AMG Refresherkurs Allgemein - Modul 1

AMG: Refresherkurs I
„Herzlich Willkommen“ zum

Auffrischungskurs für Prüfer und Prüfpersonal in
klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln
(gem. curriculum der BÄK)
- 2 Lernmodule mit Lehrfilmen

(4 Unterrichtseinheiten)
- Lernfolien zum download verfügbar
- Zusätzliche Auszüge aus Gesetzestexten
- 2 Prüfungen à 10 Fragen
- CME Punkte der BLÄK
- Teilnahmezertifikat für Ihre Ethikkommission
Quelle: Bilder/Avatare mit herzlichem Dank von pixabay.com, 2018
Consamed Dr. med. Jacobo Maldonado 1

AMG: Refresherkurs
1 Rechtliche Grundlagen

1. Rechtliche Grundlagen
• Ethische Grundlagen
• Definition Klinische Prüfung, Abgrenzung zur nichtinterventionellen
Prüfung (NIS), Unbedenklichkeitsprüfung
• Ziele der Arzneimittelprüfung
• Studientypen, Studiendesign
• Biometrische Grundlagen
• Organisationsgrundlagen im Prüfzentrum
• Infrastrukturelle Vorbedingungen,
− u. a. Studiensekretariate, Kooperation mit Beteiligten (Apotheke, Labor…)
• Struktur, Funktion und Erstellung von Standard Operation Procedures
(SOPs)
• Team-Building/Motivation der Team-Mitglieder

Ethische Aspekte
Relevante Regelwerke
– Nürnberger Kodex
– Deklaration von Helsinki (DvH), Rechtsnatur der DvH
Ethische Grundsätze klinischer Forschung

– Verhältnis von Ethik und Recht
– Autonomie des Prüfpersonals, Instrumentalisierungsverbot
– Nicht-Schadensprinzip
– Unterschied zwischen Standardbehandlung und klinischer
Prüfung
– Besonderheiten zum Schutz vulnerabler Gruppen (Überblick)
– Registrierungspflicht und Publikation

Klinische Studie (VO(EU) Nr. 536/2014)
Eine klinische Studie ist nach Art. 2 Abs. 2 Nr. 1 VO (EU):

• Jede am Menschen durchgeführte Untersuchung
• die klinischen, pharmakologischen oder sonstigen pharmakodynamischen
Wirkungen eines oder mehrerer Arzneimittel zu erforschen oder zu bestätigen
• jegliche Nebenwirkungen eines oder mehrerer Arzneimittel festzustellen
• die Absorption, die Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung eines oder
mehrerer Arzneimittel zu untersuchen
Ziel
• Sicherheit und/oder Wirksamkeit dieser Arzneimittel festzustellen

Klinische Prüfung (VO(EU) Nr. 536/2014)
Definition „Interventionell“: Einflussnahme auf die sonst übliche

Behandlungsstrategie
Eine klinische Prüfung ist nach Art. 2 Abs. 2 Nr. 2 VO (EU):

Eine klinische Studie (erfüllt mindestens eine der nachfolgenden Bedingungen)
• Der Prüfungsteilnehmer wird vorab einer bestimmten Behandlungsstrategie

zugewiesen, die nicht der normalen klinischen Praxis des betroffenen
Mitgliedstaats entspricht
• die Entscheidung, die Prüfpräparate zu verschreiben, wird zusammen mit der
Entscheidung getroffen, den Prüfungsteilnehmer in die klinische Studie
aufzunehmen
• an den Prüfungsteilnehmern werden diagnostische oder Überwachungsverfahren
angewendet, die über die normale klinische Praxis hinausgehen

Klinische Prüfung nach AMG
Eine klinische Prüfung (interventionell) ist nach § 4 Abs. 23 AMG:

• Jede am Menschen durchgeführte Untersuchung
• Sofern die Untersuchung eines der nachfolgenden Ziele verfolgt:
– klinische oder pharmakologische Wirkungen von Arzneimitteln nachzuweisen
oder Nebenwirkungen festzustellen
– die Resorption, die Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung zu
untersuchen
– sich von der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit der Arzneimittel zu
überzeugen
• Außer es handelt sich um eine nichtinterventionelle Prüfung
Ziel
• Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit der Arzneimittel mit Hilfe von klinischer
Prüfung

Nichtinterventionelle Prüfung
Eine nichtinterventionelle Studie ist nach Art. 2 Abs. 3 Nr. 4 VO (EU):
• eine klinische Studie, die keine klinische Prüfung ist
Anmerkung:
- übliche und zugelassene Behandlungsverfahren kommen zur Anwendung
- die Fragestellung nach der besseren /geeigneteren Behandlungsform steht im
Raum

Nichtinterventionelle Prüfung (AMG)
Eine nichtinterventionelle Prüfung ist nach § 4 Abs. 23 AMG:
• Jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, in deren Rahmen Erkenntnisse

aus
• der Behandlung von Personen mit Arzneimitteln gemäß den in der Zulassung
festgelegten Angaben für seine Anwendung gesammelt werden
• anhand epidemiologischer Methoden analysiert werden
• dabei folgt die Behandlung einschließlich der Diagnose und Überwachung nicht
einem vorab festgelegten Prüfplan, sondern ausschließlich der ärztlichen Praxis.
Manchmal wird eine nichtinterventionelle Prüfung auch als Anwendungsbeobachtung

bezeichnet.

Studiendesigns
Unterscheidung nach
•Vor Studienbeginn Forschungsgegenstand •Untersuchung der Vorgeschichte mit

prospektiv festlegen
Zeit retrospektiv vorhandenen Daten
•Daten werden dementsprechend erhoben •Fall-Kontroll-Studien
•Kontrollierte Zuordnung der Patienten in

Patientengruppen, z.B. Randomisierung nicht •Unkontrollierte Zuordnung der Patienten in
kontrolliert •Vergleich von Patientengruppen möglich, Kontrolle Patientengruppen
z.B. Studiengruppe vs. Kontrollgruppe ohne kontrolliert
Intervention
•Die Patienten erhalten Prüfpräparat und

•Zuordnung der Patienten in ein oder Kontrollpräparat nacheinander zeitlich
mehrere Patientengruppen mit oder ohne
parallel Intervention, z:b. Behandlungsgruppe vs. Gruppen cross-over versetzt
Kontrollgruppe •Die Reihenfolge der Behandlung wird
zugeteilt, z.B. Randomisierung
•Unterteilung der Patienten nach bestimmten

Eigenschaften, z.B. Raucher vs. Nicht-
•Zufällige, aber kontrollierte Zuordnung von
randomisiert Patienten zu Patientengruppen Zuordnung stratifiziert Raucher, in Schichten (Strata)
•Dann innerhalb der Strata wird randomisiert
den Patientengruppen zugeteilt
•Patient und Arzt wissen nicht, ob der Patient

zur Kontroll- oder Behandlungsgruppe
•Patient und Arzt wissen, ob der Patient zur
doppelblind gehört Wissen offen Kontroll- oder Behandlungsgruppe gehört
•Einfach blind: nur Patient ohne Wissen über
Patientengruppe

Biometrie
• Statististical trials for clinical trials: ICH 9
• Bei der Planung und Durchführung muss immer auch die spätere Auswertung der
erhobenen Daten im Blick gehalten werden.
• Abhängig von der zu beantwortenden Fragstellung, wird nicht nur das Studiendesign
angepasst, sondern auch geeignete statistische Analysemethoden ausgesucht.
• Um aussagekräftige Ergebnisse zu erhalten, müssen aus Sicht der Biometrie schon in
der Planung und während der Durchführung der Studie wichtige Themen
berücksichtigt werden. Literatur:
Schumacher & Schulgen (2008). Methodik klinischer Studien.
Methodische Grundlagen der Planung, Durchführung und
Auswertung. Berlin, Heidelberg: Springer.

Biometrie
Randomisierung („per protocol“) und Verblindung
• Einfache Randomisierung: zufällige Zuordnung der Patienten zu einer

Behandlungsgruppe z.B. per Münzwurf oder Zufallszahlen
• Blockrandomisierung: je Behandlungsgruppe gleich viele Patienten
• Verblindung: Behandler und Studienteilnehmer wissen nicht, welches

Präparat (Dosismenge, Placebo) verabreicht wird, dadurch wird eine
Verzerrungen in den Daten durch Vorwissen von Studienteilnehmern oder
Personal verhindert

Biometrie
Fallzahlkalkulation und Stichprobengröße
• Ziel: Rückschlüsse von Stichprobe auf Grundgesamtheit, somit soll die

Fallzahl so groß genug sein, dass Verzerrungen in den Daten durch Zufall
ausgeschlossen werden können
• Wichtige Faktoren bei der Berechnung der Fallzahl sind, u.a. Anzahl an
Behandlungsgruppen, statistische Methoden, Signifikanzniveau (d.h.
tolerable Wahrscheinlichkeit, ein falsches Testergebnis zu erzielen),
Charakteristik der zu erhebenden Merkmale
• Ggf. zu berücksichtigen:
Einschlusskriterien,
Drop-out Rate (Ausschluss oder Abbruchrate)

Biometrie
Zwischenauswertung und statisisches Monitoring
• Langzeitstudien oder Studien mit moderatem Behandlungsunterschied:

generell hohe Stichprobengröße notwendig
• Zwischenauswertungen (Interimsanalyse), um Aussagekraft vorhandener
Daten zu bewerten, um ggf. Studie schon vorzeitig beenden zu können, z.B.
um Kosten zu sparen und die Belastung von Probanden zu minimieren.
• Studienende aufgrund Interimsanalyse kann zu unvollständigen Daten und
zu Verzerrungen der Statistiken führen, da z.B. bestimmte Effekte einer
Behandlung noch nicht auftreten konnten
• Bei zu häufigen Interimsanalysen ist mit einer Erhöhung einer
Fehlentscheidung zu Gunsten eines Behandlungsunterschieds zu rechnen
(falsch positiv)

Kommerziell vs. Nicht-kommerziell
Kommerzielle Prüfung Nicht-kommerzielle Prüfung

• Der Sponsor ist in der Industrie • Investigator Initiated Trials (vom
angesiedelt Prüfer veranlasst), die aus
• Studie ist Teil eines wissenschaftlichem Interesse heraus
Entwicklungsprogramms (im angeregt werden
erweiterten Sinne, d.h. inkl. Phase IV) • Der Sponsor ist im wissenschaftlichen
• Erstzulassung klinischen / akademischen Bereich
• Zulassungserweiterung / -änderung angesiedelt
(Indikationserweiterung) • Studie ist nicht Teil eines
• Verträglichkeitsprofil Arzneientwicklungsprogramms
• Schwerpunkt = Versorgungsforschung
und neue klinische Fragestellungen

Literatur und Quelltexte
1.3 Methodische Grundlagen
Ziele der Arzneimittelprüfung § 4 Abs. 23 AMG;

Art. 2 Abs. 2 Nrn. 1–4 VO (EU)
536/2014
Begriff Arzneimittel § 2 AMG
Phasen der ICH E8, 3.1.3

Arzneimittelentwicklung (I – IV)
Empfehlungen zu
Anwendungsbeobachtungen
Biometrische Grundlagen ICH E9
16
Klinische Prüfung: §4 Abs. 23 AMG
Erster Abschnitt: Zweck des Gesetzes und Begriffsbestimmungen, Anwendungsbereich
§ 4 Sonstige Begriffsbestimmungen
(23) Klinische Prüfung bei Menschen ist jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist, klinische oder
pharmakologische Wirkungen von Arzneimitteln zu erforschen oder nachzuweisen oder Nebenwirkungen festzustellen oder die Resorption,
die Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung zu untersuchen, mit dem Ziel, sich von der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit der
Arzneimittel zu überzeugen. Satz 1 gilt nicht für eine Untersuchung, die eine nichtinterventionelle Prüfung ist.
Nichtinterventionelle Prüfung ist eine Untersuchung, in deren Rahmen Erkenntnisse aus der Behandlung von Personen mit Arzneimitteln
anhand epidemiologischer Methoden analysiert werden; dabei folgt die Behandlung einschließlich der Diagnose und Überwachung nicht
einem vorab festgelegten Prüfplan, sondern ausschließlich der ärztlichen Praxis; soweit es sich um ein zulassungspflichtiges oder nach § 21a
Absatz 1 genehmigungspflichtiges Arzneimittel handelt, erfolgt dies ferner gemäß den in der Zulassung oder der Genehmigung festgelegten
Angaben für seine Anwendung.
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Art. 2 Abs. 2 Nrn. 1–4 VO (EU) 536/2014
Artikel 2 Begriffsbestimmungen
(2) Ferner bezeichnet im Sinne der vorliegenden Verordnung der Begriff

1. „klinische Studie“ jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist,
a) die klinischen, pharmakologischen oder sonstigen pharmakodynamischen Wirkungen eines oder mehrerer Arzneimittel zu
erforschen oder zu bestätigen,
b) jegliche Nebenwirkungen eines oder mehrerer Arzneimittel festzustellen oder
c) die Absorption, die Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung eines oder mehrerer Arzneimittel zu untersuchen, mit dem
Ziel, die Sicherheit und/oder Wirksamkeit dieser Arzneimittel festzustellen;
2. „klinische Prüfung“ eine klinische Studie, die mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt:
a) Der Prüfungsteilnehmer wird vorab einer bestimmten Behandlungsstrategie zugewiesen, die nicht der normalen klinischen Praxis
des betroffenen Mitgliedstaats entspricht;
b) die Entscheidung, die Prüfpräparate zu verschreiben, wird zusammen mit der Entscheidung getroffen, den Prüfungsteilnehmer in
die klinische Studie aufzunehmen, oder
c) an den Prüfungsteilnehmern werden diagnostische oder Überwachungsverfahren angewendet, die über die normale klinische
Praxis hinausgehen;
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Art. 2 Abs. 2 Nrn. 1–4 VO (EU) 536/2014
Artikel 2 Begriffsbestimmungen
(2) Ferner bezeichnet im Sinne der vorliegenden Verordnung der Begriff

3. „minimalinterventionelle klinische Prüfung“ eine klinische Prüfung, die alle folgende Bedingungen erfüllt:
a) Die Prüfpräparate — außer Placebos — sind zugelassen;
b) dem Prüfplan der klinischen Prüfung zufolge
i. werden die Prüfpräparate gemäß den Bedingungen der Zulassung verwendet oder
ii. stellt die Verwendung der Prüfpräparate in einem der betroffenen Mitgliedstaaten eine evidenzbasierte Verwendung dar,
die durch veröffentlichte wissenschaftliche Erkenntnisse über Sicherheit und Wirksamkeit dieser Prüfpräparate untermauert
ist, und
c) die zusätzlichen diagnostischen oder Überwachungsverfahren stellen im Vergleich zur normalen klinischen Praxis in dem
betroffenen Mitgliedstaat nur ein minimales zusätzliches Risiko bzw. eine minimale zusätzliche Belastung für die Sicherheit der
Prüfungsteilnehmer dar;
4. „nichtinterventionelle Studie“ eine klinische Studie, die keine klinische Prüfung ist;
19
Phasen(I–IV): ICH E8, 3.1.3
3.1.3 Phases of Clinical Development

Clinical drug development is often described as consisting of four temporal phases (Phase I-IV). It is important to recognise that the
phase of development provides an inadequate basis for classification of clinical trials because one type of trial may occur in several
phases (see Fig 1.). A classification system using study objectives as discussed in section 2.2 is preferable. It is important to appreciate
that the phase concept is a description, not a set of requirements. It is also important to realise that the temporal phases do not
imply a fixed order of studies since for some drugs in a development plan the typical sequence will not be appropriate or necessary.
For example, although human pharmacology studies are typically conducted during Phase I, many such studies are conducted at each
of the other three stages, but nonetheless sometimes labelled as Phase I studies. Figure 1 demonstrates this close but variable
correlation between the two classification systems. The distribution of the points of the graph shows that the types of study are not
synonymous with the phases of development.
Drug development is ideally a logical, step-wise procedure in which information from small early studies is used to support and
plan later larger, more definitive studies. To develop new drugs efficiently, it is essential to identify characteristics of the
investigational medicine in the early stages of development and to plan an appropriate development based on this profile.
Initial trials provide an early evaluation of short-term safety and tolerability and can provide pharmacodynamic and pharmacokinetic
information needed to choose a suitable dosage range and administration schedule for initial exploratory therapeutic trials. Later
confirmatory studies are generally larger and longer and include a more diverse patient population. Dose-response information should
be obtained at all stages of development, from early tolerance studies, to studies of short-term pharmacodynamic effect, to large
efficacy studies (see ICH E4). Throughout development, new data may suggest the need for additional studies that are typically part of
an earlier phase. For example, blood level data in a late trial may suggest a need for a drug-drug interaction study, or adverse effects
may suggest the need for further dose finding and/or additional non-clinical studies. In addition, to support a new marketing
application approval for the same drug e.g. for a new indication, pharmacokinetic or therapeutic exploratory studies are considered to
be in Phase I or Phase II of development.
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Figure 1 - This matrix graph illustrates the relationship between the phases of development and types of study by objective that may be
conducted during each clinical development of a new medicinal product. The shaded circles show the types of study most usually
conducted in a certain phase of development, the open circles show certain types of study that may be conducted in that phase of
development but are less usual. Each circle represents an individual study. To illustrate the development of a single study, one circle is
joined by a dotted line to an inset column that depicts the elements and sequence of an individual study.
21
3.1.3.1 Phase I (Most typical kind of study: Human Pharmacology)

