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Studienzentrum in der Urologischen Klinik Castringius München Planegg

( www.ukmp.de )

Studie mit einem Endothelin-A-Rezeptorantagonisten bei Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakarzinom

Studientitel:

Randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde, Phase III-Studie zur Überprüfung

der Wirksamkeit und Sicherheit von einmal täglich oral verabreichtem ZD4054 10 mg

bei Patienten mit nicht-metastasiertem hormonrefraktären Prostatakarzinom

Patientenverständliche Kurzbeschreibung:

Für diese Studie qualifizieren sich Patienten mit Prostatakarzinom, die eine

hormonblockierende Therapie erhalten (oder bei denen eine Entfernung der Hoden

durchgeführt wurde) und hierunter ein Wiederansteigen des PSA-Wertes festgestellt

wurde. Vor Studienteilnahme darf keine Chemotherapie durchgeführt worden sein.

Während der Studie sind Gaben von konventionellen Chemotherapeutika evtl.

möglich. Weitere operative oder medikamentöse Zusatzbehandlungen während der

Studie sind ebenso möglich.

Das Ziel dieser Studie ist es, zu überprüfen, ob die Gabe des Medikaments im

Vergleich zu einem Scheinmedikament das Leben der Patienten verlängert und ob

dadurch eine Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten von Metastasen erreicht

werden kann. Ein Absinken des PSA-Wertes durch das Studienmedikament ist

allerdings nicht zwingend zu erwarten.

Wissenschaftliche Kurzbeschreibung

Phase: Phase III

Primäres Studienziel: Gesamtüberleben, progressionsfreies Überleben

Studiendesign: Randomisiert, doppelblind, zwei-armig, Placebo kontrolliert,

Multicenter

Studienmedikation: 1. ZD4054

2. Placebo

Dosierung, Applikationsart und Dauer : einmal täglich 10 mg ZD4054/Placebo oral

Einschlusskriterien: -

Ausschlusskriterien: -

Kontakt

Karin Buchsteiner

Tel: 089-85693-2525

Fax: 089-85693-2523

e-mail: buchsteiner@ukmp.de

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung

• Männer > 18 Jahre

• Histologisch oder zytologisch gesichertes Adenokarzinom der Prostata

• Kein Nachweis von Metastasen, Lokalrezidiv oder Lymphknotenmetastasen im Becken durch

- CT Thorax

- CT oder MRT Abdomen / Becken

- Knochenszintigramm

Patienten mit befallenen pelvinen Lymphknoten können eingeschlossen werden, wenn

- nach Meinung des Arztes sie für eine lokalen Behandlung nicht in Frage kommen

- nur ein einzelner Lymphknoten vergrößert ist, ODER bei mehreren

vergrößerten LK diese einen max. Querdurchmesser von 2 cm haben

- keine vergrößerten LK oberhalb der Aortenbifurkation nachweisbar sind

• Biochemische Progression des Prostatakarzinoms, welches definiert ist als 2 x

malignes schrittweises Ansteigen des PSA-Wertes in einer Serie von 3 PSA Werten, welche unter Hormonablation bestimmt werden. Die Werte müssen nicht aufeinanderfolgend sein und müssen auch nicht den aktuellsten Wert enthalten, es müssen aber folgende Bedingungen erfüllt sein:

- Es muss mind. ein Zeitabstand von 14 Tagen zwischen jeder Messung

sein, die Werte dürfen nicht älter als ein Jahr sein

- Der letzte PSA Wert muss eine Zunahme von > 25% des ersten PSAWertes der drei Werte, oder eine absolute Zunahme von > 10 ng/ml zum

Initialwert zeigen

- Der letzte PSA Wert muß > 1.2 ng/ml bei Patienten nach radikaler

Prostatektomie und > 5 ng/ml bei allen anderen Patienten sein.

• Operative Kastration oder bestehende medikamentöse Kastration mit Serum-

Testosteronwerten < 2.4 nmol/l (70 ng/dl) bei kontinuierlicher Behandlung über acht Wochen

• WHO Performance Status 0 ? 1

• Lebenserwartung von mind. 6 Monaten

Ausschlusskriterien:

• Derzeitiger (ab dem Zeitpunkt der schriftlichen Einverständniserklärung)

Gebrauch jeglicher Opiate, abgesehen von Opiaten als Bedarfsmedikation für

Schmerzen, die nicht direkt mit dem Prostatakarzinom in Verbindung stehen

• Behandlung des primären Prostatakarzinoms (Prostatektomie,

Bestrahlungstherapie, Kryotherapie) innerhalb 3 Monaten vor Studienbeginn

• Vorangegangene zytotoxische Chemotherapie (wie Paclitaxel, Docetaxel und Mitoxantrone) zur Behandlung des rezidivierenden Prostatakarzinoms (vorangegangene Estramustintherapie ist erlaubt).

