) Prostaglandin
- E, zur Prophylaxe
- -
kontrastrnittelinduzierte r Nieren-
funktionsstörunaein
Zusammenfassung. Ziel: Das akute Nierenversagen nach Ap-
plikation von Röntgenkontrastmitteln (RKM) ist insbesondere
bei Risiko-Patienten eine bekannte Komplikation. Im Rahmen
einer Pilotstudie sollten (a) die Wirksamkeit und Verträglichkeit
von Prostaglandin E, (PGE, = Alprostadil) in der Prävention des
akuten Nierenversagens bei Patienten m i t eingeschränkter Nie-
renfunktion geprüft und (b) die adäquate PGE,-Dosis gefunden
werden. Methoden: In die Studie wurden 130 Patienten einge-
schlossen. die bei renaler Dysfunktion für eine intravaskuläre
RKM-Applikation vorgesehen waren. Die Patienten erhielten
über 6 Stunden (beginnend 1 Stunde vor RKM-Gabe) PGE, in ei-
ner Dosierung von 10. 20 oder 40nglkglmin oder Placebo als
Infusion. Zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden das Serum-
Kreatinin und die Kreatinin-Clearance bestimmt. Die Verträg-
lichkeit wurde durch die Erfassung unerwünschter Ereignisse
und eine engmaschige Überwachung von Vitalparametern
während der Infusion kontrolliert. Ergebnisse: PGE, war in al-
len 3 Dosen wirksamer als die Placebo-Infusion bezüglich des
Serum-Kreatinins. Unter der mittleren Dosierung war der ge-
ringste Anstieg nach 48 Stunden zu beobachten. Bezüglich der
Kreatinin-Clearance konnte kein klinisch relevanter Unterschied
zwischen den 4 Gruppen beobachtet werden. Schlußfolge-
rung: Die intravenöse Gabe von PGE, kann bei Patienten mit
eingeschränkter Nierenfunktion zur Prophylaxe des akuten Nie-
renversagens nach RKM-Applikation bei guter Verträglichkeit
beitragen.
Schlüsselwörter: Röntgenkontrastmittel - Nierenfunktions-
einschränkung - Nephroprotektion - Prostaglandin E,
ProstaglandinE, in the prophylaxis of renal dysfunction in-
duced by contmst media. Purpose: Acute renal failure is a
known complication of contrast rnedia (CM) application in risk
patients. Therefore an efficient prevention is highly desirable.
The purpose of this pilot study was a) t o demonstrate the effi-
cacy and safety of prostaglandin E, (PGE, = alprostadil) in the
prophylaxis against CM associated renal dysfunction in patients
with renal disease, and b) t o identify the adequate dose. Me-
thods: A total of 130 patients with renal dysfunction who were
scheduled for intravascular CM administration were enrolled.
They received PGE, (10, 20, or 40 nglkglrnin) or placebo intra-
venously over a period of six hours (beginning one hour prior
t o exposure). Efficacy was determined by measuring serum
Fortschr Röntgenstr 170 (1999) 557-563
O Georg Thieme Verlag Stuttgart . New York
ISSN 0936 - 6652
und PCE,-Studien-Gruppe
Institut für Diagnostische Radiologie. Heinrich-Heine-Universität.
Düsseldorf, ~eitschland
Kardiologie, Duke University Medical Center, Durharn. USA
Kardiologie,]ohns Hopkins University, Baltimore. USA
Kardiologie. Martini Ziekenhuis, Croningen, Niederlande
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creatinine and creatinine clearance. Safety was assessed by re-
cording adverse experiences throughout the study and close
monitoring of vital Parameters especially during study drug ad-
ministration. Results: PGE, proved to be Superior t o placebo in
all doses. The dose of 20 nglkglmin was most promising due to
the lowest increase of serum creatinine 48 hours after CM ad-
ministration. With respect t o creatinine clearance, no relevant
differences between study and control groups were observed.
Conclusion: Our results suggest that intravenously administe-
red PGE, may be efficient in preventing CM-induced renal dys-
function in patients with renal impairment.
Key words: Contrast media - Renal dysfunction - Nephropro-
tection - Prostaglandin E,