Phase I starts with the initial administration of an investigational new drug into humans.
Although human pharmacology studies are typically identified with Phase I, they may also be indicated at other points in the
development sequence. Studies in this phase of development usually have non-therapeutic objectives and may be conducted in
healthy volunteer subjects or certain types of patients, e.g. patients with mild hypertension. Drugs with significant potential toxicity,
e.g. cytotoxic drugs, are usually studied in patients. Studies in this phase can be open, baseline controlled or may use randomisation
and blinding, to improve the validity of observations.
Studies conducted in Phase I typically involve one or a combination of the following aspects:
a) Estimation of Initial Safety and Tolerability
The initial and subsequent administration of an investigational new drug into humans is usually intended to determine
the tolerability of the dose range expected to be needed for later clinical studies and to determine the nature of
adverse reactions that can be expected. These studies typically include both single and multiple dose administration.
b) Pharmacokinetics
Characterisation of a drug's absorption, distribution, metabolism, and excretion continues throughout the development
plan. Their preliminary characterisation is an important goal of Phase I. Pharmacokinetics may be assessed via separate
studies or as a part of efficacy, safety and tolerance studies. Pharmacokinetic studies are particularly important to
assess the clearance of the drug and to anticipate possible accumulation of parent drug or metabolites and potential
drug-drug interactions. Some pharmacokinetic studies are commonly conducted in later phases to answer more
specialised questions. For many orally administered drugs, especially modified release products, the study of food
effects on bioavailability is important. Obtaining pharmacokinetic information in sub-populations such as patients with
impaired elimination (renal or hepatic failure), the elderly, children, women and ethnic subgroups should be considered.
Drug-drug interaction studies are important for many drugs; these are generally performed in phases beyond Phase I
but studies in animals and in vitro studies of metabolism and potential interactions may lead to doing such studies
earlier.
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c) Assessment of Pharmacodynamics
Depending on the drug and the endpoint studied, pharmacodynamic studies and studies relating drug blood levels to
response (PK/PD studies) may be conducted in healthy volunteer subjects or in patients with the target disease. In
patients, if there is an appropriate measure, pharmacodynamic data can provide early estimates of activity and
potential efficacy and may guide the dosage and dose regimen in later studies.
d) Early Measurement of Drug Activity
Preliminary studies of activity or potential therapeutic benefit may be conducted in Phase I as a secondary objective.
Such studies are generally performed in later phases but may be appropriate when drug activity is readily measurable
with a short duration of drug exposure in patients at this early stage.
3.1.3.2 Phase II (Most typical kind of study: Therapeutic Exploratory)

Phase II is usually considered to start with the initiation of studies in which the primary objective is to explore therapeutic efficacy in
patients.
Initial therapeutic exploratory studies may use a variety of study designs, including concurrent controls and comparisons with
baseline status. Subsequent trials are usually randomised and concurrently controlled to evaluate the efficacy of the drug and its
safety for a particular therapeutic indication. Studies in Phase II are typically conducted in a group of patients who are selected by
relatively narrow criteria, leading to a relatively homogeneous population and are closely monitored.
An important goal for this phase is to determine the dose(s) and regimen for Phase III trials. Early studies in this phase often utilise
dose escalation designs (see ICH E4) to give an early estimate of dose response and later studies may confirm the dose response
relationship for the indication in question by using recognised parallel dose-response designs (could also be deferred to phase III).
Confirmatory dose response studies may be conducted in Phase II or left for Phase III. Doses used in Phase II are usually but not
always less than the highest doses used in Phase I.
Additional objectives of clinical trials conducted in Phase II may include evaluation of potential study endpoints, therapeutic regimens
(including concomitant medications) and target populations (e.g. mild versus severe disease) for further study in Phase II or III. These
objectives may be served by exploratory analyses, examining subsets of data and by including multiple endpoints in trials.
23
3.1.3.3 Phase III (Most typical kind of study: Therapeutic Confirmatory)
Phase III usually is considered to begin with the initiation of studies in which the primary objective is to demonstrate, or confirm
therapeutic benefit.
Studies in Phase III are designed to confirm the preliminary evidence accumulated in Phase II that a drug is safe and effective for use
in the intended indication and recipient population. These studies are intended to provide an adequate basis for marketing approval.
Studies in Phase III may also further explore the dose-response relationship, or explore the drug's use in wider populations, in
different stages of disease, or in combination with another drug. For drugs intended to be administered for long periods, trials
involving extended exposure to the drug are ordinarily conducted in Phase III, although they may be started in Phase II (see ICH E1).
ICH E1 and ICH E7 describe the overall clinical safety database considerations for chronically administered drugs and drugs used in the
elderly. These studies carried out in Phase III complete the information needed to support adequate instructions for use of the drug
(official product information).
3.1.3.4 Phase IV (Variety of Studies: - Therapeutic Use)

Phase IV begins after drug approval. Therapeutic use studies go beyond the prior demonstration of the drug’s safety, efficacy and dose
definition.
Studies in Phase IV are all studies (other than routine surveillance) performed after drug approval and related to the approved
indication. They are studies that were not considered necessary for approval but are often important for optimising the drug's use.
They may be of any type but should have valid scientific objectives. Commonly conducted studies include additional drug-drug
interaction, dose-response or safety studies and studies designed to support use under the approved indication, e.g.
mortality/morbidity studies, epidemiological studies.
3.1.3.5 Development of an application unrelated to original approved use

After initial approval, drug development may continue with studies of new or modified indications, new dosage regimens, new routes
of administration or additional patient populations. If a new dose, formulation or combination is studied, additional human
pharmacology studies may be indicated, necessitating a new development plan.
The need for some studies may be obviated by the availability of data from the original development plan or from therapeutic use.
24
Gesetzestexte und Rechtsnormen
§ 2 ABS. 1–4 AMG, § 4 ABS. 23 AMG, § 4

ABS. 34 AMG, § 63F AMG, § 63G AMG

Arzneimittelbegriff: § 2 Abs. 1–4 AMG
§ 2 Arzneimittelbegriff
(1) Arzneimittel sind Stoffe oder Zubereitungen aus Stoffen,

1. die zur Anwendung im oder am menschlichen oder tierischen Körper bestimmt sind und als Mittel mit Eigenschaften zur Heilung oder
Linderung oder zur Verhütung menschlicher oder tierischer Krankheiten oder krankhafter Beschwerden bestimmt sind oder
2. die im oder am menschlichen oder tierischen Körper angewendet oder einem Menschen oder einem Tier verabreicht werden können, um
entweder
a) die physiologischen Funktionen durch eine pharmakologische, immunologische oder metabolische Wirkung
wiederherzustellen, zu korrigieren oder zu beeinflussen oder
b) eine medizinische Diagnose zu erstellen.
(2) Als Arzneimittel gelten

1. Gegenstände, die ein Arzneimittel nach Absatz 1 enthalten oder auf die ein Arzneimittel nach Absatz 1 aufgebracht ist und die dazu
bestimmt sind, dauernd oder vorübergehend mit dem menschlichen oder tierischen Körper in Berührung gebracht zu werden,
1a. tierärztliche Instrumente, soweit sie zur einmaligen Anwendung bestimmt sind und aus der Kennzeichnung hervorgeht, dass sie einem
Verfahren zur Verminderung der Keimzahl unterzogen worden sind,
2. Gegenstände, die, ohne Gegenstände nach Nummer 1 oder 1a zu sein, dazu bestimmt sind, zu den in Absatz 1 bezeichneten Zwecken in
den tierischen Körper dauernd oder vorübergehend eingebracht zu werden, ausgenommen tierärztliche Instrumente,
3. Verbandstoffe und chirurgische Nahtmaterialien, soweit sie zur Anwendung am oder im tierischen Körper bestimmt und nicht
Gegenstände der Nummer 1, 1a oder 2 sind,
4. Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen, die, auch im Zusammenwirken mit anderen Stoffen oder Zubereitungen aus Stoffen, dazu
bestimmt sind, ohne am oder im tierischen Körper angewendet zu werden, die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktion des tierischen
Körpers erkennen zu lassen oder der Erkennung von Krankheitserregern bei Tieren zu dienen.

Arzneimittelbegriff: § 2 Abs. 1–4 AMG
(3) Arzneimittel sind nicht
1. Lebensmittel im Sinne des § 2 Abs. 2 des Lebensmittel- und Futtermittelgesetzbuches,
2. kosmetische Mittel im Sinne des § 2 Abs. 5 des Lebensmittel- und Futtermittelgesetzbuches,
3. Tabakerzeugnisse im Sinne des § 3 des Vorläufigen Tabakgesetzes,
4. Stoffe oder Zubereitungen aus Stoffen, die ausschließlich dazu bestimmt sind, äußerlich am Tier zur Reinigung oder Pflege
oder zur Beeinflussung des Aussehens oder des Körpergeruchs angewendet zu werden, soweit ihnen keine Stoffe oder
Zubereitungen aus Stoffen zugesetzt sind, die vom Verkehr außerhalb der Apotheke ausgeschlossen sind,
5. Biozid-Produkte nach Artikel 3 Absatz 1 Buchstabe a der Verordnung (EU) Nr. 528/2012 des Europäischen Parlaments und
des Rates vom 22. Mai 2012 über die Bereitstellung auf dem Markt und die Verwendung von Biozidprodukten (ABl. L 167 vom
27.6.2012, S. 1),
6. Futtermittel im Sinne des § 3 Nummer 12 bis 16 des Lebensmittel- und Futtermittelgesetzbuches,
7. Medizinprodukte und Zubehör für Medizinprodukte im Sinne des § 3 des Medizinproduktegesetzes, es sei denn, es handelt
sich um Arzneimittel im Sinne des § 2 Absatz 1 Nummer 2 Buchstabe b,
8. Organe im Sinne des § 1a Nr. 1 des Transplantationsgesetzes, wenn sie zur Übertragung auf menschliche Empfänger
bestimmt sind.
(3a) Arzneimittel sind auch Erzeugnisse, die Stoffe oder Zubereitungen aus Stoffen sind oder enthalten, die unter Berücksichtigung aller
Eigenschaften des Erzeugnisses unter eine Begriffsbestimmung des Absatzes 1 fallen und zugleich unter die Begriffsbestimmung eines
Erzeugnisses nach Absatz 3 fallen können.
(4) Solange ein Mittel nach diesem Gesetz als Arzneimittel zugelassen oder registriert oder durch Rechtsverordnung von der Zulassung
oder Registrierung freigestellt ist, gilt es als Arzneimittel. Hat die zuständige Bundesoberbehörde die Zulassung oder Registrierung eines
Mittels mit der Begründung abgelehnt, dass es sich um kein Arzneimittel handelt, so gilt es nicht als Arzneimittel.

Klinische Prüfung: §4 Abs. 23 AMG
(23) Klinische Prüfung bei Menschen ist jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist, klinische oder
pharmakologische Wirkungen von Arzneimitteln zu erforschen oder nachzuweisen oder Nebenwirkungen festzustellen oder die Resorption,
die Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung zu untersuchen, mit dem Ziel, sich von der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit der
Arzneimittel zu überzeugen. Satz 1 gilt nicht für eine Untersuchung, die eine nichtinterventionelle Prüfung ist.
Nichtinterventionelle Prüfung ist eine Untersuchung, in deren Rahmen Erkenntnisse aus der Behandlung von Personen mit Arzneimitteln
anhand epidemiologischer Methoden analysiert werden; dabei folgt die Behandlung einschließlich der Diagnose und Überwachung nicht
einem vorab festgelegten Prüfplan, sondern ausschließlich der ärztlichen Praxis; soweit es sich um ein zulassungspflichtiges oder nach § 21a
Absatz 1 genehmigungspflichtiges Arzneimittel handelt, erfolgt dies ferner gemäß den in der Zulassung oder der Genehmigung festgelegten

Unbedenklichkeitsprüfung: § 4 Abs. 34 AMG
(34) Eine Unbedenklichkeitsprüfung bei einem Arzneimittel, das zur Anwendung bei Menschen bestimmt ist, ist jede Prüfung zu einem
zugelassenen Arzneimittel, die durchgeführt wird, um ein Sicherheitsrisiko zu ermitteln, zu beschreiben oder zu quantifizieren, das
Sicherheitsprofil eines Arzneimittels zu bestätigen oder die Effizienz von Risikomanagement-Maßnahmen zu messen.

Allg. Voraussetzungen: § 63f AMG
Zehnter Abschnitt: Pharmakovigilanz
§ 63f Allgemeine Voraussetzungen für nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsprüfungen
(1) Nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsprüfungen, die vom Inhaber der Zulassung auf eigene Veranlassung durchgeführt werden, sind
der zuständigen Bundesoberbehörde anzuzeigen. Die zuständige Bundesoberbehörde kann vom Inhaber der Zulassung das Protokoll und die
Fortschrittsberichte anfordern. Innerhalb eines Jahres nach Abschluss der Datenerfassung hat der Inhaber der Zulassung der zuständigen
Bundesoberbehörde den Abschlussbericht zu übermitteln.
(2) Für nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsprüfungen, die vom Inhaber der Zulassung auf Grund einer Auflage nach § 28 Absatz 3, 3a
oder 3b durchgeführt werden, gilt das Verfahren nach § 63g.
(3) Die Durchführung von Unbedenklichkeitsprüfungen nach den Absätzen 1 und 2 ist nicht zulässig, wenn
1. durch sie die Anwendung eines Arzneimittels gefördert werden soll,
2. sich Vergütungen für die Beteiligung von Angehörigen der Gesundheitsberufe an solchen Prüfungen nach ihrer Art und Höhe
nicht auf den Zeitaufwand und die angefallenen Kosten beschränken oder
3. ein Anreiz für eine bevorzugte Verschreibung oder Empfehlung bestimmter Arzneimittel entsteht.
(4) Der Inhaber der Zulassung hat Unbedenklichkeitsprüfungen nach den Absätzen 1 und 2 auch der Kassenärztlichen Bundesvereinigung,
dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen und dem Verband der Privaten Krankenversicherung e. V. unverzüglich anzuzeigen. Dabei
sind Ort, Zeit, Ziel und Protokoll der Prüfung sowie Name und lebenslange Arztnummer der beteiligten Ärzte anzugeben. Sofern beteiligte
Ärzte Leistungen zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung erbringen, sind bei Anzeigen nach Satz 1 auch die Art und die Höhe der
jeweils an sie tatsächlich geleisteten Entschädigungen anzugeben sowie jeweils eine Ausfertigung der mit ihnen geschlossenen Verträge und
jeweils eine Darstellung des Aufwandes für die beteiligten Ärzte und eine Begründung für die Angemessenheit der Entschädigung zu
übermitteln. Veränderungen der in Satz 3 genannten Informationen sind innerhalb von vier Wochen nach jedem Quartalsende zu
übermitteln; die tatsächlich geleisteten Entschädigungen sind mit Zuordnung zu beteiligten Ärzten namentlich mit Angabe der lebenslangen
Arztnummer zu übermitteln. Innerhalb eines Jahres nach Abschluss der Datenerfassung sind unter Angabe der insgesamt beteiligten Ärzte die
Anzahl der jeweils und insgesamt beteiligten Patienten und Art und Höhe der jeweils und insgesamt geleisteten Entschädigungen zu
übermitteln. Die Angaben nach diesem Absatz sind elektronisch zu übermitteln.

