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Studienzentrum in der Urologischen Klinik Castringius München Planegg

( www.ukmp.de )

Studie mit einem Endothelin-A-Rezeptorantagonisten bei Patienten mit hormonrefraktärem

Prostatakarzinom

Studientitel:
Randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde, Phase III-Studie zur Überprüfung
der Wirksamkeit und Sicherheit von einmal täglich oral verabreichtem ZD4054 10 mg
bei Patienten mit nicht-metastasiertem hormonrefraktären Prostatakarzinom
Patientenverständliche Kurzbeschreibung:
Für diese Studie qualifizieren sich Patienten mit Prostatakarzinom, die eine
hormonblockierende Therapie erhalten (oder bei denen eine Entfernung der Hoden
durchgeführt wurde) und hierunter ein Wiederansteigen des PSA-Wertes festgestellt
wurde. Vor Studienteilnahme darf keine Chemotherapie durchgeführt worden sein.
Während der Studie sind Gaben von konventionellen Chemotherapeutika evtl.
möglich. Weitere operative oder medikamentöse Zusatzbehandlungen während der
Studie sind ebenso möglich.
Das Ziel dieser Studie ist es, zu überprüfen, ob die Gabe des Medikaments im
Vergleich zu einem Scheinmedikament das Leben der Patienten verlängert und ob
dadurch eine Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten von Metastasen erreicht
werden kann. Ein Absinken des PSA-Wertes durch das Studienmedikament ist
allerdings nicht zwingend zu erwarten.
Wissenschaftliche Kurzbeschreibung
Phase: Phase III
Primäres Studienziel: Gesamtüberleben, progressionsfreies Überleben
Studiendesign: Randomisiert, doppelblind, zwei-armig, Placebo kontrolliert,
Multicenter
Studienmedikation: 1. ZD4054
2. Placebo
Dosierung, Applikationsart und Dauer : einmal täglich 10 mg ZD4054/Placebo oral
Einschlusskriterien: -
Ausschlusskriterien: -
Kontakt
Karin Buchsteiner
Tel: 089-85693-2525
Fax: 089-85693-2523
e-mail: buchsteiner@ukmp.de
Einschlusskriterien:
• Schriftliche Einverständniserklärung
• Männer > 18 Jahre
• Histologisch oder zytologisch gesichertes Adenokarzinom der Prostata
• Kein Nachweis von Metastasen, Lokalrezidiv oder Lymphknotenmetastasen im
Becken durch
- CT Thorax
- CT oder MRT Abdomen / Becken
- Knochenszintigramm
Patienten mit befallenen pelvinen Lymphknoten können eingeschlossen werden,
wenn
- nach Meinung des Arztes sie für eine lokalen Behandlung nicht in Frage
kommen
- nur ein einzelner Lymphknoten vergrößert ist, ODER bei mehreren
vergrößerten LK diese einen max. Querdurchmesser von 2 cm haben
- keine vergrößerten LK oberhalb der Aortenbifurkation nachweisbar sind
• Biochemische Progression des Prostatakarzinoms, welches definiert ist als 2 x
malignes schrittweises Ansteigen des PSA-Wertes in einer Serie von 3 PSA Werten,
welche unter Hormonablation bestimmt werden.
Die Werte müssen nicht aufeinanderfolgend sein und müssen auch nicht den
aktuellsten Wert enthalten, es müssen aber folgende Bedingungen erfüllt sein:
- Es muss mind. ein Zeitabstand von 14 Tagen zwischen jeder Messung
sein, die Werte dürfen nicht älter als ein Jahr sein
- Der letzte PSA Wert muss eine Zunahme von > 25% des ersten PSAWertes
der drei Werte, oder eine absolute Zunahme von > 10 ng/ml zum
Initialwert zeigen
- Der letzte PSA Wert muß > 1.2 ng/ml bei Patienten nach radikaler
Prostatektomie und > 5 ng/ml bei allen anderen Patienten sein.
• Operative Kastration oder bestehende medikamentöse Kastration mit Serum-
Testosteronwerten < 2.4 nmol/l (70 ng/dl) bei kontinuierlicher Behandlung über
acht Wochen
• WHO Performance Status 0 ? 1
• Lebenserwartung von mind. 6 Monaten