Einleitung
Die Verschlechterung der Nierenfunktion ist eine bekannte
Komplikation von Untersuchungen m i t Röntgenkontrastmit-
teln (RKM). In unselektierten Kollektiven entwickeln 2 - 6%[ I ]
aller Patienten ein akutes Nierenversagen (ANV), i n Risikokol-
lektiven w i r d über ein Auftreten zwischen 9% und etwa 50%
berichtet [2.3]. Als Risikofaktoren für ein akutes Nierenver-
sagen gelten die eingeschränkte Nierenfunktion, Diabetes
mellitus. kardiovaskuläre Erkrankungen. der Gebrauch von
Diuretika, das multiple Myelom. Hypertonie. Hyperurikämie,
höheres Alter sowie hohe RI<M-Dosen [4].
Klinisch manifestiert sich das akute Nierenversagen durch den
Anstieg des Serum-Kreatinins i n der Regel innerhalb von 2 - 5
Tagen nach RKM-Gabe. Diese Veränderung ist in den meisten
Fällen reversibel, zumindest bei Patienten m i t normaler
Nierenfunktion. Die Notwendigkeit zur Dialyse nach kontrast-
mittelbedingtem Nierenversagen besteht i n etwa 1,4%der Fälle
[5]. Levy et. al. zeigten jedoch i n einer retrospektiven Studie,
daß selbst moderate Anstiege des Serum-Kreatinins m i t
längerer Hospitalisierung der Patienten und einer erhöhten
Mortalitätsrate assoziiert sind [6.7].
Als Ursachen der RKM-induzierten Nierenfunktionsstörung
werden Schädigungen durch eine vasol<onstriktorisch bedingte
Ischämie und direkte toxische Wirkungen auf die renalen
Tubuluszellen diskutiert [8,9]. Tierexperimentelle Studien
zeigen, daß eine vermehrte Bildung von Prostaglandin E, eine
natürliche In-vivo-Reaktion auf die renale Vasokonstriktion ist
und daß Prostaglandine und Endothelin antagonistisch auf den
Gefäßtonus wirken [ I O ] . Darüber hinaus konnte gezeigt
558 Fortschr Röntgenstr 170 (1999)
werden. daß Prostaglandin E, (PGE,) und Prostaglandin E2
(PGE,) die Transkription von Endothelin hemmen [11,12] und
PGE eine zytoprotektive Wirkung hat [13].
Es ist daher naheliegend anzunehmen. daß zusätzlich appli-
ziertes PGE, vor Beginn und während der RKM-Applikation die
Nierenfunktion präventiv günstig beeinflußt. da der RKM-
induzierten Vasokonstriktion durch die vasodilatatorische
Komponente von PGE, entgegengewirkt wird.
Im Rahmen dieser Studie sollten Wirksamkeit und Verträglich-
keit von PGE, in der Prävention des akuten Nierenversagens bei
vorbestehender renaler Dysfunktion geprüft und die geeignete
PGEl-Dosis bestimmt werden.
Material und Methoden
Studiendesign
Es handelt sich um eine internationale multizentrische, dop-
pelblinde, randomisierte Pilotstudie der klinischen Phase I1 mit
Parallelgmppendesign. Die Studie wurde entsprechend den
Richtlinien der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Vor
Studienbeginn wurde das Studienprotokoll den Ethikkommis-
sionen der teilnehmenden Zentren zur Begutachtung vorge-
legt. Vor Einschluß in die Studie wurden die Patienten
entsprechend aufgeklärt und gaben ihr schriftliches Einver-
ständnis zur Teilnahme.
Patienten
In die Studie wurden erwachsene Patienten (> 18 Jahre)
eingeschlossen. bei denen eine intravaskuläre Gabe von RKM
(Volumen 2 751111) im Rahmen der Diagnostik notwendig war.
Weiterhin mußten die Patienten eine bereits eingeschränkte,
aber als stabil einzustufende Nierenfunktion mit einem Serum-
Kreatinin von 2 1.5 mg/dl (133 pmol/l) vor Beginn der Be-
handlung aufweisen.
Klinisch bedeutsame Ausschlußkriterien waren akuter Myo-
kardinfarkt. Apoplex, chronische Herzinsuffizienz (NYHA IV)
oder instabile Angina pectoris, signifikante Herzrhythmusstö-
rungen, Digitalis-Einnahme, klinisch bedeutende respiratori-
sche, gastrointestinale. hämatologische oder neurologische
Erkrankungen. Dialysepflichtigkeit oder progredientes Nieren-
versagen, schwere Leberfunktionsstörungen. multiples Mye-
lom, Autoimmunerkrankungen oder schwere Allergien,
