Leitthema

Orthopäde 2017 · 46:701–710 B. M. Holzapfel1,2 · M. Rudert1 · D. W. Hutmacher2

DOI 10.1007/s00132-017-3444-0 1
Online publiziert: 19. Juli 2017
© Springer Medizin Verlag GmbH 2017 2
Orthopädische Klinik König-Ludwig Haus, Julius-Maximilians Universität Würzburg, Würzburg,
Deutschland
Centre for Regenerative Medicine, Institute of Health and Biomedical Innovation, Queensland University
of Technology, Brisbane, Australia

Gerüstträgerbasiertes Knochen-
Tissue-Engineering

Der stetig steigende Anteil älterer
Menschen an der Gesamtbevölke-
rung der Industrienationen führt zu
einer zunehmenden Anzahl an Ope-
rationen des muskuloskelettalen
Systems. Dadurch steigt der Bedarf
an klinisch wirksamen Knochener-
satzmaterialien stetig an. Autologe
Spongiosa ist der ideale Knochen-
ersatz, sie ist in ihrer Verfügbarkeit
jedoch begrenzt. Das gerüstträger-
basierte Tissue Engineering bietet
hier gute Alternativen. Der vorlie-
gende Artikel bietet einen Überblick
über den konzeptionellen Ansatz
und den Prozess der klinischen Trans-
lation von Applikationen aus dem
Bereich des gerüstträgerbasierten
Knochen-Tissue-Engineering.
Autologe Spongiosa erfüllt alle An-
forderungen an einen idealen Kno-
chenersatz, indem es Eigenschaften wie
Osteogenität, -induktivität und -kon-
duktivität in einem Material vereint.
Dem Einsatz von Eigenknochen sind
jedoch enge Grenzen gesetzt, da an
der Entnahmestelle nur eine begrenz-
te Menge Gewebe entnommen werden
kann, ohne dabei eine gewisse Entnah-
memorbidität zu riskieren. Übersteigt
die zur Defektfüllung nötige Menge an
Knochensubstanz die, die entnommen
werden kann, so kommt in den meisten
Fällen allogener Knochen zum Einsatz.
Laut Daten des Paul-Ehrlich-Institutes
ist Knochengewebe noch vor Cornea
und Weichgeweben (wie Ligamenten
und Knorpel) das am häufigsten trans-
plantierte Gewebe in Deutschland [1].
auf dieser Leitstruktur nur in unmittel-
barem Kontakt zu osteogenen Elementen
des Transplantatbettes stattfinden kann.
Ein komplettes Remodelling des trans-
plantierten Fremdknochens bzw. eine
vollständige Resorption oder Degra-
dation des eingebrachten Biomaterials
ist im Inneren der eingebrachten Mas-
se ohne wesentliche Stimulierung des
Stoffaustausches und der Angiogenese
nur unzureichend möglich.
Abkürzungen
ABS Acrylnitril-Butadien-Styrol-Copoly-
mer
Azi Azithromycin
BMP „Bone morphogenetic protein“
CaP Calciumphosphat

Einleitung Unter den Knochenpräparationen finden CT Computertomographie

Knochengewebe ist eines der weni-
gen Gewebe im menschlichen Körper,
das nach Schädigung infolge Trauma,
Tumorresektion oder Infektion ohne
erkennbare Narbenbildung ausheilen
kann. Somit ist prinzipiell eine restitutio
ad integrum möglich. Ob diese vollstän-
dig ablaufen kann, hängt jedoch vom
intrinsischen Regenerationspotenzial
des Gewebes bzw. des Organs Kno-
chen ab. Dieses wird von verschiedenen
Faktoren, wie der Defektgröße, der Stoff-
wechsellage und der Biomechanik des
Skelettabschnittes, bestimmt. Für ossäre
Defekte, bei denen das intrinsische Rege-
nerationspotenzial für eine restitutio ad
integrum nicht mehr ausreicht, stehen
dem behandelnden Chirurgen verschie-
dene Therapieoptionen zur Verfügung.
hierbei thermodesinfizierte und kryo- DCP „Dynamic compression plate“
konservierte Femurköpfe am häufigsten
Anwendung [1]. Um die Antigenität DICOM Digital Imaging and Communica-
tions in Medicine
dieser allogenen Transplantate zu ver-
ringern, werden – wie auch bei xenoge- FDM Fused Deposition Modeling
nen Knochenpräparationen – spezielle MeSH Medical Subject Heading
Verfahren eingesetzt, die durch Pro-
mPCL Medical-grade-ε-Polycaprolacton
teindenaturierung und Abtötung von
Osteoprogenitorzellen osteoinduktive MRT Magnetresonanztomographie
und osteogene Elemente weitgehend PACS Picture Archiving and Communi-
entfernen. Letztlich wirken allogener cation System
und xenogener Knochen und auch die
PDLLA Poly-DL-Lactid
meisten natürlichen oder synthetischen
Knochenersatzstoffe aufgrund des weit- rhBMP „Recombinant human bone
gehenden Fehlens dieser Elemente le- morphogenetic protein“
diglich osteokonduktiv, d. h. sie dienen RIA Reaming/Irrigation/Aspiration
osteogenen Elementen des Empfängers
STL Standard Tessellation Language
als Leitstruktur bzw. Gerüstträger (sog.
Scaffold; [2, 3]). Dies bedeutet im enge- TE Tissue Engineering
ren Sinne, dass eine Knochenneubildung TEC „Tissue-engineered construct“

