes Protein bindet an Plasminogen und setzt als Komplex aus weiteren Plasminogenmoleklen das fibrinolytische Molekl Plasmin frei. Durch intravense Gabe der Streptokinase erreicht man eine sog. systemische Lyse mit raschen Verbrauch an Plasmininhibitor und einer massiven Plasminfreisetzung (Plasminmie). Allerdings unterliegt der Plasminogenpool individuellen Schwankungen, so dass sich der gebildete Plasminanteil nach Therapie nicht sicher voraussagen lsst. Unter Streptokinasetherapie fallen Plasminogen und Fibrinogen rasch im Serum ab, wobei Fibrinspaltprodukte ansteigen. Nach Gabe einer Standarddosis von 100.000 Einheiten Streptokinase pro Stunde verlngert sich die Thrombinzeit (individuell groe Schwankungen aufgrund eines unterschiedlichen Antistreptokinase-Titers, Plasminogen- und Antiplasminspiegel). Die Blutungsgefahr korreliert mit der Dauer der Therapie. Der Verlauf der Streptokinasetherapie lsst sich in 3 Phasen einteilen: 1. Verlngerung der Thrombinzeit (Plasminmie), Dauer ca. 12 20 Std., Abfall von Fibrinogen (unter 1 g/L), therapeutische Konsequenz nur bei auftretenden Blutungen. 2. Normalisierung der Thrombinzeit, nach 15 40 Std., Erschpfung der Plasminogenreserven, Gefahr der Reokklusion. 3. Fehlende Plasminmie und normale Thrombinzeit; Zeitraum 2.-3. Behandlungstag. Trotz der fehlenden Plasminmie knnen Gefokklusionen immer noch lysiert werden, durch das am Fibrin des Thrombus haftende Plasminogen (endogener Lysemechanismus).

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