schwere unkontrollierte arterielle Hypertonie (systolisch
> 220 mmHg), arterielle Hypotonie (systolisch < 80 mmHg),
kardiogener Schock sowie akute Infektion oder Fieber.
Behandlung
Die Patienten wurden doppelblind in vier Behand lungsgruppen
randomisiert und entweder mit Plazebo (physiologische Koch-
salz-Lösung) oder PGE, (Alprostadil; Schwarz Pharma, Mon-
heim) in folgenden Dosierungen behandelt:
Gruppe 1: Placebo; Gruppe 2: 10 ng/kg/min PGE,: Gmppe 3:
20 ng/kg/min PGE,; Gruppe 4: 40nglkglmin PCE,.
1.-A. Koch e t al.
Die Infusion der Studienmedikation wurde 1 Stunde ( I 3 0
Minuten) vor Gabe des RKM begonnen und für insgesamt 6
Stunden fortgeführt.
Sowohl 24 Stunden vor als auch nach der RKM-Untersuchung
wurde den Patienten jeweils eine Flüssigkeitsmenge von
2000 ml infundiert (1000 ml physiologische NaCI-Lösung/
1000 ml Glucose 5 %-Lösung)oder eine entsprechende Menge
an Flüssigkeit zur oralen Aufnahme bereitgestellt.
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Erfassung der klinischen und der Laborparameter
Vierundzwanzig bis achtundvierzig Stunden vor der RKM-
Untersuchung wurden die Krankengeschichte erhoben und die
Patienten körperlich untersucht, ein Ausgangs-EKG (12-Kanal)
aufgezeichnet und fachärztlich bewertet. Die Begleitmedika-
tion wurde bei Studienbeginn (retrospektiv bis zu 4 Wochen)
und im gesamten Verlauf erfaßt.
Für das krankenhauseigene Labor wurde die komplette Labor-
chemie aus Blut- und Urinproben am Aufnahmetag (Visite 1 )
abgenommen. Außerdem wurde erstmals der Urin für 24
Stunden im Rahmen von Visite 1 gesammelt.
Ober einen Zeitraum von insgesamt 8 Stunden. beginnend 1
Stunde (130 Minuten) vor Beginn der Infusion der Studien-
medikation, erfolgte ein kontinuierliches Monitoring von
Herzfrequenz, Blutdrucksowie EKC (12-Kanal). Das Monitoring
wurde bis 1 Stunde (+ 30 Minuten) nach Ende der Applikation
der Studienmedikation fortgeführt. Während des Monitorings
wurden sämtliche Auffälligkeiten im EKG sofort ausgedruckt
und standen zur unmittelbaren Bewertung zur Verfügung. Alle
15 Minuten wurden automatisch der Blutdruck gemessen und
die Daten in einem Aufzeichnungs-Computer gespeichert. Als
klinisch relevant wurde ein Blutdruckabfall dann eingestuft,
wenn sich der systolische Wert um mehr als 20 mmHg und/
oder der diastolische Wert um mehr als 10 mmHg reduzierten.
In Abhängigkeit vom klinischen Erscheinungsbild wurden
ergänzende Messungen in verkürzten Intervallen durchgeführt
und die Werte ebenfalls gespeichert. Anschließend wurde eine
Blutdruckkurve im Verlauf erstellt und sämtliche diastolischen
und systolischen Werte im Protokoll dokumentiert. Während
des 8stündigen Untersuchungszeitraumes war eine kontinu-
ierliche ärztliche Überwachung gewährleistet. Insgesamt wur-
den die Patienten für 4 Tage hospitalisiert. Eine Verlängerung
der Hospitalisation bzw. des ambulanten Überwachungszeit-
raumes erfolgte.wenn48 Stunden nach Kontrastmittelgabeder
Serum-Kreatininwert um mehr als 25 % über dem Ausgangs-
wert lag.
Weitere Blutproben wurden 12 h (Visite 2a). 24 h (Visite 2b)
und 48h (Visite 3 ) nach Beginn der RKM-Applikation abge-
nommen.
Es wurden außerdem 3 weitere Urinsammlungen durchge-
führt. zunächst 2 Sammelperioden unmittelbar aneinander
anschließend über einen Zeitraum von jeweils 12 Stunden
begleitend zu den Visiten 2a und 2b beginnend mit der Gabe
des Röntgenkontrastmittels. Eine abschließende, weitere 24-
Stunden-Urinsammlung erfolgte während der Visite 3. Die
Kreatinin-Clearance wurde aus dem Urin bestimmt und aus
dem Serum nach der Formel von ,,Cockcroft-Gault" berechnet
sowie die Korrelation nach Pearson bestimmt. Die Auswertung
Prostaglandin E, zur Prophylaxe kontrastmittelinduzierter Nierenfunktionsstörungen Fortschr Röntgenstr 170 (1999) 559

