PHARMAKOLOGISCH-

TOXIKOLOGISCHER
DEMONSTRATIONSKURS
Inhaltsverzeichnis
INHALTSVERZEICHNIS 1

ALLGEMEINES 5

DEFINITIONEN 5

PHARMAKOKINETIK 7

ALLGEMEIN 7
VERWENDETE MODELLE 7
WICHTIGE PHARMAKOKINETISCHE BEGRIFFE 8
KOMPARTIMENT-MODELLE 17

PHARMAKODYNAMIK 23

ALLGEMEIN 23
DOSIERUNG UND DOSIS- BZW. KONZENTRATIONS-WIRKUNGS-BEZIEHUNGEN 24
PHARMAKOLOGISCHE „EFFEKTE“ 26
PRAKTIKUMSAUFGABE 27
DARM 29
EINSATZ VON PARASYMPATHOMIMETIKA AM DARM 33

GRUNDLAGEN DER SIGNALÜBERTRAGUNG 35

REZEPTOREN 36

ALLGEMEIN 36
AGONISTEN, ANTAGONISTEN 37
REZEPTOR-TYPEN 40
PHARMAKAWIRKUNG – WOANDERS ALS AN REZEPTOREN 50

NEUROTRANSMITTER 51

NORADRENALIN 51
ACETYLCHOLIN 53
NERVENSYSTEM 55

ANATOMISCHE TEILE DES NERVENSYSTEMS 55

STRUKTUR UND FUNKTION EINZELNER BEREICHE DES ZNS 56
PERIPHERES VEGETATIVES NERVENSYSTEM / VEGETATIVES NERVENSYSTEM (VNS) 57
GANGLIONÄR ANGREIFENDE SUBSTANZEN 65
AM SYMPATHIKUS ANGREIFENDE SUBSTANZEN 65
AM PARASYMPATHIKUS ANGREIFENDE SUBSTANZEN 71

HORMONE 75

HYPOTHALAMUS 75
HYPOPHYSE 76

DIABETES 77

ALLGEMEINES 77
PANKREAS 78
PANKREASHORMONE 78
BLUTZUCKER 85
HYPOGLYKÄMIEN 87
DIABETES MELLITUS 90
METABOLISCHES SYNDROM 101
THERAPIEZIELE 102
ANTIDIABETIKA 102
LEITLINIEN ZUR THERAPIE 114
NACHBEREITUNG 118

BLUTDRUCK 119

HERZ- KREISLAUF- SYSTEM 119

BLUTDRUCK 119
BLUTDRUCKREGULATION 120
HYPERTONIE 125
PHARMAKOLOGISCHE BEHANDLUNG DER HYPERTONIE 126
THERAPIE HYPERTENSIVER NOTFÄLLE 134
HYPOTONIE 135
BLUTDRUCKMESSUNG 135
PRAKTIKUMSVERSUCH 136

HERZ 137

ANATOMIE UND FUNKTION 137

HERZAKTION 138
REGULATION DER HERZTÄTIGKEIT 139
EINFLUSS DES VNS 141
KORONARKREISLAUF 141

2
HERZERKRANKUNGEN 143

HERZINSUFFIZIENZ 143
THERAPIE DER HI 145
HERZRHYTHMUSSTÖRUNGEN (HRS) 155
THERAPIE VON TACHYKARDEN HRS UND EXTRASYSTOLEN (MIT ANTIARRHYTHMIKA) 157
THERAPIE BRADYKARDER HRS 160
KORONARE HERZKRANKHEIT (KHK) 161
KORONARTHERAPEUTIKA = ANTIANGIOSA 162
NOTFALLTHERAPIE 167

DARM 169

ANATOMIE DES DARMS 170

DARMNERVENSYSTEM 170
SKELETTMUSKULATUR UND GLATTE MUSKULATUR 171
MUSKELRELAXANTIEN 174
1. PERIPHER ANGREIFENDE MUSKELRELAXANTIEN 175
2. ZENTRAL ANGREIFENDE MUSKELRELAXANTIEN 177
SPASMOLYTIKA 178
PRAKTIKUMSAUFGABE 179

WEIBLICHER ZYKLUS UND TOKOLYTIKA 181

WEIBLICHE SEXUALORGANE 181

WEIBLICHER ZYKLUS 181
MENSTRUATIONSZYKLUS 182
OVARIELLER ZYKLUS 182
SCHWANGERSCHAFT 183
REGULATION DER SEXUALHORMONBILDUNG 184
WEIBLICHE SEXUALHORMONE 184
HORMONALE KONTRAZEPTION 188
UTERUSWIRKSAME SUBSTANZEN 190
PRAKTIKUMSVERSUCH 192

BLUT 193

AUFGABEN 193
ZUSAMMENSETZUNG 194
BLUTGRUPPEN 194
ZELLULÄRE BESTANDTEILE 195

BLUTGERINNUNG 199

PRIMÄRE HÄMOSTASE = BLUTSTILLUNG 199

SEKUNDÄRE HÄMOSTASE = BLUTGERINNUNG 200
HÄMOSTASE-FÖRDERNDE STOFFE 203

3
THROMBOZYTENFUNKTIONSHEMMER = THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER 204
BLUTGERINNUNGSHEMMENDE STOFFE = ANTIKOAGULANTIEN 205
ANTIKOAGULATION DURCH SELEKTIVE THROMBIN-INHIBITOREN 208
ANTIKOAGULATION DURCH SELEKTIVE XA-INHIBITOREN À NOACS (NEUE ORALE ANTIKOAGULANTIEN) 208
(INDIREKTE) FIBRINOLYTIKA = THROMBOLYTIKA 208
ANTIFIBRINOLYTIKA 209
LABORWERTE 209

PSYCHOPHARMAKA 211

GEHIRN 211
KURZÜBERSICHT 214
MANIE, SCHIZOPHRENIE, NEUROLEPTIKA 215
NICHT MEDIKAMENTÖSE THERAPIE 221
NEUROLEPTIKA (MAJOR TRANQUILIZER, ANTIPSYCHOTIKA) 222
ANTIDEPRESSIVA 243
ANTIDEPRESSIVA 245
MORBUS PARKINSON/APOMORPHIN 266
BIOCHEMIE DER NEUROTRANSMITTER 270

 rot Markiertes konnte ich nicht verifizieren

 Psychopharmaka ist deutlich zu lang und nicht aktuell

 insgesamt ist das Dokument für einen Ausdruck mit 2 Seiten pro Blatt Papier ausgelegt ;-)

Alle Angaben ohne Gewähr

4
Allgemeines
Definitionen
Wirkstoffe Substanzen, die in lebenden Organismen eine biologische Wirkung
hervorrufen

biologische Wirkung Gesamtheit der durch einen Wirkstoff hervorgerufenen Veränderungen in

einem biologischen System

Arzneistoffe Wirkstoffe, die zur Vorbeugung, Linderung, Heilung oder Erkennung von
Erkrankungen dienen können (Arzneistoff ist somit im Gegensatz zu Wirkstoff ein
wertender Begriff)

Arzneimittel zur Anwendung bei Menschen oder Tieren bestimmte Zubereitungsformen

von Arzneistoffen
Die englische Bezeichnung „drug“ ist identisch mit Arzneimittel!

Gift Wirkstoff, der schädliche Wirkungen auslöst. Während bei einer Vielzahl von
Substanzen, insbesondere auch bei Arzneistoffen, die Dosis darüber
entscheidet, ob nützliche oder schädliche Wirkungen hervorgerufen werden,
wirken Gifte im engeren Sinn nur schädlich.
= Schadstoff, Toxine

Wirk(ungs)stärke Maß für die Dosis bzw. Konzentration, die zum Erreichen einer bestimmten
Wirkung erforderlich ist: Je größer die Wirkstärke, desto niedriger die
notwendige Dosis (Konzentration).
bezogen auf eine Substanz

intrinsische Aktivität der in einem biologischen System mit einer (das System stimulierenden)
Verbindung erreichbarer Maximaleffekt
= Wirkaktivität

Wirksamkeit die mit einem Arzneimittel zu erreichende Linderung, Besserung, Heilung

oder Prophylaxe einer Erkrankung
 ebenso wie Arzneistoff oder Arzneimittel ein wertender (klinischer) Begriff

Pharmakon in der wissenschaftlichen Literatur meist verallgemeinernd und ohne

Wertung, ob eine therapeutische Anwendung möglich ist oder nicht, im Sinne
von biologisch wirksamer Substanz gebraucht (körpereigen oder –fremd)

Pharmakologie je nach Interpretation des Begriffs Pharmakons:

eng als: Lehre von den Wirkungen der Arzneimittel an gesunden oder kranken
Organismen
weitergefasst als: Lehre von den Wechselwirkungen zwischen chemischen
Substanzen und biolgischen Systemen

Pharmakokinetik befasst sich mit den Konzentrationsveränderungen von Pharmaka im Organismus

in Abhängigkeit von der Zeit: Wo und wie rasch wird ein Arzneistoff resorbiert, wie verteilt der sich
im Organismus, wie verändern die Enzyme des Organismus seine Molekülstruktur, wo, in welcher
Weise und wie rasch wird er ausgeschieden?

Pharmakodynamik ist die Lehre von den Pharmakawirkungen am Wirkort bzw. an verschiedenen
Wirkorten im Körper: Wo, wie, wie stark und warum kommt ein pharmakologischer Effekt zustande?

5
6
Pharmakokinetik
Allgemein
 Ziele der Pharmakokinetik
 Beschreibung des zeitlichen Verlaufs der Arzneistoffkonzentration im Organismus
 evtl. Dosierungsvorschläge entwickeln
 Begründer der Pharmakokinetik: Gießener Pädiater Dost
 zwei Ebenen:
 konkret und real: Patient und Arzneimittel
 formal und abstrakt: mathematische Modelle der Wirklichkeit
 nur Annäherung an Realität (mehr oder weniger stark vereinfacht)
 ein Modell muss die wichtigsten Sachverhalte mit der erforderlichen Präzision wiedergeben

verwendete Modelle
Kompartimentmodell
 beschreibt das pharmakokinetische Verhalten (Verteilung eines AS in miteinander in Verbindung
stehender Kompartimente
o ist nur ein Modell: alle Wechselwirkungen schwer erfassbar
 Charakteristika eines Kompartiments:
o fiktiver Bereich
o räumlich nicht exakt abgrenzbar (z.B. Plasma, Leber, …)
o AS verhält sich in einem Kompartiment kinetisch einheitlich
o AS liegt in einem Kompartiment homogen verteilt vor
 Verteilungsvorgänge verlaufen nach Geschwindigkeitsgesetz 1. Ordnung
 man unterscheidet zwischen offenen 1-, 2- und Mehrkompartimentmodellen (s. S.13)

LADME-Modell
 beschreibt den Konzentrationsverlauf eines Wirkstoffs im Körper
 zur Pharmakokinetik gehören:
o Resorption (Absorption)
o Verteilung
o Elimination (= Metabolismus + Exkretion)

Wasserbeckenmodell
Sättigungsdosis Erhaltungsdosis

 für Infusionstherapien
 Volumen des Beckens =
Verteilungsvolumen
 Sättigungsdosis
 auslaufendes Wasser =
Clearance
 Erhaltungsdosis

7
wichtige pharmakokinetische Begriffe
 Sättigungsdosis = Initialdosis
 Erhaltungsdosis: zum Aufrechterhalten des steady-state
 Vollwirkspiegel
 Gewebe- u. Plasmakonzentrationen eines Pharmakons, die die volle Wirkung entfalten.
 um den V. zu erreichen, muss die Vollwirkdosis gegeben werden
 Der V. kann entweder durch die Gabe einer Summe zeitl. verteilter Einzeldosen (Sättigungs-
o. Auffülldosis, z. B. bei Herzglykosiden) o. durch eine einmalige erhöhte Initialdosis
(Stoßdosis, z. B. bei Sulfonamiden) erzielt werden. Die Menge errechnet sich aus
Resorptions- u. Abklingquote sowie Zufuhr.