Vorangegangene Behandlung mittels sog. ?Targeted Therapie? (EGF, EGFR,

VEGF und VEGFR) oder Immun-Therapie sind nur erlaubt, wenn sie der Patient im Rahmen einer klinischen Studie erhalten hat.

• Erhalt von intravenösen Bisphosphonaten innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Orale Bisphosphonate zur Vorbeugung und/oder

Therapie von Osteoporose ist erlaubt. Die Dosis der oralen Bisphosphonate muß über mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn gleichbleibend sein. Intravenöse Bisphosphonate sind nach Progression erlaubt, die Dosis muss jedoch während der Studie gleichbleibend sein.

• Gebrauch von starken CYP450 Induktoren (wie Phenytoin, Rifampicin,

Carbamazepin, Phenobarbiton und Johanniskraut) innerhalb 2 Wochen vor

Beginn der Studienbehandlung. Dexamethason ist erlaubt falls der Prüfarzt dies für nötig hält, wobei, wenn möglich, eine andere Form der Steroidtherapie benutzt werden soll

• Gebrauch von systemischen Retinoiden innerhalb 2 Wochen vor Beginn der

Studienbehandlung

• Erhalt von Prüfmedikation im Rahmen einer anderen klinischen Studie bzgl.

Antikrebstherapie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung

• Vorangegangene Therapie mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten oder

Überempfindlichkeit gegenüber Endothelin-Antagonisten in der Familienanamnese.

• Vorhandene oder in der Vorgeschichte dokumentierte Epilepsie, epileptisches

Syndrom oder andere Anfallsleiden

• Stadium II, III oder IV der chronischen Herzinsuffizienz (bestimmt durch NYHA

Klassifizierung) oder Myokardinfarkt innerhalb 6 Monate vor Beginn der Studie

• QT Intervall-Verlängerung im EKG (korrigiertes QT-Intervall/QTcB >470 msec)

• Weitere bösartige Erkrankungen als das Prostatakarzinom, aktuell oder in der Vorgeschichte, außer ein behandeltes Plattenepithel/Basalzell-Karzinom oder Melanom der Haut innerhalb der letzten 5 Jahre

• Nach Meinung des Prüfarztes jeglicher Nachweis für eine schwere oder

unkontrollierte systemische Erkrankung (z.B. derzeit instabile oder dekompensierte respiratorische, cardiale, hepatische oder renale Erkrankung) oder Nachweis von jeglichen anderen signifikanten klinischen Störungen oder

Laborbefunden, die eine Studienteilnahme für den Patienten nicht wünschenswert erscheinen lassen

• Hämoglobin < 9 g/dl. Erythropoietin oder Bluttransfusionen als Begleittherapie sind erlaubt

• Serum Bilirubin > 1.5 - fachen Wert der Obergrenze der Normalwerte (ULN). Dies trifft nicht für Patienten mit Gilbert?s Syndrom zu (persistierende oder rezidivierende Hyperbilirubinämie welche überwiegend unkonjugiert ist, bei fehlendem Nachweis einer Hämolyse oder von hepatischen Symptomen) welche bei Befürwortung des behandelnden Arztes eingeschlossen werden können

• Alanin-Aminotransferase (ALAT) oder Aspartat-Aminotransferase (ASAT) > 2.5 ?

fache Wert der Obergrenze der Normalwerte (ULN)

• Kreatinin Clearance von < 50 ml/Minute, bestimmt durch die Cockcroft-Gault

Gleichung oder durch 24-Std. Kreatinin-Clearance

• Patienten, welche bereits randomisiert wurden, können nicht erneut randomisiert

werden. Patienten, welche die Ein- und Ausschlusskriterien nicht erfüllen, können

einmalig erneut für eine weitere Studienteilnahme in Betracht gezogen werden.