wurde unabhängig vom Typ (ionischlnicht-ionisch) des Kon- Veränderung vom

C
Ausgangsweri -Placebo
trastmittels. dem applizierten Gesamtvolumen, der Flußrate. tmddll ..+..lOng PGEl
dem Ort der Injektion sowie der Untersuchungsmethode
-20119 PGEl
durchgeführt.
- * - 40ng PGEl

Statistische Auswertung
Die Untersuchung war als Pilot- und Dosisfindungsstudie
konzipiert. (Da eine bekannte Substanz mit Vorinformationen
über die Dosierung eingesetzt wurde. konnten Pilotphase und

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Dosisfindung kombiniert werden.) Als Primärvariable zur
Uberprüfung der Wirksamkeit wurde die Veränderung des
Serum-Kreatinins herangezogen. Weiterhin wurden U.a. Varia-
ble auf der Basis von Kreatinin-Clearance-Messungen betrach- Zeit nach
tet. In erster Linie wurden deskriptive statistische Methoden RKM-
Applikation
angewendet. um die verschiedenen Behandlungsgruppen zu
vergleichen. Zum Vergleich mit Plazebo nach 48 Stunden
wurden bei vorliegender Normalverteilung p-Werte auf der
Basis des 2seitigen 2-Stichproben t-Tests berechnet. (RKM = Röntgenkontrastmittel)

Ergebnisse Abb.1 Veränderung des Serum-Kreatinins nach RKM-Applikation im

Vergleich zum Ausgangswert.
insgesamt wurden 130 Patienten randomisiert und entspre-
Veranderung vom
chend dem Protokoll mit den drei verschiedenen PGE,-Dosie-

L
Ausgangswert -Placebo
rungen (10.20.40 nglkglmin) oder Placebo behandelt. Hiervon [mgldll
- - +- -1Ong PGEl
wurden 13 Patienten nicht in die endgültige Analyse mit -20ng PGEI
einbezogen. Bei 6 Patienten führten unerwünschte Ereignisse - + - 40ng PGEl
(arterieller Hypertonus. instabile Angina pectoris, massive
Hämaturie, Vorhof-Tachykardie) zum Abbruch der Gabe der
Studienmedikation. 3 Patienten wiesen retrospektiv eine un-
vollständige Dokumentation auf (fehlende Laborwerte), 3
Patienten erhielten eine zu geringe RKM-Menge (< 75 ml). In
einem Fall wurde die Studienmedikation erst nach Beginn der
RKM-Gabe appliziert. InTab. 1 sind die wesentlichen demogra-
phischen Daten der in die endgültige Analyse einbezogenen 117
Patienten zusammengefaßt.
Zeit nach
RKM-
Untersuchungsmethode / Indikationen Applikation

Bei 98 der 117 Patienten (83.8%) wurde eine Koronarangio-

graphie meist im Rahmen der Abklärung einer koronaren
Herzkrankheit oder eine Angiographie der AortalViszeralarte-
rien z. B. zum Ausschluß von Nierenarterienstenosen durch-
geführt. In 8 Fällen (6.8%)erfolgte eine periphere Angiographie
z. B. bei peripherer arterieller Verschlußkrankheit. 5 Patienten
(4,3%)wurden einer Computertomographie des Abdomens
zugeführt. weitere 4 Patienten (3,4%)einer Ausscheidungsuro-
graphie. In 2 Fällen (1,7%)erfolgte keine Dokumentation der
Untersuchungsmethode.
Serum-Kreatinin
Abb.2 Diabetiker: Veränderung des Serum-Kreatinins nach RKM-
Applikation im Vergleich zum Ausgangswert.
In weiteren Auswertungen wurden für die maximalen Kreati-
ninanstiege innerhalb von 48 Stunden Klassen gebildet
( 2 0.5 mg/dl, 2 1.0 mgldl. 11.5 mg/dl.) In der Plazebogruppe
wiesen 51,7% der Patienten einen Anstieg von mindestens
0,5 rng/dl auf, in der 10 ng-Gruppe 31.3 %, in der 20 ng-Gruppe
18.2%und in der 40 ng-Gruppe 34.8% (Tab. 4, Abb. 3).

!n der Placebogruppe wurde ein mittlerer Anstieg des Serum- Clearancemessungen

Kreatinins von 0,72 mg/dl 48 Stunden nach RKM-Applikation
beobachtet. Der Anstieg war in den drei PGE,-Gruppen
geringer: 0.3 mg/dl in der 10 nglkglmin-Gruppe. 0.12 mg/dI in
der 20 ng/kg/min-Gruppe und 0,29 mg/dl in der 40 ng/kg/min-
Gnippe (Tab. 2). Für die 20 nglkglrnin PGE,-Gruppe ergab sich
beim Vergleich mit Placebo ein p-Wert von 0.0136. Zum Verlauf
des Serum-Kreatinins siehe Abb.1 und Tab. 3.
In bezug auf die Kreatinin-Clearance konnte in keiner der vier
Behandlungsgruppen eine klinisch bedeutsame Veränderung
nach RKM-Applikation beobachtet werden (Tab. 5).
Die Bestimmung der Clearance aus dem Urin sowie aus dem
Serum berechnet ergab im Vergleich der Methoden nur eine
schwache Korrelation (Pearson Korrelationskoeffizient bei
Baseline: 0.51 ).
560 Fortschr Röntgenstr 170 (1999) 1.-A. Koch et al.