Bioverfügbarkeit
 Ausmaß und Geschwindigkeit, mit der der AS aus der Zubereitung freigesetzt wird und resorbiert
wird und am Ort der Wirkung vorliegt
o Ausmaß = AUC
o Geschwindigkeit = cmax und tmax
 absolute Bioverfügbarkeit: wenn AS i.v. gegeben wird (= 100%)
BV Original
 relative Bioverfügbarkeit: Vergleich der Bioverfügbarkeit zweier Präparate
BV Generikum

AUC (area under the curve)

 Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve
 Maß für Ausmaß der Resorption
 Bestimmung erfolgt nach dem Gesetz der korrespondierenden Flächen (Dost‘scher
Flächensatz)
AUC ~ AS-Menge im ZK
 Voraussetzung für Gültigkeit des Dost‘schen Flächensatzes: lineare Pharmakokinetik

 wenn nachfolgende Bedingungen zusätzlich erfüllt sind, dann ist AUC proportional D:
 kein First-Pass-Effekt (vor Enzymsättigung)
 gleiche Resorptionsbedingungen über den gesamten Bereich (z.B. über den ganzen
Dünndarmbereich)
 Trapezregel: Berechnung der AUC per Hand

1
AUC(0−t )=
n
2
∑ (c i+ ci−1 )∗(ti −ti−1 )

 AUC(t −∞ )
n

 ausgehend vom letzten Messpunkt

 wird durch Extrapolieren berechnet
 darf max. 20% der Gesamtfläche ausmachen, da sonst zu geringer Anteil der AUC
tatsächlich durch konkrete Messpunkte beschrieben wird

8
 AUC= AUC(0−t )+ AUC (t −∞)
n n [ mg
L
∗min
]
AUC und Resorption
 AUC ist unabhängig vom zeitlichen Verlauf der Resorption, also von kf und ka (beides
Invasionskonstanten)!
 Beispiel:

 AUCschnell = AUCretard
 cmax-Werte unterscheiden sich
 beide Präparate unterscheiden sich nur in der Freisetzungsgeschwindigkeit
 Berechnung:
f ∗D f bioverfügbare Fraktion
AUC=
V∗k e D Dosis
V Verteilungsvolumen
ke Eliminationskonstante

Bestimmung der Bioverfügbarkeit bei Mehrfachdosierungen mit Kumulation

 AUC in einem Dosierungsintervall ist genauso groß, wie die AUC
nach der Einzeldosierung (vgl. die schraffierten Flächen)
 Vorteile:
 genauere Bestimmbarkeit der Analytik in höheren
Konzentrationsbereichen
 geringere intraindividuelle Plasamaspiegelvariabilität im steady-
state (z.B. Verapamil, Propafenon oder Pentophyllin)
 Nachteile:
 längere Versuchsdauer, aufgrund der Mehrfachdosen-
Applikation

Halbwertszeit t½und Eliminationskonstante ke

1. Ordnung
−ke∗t
 c t =c 0∗e
−ke
 dekadische Logarithmierung: log c t = ∗t+ log c 0 (y = m*x + b)
2,303
ln 0 ,5 ln 2 0,693  Halbwertszeit:Zeit, in der Plasmaspiegel auf die Hälfte absinkt
t 1= = =
2
−ke ke ke
 t½ ist Maß für Elimination
 aber Elimination auch von Verteilung abhängig  dann gibt es HWZ der Verteilung und
HWZ der Elimination (Plasmahalbwertszeit)

9
  t½ ist umgekehrt proportional zur Eliminationskonstanten ke

Verteilungsvolumen
 hypotetische Größe  man spricht auch von scheinbarem Verteilungsvolumen
 kann größer als das Körpervolumen sein, wenn Konzentration eines Stoffes in Geweben
wesentlich höher als im Blut
 Annahme: nur frei gelöster AS wirkt (proteingebundener AS nicht)
 1. Definition: Proportionalitätsfaktor zwischen der Plasmakonzentration und der im Körper
vorhandenen Menge der Substanz
 2. Definition: Volumen, in dem die Dosis gelöst werden muss, um dieselbe Konzentration zu
erreichen wie im Plasma.

 VD eines Arzneistoff hängt ab von:

 Lipidlöslichkeit
 Plasmaeiweißbindung, Bindung an Erythrozyten, Bindung an Gewebe
 Berechnung bei 1-Kompartiment-Modell nach i.v. Gabe:

VD Verteilungsvolumen
D D applizierte Dosis
V D=
C0 C0 fiktive Anfangskonzentration (Verteilung der Substanz im gesamten
Plasma)
 2-Kompartiment-Modell:
o VD ändert sich während der Verteilungsphase ständig, daher ist Definition von V D zu
verschiedenen Zeitpunkten nötig
 Verteilung im ganzen Körper: V = 40L
o Blutplasma: 2 – 5L
o extrazelluläre Flüssigkeit: 10 – 20L
o VD> Körpergewicht  AS muss in ein anderes Kompartiment gehen als ZK
o je größer VD, desto mehr AS in anderen Kompartimenten als ZK

wiederholte Applikation
 Wie verläuft die Plasmakonzentrations-Zeit Kurve, wenn nach 360 min die gleiche Dosis noch
einmal gegeben wird?
 Superpositionsverfahren:
 Plasmaspiegel sind bei linearer Pharmakokinetik additiv!

1. 1. Gabe: schwarze Kurve

2. 2. Gabe: Verschieben der schwarzen Kurve entlang der X-Achse  blau Kurve entsteht
3. Addieren der y-Werte der schwarzen und blauen Kurve  rote Kurve (kumulative
Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) entsteht
 360 min: 1.74 + 0 = 1.74

10
  CAVE: Es ist falsch die Ausgangskurve nur nach rechts oben zu verschieben!

 Verlauf der Plasmakonzentrations-Zeit Kurv, wenn alle 4 h die gleiche Dosis gegeben wird?

 Merke: Bei Mehrfachgabe eines AM addieren sich die auf der X-Achse verschobenen
Einzelspiegel.
 exakter Steady State: ist dann erreicht, wenn die 1. Dosis vollständig eliminiert worden ist
 im Beispiel addieren sich dann immer die Kurven aus 6 Gaben
 vereinfachter Steady State: wenn die Elimination nach 1. Ordnung verläuft, ist nach 5 HWZ
(3% der ersten Gabe noch im Körper) der Steady State erreicht
 vergessene Dosis  steady state muss sich erneut einstellen

Steady State

 peac-trough-fluctuation: gibt an, wie weit css max und css min maximal vom Mittelwert des Steady
State abweichen:

css max maximale Plasmakonz. im Steady State

c ss max−c ss min
css min PTFminimale
%= Plasmakonz. im Steady State
∗100
css av c ss av
Durchschnittsplasmakonz. im Steady State

 Berechnung der Duchschnittsplasmakonz.:

c ss max +c ss min
c ss av =
2
 css max, css min, PTF : Zielgrößen der Biopharmazie in Bezug auf Steady State

11
 peac−trough–fluctuation sollte möglichst klein sein, aber ab über 3 mal täglicher Gabe wird die
compliance zu gering

Steady State und therapeutischer Bereich

 Ziel: Steady State stellt sich im therapeutischen Bereich ein!

Kumulationsfaktor

τ
ε=
τ = Dosierungsintervall
t 1 /2

 ist ε < 1 erfolgt Kumulation(da Dosierungsintervall kleiner als Eliminationshalbwertszeit)

 ε =1 Initialdosis doppelt so hoch wie Erhaltungsdosis wählen, damit man direkt in den
therapeutichen Bereich gelangt
 Stoffe mit langer t ½  anfangs hohe Dosis geben

Initialdosis/Loading Dose

12
 nicht lineare Kinetik

Dosis

 Abweichung von der linearen Kinetik:

o Enzyminduktion, -inhibition (z.B. CYP3A4)
o first-pass-Effekt
o Resorptionsfenster
o Enzymsättigung (vor ≠ danach)

 Phenytoin ist Musterbeispiel:

 hohe interinviduelle und intraindividuelle Schwankungen

 interinviduell: zwischen Patient A und E sind große Unterschiede bei Gabe der gleichen
Dosis
 intraindividuell: bei Pateint C liegt die Serumkonzentration bei Gabe von 200 mg/Tag
unterhalb der therapeutischen Schwelle. Bei Gabe von 300 mg/Tag befindet man sich
bereits im toxischen Bereich
 daher Drug-Monitoring nötig

Polymorphismen der Enzyme CYP2D6 und CYP2C19 führen zu unterschiedlicher Verstoffwechselung

 heute Test bei Patienten möglich (500 – 700€)
 metabolizer-Typen:
 „Poor Metabolizer“ (PM) haben keine oder nahezu keine Enzymaktivität
 „Intermediate Metabolizer“ (IM) haben eine verringerte Aktivität
 „Extensive Metabolizer“ (EM) eine normale Aktivität
 „Ultra Rapid Metabolizer“ (UM) eine erhöhte Enzymaktivität
 auch Problem bei Prodrugs:
 Mangel eines Enzyms führt zu unreichender Aktivierkung
 Beispiel: Tamoxifen (Estrogen-Rezeptor-Antagonist) über CYP2D6  unzureichende
Aktivierung führt zu erhöhter Rezidivrate

13
Clearance
 Def.: Volumen an Blut oder Plasma, das in einer Zeiteinheit vollständig von einer Substanz befreit
wird
 Maß für die Ausscheidungsgeschwindigkeit eines Arzneistoffs, charakterisiert
Eliminierungsleistung des Körpers
 ist konzentrationsunabhängig
 Organclearance beschreibt die Ausscheidung über ein bestimmtes Organ
 renal,biliär, pulmonal, hepatisch
o Clgesamt = Clrenal + Clhepatisch + Clpulmonal + …
 Bestimmung:
 direkte Bestimmung als Quotient von Ausscheidungsgeschwindigkeit und Konzentration in
den Körperflüssigkeiten:

U∗V U = Urinkonzentration (ng / ml)

Cl=
P V = Harnzeitvolumen (ml / min)
P = Plasmakonzentration (ng / ml) zur Halbzeit der Urinsammeldauer
 indirekte Bestimmung:

k el∗D
Cl=k el∗Vd=
C0
 indirekte Bestimmung unter Zugrundelegen der Plasmakurve

D
unabhängig vom pharmakokinetischen Modell
 Cl=
AUC∗(0−Inf .)

Bestimmung der Clearance

 der Stoff
 darf im Tubulussystem und im Nierenmark
 weder synthetisiert noch metabolisiert und
 weder resorbiert noch sezerniert werden
 darf die glomeruläre Filtrationsrate nicht beeinflussen und
 muss im Glomerulus frei filtriert werden

 Serum-Kreatinin
 Messung des Kreatininspiegels im Serum
 Berechnung nach Cockraft/Gault:
G = Geschlecht:
( 140− Alter [ Jahre ] )∗Körpergewicht [kg ]
Cl= ∗G  männlich = 1
72∗Serumcreatinin[mg/dl]  weiblich = 0,85

 Indiz: Serumcreatinin zu hoch  Nierenleistung zu gering

 Problem: Kreatinin-Bildung abhängig von Muskelmasse  bei wenig Muskelmasse (z.B. alte
Menschen) kann die Nierenleistung trotz zufriedenstellender Serumwerte zu gering sein
 bei Krankheiten unzuverlässiger
 Vorteil: einfach durchzuführen

14
  Plasma-Kreatinin-Bestimmung z.T. problematisch, da im „kreatininblinden Bereich“ eine
erniedrigte GFR nicht erkannt wird
o z.B. im Alter weniger Kreatininbildung (da weniger Muskeln) & Nierenschäden
 zusätzliche Bestimmung von Kreatinin im Urin (s.u.)!

 Inulin-Clearance
 misst das Filtrationsvermögen der Niere
 Hierzu wird dem Patienten Inulin verabreicht (Infusion) und gemessen, wie viel vom
verabreichten Stoff pro Zeit wieder ausgeschieden wird
 Da Inulin zwar filtriert, nicht aber rückresorbiert wird, ist die Inulin-Clearance identisch mit
der glomerulären Filtrationsrate (GFR)

 Normwert:
 gesunder Jugendlicher: 125 ml/min
 mit zunehmenden Alter nimmt die GFR physiologisch auf 60-65 ml/min ab

 Kreatinin-Clearance
 Kreatinin: endogenes Abbauprodukt aus dem Muskelstoffwechsel
 misst nahezu ausschließlich glomeruläre Filtration
 Testung von 24h Sammelurin und Plasma-Kreatinin muss bestimmt werden
 es wird zu einer geringen Rate im proximalen Tubulus sezerniert Kreatininkonzentration
um 10% höher als das filtrierte Solut
 Fehler gleicht sich aus, da die Kreatininkonzentrationsbestimmung im Blut der gleichen
Fehlerquote unterliegt
 wird wegen ihrer einfacheren Durchführung in der Klinik der Inulin-Clearance vorgezogen

 Cystatin C
 gibt ebenfalls Aussage über Nierenfunktion
 wird von allen Körperzellen produziert
 unabhängiger Wert von Lebensalter und Krankheitszustand neue Methode = teuer

15
 Ausscheidungs-Parameter

hell = jung, dunkel = alt

 Alter, Geschlecht, Leberfunktion Veränderung von Verteilungsräumen!

 Nierenleistung:
 ab 70 Jahren eingeschränkt: Glomeruli und Tubuli nehmen ab
 Grund: Zellteilungsrate nimmt ab  Organfunktion nimmt auch ab
 + schlechtere Durchblutung, erhöhte Krankheitsanfälligkeit, mögliche Vorschäden

Dosierung
 Anpassung an den Patienten!
- Enzymausstattung
o poor metabolizer, intermediate, rapid (= normal) oder ultra-rapid
o v.a. CYP2 tendieren zu Polymorphismen (single nucleotid morph.)
 CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19
 Lösung: prädiktive Gendiagnostik
- Alter, Gewicht, Geschlecht
- zirkadiane Schwankungen  Chronopharmakokinetik (Tag/Nacht)
o z.B. Blutdruckpatienten: physiologischer Blutdruckabfall nachts = „dipper“
 „non-dippers“: kein Abfall  blutdrucksenkende AM abends geben
- …
 Berechnung über www.dosing.com oä

Dosierungsnomogramm nach Dettli

 Q0-Wert eines Arzneistoffs
 extrarenale Eliminationsrate
 Beispiel: Q0 = 0,7  30% werden über die Niere
eliminiert
 je höher der Wert, umso unbedeutender die
Dosisanpassung bei Nierenfuntkionsstörungen
 Durchführung:
 vom Q0-Wert eine Linie nach oben rechts
ziehen
 bei der Kreatininclearance senkrecht nach oben
Korrektur- gehen und beim Schnittpunkt mit der
faktor Arzneistoff-Linie waagerecht nach links gehen
 Q‘-Wert wird erhalten
 Q‘-Wert: Faktor, mit dem man die gängige Dosis
Pat.-ClKrea multiplizieren muss, um die angepasste Dosis zu
erhalten

16
Früh-/Neugeborene
 Leberfunktion gering, Enzymausstattung anders
o CYP-Ausstattung ist noch unvollständig  Pharmakokinetik anders
 GFR erst ab 3 Monate aktiv
 Opioide: Kinder haben weniger Rezeptoren  verhältnismäßig höhere Dosen sind nötig

Kinder bis 12 Jahre

 haben gute Enzymausstattung im Verhältnis zum Körpergewicht
 verhältnismäßig höhere Dosen nötig

 pädiatrische Dosierungstabellen!!!