Besondere Voraussetzungen: § 63g AMG
Zehnter Abschnitt: Pharmakovigilanz
§ 63g Besondere Voraussetzungen für angeordnete nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsprüfungen
(1) Der Inhaber der Zulassung hat bei nichtinterventionellen Unbedenklichkeitsprüfungen, die nach § 28 Absatz 3, 3a oder 3b angeordnet
wurden, den Entwurf des Prüfungsprotokolls vor Durchführung
1. der zuständigen Bundesoberbehörde, wenn es sich um eine Prüfung handelt, die nur im Inland durchgeführt wird,
2. dem Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz, wenn es sich um eine Prüfung handelt, die in
mehreren Mitgliedstaaten der Europäischen Union durchgeführt wird, vorzulegen.
(2) Eine nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsprüfung nach Absatz 1 darf nur begonnen werden, wenn der Protokollentwurf bei Prüfungen
nach Absatz 1 Nummer 1 durch die zuständige Bundesoberbehörde genehmigt wurde oder bei Prüfungen nach Absatz 1 Nummer 2 durch
den Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz genehmigt wurde und der Protokollentwurf der zuständigen
Bundesoberbehörde vorliegt. Die zuständige Bundesoberbehörde hat nach Vorlage des Protokollentwurfs innerhalb von 60 Tagen über die
Genehmigung der Prüfung zu entscheiden. Eine Genehmigung ist zu versagen, wenn die Anwendung des Arzneimittels gefördert werden
soll, die Ziele mit dem Prüfungsdesign nicht erreicht werden können oder es sich um eine klinische Prüfung nach § 4 Absatz 23 Satz 1 handelt.
(3) Nach Beginn einer Prüfung nach Absatz 1 sind wesentliche Änderungen des Protokolls vor deren Umsetzung,
1. wenn es sich um eine Prüfung handelt, die nur im Inland durchgeführt wird, von der zuständigen Bundesoberbehörde,
2. wenn es sich um eine Prüfung handelt, die in mehreren Mitgliedstaaten der Europäischen Union durchgeführt wird, von
dem Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz zu genehmigen. Wird die Prüfung in den Fällen von Satz
1 Nummer 2 auch im Inland durchgeführt, unterrichtet der Inhaber der Zulassung die zuständige Bundesoberbehörde über die
genehmigten Änderungen.
(4) Nach Abschluss einer Prüfung nach Absatz 1 ist der abschließende Prüfungsbericht
1. in den Fällen nach Absatz 1 Nummer 1 der zuständigen Bundesoberbehörde,
2. in den Fällen nach Absatz 1 Nummer 2 dem Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz innerhalb von
zwölf Monaten nach Abschluss der Datenerfassung vorzulegen, wenn nicht durch die nach Satz 1 Nummer 1 oder 2 zuständige
Stelle auf die Vorlage verzichtet worden ist. Der Abschlussbericht ist zusammen mit einer Kurzdarstellung der
Prüfungsergebnisse elektronisch zu übermitteln.

Gesetzestexte und Rechtsnormen
EMPFEHLUNGEN DES BUNDESINSTITUTS FÜR ARZNEIMITTEL UND
MEDIZINPRODUKTE UND DES PAUL-EHRLICH-INSTITUTS ZUR
PLANUNG, DURCHFÜHRUNG UND AUSWERTUNG VON
ANWENDUNGSBEOBACHTUNGEN

Empfehlungen Anwendungsbeobachtungen
1.2 Nichtintervention
Die Nichtintervention ist dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung einschließlich der Diagnose und Überwachung entsprechend der
üblichen ärztlichen Behandlungspraxis durchführt wird. Soweit es sich um ein zulassungspflichtiges oder nach § 21a Abs. 1 AMG
genehmigungspflichtiges Arzneimitteln handelt, erfolgt die Behandlung gemäß den in der Zulassung oder der Genehmigung festgelegten
Ein Arzneimittel darf nicht zu dem Zweck verordnet werden, einen Patienten in eine Anwendungsbeobachtung einzuschließen.
Verordnung eines Arzneimittels und Einschluss des Patienten in eine Anwendungsbeobachtung sind zu trennen. Diese Trennung ist z.B. dann
realisiert, wenn der Patient erst für die Anwendungsbeobachtung identifiziert wurde, nachdem die Entscheidung über die Therapie
getroffen worden ist.
Das für einen Erkenntnisgewinn notwendige systematische Beobachten erfordert Vorgaben zur Erhebung von Daten sowie zu Art und
Umfang der Dokumentation und deren Kontrolle. In Abhängigkeit vom Erkenntnisziel sind Vorgaben für die behandelnden ärztlichen
Personen unumgänglich, um eine ausreichende Beobachtungskonsistenz und eine ausreichend hohe Qualität bezüglich Güte und
Vollständigkeit der erhobenen Daten zu erreichen. Eine systematische Zuordnung der Patienten zu Behandlungsarmen (Randomisierung) ist
jedoch unzulässig. Die Anwendung muss ausschließlich gemäß der üblichen medizinischen Praxis erfolgen. Darüber hinaus darf beim
Patienten kein zusätzliches Diagnose- oder Überwachungsverfahren benutzt werden.
Fragebögen können dann als Instrument in einer Anwendungsbeobachtung herangezogen werden, wenn ihre Inhalte nicht über die im
Rahmen der üblichen ärztlichen Praxis abzufragenden Informationen hinausgehen. Dabei sind die datenschutzrechtlichen Belange zu
beachten.

1.3 Beobachtungs- und Auswertungsplan
Die Anwendungsbeobachtung folgt nicht einem interventionellen Prüfplan sondern einem Beobachtungsplan, der vor Beginn einer
Anwendungsbeobachtung zu erstellen ist und dem aktuellen Stand der medizinischen, epidemiologischen und biometrischen Wissenschaft
entspricht. Der Beobachtungsplan sollte sich am routinemäßigen Vorgehen ausrichten. Er soll eine strukturierte, systematische Beobachtung
ermöglichen. Der Beobachtungsplan soll mindestens folgende Angaben enthalten:
• Formulierung einer (oder mehrerer) präzisen(r) Fragestellung(en) sowie eine Begründung, weshalb die Anwendungsbeobachtung für ihre Beantwortung das
geeignete Instrument ist;
• Definition der einzubeziehenden Patienten sowie gegebenenfalls eine Beschreibung des Vorgehens bei der Auswahl der einbezogenen Patienten;
• Beschreibung der Maßnahmen zum Erreichen von Repräsentativität (für Ärzte und Patienten) bzw. ggf. Diskussion des Grades an Repräsentativität der
Stichprobe für die zu untersuchenden (Sub-)Populationen;
• Bei Gruppenvergleichen ist auf eine Beobachtungskonsistenz der Gruppen zu achten;
• Festlegung der zu erhebenden Merkmale, eine Beschreibung ihrer Relevanz sowie ihres Stellenwertes für die Beantwortung der Fragestellung (Zielgröße,
Einflussgröße, Störgröße);
• Diskussion möglicher Störgrößen und Beschreibung von Maßnahmen zu ihrer Kontrolle;
• Zeitraster der Beobachtung für die beobachtenden Patienten;
• Vorgesehene zeitliche Dauer der gesamten Anwendungsbeobachtung;
• Beschreibung der für die Beobachtung benötigten Erhebungsinstrumente (z.B. Dokumentationsbogen);
• Begründung der Zahl einzubeziehender Patienten;
• Festlegung der Berichtsprozesse über beobachtete unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) von der teilnehmenden Ärztinnen und Ärzte an den
Auftraggeber der Anwendungs-beobachtung;
• Beschreibung von Maßnahmen zur Qualitätssicherung (in Anlehnung an geeignete GCP Standards);
• Beschreibung der statistischen Auswertung der primären Fragestellung;
• Regelung der Verantwortlichkeiten (Leitung und Koordination der Beobachtungsstudie, Biometrie, Auftraggeber etc.);
• Regelungen für Berichterstellung einschließlich biometrischer und medizinischer Bewertung.
Die (statistische) Auswertung der Daten einer Anwendungsbeobachtung erfolgt mit problemadäquaten biometrischen Methoden. Das
geplante Vorgehen ist im Auswertungsplan vor Beginn der Anwendungsbeobachtung festzulegen; Abweichungen von diesem Vorgehen sind
zu begründen.
Die Vorlage der Unterlagen, die gemäß § 67 Abs. 6 AMG der zuständigen Bundesoberbehörde vorzulegen sind, sowie der unter Punkt 7 und
8 genannten Anzeigen und Berichte bei der zuständigen Bundesoberbehörde sollte in geeigneter elektronischer Form (z.B. Dateien im PDF-
Format auf CD-ROM) erfolgen.
2. Generelle Anforderungen an Anwendungsbeobachtungen
Anwendungsbeobachtungen erfordern die Planung, Durchführung, Aus- und Bewertung nach dem Stand der wissenschaftlichen
Erkenntnis der beteiligten Disziplinen. Sie müssen eine medizinisch wissenschaftliche Zielsetzung (s. Punkt 3) verfolgen, die als präzise
Fragestellung vorab formuliert sein muss. Das gewählte Design (Basis eines Vergleichs, zeitlicher Umfang und Beobachtungsumfang beim
einzelnen Patienten, Patientenzahl) und die geplanten Methoden (Datenerhebung und Auswertung) müssen zur Beantwortung dieser Frage
geeignet sein. Eine Anwendungsbeobachtung ist in der Regel prospektiv durchzuführen und orientiert sich in Anlage und Durchführung an
einer Kohortenstudie. Sie kann auch auf geeigneten pharmako-epidemiologischen Datenbeständen basieren. Da eine
Anwendungsbeobachtung in Ergänzung Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Seite 5 / 7 Paul-Ehrlich-Institut zu klinischen
Prüfungen Ergebnisse bei der routinemäßigen Anwendung von Arzneimitteln liefern soll, muss durch geeignete Maßnahmen dafür Sorge
getragen werden, dass die in eine Anwendungsbeobachtung einbezogenen Patienten und Ärztinnen und Ärzte oder Pharmazeuten sowie
das therapeutische Vorgehen ein möglichst repräsentatives Abbild der medizinischen Praxis geben.
3. Ziele von Anwendungsbeobachtungen

Mögliche Ziele von Anwendungsbeobachtungen können sein:
a) das Gewinnen von Erkenntnissen über Verordnungsverhalten und Verschreibungs-gewohnheiten, Beachtung der Fach- und
Gebrauchsinformationen, Akzeptanz und Compliance, Praktikabilität, Beachtung von Zulassungsauflagen etc.;
b) das Vertiefen von Erkenntnissen zu bekannten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) unter routinemäßiger Anwendung (z.B.
Bewertung von Schweregraden, Häufigkeitsabschätzungen, Wechselwirkungen), das Gewinnen von Erkenntnissen zu bisher
unbekannten, insbesondere seltenen UAW und Wechselwirkungen unter routinemäßiger Anwendung sowie Untersuchungen zu
besonderen Populationen innerhalb der zugelassenen Indikation;
c) das Erweitern von Erkenntnissen zum Therapieverlauf innerhalb der zugelassenen Indikation unter den Bedingungen der
routinemäßigen Anwendung.

4. Qualitätssicherung
Die für epidemiologische Studien üblichen Qualitätsanforderungen gelten auch für Anwendungsbeobachtungen. Ziel der
Qualitätssicherung ist es, mögliche Verzerrungen durch einen geeigneten Beobachtungs- und Auswertungsplan und/oder eine adäquate
Datenanalyse zu minimieren, Vollständigkeit und Validität der Daten zu sichern sowie Mängel frühzeitig zu erkennen und zu beseitigen. Die
für die klinischen Prüfungen üblichen Qualitätsstandards sollten, soweit anwendbar und der Fragestellung angemessen, herangezogen
werden.
5. Patientenaufklärung und -einwilligung

Bezüglich der Therapieentscheidung ist eine über die übliche ärztliche Aufklärungspflicht hinausgehende Information des Patienten nicht
notwendig. Jedoch kann bzgl. des Umgangs mit Patientendaten sowie bzgl. zusätzlicher Vorgaben in der Beobachtung ergänzender
Aufklärungsbedarf bestehen. In diesem Falle ist das Einholen der Einwilligung des Patienten erforderlich, insbesondere wenn erhobene
Daten an den Auftraggeber pseudonymisiert weitergegeben bzw. von diesem Quelldaten anhand einer Einsichtnahme in Patientendaten
überprüft werden sollen. Die Vorgaben des Datenschutzes müssen berücksichtigt werden.
6. Interessenkonflikte, Ethik
Anwendungsbeobachtungen bergen eine Reihe möglicher Interessenkonflikte im Spannungsfeld zwischen Datenschutz, Schutz des
Patienten, Schutz und Haftung der ärztlichen Personen und dem Interesse des Auftraggebers. Die Beratung durch eine Ethikkommission
wird daher empfohlen. Im Übrigen wird auf einschlägige Verordnungen (Berufsordnungen) und Gesetze sowie insbesondere auf in den
einzelnen Bundesländern unterschiedliche Regelungen im ärztlichen Berufsrecht verwiesen.

7. Anzeige- und Berichtspflichten
Gemäß § 67 Abs. 6 AMG besteht für Anwendungsbeobachtungen eine unverzügliche Anzeigepflicht gegenüber den kassenärztlichen
Bundesvereinigungen, dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen sowie der zuständigen Bundesoberbehörde. Dabei sind Ort, Zeit,
und Ziel der Anwendungsbeobachtung anzugeben und der Beobachtungsplan beizufügen. Gegenüber der Kassenärztlichen
Bundesvereinigung und dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen sind die beteiligten Ärztinnen und Ärzte zusätzlich namentlich zu
benennen. Sofern beteiligte Ärztinnen und Ärzte Leistungen zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung erbringen, sind bei Anzeigen
nach § 67 Abs. 6 Satz 1 AMG auch die Art und die Höhe der an sie geleisteten Entschädigungen anzugeben sowie jeweils eine Ausfertigung
der mit ihnen geschlossenen Verträge zu übermitteln. Neben den berufsrechtlichen Dokumentations- und Meldepflichten für die beteiligten
Ärztinnen und Ärzte, gelten die für den Inhaber der Zulassung oder Registrierung bzw. für den pharmazeutischen Unternehmer gemäß § 63b
AMG festgelegten Dokumentations- und Meldepflichten uneingeschränkt auch bei der Durchführung von Anwendungsbeobachtungen.
Jegliche Änderungen des wissenschaftlichen Kenntnisstandes im Sinne von § 29 Abs. 1 und 1a AMG müssen angezeigt werden. Die im
Rahmen von Anwendungsbeobachtungen aufgetretenen Verdachtsfälle von Nebenwirkungen sind in den regelmäßigen aktualisierten
Berichten über die Unbedenklichkeit des Arzneimittels (Periodic Safety Update Report, PSUR) entsprechend zu berücksichtigen.