Ausschlusskriterien:
• Derzeitiger (ab dem Zeitpunkt der schriftlichen Einverständniserklärung)
Gebrauch jeglicher Opiate, abgesehen von Opiaten als Bedarfsmedikation für
Schmerzen, die nicht direkt mit dem Prostatakarzinom in Verbindung stehen
• Behandlung des primären Prostatakarzinoms (Prostatektomie,
Bestrahlungstherapie, Kryotherapie) innerhalb 3 Monaten vor Studienbeginn
• Vorangegangene zytotoxische Chemotherapie (wie Paclitaxel, Docetaxel und
Mitoxantrone) zur Behandlung des rezidivierenden Prostatakarzinoms
(vorangegangene Estramustintherapie ist erlaubt).
Vorangegangene Behandlung mittels sog. ?Targeted Therapie? (EGF, EGFR,
VEGF und VEGFR) oder Immun-Therapie sind nur erlaubt, wenn sie der Patient
im Rahmen einer klinischen Studie erhalten hat.
• Erhalt von intravenösen Bisphosphonaten innerhalb von 6 Wochen vor Beginn
der Studienbehandlung. Orale Bisphosphonate zur Vorbeugung und/oder
Therapie von Osteoporose ist erlaubt. Die Dosis der oralen Bisphosphonate muß
über mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn gleichbleibend sein. Intravenöse
Bisphosphonate sind nach Progression erlaubt, die Dosis muss jedoch während
der Studie gleichbleibend sein.
• Gebrauch von starken CYP450 Induktoren (wie Phenytoin, Rifampicin,
Carbamazepin, Phenobarbiton und Johanniskraut) innerhalb 2 Wochen vor
Beginn der Studienbehandlung. Dexamethason ist erlaubt falls der Prüfarzt dies
für nötig hält, wobei, wenn möglich, eine andere Form der Steroidtherapie benutzt
werden soll
• Gebrauch von systemischen Retinoiden innerhalb 2 Wochen vor Beginn der
Studienbehandlung
• Erhalt von Prüfmedikation im Rahmen einer anderen klinischen Studie bzgl.
Antikrebstherapie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
• Vorangegangene Therapie mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten oder
Überempfindlichkeit gegenüber Endothelin-Antagonisten in der
Familienanamnese.
• Vorhandene oder in der Vorgeschichte dokumentierte Epilepsie, epileptisches
Syndrom oder andere Anfallsleiden
• Stadium II, III oder IV der chronischen Herzinsuffizienz (bestimmt durch NYHA
Klassifizierung) oder Myokardinfarkt innerhalb 6 Monate vor Beginn der Studie
• QT Intervall-Verlängerung im EKG (korrigiertes QT-Intervall/QTcB >470 msec)
• Weitere bösartige Erkrankungen als das Prostatakarzinom, aktuell oder in der
Vorgeschichte, außer ein behandeltes Plattenepithel/Basalzell-Karzinom oder
Melanom der Haut innerhalb der letzten 5 Jahre
• Nach Meinung des Prüfarztes jeglicher Nachweis für eine schwere oder
unkontrollierte systemische Erkrankung (z.B. derzeit instabile oder
dekompensierte respiratorische, cardiale, hepatische oder renale Erkrankung)
oder Nachweis von jeglichen anderen signifikanten klinischen Störungen oder
Laborbefunden, die eine Studienteilnahme für den Patienten nicht wünschenswert
erscheinen lassen
• Hämoglobin < 9 g/dl. Erythropoietin oder Bluttransfusionen als Begleittherapie
sind erlaubt
• Serum Bilirubin > 1.5 - fachen Wert der Obergrenze der Normalwerte (ULN). Dies
trifft nicht für Patienten mit Gilbert?s Syndrom zu (persistierende oder
rezidivierende Hyperbilirubinämie welche überwiegend unkonjugiert ist, bei
fehlendem Nachweis einer Hämolyse oder von hepatischen Symptomen) welche
bei Befürwortung des behandelnden Arztes eingeschlossen werden können
• Alanin-Aminotransferase (ALAT) oder Aspartat-Aminotransferase (ASAT) > 2.5 ?
fache Wert der Obergrenze der Normalwerte (ULN)
• Kreatinin Clearance von < 50 ml/Minute, bestimmt durch die Cockcroft-Gault
Gleichung oder durch 24-Std. Kreatinin-Clearance
• Patienten, welche bereits randomisiert wurden, können nicht erneut randomisiert
werden. Patienten, welche die Ein- und Ausschlusskriterien nicht erfüllen, können
einmalig erneut für eine weitere Studienteilnahme in Betracht gezogen werden.
• Beteiligung bei der Planung und Durchführung der Studie (betrifft Mitarbeiter von
ICON und AstraZeneca oder Mitarbeiter des Prüfzentrums)