Therapeutisches Drug Monitoring

 Bestimmung von Plasmaspiegeln zur Überwachung der individuellen Pharmakokinetik eines
Patienten  Dosis gezielt anpassbar
 Anwendung
 geringe therapeutischer Breite
 enge Beziehung zwischen Wirkstoffkonzentration und Effekt
 erwünschte und unerwünschte Wirkung erst nach deutlicher Latenz eintritt
 erheblichen Schwankungen der Plasmaspiegel bei identischen Dosen
 stark schwankendem Krankheitsverlauf, die Beurteilung des therapeutischen Effekts nicht
ermöglichen
 schwerer Unterscheidung von Überdosierungssymptomen und Krankheitsymptomen
 Non-Compliance
 Arzneimittelinteraktionen
 nicht notwendig, wenn Pharmakodynamik gut bestimmbar ist (z.B. Senkung der
Blutglukosekonzentration durch Insulin)

Kompartiment-Modelle
Offenes 1-Kompartiment-Modell
 Offen: laufender Stoffaustausch (Aufnahme und Ausscheidung von AS)
 1-Kompartiment: AS reichert sich im Blut (BK)- und Gewebekompartiment (GK) an, die sich in
schnellem Austausch befinden
 werden zum Zentralkompartiment (ZK) zusammengefasst:

 GK: gut durchblutete Organe (z.B. Herz und Niere)

17
i.v.-Applikation

 UK: Urinkompartiment
 Konzentration des Stoffes nimmt bei der Elimination im Plasma ab und im UK zu

p.o.-Lösung
 Resorption muss berücksichtigt werden

 ka: Geschwindigkeitskonstante der Absorption

 Bei der Adsorption nimmt die Konzentration im GI-Trakt ab und im ZK zu
 gleichzeitig läuft jedoch bereits die Elimination im ZK ab
 Verrechnung von Absorption und Elimination im ZK: man erhält die Bateman-Funktion

 Berechnung der Bateman-Funktion:

ct Konzentration im ZK zur Zeit t
f∗D
f ∗k
bioverfügbarer
a Anteil
V −k ∗t −k ∗t
Dc t =
Dosis ∗(e
10
−ea
)
k a−k 10
V Verteilungsvolumen
f ∗D ka Absorptionsgeschwindigkeitskonstante
=c 0
V k10 Eliminationsgeschwindigkeitskonstante
t Zeit

 Voraussetzung für Gültigkeit der Bateman-Funktion:

 Offenes 1-Kompartiment-Modell
 Kinetik 1. Ordnung
 p.o.-Lösung (d.h. WS liegt molekulardispers vor, Freisetzung entfällt)

18
 Abschäl-/Feathering-/Residual-Verfahren
 Verfahren zur Bestimmung von ka und k10 aus der Bateman-Funktion:

 Ablauf:
1. Funktion in die halblogarithmische Form überführen (rote Kurve)
2. Gerade des abfallender Ast extrapolieren bis zur y-Achse (blau Gerade)
3. Differenz zwischen Kurve und extrapolierter Gerade bilden  abgeschälte Gerade (grüne
Gerade) entsteht
4. Unterscheidung:
a. wenn ka> ke
 ke an extrapolierter Gerade ablesen
 ka an abgeschälter Gerade ablesen
b. Flip-Flop-Kinetik: ka< ke
 extrapolierte Gerade: ka
 abgeschälte Gerade: ke
 Bestimmung, ob Flip-Flop-Kinetik vorliegt:
 i.v.-Applikation: k10 der i.v.-Gabe mit Geschwindigkeitskonstanten aus Abschälverfahren
vergleichen
 AS-Beispiele für Flip-Flop-Kinetik:
 Penicilline bei i.m.-Applikation
 Quartäre Ammoniumsalze
 Inulin

feste Arzneiform p.o.

 Freisetzung und Resorption müssen berücksichtigt werden  numerische Rechenverfahren

19
Offenes 2-Kompartiment-Modell

 Distribution zwischen Zentralkompartiment und einem weiterem Gewebekompartiment mit

unterschiedlichen Geschwindigkeiten  2. inneres Kompartiment
 Rückdiffusion aus einem peripheren Kompartiment (PK) ins Zentralkompartiment findet langsam
statt: k12 (Hindiffusion) >> k21 (Rückdiffusion)  Anreicherung im PK
 Periphere Kompartimente: Fettgewebe, Muskulatur, Haut ...
 Beispiel:
 Barbiturate: Hang-over-Effekt durch späte Rückdiffusion in das ZK (Patient morgens müde)

i.v.-Applikation

 Plasmaspiegelkurve:

Offenes 2- Erklärung zu Offenem 2-Kompartiment Vgl. offenes 1-

Kompartiment Kompartimentmodel
l

doppelt linear  Zu Beginn: steiler Konzentrationsabfall durch doppelt linear

Verteilungsprozess
 Nach Einstellung eines Verteilungsgleich-
gewichts: langsamer Abfall des Plasmaspiegels

halblogarithmisch halblogarithmisch

20
Erklärung des halblogarithmischen Kurvenverlaufs
 2 Phasen unterscheidbar:

 λ1 und λ2 setzen sich aus den Geschwindigkeitskonstanten der Teilprozesse (k12, k10...)
zusammen  daher Bezeichnung als Hybridkonstanten bzw. Makrokonstanten
 Vgl. k12, k10...: Mikrokonstanten
 λ1-Phase/α-Phase/Distributionsphase/Umverteilungsphase
 Verteilung ZK  PK dominiert (k12)
 eine untergeordnete Rolle spielen:
 Rückdiffusion PK  ZK (k21)
 Elimination ZK  UK (k10)
 λ2-Phase/β-Phasen/Dispositionsphase/Ausscheidungsphase
 Rückdiffusion PK  ZK (k21) und Elimination ZK  UK (k10) dominieren
 MERKE: alle Vorgänge laufen gleichzeitig ab, aber unterschiedliche Gewichtung zu den
unterschiedlichen Zeitpunkten
− λ ∗t − λ ∗t
 Berechnung: c t =c 1∗e 1
+c 2∗e
2

Offene Mehrkompartiment-Modelle

 zusätzlich tiefes Kompartiment (TK)

 Kompartimente aus denen der AS noch langsamer zurückdiffundiert ins ZK: k 13>>> k31
 z.B. Knochen, Zähne, Haare, Nägel, Hornhaut
 Beispiele:
 Tetrazycline  Einlagerung in Zahnschmelz  KI bei Kindern, Schwangeren
 Terbinafin  Einlagerung in Nägel bei systemischer Gabe  gut bei Nagelmykosen
 Kokain  Einlagerung in Haare  Drogenanalytik

21
22
Pharmakodynamik
Allgemein
Definition: Wissenschaft von den biochemischen und physiologischen AM-Wirkungen am tierischen
oder menschlichen Organismus sowie an Mikroorganismen und Parasiten
umfasst:
- Art der Wirkung (Wirkprofil, Wirkqualität)
- Wirkungsmechanismus
- Ort der Wirkung
- Wirkstärke (Potenz, engl. potency)
- Wirksamkeit (Effektivität, engl. efficacy)

Wirkmechanismen
Art des Mechanismus Beispiele
Interaktion mit membranständigen Rezeptoren
Rezeptorstimulation Erregung von Adrenozeptoren durch Sympathomimetika
Erregung von Muscarinrezeptoren durch direkte Parasympathomimetika
Rezeptorblockade Hemmung von Adrenorezeptoren durch α- und β-Adrenozeptorblocker
Blockade von Histamin-Rezeptoren durch H1- und H2-Antihistaminika
Beeinflussung von nukleären Rezeptoren
Stimulation von nukleären Stimulation des Schilddrüsenhormonrezeptors durch Triiodthyronin
Rezeptoren Stimulation von PPARγ durch Glitazone
Hemmung von nukleären Hemmung des Mineralcorticoidrezeptors durch Eplerenon
Rezeptoren
Beeinflussung spannungsabhängiger Ionenkanäle
Öffnung spannungsabhängiger Öffnung von Kaliumkanälen durch Kaliumkanalöffner
Ionenkanäle
Blockade spannungsabhängiger Schließen von Natriumkanälen durch Lokalanästhetika
Ionenkanäle Blockade von Calciumkanälen durch Calciumkanalblocker
Interaktion mit Transportern
Hemmung von aktiven Hemmung der Wiederaufnahme von Monoaminen durch Antidepressiva
Transportmechanismen Hemmung der vesikulären Speicherung von Monoaminen durch Reserpin
Hemmung von Carriern Hemmung des Na+/K+/2Cl--Kotransporters durch Schleifendiuretika vom
Furosemidtyp
Hemmung des Na+/Cl--Kotransporters durch Thiazide
Enzymbeeinfllussung
Enzymaktivierung Aktivierung von Plasmin durch Alteplase
Stimulation der Guanylylcyclase durch NO
Enzymhemmung Hemmung der Prostaglandinsynthese durch nichtsteroidale Antiphlogistika
Hemmung der Acetylcholinesterase durch indirekte Parasympathomimetika
Hemmung des Angiotensin-Konversions-Enzyms durch ACE-Hemmer
Beeinflussung von Biosynthesen in Mikroorganismen
Hemmung derZellwandsynthese bakterizide Wirkung von Betalactam-Antibiotika
von Bakterien
Störung der Proteinbiosynthese bakteriostatische Wirkung von Tetrazyklinen
von Bakterien
Störung der Folsäuresynthese bakteriostatische Wirkung von Sulfonamiden

außerdem weitere Wirkmechanismen, z.B. die von Antimetaboliten, Antikörpern oder mit der
DNA/RNA reagierende Wirkstoffe

23
Dosierung und Dosis- bzw. Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen
Dosierung

Initialdosis, Erhaltungsdosis
 hohe Initial-/Sättigungsdosis (priming dose, loading dose): zum raschen Erreichen der der
minimalen therapeutischen Konzentration
 niedrige Erhaltungsdosen: anhaltende Blutspiegel werden erreicht, die in der therapeutischen
Breite liegen

Dosierungsintervall τ
 Zeit zwischen den Arzneimittelapplikationen
 einmalige Gabe pro Tag bei Dauertherapie wünschenswert  compliance am besten
 Substanzen mit geringer Halbwertszeit  möglichst Retardform
 zu beachten: Wirkdauer kann deutlich länger sein als Plasmahalbwertszeit

Dosierung im Säuglings- und Kleinkindesalter

 abweichende Pharmakokinetik (Elimination oft verzögert, …)
 Kinder über halbes Jahr: Dosis aus Erwachsenendosis mit Formeln errechenbar
 Dosierung nach Körperoberfläche oder -gewicht

Dosierungsbegriffe

Bezeichnung Abkürzung Erklärung

Einzeldosis ED übliche (therapeutisch wirksame) Einzelgabe
Einzelmaximaldosis EMD maximal zulässige Einzelgabe
Tagesdosis TD übliche in 24 Std einzunehmende Dosis
Tagesmaximaldosis TMD maximal zulässige Dosis in 24 Std
Normaldosis ND entspricht im Allgemeinen der Einzeldosis
letale Dosis LD tödliche Dosis

Dosis- bzw. Konzentrationswirkungs-Beziehungen

 Untersuchung auf zwei Weisen:
 Dosis-Häufigkeits-Beziehung: Häufigkeit eines Effekts an einem Kollektiv in Abhängigkeit von
der Dosis
 Dosis-/Konzentrations-Wirkungs-Beziehung: Wirkstärke eines Effekts an einem
Versuchsobjekt in Abhängigkeit von der Dosis / Konzentration
 Dosis-Wirkungs-Kurve: graphische Darstellung der Ergebnisse in einem Diagramm mit Effekt
gegen Dosis/Konzentration
 Schwellendosis: kleinste Dosis, bei der ein Effekt sichtbar ist
 erreichbarer Maximaleffekt
 zum Erreichen des Maximaleffekts erforderliche Minimaldosis
 Steigung der Kurve: Maß für den Dosisbereich zwischen Wirkungseintritt und maximaler
Wirkung

24
Dosis-Wirkungs-Beziehungen am Kollektiv
 ED50: Dosis, bei der 50% der Individuen reagieren  Maß für Aktivität der Substanz
 i.d.R. asymmetrische Verteilung in einem Diagramm  Dosis logarithmisch auftragen 
symmetrische Kurve
 manchmal 2 Peaks in Dosis-Wirkungs-Diagramm (bimodale Kurve)  kein homogenes Kollektiv
liegt vor, sondern zwei abgrenzbare Gruppen  2 ED50-Werte
 Standardabweichung σ = Streuungsmaß um ED50
o 68% aller Werte bei ED50± σ
o 95,4% aller Werte bei ED50±2σ