Der Orthopäde 8 · 2017 701

 Leitthema
Abb. 1 8 Anzahl publizierter wissenschaftlicher Arbeiten zum Thema „bone tissue engineering“. An-
zahl der PubMed-Treffer pro Jahr von 1987 bis 2015 nach Eingabe des Medical Subject Heading „bone
tissue engineering“
Geweberegeneration statt
Ersatz?
Im Jahre 1970 führte Leonhard Schwei-
berer experimentelle Untersuchungen
durch, um das osteogene Potenzial von
autologem im Vergleich zu prozessiertem
xenogenem Knochen zu untersuchen.
Hierbei transplantierte er beide Kno-
chenpräparationen heterotop in den
M. rectus abdominis von Patienten, die
einem viszeralchirurgischen Eingriff un-
terzogen wurden. Nach Entfernung und
histologischer Untersuchung des einge-
brachten Transplantates kam er zu dem
Schluss, dass die Transplantation von
autologem Knochen auch in Zukunft die
einzig verlässliche Therapieform bleiben
wird, sofern es um die Bildung neuen
Knochengewebes und die Überbrückung
von Knochendefekten geht [4]. Mit seiner
Prognose behielt Schweiberer recht und
auch heute noch bleibt die Transplan-
tation von Eigenknochen die Therapie
der Wahl – sofern es Defektlokalisation,
-biologie und -größe zulassen. Letzteres
ist der punctum saliens, ohne dessen Er-
füllung eine Geweberegeneration nicht
oder nur unvollständig möglich ist.
Häufig wird jedoch das intrinsische Re-
generationspotenzial überschritten und
aus der idealerweise angestrebten Gewe-
beregeneration wird ein Gewebeersatz.
702 Der Orthopäde 8 · 2017
Die Probleme eines Gewebeersatzes – sei
es mit Fremdknochen, Knochenersatz-
stoffen, metallischen oder polymeren
Implantaten – sind hinlänglich bekannt.
Zu nennen sind, inter alia, die potenzielle
Übertragung von Infektionskrankheiten
beim Fremdknochen, die nur bedingt
der wahrscheinlichen Lebensdauer des
Patienten entsprechende Haltbarkeit
von Prothesensystemen und das im-
mer noch nicht gelöste Problem der zu
langsamen bzw. zu schnellen Resorpti-
onsgeschwindigkeit der meisten klinisch
eingesetzten Knochenersatzstoffe. Schon
allein aufgrund der genannten Nach-
teile der etablierten Therapieverfahren
wird zunehmend ein Paradigmenwech-
sel gefordert, weg vom Gewebeersatz
mit inerten Materialien hin zu einem
biologischen Therapieansatz, der die
körpereigene Reparation und Rekonsti-
tution der Gewebestruktur und -funk-
tion in den Mittelpunkt stellt [2]. Das
Tissue Engineering und sein klinisches
Anwendungsgebiet, die regenerative Me-
dizin, bieten dabei die Möglichkeit, diese
Postulate zu erfüllen.
Klinischer Bedarf osteo-
regenerativer Therapien
Die Anfänge der Disziplin des Tissue En-
gineering waren wesentlich geprägt von
den Arbeiten des Kinderchirurgen Jo-
seph Vacanti und des Chemieingenieurs
Robert Langer. Durch ihre 1993 in der
Zeitschrift Science publizierte Arbeit
wurden die Prinzipien des Tissue Engi-
neering erstmals ausführlich dargelegt
und auch von klinischer Seite beleuch-
tet [5]. Ziel des Tissue Engineering
ist es demnach, durch interdisziplinäre
Zusammenarbeit zwischen Grundlagen-
forschern und klinischen Fachbereichen
neue Produkte zu entwickeln, die eine
Regeneration von erkrankten Geweben
und Organen möglich machen [6, 7].
Der Bedarf an klinisch wirksamen
Knochenersatzmaterialien steigt stetig.
Hauptgrund ist die zunehmende Anzahl
von Operationen im Bereich des mus-
kuloskelettalen Systems, die wiederum
durch die Veränderung der Bevölke-
rungsstruktur und die älter werdende
Gesamtpopulation in der westlichen
Welt bedingt ist [8–10]. Daten des Paul-
Ehrlich-Institutes zeigen eindrucksvoll,
dass die Transplantationszahlen alloge-
ner Knochenpräparationen innerhalb
der letzten Jahre signifikant zunahmen.
So kam es von 2009 auf 2011 zu einem
Anstieg der Anzahl transplantierter al-
logener Femurköpfe um mehr als 200 %
[1]. Trotz der kontroversen Studien-
lage zu „bone morphogenetic prote-
ins“ (BMP) und zellbasierten Matrices
schätzen Marktanalysen die jährliche
Wachstumsrate des Marktes für Kno-
chenersatzmaterialien bis zum Jahr 2020
auf 3,8 % [11, 12]. Das große klini-
sche Interesse an der Entwicklung von
klinisch einsetzbaren Produkten zur De-
fektregeneration wird auch durch die
zunehmende Zahl publizierter wissen-
schaftlicher Arbeiten zum Thema Kno-
chen-Tissue-Engineering verdeutlicht.
So stieg während der letzten 15 Jahre die
Zahl der PubMed-Treffer nach Eingabe
des Medical Subject Heading (MeSH)
„bone tissue engineering“ um mehr als
das 10fache (. Abb. 1).
Prinzipien des gerüstträger-
basierten Knochen-Tissue-
Engineering
Das Prinzip des Tissue Engineering von
Knochengewebe besteht in der Entwick-
lung eines dreidimensionalen Konstruk-