Tab.l Demographische Daten (n = 117).

Plazebo 10 ng PGE, 20 ng PGE, 40 ng PGEl

(n = 29) (n = 32) (n = 33) (n = 23)

Geschlecht [f/m] 11/18 11/21 6/27 12111

Alter hahre] 64.2f11.1' 67.8 f 9,l 68.9 f 9.8 68,2 f 9.3
Größe [crn] 172,5f 10.2* 169.6 f 10.7 169.9 I 8,9 167.7 I 8.5
Gewicht [kg] 84.7 f 20,2* 79,2 f 13,7 75.1 f 13.7 77.6 f 17,O
Diabetes [%I 58.6 56.3 42.4 52.2
Serum-Kreatinin, Ausqanqswert [mg/dl] 2,41 f 0.72' 2.28 f 0,86 2.07 f 0 , 4 8 +
2,12 0.57

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* Mittelwert f Standardabweichung

Tab. 2 Anstieg des Serum-Kreatinins 48 h nach RKM-Applikation.

Plazebo 10 ng PGE, 20 ng PGE, 40 ng PGE,

Mittelwert mit Standard- 0 , 7 2 f 1.15 0.30 I 0 . 6 3 0,12 f 0 , 6 0 0,29 f 0.55

abweichung [mg/dl]
n 26 29 31 22
t-Test im Vergleich mit Placebo
P-Wert 0,0914 0.01 36 0,1131
(RKM = Röntgenkontrastmittel)

Tab. 3 Veränderung des Serum-Kreatinins [mg/dl] 12,24 und 48 Stunden nach RKM-Applikationirn Vergleich zum Ausgangswert.

Plazebo 10 ng PGE, 20 ng PGE, 40 ng PGE,

Visite 2a 0.01 I 0 , 3 3 * -0,13 f 0.24 -0,12 f 0,31 - 0.04 f 0.22

n 29 32 33 22
Visite 2b 0,35 f 0.65' 0.08 f 0,31 0.07 f 0.29 0,14f 0,26
n 26 31 32 23
Visite 3 0.72+ 1.15' 0.30 1: 0.63 0.12 10.60 0.29 f 0.55
n 26 29 31 22
*Mittelwert f Standardabweichung (Visite 2a = 12 h, Visite 2b = 24 h, Visite 3 = 48 h nach RKM-Applikation)

Tab. 4 Anstieg des Serum-Kreatinins um einen vordefinierten Wert48 Subgruppen-Analyse: Diabetiker