Dosis-Wirkungs-Beziehungen am Individuum
 Agonisten:
o Lage der Kurve auf der x-Achse ist ein Maß für die Wirkstärke (Potency, Potenz)
o Größe des Maximaleffektes ein Maß für die intrinsische Aktivität (Efficacy)
 Beispiel: Parasympathomimetika

Acetylcholin: besitzt die größte Wirkstärke (wirkt bei den geringsten Konzentrationen)
lin
Furtrethonium: gleicher Effekt erreichbar, aber erst mit höherer Dosis

Pilocarpin: erreicht nicht den Maximaleffekt von ACh oder von Furtrethonium

Bei einer lg-lin (x-y) Darstellung erhält man eine Kurve mit sigmoidem Verlauf.

lg

Pharmakologische Kenngrößen
 ED50 (Dosis effectiva 50, Effektdosis 50): Dosis, bei der die Hälfte des Maximaleffektes erreicht
wird bzw. bei der 50% der Versuchsobjekte die erwartete Wirkung zeigen
 LD50 (Dosis letalis 50, Letaldosis 50): gibt an, bei welcher Dosis 50% der Versuchstiere sterben
 pD2-Wert: Kenngröße für die Wirkstärke des Agonisten
 ist der negative dekadische Logarithmus (10-X) der Wirkstoffkonzentration, mit der der halbe
Maximaleffekt erreicht wird
 pA2-Wert: Parameter für die Affinität eines Antagonisten
 ist der negative dekadische Logarithmus (10-X) der Antagonistenkonzentration, welche die
Konzentrations-Wirkungs-Kurve des Agonisten um den Faktor 2 (nicht Verdopplung) nach
rechts verschiebt
 therapeutische Breite:
 ist ein Maß für die Sicherheit zwischen therapeutischer und toxischer Wirkung
 Pharmakon umso sicherer, je größer seine therapeutische Breite ist
 wird oft angegeben als therapeutischer Quotient:
LD 50
therapeutischer Quotient=
ED 50
 kann zu Fehlschlüssen führen

25
Pharmakologische „Effekte“
Synergismus
 gleichzeitige Gabe von ≥ 2 Wirkstoffen: gemessener Effekt ist größer als die Wirkung der
jeweiligen Einzelsubstanz
 additiver Synergismus: Gesamteffekt = Summe der Einzeleffekte
 überadditiver Synergismus (Potenzierung): Gesamteffekt > Summe der Einzeleffekte
o Voraussetzung: Angriffe an unterschiedliche Rezeptoren / Effektorsysteme
 Schlussfolgerung nur erlaubt, wenn Wirkung und Dosis im linearen Bereich der Dosis-Wirkungs-
Kurve liegen!
 subadditiv = antagonistische Wirkung

Gewöhnung (Toleranzentwicklung) und Tachyphylaxie

 Gewöhnung: bei wiederholter Zufuhr eines Arzneistoffes muss die Dosis erhöht werden, um die
gleiche Wirkung wie bei der ersten Applikation zu erreichen
 pharmakokinetische Toleranzentwicklung (Barbiturat-Typ): Wirkungsabnahme vorwiegend
durch Enzyminduktion (bei Prodrugs u.U. auch erhöhte Wirkung)schnellerer WS-Abbau
 pharmakodynamische Toleranzentwicklung (Morphin-Typ): Änderung der Rezeptordichte
/ -anzahl / -empfindlichkeit bzw. der Rezeptor-Effektor-Kopplung
o Desensibilisierung!
 Tachyphylaxie: sehr rasche Toleranzentwicklung (in Minuten bis Stunden) und nach Absetzen
des Arzneistoffs ist nach verhältnismäßig kurzer Zeit die normale Wirkung wieder auslösbar
 kurzfristig wiederholte WS-Gabe führt zu abgeschwächter Wirkung  System muss sich erst
„erholen“
 Dosiserhöhung bringt KEINE Abhilfe!
 Bsp.: Neutrotransmitter-Vesikel werden schneller entleert als gefüllt  leere Vesikel können durch WS
nicht entleert werden (keine Wirkung)

Sensibilsierung = reverse tolerance

 Wirkung ↑, obwohl Dosis unverändert bleibt
 ↔ Densibilisierung

Rebound-Effekt
 Blocker: Up-Regulation  Rezeptor-Anzahl ↑
 abruptes Absetzen einer Medikation
o endogene Agonisten können an mehr Rezeptoren angreifen  entgegengesetzter Effekt,
Symptome der Erkrankung verstärken sich
 Entzugssymptome = Rebound-Effekt

26
Praktikumsaufgabe
 Messung einer unbekannten Konzentration einer ACh-Lösung in Form eines Bioassays

Bioassay
 Bio: Leben, Assay: Bestimmung
 wird im Arzneibuch „biologische Bestimmung“ genannt
 Beispiele: Heparine, Antibiotika (Hemmhof)
 insgesamt werden 40-50 Stoffe am Bioassay eingestellt
 es muss gegen einen Standard bzw. eine Standard-Kalibrierungskurve am selben System
(isolierter Rattendarm, Ileum) verglichen werden  Konzentration wird indirekt bestimmt
und eine Menge damit nicht absolut
 isolierter Rattendarm
 kann als Population von einzelnen glatten Muskelfasern aufgefasst werden, deren
Empfindlichkeit entsprechend einem normalen Verteilungsmuster schwankt
 einige glatte Muskelfasern werden sehr empfindlich, andere weniger empfindlich sein
 jeweilige Darmverkürzung (nach Gabe von ACh) liefert somit einen Hinweis auf den
Prozentsatz der empfindlichen Fasern

logit / probit
gemessener Wert[% des Maximalwerts ]
 logit =lg
100−gemessener Wert [% des Maximalwerts ]
 probit=logit +5
 bei ED50: logit = 0 || probit = 5

Ermittlung von logit / probit

 es wird diejenige Konzentration ermittelt, die den maximalen Effekt hervorruft
 alle anderen Ergebnisse werden in Prozent bezogen auf den Maximaleffekt angegeben
 es entsteht eine sigmoide Kurve
 x-Achse ist dabei logarithmisch aufgetragen
 Vorteil gegenüber der Michaelis-Menten-Darstellung: maximaler Effekt besser ablesbar
 PROBITS
 umfangreiche Messung zum Erhalt einer sigmoiden Kurve nötig  daher Verwendung der
Methode der PROBITS
 mathematische Transformation der sigmoiden Kurve (s.o.)

Vorteil
 der Logarithmus der Dosis bzw. Konzentration versus logit bzw. probit  ergibt Gerade
 Folge: nur 2 Messpunkte sind zur Bestimmung der Gerade bzw. zur Ermittlung einer ED50
(mittlere effektive Dosis) bzw. EC50 (mittlere effektive Konzentration) ausreichend
 Praxis: 3 bis 5 Dosen/Konzentrationen werden verwendet
 der Computer legt dann durch ein Näherungsverfahren eine Gerade durch die Punkte
 Erhalt einer „Normalverteilungskurve“ aus einer sigmoiden Kurve

27
Summenhäufigkeit / Häufigkeit

 die Häufigkeitsverteilung entspricht der Ableitung der Summenhäufigkeit

 da der Wendepunkt bei 50 % liegt, ist auch hier die maximale Häufigkeit angesiedelt
 Summenhäufigkeit: Sprung einer Wirkungssteigerung mit jeder Dosis (lg Dosis)
 ED50 bei 50 % der Maximalwirkung
 Häufigkeit: prozentuale Zunahme der Wirkung („Häufigkeit“) gegenüber einer geringeren
Dosis
 ED50 beim Kurvenmaximum

 weitere Möglichkeit der Ermittlung:

 die „Abweichung“ vom Maximalwert der Gauß-Verteilung dar
 Beispiel: Mäuse, die mit einem Erreger T. equiperium infiziert und mit Brechweinstein
behandelt wurden:

 zur Berechnung der Abweichung muss die Fläche berechnet werden, die zu der Abweichung
gehört
 Bsp.: 50 %−38 , 5 %=11, 5 %
 dann Entnahme des logit aus Tabelle

28
ACh-Kalibrierkurve

 zur „Eichung“ des Präparates Darm

 Messung der Darmläge nach Zugabe von Standardlösungen
 Bad: Tyrode-Lösung (definierte Salzlösung mit physiologischem pH)
 HCO3- + CO2: Puffer
 Carbogen (95% O2, 5% CO2)
 über CO2-Zufuhr lässt sich der Puffer einstellen
 Hebel überträgt Kontraktionen auf einen Transducer: nach elektronischer Verstärkung  Anzeige
möglich

Basislinien-Bestimmung
- notwenig wegen des Basaltonus der glatten Muskulatur

Darm

Dünndarm
 Aufgaben:

29
  weitere Verdauung und Resorption
 z.T. auch Bildung von Botenstoffen wie Serotonin
 vom Pylorus des Magens bis zum Dickdarm
 in drei Abschnitte gegliedert
 Duodenum (Zwölffingerdarm)
 Jejunum (Leerdarm)
 Ileum (Krummdarm)
 in vivo (tonisiert): 3,75 m / post mortem (relaxiert): 6 m
 Duodenum
 ist 25 – 30 cm lang und hat die Form eines Cs, in dessen Konkavität der Pankreas eingebettet
ist
 oberer Abschnitt ist erweitert als Bulbus duodeni
 in den absteigender Abschnitt münden die Ausführgänge des Pankreas und der Galle
 Jejunum: ist 1,5 m lang
 Ileum: ist 2 m lang und stark gewunden
 Jejunum und Ileum sind am Mesenterium (Gekröse) aufgehängt
 das Mesenterium (Gekröse), eine Bauchfellduplikatur, nimmt die zuführenden bzw.
abführenden Aterien, Venen, Lymphgefäße und Nerven auf

Wandaufbau

 Schleimhaut aus Epithelschicht, Schleimhautbindegewebe und feine Muskulatur

 innerviert durch Plexus submucosus (Meißner-Plexus)
 Plexus: Geflecht von Nerven mit mehrfacher Teilung und dem Zusammenkommen von
neuen Stämmen
 Ringmuskelschicht umschließt die Schleimhaut
 innerviert durch Plexus myentericus (Auerbach-Plexus)
 Längsmuskelschicht

innerviert durch Plexus myentericus

Schleimhautaufbau

 Epithel der Zotten besteht vorwiegend aus Enterocyten (Saumzellen)

 dazwischen sind schleimproduzierende Becherzellen eingestreut
 unterhalb des Epithels liegt ein engmaschiges Kapillarnetz zur Versorgung der Zotten und Resorption
 Blutversorgung kann bedarfsweise gedrosselt werden
 zum Ileum hin werden die Schleimhautfalten spärlicher und die Becherzellen nehmen erheblich zu

30
  im Ileum findet sich ein Ansammlung an lymphatischen Gewebe, wie die Peyer-Plaques
 MALT-System [mukosa-assoziertes-Lympohocyten Gewebe]
Dünndarm ist eines der am stärksten teilungsaktiven Gewebe des Menschen

Dünndarmmotilität

 Bewegung führen zur Durchmischung des Chymus (Speisebreis) mit den Verdauungssäften des Pankreas
und der Galle
 Durchmischung vorwiegend durch myogene Rhythmen, dem langsame Depolarisationswellen (slow waves)
mit überlagerten Aktionspotentialen zugrunde liegen
 Frequenz: 12 / min; abnehmend zum Illeum
 Segmentation: gleichzeitige Kontraktion der Ringmuskulatur benachbarter Darmabschnitte
 peristaltische Wellen, welche die Durchmischungsbewegungen überlagern und den Chymus innerhalb von
2 – 4 h zum Caecum befördern können, werden durch das enterische Nervensystem kontrolliert
 Dehnung der Darmwand als Signalgeber (Erregung afferenter Neurone) an den Plexus myentericus 
Umschaltung auf efferente Fasern  Kontraktion proximal [nahe am Bezugspunkt (meist
Hauptkörperteil oder Ansatzstelle) gelegen] und eine gleichzeitige Erschlaffung der glatten Muskulatur
distal [vom Bezugspunkt (meist dem Hauptteil des Körpers) weggerichtet od. von diesem weit entfernt
gelegen] vom Speisebrei führt zum aboralen (Richtung Rektum) Transport
 an diesen Vorgängen sind Nervenfasern beteiligt, die weder NA noch ACh enthalten (nicht-adrenerge,
nicht-cholinerge Fasern; NANC-Fasern)
 hier anstelle dessen wirkende Substanzen:
 muskelkontrahierend: 5-HT und Substanz P
 muskelrelaxierend: NO, VIP (vasoactive intestinal peptide) und ATP
 Sympathikus und Parasympathikus wirken nur modulierend
 Sympathikus hemmt erregende Neurone  Relaxation
 Parasympathikus  Tonisierung
 Bedeutung von Hormonen ist gering bzw. unklar; einzig Cholescystokinin wirkt motilitätssteigernd
 Zotten bewegen sich ebenfalls zur Durchmischung
 Dünndarm produziert HCO3- zur Säurepufferung  pH: 8 - 9 und dünndarmschützende und gleitfördernde
Mucine; ca. 3 l / d