Studie mit LY2181308 ( = Survivin ? ein Apoptoseinhibitor ) in Kombination mit Docetaxel

versus
Docetaxel allein beim hormonrefraktären Prostatakarzinom

Studientitel:
Eine multizentrische, open label, Phase II Studie mit LY2181308 in Kombination mit
Docetaxel versus Docetaxel allein zur Behandlung bei Patienten mit HRPC
Patientenverständliche Kurzbeschreibung:
Für diese Studie qualifizieren sich Patienten mit Prostatakarzinom, die eine
Hormontherapie erhalten (oder bei denen eine plastische Orchiektomie durchgeführt
wurde) und hierunter ein Wiederansteigen des PSA-Wertes festgestellt wurde.
Metastasen dürfen vorliegen. Vor Studienteilnahme darf keine Chemotherapie
durchgeführt worden sein. Das Ziel dieser Studie ist es, zu überprüfen, ob die
Kombination des Studienmedikaments LY2181308 in Kombination mit Docetaxel der
derzeitigen Standardtherapie mit Docetaxel allein überlegen ist.
Wissenschaftliche Kurzbeschreibung
Phase: Phase II
Primäres Studienziel: Progressionsfreies Überleben
Studiendesign: Open-label, zweiarmig, multizentrisch
Studienmedikation: LY2181308 750 mg und Docetaxel 75 mg/m2 Körperoberfläche
Dosierung, Applikationsart und Dauer :
Arm A: Standardtherapie mit Docetaxel 75 mg/m2 Körperoberfläche intravenös über
1 Stunde alle 3 Wochen.
Arm B: Die ersten 3 Wochen Gabe des Studienmedikaments allein intravenös über
3 Stunden zunächst einmal täglich über 3 Tage, dann an Tag 8 und 15, anschließend
weiter einmal wöchentlich in Kombination mit Docetaxel 75 mg/m2 Körperoberfläche
intravenös über 1 Stunde alle 3 Wochen.
Begleitend zur Docetaxel-Therapie wird zur Verringerung der zu erwartenden
Nebenwirkungen Prednison 5 mg zweimal täglich oral appliziert.
Link Ein- und Ausschlusskriterien:
Kontakt
Karin Buchsteiner
Tel: 089-85693-525
Fax: 089-85693-134
e-mail: buchsteiner@ukmp.de

Einschlusskriterien:
• Histologisch oder zytologisch gesichertes, metastasiertes Adenokarzinom der
Prostata
• HRPC definiert als Progression unter vorangegangener Hormonbehandlung mit
LHRH Analoga oder Orchiektomie und Antiandrogene, zusammen oder
nacheinander verabreicht. Geeignet für eine Docetaxel und Prednisolon
Behandlung als first-line Chemotherapie
• Progression ist definiert als PSA-Progress, dokumentiert durch zwei
aufeinanderfolgend steigende PSA-Werte im Vergleich zu einem vorhergehenden
Referenzwert. Vor Einschluss in die Studie sind drei PSA Bestimmungen nötig,
wobei der erste Wert als Referenzwert gilt.
Anmerkung: Zwischen den einzelnen PSA-Messungen muss mindestens eine
Woche Zeitabstand liegen. Wegen potentieller Fluktuationen bei PSA-Werten
sollte wie folgt vorgegangen werden: Falls der dritte PSA-Wert niedriger ist als der
zweite Wert, sollte ein vierter Wert innerhalb von sieben Tagen bestimmt werden,
um die Erhöhung zum Referenzwert zu bestätigen.
• Die Behandlung mit Antiandrogenen wie Flutamid, Bicalutamid oder Nilutamid
muss bei allen Patienten abgesetzt werden. Falls ein Patient Antiandrogene vor
dem Studienbeginn erhalten hat, muss ein kontinuierlicher PSA-Anstieg über
mindestens vier Wochen nach Absetzen der antiandrogenen Therapie
nachweisbar sein (oder sechs Wochen für Bicalutamid, bzw. entsprechend der
antiandrogenen Therapie). Erst dann kann eine Studienteilnahme gewährt
werden.
• Patienten, welche eine medikamentöse Kastration mit LHRH-Analoga erhalten,
müssen diese weiterführen
• PSA> 5 ng/ml innerhalb einer Woche vor Randomisation
• Alle metastasierten Patienten sind geeignet, unabhängig ob die Läsionen mittels
RECIST bewertet werden können.
Anmerkung: Ein Patient kann durch PSA-Anstieg geeignet sein, wenn andere
Symptome vorliegen, wie Schmerzen oder Pleuraerguss etc., definiert durch nicht
messbare Erkrankung per RECIST. Jedoch nur Patienten mit mindestens einer
eindimensionalen Läsion per RECIST bei Baseline werden für objektives
Ansprechen beurteilt.
• ECOG 0-2
• Testosteron: Kastrationslevel (< 0.5 ng/ml)
• Alter: > 18 Jahre
• Adäquater venöser Zugang
• Adäquate Hämatologie: Hämoglobin > 10 g/dl, Leukozyten > 3.5 109/l,
Neutrophile Granulozyten > 1.5 109/l, Thrombozyten > 100 109/l
• Adäquate Leberfunktion: Bilirubin weniger als oder nicht höher als oberer
Normwert, AST < 1.5 x, oberer Normwer ALT < 1.5 x oberer Normwert
• Adäquate Nierenfunktion: Serum Kreatinin: < 1.5 x oberer Normwert
• Gerinnung: aPTT < 1.5 x oberer Normwert (bei Patienten die Marcumar erhalten
muss die Prothrombinzeit < 1.5 x oberer Normwert, bzw. INR < 1.3 x oberer
Normwert sein)
• Schriftliche Einverständnis vor Registrierung / Randomisierung in die Studie
• Vor Registrierung muss mit dem Patienten über etwaige psychische, familiäre,
soziale oder geografische Zustände gesprochen werden, welche die Einhaltung
des Studienprotokolls und das Follow-up Vorgehen eventuell gefährden.