tes („tissue-engineered construct“, TEC),
das aus einem biomechanisch mehr oder
minder stabilen, osteokonduktiven Ge-
rüstträger (Scaffold) besteht, der mit os-
teoinduktiven Wachstumsfaktoren und/
oder osteogenen Zellen bestückt werden
kann, um somit alle Eigenschaften ei-
nes idealen Knochenersatzmaterials in
einem Produkt zu vereinen [2]. Im Ide-
alfall kommt es im zeitlichen Verlauf zu
einer Resorption oder Degradation des
eingebrachten Biomaterials bei gleich-
zeitiger Geweberegeneration in den frei
werdenden Zwischenräumen. Die last-
tragenden Eigenschaften des Biomate-
rials nehmen dabei mit zunehmendem
Molekulargewichtsverlust ab, wobei des-
sen Funktion im Idealfall in kontrollierter
Art und Weise vom körpereigenen Ge-
weberegenerat übernommen wird [13,
14]. Ein Abbau des Gerüstträgers bei
gleichzeitiger Regeneration des Gewebes
kann dazu führen, dass die biomechani-
sche Stabilität des Konstruktes gefähr-
det ist, da zunächst unreifes und weni-
ger belastbares Gewebe den Gerüstträ-
ger ersetzt. Heutzutage wird deshalb im
Bereich des Knochen-Tissue-Engineer-
ing zunehmend das Konzept verfolgt,
dass der Abbauprozess des Gerüstträ-
gers erst nach mehrfachem Remodelling
des Geweberegenerates und Maturation
des neu gebildeten Knochens beginnen
sollte. Damit kann sichergestellt werden,
dass das neu gebildete Gewebe bereits
mechanisch belastbar ist, bevor die sta-
bilisierende Wirkung des Gerüstträgers
nachlässt [15].
»verwendete
Der für den Gerüstträger
Grundstoff sollte
biokompatibel sein
Der für den Gerüstträger verwendete
Grundstoff sollte idealerweise biokom-
patibel sein, d. h. er verursacht keine
oder eine klinisch vernachlässigbare
Immun- bzw. Fremdkörperreaktion.
Als Grundstoffe dienen zumeist biolo-
gisch abbaubare Keramiken, Polymere
oder deren Kombinationen. Die che-
mische Zusammensetzung, Architektur
sowie Makro- und Mikroporosität dieser
Grundstoffe bestimmen dabei wesent-
lich biomechanische Eigenschaften des
Zusammenfassung · Abstract
Orthopäde 2017 · 46:701–710 DOI 10.1007/s00132-017-3444-0
© Springer Medizin Verlag GmbH 2017
B. M. Holzapfel · M. Rudert · D. W. Hutmacher
Gerüstträgerbasiertes Knochen-Tissue-Engineering
Zusammenfassung
Gerüstträgerbasiertes Tissue Engineering
bietet die Möglichkeit der Regeneration
von ossären Defekten ohne Verwendung
von inerten, permanenten Implantaten.
Biodegradierbare bzw. bioresorbierbare Ge-
rüstträger gewährleisten im Idealfall so lange
strukturelle und biomechanische Stabilität,
bis der Degradations- bzw. der Resorptions-
prozess einsetzt und körpereigenes Gewebe
deren Funktion schrittweise übernimmt.
Durch „additive biomanufacturing“ kann
die äußere und innere Architektur eines
solchen Gerüstes so konfektioniert werden,
dass Gewebeformation und -Regeneration
in kontrollierter Art und Weise ablaufen.
Nano-, Mikro- und Makroarchitektur können
derart maßgeschneidert werden, dass
die Vaskularisierung des Konstruktes, die
Oxygenierung des sich darin befindlichen
Scaffold-based Bone Tissue Engineering
Abstract
Tissue engineering provides the possibility
of regenerating damaged or lost osseous
structures without the need for permanent
implants. Within this context, biodegradable
and bioresorbable scaffolds can provide
structural and biomechanical stability until
the body’s own tissue can take over their
function. Additive biomanufacturing makes it
possible to design the scaffold’s architectural
characteristics to specifically guide tissue
formation and regeneration. Its nano-, micro-,
and macro-architectural properties can be
tailored to ensure vascularization, oxyge-
nation, nutrient supply, waste exchange,
Konstruktes und dessen Resorptions-
geschwindigkeit, beeinflussen Prolife-
ration, Adhäsion und Migration von
osteogenen Zellen und ermöglichen
letztendlich einen Stoffaustausch durch
Vaskularisierung [2, 16]. Eine ausführ-
liche Zusammenfassung zum Thema
wurde erst kürzlich von unserer Ar-
beitsgruppe publiziert, wobei hier genau
auf chemische Zusammensetzung sowie
Makro- und Mikroarchitektur der ver-
schiedenen Gerüstträger eingegangen
wurde [2].
Gewebes, die suffiziente Nährstoffversorgung,
der Stoffaustausch und schließlich die
Ossifikation gewährleistet werden. Dies
erfolgt nicht nur in der Peripherie des Ge-
rüstträgers, sondern auch in dessen Zentrum,
welches nicht in unmittelbarem Kontakt zu
osteogenen Elementen des umliegenden
gesunden Gewebes steht. Der vorliegende
Artikel bietet einen Überblick über den
konzeptionellen Ansatz und den Prozess der
klinischen Translation von Applikationen
aus dem Bereich des gerüstträgerbasierten
Knochen-Tissue-Engineering.
Schlüsselwörter
Knochendefekte · Defektanalyse · Knochen-
Tissue-Engineering · 3-D-Druck · Gerüstträger ·
Computerunterstütztes Design
and eventually ossification not only in its
periphery but also in its center, which is not
in direct contact with osteogenic elements of
the surrounding healthy tissue. In this article
we provide an overview about our conceptual
design and process of the clinical translation
of scaffold-based bone tissue engineering
applications.
Keywords
Osseous defects · Defect analysis · Bone
Tissue Engineering · 3D printing · Scaffolds ·
Computer-aided design
Für die Knochenregeneration optima-
le morphologische Eigenschaften eines
Gerüstträgers wurden schon früh von
verschiedenen Arbeitsgruppen definiert
[17]. Prinzipiell ist eine Porengröße von
mindestens 100 μm zu fordern, wobei
die Osteogenese bei einer Porengröße
von 300–500 μm besser ablaufen kann
als bei kleineren Poren. Diese Makro-
porosität gewährleistet im Wesentlichen
die Vaskularisierung und Oxygenierung
des Konstruktes. Bei niedriger Poren-
größe sind Oxygenierung und Stoffaus-
tausch eingeschränkt. Falls sich in die-
Der Orthopäde 8 · 2017 703
 Leitthema