• Beteiligung bei der Planung und Durchführung der Studie (betrifft Mitarbeiter von

ICON und AstraZeneca oder Mitarbeiter des Prüfzentrums)

Studie mit LY2181308 ( = Survivin ? ein Apoptoseinhibitor ) in Kombination mit Docetaxel versus

Docetaxel allein beim hormonrefraktären Prostatakarzinom

Studientitel:

Eine multizentrische, open label, Phase II Studie mit LY2181308 in Kombination mit

Docetaxel versus Docetaxel allein zur Behandlung bei Patienten mit HRPC

Patientenverständliche Kurzbeschreibung:

Für diese Studie qualifizieren sich Patienten mit Prostatakarzinom, die eine

Hormontherapie erhalten (oder bei denen eine plastische Orchiektomie durchgeführt

wurde) und hierunter ein Wiederansteigen des PSA-Wertes festgestellt wurde.

Metastasen dürfen vorliegen. Vor Studienteilnahme darf keine Chemotherapie

durchgeführt worden sein. Das Ziel dieser Studie ist es, zu überprüfen, ob die

Kombination des Studienmedikaments LY2181308 in Kombination mit Docetaxel der

derzeitigen Standardtherapie mit Docetaxel allein überlegen ist.

Wissenschaftliche Kurzbeschreibung

Phase: Phase II

Primäres Studienziel: Progressionsfreies Überleben

Studiendesign: Open-label, zweiarmig, multizentrisch

Studienmedikation: LY2181308 750 mg und Docetaxel 75 mg/m2 Körperoberfläche

Dosierung, Applikationsart und Dauer :

Arm A: Standardtherapie mit Docetaxel 75 mg/m2 Körperoberfläche intravenös über

1 Stunde alle 3 Wochen.

Arm B: Die ersten 3 Wochen Gabe des Studienmedikaments allein intravenös über

3 Stunden zunächst einmal täglich über 3 Tage, dann an Tag 8 und 15, anschließend

weiter einmal wöchentlich in Kombination mit Docetaxel 75 mg/m2 Körperoberfläche

intravenös über 1 Stunde alle 3 Wochen.

Begleitend zur Docetaxel-Therapie wird zur Verringerung der zu erwartenden

Nebenwirkungen Prednison 5 mg zweimal täglich oral appliziert.

Link Ein- und Ausschlusskriterien:

Kontakt Karin Buchsteiner Tel: 089-85693-525 Fax: 089-85693-134 e-mail: buchsteiner@ukmp.de

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch gesichertes, metastasiertes Adenokarzinom der Prostata

• HRPC definiert als Progression unter vorangegangener Hormonbehandlung mit LHRH Analoga oder Orchiektomie und Antiandrogene, zusammen oder nacheinander verabreicht. Geeignet für eine Docetaxel und Prednisolon Behandlung als first-line Chemotherapie

• Progression ist definiert als PSA-Progress, dokumentiert durch zwei

aufeinanderfolgend steigende PSA-Werte im Vergleich zu einem vorhergehenden Referenzwert. Vor Einschluss in die Studie sind drei PSA Bestimmungen nötig, wobei der erste Wert als Referenzwert gilt. Anmerkung: Zwischen den einzelnen PSA-Messungen muss mindestens eine

Woche Zeitabstand liegen. Wegen potentieller Fluktuationen bei PSA-Werten sollte wie folgt vorgegangen werden: Falls der dritte PSA-Wert niedriger ist als der zweite Wert, sollte ein vierter Wert innerhalb von sieben Tagen bestimmt werden, um die Erhöhung zum Referenzwert zu bestätigen.

• Die Behandlung mit Antiandrogenen wie Flutamid, Bicalutamid oder Nilutamid

muss bei allen Patienten abgesetzt werden. Falls ein Patient Antiandrogene vor

dem Studienbeginn erhalten hat, muss ein kontinuierlicher PSA-Anstieg über mindestens vier Wochen nach Absetzen der antiandrogenen Therapie nachweisbar sein (oder sechs Wochen für Bicalutamid, bzw. entsprechend der antiandrogenen Therapie). Erst dann kann eine Studienteilnahme gewährt werden.

• Patienten, welche eine medikamentöse Kastration mit LHRH-Analoga erhalten,

müssen diese weiterführen

• PSA> 5 ng/ml innerhalb einer Woche vor Randomisation

• Alle metastasierten Patienten sind geeignet, unabhängig ob die Läsionen mittels

RECIST bewertet werden können. Anmerkung: Ein Patient kann durch PSA-Anstieg geeignet sein, wenn andere Symptome vorliegen, wie Schmerzen oder Pleuraerguss etc., definiert durch nicht

messbare Erkrankung per RECIST. Jedoch nur Patienten mit mindestens einer eindimensionalen Läsion per RECIST bei Baseline werden für objektives Ansprechen beurteilt.