Stunden nach RKM-Applikation.
Von den 117 Patienten der Studien-Population wiesen 61 einen
Gruppe Anstieg des Serum-Kreatinins Total Diabetes mellitus auf (Typ I und Typ 11): Plazebo: n = 17; 10 ng/
2 0.5 mg/dl 2 1.0 mg/dl > 1.5 rng/dl kglmin: n = 18: 20 nglkglmin: n = 14; 40 nglkglrnin: n = 12.
n % n % n % n
Innerhalb der Gruppe der Diabetiker wurde in der Plazebo-
Placebo 15 51,7 7 24.1 5 17,2 29
gruppe ein mittlerer Anstieg des Serum-l<reatinins von
10ngPGEl 10 31.3 2 6.3 1 3.1 32 0.96 mg/dl 48 Stunden nach RKM-Gabe beobachtet. Der
20 ng PGE, 6 18,2 2 6,l 2 6,l 33 Anstieg des Serum-Kreatinins war weniger ausgeprägt in allen
40 ng PGE, 8 34,8 2 8,7 2 8,7 23 drei PGE,-Gruppen: 0,53 rng/dl (10 nglkglmin), 0.07 mg/dl
Total 39 33.3 13 11.1 10 8.5 117 (20 nglkglmin) und 0.66 rng/dl (40 nglkglrnin) (Abb. 2). Auch
in dieser Subanalyse wurde das günstigste Ergebnis im Sinne
des geringsten Anstiegs des Serum-Kreatinins in der 20 ng-
% Palienten
Gruppe verzeichnet; ein statistisch signifikanter Unterschied
60 O I ~ ~ ~ P G E ~ zwischen Verurn- und Plazebogruppen ließ sich bei der
0 ZOng PGE1 insgesamt relativ geringen Anzahl von Patienten pro Gruppe
50 .-
nicht bestimmen.
40 .-
Verträglichkeit
Das wesentliche unerwünschte Ereignis war ein klinisch
relevanter Abfall des Blutdrucks. In der 4 0 ng-Gruppe kam es
häufiger zu klinisch relevanten Blutdruckabfallen mit daraus
Anstieg des
Senim- resultierender Dosis-Reduktion oder lnfusionsstop (7 von 30
i Krealinins Patienten = 23.3%)als in den anderen Gruppen (Plazebo: 2 von
>= 0 5mg/dl >= 1.0 mg/dl =. 1 .5mgldl
31 Patienten = 6.5%; 10 ng/kg/min: 2 von 33 Patienten = 6,1%;
20 nglkglmin: 2 von 36 Patienten = 5,5%).
Prostaglandin E, zur Prophylaxe kontrastmittelinduzierter Nierenfunktionsstörungen
Tab. 5 Verlauf der Kreatinin-Clearance (rnl/min/1,73rn2).
Plazebo 10 ng PGE,
Visite 1
n
Visite 2a
n
Visite 2b
n
Visite 3
n
* Mittelwert f Standardabweichung (Visite 1 = baseline; 2 a = 12 h, Visite 2 b = 24 h,
Visite 3 = 48 h nach RKM-Applikation)
Weitere unerwünschte Ereignisse entsprachen in der Art
denen, die in früheren Studien nach intravenöser Gabe von
PGE, beobachtet wurden, wie 2.B. vereinzelte Fälle von
Übelkeit. Erbrechen, Müdigkeit oder diskreten Hautsympto-
men (Rötung der Haut am Injektionsort).
Dialyse
Ein Patient der 40ng-Gruppe wurde wegen eines akuten
Nierenversagens passager dialysepflichtig. In den 3 weiteren
Gruppen entstand keine Dialysepflichtigkeit.
Verlängerung der Hospitalisation/des Überwachungszeitraumes
Eine Verlängerung der Hospitalisation bzw. des ambulanten
Überwachungszeitraumes bis maximal 7 Tage nach RI<M-Gabe
war in den unterschiedlichen Gruppen wie folgt erforderlich
(Behandlungsgruppe: prozentualer Anteil der Patienten; ab-
solute Anzahl der Patienten; durchschnittlicheVerlängerung in
Tagen): Piacebogmppe: 241 %; n = 7: 2 Tage. 10 ng-Gruppe:
15.6%:n = 2: 2.6 Tage. 20 ng-Gruppe: 6,1%:n = 2; 3 Tage. 40 ng-
Gruppe 13.0%:n = 3; 2,6 Tage.
RKM
Von den 130 Patienten erhielten 112 (86.15%)nicht-ionische
RUM, weitere 15 Patienten (11,54%)erhielten ionische RUM. In
einem Fall wurden sowohl nicht-ionische als auch ionische
Substanzen eingesetzt. Bei 2 Patienten erfolgte keine Doku-
mentation. Der durchschnittliche Jodgehalt der nicht-ioni-
schen RKM lag bei 340 mglml. der der ionischen RI<M bei
320mglml. Das applizierte RI<M-Volumen betrug durch-
schnittlich 158,5 ml pro Patient (range: 20 -445 ml; Standard-
abweichung: 73.86 ml).
Diskussion
Die Mechanismen. die zur RKM-induzierten renalen Dysfunk-
tion führen, sind noch nicht vollständig geklärt. Nach der
aktuellen Literatur spielen hierbei erstens ein direkter toxi-
scher Effekt auf die Tubuluszellen sowie die Induktion einer
renalen Vasokonstriktion mit konsekutiver Ischämie eine
entscheidende Rolle [14- 161. Eine bereits vor RUM-Gabe
eingeschränkte Nierenfunktion und die Applikation großer
Mengen von RI<M stellen bedeutende Risikofaktoren dar [17 -
21 1.
Fortschr Röntgenstr 170 (1999) 561
20 ng PGE, 40 ng PGE,
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Die Niere ist ein wichtiges Organ für die Synthese. den
Metabolismus und die Exkretion von Prostaglandinen. PGE,
ist ein natürliches Prostaglandin mit einer Vielzahl von
pharmakologischen Effekten. u.a. mit vasodilatatorischem