sem Fall Knochen bildet, dann geschieht

dies größtenteils über eine hyalinknor-
pelige Vorläuferstruktur, durch sog. en-
chondrale Ossifikation. Bei zu kleinen
Poren bleibt eine Mineralisierung aus [2,
18]. Die Fähigkeit zum Stoffaustausch
wird jedoch nicht nur durch die Poren-
größe des Gerüstträgers, sondern auch
durch den Grad der Verbundenheit der
Poren untereinander (sog. Interkonnek-
tivität) bestimmt. Um eine Osteogenese
auch im Inneren des porösen Konstruk-
tes zu ermöglichen, sollte deshalb die
Poreninterkonnektivität bei annähernd
100 % liegen [19]. Hier gilt jedoch zu
beachten, dass zunehmende Porengrö-
ße und -interkonnektivität mit einer Ab-
nahme der lasttragenden Eigenschaften
des Konstruktes einhergehen. Ein wei-
terer wesentlicher Faktor, der die Kno-
chenneubildung auf der Oberfläche und
im Inneren eines Scaffolds beeinflusst,
ist die Mikro- und Nanostrukturierung
des Materials. Eine mikroporöse Struk-
turierung vergrößert die Oberfläche des
Gerüstträgers. Dies wiederum erleich-
tert den Ionenaustausch und führt über
eine erhöhte Proteinadsorption zu ei-
ner verbesserten Adhäsion von osteoge-
nen Zellen [2]. Darüber hinaus existiert
mittlerweile eine Vielzahl von Methoden,
die es ermöglichen, Liganden, Moleküle
oder Wachstumsfaktoren in die Oberflä-
che der Gerüstträger einzubauen oder an
der Oberfläche zu platzieren, um die Ad-
häsion von osteogenen Zellen bzw. die
Vaskularisierung zu verbessern [2].

Abb. 2 8 Herstellungeines patienten-unddefektspezifischenGerüstträgers zurRekonstruktioneines

ossären Defekts nach Tumorresektion am Os Ilium. a Die dreidimensionale Rekonstruktion des knö- „Additive biomanufacturing“
chernen Beckens und Darstellung der Osteolyse erfolgt durch Bearbeitung von DICOM/PACS-Daten
mittels 3-D-medical-imaging-Software (z. B. InVesalius 3.0, CTI, Amarais, Brasilien). b Zur verbesserten Entsprechend den oben genannten Aus-
haptischen und visuellen Wahrnehmung durch den Chirurgen und Planung des operativen Vorge- führungen kommt also der Kontrolle der
hens erfolgt die Herstellung eines Modells des knöchernen Beckens aus Acrylnitril-Butadien-Styrol- Makroarchitektur und Mikrostruktur
Copolymer (ABS) durch Verwendung einer 3-D-Druckmaschine (z. B. FDM3000, Stratasys, Eden Prairie,
und damit dem spezifischen dreidimen-
Minn., USA). c, d Der Chirurg kann nun die Resektionsebenen sowohl virtuell als auch am Modell pla-
nen. Während dieses Schrittes können individualisierte Resektionsschablonen gefertigt werden, die sionalen Aufbau eines Gerüstträgers eine
eine präzise Resektion der tumorbefallenen ossären Strukturen gewährleisten. e Zur Planung der ex- wesentliche Bedeutung zu. Demnach
akten Ausmaße und der Geometrie des späteren Gerüstträgers kann am virtuellen Modell die gesun- wäre eine Herstellungsmethode wün-
de, kontralaterale Beckenschaufel gespiegelt und in den Defekt eingesetzt werden (rote Markierung). schenswert, die es ermöglicht, Makro-
f–h Die innere und äußere Geometrie, Architektur und Porosität des Gerüstträgers wird entsprechend
und Mikroporosität, Interkonnektivität
den klinischen Anforderungen virtuell entworfen und am Modell auf dessen Praxistauglichkeit ge-
testet. Der Gerüstträger kann dabei mit Lasche oder intramedullärem Zapfen ausgestattet werden, der Poren, mechanische Eigenschaften
um die Primärstabilität zu erhöhen. Nach Transformierung der virtuellen dreidimensionalen Daten in und Nanotopographie eines Konstruk-
„STL files“ wird die finale Version des Gerüstträgers im 3-D-Druckverfahren (z. B. MakerBot Replicator, tes reproduzierbar und kontrolliert so
MakerBot Industries, Brooklyn, NY, USA) hergestellt. In diesem Beispiel wurde das thermoplastische, zu gestalten, dass eine möglichst op-
biodegradierbare und bereits klinisch eingesetzte Poly-DL-Lactid (PDLLA) als Biomaterial gewählt.
timale Geweberegeneration stattfinden
(Mit freundl. Genehmigung modifiziert nach [25])
kann [20]. Durch die kontinuierliche
Weiterentwicklung von Additive-bio-