• ECOG 0-2

• Testosteron: Kastrationslevel (< 0.5 ng/ml)

• Alter: > 18 Jahre

• Adäquater venöser Zugang

• Adäquate Hämatologie: Hämoglobin > 10 g/dl, Leukozyten > 3.5 109/l,

Neutrophile Granulozyten > 1.5 109/l, Thrombozyten > 100 109/l

• Adäquate Leberfunktion: Bilirubin weniger als oder nicht höher als oberer

Normwert, AST < 1.5 x, oberer Normwer ALT < 1.5 x oberer Normwert

• Adäquate Nierenfunktion: Serum Kreatinin: < 1.5 x oberer Normwert

• Gerinnung: aPTT < 1.5 x oberer Normwert (bei Patienten die Marcumar erhalten

muss die Prothrombinzeit < 1.5 x oberer Normwert, bzw. INR < 1.3 x oberer Normwert sein)

• Schriftliche Einverständnis vor Registrierung / Randomisierung in die Studie

• Vor Registrierung muss mit dem Patienten über etwaige psychische, familiäre, soziale oder geografische Zustände gesprochen werden, welche die Einhaltung des Studienprotokolls und das Follow-up Vorgehen eventuell gefährden.

Ausschlusskriterien:

• Teilnahme an anderer klinischer Prüfung jeglicher Indikation innerhalb 30 Tage vor Studienbeginn

• Kürzlich abgeschlossene oder abgebrochene Teilnahme dieser Studie oder

einem anderen Projekt, welches LY2181308 Sodium prüft.

• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Docetaxel oder Taxane Therapie

• Patienten mit dokumentierten Metastasen des zentralen Nervensystems oder

leptomeningealen Metastasen zu Beginn der Studie. Patienten mit neurologischen Anzeichen oder Symptomen sollten entsprechend radiologisch abgeklärt werden, um versteckte Hirnmetastasen auszuschließen.

• Vorhandensein von schmerzvollen und/oder destruktiven Knochenmetastasen, für

die der behandelnde Arzt Bestrahlung, Biphosphonate oder knochenspezifische Radionukleide als nötig erachtet. Andere Knochenmetastasen sind erlaubt. Falls

Patienten unter zwei-monatiger oder längerer Therapie mit Biphosphonaten stabil sind und keine anderen Zeichen von Progression aufweisen, können sie in die Studie eingeschlossen werden.

• Vorangegangene Behandlung mit knochenspezifischen Radionukleiden (z.B.

Rhenium, Samarium oder Strontium) innerhalb 6 Wochen vor Studienbeginn, oder Bestrahlung welche mehr als 25% der Knochenmark produzierenden

Gebiete einschließt. Bestrahlungen bis zu 25% der Knochenmark produzierenden Gebiete sollten 14 Tage vor Studienbeginn beendet sein.

• Vorangegangene Behandlung mit Estramustin, Ketokonazol, Finasterid, BCG oder jede nicht anerkannten Substanz welche den PSA-Wert beeinflusst innerhalb 30 Tage vor Studienbeginn

• Vorangegangene hormonelle Manipulation mit PC-SPES oder anderen

pflanzlichen Mitteln welche hormonelle Produkte beinhalten, die die Durchführung der Studie beeinflussen können, innerhalb sechs Wochen vor Studienbeginn

• Konkurrierende Behandlung mit anderen Anti-Krebs Medikamenten

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Oligonukleotiden oder jeglichen

Komponenten dieser Substanzgruppe

• Cerbrale Ischämie/Blutungen oder TIA, tiefe Beinvenenthrombose oder

Myokardinfarkte innerhalb 6 Monate vor Studienbeginn

• Aktive Infektion oder bekannte HIV

• Interstitielle Pneumonie oder pulmonale Fibrose in der Vorgeschichte

• Patienten mit schweren Begleiterkrankungen, einschließlich bakterielle, Pilz- oder

Virusinfektionen, unvereinbar mit der Studie (nach Beurteilung des Prüfarztes)

• Patienten mit schwerwiegenden, bereits vorhandenen medizinischen Konditionen,

einschließlich, aber nicht limitiert auf, instabile Angina, Lungenembolie,

unkontrollierte Hypertonie und dekompensiertes Blutungsrisiko (nach Beurteilung

des Prüfarztes)

• Vorangegangene Neuropathie

• Patienten mit einer zweiten primären malignen Erkrankung, welche die

Interpretation der Studienergebnisse beeinflussen können.