31
Dickdarm
 Caecum (Blinddarm) mit dem Wurmfortsatz (Appendix vermiformis)
 Kolon (Grimmdarm)
 Rektum (Mastdarm oder Enddarm)
 Eindickung des Chymus und Zusatz von Schleim  Faeces
 insgesamt ca. 125 cm lang
 Kolon ist ca. 1 m lang und hat einen Durchmesser von 6 – 8 cm
 er enthält Taenien und Haustren
 Aussehen des Dickdarms: Taenien sind die oberflächlich heraustretenden Teile
der Längsmuskulatur. In Kombination mit der Ringmuskulatur führen sie zu
Einschnürungen, währenddessen halbkügelige Ausbuchtungen, die Haustren,
austreten

 Dickdarm ist zottenlos, aber becherzellenreich  Schleim

 ein Teil des Dickdarms weist einen Bürstensaums auf, der der Resorption dient
 Wurmfortsatz ist ebenfalls Teil des MALTs

 Ringmuskultur am Anus
 innerer Schließmuskel  Sphinkter aus glatten Muskelzellen || [Sphincter ani internus]
 äußerer Schließmuskel  quergestreifte Muskulatur || [Sphincter ani externus]
 Blutgefäße der Hämorrhoidalzone verstärken den muskulären Verschluss
 oberhalb der beiden Sphinkter weist das Rektum eine Erweiterung auf  Ampulla recti

Kolonmotilität
 nicht propulsiv
 myogene Automatie; daher sehr langsam 5 -70 h
 Geschwindigkeit nimmt hier im Gegensatz zum Dünndarm zum Ende hin zu
 Sicherstellung eines ausreichend langen Aufenthalts, damit bakteriell verwertete Stoffe
resorbiert werden können

Einsatz von Parasympathomimetika am Darm

 Anwendung:
 bei Darmatonie: Tonusverlust (Atonie) der Darmmuskulatur in Folge einer neurologisch
bedingten Darmlähmung (Darmparalyse)
 Steigerung der Darmmotilität

direkte Parasympathomimetika (Agonisten)

 direkte mACh-Rezeptorinteraktion
 ACh ist nicht einsetzbar, da es eine zu kurze Halbwertszeit besitzt
 ACh-Derivate:

Carbachol zum Vergleich ACh:

32
  kationischen Zentrum im gleichen Abstand wie ACh
 indiziert bei (postoperativer) Darm- und Blasenatonie

indirekte Parasympathomimetika
 hemmen den Abbau des ACh durch Hemmung der ACh-Esterase

Neostigmin  indiziert bei Darm- und Balsenatonie, Glaukom und

bromid Myasthenia gravis pseuoparalytica

Pyridostigm  schwächer als Neostigmin, aber längere Wirkung,

inbromid allmähliche Wirkung und größere therapeutische Breite

Distigminbr
omid

 a.H.
Cisaprid  setzt ACh frei
 5-HT4-agonistische Wirkung (Förderung der Peristaltik)

Metoclopra  bewirkt eine Erregung von muscarinischen

mid Cholinorezeptoren durch Freisetzung von Acetylcholin

Wirkungen der Parasympatholytika

 Erregung oder Hemmung zentraler Neurone
 Herzfrequenz↑ (bei höheren Dosen)
 Drüsensekretion↓
 Schleimbildung im Respirationstrakt↓
 Erschlaffung der glatten Muskulatur im Respirations-, Magen- und Darmtrakt, der Gallenwegen,
Uretren und der Harnblase
 Mydriasis (Erweiterung der Pupille) durch Hemmung des Musculus sphincter pupillae, mit
Photophobie und einer Erhöhung des Augeninnendrucks durch Reduktion des
Kammerwasserabflusses
 gestörte Akkommodation durch Lähmung des Musculus ciliaris

33
Indikationen
 Spasmen glatter Muskulatur (Gastro-Intestinal-Trakt, Galle, Harnwege, weibliche Genitalorgane)
 bradykarden Arrhythmien
 Ausschaltung vagaler Reflexe und Reduktion der Schleimsekretion in den Luftwegen bei
Narkosen
 Parkinson-Syndrom, zur Reduktion der Plus-Symptomatik (Rigor und Tremor)
 das cholinerge System ist im Verhältnis zum Dopaminergen übersteigert
 zur Augendiagnostik
 Bronchodilatatoren  vor allem M3 (z.B. Trospiumchlorid oder Ipratropumbrimid)
 M1-selektiv: als Ulcustherapeutikum (Pirenzepin)
 Unterdrückung der parasympathischen Nebenwirkungen bei Morphin
 Morphin bewirkt direkte (nicht allergische) Histamin-Freisetzung  Spasmen
 während der Therapie von Myasthenia gravis mit Cholinesteraseblockern
 hemmt die Aktivierung der glatten Muskulatur durch Parasympathomimetika
 bei Myastheina gravis werden in einer Autoimmunreaktion nur die ACh-Rezeptoren der
quergestreiften Muskulatur angegriffen
 Harninkontinenz
 Musculus detrusor  an der Harnblase  glatte Muskulatur  Kontraktion
 Hemmer die hier Eingreifen reduzieren den Detrusortonus und bewirken indirekt eine
Zunahme des Sphinktertonus
 Sphincter  an der Harnbase  quergestreifte Muskulatur (α1-adrenerg)  Relaxation
 Trospiumchlorid, Oxybutynin, Propiverin, Tolteridon
 als Antidot bei Vergiftungen mit Phosphorsäureestern (irreversible AChE-Hemmer)

34
Grundlagen der Signalübertragung
Prinzipien der Zell-Kommunikation
gap junctions:

elektrische Signale:

35
Rezeptoren
Allgemein
- Proteine oder Proteinkomplexe (intrazellulär oder membranständig)
- können Liganden binden an eine spezifische Bindungsstelle
- Ligandenbindung führt zu Effekt
o direkt (Öffnung eines Ionenkanals, Stimulation einer Rezeptor-Tyrosinkinase
o über Signaltransduktion (vom Rezeptor vermittelt)
- Ligand + Rezeptor ⇆ [LR-Komplex]  Effekt
- Rezeptor hat damit 2 Aufgaben:
o WW mit Ligand(Rezeptorenanzahl begrenzt  können komplett gesättigt werden)
o direkte oder indirekte Auslösung eines Effekts
- Rezeptorsubtypen: pharmakologische und molekularbiologische Unterschiede

Rezeptorreserve
- nur ein Teil der vorhandenen Rezeptoren muss aktiviert werden, um das nachgeschaltete
Effektorsystem maximal zu stimulieren
o nicht-gekoppelte Rezeptoren = Rezeptorreserve (lösen keine Wirkung aus)
- nimmt i.d.R. mit der Zahl der an der Signaltransduktion beteiligten Prozesse zu
- aktivierter Rezeptor braucht Effektor für Signalweiterleitung
- Effektor muss… hochaffin zu R* sein
geringe Affinität zu R haben

Desensibilisierung
- = Abnahme der Empfindlichkeit des Systems
- anhaltende Rezeptor-Stimulation führt zu abnehmender Intensität des ausgelösten Signals
- Mechanismen der Desensibilisierung
o Rezeptor-Phosphorylierung
o Anzahl Gi-Proteine ↑ (inhibitorisch)
o ↓ Expression der Rezeptorgene
o beschleunigter Abbau von Rezeptor-mRNA
o Rezeptoranzahl ändert sich
 Down-Regulation
 Up-Regulation

Down-Regulation
- Rezeptoranzahl ↓
- ausgelöst durch hohe Konzentration stimulierender Liganden
- Effekt: verstärkter Abbau / Internalisierung von Rezeptoren
- Bsp: Abnahme der β-Adrenozeptorzahl bei Herzinsuffizienz aufgrund einer Erhöhung der Catecholamin-
Konzentration im Blut (Hypercatecholaminämie)

Up-Regulation
- Rezeptoranzahl ↑
- ausgelöst durch Rezeptorblocker, Denervierung (Unterbrechung der Nervenbahnen),
Neurotransmitter-Mangel
- Effekt: Schutz der Rezeptoren vor Aktivierung (z.B. durch Agonisten), Rezeptorverbrauch ↓

36
 heterologe Up-/Down-Regulation: WS, die indirekt auf ein System einwirken, können Rezeptoranzahl
auch verändern

krankheitsbedingte Veränderungen der Rezeptorfunktion

- Rezeptor-Autoimmunkrankheit: Antikörper gegen Rezeptoren werden gebildet
 Bindung von AK an Rezeptor  Rezeptor kann nicht mehr mit Ligand wechselwirken
o z.B. Morbus Basedow (AK gegen Thyrotropin-Rezeptoren  Schilddrüse)
- gestörte Bildung von Rezeptoren
o z.B. Her2/neu in etwa 20% aller Mammakarzinome stark überexprimiert

Agonisten, Antagonisten
EA
Agonist: binden&stimulieren, intrinsische Aktivität (Fähigkeit z.Bindung) α , maximal 1
Em
Antagonist: bindet und schwächet Rezeptor-vermittelten Effekt
Voraussetzung für Pharmakon-Rez-WW: Bildung eines Komplexes (Affinität d. Pharmakons)

Bindung über alle denkbaren Bindungen

- Ionenbindung (für Zusammentreffen am wichtigsten, weitreichend)
- H-Brücken
- hydrophobe-Bindungen für reversible Fixierung
- Dipol/Dipol
- kovalente Bindungen  irreversible Bindung!
- …

intrinsische Aktivität
Fähigkeit eines Liganden nach Bindung mit Rezeptor eine Wirkung hervorzurufen

- Maß für Maximalwirkung eines Liganden

- meist Angabe als relative instrinsische Aktivität (α)
Effekt des Agonisten
- α= , α = max. 1
Maximaleffekt

Gruppe Typ intrinsische Zusatzinfos

Aktivität
Agonist voller Agonist α=1
partieller Agonist 0<α<1 - löst nie Maximaleffekt aus
dualistisches Verhalten:
- Wirkung eines vollen Agonisten ↓ (antagonistisch)
- agonistisch bei Abwesenheit eines Agonisten (Aktivierung
der Rezeptoren)
inverser Agonist α<0 - Angriff auf konstitutive Rezeptoren (s.u.)
- unterdrückt spontane Aktivierung
→ Rezeptoraktivität ↓
Antagonist kompetitiver α=0 - Agonist und Antagonist konkurrieren um gleichen
Antagonist Rezeptor ( kompetitiv)
- Wirkung kann durch steigende Agonist-Konzentration
abgeschwächt / aufgehoben werden
Kurve: Parallelverschiebung nach rechts
- Grad der Verschiebung = Affinität des Antagonisten zum
Rezeptor (Grad ↑  Affinität ↑)

37
 Bsp.: α-Adrenorezeptorblocker, Sartane, Triptane
nicht-kompetitiver - bindet an anderer Stelle am Rezeptor als Agonist
Antagonist allosterische Hemmung
- verändert Agonisten-Bindestelle oder beeinflusst Wirkung
kompetitiv- nach Agonist-Bindung
nichtkompetitiver - Massenwirkungsgesetz gilt nicht!!!
Antagonist:
in niedrigen Konz. komp - Wirkung kann durch hohe Agonist-Konzentration NICHT
in hohen Konz. nichtkomp abgeschwächt / aufgehoben werden!
Bsp.: Memantin, Papaverin
unkompetitiver - allosterische Hemmung erst nach Aktivierung des
Antagonist Rezeptors (durch Agonist) möglich
Grad der Hemmung abhängig von Agonist-Konzentration:
- je mehr Agonist, desto größer die Antagonist-Wirkung
funktioneller - Agonist hebt Wirkung eines anderen Agonisten auf
Antagonist  lösen entgegengesetzte Effekte aus
= physiologisch - Agonisten binden an unterschiedlichen Rezeptoren!
Bsp.: cholinerge oder histaminerge Substanzen und β-
adrenerge Stoffe
chemischer - Antagonist reagiert mit Agonist (bzw. WS)
Antagonist  Inaktivierung durch Reaktion
- Reaktion unabhängig vom Rezeptor
- wichtig bei Behandlung von Vergiftungen (Heparin, BaCl2,
Schwermetalle)

Agonist (A)
Kompetitiv Antagonist (B)
nicht kompetitiver Antagonist (B´)

38
39
Zwei-Zustände-Modell

zwei Zustände (Konformationen):

- inaktiver Ruhe-Zustand (R)
- aktiver Zustand (R*)

- dynamisches Gleichgewicht beider Konformationen

o ohne Ligand: GG auf R-Seite
- konstitutiv aktive Rezeptoren: R* auchohne Ligand

B: Agonisten binden bevorzugt an aktiven Zustand  verschieben GG zu dieser Seite

C: partielle Agonisten/Antagonisten wechselwirken mit beiden Zuständen

z.B. β-Blocker

D: inverse Agonisten bewirken Gegenteil eines normalen Agonisteneffekts, indem sie noch stärker als
im Ruhezustand erniedrigen
z.B. β-Carboline

Typ Bindung an… Wirkung

Agonist R* GG  R*
Antagonist R GG bleibt bei R  keine Aktivierung möglich
inverser Agonist R und R* (Affinität: R > - R: spontane Aktivierung wird unterdrückt
R*) - R*: Inaktivierung
α<0

40
Rezeptor-Typen
Rezeptoren

intrazellular membranständig

zytosolisch nukleär Carrier, Pumpen mit Enzym-/

Kinaseaktivität
Enzyme ligandengesteuerte
Transkriptionsfaktoren Ionenkanäle GPCR
DNA, RNA

intrazelluläre Rezeptoren
- = Transkriptionsfaktoren, Rezeptoren für:
o Steroidhormone (Glucocorticoide, Mineralcorticoide, Androgene, Estrogene, Gestagene,
Vitamin-D-Hormon)
o Retinoide
o Schilddrüsenhomorne
o PPAR: Peroxisom-Proliferation-aktivierte Rezeptoren
(Zielmoleküle von Fibraten & Glitazonen)