704 Der Orthopäde 8 · 2017

Abb. 3 8 Möglichkeiten der Transplantation und Kombination von Gerüstträgern, osteoblastären Zellen und Wachstums-
faktoren im Rahmen des Knochen-Tissue-Engineering. TE Tissue-Engineering. (Aus [3])
manufacturing-Techniken versuchen
Ingenieure und Materialwissenschaftler
diesem Ziel näherzukommen. Als „ad-
ditive biomanufacturing“ wird hierbei
ein automatisierter Schicht-für-Schicht-
Fertigungsprozess von Objekten bezeich-
net auf der Basis von Daten digitaler,
dreidimensionaler Modelle [21]. Diese
additiven Fertigungsverfahren sind von
subtraktiven Verfahren zu unterschei-
den, bei denen ein meist solider Grund-
körper durch Entfernung von Material
in die gewünschte dreidimensionale
Struktur gebracht wird. Diese traditio-
nellen Verfahren basieren entweder auf
maschineller mechanischer (durch z. B.
Sägen, Fräsen, Bohren) oder chemischer
(durch z. B. Lösungsmittel, Laugen, Säu-
ren, Phasenseparation) Entfernung von
Teilen des Grundstoffes. Nachteilig ist
hierbei, dass dreidimensionale Struk-
tureigenschaften durch diese Methoden
oft nur unzureichend kontrolliert und
abgebildet werden können. Manche zum
Einsatz kommenden Lösungsmittel be-
sitzen außerdem zelltoxische oder sogar
kanzerogene Eigenschaften, wodurch
die Biokompatibilität des Konstruktes
vermindert wird [20]. Zu Beginn des
Additive-Manufacturing-Prozesses steht
die computergestützte Analyse und drei-
dimensionale, virtuelle Darstellung von
Objekten. Je nach Zielvorgabe können
hierbei bereits bestehende Datensätze
(z. B. hochauflösende CT- bzw. MRT-
Bilddateien im DICOM/PACS-Format)
bearbeitet und dreidimensional rekon-
struiert werden, es können aber auch
Modelle de novo virtuell entworfen wer-
den. Danach erfolgt die Überführung der
Datensätze in das sog. Standard-Tessella-
tion-Language-Format („STL files“), das
Standardformat für Rapid-prototyping-
Applikationen. Dieses Format enthält
die zweidimensionalen geometrischen
Informationen und Koordinaten, die
für die Fertigung des dreidimensionalen
Endproduktes nötig sind. Die einzelnen
digitalen Schichten werden dann – je
nach verwendeter Technik und je nach
Herstellungsprozess – in Einzelschichten
eines dreidimensionalen soliden Objek-
tes überführt [20]. Mittlerweile existiert
eine Vielzahl solcher sog. 3-D-Printing-
Technologien, von denen im Folgenden
die wichtigsten aufgezählt sind. Während
lichtbasierte Verfahren wie die Stereo-
lithographie und das Digital Light Pro-
cessing ein flüssiges Harz (Fotopolymer)
Schicht für Schicht durch Lichteinfluss
aushärten lassen, wird beim Selective
Laser Sintering, einem laserbasierten
Verfahren, ein pulverförmiges Material
selektiv und schichtweise geschmolzen.
Beim Fused Deposition Modeling (FDM)
oder Melt Electrospinning hingegen wird
über eine Düsenöffnung thermoplasti-
sches Material geschmolzen und dieses
schichtweise unter Aushärtung zu einem
dreidimensionalen Objekt geformt. Das
„bioplotting“ oder „cell printing“ er-
laubt den chemischen bzw. thermischen
Aufbau eines Objektes mit gleichzeitiger
Kombination von Zellen unter sterilen
Bedingungen [20].
„Additive biomanufacturing“ ist in
den letzten Jahren zu einem Standard-
verfahren zur Herstellung von Gerüst-
trägern für das Tissue Engineering ge-
worden. Durch die genannten Techniken
lassen sich nicht nur Gerüstträger für
die Knochenregeneration, sondern auch
Knochenmodelle und Resektionsscha-
blonen fertigen. Verschiedenste Firmen
Der Orthopäde 8 · 2017 705
 Leitthema