Ausschlusskriterien:
• Teilnahme an anderer klinischer Prüfung jeglicher Indikation innerhalb 30 Tage
vor Studienbeginn
• Kürzlich abgeschlossene oder abgebrochene Teilnahme dieser Studie oder
einem anderen Projekt, welches LY2181308 Sodium prüft.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Docetaxel oder Taxane Therapie
• Patienten mit dokumentierten Metastasen des zentralen Nervensystems oder
leptomeningealen Metastasen zu Beginn der Studie. Patienten mit
neurologischen Anzeichen oder Symptomen sollten entsprechend radiologisch
abgeklärt werden, um versteckte Hirnmetastasen auszuschließen.
• Vorhandensein von schmerzvollen und/oder destruktiven Knochenmetastasen, für
die der behandelnde Arzt Bestrahlung, Biphosphonate oder knochenspezifische
Radionukleide als nötig erachtet. Andere Knochenmetastasen sind erlaubt. Falls
Patienten unter zwei-monatiger oder längerer Therapie mit Biphosphonaten stabil
sind und keine anderen Zeichen von Progression aufweisen, können sie in die
Studie eingeschlossen werden.
• Vorangegangene Behandlung mit knochenspezifischen Radionukleiden (z.B.
Rhenium, Samarium oder Strontium) innerhalb 6 Wochen vor Studienbeginn,
oder Bestrahlung welche mehr als 25% der Knochenmark produzierenden
Gebiete einschließt. Bestrahlungen bis zu 25% der Knochenmark produzierenden
Gebiete sollten 14 Tage vor Studienbeginn beendet sein.
• Vorangegangene Behandlung mit Estramustin, Ketokonazol, Finasterid, BCG
oder jede nicht anerkannten Substanz welche den PSA-Wert beeinflusst
innerhalb 30 Tage vor Studienbeginn
• Vorangegangene hormonelle Manipulation mit PC-SPES oder anderen
pflanzlichen Mitteln welche hormonelle Produkte beinhalten, die die Durchführung
der Studie beeinflussen können, innerhalb sechs Wochen vor Studienbeginn
• Konkurrierende Behandlung mit anderen Anti-Krebs Medikamenten
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Oligonukleotiden oder jeglichen
Komponenten dieser Substanzgruppe
• Cerbrale Ischämie/Blutungen oder TIA, tiefe Beinvenenthrombose oder
Myokardinfarkte innerhalb 6 Monate vor Studienbeginn
• Aktive Infektion oder bekannte HIV
• Interstitielle Pneumonie oder pulmonale Fibrose in der Vorgeschichte
• Patienten mit schweren Begleiterkrankungen, einschließlich bakterielle, Pilz- oder
Virusinfektionen, unvereinbar mit der Studie (nach Beurteilung des Prüfarztes)
• Patienten mit schwerwiegenden, bereits vorhandenen medizinischen Konditionen,
einschließlich, aber nicht limitiert auf, instabile Angina, Lungenembolie,
unkontrollierte Hypertonie und dekompensiertes Blutungsrisiko (nach Beurteilung
des Prüfarztes)
• Vorangegangene Neuropathie
• Patienten mit einer zweiten primären malignen Erkrankung, welche die
Interpretation der Studienergebnisse beeinflussen können.
Anmerkung: Patienten mit adäquat behandeltem Hautkrebs (außer malignes
Melanom) und Patienten mit einer vorangegangenen malignen Erkrankung,
welche mehr als fünf Jahre krankheitsfrei sind, können eingeschlossen werden
• Vorangegangene Behandlung mit Chemotherapie für HRPC

Etwas Literatur zu den Prüfmedikamenten finden Sie im Anhang !