8. Bericht, Archivierung
Über die Durchführung und Ergebnisse einer Anwendungsbeobachtung sollte innerhalb einer angemessenen Frist (üblicherweise ein Jahr
nach Abschluss der Beobachtungsphase) ein Abschlussbericht erstellt werden, der eine geeignete biometrische Auswertung und eine
Bewertung aus medizinischer Sicht enthält. Die Ergebnisse der Anwendungsbeobachtung sollen in geeigneter Weise in den regelmäßigen
aktualisierten Berichten über die Unbedenklichkeit des Arzneimittels (Periodic Safety Update Report, PSUR) dargestellt und sollten nach
wissenschaftlichen Kriterien publiziert werden.
Es wird empfohlen, alle Unterlagen einer Anwendungsbeobachtung für spätere Zugriffe und Auswertungen mindestens 10 Jahre zu
archivieren.
9. Erstattung und Honorierung

Die Beteiligung an einer Anwendungsbeobachtung ist eine ärztliche Tätigkeit*. Erstattung und Honorierung dürfen die wissenschaftliche
Zielsetzung und die Auswahl der einzubeziehenden Patienten nicht beeinflussen. Gemäß § 67 Abs. 6 Satz 3 AMG sind Entschädigungen, die
an Ärzte für ihre Beteiligung an Anwendungsbeobachtungen geleistet werden, nach ihrer Art und Höhe so zu bemessen, dass kein Anreiz für
eine bevorzugte Verschreibung oder Empfehlung bestimmter Arzneimittel entsteht. Die Honorierung sollte sich daher am Aufwand für
zusätzlich erforderliche Dokumentations- und andere Maßnahmen orientieren. Anhalt für eine über die Regelversorgung hinaus durch die
Anwendungsbeobachtung entstehende Aufwands-honorierung bietet z.B. die ärztliche Gebührenordnung.
* Bei Arzneimitteln, die nicht der Verschreibungspflicht unterliegen, sind Anwendungsbeobachtungen auch bei anderen Heilberufen möglich

Statistische Grundsätze: ICH E9
ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE: STATISTICAL PRINCIPLES FOR CLINICAL TRIALS, E9 (Step 4 Version, Stand: 5. Feb 1998)
I. Introduction
Background and Purpose; Scope and Direction
II. Considerations for Overall Clinical Development

Trail Context; Scope of Trails; Design Techniques to Avoid Bias
III. Trail Design Considerations

Design Configurations; Multicentre Trails; Type of Comparison; Group Sequential Designs; Sample Size; Data Capture
and Processing
IV. Trail Conduct Considerations

Trail Monitoring and Interim Analysis; Changes in Inclusion and Exclusion Criteria; Accrual Rates; Sample Size
Adjustments; Interim Analysis and Early Stopping; Role of Independent Data Monitoring Committee (IDMC)
V. Data Analysis Considerations

Prespecification of the Analysis; Analysis Sets; Missing Values and Outliers; Data Transformations; Estimation,
Confidence Intervals and Hypothesis Testing; Adjustment of Significance and Confidence Levels; Subgroups, Interactions
and Covariates; Integrity of Data and Computer Software Validity
VI. Evaluation of Safety and Tolerability

Scope of Evaluation; Chice of Variables and Data Collection; Set of Subjects to be Evaluated and Presentaion of Data;
Statistical Evaluation; Integrated Summary
VII. Reporting
Evaluation and Reporting; Summarising the Clinical Database
Glossary
39
AMG: Refresherkurs
2. Planung und Vorbereitung

Prüfzentrum - Infrastruktur
Prüfzentren (Prüfstellen) müssen nach ISO 14155 geeignet sein, alle

Anforderungen an klinische Prüfungen erfüllen zu können. Das betrifft unter
anderem
• Ausstattung und Räumlichkeiten der Prüfstelle (ggf. Büro- und Lagerräume
zusätzlich zum Alltagsbetrieb)
• Geprüfte/kalibrierte Medizingeräte zur Diagnostik, Notfallausstattung
• Kooperationen mit Laboren, Fachärzten, Notfallmedizin/Krankenhaus
• Zusammenarbeit mit einer (Krankenhaus-) Apotheke
• Studiensekretariat oder Studienkoordination (Kommunikation)
• Kommunikationsstruktur innerhalb der Prüfgruppe
• Qualifikation und Verfügbarkeit des gesamten Prüfpersonals (Prüfgruppe)
Die Eignung der Prüfstelle wird im Rahmen des Antrags auf Durchführung einer
klinischen Prüfung vom Sponsor und der zuständigen Ethikkommission bewertet.

Verantwortung des Prüfers
• Der Prüfleiter legt die Mitglieder seiner

Prüfgruppe fest und sorgt dafür,
• dass weitere Prüfärzte vorhanden sind,

• alle Mitarbeiter qualifiziert sind,
• dass die alltäglichen Studienaktivitäten laufen
• dass er über ausreichend Studienteilnehmer verfügt.
Im Rahmen der Gesamtverantwortung ist eine studienspezifische Einweisung

/ Training und ggf. Qualifikation für besondere organisatorische und
diagnostische Maßnahmen erforderlich.

Prüferverantwortlichkeiten
• Der Prüfer ist ein für die Durchführung

der klinischen Prüfung bei Menschen
in einer Prüfstelle verantwortlicher Arzt oder Ärztin.
• Wird eine klinische Prüfung in einer Prüfstelle von einer Gruppe von
Personen durchgeführt, so ist der Prüfer der für die Durchführung
verantwortlicher Leiter dieser Gruppe (entspricht dem bisherigen
„Hauptprüfer“).
• Der Prüfer hat seine Prüfgruppe anzuleiten und zu überwachen.

Definition und Aufgaben: Prüfer
• Ein Prüfer muss mind. 2 Jahre Erfahrung in klinischen Prüfungen haben

• Der Prüfer bestimmt angemessen qualifizierte Mitglieder der Prüfgruppe.
• Zur Prüfgruppe können sowohl Ärzte als auch nicht-ärztliches Personal,
z.B. Study Nurses, Study Coordinator oder medizinisches Fachpersonal
gehören.
• Alle typischen Prüfarztpflichten, einschließlich der Patientenaufklärung,
können durch ein Mitglied der Prüfgruppe vorgenommen werden, sofern
dieses Prüfgruppenmitglied ein Arzt oder Ärztin ist.
• Diese weiteren Ärzte der Prüfgruppe sind aber selbst nicht mehr „Prüfer“
und tragen keine Hauptverantwortung für das Prüfzentrum.
• Der Prüfer hat (aus seiner Prüfgruppe) mindestens einen
Stellvertreter mit vergleichbarer Qualifikation zu benennen.
• Prüfer und Stellvertreter haben die gleichen Aufgaben
und vertreten sich gegenseitig.

Prüferpflichten in der Praxis?
• Die Ethikkommissionen bewerten die Eignung von Prüfer und

Stellvertreter wie bisher anhand von Einzelnachweisen (Lebenslauf, GCP-
Kenntnisse, AMG-Kenntnisse, Studienerfahrung).
• Die Qualifikationsanforderungen an die Mitglieder der Prüfgruppe werden
nicht herabgesetzt; es entfällt hier lediglich die Prüfung der
Einzelnachweise.
• Im Gegenzug müssen in der bisher schon üblichen Beschreibung zur
Eignung der Prüfstelle detailliertere Angaben zur Prüfgruppe gemacht
werden (Zusammensetzung, Zusammenarbeit, Überwachungsaktivitäten,
wie wird sichergestellt, dass alle ordnungsgemäß arbeiten?).
• Der Prüfer muss die angemessene Qualifikation aller Prüfgruppen-
mitglieder sicherstellen, bevor er Aufgaben an sie delegiert.
• Der Prüfer muss jederzeit Anleitung und Überwachung seiner Prüfgruppe
sicherstellen und ausreichend nachweisen können.

Volljährige Studienteilnehmer
Ja
Einwilligungsfähig? Zustimmung
Nein
Ja Akutsituation, geringes Nein

therapeutisches
Zeitfenster
Richterliche Zustimmung, Bestimmung eines Betreuers,

anschließend Ingangsetzung Zustimmung des Betreuers
eines Eilbetreuungsverfahrens,
Zustimmung des Betreuers
nach Grün, B. & Haefeli, W. E. (2009). Die richtige Rekrutierung von
Studienteilnehmern. Bundesgesundheitsbl. 52, 4, 402-409.

Minderjährige Studienteilnehmer
Ja Nein
Aufklärungsfähig?
Zustimmung des Zustimmung des

gesetzlichen gesetzlichen
Vertreters und des Vertreters
Minderjährigen
nach Grün, B. & Haefeli, W. E. (2009). Die richtige Rekrutierung von

Studienteilnehmern. Bundesgesundheitsbl. 52, 4, 402-409.

Schutz der Studienteilnehmer
Patientenaufklärung und Dokumentation der Einwilligung:

Einwilligungserklärung:
• Unterlagen zur Aufklärung müssen
• Ein Verfahren, durch das ein im Vorfeld von der zuständigen
Studienteilnehmer auf freiwilliger Ethikkommission bewertet worden
Basis seine Bereitschaft erklärt, an sein
einer bestimmten klinischen
• Der Studienteilnehmer oder sein
Prüfung teilzunehmen, nachdem
gesetzlicher Vertreter und der
er durch einen Arzt über alle
aufklärende Prüfarzt müssen die
Gesichtspunkte der klinischen
Einwilligungserklärung eigenhändig
Prüfung informiert wurde, die für
datieren und unterzeichnen.
seine Teilnahmeentscheidung
relevant sind.
• Dem Studienteilnehmer muss
darüber hinaus Gelegenheit zu
einem Beratungsgespräch geboten
werden.
Schutz der Studienteilnehmer - Aufklärung
§ 40 Allgemeine Voraussetzungen der klinischen Prüfung

(2) Die betroffene Person ist durch einen Prüfer, der Arzt oder, bei
zahnmedizinischer Prüfung, Zahnarzt ist, oder durch ein Mitglied der
Prüfgruppe, das Arzt oder, bei zahnmedizinischer Prüfung, Zahnarzt ist, über
Wesen, Bedeutung, Risiken und Tragweite der klinischen Prüfung sowie über
ihr Recht aufzuklären, die Teilnahme an der klinischen Prüfung jederzeit zu
beenden;
Ihr ist eine allgemein verständliche Aufklärungsunterlage auszuhändigen. Der
betroffenen Person ist ferner Gelegenheit zu einem Beratungsgespräch mit
einem Prüfer oder einem Mitglied der Prüfgruppe, das Arzt oder, bei
zahnmedizinischer Prüfung, Zahnarzt ist, über die sonstigen Bedingungen der
Durchführung der klinischen Prüfung zu geben….(eine) erklärte Einwilligung …
kann jederzeit gegenüber dem Prüfer oder einem Mitglied der Prüfgruppe
schriftlich oder mündlich widerrufen werden, ohne dass der betroffenen Person
dadurch Nachteile entstehen dürfen.

Aufklärung - Datenschutz
(2a) Die betroffene Person ist über Zweck und Umfang der Erhebung und
Verwendung personenbezogener Daten, insbesondere von Gesundheitsdaten
zu informieren. Sie ist insbesondere darüber zu informieren, dass
1. die erhobenen Daten soweit erforderlich
a) zur Einsichtnahme durch die Überwachungsbehörde oder Beauftragte des
Sponsors zur Überprüfung der ordnungsgemäßen Durchführung der
klinischen Prüfung bereitgehalten werden,
b) pseudonymisiert an den Sponsor oder eine von diesem beauftragte Stelle
zum Zwecke der wissenschaftlichen Auswertung weitergegeben werden,
c) im Falle eines Antrags auf Zulassung pseudonymisiert an den Antragsteller
und die für die Zulassung zuständige Behörde weitergegeben werden,
d) im Falle unerwünschter Ereignisse des zu prüfenden Arzneimittels
pseudonymisiert an den Sponsor und die zuständige Bundesoberbehörde
sowie von dieser an die Europäische Datenbank weitergegeben werden,

Widerruf des Einverständnisses- Datenschutz
Sie ist insbesondere darüber zu informieren, dass
2. die Einwilligung nach Absatz 1 Satz 3 Nr. 3 Buchstabe c (Weitergabe
pseudonymisierter Daten an Zulassungsbehörden) unwiderruflich ist,
3. im Falle eines Widerrufs der nach Absatz 1 Satz 3 Nr. 3 Buchstabe b erklärten
Einwilligung die gespeicherten Daten weiterhin verwendet werden dürfen,
soweit dies erforderlich ist, um
a) Wirkungen des zu prüfenden Arzneimittels festzustellen,
b) sicherzustellen, dass schutzwürdige Interessen der betroffenen
Person nicht beeinträchtigt werden,
c) der Pflicht zur Vorlage vollständiger Zulassungsunterlagen zu
genügen,
4. die Daten bei den genannten Stellen für die auf Grund des § 42 Abs. 3
bestimmten Fristen gespeichert werden.
Begriff Pseudonymisierung: „Veränderung durch Unkenntlichmachung“

Aufklärung - Art 29 VO (EU) 536/2014
Die Informationen, die dem Prüfungsteilnehmer oder … seinem gesetzlichen

Vertreter zur Verfügung gestellt werden, um die Einwilligung nach Aufklärung zu
erlangen, müssen
a) den Prüfungsteilnehmer oder seinen gesetzlichen Vertreter in die Lage versetzen
zu verstehen,
i) worin das Wesen, die Ziele, der Nutzen, die Folgen, die Risiken und die Nachteile
der klinischen Prüfung bestehen;
ii) welche Rechte und Garantien dem Prüfungsteilnehmer zu seinem Schutz
zustehen, insbesondere sein Recht, die Teilnahme an der klinischen Prüfung zu
verweigern oder diese Teilnahme jederzeit zu beenden, ohne dass ihm daraus ein
Nachteil entsteht und ohne dass er dies in irgendeiner Weise begründen müsste;
iii) unter welchen Bedingungen die klinische Prüfung durchgeführt wird; dies schließt
die erwartete Dauer der Teilnahme des Prüfungsteilnehmer an der klinischen
Prüfung ein, und
iv) welche alternativen Behandlungsmöglichkeiten bestehen, einschließlich der
Nachsorgemaßnahmen, wenn die Teilnahme des Prüfungsteilnehmers an der
klinischen Prüfung abgebrochen wird;
.
Aufklärung - Art 29 VO (EU) 536/2014
Alle Informationen müssen
b) umfassend, knapp, klar, zweckdienlich und für Laien verständlich sein;

c) im Rahmen eines vorangegangenen Gesprächs mitgeteilt werden, das ein Mitglied
des Prüfungsteams führt, das gemäß dem Recht des betroffenen Mitgliedstaats
angemessen qualifiziert ist;
d) Angaben über das in Artikel 76 Absatz 1 genannte geltende Verfahren zur
Entschädigung für Schäden enthalten und
e) die EU-Prüfungsnummer sowie Informationen über die Verfügbarkeit der
Ergebnisse der klinischen Prüfung gemäß Absatz 6 enthalten.

Einverständniserklärung bei Kindern
Die Eltern erhalten zuerst eine Patienteninformationsschrift. Diese erläutert ausführlich das Ziel und den
vorgesehenen Ablauf der klinischen Studie, spricht die Vorteile und Risiken an, die mit der Teilnahme verbunden
sind; ebenso vorhersehbare Unannehmlichkeiten und Nebenwirkungen. Sie erklärt auch, wie man die Krankheit
heute mit zugelassenen Methoden behandeln kann. Der Versicherungsschutz, der Schutz aller persönlichen
Daten und viele weitere Punkte werden ebenfalls erläutert.
Ebenso erhält das Kind eine altersgerechte Aufklärung über die Studie. Wie diese erfolgt, hängt sehr von seinem
Alter und seiner geistigen Reife ab. Bei Kindern unter 7 Jahren erklärt meist der Arzt oder die Ärztin dem Kind,
was passieren soll. Für ältere Kinder gibt es oft noch eine schriftliche Patienteninformation (häufig mit
Schaubildern), die vor dem Gespräch gelesen werden soll. Die Gespräche finden zusammen mit den Eltern, auf
Wunsch aber auch ohne sie statt. Auch im Gespräch muss deutlich werden, wie eine Behandlung außerhalb der
Studie ablaufen würde.
Nach dem Gespräch oder weiteren Gesprächen haben Erziehungsberechtigte und das Kind die Möglichkeit, sich
für oder gegen die Teilnahme zu entscheiden. Kann ein Kind aufgrund seiner Reife verstehen, was eine klinische
Studie bedeutet, ist auch seine Zustimmung Bedingung für die Teilnahme.
Haben beide Eltern das Sorgerecht für das Kind, müssen sich gegebenenfalls auch beide schriftlich mit der
Teilnahme einverstanden erklären. Das gilt auch, wenn sie geschieden sind oder getrennt leben.
In der Regel wird bei einer jugendlichen Teilnehmerin ein Schwangerschaftstest durchgeführt; und sie wird dazu
angehalten, während der Studie im Falle von Geschlechtsverkehr zuverlässige Verhütungsmittel einzusetzen. Die
erfolgt ohne jede Unterstellung zur Lebensführung. Es dient allein dazu, jedes Risiko in dieser Richtung
auszuschließen. Auch Jungen werden ab einem bestimmten Alter dazu angehalten, für die Zeit der Studie im
Falle von Geschlechtsverkehr Kondome zu verwenden. Auch dies ist eine reine Vorsichtsmaßnahme.

Vulnerable Gruppen
Deklaration von Helsinki (2013): Vulnerable Gruppen und Einzelpersonen
Einige Gruppen und Einzelpersonen sind besonders vulnerabel und können mit größerer
Wahrscheinlichkeit ungerecht behandelt oder zusätzlich geschädigt werden. Daher sollten alle
vulnerablen Gruppen und Einzelpersonen besonders bedachten Schutz erhalten.
Medizinische Forschung mit einer vulnerablen Gruppe ist nur gerechtfertigt, wenn
• das Forschungsvorhaben auf die gesundheitlichen Bedürfnisse oder Prioritäten dieser Gruppe
reagiert
• und das Forschungsvorhaben nicht an einer nicht-vulnerablen Gruppe durchgeführt werden
kann.
• Zusätzlich sollte diese Gruppe in der Lage sein, aus dem Wissen, den Anwendungen oder
Maßnahmen Nutzen zu ziehen, die aus dem Forschungsvorhaben hervorgehen.
Empfehlungen:
Bei Demenzkranken sollte das Aufklärungsgespräch je nach Geisteszustand des Patienten ggf. zu jeder
Visite wiederholt werden, um sicher zu gehen, dass der Patient weiterhin mit der Teilnahme an der
Studie einverstanden ist.
Bei Kindern und Minderjährigen kommt der Patienteninformation, Information der
Erziehungsberechtigten und dem Einholen der Einverständnisklärung eine besondere Bedeutung zu.