Abb. 4 8 Knochenregeneration an der Schädelkalotte einer Ratte durch Verwendung diskoider Medical-grade-ε-Poly-
caprolacton(mPCL)-Gerüstträger, die durch Beschichtung mit Calciumphosphat (CaP) bzw. Beladung mit Azithromycin
funktionalisiert wurden [27]. a, b, e, f Mikrocomputertomographische Analysen. c, d, g, h Histologische Untersuchungen
(Hämatoxylin-Eosin-Färbung). In den Defekt (rot umrandetes Rechteck) wurde jeweils eine CaP-beschichtete mPCL-Mem-
bran mit oder ohne Azithromycin (mPCL-CaP-Azi oder mPCL-CaP) eingelegt. Um eine Stabilisation der Membran und ein
Einwachsen von Weichgewebe zu verhindern, wurde unter- (Sternchen) und oberhalb (Dreiecke) der Membran jeweils ein
unbehandeltes mPCL-Gerüst platziert. i Mikrocomputertomographische Quantifizierung des neu gebildeten minerali-
sierten Knochenvolumens. j Histomorphometrische Quantifizierung des neu gebildeten Knochengewebes. (Mit freundl.
Genehmigung von John Wiley and Sons aus [27])

bieten mittlerweile an, bestimmte os-
sär-chirurgische Eingriffe digital zu
planen und individualisierte Modelle,
Schablonen oder Prothesensysteme be-
reitzustellen, deren Entwicklung auf den
Prinzipien des Additive Manufacturing
beruht [22–24]. Dies ist meist mit ho-
hen Kosten verbunden, kann jedoch
heutzutage vom erfahrenen Anwender
auch selbst mit einem relativ geringen
finanziellen Aufwand im klinikeigenen
Setting durchgeführt werden (. Abb. 2).
Klinische Applikation
Die klinischen Anwendungsmöglichkei-
ten von Gerüstträgern zur Knochenre-
generation sind vielfältig. Gerüstträger
können allein oder in Kombination mit
osteoblastären Zellen/Vorläuferzellen
und Wachstumsfaktoren implantiert
werden, um an Ort und Stelle osteoge-
ne bzw. osteoinduktive Eigenschaften zu
vermitteln (. Abb. 3; [3]). Die Implantati-
on kann orthotop in den Knochendefekt
erfolgen, jedoch auch über einen Zwi-
schenschritt heterotop in einen Muskel,
um eine Prävaskularisierung des Kon-
struktes zu ermöglichen, das dann später
in den Defekt eingesetzt wird. Letzteres
Verfahren bietet den Vorteil, dass ein
kontaminiertes Defektbett, im Rahmen
z. B. einer Infektion, die Ossifikation des
Konstruktes nicht beeinträchtigt. Zudem
kann bei diesem Vorgehen, nach z. B.
Resektion eines Knochentumors, weit-
gehend ausgeschlossen werden, dass es
durch Effekte von Wachstumsfaktoren
oder mesenchymalen Vorläuferzellen
zu einer Stimulierung der Proliferation
von residuellen Tumorzellen kommt.
Nachteilig sind der hohe technisch-
chirurgische Aufwand, das zeitintensive
Vorgehen und die zusätzliche Morbidi-
tät an der Präfabrikationsstelle. Die In-

706 Der Orthopäde 8 · 2017

 die Kombination des Ausgangsmaterials
mit z. B. osteogenen Wachstumsfaktoren,
Nanopartikeln, Antibiotika oder in der
Chemotherapie von Tumoren eingesetz-
ten Medikamenten können Gerüstträger
mit verschiedenen Eigenschaften ausge-
stattet werden. Durch osteogene Wachs-
tumsfaktoren können der Stoffaustausch
und die Vaskularisierung gefördert wer-
den, um somit auch die Therapie größerer
Knochendefekte mit Gerüstträgern zu
ermöglichen. Die Kombination eines
Gerüstträgers mit Chemotherapeutika
macht es möglich, nach Resektion eines
Tumors eine adjuvante Therapie durch-
zuführen, mit dem Ziel, die systemische
chemotherapeutische Dosis und die da-
mit assoziierten Nebenwirkungen zu
reduzieren und gleichzeitig die Effekti-
vität einer Chemotherapie zu steigern.
Durch die Kombination mit Antibiotika
ist außerdem eine Knochenregeneration
nach Infekt oder nach Kontamination
des Wundbettes möglich ([27]; . Abb. 4).