Studien werden gemacht weil man wissen will ob und wenn ja wie gut ein Medikament wirkt.

In meiner Praxis verwende ich zuerst Behandlungsprotokolle mit denen ich gute Erfahrungen gemacht
habe . Erst wenn dieser Erfahrungsschatz ausgereizt ist rate ich dazu ein neues Medikament
möglichst im Rahmen einer Studie zu probieren.

Es gibt aber auch Ausnahmen von dieser Regel ? z.B. wenn die von mir empfohlenen Medikamente
von den Kostenträgern nicht bezahlt werden.

Viele von Ihren wissen dass ich fest davon überzeugt bin dass die Behandlungsergebnisse beim
androgen-unabhängigen Prostatakarzinom besser sind wenn man frühzeitig behandelt ? wenn der
PSA-Wert noch niedrig ist.

Das androgen-unabhängige Stadium deutet sich an wenn das PSA unter maximaler
Androgenblockade ( Testosteron<0,2 ng/ml ) den Ziel ? Tiefwert von 0,05 ng/ml nicht erreicht oder aus
diesem sogenannten unmessbaren Bereich kontinuierlich ansteigt.

Da viele Patienten in dieser Situation noch keine Chemotherapie machen wollen könnte man
überlegen ob man ein neues Medikament ? das nicht in die Gruppe Chemotherapie gehört-
ausprobiert. Damit ist vor allem die Hoffnung verbunden die Erkrankung unter Kontrolle halten zu
können ohne die gefürchteten Nebenwirkungen der Chemotherapie ertragen zu müssen ? also ein
besserer therapeutischer Index

( = das Verhältnis von Wirkung zu Nebenwirkung ).

2. Gc-MAF ? ein interessanter und preisgünstiger Impfstoff

Die hier folgenden Ausführungen zu Gc-MAF basieren im Wesentlichen auf Arbeiten von Dr.
Yamamoto ? veröffentlicht in den Jahren 2007-2009.
Gc-MAF ( Group Complimentary Macrophage Activating Factor ) ist ein natürliches Protein das von
außen zugeführt u.a. gegen Brust-, Darm-, Prostatakrebs und gegen den HIV Virus wirkt.

Dr. Yamamoto's Arbeiten zeigen das Krebs ? und HIV ? infizierte Zellen ein Enzym freisetzen: Alpha-
Nacetylgalactosaminidase ( = Nagalase ) das eine Gruppe von 3 Zuckermolekülen vom Gc Protein (
auch Vit D Bindungsprotein genannt ) abtrennt

( deglykosiert ). Das deglykosierte Gc Protein verliert weitgehend seine Fähigkeit Makrophagen zu

stimulieren.

Normalerweise produziert das Immunsystem mit 2 Enzymen, der Sialidase und der Beta-
Galactosidase, ein Gc Protein bei dem nur 2 Zuckermoleküle abgetrennt sind - ein Zuckermolekül
bleibt mit dem Protein verbunden . Nach Yamamoto ist dieses Glykoprotein ?der stärkste
Makrophagen aktivierende Faktor der jemals entdeckt wurde.?

In der Anlage schicke ich Ihnen eine Schlüsselarbeit Yamamoto?s zu seinen

Behandlungsergebnissen bei Prostatakarzinom Patienten. Er beschreibt den Krankheitsverlauf von 16
Patienten über einen Beobachtungszeitraum von 7 Jahren. Nach seinen Angaben sind alle
Patienten?geheilt?.

Zur Verlaufskontrolle spielt nach Yamamoto die Nagalase Bestimmung eine wichtige Rolle.

Wir haben in der Uniklink Mainz einen Kooperationspartner gefunden der die Nagalase Bestimmung
für unsere Patienten durchführt.

Auch der Impfstoff ist seit kurzem erhältlich: die internationale strategische Krebsallianz ( ISCA ) stellt
den Impfstoff zusammen mit der Life Extension Stiftung preisgünstig her.

Wir sind gerade dabei Patienten für eine Pilotstudie zu rekrutieren. Wenn Sie sich für eine
Behandlung mit Gc-MAF interessieren vereinbaren Sie bitte einen Gesprächstermin mit uns in
Planegg oder Bad Reichenhall.

Ich vermute wir werden schon nach einem Jahr sagen können ob sich die Behandlungsergebnisse
von Yamamoto bestätigen lassen.