Substudien
Unter Substudien versteht man normalerweise bestimmte Untersuchungen

oder Fragestellungen, die über die Hauptstudie hinausgehen (meist nur
relativ gering):
Beispiele:
• Zusätzliche Blutentnahmen / Blutuntersuchungen
• Zusätzliche Gewebeanalysen oder Datenanalysen
• Zusätzliche Visiten zur Hauptstudie mit besonderen Fragestellungen.
Für Substudien ist in der Regel eine zusätzliche Information und Aufklärung
und eine eigene Einverständniserklärung erforderlich, der je nach Willen des
Studienteilnehmers zugestimmt oder nicht zugestimmt werden kann. Dies
hat keine direkte Auswirkung auf die Hauptstudie.

Literatur und Quelltexte
Aufklärung und Einwilligung
Einwilligungsfähigkeit; Besonderheiten § 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 3,

bei Minderjährigen Sätze 4–6, Abs. 2, Abs. 2a,
und Nichteinwilligungsfähigen Abs. 4 Nr. 3; § 41 AMG;
Aufklärungsunterlagen § 96 Nr. 10 AMG;
Aufklärungsgespräch § 3 Abs. 2b GCP-V;

Einwilligung; Dokumentation; ICH-GCP 4.8
Datenschutz Artikel 28, 29 VO (EU) 536/2014;
Ggf. optionale Maßnahmen, Artikel 31–35 VO (EU) 536/2014