Anmerkung: Patienten mit adäquat behandeltem Hautkrebs (außer malignes

Melanom) und Patienten mit einer vorangegangenen malignen Erkrankung,

welche mehr als fünf Jahre krankheitsfrei sind, können eingeschlossen werden

• Vorangegangene Behandlung mit Chemotherapie für HRPC

Etwas Literatur zu den Prüfmedikamenten finden Sie im Anhang !

Studien werden gemacht weil man wissen will ob und wenn ja wie gut ein Medikament wirkt.

In meiner Praxis verwende ich zuerst Behandlungsprotokolle mit denen ich gute Erfahrungen gemacht habe . Erst wenn dieser Erfahrungsschatz ausgereizt ist rate ich dazu ein neues Medikament möglichst im Rahmen einer Studie zu probieren.

Es gibt aber auch Ausnahmen von dieser Regel ? z.B. wenn die von mir empfohlenen Medikamente von den Kostenträgern nicht bezahlt werden.

Viele von Ihren wissen dass ich fest davon überzeugt bin dass die Behandlungsergebnisse beim androgen-unabhängigen Prostatakarzinom besser sind wenn man frühzeitig behandelt ? wenn der PSA-Wert noch niedrig ist.

Das androgen-unabhängige Stadium deutet sich an wenn das PSA unter maximaler Androgenblockade ( Testosteron<0,2 ng/ml ) den Ziel ? Tiefwert von 0,05 ng/ml nicht erreicht oder aus diesem sogenannten unmessbaren Bereich kontinuierlich ansteigt.

Da viele Patienten in dieser Situation noch keine Chemotherapie machen wollen könnte man überlegen ob man ein neues Medikament ? das nicht in die Gruppe Chemotherapie gehört- ausprobiert. Damit ist vor allem die Hoffnung verbunden die Erkrankung unter Kontrolle halten zu können ohne die gefürchteten Nebenwirkungen der Chemotherapie ertragen zu müssen ? also ein besserer therapeutischer Index

( = das Verhältnis von Wirkung zu Nebenwirkung ).

2. Gc-MAF ? ein interessanter und preisgünstiger Impfstoff

Die hier folgenden Ausführungen zu Gc-MAF basieren im Wesentlichen auf Arbeiten von Dr. Yamamoto ? veröffentlicht in den Jahren 2007-2009.

Gc-MAF ( Group Complimentary Macrophage Activating Factor ) ist ein natürliches Protein das von außen zugeführt u.a. gegen Brust-, Darm-, Prostatakrebs und gegen den HIV Virus wirkt.

Dr. Yamamoto's Arbeiten zeigen das Krebs ? und HIV ? infizierte Zellen ein Enzym freisetzen: Alpha- Nacetylgalactosaminidase ( = Nagalase ) das eine Gruppe von 3 Zuckermolekülen vom Gc Protein ( auch Vit D Bindungsprotein genannt ) abtrennt

( deglykosiert ). Das deglykosierte Gc Protein verliert weitgehend seine Fähigkeit Makrophagen zu stimulieren.

Normalerweise produziert das Immunsystem mit 2 Enzymen, der Sialidase und der Beta- Galactosidase, ein Gc Protein bei dem nur 2 Zuckermoleküle abgetrennt sind - ein Zuckermolekül bleibt mit dem Protein verbunden . Nach Yamamoto ist dieses Glykoprotein ?der stärkste Makrophagen aktivierende Faktor der jemals entdeckt wurde.?

In der Anlage schicke ich Ihnen eine Schlüsselarbeit Yamamoto?s zu seinen Behandlungsergebnissen bei Prostatakarzinom Patienten. Er beschreibt den Krankheitsverlauf von 16 Patienten über einen Beobachtungszeitraum von 7 Jahren. Nach seinen Angaben sind alle Patienten?geheilt?.

Zur Verlaufskontrolle spielt nach Yamamoto die Nagalase Bestimmung eine wichtige Rolle.

Wir haben in der Uniklink Mainz einen Kooperationspartner gefunden der die Nagalase Bestimmung für unsere Patienten durchführt.

Auch der Impfstoff ist seit kurzem erhältlich: die internationale strategische Krebsallianz ( ISCA ) stellt den Impfstoff zusammen mit der Life Extension Stiftung preisgünstig her.

Wir sind gerade dabei Patienten für eine Pilotstudie zu rekrutieren. Wenn Sie sich für eine Behandlung mit Gc-MAF interessieren vereinbaren Sie bitte einen Gesprächstermin mit uns in Planegg oder Bad Reichenhall.

Ich vermute wir werden schon nach einem Jahr sagen können ob sich die Behandlungsergebnisse von Yamamoto bestätigen lassen.