Vorkommen:
- im Zytoplasma
o assoziiert mit Hitze-Schock-Proteinen (für die korrekte Faltung der Rezeptorproteine zuständig)
o kann in 3 Domänen unterschieden werden:
 DNA-Bindungsdomäne ( Bindung an Nukleotidsequenzen)
 Aminoterminus ( Regulation der Genexpression) = transaktive Domäne
 erhebliche Unterschiede  Gewinnung selektiver AK
 Carboxylterminus ( Ligandenbindungsstelle)
 zusätzlich: Region für Translokation des Proteins in Zellkern und
Dimerisierungsdomäne (Assoziation von 2 Proteinen zu Holoprotein)
o Glucocorticoid-Rezeptoren
- im Zellkern
o Schilddrüsen-Hormon-Rezeptoren

41
ABBILDUNG 1: SIGNALTRANSDUKTION BEI INTRAZELLULÄREN REZEPTOREN. HSP: HITZE-SCHOCK-PROTEIN

Wirkmechanismus – zytosolische Rezeptoren

- Ligand bindet an Rezeptor
- Hitze-Schock-Proteine (HSP) lösen sich vom Rezeptor
- oft Dimerisierung
- DNA-bindende Region bindet an DNA  Aktivierung der Genexpression
ODER
- Ligand-Rezeptor-Komplex bindet an Transkriptionsfaktoren  Hemmung der Genexpression

42
membranständige Rezeptoren

Einteilung:
1. G-Protein gekoppelt
2. Ionenkanäle (spannungs- / ligandengesteuert)
3. Rezeptorproteinkinasen (Enzym-assoziierte Rezeptoren)

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren = GPCR, metabotrop

- Rezeptor + G-Protein (Interaktion mit Guanin-Nucleotid bindendem Kopplungsprotein)
- Gruppe enthält zahlreiche Neurotransmitter-Rezeptoren
- verantwortlich für mind. 50% aller AM-Wirkungen
- Rezeptor-Typen: A, B und C  unterschiedlicher Aufbau (A am häufigsten)
- Variabilität: Gene, die für die 3 Ues kodieren, ermöglichen über 1000 verschiedene
Kombinationen

Rezeptor:
- heptahelikale Rezeptoren = 7 helikale transmembranäre Domäne
- 3 extra- und intrazelluläre Schleifen

G-Protein = Guanin-Nucleotid bindendes Kopplungsprotein

- 3 Untereinheiten (α, β, γ)
o große α- und β-UE (37 – 46 kD), kleine γ-UE (8 kD)
o α hat:
 Bindungsstelle für Guanin-Nukleotide (GDP bzw. GTP)
 GTPase-Aktivität, bestimmt die Spezifität des G-Proteins
o β, γ: hydrophob, verankern G-Protein in Membran, dissoziieren gemeinsam ab
- Ruhezustand: G-Protein ist NICHT an Rezeptor gekoppelt, hat GDP gebunden

Stimulation des Rezeptors:

1. Verbindung von G-Protein mit Rezeptor, Konformation ändert sich
2. Austausch von GDP gegen GTP
3. Dissoziation vom G-Protein: α- und β,γ-UE
4. Aktivierung (Gs) / Blockade (Gi) der Effektorproteine durch aktivierte α-UE
second messenger lösen Folgereaktionen aus
5. Ende der Signalübertragung:
Spaltung von GTP zu GDP und Pi durch GTPase-Aktivität der α-UE
6. βγ-UE reagieren mit α+GDP  Reassoziation (überschießendes Signal wird verhindert)

ABBILDUNG 2: ZYKLUS DER AKTIVIERUNG UND INAKTIVIERUNG EINES

Modulatoren: GEFs (guanine nucleotide exchange faktors)= Proteine, die die Bdg von GTP
modulieren
GAPs (GTPase activating proteins, syn. RGS)= Proteine, die die GTPase-Aktivität
verändern

Subtypen:

43
- Gs: stimuliert Cyclasen

- Gi/0: inhibiert Cyclasen

- Gq/11: aktiviert Phospholipase C

44
 - G12/13

Liganden-Beispiele: GABAB, Adenosin, Adrenalin, ATP, Dopamin, Histamin, Opioid, Serotonin (Ausnahme: 5-
HT3), Muscarin, Glutamat
Noradrenalin: α1 Gq, α2 Gi (präsynapt.), β1& β2 Gs

Effektorproteine: Adenylylcyclase ( cAMP-Synthese)

Phospholipase ( IP3 / DAG-Synthese)
…

45
Ionenkanal-Rezeptoren
- Signaltransduktionsproteine
- wichtig bei: Bildung von Aktionspotential, Kontraktionen der Muskulatur, T-Zell-Aktivierung,
Insulinsekretion etc.
- Zusammensetzung aus mehreren Untereinheiten
o bilden Kanalpore
o öffnen / schließen durch Konformationsänderungen möglich
o α-UE: Poren-bildende UE
o weitere UE = Hilfs-UE
o Geometrie und Ladungsverteilung  selektiv für bestimmte Ionen
 Natrium-, Kalium-, Calcium-, Chlorid-Kanäle
o Ionenstrom wegen Konzentrationsgradient zw. Intra- und Extrazellularraum sowie
Membranpotential

Subtypen:
- liganden-gesteuert = ionotrop
o Liganden = „schnelle Neurotransmitter“ (schnelle Wirkung)
- spannungsabhängig: Steuerung über De-/Hyperpolarisation der Membran
o Zustände: geschlossen, offen, inaktiv

Liganden: GABAA, Glutamat (NMDA, AMPA), 5-HT3, nicotinischer ACh-Rezeptor, …

wichtigster hemmender
Transmitter, bindet zwischen α
und β
bindet zwischen β und γ

Anästhetikum

zentral dämpfende
Wirkung

strömt in Zelle ein,

wenn Kanal offen

46
 muskuklärer Typ
(neuronaler Typ: α- und β-UE)

unselektiver Kationenkanal
 Effekt: depolarisierendes exzitatorisches
postsynaptisches Potential, EPSP an der
neuronalen Endplatte  erregend

metabotrop = G-Protein gekoppelt ionotrop = ligandengesteuert

muscarinische ACh-Rezeptoren (M1-5) nikotinische ACh-Rezeptoren

(neuronale und muskuläre)
adrenerge Rezeptoren (α1+2, β1-3)
Dopamin-Rezeptoren (D1-5)
Serotonin-Rezeptoren (5-HT1,2,4-7) Serotonin-Rezeptor: 5-HT3
Emetika
Glutamat: mGlu-Rezeptor (pharmakologisch nicht Glutamat-Rezeptoren
relevant) (AMPA/Kainat/NMDA)
GABAB-Rezeptor GABAA-Rezeptor

47
Enzym-assoziierte Rezeptoren

mit Tyrosinkinase-Aktivität
- extrazelluläre Ligandenbindungsstelle
- zytosolisch: Domäne mit Tyrosinkinaseeigenschaften  sowohl Rezeptor- als auch
Enzymfunktion!
- Dimerisierung nach Ligandenbindung
- Bsp: Insulinrezeptoren, IGF1-Rezeptor, Wachstumsfaktor-Rezeptoren (EGF, VEGF, …)

mit assoziierter Tyrosinkinase

- monomere Substanzbausteine, keine Tyrosinkinasedomäne
- transmembranäre Region
- Dimerisierung nach Ligandenbindung
- Bsp: Zytokin-, Wachstumshormon-, Prolactin-, Erythropoetin-Rezeptoren
- Liganden-Bsp: IL-β, IL-γ, EPO, GH (Somatotropin)

mit Guanylylcyclase-Aktivität

- monomeres Transmembranprotein
- extrazelluläre Bindungsstelle für aktivierenden Liganden, intrazelluläre Enzymdomäne
- Wirkmechanismus:
o GTP  cGMP
o cGMP: second messenger, aktiviert Proteinkinase G
- Bsp: Rezeptoren des natriuetischen Peptids und des intestinalen Hormons Guanylin

Rezeptor-Serin/Threonin-Kinase
- Bsp: Rezeptoren des transformierenden Wachstumsfaktors β (TGF-β) Entzündungen

Tumornekrosefaktor-(TNF-)Rezeptoren
- „Todesrezeptoren“
- Art des assoziierten Adapterproteins entscheidet über Signalweg (Apoptose, Inflammation, …)
- Bindung des Liganden: Trimerisierung
- Bsp: TNF-Rezeptor 1, FAS

48
Carrier
Bsp: Na,K,2Cl-Kotransporter im Nephron Furosemid
renaler Na/Cl-Antiporter  Thiazide
renaler Cholesteroltransporter NPC1L1 Ezetimib
SGLT2 (renaler Glucosetransporter) Dapagliflozin
5-HT-/NA-Reuptake-Inhibitoren  Antidpressiva

Pumpen
Bsp: Na+/K+-ATPase
H+/K+-ATPase (Belegzellen, Magen)

Pharmakawirkung – woanders als an Rezeptoren

Art des Mechanismus Beispiele
Interaktion mit Transportern
Hemmung von aktiven Hemmung der Wiederaufnahme von Monoaminen durch Antidepressiva
Transportmechanismen Hemmung der vesikulären Speicherung von Monoaminen durch Reserpin
Hemmung von Carriern Hemmung des Na+/K+/2Cl--Kotransporters durch Schleifendiuretika vom
Furosemidtyp
Hemmung des Na+/Cl—Kotransporters durch Thiazide
Enzymbeeinfllussung
Enzymaktivierung durch sekundäre Botenstoffe bewirkt
Aktivierung von Plasmin durch Alteplase
Stimulation der Guanylylcyclase durch NO
Enzymhemmung kompetitiv (AS konkurriert mit Substrat um Bindungsstelle)
vs. nichtkompetitiv(AS reagiert irreversibel mit aktivem Zentrum ODER
Folgereaktion wird unterdrückt (statt Substratbindung)
Hemmung der Prostaglandinsynthese durch nichtsteroidale Antiphlogistika
Hemmung der Acetylcholinesterase durch indirekte Parasympathomimetika
Hemmung des Antiotensin-Konversions-Enzyms durch ACE-Hemmer
Beeinflussung von Biosynthesen in Mikroorganismen
Hemmung bakterizide Wirkung von Betalactam-Antibiotika
derZellwandsynthese von
Bakterien
Störung der bakteriostatische Wirkung von Tetrazyklinen
Proteinbiosynthese von
Bakterien
Störung der Folsäuresynthese bakteriostatische Wirkung von Sulfonamiden

49
Neurotransmitter
- Signalweiterleitung
- erregende / hemmende Neurotransmitter
- Entdeckung: Loewi-Experiment

Stoffklassen

Peptide Amine Aminosäuren

Endorphine Acetylcholin Glutamat

Enkephaline Adrenalin Aspartat
Substanz P Noradrenalin Glycin
VIP Dopamin γ-Aminobuttersäure
NP γ Serotonin
Histamin

Steroide
Nukleotide Gase
Progesteron
Pregnenolon ATP NO, CO

Abgrenzung zu Hormonen
Hormon Neurotransmitter
Freisetzung ausendokrine Drüse* präsynaptischem Neuron
FreisetzungswegSignalkaskade Aktionspotential
Freisetzung inBlutbahn* synaptischer Spalt
WegstreckeBlutgefäß, lang* synapt. Spalt, kurz
Wirkdauermin, h, Tage ms
Wirkkonzentration< 10-8 ~ 10-4
* außer: Gewebshormon

„klassische“ Neurotransmitter: Bildung in der Präsynapse, nicht im Zellkörper

Noradrenalin

Hydroxylierung Hydroxylierung

Decarboxylie
rung

Methylierung Hydroxylierung

ABBILDUNG 3: SYNTHESE VON NORADRENALIN AUS PHENYLALANIN

50
 Aufnahme in Speichervesikel

Wirkung
- durch Ausschüttung der gefüllten Speichervesikel
- Inaktivierung durch Wiederaufnahme
o „Wiederaufnahmehemmer“: Antidepressiva, Stimulantien

Abbau in der Zelle:

Noradrenalin

Aldehyde → Alkohole
Antidepressiva
→ Säuren
MAO MAO

COMT 3,4-Dihydroxyphenylglykol (DOPEG) COMT

COMT
Vanilin- 3-Methoxy-4- Vanilin-
mandelsäure hydroxyphenylglykol (MOPEG) mandelsäure

Vorkommen von Adrenalin und Noradrenalin

im ZNS:
- noradrenerge Zellkörper:
o Pons (N. coeruleus i.d. lateralen Formatio reticularis) und Medulla oblongata
 ziehen zu Rückenmark, Cortex und Cerebellum
 Kreislaufregulation, Schlaf-/Wachrhythmus, Nahrungsaufnahme
- adrenerge Zelkörper:
o Medulla oblongata (z.B. N. tractus solitarii)
 beteiligt an Barorezeptorreflex

51
Rezeptoren für Adrenalin und Noradrenalin
α1(A,B,C) α2 (A,B,C) β1 β2 β3
Gq Gi Gs Gs Gs
NA +++ NA +++ NA ++ NA + NA ++
A +++ A +++ A +++ A ++ A ++