Substudien
57
§ 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 3, Sätze 4–6 AMG
Schutz des Menschen bei der klinischen Prüfung
(1) Der Sponsor, der Prüfer und alle weiteren an der klinischen Prüfung beteiligten Personen haben bei der Durchführung der klinischen
Prüfung eines Arzneimittels bei Menschen die Anforderungen der guten klinischen Praxis nach Maßgabe des Artikels 1 Abs. 3 der
Richtlinie 2001/20/EG einzuhalten. Die klinische Prüfung eines Arzneimittels bei Menschen darf vom Sponsor nur begonnen werden,
wenn die zuständige Ethik-Kommission diese nach Maßgabe des § 42 Abs. 1 zustimmend bewertet und die zuständige
Bundesoberbehörde diese nach Maßgabe des § 42 Abs. 2 genehmigt hat. Die klinische Prüfung eines Arzneimittels darf bei Menschen nur
durchgeführt werden, wenn und solange
(…)
3. die betroffene Person
a) volljährig und in der Lage ist, Wesen, Bedeutung und Tragweite der klinischen Prüfung zu erkennen und ihren Willen
hiernach auszurichten,
b) nach Absatz 2 Satz 1 aufgeklärt worden ist und schriftlich eingewilligt hat, soweit in Absatz 4 oder in § 41 nichts
Abweichendes bestimmt ist und
c) nach Absatz 2a Satz 1 und 2 informiert worden ist und schriftlich eingewilligt hat; die Einwilligung muss sich ausdrücklich
auch auf die Erhebung und Verarbeitung von Angaben über die Gesundheit beziehen,
4. die betroffene Person nicht auf gerichtliche oder behördliche Anordnung in einer Anstalt untergebracht ist,
5. sie in einer geeigneten Einrichtung von einem angemessen qualifizierten Prüfer verantwortlich durchgeführt wird und die Prüfung von
einem Prüfer mit mindestens zweijähriger Erfahrung in der klinischen Prüfung von Arzneimitteln geleitet wird,
6. eine dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechende pharmakologischtoxikologische Prüfung des Arzneimittels
durchgeführt worden ist,
58
§ 40 Abs. 2 AMG
(2) Die betroffene Person ist durch einen Prüfer, der Arzt oder, bei zahnmedizinischer Prüfung, Zahnarzt ist, oder durch ein Mitglied der
Prüfgruppe, das Arzt oder, bei zahnmedizinischer Prüfung, Zahnarzt ist, über Wesen, Bedeutung, Risiken und Tragweite der klinischen Prüfung
sowie über ihr Recht aufzuklären, die Teilnahme an der klinischen Prüfung jederzeit zu beenden; ihr ist eine allgemein verständliche
Aufklärungsunterlage auszuhändigen. Der betroffenen Person ist ferner Gelegenheit zu einem Beratungsgespräch mit einem Prüfer oder
einem Mitglied der Prüfgruppe, das Arzt oder, bei zahnmedizinischer Prüfung, Zahnarzt ist, über die sonstigen Bedingungen der Durchführung
der klinischen Prüfung zu geben. Eine nach Absatz 1 Satz 3 Nummer 3 Buchstabe b erklärte Einwilligung in die Teilnahme an einer klinischen
Prüfung kann jederzeit gegenüber dem Prüfer oder einem Mitglied der Prüfgruppe schriftlich oder mündlich widerrufen werden, ohne dass
der betroffenen Person dadurch Nachteile entstehen dürfen.
59
§ 40 Abs. 2a AMG
(2a) Die betroffene Person ist über Zweck und Umfang der Erhebung und Verwendung personenbezogener Daten, insbesondere von
Gesundheitsdaten zu informieren. Sie ist insbesondere darüber zu informieren, dass
1. die erhobenen Daten soweit erforderlich
a) zur Einsichtnahme durch die Überwachungsbehörde oder Beauftragte des Sponsors zur Überprüfung der ordnungsgemäßen
Durchführung der klinischen Prüfung bereitgehalten werden,
b) pseudonymisiert an den Sponsor oder eine von diesem beauftragte Stelle zum Zwecke der wissenschaftlichen Auswertung
weitergegeben werden,
c) im Falle eines Antrags auf Zulassung pseudonymisiert an den Antragsteller und die für die Zulassung zuständige Behörde
weitergegeben werden,
d) im Falle unerwünschter Ereignisse des zu prüfenden Arzneimittels pseudonymisiert an den Sponsor und die zuständige
Bundesoberbehörde sowie von dieser an die Europäische Datenbank weitergegeben werden,
2. die Einwilligung nach Absatz 1 Satz 3 Nr. 3 Buchstabe c unwiderruflich ist,
3. im Falle eines Widerrufs der nach Absatz 1 Satz 3 Nr. 3 Buchstabe b erklärten Einwilligung die gespeicherten Daten weiterhin verwendet
werden dürfen, soweit dies erforderlich ist, um
a) Wirkungen des zu prüfenden Arzneimittels festzustellen,
b) sicherzustellen, dass schutzwürdige Interessen der betroffenen Person nicht beeinträchtigt werden,
c) der Pflicht zur Vorlage vollständiger Zulassungsunterlagen zu genügen,
4. die Daten bei den genannten Stellen für die auf Grund des § 42 Abs. 3 bestimmten Fristen gespeichert werden.
Im Falle eines Widerrufs der nach Absatz 1 Satz 3 Nr. 3 Buchstabe b erklärten Einwilligung haben die verantwortlichen Stellen unverzüglich zu
prüfen, inwieweit die gespeicherten Daten für die in Satz 2 Nr. 3 genannten Zwecke noch erforderlich sein können. Nicht mehr benötigte
Daten sind unverzüglich zu löschen. Im Übrigen sind die erhobenen personenbezogenen Daten nach Ablauf der auf Grund des § 42 Abs. 3
bestimmten Fristen zu löschen, soweit nicht gesetzliche, satzungsmäßige oder vertragliche Aufbewahrungsfristen entgegenstehen.
60
§ 40 Abs. 4 Nr. 3 AMG
(4) Auf eine klinische Prüfung bei Minderjährigen finden die Absätze 1 bis 3 mit folgender Maßgabe Anwendung:
(…)
3. Die Einwilligung wird durch den gesetzlichen Vertreter abgegeben, nachdem er entsprechend Absatz 2 aufgeklärt worden ist. Sie muss dem
mutmaßlichen Willen des Minderjährigen entsprechen, soweit ein solcher feststellbar ist. Der Minderjährige ist vor Beginn der klinischen
Prüfung von einem im Umgang mit Minderjährigen erfahrenen Prüfer, der Arzt oder, bei zahnmedizinischer Prüfung, Zahnarzt ist, oder einem
entsprechend erfahrenen Mitglied der Prüfgruppe, das Arzt oder, bei zahnmedizinischer Prüfung, Zahnarzt ist, über die Prüfung, die Risiken
und den Nutzen aufzuklären, soweit dies im Hinblick auf sein Alter und seine geistige Reife möglich ist; erklärt der Minderjährige, nicht an der
klinischen Prüfung teilnehmen zu wollen, oder bringt er dies in sonstiger Weise zum Ausdruck, so ist dies zu beachten. Ist der Minderjährige
in der Lage, Wesen, Bedeutung und Tragweite der klinischen Prüfung zu erkennen und seinen Willen hiernach auszurichten, so ist auch seine
Einwilligung erforderlich. Eine Gelegenheit zu einem Beratungsgespräch nach Absatz 2 Satz 2 ist neben dem gesetzlichen Vertreter auch dem
Minderjährigen zu eröffnen.
61
Erkrankte Personen: § 41 AMG
§ 41 Besondere Voraussetzungen der klinischen Prüfung
(1) Auf eine klinische Prüfung bei einer volljährigen Person, die an einer Krankheit leidet, zu deren Behandlung das zu prüfende Arzneimittel
angewendet werden soll, findet § 40 Abs. 1 bis 3 mit folgender Maßgabe Anwendung:
1. Die Anwendung des zu prüfenden Arzneimittels muss nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft angezeigt sein, um das
Leben dieser Person zu retten, ihre Gesundheit wiederherzustellen oder ihr Leiden zu erleichtern, oder
2. sie muss für die Gruppe der Patienten, die an der gleichen Krankheit leiden wie diese Person, mit einem direkten Nutzen verbunden
sein. Kann die Einwilligung wegen einer Notfallsituation nicht eingeholt werden, so darf eine Behandlung, die ohne Aufschub erforderlich ist,
um das Leben der betroffenen Person zu retten, ihre Gesundheit wiederherzustellen oder ihr Leiden zu erleichtern, umgehend erfolgen. Die
Einwilligung zur weiteren Teilnahme ist einzuholen, sobald dies möglich und zumutbar ist.
(2) Auf eine klinische Prüfung bei einem Minderjährigen, der an einer Krankheit leidet, zu deren Behandlung das zu prüfende Arzneimittel
1. Die Anwendung des zu prüfenden Arzneimittels muss nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft angezeigt
sein, um das Leben der betroffenen Person zu retten, ihre Gesundheit wiederherzustellen oder ihr Leiden zu erleichtern, oder
2.
a) die klinische Prüfung muss für die Gruppe der Patienten, die an der gleichen Krankheit leiden wie die betroffene Person,
mit einem direkten Nutzen verbunden sein,
b) die Forschung muss für die Bestätigung von Daten, die bei klinischen Prüfungen an anderen Personen oder mittels anderer
Forschungsmethoden gewonnen wurden, unbedingt erforderlich sein,
c) die Forschung muss sich auf einen klinischen Zustand beziehen, unter dem der betroffene Minderjährige leidet und
d) die Forschung darf für die betroffene Person nur mit einem minimalen Risiko und einer minimalen Belastung verbunden
sein; die Forschung weist nur ein minimales Risiko auf, wenn nach Art und Umfang der Intervention zu erwarten ist, dass sie
allenfalls zu einer sehr geringfügigen und vorübergehenden Beeinträchtigung der Gesundheit der betroffenen Person führen
wird; sie weist eine minimale Belastung auf, wenn zu erwarten ist, dass die Unannehmlichkeiten für die betroffene Person
allenfalls vorübergehend auftreten und sehr geringfügig sein werden.
Satz 1 Nr. 2 gilt nicht für Minderjährige, für die nach Erreichen der Volljährigkeit Absatz 3 Anwendung finden würde.
62
Nicht Einwilligungsfähig: § 41 AMG
(3) Auf eine klinische Prüfung bei einer volljährigen Person, die nicht in der Lage ist, Wesen, Bedeutung und Tragweite der klinischen Prüfung
zu erkennen und ihren Willen hiernach auszurichten und die an einer Krankheit leidet, zu deren Behandlung das zu prüfende Arzneimittel
1. Die Anwendung des zu prüfenden Arzneimittels muss nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft angezeigt sein, um das
Leben der betroffenen Person zu retten, ihre Gesundheit wiederherzustellen oder ihr Leiden zu erleichtern; außerdem müssen sich derartige
Forschungen unmittelbar auf einen lebensbedrohlichen oder sehr geschwächten klinischen Zustand beziehen, in dem sich die betroffene
Person befindet, und die klinische Prüfung muss für die betroffene Person mit möglichst wenig Belastungen und anderen vorhersehbaren
Risiken verbunden sein; sowohl der Belastungsgrad als auch die Risikoschwelle müssen im Prüfplan eigens definiert und vom Prüfer ständig
überprüft werden. Die klinische Prüfung darf nur durchgeführt werden, wenn die begründete Erwartung besteht, dass der Nutzen der
Anwendung des Prüfpräparates für die betroffene Person die Risiken überwiegt oder keine Risiken mit sich bringt.
2. Die Einwilligung wird durch den gesetzlichen Vertreter oder Bevollmächtigten abgegeben, nachdem er entsprechend § 40 Abs. 2
aufgeklärt worden ist. § 40 Abs. 4 Nr. 3 Satz 2, 3 und 5 gilt entsprechend.
3. Die Forschung muss für die Bestätigung von Daten, die bei klinischen Prüfungen an zur Einwilligung nach Aufklärung fähigen Personen oder
mittels anderer Forschungsmethoden gewonnen wurden, unbedingt erforderlich sein. § 40 Abs. 4 Nr. 2 gilt entsprechend.
4. Vorteile mit Ausnahme einer angemessenen Entschädigung dürfen nicht gewährt werden.
63
§ 96 Nr. 10 AMG
Siebzehnter Abschnitt: Straf- und Bußgeldvorschriften
§ 96 Strafvorschriften
Mit Freiheitsstrafe bis zu einem Jahr oder mit Geldstrafe wird bestraft, wer
(…)
10. entgegen § 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 2, 2a Buchstabe a, Nr. 3, 4, 5, 6 oder 8, jeweils auch in Verbindung mit Abs. 4 oder § 41 die klinische
Prüfung eines Arzneimittels durchführt,
64
Einwilligung, Aufklärung: § 3 Abs. 2b GCP-V
§ 3 Begriffsbestimmungen
(2b) Einwilligung nach Aufklärung ist die Entscheidung über die Teilnahme an einer klinischen Prüfung, die in Schriftform abgefasst, datiert
und unterschrieben werden muss und nach ordnungsgemäßer Unterrichtung über Wesen, Bedeutung, Tragweite und Risiken der Prüfung und
nach Erhalt einer entsprechenden Dokumentation freiwillig von einer Person, die ihre Einwilligung geben kann oder aber, wenn die Person
hierzu nicht in der Lage ist, von ihrem gesetzlichen Vertreter getroffen wird. Kann die betreffende Person nicht schreiben, so kann in
Ausnahmefällen eine mündliche Einwilligung in Anwesenheit von mindestens einem Zeugen erteilt werden.
65
Einwilligungserklärung: ICH-GCP 4.8
4.8 Einwilligungserklärung der Prüfungsteilnehmer
4.8.1 Beim Einholen sowie bei der Dokumentation der Einwilligungserklärung der Prüfungsteilnehmer nach vorheriger Aufklärung sollte sich
der Prüfer an die geltenden gesetzlichen Bestimmungen, an GCP und die ethischen Grundsätze halten, die ihren Ursprung in der Deklaration
von Helsinki haben. Vor Beginn der klinischen Prüfung sollte dem Prüfer die schriftliche Genehmigung/zustimmende Bewertung des IRBs/der
unabhängigen Ethik-Kommission für das Formblatt zur schriftlichen Einwilligungserklärung und alle weiteren schriftlichen Informationen für
die Prüfungsteilnehmer vorliegen.
4.8.2 Das Formblatt zur schriftlichen Einwilligungserklärung und alle weiteren schriftlichen Informationen für die Prüfungsteilnehmer sollten
überarbeitet werden, sobald wichtige neue Informationen bekannt werden, die für die Einwilligung des Prüfungsteilnehmers relevant sein
könnten. Jedes überarbeitete Formblatt zur schriftlichen Einwilligungserklärung und jede neue schriftliche Information sollten vor ihrer
Verwendung vom IRB/der unabhängigen Ethik-Kommission genehmigt/zustimmend bewertet werden. Der Prüfungsteilnehmer oder sein
gesetzlicher Vertreter sollte rechtzeitig informiert werden, wenn neue Informationen vorliegen, die für die Bereitschaft des
Prüfungsteilnehmers zur weiteren Teilnahme an der klinischen Prüfung relevant sein könnten. Die Mitteilung dieser Informationen sollte
dokumentiert werden.
4.8.3 Weder der Prüfer noch die an der klinischen Prüfung beteiligten Mitarbeiter sollten einen Prüfungsteilnehmer zur Teilnahme bzw. zur
weiteren Teilnahme an einer klinischen Prüfung zwingen oder unangemessen beeinflussen.
4.8.4 Die mündlichen und schriftlichen Informationen zur klinischen Prüfung, einschließlich des Formblatts zur schriftlichen
Einwilligungserklärung, sollten keine Formulierungen enthalten, die dazu führen, dass der Prüfungsteilnehmer bzw. sein gesetzlicher Vertreter
auf seine gesetzlich festgelegten Rechte verzichtet oder diesen Anschein erweckt oder die den Prüfer, die Institution, den Sponsor bzw. deren
Beauftragte von ihrer Haftung bei Fahrlässigkeit entbinden oder diesen Anschein erwecken.
4.8.5 Der Prüfer oder eine von ihm benannte Person sollte den Prüfungsteilnehmer oder seinen gesetzlichen Vertreter, sofern der
Prüfungsteilnehmer nicht in der Lage ist, seine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, über alle relevanten Gesichtspunkte der klinischen
Prüfung in vollem Umfang informieren, einschließlich der durch das IRB/die unabhängige Ethikkommission genehmigten/zustimmend
bewerteten schriftlichen Informationen.
4.8.6 Die mündlichen und schriftlichen Informationen über die klinische Prüfung, einschließlich des Formblatts zur schriftlichen
Einwilligungserklärung, sollten möglichst ohne Verwendung von Fachausdrücken formuliert werden und für den Prüfungsteilnehmer bzw.
seinen gesetzlichen Vertreter und ggf. den unparteiischen Zeugen verständlich sein.
66
4.8 Einwilligungserklärung der Prüfungsteilnehmer (kont.)
4.8.7 Vor dem Einholen der Einwilligungserklärung des Prüfungsteilnehmers nach dessen vorheriger Aufklärung sollte der Prüfer oder eine
von ihm benannte Person dem Prüfungsteilnehmer bzw. seinem gesetzlichen Vertreter genügend Zeit und Gelegenheit geben, sich nach
Einzelheiten der klinischen Prüfung zu erkundigen und sich für oder gegen eine Teilnahme an der klinischen Prüfung zu entscheiden. Alle
Fragen zur klinischen Prüfung sollten zur Zufriedenheit des Prüfungsteilnehmers bzw. seines gesetzlichen Vertreters beantwortet werden.
4.8.8 Vor der Teilnahme eines Prüfungsteilnehmers an der klinischen Prüfung sollte das Formblatt zur schriftlichen Einwilligungserklärung
vom Prüfungsteilnehmer bzw. seinem gesetzlichen Vertreter und von der Person, die das Aufklärungsgespräch geführt hat, eigenhändig
datiert und unterzeichnet werden.
4.8.9 Sofern ein Prüfungsteilnehmer oder sein gesetzlicher Vertreter nicht lesen kann, sollte ein unparteiischer Zeuge während des
Aufklärungsgespräches anwesend sein. Nachdem die schriftliche Einwilligungserklärung und alle weiteren den Prüfungsteilnehmern
auszuhändigenden, schriftlichen Informationen vorgelesen und dem Prüfungsteilnehmer bzw. seinem gesetzlichen Vertreter erläutert worden
sind und der Prüfungsteilnehmer bzw. sein gesetzlicher Vertreter mündlich in die Teilnahme des Prüfungsteilnehmers an der klinischen
Prüfung eingewilligt und – falls er dazu in der Lage ist – die schriftliche Einwilligungserklärung eigenhändig datiert und unterzeichnet hat,
sollte der unparteiische Zeuge die Einwilligungserklärung eigenhändig datieren und unterzeichnen. Durch Unterzeichnung der
Einwilligungserklärung bestätigt der unparteiische Zeuge, dass die Informationen in der Einwilligungserklärung sowie alle weiteren
schriftlichen Informationen dem Prüfungsteilnehmer bzw. seinem gesetzlichen Vertreter umfassend erläutert und offensichtlich verstanden
wurden und dass der Prüfungsteilnehmer bzw. sein gesetzlicher Vertreter nach der Aufklärung freiwillig eingewilligt hat.
67
4.8.10 Im Aufklärungsgespräch und in der schriftlichen Einwilligungserklärung sowie in allen weiteren den Prüfungsteilnehmern
auszuhändigenden schriftlichen Informationen sollte Folgendes erläutert werden:
a) dass die klinische Prüfung Teil eines Forschungsvorhabens ist.
b) der Zweck der klinischen Prüfung.
c) die Behandlung(en) während der klinischen Prüfung und die Wahrscheinlichkeit für eine randomisierte Zuteilung zu einer Behandlung.
d) die einzuhaltende Vorgehensweise bei der klinischen Prüfung, einschließlich aller invasiven Verfahren.
e) die Verpflichtungen des Prüfungsteilnehmers.
f) die experimentellen Gesichtspunkte der klinischen Prüfung.
g) die nach vorliegendem Kenntnisstand vorhersehbaren Risiken oder Unannehmlichkeiten für den Prüfungsteilnehmer und - falls zutreffend - für einen Embryo, Fötus oder
gestillten Säugling.
h) der nach vorliegendem Kenntnisstand zu erwartende Nutzen. Sofern für den Prüfungsteilnehmer kein klinischer Nutzen zu erwarten ist, sollte er darauf aufmerksam gemacht
werden.
i) alternative Behandlungen oder Behandlungsverfahren, die dem Prüfungsteilnehmer zur Verfügung stehen, sowie deren wesentliche, potentielle Nutzen und Risiken.
j) die Entschädigung und/oder Behandlung, die dem Prüfungsteilnehmer im Falle einer mit der klinischen Prüfung im Zusammenhang stehenden Schädigung zur Verfügung stehen.
k) Sofern zutreffend, die vorgesehene, in Raten an den Prüfungsteilnehmer zu zahlende Vergütung für die Teilnahme an der klinischen Prüfung.
l) Sofern zutreffend, die zu erwartenden Auslagen des Prüfungsteilnehmers durch die Teilnahme an der klinischen Prüfung.
m) dass die Teilnahme an der klinischen Prüfung freiwillig ist und dass der Prüfungsteilnehmer seine Teilnahme jederzeit verweigern oder aus der klinischen Prüfung ausscheiden
kann, ohne dass ihm dadurch Nachteile entstehen oder er auf Vorteile verzichtet, auf die er ansonsten Anspruch hat.
n) dass dem/den Monitor(en), dem/den Auditor(en), dem IRB/der unabhängigen Ethik-Kommission sowie der/den zuständigen Behörde(n) in dem gemäß geltender gesetzlicher
Bestimmungen zulässigen Maße direkter Zugang zu den medizinischen Originalaufzeichnungen des Prüfungsteilnehmers zur Überprüfung der klinischen Prüfverfahren und/oder
der Daten gewährt wird, ohne dabei die Vertraulichkeit der Daten des Prüfungsteilnehmers zu verletzen, und dass der Prüfungsteilnehmer bzw. sein gesetzlicher Vertreter durch
Unterzeichnung einer schriftlichen Einwilligungserklärung den Zugang zu seinen Daten gestattet.
o) dass die Aufzeichnungen, anhand derer der Prüfungsteilnehmer identifiziert werden kann, vertraulich behandelt werden und nicht an die Öffentlichkeit gelangen, sofern dies
nicht durch die geltenden Gesetze anders geregelt ist. Falls die Ergebnisse der klinischen Prüfung veröffentlicht werden, bleibt die Identität des Prüfungsteilnehmers vertraulich.
p) dass der Prüfungsteilnehmer bzw. sein gesetzlicher Vertreter rechtzeitig informiert wird, falls Informationen bekannt werden, die für die Bereitschaft des Prüfungsteilnehmers
zur weiteren Teilnahme an der klinischen Prüfung relevant sein könnten.
q) die Personen, an die man sich bezüglich weiterer Informationen zur klinischen Prüfung und zu den Rechten der Prüfungsteilnehmer wenden soll, sowie diejenigen, zu denen
man im Falle einer mit der klinischen Prüfung im Zusammenhang stehenden Schädigung Verbindung aufnehmen sollte.
r) die vorhersehbaren Umstände und/oder Gründe, bei deren Eintreten die Teilnahme des Prüfungsteilnehmers an der klinischen Prüfung beendet werden kann.
s) die voraussichtliche Dauer der Teilnahme des Prüfungsteilnehmers an der klinischen Prüfung.
t) die ungefähre Anzahl der Prüfungsteilnehmer.
68
4.8.11 Vor der Teilnahme an der klinischen Prüfung sollte der Prüfungsteilnehmer bzw. sein gesetzlicher Vertreter eine Ausfertigung der
unterzeichneten und datierten schriftlichen Einwilligungserklärung sowie alle weiteren für die Prüfungsteilnehmer bereitgestellten
schriftlichen Informationen erhalten. Solange ein Prüfungsteilnehmer an der klinischen Prüfung teilnimmt, sollte er bzw. sein gesetzlicher
Vertreter eine Kopie der datierten und unterzeichneten, aktualisierten Einwilligungserklärung sowie eine Kopie aller Änderungen der
schriftlichen Informationen für die Prüfungsteilnehmer erhalten.
4.8.12 Sofern eine (therapeutische oder nichttherapeutische) klinische Prüfung Prüfungsteilnehmer einbezieht, die nur mit der Einwilligung
ihrer gesetzlichen Vertreter in die klinische Prüfung eingeschlossen werden können (z.B. Minderjährige oder Patienten mit schwerer
Demenz), sollte der Prüfungsteilnehmer in einem seiner Auffassungsgabe entsprechenden Maße über die klinische Prüfung informiert
werden und – falls er dazu in der Lage ist – die schriftliche Einwilligungserklärung eigenhändig datieren und unterzeichnen.
4.8.13 Mit Ausnahme der in 4.8.14 beschriebenen Umstände sollte eine nichttherapeutische klinische Prüfung (d.h. eine klinische Prüfung,
bei der kein unmittelbarer klinischer Nutzen für den Prüfungsteilnehmer zu erwarten ist) nur mit Prüfungsteilnehmern durchgeführt werden,
die ihre Einwilligung persönlich erteilen und die schriftliche Einwilligungserklärung eigenhändig datieren und unterzeichnen.
4.8.14 Nichttherapeutische klinische Prüfungen können bei Prüfungsteilnehmern mit Einwilligung ihrer gesetzlichen Vertreter durchgeführt
werden, sofern folgende Voraussetzungen erfüllt sind:
a) Die Zielsetzungen der klinischen Prüfung lassen sich nicht mittels einer klinischen Prüfung an Teilnehmern erreichen, die
persönlich eine Einwilligungserklärung abgeben können.
b) Die vorhersehbaren Risiken für die Prüfungsteilnehmer sind gering.
c) Negative Auswirkungen auf das Wohlergehen des Prüfungsteilnehmers sind auf ein Mindestmaß beschränkt und gering.
d) Die klinische Prüfung ist gesetzlich nicht verboten.
e) Das IRB/die unabhängige Ethik-Kommission wird ausdrücklich um Genehmigung/zustimmende Bewertung des Einschlusses
solcher Prüfungsteilnehmer ersucht, und die schriftliche Genehmigung/zustimmende Bewertung schließt diesen
Gesichtspunkt ausdrücklich ein.
Abgesehen von gerechtfertigten Ausnahmen sollten klinische Prüfungen dieser Art mit Patienten durchgeführt werden, die an einer Krankheit
oder an Beschwerden leiden, für deren Behandlung das Prüfpräparat vorgesehen ist. Teilnehmer an diesen klinischen Prüfungen sollten
besonders engmaschig überwacht und ausgeschlossen werden, falls die klinische Prüfung sie allem Anschein nach übermäßig belastet.
69
4.8.15 In Notfällen, wenn eine vorherige Einwilligung des Prüfungsteilnehmers nicht möglich ist, sollte die Einwilligung seines gesetzlichen
Vertreters, sofern anwesend, eingeholt werden. Wenn eine vorherige Einwilligung des Prüfungsteilnehmers nicht möglich und sein
gesetzlicher Vertreter nicht erreichbar ist, sollten für den Einschluss des Prüfungsteilnehmers Maßnahmen vorgesehen sein, die im Prüfplan
und/oder an anderer Stelle beschrieben sind und für die eine dokumentierte Genehmigung/zustimmende Bewertung durch das IRB/die
unabhängige Ethik-Kommission vorliegt, um die Rechte, die Sicherheit und das Wohlergehen des Prüfungsteilnehmers zu schützen und die
Einhaltung der geltenden gesetzlichen Bestimmungen zu gewährleisten. Der Prüfungsteilnehmer bzw. sein gesetzlicher Vertreter sollte so
schnell wie möglich über die klinische Prüfung informiert werden und seine Einwilligung zur weiteren Teilnahme erteilen. Ggf. (siehe 4.8.10)
sollten ergänzende Einwilligungen von anderer Seite eingeholt werden.
70
Artikel 28 VO (EU) 536/2014
KAPITEL V SCHUTZ DER PRÜFUNGSTEILNEHMER UND EINWILLIGUNG NACH AUFKLÄRUNG
Artikel 28 Allgemeine Bestimmungen
(1) Eine klinische Prüfung darf nur unter folgenden Voraussetzungen durchgeführt werden:
a) Der erwartete Nutzen für die Prüfungsteilnehmer oder für die öffentliche Gesundheit rechtfertigt die vorhersehbaren Risiken und
Nachteile, und die Einhaltung dieser Bedingung wird ständig überwacht;
b) die Prüfungsteilnehmer, oder, falls ein Prüfungsteilnehmer nicht in der Lage ist, eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, sein
gesetzlicher Vertreter sind gemäß Artikel 29 Absätze 2 bis 6 aufgeklärt worden;
c) die Prüfungsteilnehmer, oder, falls ein Prüfungsteilnehmer nicht in der Lage ist, eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, sein
gesetzlicher Vertreter haben eine Einwilligung nach Aufklärung gemäß Artikel 29 Absätze 1, 7 und 8 erteilt;
d) das Recht der Prüfungsteilnehmer auf körperliche und geistige Unversehrtheit, Privatsphäre und Schutz der ihn betreffenden Daten
gemäß der Richtlinie 95/46/EG bleibt gewahrt;
e) die klinische Prüfung ist so geplant, dass sie mit möglichst wenig Schmerzen, Beschwerden, Angst und allen anderen
vorhersehbaren Risiken für die Prüfungsteilnehmer verbunden ist und sowohl die Risikoschwelle als auch das Ausmaß der
Belastung im Prüfplan eigens definiert und ständig überprüft werden;
f) für die medizinische Versorgung der Prüfungsteilnehmer ist ein Arzt mit geeigneter Qualifikation oder gegebenenfalls ein
qualifizierter Zahnarzt verantwortlich;
g) die Prüfungsteilnehmer, oder, falls ein Prüfungsteilnehmer nicht in der Lage ist, eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, sein
gesetzlicher Vertreter haben die Kontaktdaten einer Stelle erhalten, die ihnen gegebenenfalls weitere Informationen erteilt;
h) die Prüfungsteilnehmer werden keiner unzulässigen Beeinflussung, etwa finanzieller Art, ausgesetzt, um sie zur Teilnahme an der
Prüfung zu bewegen.
71
Artikel 28 Allgemeine Bestimmungen
(2) Unbeschadet der Richtlinie 95/46/EG kann der Sponsor den Prüfungsteilnehmer oder, falls der Prüfungsteilnehmer nicht in der Lage ist,
eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, seinen gesetzlicher Vertreter dann, wenn der Prüfungsteilnehmer oder sein gesetzlicher
Vertreter seine Einwilligung nach Aufklärung erteilt, an der klinischen Prüfung teilzunehmen, um seine Einwilligung ersuchen, dass seine
Daten außerhalb des Prüfplans der klinischen Prüfung, jedoch ausschließlich zu wissenschaftlichen Zwecken, verwendet werden. Diese
Einwilligung kann von dem Prüfungsteilnehmer oder seinem gesetzlichen Vertreter jederzeit widerrufen werden.
Die wissenschaftliche Forschung, für die die Daten außerhalb des Prüfplans der klinischen Prüfung verwendet werden, wird
gemäß dem für den Datenschutz geltenden Recht durchgeführt.
(3) Jeder Prüfungsteilnehmer oder, falls der Prüfungsteilnehmer nicht in der Lage ist, eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, sein
gesetzlicher Vertreter kann seine Teilnahme an der klinischen Prüfung jederzeit durch Widerruf seiner Einwilligung beenden, ohne dass
ihm daraus ein Nachteil entsteht und ohne dass er dies in irgendeiner Weise begründen müsste. Unbeschadet der Richtlinie 95/46/EG hat
der Widerruf der Einwilligung nach Aufklärung keine Auswirkungen auf Tätigkeiten, die auf der Grundlage der Einwilligung nach
Aufklärung bereits vor deren Widerruf durchgeführt wurden, oder auf die Verwendung der auf dieser Grundlage erhobenen Daten.
72
Artikel 29 Einwilligung nach Aufklärung