Potential. In der Niere spielt PGE, eine Rolle bei der Aufrecht-
erhaltung des Blutflusses, der intrarenalen Blutverteilung und
der Ausscheidung von Elektrolyten und Wasser. Es konnte
gezeigt werden. daß PGE, eine protektive Wirkung bei der Gabe
von nicht-steroidalen Antiphlogistika hat [1,11.22]. Aufgrund
der vasodilatatorischen (im Sinne einer antagonistischen
Wirkung zur kontrastmittelinduzierten Vasokonstriktion) und
zytoprotektiven Eigenschaften von PGE ,[I31 ist auch ein
nephroprotektiver Effekt bei intravaskulärer Gabe von RKM
vorstell bar.
In der eigenen Studie weist insbesondere der geringere Anstieg
des Serum-Kreatinins in allenverum-Gruppen im Vergleich zu
Placebo auf ein solches nephroprotektives Potential von PGE,
bei notwendiger Gabe jodhaltiger RUM und bereits bestehen-
der Einschränkung der Nierenfunktion hin.
Die Definition des akuten Nierenversagens ist sehr unter-
schiedlich in der Literatur, aber meistens wird es über den
Anstieg des Serum-Ureatinins nach Röntgenkontrastmittel-
Gabe definiert (> 25 % vom Ausgangswert, > 50% vom Aus-
gangswert, > 0.5 mg/dl oder > 1,O mg/dl) [4,20,23,24].Alterna-
tiv kann auch die Ureatinin-Clearance als Marker für die
glomeruläre Filtration bestimmt werden. Es ist anerkannt.
daß die Kreatinin-Clearance bei nierengesunden Patienten
adäquat die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) widerspiegelt.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird die GFR
durch die Kreatinin-Clearance jedoch überschätzt [25], da
Kreatinin in diesem Fall nicht nur filtriert. sondern auch
sezerniert wird. Weiterhin erscheint die Kreatinin-Clearance
als wenig geeigneter Parameter, da die Urinsammlungen oft
unzuverlässig sind [26].
Diese Erkenntnisse wurden in unserer Pilotstudie bestätigt, wie
sich U. a. auch in der geringen Korrelation zwischen aus dem
Sammelurin gemessener und aus dem Serum berechneter
Kreatinin-Clearance zeigte. In keiner der 4 Behandlungsgrup-
pen konnte eine signifikante Veränderung der Kreatinin-
Clearance nach RUM-Applikation beobachtet werden.
Aufgrund der oben genannten Überlegungen wurden in unsere
Studie nur Risikopatienten eingeschlossen, d. h. Patienten mit
bereits bestehender eingeschränkter Nierenfunktion (Serum-
Kreatinin > 1.5 mg/dI bei denen eine reduzierte Synthese U. a.
562 Fortschr Röntgenstr 170 (1999)
der Prostaglandine im Rahmen der Nierenschädigung vorstell-
bar ist. Das Serum-Kreatinin wurde als primärer Verlaufspara-
meter für die Wirksamkeit ausgewählt.
Um das präventive Potential zu zeigen. wurde die Infusion der
Studienmedikation schon vor Beginn der RKM-Gabe gestartet
und für 6 Stunden fortgesetzt. Das Zeitintervall für die Dauer
der Infusion wurde aufgrund der Kenntnis über die Halbwerts-
zeit zur Ausscheidung von RKM (5 - 6 h) gewählt [27]. Obwohl
ionische und nicht-ionische monomere und dimere RKM
bekanntermaßen Unterschiede in Verträglichkeit, Einfluß auf
z.B. die Blutgerinnung [28] oder im physiko-chemischen
Verhalten z. B. unter Wärmeeinwirkung [29]aufweisen. wurde
aufgrund der geringen Anzahl von Patienten pro Untersu-
chungsgruppe als ein wesentliches Einschlußkriterium ledig-
lich die intravaskuläre Applikation von mindestens 75
Millilitern eines jodhaltigen RKM definiert und damit bewußt
auf eine weitere Unterscheidung des KM-Typs verzichtet. Die
Ergebnisse wurden auch unabhängig vom applizierten RKM-
Volumen, der Flußrate, dem lnjektionsort sowie der Untersu-
chungsmethode bewertet. Die Wirksamkeit von PGE, wurde
innerhalb der ersten 48 Stunden nach RKM-Gabe geprüft.
Dieser Zeitraum gilt als klinisch relevant für die weitere
Behandlung des Patienten [IO].
In einer aktuellen Übersichtsarbeit über Komplikationen nach
Applikation von Röntgenkontrastmitteln werden mögliche
prophylaktische Maßnahmen bei Risikopatienten diskutiert
1301. Liebl und Krämer erwähnen den prophylaktischen Einsatz
von Kalziumantagonisten (z.B. ~ i f e d i ~ i nVerapamil,
. etc.).
Theophyllinen, Endothelin-Rezeptor-Antagonisten sowie den
atrialen natriuretischen Faktor (ANF). Von diesen Substanzen
wird bezüglich ihres nephroprotektiven Potentials am ehesten
den Kalziumantagonisten eine gewisse Effektivität zugespro-
chen, ein positiver Effekt der anderen Maßnahmen wird