Translation „from bench to

bedside“ oder „back to bench“?
Trotz der vielversprechenden Ergeb-
nisse, die in der Grundlagenforschung
erzielt werden konnten, haben in den
letzten Jahren nur wenige neue Thera-
Abb. 5 8 Gerüstträgerbasiertes Knochen-Tissue-Engineering im Großtiermodell. a Dreidimensiona- pieansätze ihren Weg in die klinische
le, computertomographische Darstellung (Mikro-CT) eines mittels Fused Deposition Modeling herge- Praxis gefunden. Dieser Prozess ist oft
stellten Gerüstträgers aus Medical-grade-ε-Polycaprolacton (mPCL). Der Fabrikationsprozess ermög-
licht eine Kontrolle der Architektur mit definierter Porosität und Poreninterkonnektivität, Maßstab-
langwierig, wobei aufgrund verschiede-
skala = 5 mm. (Mit freundl. Genehmigung modifiziert nach [25]). b Testung des Gerüstträgers im Tibia- ner Gründe auch eine Rückkehr „from
defektmodell. Als Versuchstiere dienten 7–8 Jahre alte, männliche Merinoschafe. Nach Resektion von bedside to bench“ notwendig ist. Ein
6 cm der Tibiadiaphyse und Entfernung des Periostes wurde der hohle Innenraum des Gerüstträgers klassisches Beispiel dafür sind die einzig
mit autologem Knochenmaterial gefüllt und in den Defekt eingesetzt. Das Knochenmaterial wurde am bisher klinisch eingesetzten osteoin-
Femur des Schafes durch RIA (Reaming/Irrigation/Aspiration) gewonnen. Es erfolgte eine zusätzliche
osteosynthetische Fixierung mittels DCP („dynamic compression plate“). c Die Röntgenkontrolle im
duktiven Wachstumsfaktoren, die sog.
a.-p.-Strahlengang 3 Monate nach Operation zeigt eine beginnende ossäre Konsolidierung des Defek- „bone morphogenetic proteins“ (BMP).
tes Der zunächst als revolutionär bezeich-
nete [28] Einsatz von rhBMP-2 und
silico-Kombination eines Gerüstträgers während der Operation kombiniert wer- rhBMP-7 („recombinant human bone
mit Wachstumsfaktoren und Zellen ist den. So konnte gezeigt werden, dass die morphogenetic protein“) verringerte sich
eine Alternative, die es ermöglicht, unter Übernähung von polymeren Knochen- aufgrund hoher Therapiekosten, einer
Kulturbedingungen Bestandteile der ex- ersatzstoffen mit einem Periostlappen großen Anzahl an Therapieversagern
trazellulären Matrix zu züchten. Dieser die Knochenregeneration fördern kann und anhaltender Sicherheitsbedenken
Prozess kann einer internen Validie- [26]. zunehmend [29, 30], bis beide Produkte
rung und Kontrolle unterzogen werden. letztendlich vom deutschen Markt ge-
Zudem bietet sich die Möglichkeit, das Funktionalisierung von nommen wurden. Die Erkenntnis, dass
Gerüst zusammen mit präformierter Gerüstträgern BMP potente osteoinduktive Faktoren
Knochenmatrix in den Defekt einzu- sind, bleibt, und so wird weltweit in
bringen [3]. Gerüstträger können jedoch Weltweit arbeiten verschiedene For- verschiedensten Forschungsprojekten
auch mit körpereigenem osteogenem/ schungsgruppen an der Entwicklung sog. daran gearbeitet, die lokale Bioverfüg-
osteoinduktivem Gewebe bzw. Material funktionalisierter Gerüstträger. Durch barkeit von BMP durch die Verwendung