(1) Die Einwilligung nach Aufklärung wird nach entsprechender Aufklärung gemäß Absatz 2 von der Person, die das Gespräch gemäß Absatz 2
Buchstabe c geführt hat, sowie vom Prüfungsteilnehmer oder, falls der Prüfungsteilnehmer nicht in der Lage ist, eine Einwilligung nach
Aufklärung zu erteilen, seinem gesetzlichen Vertreter schriftlich erteilt, datiert und unterzeichnet. Ist der Prüfungsteilnehmer nicht in der
Lage, seine Einwilligung nach Aufklärung schriftlich zu erteilen, kann die Einwilligung in geeigneter alternativer Weise in Anwesenheit
mindestens eines unparteiischen Zeugen erteilt und aufgezeichnet werden In diesem Fall unterzeichnet und datiert der Zeuge das
Dokument zur Einwilligung nach Aufklärung. Der Prüfungsteilnehmer oder, falls der Prüfungsteilnehmer nicht in der Lage ist, eine
Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, sein gesetzlicher Vertreter erhält eine Ausfertigung des Dokuments oder der Aufzeichnung, mit
dem die Einwilligung nach Aufklärung erteilt wurde. Die Einwilligung nach Aufklärung ist zu dokumentieren. Dem Prüfungsteilnehmer
oder seinem gesetzlichen Vertreter ist eine angemessene Frist zu gewähren, um über seine Entscheidung, an der klinischen Prüfung
teilzunehmen, nachzudenken.
(2) Die Informationen, die dem Prüfungsteilnehmer oder, falls der Prüfungsteilnehmer nicht in der Lage ist, eine Einwilligung nach Aufklärung
zu erteilen, seinem gesetzlichen Vertreter zur Verfügung gestellt werden, um die Einwilligung nach Aufklärung zu erlangen, müssen
a) den Prüfungsteilnehmer oder seinen gesetzlichen Vertreter in die Lage versetzen zu verstehen,
i. worin das Wesen, die Ziele, der Nutzen, die Folgen, die Risiken und die Nachteile der klinischen Prüfung bestehen;
ii. welche Rechte und Garantien dem Prüfungsteilnehmer zu seinem Schutz zustehen, insbesondere sein Recht, die Teilnahme
an der klinischen Prüfung zu verweigern oder diese Teilnahme jederzeit zu beenden, ohne dass ihm daraus ein Nachteil
entsteht und ohne dass er dies in irgendeiner Weise begründen müsste;
iii. unter welchen Bedingungen die klinische Prüfung durchgeführt wird; dies schließt die erwartete Dauer der Teilnahme des
Prüfungsteilnehmer an der klinischen Prüfung ein, und
iv. welche alternativen Behandlungsmöglichkeiten bestehen, einschließlich der Nachsorgemaßnahmen, wenn die Teilnahme
des Prüfungsteilnehmers an der klinischen Prüfung abgebrochen wird;
73
Artikel 29 Einwilligung nach Aufklärung

(2) Die Informationen, die dem Prüfungsteilnehmer oder, falls der Prüfungsteilnehmer nicht in der Lage ist, eine Einwilligung nach Aufklärung
zu erteilen, seinem gesetzlichen Vertreter zur Verfügung gestellt werden, um die Einwilligung nach Aufklärung zu erlangen, müssen
b) umfassend, knapp, klar, zweckdienlich und für Laien verständlich sein;
c) im Rahmen eines vorangegangenen Gesprächs mitgeteilt werden, das ein Mitglied des Prüfungsteams führt, das gemäß dem Recht
des betroffenen Mitgliedstaats angemessen qualifiziert ist;
d) Angaben über das in Artikel 76 Absatz 1 genannte geltende Verfahren zur Entschädigung für Schäden enthalten und
e) die EU-Prüfungsnummer sowie Informationen über die Verfügbarkeit der Ergebnisse der klinischen Prüfung gemäß Absatz 6
enthalten.
(3) Die Informationen gemäß Absatz 2 werden schriftlich niedergelegt und dem Prüfungsteilnehmer oder, falls der Prüfungsteilnehmer nicht
in der Lage ist, eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, seinem gesetzlichen Vertreter zur Verfügung gestellt.
(4) Während des in Absatz 2 Buchstabe c genannten Gesprächs werden dem Informationsbedarf bestimmter Patientengruppen und einzelner
Prüfungsteilnehmer und der Art und Weise, in der die Informationen erteilt werden, besondere Aufmerksamkeit gewidmet.
(5) Während des in Absatz 2 Buchstabe c genannten Gesprächs wird sichergestellt, dass der Prüfungsteilnehmer die Informationen
verstanden hat.
(6) Der Prüfungsteilnehmer wird darüber informiert, dass die Zusammenfassung der Ergebnisse der klinischen Prüfung und eine
Zusammenfassung, die in einer für Laien verständlichen Sprache formuliert ist, unabhängig vom Ergebnis der klinischen Prüfung in der in
Artikel 81 genannten EU-Datenbank („EU-Datenbank“) gemäß Artikel 37 Absatz 4 bereitgestellt werden, sowie — soweit möglich — wann
dies geschehen wird.
(7) Die Verordnung lässt nationales Recht unberührt, demzufolge sowohl die Unterschrift der nicht einwilligungsfähigen Person als auch die
Unterschrift ihres gesetzlichen Vertreters auf dem Formular für die Einwilligung nach Aufklärung verlangt werden können.
(8) Diese Verordnung lässt nationales Recht unberührt, das vorschreibt, dass ein Minderjähriger, der in der Lage ist, sich eine Meinung zu
bilden und die ihm erteilten Informationen zu beurteilen, zusätzlich zu der Einwilligung nach Aufklärung durch den gesetzlichen Vertreter
selbst der Teilnahme zustimmen muss, damit er an einer klinischen Prüfung teilnehmen kann.
74
Artikel 31 Klinische Prüfungen mit nicht einwilligungsfähigen Prüfungsteilnehmern

(1) Nicht einwilligungsfähige Prüfungsteilnehmer dürfen, sofern sie ihre Einwilligung nach Aufklärung nicht vor Verlust ihrer
Einwilligungsfähigkeit erteilt oder sie diese verweigert haben, nur dann an klinischen Prüfungen teilnehmen, wenn außer den in Artikel 28
aufgeführten Voraussetzungen auch alle folgenden Voraussetzungen erfüllt sind:
a) Es wurde eine Einwilligung nach Aufklärung ihres gesetzlichen Vertreters eingeholt;
b) der nicht einwilligungsfähige Prüfungsteilnehmer hat die Informationen gemäß Artikel 29 Absatz 2 in einer Form erhalten, die
seiner Fähigkeit, diese zu begreifen, angemessen ist;
c) der ausdrückliche Wunsch eines nicht einwilligungsfähigen Prüfungsteilnehmers, der in der Lage ist, sich eine Meinung zu bilden
und die in Artikel 29 Absatz 2 genannten Informationen zu beurteilen, die Teilnahme an der klinischen Prüfung zu verweigern oder
seine Teilnahme daran zu irgendeinem Zeitpunkt zu beenden, wird vom Prüfer beachtet;
d) über eine Entschädigung für Ausgaben und Einkommensausfälle, die sich direkt aus der Teilnahme an der klinischen Prüfung
ergeben, hinaus gibt es für die Prüfungsteilnehmer oder ihre gesetzlichen Vertreter keine finanziellen oder anderweitigen Anreize;
e) die klinische Prüfung ist im Hinblick auf nicht einwilligungsfähige Prüfungsteilnehmer unerlässlich und Daten von vergleichbarer
Aussagekraft können nicht im Rahmen klinischer Prüfungen an einwilligungsfähigen Personen oder mit anderen
Forschungsmethoden gewonnen werden;
f) die klinische Prüfung steht im direkten Zusammenhang mit einem klinischen Zustand, unter dem der Prüfungsteilnehmer leidet;
g) es gibt wissenschaftliche Gründe für die Erwartung, dass die Teilnahme an der klinischen Prüfung
i. einen direkten Nutzen für den nicht einwilligungsfähigen Prüfungsteilnehmer zur Folge haben wird, der die Risiken und
Belastungen überwiegt, oder
ii. Nutzen für die repräsentierte Bevölkerungsgruppe, zu der der betroffene nicht einwilligungsfähige Prüfungsteilnehmer
gehört, zur Folge haben wird, sofern die klinische Prüfung im direkten Zusammenhang mit dem lebensbedrohlichen oder zu
Invalidität führenden klinischen Zustand steht, unter dem der Prüfungsteilnehmer leidet, und sofern die Prüfung den
betroffenen nicht einwilligungsfähigen Prüfungsteilnehmer im Vergleich zur Standardbehandlung seiner Krankheit nur
einem minimalen Risiko und einer minimalen Belastung aussetzt.
75
Artikel 31 Klinische Prüfungen mit nicht einwilligungsfähigen Prüfungsteilnehmern

(2) Absatz 1 Buchstabe g Ziffer ii lässt mögliche strengere nationale Regelungen unberührt, die die Durchführung derartiger klinischer
Prüfungen an nicht einwilligungsfähigen Prüfungsteilnehmern verbieten, wenn keine wissenschaftlichen Gründe vorliegen, die erwarten
lassen, dass eine Teilnahme an der klinischen Prüfung einen direkten Nutzen für den Prüfungsteilnehmer zur Folge hat, der die Risiken
und Belastungen einer Teilnahme an der Prüfung überwiegt.
(3) Der Prüfungsteilnehmer wird so weit wie möglich in den Einwilligungsprozess einbezogen.
76
Artikel 32 Klinische Prüfungen mit Minderjährigen

(1) Klinische Prüfungen mit Minderjährigen dürfen nur dann durchgeführt werden, wenn zusätzlich zu den in Artikel 28 aufgeführten
Voraussetzungen auch alle folgenden Voraussetzungen erfüllt sind:
a) ihr gesetzlicher Vertreter hat eine Einwilligung nach Aufklärung erteilt;
b) die Minderjährigen haben von im Umgang mit Minderjährigen erfahrenen oder entsprechend ausgebildeten Prüfern oder
Mitgliedern des Prüfungsteams die Informationen gemäß Artikel 29 Absatz 2 über die Prüfung, ihre Risiken und ihre Vorteile in
einer ihrem Alter und ihrer geistigen Reife entsprechenden Weise erhalten;
c) der ausdrückliche Wunsch eines Minderjährigen, der in der Lage ist, sich eine eigene Meinung zu bilden und die Informationen
nach Artikel 29 Absatz 2 zu beurteilen, die Teilnahme an der klinischen Prüfung zu verweigern oder seine Teilnahme daran zu
irgendeinem Zeitpunkt zu beenden, wird vom Prüfer respektiert;
d) über eine Entschädigung für Ausgaben und Einkommensausfälle, die sich direkt aus der Teilnahme an der klinischen Prüfung
ergeben, hinaus gibt es für den Prüfungsteilnehmer oder seinen gesetzlichen Vertreter keine finanziellen oder anderweitigen
Anreize;
e) Ziel der klinischen Prüfung ist die Erforschung von Behandlungen für einen klinischen Zustand, das nur Minderjährige betrifft, oder
die klinische Prüfung ist zur Bestätigung von im Rahmen klinischer Prüfungen an einwilligungsfähigen Personen oder mittels
anderer Forschungsmethoden gewonnener Daten in Bezug auf Minderjährige unerlässlich;
f) die klinische Prüfung steht entweder unmittelbar im Zusammenhang mit dem klinischen Zustand, unter dem der betroffene
Minderjährige leidet, oder kann aufgrund ihrer Beschaffenheit nur mit Minderjährigen durchgeführt werden;
g) es gibt wissenschaftliche Gründe für die Erwartung, dass die Teilnahme an der klinischen Prüfung:
i. einen direkten Nutzen für den betroffenen Minderjährigen zur Folge haben wird, der die Risiken und Belastungen
überwiegt, oder
ii. einen Nutzen für die Bevölkerungsgruppe, zu der der betroffene Minderjährige gehört, zur Folge haben wird und der
betroffene Minderjährige im Vergleich zur Standardbehandlung seiner Krankheit durch die klinische Prüfung nur einem
minimalen Risiko und einer minimalen Belastung ausgesetzt wird.
77
Artikel 32 Klinische Prüfungen mit Minderjährigen

(2) Der Minderjährige wird seinem Alter und seiner geistigen Reife entsprechend in den Prozess der Einwilligung nach Aufklärung
einbezogen.
(3) Hat der Minderjährige während der klinischen Prüfung gemäß dem Recht des betroffenen Mitgliedstaats die rechtliche Fähigkeit zur
Einwilligung nach Aufklärung erreicht, so muss seine ausdrückliche Einwilligung nach Aufklärung eingeholt werden, bevor dieser
Prüfungsteilnehmer die Teilnahme an der klinischen Prüfung weiterführen kann.
78
Artikel 33 Klinische Prüfungen mit schwangeren oder stillenden Frauen

Klinische Prüfungen mit schwangeren oder stillenden Frauen dürfen nur durchgeführt werden, wenn zusätzlich zu den in Artikel 28 genannten
Voraussetzungen folgende Bedingungen erfüllt sind:
a) Die klinische Prüfung hat unter Umständen einen direkten Nutzen für die betroffene schwangere oder stillende Frau oder ihren Embryo
oder Fötus oder ihr Kind nach der Geburt zur Folge, der die Risiken und Belastungen einer Teilnahme an der Prüfung überwiegt, oder
b) wenn eine derartige klinische Prüfung keinen direkten Nutzen für die betroffene schwangere oder stillende Frau oder ihren Embryo, ihren
Fötus oder ihr Kind nach der Geburt zur Folge hat, kann sie nur durchgeführt werden, wenn
i. durch eine klinische Prüfung mit Frauen, die nicht schwanger sind oder nicht stillen, keine vergleichbaren Ergebnisse gewonnen
werden können;
ii. die klinische Prüfung dazu beiträgt, Ergebnisse zu gewinnen, die für schwangere oder stillende Frauen oder für Frauen im
Zusammenhang mit der Fortpflanzung oder für andere Embryonen, Föten oder Kinder von Nutzen sein können, und
iii. sie für die betroffene schwangere oder stillende Frau, den Embryo, den Fötus oder das Kind nach der Geburt nur ein minimales
Risiko birgt und nur eine minimale Belastung darstellt;
c) bei Forschungsvorhaben mit stillenden Frauen wird in besonderem Maße dafür Sorge getragen, dass eine Beeinträchtigung der
Gesundheit des Kindes ausgeschlossen ist, und
d) über eine Entschädigung für Ausgaben und Einkommensausfälle, die sich direkt aus der Teilnahme an der klinischen Prüfung ergeben,
hinaus gibt es für die Prüfungsteilnehmerin keine finanziellen oder anderweitigen Anreize.
79
Artikel 34 Zusätzliche nationale Maßnahmen

Die Mitgliedstaaten können zusätzliche Maßnahmen beibehalten, die Personen betreffen, die einen Pflichtwehrdienst ableisten, Personen,
denen die Freiheit entzogen wurde, Personen, die aufgrund einer gerichtlichen Entscheidung nicht an einer klinischen Prüfung teilnehmen
dürfen, und Personen, die in einem Pflegeheim untergebracht sind.
80
Artikel 35 Klinische Prüfungen in Notfällen