Herz: braunes Fett:

glatter Muskel: ZNS: glatter Muskel:
Frequenz ↑, Lipolyse
KONTRAKTION Sympathikus ↓ DILATATION
Kontraktilität ↑ Thermogenese

KHK ess. Tremor

Herzinsuffizienz Migräne-
Tachyarrhythmie prophylaxe
BPH
β(1)-Blocker Hypertonie M. Raynaud
Glaukom
α1-Blocker ADHS
lokal: schleimhautabschwellend,
Vasokonstriktion
α2-Agonisten
Asthma, COPD Mydriasis, (Migräne)
Tokolyse
α1-Agonisten

β2-Agonisten

52
Acetylcholin
Vorkommen von Acetylcholin

im ZNS:
- Interneurone im Striatum (Bewegungsablauf, normalerweise durch Dopamin gehemmt)
- Formatio septalis  Hippocampus
N. basalis Meynert  Cortex (Lernen, Gedächtsnisbildung)

Bildung vn Acetylcholin
Cholinacetyl- Aufnahme in
transferase Speichervesikel

cholinerge Signalübertragung
Wiederaufnahme hemmen

 irgendwann leer













53
 
 hemmende Wirkung

ACh wird ausgeschüttet  Acetylcholin-Esterase spaltet ACh  Konzentration ↓

ligandengeste
uerter
Ionenkanal
pharmakologische Beeinflussung:
- Abbau hemmen
o ACh-Esterase hemmen durch Blocker  Galenik! (Zielort) = indirekte Parasympathomimetika
o Physostigmin, Pyridostigmin, Neostigmin
Indikation: Myasthenia gravis, Darm-/Blasenatonie (Muskelschwäche  keine
Peristaltik/Entleerung), Atropin-Intoxikation (Atropin als Antagonist wird verdrängt)
o Galantamin (aus Schneeglöckchen), Donepezil, Rivastigmin  kommen gut ins ZNS, Vorteil:
ZNS wird kaum verändert
Ind.: M. Alzheimer (Mangel an ACh  für leichte – mittelschwere Fälle)
- Zielrezeptor aktivieren
o spezifischer Weg

Wirkung ↑

- Synthese hemmen
- Freisetzung hemmen
- Zielrezeptor hemmen (am häufigsten)

Wirkung ↓

54
Nervensystem
Anatomische Teile des Nervensystems

 anatomische Einteilung:  funktionelle Einteilung:

 ZNS: Gehirn + Rückenmark  somatisches/willkürliches NS
 PNS: Afferenzen + Efferenzen  vegetatives/autonomes NS
 Darm-NS

 Ganglien: Ansammlung von Nervenzellkörpern

 Nervenfasern verlaufen häufig in
 ZNS: Fasciculi (Stränge)
 PNS: Nerven
 peripheres Nervensystem: Leitungsbahnen von Peripherie zum ZNS (afferent, aufsteigend,
zentripetal, sensorisch), periphere Nervenzellen, Leitungsbahnen vom ZNS zur Peripherie
(efferent, absteigend, zentrifugal, motorisch), Darmnervensystem

Funktionelle Vernetzung des Nervensystems

55
Struktur und Funktion von Zellen des Nervensystems
 Nervenzellen: Empfänger, Leiter und Verarbeiter von Informationen

Neurone
Struktur

 Erregungsleitung über 4 unterschiedliche Strukturen

 Dendrit: Signalaufnahme
 Soma: Signalverarbeitung
 Axon: Signalweiterleitung
 Synapse: Signalübertragung

am Ende der Axone liegen synaptische Endköpfchen, die mit der Zielzelle Synapsen bilden

Struktur und Funktion einzelner Bereiche des ZNS

 Konvergenz: mehrere
Neurone bilden mit nur
einem Neuron Synapsen
 Divergenz: ein Neuron
innerviert mehrere andere
Neurone

56
Nervenzellen
 PNS: Neurone, die Signale zum Rückenmark leiten und die, die die Reaktion des ZNS vom
Rückenmark in die Peripherie (z.B. Muskeln und Organe) leiten
 Afferenzen: Signalleitung von der Peripherie zum ZNS
 Sensorik: Verarbeitung von Signalen im ZNS
 Efferenzen: Signalleitung vom ZNS in die Peripherie

peripheres vegetatives Nervensystem / vegetatives Nervensystem (VNS)

Funktion  reguliert die Leistung der einzelnen Organe
 Homöostase des inneren Milieus
 Anpassung an Aktivität und Ruhephasen des Körper
 unbewusste Regulation
 Allgemeine Funktionen des vegetativen Nervensystems:
 Das vegetative Nervensystem stimuliert und kontrolliert Organfunktionen,
die unwillkürlich und unbewusst ablaufen. Es kontrolliert Herz-, Kreislauf
und Atmungsfunktionen, weiterhin Verdauung, Stoffwechsel und
Ausscheidung sowie den Wärme- und Energiehaushalt. Es stimuliert die
Herzmuskulatur, die meisten Drüsen sowie die glatte Muskulatur.
 Beispiele: Dehnung von Lunge, Herzmuskel, Gefäße, Magen-Darm-Trakt,
Harntrakt und Genitalorganen, O2 und CO2 Konzentration im Blut, Osmolarität in
der Leber oder Glukosekonzentration im Magen-Darm-Trakt

Aufbau  Gliederung des autonomen Nervensystems:

 sympathisches Nervensystem (Sympathikus)
 parasympathisches Nervensystem (Parasympathikus)
 Darmwandnervensystem (enterische Nervensystem)

Hirnnerven  alle Nervenfaserbündel, die oberhalb des Rückenmarks das ZNS verlassen

57
Aufbau des VNS

 Acetylcholin (ACh) bindet an cholinerge Rezeptoren:

 nikotinerge ACh-Rezeptoren (nACh-Rezeptoren)
 Aktivierung auch durch Nikotin
 kommt vor bei Skelettmuskulatur und ganglionärer Übertragung
 Für eine Kanalöffnung müssen jeweils zwei ACh-Moleküle an den Rezeptor binden. Dies
macht den Kanalöffnungsmechanismus unempfindlich gegen kleine
Neurotransmitterkonzentrationen und hoch empfindlich für Konzentrationen, wie sie
während der synaptischen Übertragung vorliegen.
 muskarinerge ACh-Rezeptoren (mACh-Rezeptoren)
 Aktivierung durch Muskarin (Gift des Fliegenpilz)
 nur parasympatisch
 kommt vor bei glatter Muskulatur
 Diese Rezeptoren gehören zur Gruppe der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (mit
second messanger)

Aufbau des Sympathikus

 Noradrenalin (NA) bindet an adrinerge Rezeptoren (α1, α2, β1 und β2)

 organspezifischer Besatz mit Rezeptoren

58
Aufbau des Parasymphatikus

Organspezifische Funktionen des VNS

59
 Grenzstrang: parallel zur Wirbelsäule verlaufend

 sakral: Kreuzbein lumbal: Lendenwirbel

 thorakal: Brust cervical: Hals

60
Die Hirnnerven: Nervus Vagus
 einer von 12 Hirnnerven
 Parasympathikus

Membranpotential
 Regulation der Ionenkonzentration erfolgt über das Zellmembranpotential, das wiederum durch
Ionenkanäle eingestellt wird
 erregbar Zellen (z.B. Neurone, Muskeln) bilden mit Hilfe von Ionenströme Aktionspotentiale (AP),
die Informationen leiten oder die Zellfunktion bestimmen

Ruhemembranpotentiale
 Nerven -70mV
 Herz: Arbeitsmyokard -80 bis -90mV
 Muskelzelle -90mV

Unterschiedliche Ionenkonzentrationen

Na-Ka-ATPase: Elektrogene Pumpe (mehr positive Ladung geht raus als rein)
 trägt etwas zum Membranpotential bei (10%)
 30-70% der Zellenergie werden von dieser Pumpe verbraucht
 steigerbar durch viel Natrium innen oder viel Kalium außen
 steigerbar durch Insulin
 Hauptfunktion: Regulation des Zellvolumens

61
 Io Konzentration Gleichgewichts-
n [mmol / l] potential [mV]

intrazell extrazell
ulär ulär

K+ 120 4 -90  Hypokaliämie (<3,5 mmol/l)

 Folgen: kardiale Probleme
 Hyperkaliämie (>5,0 mmol/l)
 Folgen: Lähmung

Na 15 150 +61  Hyponatriämie (<130mmol/l)

+
 Hypernatriämie (>150mmol/l)
 Folgen: starker Durst, starke
Wasserausscheidung

Ca 0,0001 1 +50  Hypocalciämie (<2,2 mmol/l)

2+
 Folge: Erhöhte Krampfneigung
 Hypercalciämie (>2,7 mmol/l)
 Folgen: Obstipation,
Herzrhythmusstörungen

Cl- 4 115 -89

Aktionspotential
 erregbare Zellen können APs generieren
 beteiligte Ionenkanäle
 spannungsgesteuerte Na+- und/oder Ca2+-Kanäle bewirken Depolarisation
 spannungsgesteuerte K+-Kanäle bewirken Repolarisation
 öffnet verzögert oder sehr langsam

Natriumpotential

 bei Nerven- und Skelettmuskelfasern wird das AP nur durch spannungsgesteuerte Na +-Kanäle
generiert

62
Calciumaktionspotentiale
 APs mit Ca2+-Beteiligung werden entweder durch spannungsgesteuerte Ca2+-Kanäle generiert
oder durch die Kombination schneller spannungsgesteuerter Na+-Kanäle und langsameren Ca2+-
Kanälen
 besonders die extrazelluläre Ca2+-Konzentration ist von Bedeutung
 ↓[Ca2+]extrazellulär außen weniger positive Ladungen  geringeres Potential  leichtere
Erregbarkeit
 Tetani bei zu niedrigem extrazellulärem Calciumspiegel
 ↑[Ca2+]extrazellulär Erregbarkeit der Zelle sinkt

Geschwindigkeit der Weiterleitung

 Fasern mit großem Durchmesser leiten schneller, da sie einen kleinen Widerstand haben, und
damit die Ströme größer sind, die während eines APs durch den intrazellulären Widerstand
fließen
 es gibt den schnellen und langsamen Schmerz (Nozizeptoren)

Synapse
 Axon endet meist in einem kleinen Endköpfchen, der Synapse
 man unterscheidet anatomisch
 zentrale Synapse: Axon – Neuron
 neuromuskuläre Synapse: Axon - quergestreifte Muskelzelle (neuromuskuläre Endplatte,
motorische Endplatte)
 Erregungsweiterleitung nur, wenn
 mehrere Synapsen gleichzeitig aktiviert werden oder
 eine Synapse mit hoher Frequenz aktiviert wird

Elektrische Synapse

63
 Konnexon = Tunnelprotein
 elektrische Synapse ist ein funktionelles Synzytium
 alle Nervenzellen eines Nervenzellverbandes sind synchronisiert
 Beispiele:
 Hohlorgane
 Herzmuskelzellen
 Muskelzellen

Chemische Synapse
 präsynaptische Membran: Membran des Axons
 dort befinden sich Vesikel gefüllt mit Neurotransmittern
 Neurotransmitter werden in synaptischen Spalt ausgeschüttet
 postsynaptische Membran: mit Rezeptoren für die Neurotransmitter
 die Wirkung des Neurotransmitters am Rezeptor wird beendet durch: enzymatische Spaltung der Transmitter
oder Aufnahme des Transmitter über die präsynaptische Membran oder in Gliazellen
 nach der Ausschüttung der Neurotransmitter werden diese durch die präsynaptische Membran
wieder aufgenommen und erneut in die Vesikel transportiert
 ansonsten werden die Neurotransmitter in der Synapse oder im Soma synthetisiert oder resynthetisiert
 subsynaptische Membran: Der Teil der postsynaptischen Membran, an dem sich die Rezeptoren
befinden, welche die Transmitter aufnehmen.
 Trennung der beiden Membranen durch den synaptischen Spalt

 genaue Arbeitsweise:

 Depolarisation im präsynaptischen Bereich

 Ca2+ strömt ein (über Ca2+-Kanal vom N-Typ)
 Ca2+ aktiviert die Calmodulin-abhängige Proteinkinase II, die die Freigabe der zuvor
arretierten Vesikel bewirkt
 Ca2+ leitet die Verschmelzung der Vesikel mit der präsynaptischen Membran ein  Exozytose
der Vesikel  Transmitterfreisetzung

Die wichtigsten Neurotransmitter

Neurotransmitter Vorkommen (Beispiel) Wirkung Pathologie

Acetylcholin Parasympathikus Erregend

Glutamat Nervensystem Erregend Zelltod

γ-Aminobuttersäure (GABA) Nervensystem hemmend Epilepsie

64
 Glycin Rückenmark hemmend Krämpfe

Dopamin Basalganglien erregend/hemmend M. Parkinson

N. accumbens (im Hirn) Sucht

Kortex AD(H)S

Serotonin Hirnstamm erregend/hemmend Depression

Noradrenalin Sympathikus erregend/hemmend

 erregend/hemmend: abhängig von den Rezeptoren

Ganglionär angreifende Substanzen

- Ganglien: außerhalb des ZNS liegende Ansammlung von Nervenzellen
- Stilmulantien/Inhibitoren haben Bedeutung verloren biss auf Nikotin
o Keine spezifische Beeinflussung (sym/parasympathisch) möglich, da
Erregungsübetragung im Ganglion immer mittels ACh
- Nicotin:
o wirkt in niedrigen Dosen wie ACh  ganglienerregend
 Depolarisation der postsynaptischen Membran
 Blutdruck, Magensekretion, Tonus ↑
o höhere Dosen: Rezeptordesensibilisierung  ganglienblockierend
 Blutdruck, Tonus↓
o zentrale Effekte: Tremor und Atmungsstimulation bis hin zu Atemlähmung