Der Orthopäde 8 · 2017 707

 Leitthema
von alternativen Trägermaterialien zu
verbessern, Herstellungsverfahren zu
verbilligen und effizienter zu gestalten
oder BMP-Varianten herzustellen, die
über ein niedrigeres Nebenwirkungspro-
fil verfügen [30]. Zudem werden BMP-
Trägermaterialien optimiert, um aus-
schließlich eine lokal begrenzte Wirkung
des Wachstumsfaktors zu gewährleisten,
ohne unerwünschte systemische Effekte
zu riskieren [30].
Um eine reibungslose Translation
von neuen Produkten in die klinische
Praxis zu ermöglichen, ist eine Testung
in vitro bzw. in Kleintiermodellen nicht
ausreichend. Vielmehr muss eine klinik-
nahe Anwendung in Großtiermodellen
erprobt werden (. Abb. 5). Letztendlich
muss eine Überlegenheit bzw. ähnlich
gute Wirksamkeit neuer Therapieverfah-
ren im Vergleich mit Standardverfahren
bewiesen werden, ohne dass dabei zu-
sätzliche Risiken für den Patienten in
Kauf genommen werden. Der Transla-
tionsprozess von neuen Erkenntnissen
in die Klinik scheitert häufig nicht nur
am fehlenden wissenschaftlichen Rigor,
sondern an mangelnder Zusammen-
arbeit von Grundlagenforschern und
Klinikern. Wie das Beispiel der erfolg-
reichen Zusammenarbeit von Langer
und Vacanti zeigt, lebt gerade das Tissue
Engineering von der Interdisziplinari-
tät und der Netzwerkbildung zwischen
Wissenschaft und Klinik. Durch die
Professionalisierung der Wissenschaft
konnten viele Erfolge erzielt werden, der
erfolgreiche Weg der Translation wurde
jedoch in vielen Bereichen erschwert.
Während medizinische Forschung vor
etwa 50 Jahren noch mehrheitlich von
Wissenschaftlern betrieben wurde, die
auch in der Patientenversorgung einge-
bunden waren, ist der sog. klinisch tätige
Wissenschaftler („clinician scientist“)
heute eine Ausnahme [31]. Diese Ent-
wicklung wurde durch den zunehmen-
den Kostendruck im Gesundheitssystem
noch beschleunigt, sodass vielfach eine
Kluft („translation gap“) entstanden ist
zwischen Wissenschaftlern und Patien-
ten, die auf innovative Therapieoptionen
angewiesen sind [31].
708 Der Orthopäde 8 · 2017
Fazit für die Praxis
4 Gerüstträgerbasiertes Knochen-
Tissue-Engineering erweitert die
Auswahl an Therapiemöglichkeiten,
die dem Chirurgen zur Behandlung
von ossären Defekten zur Verfügung
stehen.
4 Eine breite klinische Anwendung
findet zum heutigen Zeitpunkt
noch nicht statt, da das Nebenwir-
kungsprofil und die langfristigen
Auswirkungen, v. a. des Einsatzes von
Wachstumsfaktoren und Osteopro-
genitorzellen – insbesondere wenn
diese allogenen Ursprungs sind bzw.
Stammzellstatus besitzen – noch
nicht abschließend geklärt sind.
4 Die Anwendung von bioresorbier-
baren bzw. -degradierbaren Gerüst-
trägern ohne die Verwendung von
Wachstumsfaktoren und mesenchy-
malen Vorläuferzellen, jedoch in
Kombination mit autologem osteo-
genem bzw. osteoinduktivem Mate-
rial, wie z. B. Periostlappen, Platelet
Rich Plasma, Spongiosa oder gestiel-
ten ossären Transplantaten, kann
schon heute eine vielversprechen-
de Alternative zu herkömmlichen
Therapiemethoden darstellen.
Korrespondenzadresse
Dr. med. B. M. Holzapfel, PhD, FEBOT
Orthopädische Klinik König-Ludwig Haus,
Julius-Maximilians Universität Würzburg
Brettreichstr. 11, 97074 Würzburg, Deutschland
holzapfel@orthopaedic-oncology.net
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. B. M. Holzapfel, M. Rudert und
D. W. Hutmacher geben an, dass kein Interessenkon-
flikt besteht.
Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren
durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.
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Fachnachrichten
Cannabis als Medizin chronische Schmerzen, 95 % davon über
chronische Schmerzen, die nicht durch Tu-
Deutsche Schmerzgesellschaft
e. V. begrüßt Beschluss des morerkrankungen bedingt sind. Legt man
Deutschen Bundestags die „Messlatte“ der Beeinträchtigung durch
die Schmerzen zugrunde, so erfüllen 6 Mio.
Der Präsident der Deutschen Schmerzge-
Deutsche die Kriterien eines chronischen,
sellschaft e. V., Prof. Dr. Martin Schmelz: „Ein nicht tumorbedingten, beeinträchtigen-
guter und wichtiger Meilenstein für Patienten den Schmerzes. Die Zahl chronischer, nicht
und Therapeuten ist erreicht – jetzt kommt
tumorbedingter Schmerzen mit starker Be-
es auf eine gute Umsetzung in der Praxis an.“ einträchtigung und assoziierten psychischen
Anlässlich des einstimmigen Beschlusses Beeinträchtigungen (Schmerzkrankheit) liegt
des Deutschen Bundestags zum Gesetz über
bei 2,2 Mio. Deutschen.
Cannabis als Medizin erklärt Prof. Dr. Martin
Schmelz: „Das Gesetz sichert Patientinnen
und Patienten im Einzelfall nötige Therapie-
Quelle:
optionen, die bisher nur mit großen Hürden Deutsche Schmerzgesellschaft e.V.,
und oftmals hohen individuellen Kosten ver- Bundesgeschäftsstelle,
fügbar gewesen wären. Wir begrüßen die
Alt-Moabit 101b, 10559 Berlin
heute erfolgte Beschlussfassung. Die Deut- presse@dgss.org, www.dgss.org
sche Schmerzgesellschaft e. V. wird auch
zukünftig mit ihrer Expertise dazu beitragen,
Weitere Informationen finden Sie unter
die Umsetzung des Gesetzes etwa bei der www.dgss.org
therapiebegleitenden Qualitätssicherung
oder aber Versorgungsforschung zu beglei-
ten sowie die Qualität der Therapie durch
Standards, Leitlinien und Schulung zu för-
dern.‘‘
Die Deutsche Schmerzgesellschaft e. V. ist
mit fast 3.500 persönlichen Mitgliedern die
größte wissenschaftlich-medizinische Fach-
gesellschaft im Bereich Schmerz in Europa.
Die Deutsche Schmerzgesellschaft e. V. ist
Mitglied der IASP (International Association
for the Study of Pain) sowie der AWMF (Ar-
beitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen
Medizinischen Fachgesellschaften). Sie ist
zudem die interdisziplinäre Schmerzdachge-
sellschaft von derzeit 18 mitgliederstarken
weiteren medizinisch-wissenschaftlichen
Fachgesellschaften im Bereich Schmerz. Die-
se Fachgesellschaften repräsentieren rund
100.000 Mitglieder. Diese Perspektive wird
zudem erweitert durch die institutionelle kor-
respondierende Mitgliedschaft der Vereini-
gung aktiver Schmerzpatienten schmerzLOS
eV. in der Deutschen Schmerzgesellschaft
e.V.
Die Mitgliedschaft der Deutschen Schmerz-
gesellschaft e.V ist interdisziplinär und inter-
professionell und besteht aus Schmerzexper-
ten aus Praxis, Klinik, Psychologen, Pflege,
Physiotherapie u. a. sowie wissenschaftlich
ausgewiesenen Schmerzforschern aus For-
schung, Hochschule und Lehre.
Etwa 23 Mio. Deutsche (28 %) berichten über
Der Orthopäde 8 · 2017 709
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