(1) Abweichend von Artikel 28 Absatz 1 Buchstaben b, und c, Artikel 31 Absatz 1 Buchstaben a und b und von Artikel 32 Absatz 1 Buchstaben
a und b kann die Einwilligung nach Aufklärung zur Teilnahme an einer klinischen Prüfung erst eingeholt werden und können die
entsprechenden Informationen über die klinische Prüfung zur Verfügung gestellt werden, nachdem die Entscheidung getroffen wurde,
den Prüfungsteilnehmer in die klinische Prüfung einzubeziehen, sofern diese Entscheidung zu dem Zeitpunkt der ersten Intervention mit
dem Prüfungsteilnehmer gemäß dem Prüfbericht für diese klinische Prüfung getroffen wurde und alle folgenden Voraussetzungen erfüllt
sind:
a) aufgrund der Dringlichkeit der Situation, die sich aus einem plötzlichen lebensbedrohlichen oder einem anderen plötzlichen
schwerwiegenden Gesundheitszustand ergibt, ist der Prüfungsteilnehmer nicht in der Lage, im Voraus eine Einwilligung nach
Aufklärung zu erteilen und Informationen über die klinische Prüfung zu erhalten;
b) es gibt wissenschaftliche Gründe für die Erwartung, dass die Teilnahme des Prüfungsteilnehmers an der klinischen Prüfung unter
Umständen einen direkten klinisch relevanten Nutzen für den Prüfungsteilnehmer zur Folge hat, mit dem eine nachweisbare
gesundheitsbezogene Verbesserung erreicht wird, die das Leiden des Prüfungsteilnehmers lindert und/oder seine Gesundheit
verbessert, oder mit dem die Diagnose seiner Krankheit ermöglicht wird;
c) es ist nicht möglich, innerhalb der für die Behandlung zur Verfügung stehenden Zeit im Vorfeld dem gesetzlichen Vertreter alle
Informationen bereitzustellen und eine vorherige Einwilligung nach Aufklärung von diesem einzuholen;
d) der Prüfer bescheinigt, dass der Prüfungsteilnehmer nach seiner Kenntnis zuvor keine Einwände gegen die Teilnahme an der
klinischen Prüfung geäußert hat;
e) die klinische Prüfung steht in direktem Zusammenhang mit dem klinischen Zustand des Prüfungsteilnehmers, das die Einholung der
Einwilligung nach Aufklärung des Prüfungsteilnehmers oder seines gesetzlichen Vertreters nach Aufklärung und die Bereitstellung
der Informationen innerhalb der für die Behandlung zur Verfügung stehenden Zeit unmöglich macht, und die klinische Prüfung
kann aufgrund ihrer Art ausschließlich in Notfallsituationen durchgeführt werden;
f) die klinische Prüfung ist im Vergleich zur Standardbehandlung seiner Krankheit nur ein minimales Risiko und eine minimale
Belastung für den Prüfungsteilnehmer.
81
Artikel 35 Klinische Prüfungen in Notfällen

(2) Nach einer Intervention gemäß Absatz 1 wird die Einwilligung nach Aufklärung gemäß Artikel 29 für die weitere Teilnahme des
Prüfungsteilnehmers an der klinischen Prüfung eingeholt und die Informationen werden zu folgenden Bedingungen bereitgestellt:
b) Für nicht einwilligungsfähige Personen und Minderjährige wird die Einwilligung nach Aufklärung unverzüglich von dem Prüfer bei
ihrem gesetzlichen Vertreter eingeholt; die in Artikel 29 Absatz 2 genannten Informationen werden dem Prüfungsteilnehmer und
seinem gesetzlichen Vertreter so bald wie möglich übergeben.
c) Für andere Prüfungsteilnehmer wird die Einwilligung nach Aufklärung unverzüglich von dem Prüfer beim Prüfungsteilnehmer oder
beim seinem gesetzlichen Vertreter eingeholt, je nachdem, welche Einwilligung zuerst eingeholt werden kann; die in Artikel 29
Absatz 2 genannten Informationen werden dem Prüfungsteilnehmer oder dem gesetzlichen Vertreter, je nachdem, was zuerst
möglich ist, so bald wie möglich übergeben.
Wurde die Einwilligung nach Aufklärung gemäß Buchstabe b beim gesetzlichen Vertreter eingeholt, so wird die Einwilligung
nach Aufklärung des Prüfungsteilnehmers zur weiteren Teilnahme an der klinischen Prüfung eingeholt, sobald dieser
einwilligungsfähig ist.
(2) Erteilt der Prüfungsteilnehmer oder gegebenenfalls sein gesetzlicher Vertreter seine Einwilligung nicht, wird er davon in Kenntnis gesetzt,
dass er das Recht hat, der Nutzung von Daten, die im Rahmen der klinischen Prüfung gewonnen wurden, zu widersprechen.
82
STUDIEN INITIIERUNG

Studienplanung und Initiierung
Vor Beginn einer Studie steht in der Regel die Anfrage durch den Sponsor:
Wann ist ihr Prüfzentrum für Sponsoren interessant?

• Sie verfügen über eine gute geographische Situation, die es Ihnen
ermöglicht, viele Patienten mit der richtigen Indikation zu rekrutieren
• Sie verfügen über genug Erfahrungen im Indikationsgebiet
• Sie können mit einer guten Infrastruktur im Zentrum aufwarten
(Ausstattung, Räumlichkeiten, Geräte, Personal)
• Sie verfügen über eine fundierte und belegbare Studienerfahrung
• Die Zusammenarbeit mit Ihrem Zentrum hat sich in der Vergangenheit
bewährt
• Sie können standardisierte Abläufe, QM-System und studienspezifisch
eingesetztes Personal mit Erfahrung vorweisen
• Ein Besuch oder Fragebogen zur Selbstbewertung liefert positive, viel
versprechende Ergebnisse
Projektplanung und Machbarkeitsprüfung
Folgende Fragen sollten Sie sich stellen:
• Wann soll die Studien durchgeführt werden? (Jahreszeit, Zeitplan)
• Wer verfügt dazu über genug Erfahrungen zur Studiendurchführung?
• Haben Sie genug Patienten, die für diese Studie in Frage kommen und
auch dazu bereit sind? (Indikation, Ein-/Ausschlusskriterien, Anzahl der
Visiten, Jahreszeit, Urlaub)
• Wer macht was?! (Rekrutierung, Vorbereitung, Durchführung und
Dokumentation der Studienmaßnahmen, Technik, Logistik)
• Ist Ihre Erreichbarkeit (Prüfer/Stellvertreter) gleichwertig über den
ganzen Studienzeitraum gewährleistet (Urlaubszeiten Praxis)?
• Ausreichend Räumlichkeiten und Lagerräume sowie technische
Ausstattung geeignet und verfügbar?
• Informationen über Prüfprodukt und die Risiken der Studie bewertet?
• Haben Sie eine realistische Kalkulation vorgenommen?
• Welche konkurrierende Studien gibt es?
Auswertung, Kenntnis , Einhaltung Prüfplan
• Zunächst muss für den Prüfplan ein schriftliches Votum einer

Ethikkommission eingeholt werden (meist Aufgabe des Sponsors)
• Der Prüfer muss den Prüfplan (ggf. die Amendments) unterzeichnen, um
sein Einverständnis mit der Durchführung der klinischen Prüfung zu
bekunden
• Der Prüfer ist der Leiter des Studienteams an seinem Zentrum und muss
dafür sorgen, dass jedes Teammitglied über den Prüfplan, das
Prüfpräparat und seine Pflichten/Aufgaben informiert ist.
• Jedes Mitglied des Studienpersonals muss den aktuellen Prüfplan (ggf.
Amendment) gelesen und am besten für seine Aufgaben ausgewertet
haben (z.B. Wichtiges mit Leuchtstift markieren).
• Der Prüfer darf ohne Zustimmung des Sponsors in keiner
Weise vom Prüfplan abweichen oder diesen ändern.
• Der Prüfplan (Protokoll) ist für alle verbindlich!

Qualifikation der Prüfgruppe
Aus- und Weiterbildung (Qualifikation) der Prüfgruppe

• Lebenslauf des Prüfers, Stellvertreters , weiterer
Prüfärzte mit Studienerfahrung
• Erfahrungen mit der Indikation, dem Medizinprodukt, das
geprüft werden soll und in der Durchführung klinischer Studien mit MP
• Kenntnis und Beachtung der ISO 14155 (regelmäßig aufgefrischt)
• Personal durch studienspezifische Einweisung und Teambesprechungen
oder Initiation Visit für alle geplanten Tätigkeiten qualifiziert;
• Zuweisung der Aufgaben für jeden einzelnen Mitarbeiter innerhalb der
Prüfgruppe schriftlich erforderlich (delegation oder authorisation Log)
• Verfahrensanweisungen, SOPs oder andere Standards zur Regelung
spezieller Studienaktivitäten vorhanden?
(Vorauswahl potentieller Teilnehmern, Screening, Aufklärung, Visiten-
durchführung, Dokumentation, Kommunikation, Umgang mit Präparat)

Qualifikation der Prüfgruppe
Besonderheiten bei der Qualifikation der Prüfgruppe:
Die Qualifikation der einzelnen Prüfgruppenmitgliedern ergibt sich aus „Wissen
und Fertigkeiten, geplante oder übertragene Aufgaben und Tätigkeiten
zuverlässig ausführen zu können“
Das bedeutet, dass jeder Mitarbeiter in der Studie seinen Aufgabenbereich genau
kennen muss und die studienspezifischen Anweisungen dazu kennen muss, z.B.:
• Kenntnis und Beachtung Grundsätze der MPKPV und der ISO 14155
• Kenntnis der Besonderheiten der Studie, des Medizinproduktes und des
Prüfplans (Protokolls) in Bezug auf seine Tätigkeiten
• Kenntnis der internen Standards des Prüfzentrums (QM)
• Achtung: Studienaktivitäten sind nicht deckungsgleich
mit Alltagsaktivitäten in Klinik und Praxis!
• Studie bedeutet: exaktes, nachvollziehbares, prüfplangemäßes Arbeiten
Sämtliche Qualifizierungsmaßnahmen sollen schriftlich nachweisbar sein!

Anleitung und Überwachung
Alle Mitglieder der Prüfgruppe müssen erkennbar spüren, dass es dem Prüfer /
Stellvertretenden Prüfer wichtig ist, dass alle ordnungsgemäß arbeiten.
Prüferaufgaben dazu sind, hinzusehen, nachfragen, überprüfen, kritisch
bleiben, Vorbild sein, Wert auf Details legen, Genauigkeit und Professionalität
vorleben und einfordern.
Außerdem muss die Anleitung und Überwachung für Dritte (Monitor, Auditor,
Sponsor, Behörden) unbedingt nachvollziehbar dokumentiert sein, z.B. durch
• Trainingsbescheinigungen für das Studienteam (Prüfgruppe)
• Protokolle zu regelmäßigen Prüfgruppenbesprechungen zur Studie /Studien
• Verteilung der Prüferaufgaben und ärztlichen Aufgaben, insbesondere wenn
man als Chefarzt oder Oberarzt kaum oder gar nicht in die praktische
Durchführung der Studienvisiten involviert ist
• die Ausübung der Gesamtverantwortung des Prüfleiters für die Studie
anhand guter, zuverlässiger Arbeitsergebnisse (valide, vollständige Daten)
Ressourcenplanung Zeit
Ausreichend Zeit für die ordnungsgemäße Durchführung der Studie?
• Regelmäßige Zusammenarbeit mit dem Sponsor/ Monitor oder
Auftragsforschungsinstitut (CRO – Contract Research Organisation)
• Zeit für gründliche Patientenaufklärung und Einwilligungserklärung

• Identifikation, Screening und Rekrutierung von Patienten
• Zeit für Visitenvorbereitung / Patientengespräche / Behandlung
• Erreichbarkeit für Rückfragen von Studienteilnehmern oder Hausärzten
• Zeit für fortlaufende Information und Wahrnehmung der Verantwortung

als Prüfer gegenüber der Prüfgruppe / Studienpersonal
• Ordnungsgemäße und angemessene Organisation des Zentrums
(Prüfeinrichtung) und persönliche Überwachungsaktivitäten
• Teambesprechungen und Protokolle

Einwilligung Dekl. V. Helsinki B.30
Privatsphäre und Vertraulichkeit
30. Forschung mit Personen, die körperlich oder geistig zu einer Einwilligung nicht fähig sind, beispielsweise mit bewusstlosen Patienten, darf
nur dann erfolgen, wenn der körperliche oder geistige Zustand, der das Einholen der Informierten Einwilligung verhindert, ein erforderliches
Merkmal für die beforschte Gruppe ist. Unter solchen Umständen muss der Arzt die Informierte Einwilligung des rechtlichen Vertreters
einholen. Ist ein solcher Vertreter nicht verfügbar und kann die Forschung nicht aufgeschoben werden, kann die Studie ohne Informierte
Einwilligung und unter der Voraussetzung durchgeführt werden, dass die besonderen Gründe für den Einschluss von Versuchspersonen, die
aufgrund ihres Zustands nicht zu einer Informierten Einwilligung fähig sind, im Studienprotokoll festgehalten worden sind und die Studie von
einer Forschungs-Ethikkommission zustimmend bewertet worden ist. Die Einwilligung zur weiteren Teilnahme an der Forschung muss sobald
wie möglich bei der Versuchsperson oder einem rechtlichen Vertreter eingeholt werden.

AMG Refresherkurs Allgemein - Modul 1

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AMG: Refresherkurs I

„Herzlich Willkommen“ zum

- 2 Lernmodule mit Lehrfilmen

Quelle: Bilder/Avatare mit herzlichem Dank von pixabay.com, 2018

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Consamed Dr. med. Jacobo Maldonado 3

Ethische Grundsätze klinischer Forschung

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Eine klinische Studie ist nach Art. 2 Abs. 2 Nr. 1 VO (EU):

Consamed Dr. med. Jacobo Maldonado 5

Definition „Interventionell“: Einflussnahme auf die sonst übliche

Eine klinische Prüfung ist nach Art. 2 Abs. 2 Nr. 2 VO (EU):

• Der Prüfungsteilnehmer wird vorab einer bestimmten Behandlungsstrategie

Consamed Dr. med. Jacobo Maldonado 6

Eine klinische Prüfung (interventionell) ist nach § 4 Abs. 23 AMG:

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Eine nichtinterventionelle Studie ist nach Art. 2 Abs. 3 Nr. 4 VO (EU):

• eine klinische Studie, die keine klinische Prüfung ist

Consamed Dr. med. Jacobo Maldonado 8

Eine nichtinterventionelle Prüfung ist nach § 4 Abs. 23 AMG:

• Jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, in deren Rahmen Erkenntnisse

Manchmal wird eine nichtinterventionelle Prüfung auch als Anwendungsbeobachtung

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•Vor Studienbeginn Forschungsgegenstand •Untersuchung der Vorgeschichte mit

•Kontrollierte Zuordnung der Patienten in

•Die Patienten erhalten Prüfpräparat und

•Unterteilung der Patienten nach bestimmten

•Patient und Arzt wissen nicht, ob der Patient

Consamed Dr. med. Jacobo Maldonado 10

Consamed Dr. med. Jacobo Maldonado 11

Randomisierung („per protocol“) und Verblindung

• Einfache Randomisierung: zufällige Zuordnung der Patienten zu einer

• Verblindung: Behandler und Studienteilnehmer wissen nicht, welches

Consamed Dr. med. Jacobo Maldonado 12

Fallzahlkalkulation und Stichprobengröße

• Ziel: Rückschlüsse von Stichprobe auf Grundgesamtheit, somit soll die

Consamed Dr. med. Jacobo Maldonado 13

Zwischenauswertung und statisisches Monitoring

• Langzeitstudien oder Studien mit moderatem Behandlungsunterschied:

Consamed Dr. med. Jacobo Maldonado 14

Kommerzielle Prüfung Nicht-kommerzielle Prüfung

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1.3 Methodische Grundlagen

Ziele der Arzneimittelprüfung § 4 Abs. 23 AMG;

Begriff Arzneimittel § 2 AMG

Phasen der ICH E8, 3.1.3

Biometrische Grundlagen ICH E9

(2) Ferner bezeichnet im Sinne der vorliegenden Verordnung der Begriff

(2) Ferner bezeichnet im Sinne der vorliegenden Verordnung der Begriff

3.1.3 Phases of Clinical Development

3.1.3.1 Phase I (Most typical kind of study: Human Pharmacology)

3.1.3.2 Phase II (Most typical kind of study: Therapeutic Exploratory)

3.1.3.4 Phase IV (Variety of Studies: - Therapeutic Use)

3.1.3.5 Development of an application unrelated to original approved use

§ 2 ABS. 1–4 AMG, § 4 ABS. 23 AMG, § 4

Consamed Dr. med. Jacobo Maldonado 25

(1) Arzneimittel sind Stoffe oder Zubereitungen aus Stoffen,

(2) Als Arzneimittel gelten

Consamed Dr. med. Jacobo Maldonado 26

Consamed Dr. med. Jacobo Maldonado 27

Consamed Dr. med. Jacobo Maldonado 28

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