gänzlich bezweifelt [30]. Wichtigste präventive Maßnahme
zur Vermeidung einer Nierenfunktionseinschränkung nach
RKM-Gabe - so betonen die Autoren in ihrem Resümee - ist
bei Risikopatienten die Gewährleistung einer ausreichend
positiven Flüssigkeitsbilanz, die auch wir entsprechend durch-
führten; eine routinemäßig durchzuführende medikamentöse
Prophylaxe wird zum Zeitpunkt der Publikation explizit nicht
empfohlen. Die Substanzgruppe der Prostaglandine findet auch
in dieser umfassenden Übersichtsarbeit keine Erwähnung.
Auch im weiteren finden sich unseres Wissens nach in der
aktuellen Literatur keine aussagekräftigen Studien mit ent-
sprechenden Patientenzahlen, die sich mit dem nephropro-
tektiven Potential von Prostaglandinen bei Applikation
jodhaltiger RKM beschäftigen. Somit ist ein dezidierter Ver-
gleich der vorliegenden Ergebnisse bezüglich der verwendeten
Substanz mit den Arbeiten anderer Autoren. welche auf einem
grundsätzlich anderen Angang an die Problematik der RKM-
induzierten Nephropathie beruhen. nicht möglich. Abe U.
Mitarb. beschreiben bei nierengesunden Patienten und not-
wendiger kardialer Operation einen positiven Effekt von PGEl
auf die Nierenfunktion. Auch in dieser Arbeit erwies sich die
Dosierung von 20 nglkglmin als die effektivste 1311.
Der Anstieg des Serum-Kreatinins innerhalb der Cesamt-
Plazebogruppe von mehr als 0,5 mg/dl bei 51.7%der Patienten
entspricht den höchsten in der Literatur angegebenen An-
stiegsraten [2,3]. Insofern Iäßt der in allen Verumgruppen zu
verzeichnende niedrigere Anstieg des Serum-Kreatinins nach
1.-A. Koch et al.
RKM-Gabe auf ein nephroprotektives Potential von PGEl
schließen. welches bei der mittleren Dosierung von 20 ng/kg/
min sein Maximum erreicht. In Ubereinstimmung mit anderen
Autoren war in der Plazebogruppe der Anstieg des Serum-
Kreatinins auch in unserem Patientenkollektiv höher bei
gleichzeitig bestehendem Diabetes mellitus als in der entspre-
chenden Plazebogruppe ohne Diabetes mellitus [32].
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Unsere Pilotstudie hat gezeigt, daß Prostaglandin E, im Ver-
gleich zu Placebo in den Dosierungen 10 nglkglmin, 20 ng/kg/
min und 40 nglkglmin den Anstieg des Serum-Kreatinins bei
Patienten mit bereits vorbestehender Einschränkung der Nie-
renfunktion (Serum-Kreatinin t 1,5 rngldl) und notwendiger
intravasaler Applikation jodhaltiger RKM verringert. Bei der
Dosierung von 20 nglkglmin war der Unterschied zur Placebo-
gruppe signifikant (p = 0.0136). Die 20 ng-Dosierung erwies
sich als die geeignetste in bezug auf Wirkung (Nephroprotek-
tion) und Verträglichkeit (Blutdruckneutralität). Aufgrund der
relativ kleinen Anzahl von Patienten pro Behandlungsgruppe
ist die Interpretation der Ergebnisse vorsichtig vorzunehmen,
und weitere Studien mit größeren Patientenkollektiven sind
nun notwendig. um die Ergebnisse dieser Pilotstudie zu
validieren.
Amendment
Folgende Kliniken waren an der Studie beteiligt:
1. Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Radiologie1
Nephrologie, Deutschland
2. Allgemeines Krankenhaus Hamburg-Harburg, Radiologie,
Deutschland
3. RWTH Aachen, Innere MedizinlNephrologie, Deutschland
4. Universitätsklinikum Essen. Kardiologie. Deutschland
5. Martini Ziekenhuis. Kardiologie, Groningen, Niederlande
6. Reinier de Graaf Gasthuis, Locatie Bethel, Delft, Nieder-
lande
7. Johns Hopkins University, Kardiologie. Baltimore NM. USA
8. Duke University Medical Center. Kardiologie. Durham NC.
USA
9. Washington Hospital Center. Kardiologie,Washington DC.
USA
10. The Cleveland Clinic Foundation, Nephrologie, Cleveland
OH. USA
11. Rush-Prebyterians-St. Luke's Medical Center. Kardiologie,
Chicago IL, USA
12. The New York Hospital, Comell Medical Center. New York
NY, USA
13. Elmhurst Hospital Center. Kardiologie. Ehnhurst NY. USA
14. Cardiology Associates PC, Kardiologie, Washington DC, USA
15. St. Lukes Medical Center, Kardiologie. Milwaukee W1,USA
Prostaglandin E, zur Prophylaxe kontrastrnittelinduzierter Nierenfunktionsstörungen
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Dr. med. Jens-Albrecht Koch
Institut für Diagnostische Radiologie
Heinrich-Heine-Universität
Moorenstraße 5
D-40225 Düsseldorf
~~l.0211/81-17754
Fax 0211181-16145
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