Am Sympathikus angreifende Substanzen

- unterteilt in sympatho-nerval und sympatho-adrenal
- sympathische Fasern vom Hirnstamm zu sympathischen Ganglien im NNM1
 durch ACh Impulsumschaltung auf postganglionäres Neuron
 Erregung in sympathischen Varikositäten2& Depolarisation der Axoplasamembran
 Öffnung von spannungsabhängigen N-Typ-Ca2+-KanälenEinstrom
 Verschmelzung von Vesikeln mit Membran und NA-Freisetzung in syn.Spalt
- im Stress: Adrenalin und untergeordnet auch NA wird direkt aus NNM freigesetzt

- Synthese Dopamin, NA, A:

1
Nebennierenmark
2
Verdickung am Ende des Neurons

65
 o Umwandlung von NA zu A in sympath. Nervenendigungen nur im Gehirn möglich (N-
Methyl-Transferase fehlt  zB in chromaffinen Zellen des NNM vorhanden)
o Geschwindigkeitsbestimmend: Aktivität der Tyrosin-Hydroxylase
- Speicherung NA: mittels Amin-Carriers und Protonenpumpe über Protonierung von NA
- Wiederaufnahme und Abbau von NA:
o Inaktivierung vorwiegend über Wiederaufnahme in das Axonplasma
 Schnelle Beendigung der Wirkung
 Verhindert zu starke Entleerung der Speichervesikel
o Abbau durch COMT zu unwirksamen Normetanephrin
 Extraneuronal im Synapsenbereich, ferner in der Leber
o Oxidative Desaminierung durch MAO
 In den Mitochondrien (v.a. in Nervenendigung, auch in Leber&Synapsen)
 Langsamer, da Substanzen Mitochondrienmembran überwinden müssen

Adrenozeptoren
- sitzen an sympathischen Synapsen
- Zwei Hauptgruppen: α & β
o α1:intrazelluläres Ca2+↑ (Aktivierung PCFreisetzung DAG&IP3)Kontraktion
o α2: Hemmt L-Typ-Ca-KanäleNA-Freisetzung gehemmtRelaxation
o β: Aktivierung d. AdenylylcyclasecAMP↑Calciumkanäle phosph.
o β1:Herz -Ca2+Einstrom ↑Kontraktion
o β2: Glatter Muskel – intrazelluläres Ca2+↓Relaxation
- Wirkstoffe:
o Direkte Sympathomimetika: Adrenozeptor-Agonisten
 α-Adrenozeptor-Agonisten (α-Sympathomimetika)
 β-Adrenozeptor-Agonisten (β-Sympathomimetika)
o Indirekte Sympathomimetika (setzten NA frei oder hemmen Aufnahme)
o Adrenozeptor-Antagonisten
 α-Adrenozeptor-Antagonisten (α-Sympatholytika)
 β-Adrenozeptor-Antagonisten (β-Sympatholytika) BETABLOCKER
o Antisympathonika
 Erregung zentraler (und untergeordnet peripherer) α-Rezeptoren
 Bsp Clonidin, Methyldopa
 Blockade des aktiven Transports aus Axon in Speicher
 Bsp. Reserpin

66
Noradrenalin
- zuständig für Aufrechterhaltung des Gefäßtonus und gegeben falls dessen Erhöhung
- erhöht durch allgemeine Vasokonstriktion (Ausnahme Koronararterien) systolischen und
diastolischen Blutdruck
- Bradykardie durch reflektorische Blutdruckerhöhung  parasympathische Gegenregulation
- schwache agonistische Wirkung am β2-Rezeptor der glatten Muskulatur
- Ind: bei neurogenem und septischem Schock, Lokalanästhetika, oral unwirksam (FPE)

Adrenalin
- zuständig für Regulation der Blutverteilung
- kontrahiert Gefäße der Haut, Schleimhaut, Baucheingeweide
- erweitert Gefäße der Skelettmuskulatur und des Herzens
- diastolischer Blutdruck ↓ weil Herzzeitvolumen ↑ durch Erregung von β 1-Rezeptoren
- am Herzen: positiv inotrop und chronotrop
- erhöht myokardialen Sauerstoffverbrauch Angina Pectoris Anfall möglich
- Darm&Bronchien(glatt): Relaxation (Peristaltik↓ und Sauerstoffaufnahme ↑)
- kann BHS nicht passieren zentrale Wirkungen sind reflektorisch
- Blutzuckerspiegel ↑, vermehrt Milchsäure im Blut (durch Glykolyse)
- lipolytische Wirkung durch Aktivierung der Adenylylcyclase und cAMP-Bildung
- Ind: bei anaphylaktischem und septischem Schock, lokal zur Gefäßverengung, i.v. bei
Herzkreislaufstillstand

Rezeptoren für Noradrenalin und Adrenalin

α1 (A,B,C) α2 (A,B,C) β1 β2 β3
Gq Gi Gs Gs Gs
NA +++ NA +++ NA ++ NA + NA ++
A +++ A +++ A +++ A ++ A ++
Braunes Fett:
Glatter Muskel: ZNS: Herz: Frequenz ↑, Glatter Muskel:
Lipolyse
KONTRAKTION Sympathikus ↓ Kontraktilität ↑ DILATATION
Thermogenese

Nebenwirkung und Kontraindikation für Noradrenalin und Adrenalin

- NW: Angstzustände, Schwächegefühl, Tremor, Arrhytmien, Angina-Pectoris-Anfälle
- KI: Hyperthyreose, Koronar- und Zerebralsklerose, Narkose, schwere Hypertonie,
Narkose mit halogenierten Wasserstoffen oder Ethern, nach Digitalisierung

Adrenozeptor-Agonisten – Direkte Sympathomimetika

α- Adrenozeptor-Agonisten
- systemisch
o nur noch Midodrin (Prodrug)
o Behandlung neurogener hypotoner Blutdruckstörung

67
 o peripherer Gefäßwiderstand ↑RR ↑
o NW: Juckreiz, Kältegefühl, Herzklopfen, Harnverhalt, verntrikuläre
Rhythmusstörungen, pektanginöse Beschwerden
o KI: Hyperthyreose, Phäochromozytom, BHS mit Restharnbildung
- lokal zur Schleimhautabschwellung
o bei unspezifischer and allergischer Konjunktivis, Sinusitis, Nasopharyngitis
o bei Spray: CAVE Resorption (system.NWCAVE Hyperthyreotiker/-toniker)
o Phenylephrin&Imidazoline

α-und β-Adrenozeptor-Agonisten
- NW und KI wie α-Adrenozeptor-Agonisten
- Etilefrin und Oxilofrin
- bei oraler Applikation wirken sie anhaltend blutdrucksteigernd
o positiv inotrop und chronotrop wegen β-adrenergem Effekt

β-Adrenozeptor-Agonisten
- Erregung β1 Herzfrequenz, Kontraktionskraft und Erregungsleitgeschwindigkeit↑
- Erregung β2  Erschlaffung der Bronchial und Uterusmuskulatur, Erweiterung der
Koronarien und Gefäße der Skelettmuskulatur
- Ind: Bradykardie, Überleitungsstörungen, Broncholytika, Tokolytika
- UNSELEKTIV- mit gleicher β1/β2-Wirkung:
o Orciprenalin (Alupent)
o zur parenteralen Kurzzeittherapie von akutem Asthma Bronchiale
o Antidot bei Überdosis β-Adrenzozeptor-Blocker
o NW: HRS3, Angina Pectoris-Anfälle, Übelkeit, Schwähegefühl, Schweißproduktion
o KI: systemisch bei Hypertonie, KHK, tachykarden HRS, Hyperthyreose, Narkose
- SELEKTIV- Mit bevorzugter β2-Wirkung:
o kardiale NW verringert
o Selektivität nur relativ, nicht absolut (bei höherer Dosis trotzdem kardiale NW)
o Ind: Asthma bronchiale, Tokolytikum (Fenoterol)
o NW/KI wie bei unselektiven und Adrenalin

Indirekte Sympathomimetika
- setzten NA aus Speichergranula frei und/oder hemmen Wiederaufnahme von NA
- Amphetamine
o Freisetzung von Catecholaminen4
- Tyramin (a.H.)
- Ephedrin
o Ind: in Kombi bei Bronchitis
o Periphere & zentralerregende Wirkung Abhängigkeit, CAVE systemische Gabe
- Ameziniummetilsulfat
o Hemmt intraneuronale Wiederaufnahme und Abbau von NA
3
Herzrhythmusstörung
4
Dopamin,Noradrenalin, Adrenalin

68
 o Setzt NA aus Speicher frei keine Tachyphylaxie5
o Ind: bei orthostatischer Hypotonie
- NW,KI: Wie α-Adrenozeptor-Agonisten
- Sonderfall Cocain:
o Setzt nur sehr geringe Mengen NA frei, hemmt aber Wiederaufnahme
Konzentration Catecholamine am Rezeptor↑

Adrenozeptor- Antagonisten
α-Adrenozeptor-Antagonisten
- Mutterkornalkaloide Ergotamin, Ergotoxine & deren Dihydro-Derivate
- auch an Dopamin- und Serotonin-Rezeptoren
- hoher FPE, aber wirksame Metabolite
- Ergotamin: bei schweren Migräneanfällen (gefäßkontrahierend)
o CAVE periphere Durchblutungsstörung (Gangrän)
- Dihydroergotamin: orthostatische Dysregulation (venentonisierend)
- Bromocriptin: bei Morbus Parkinson (dopaminerger Agonist)
- NW: Brechreiz (dopaminerge Effekte)
- KI (nichthydriert): Leber/Nierenfunktionsstörungen, Gefäßerkrankungen
- Vergiftung , Tod durch Atemlähmung oder Herzstillstand  Diazepam

Phenoxybenzamin
- nicht selektiver α-Adrenozeptor-Antagonist
- kovalente Bindung kompetitive Hemmungirreversible Blockade
o Antidot: Α-Sympathomimetika unwirksam! Neubildung v. Rezeptorproteinen nötig
- Ind: Bei neurogener Blasenstörung (erhöhter Tonus durch Überstimulation d. α-Rez), bei
Phäochromozytom6 zur Unterdrückung von Blutdruckkrisen
- NW: Tachykardie, Miosis, trockene Nase, Ejakulationsstörungen, Erbrechen, Diarrhoe

Selektive α1-Adrenozeptor-Antagonisten
- Prazosin
o keine vermehrte NA-Freisetzung, da präsynaptisch α2 nicht geblockt (keine
Hemmung neg. Rückkopplung)
o Mittel 2. Wahl bei arteriellem Bluthochdruck (gefäßerweiternd),
o bei Morbus Raynaud
o NW: orthostatische Beschwerden, Tachykardie, Schwindel, Übelkeit, Schläfrigkeit
o KI:Schwanger, HI
- Urapidil: zusätzlich blutdrucksenkende Wirkung (Stimulation 5HT1A)

β-Adrenozeptor-Antagonisten  Betablocker
- positiv inotrop und chronotrope Wirkung der Catecholamine am Herzen und
erschlaffende Wirkung am glatten Muskel wird aufgehoben
- außerdem sind Glykogenolyse & Lipolyse unterdrückt (Stoffwechseleffekte Catecholam.)
- Wirkung:
o nichtselektive
 Propranolol
 Ind: Kardiovaskulär, essentieller Tremor durch β2-Stimulation, primäre
Angstsyndrome, Migräneprophylaxe, Hyperthyreose(Hemmung T4T3)
5
schnelle Form der Toleranzentwicklung gegenüber bestimmten Arzneistoffen
6
Catecholamin-produzierender Tumor in chromaffinen Geweben (Bsp NNM), Überstimulation des Sympathikus

69
 o β1-Selektivität
 Bisoprolol, Metoprolol, Atenolol
 Auch wie bei α nur relative Selektivität
 Vor allem bei gestörter Glukosetoleranz, Diabetes
 Tokolyseeffekt wird nicht beeinträchtigt (Utero-plazentare Durchblutung
normal)
o PAA – partielle agonistische Aktivität=ISA – intrinsische sympathomimetische Akt.
 Dualistisch wirkende Substanz, vorwiegend antagonistisch
 Acebutolol, Carteolol, Oxprenolol
 Bei Neigung zu bradykarden HRS (aber kaum Einsatz)
o unspezifische Membranwirkung
 Lokalanästhetische, membranstabilisierende Wirkkomponente, nimmt zu mit
steigender Lipophilie
o uusätzlichen vasodilatatorischen Effekt
 Carvedilol: zusätzlich α1-Block
 Celiprolol: zusätzlich partieller Agonist an β2
 Nevibolol: zusätzlich NO- Freisetzung
- Kinetik:
o hydrophile Bioverfügbarkeit meist genauso wie lipophile, weil lipophile trotz
besserer Resorption hohen FPE haben (hydrophile kaum)
o lipophile: HWZ kurz, hydrophile: HWZ lang
- Ind: KHK, Herz/Kreislauf, HI, HRS, Hypertonie, Phäochromozytom (Kombi mit α-Blockern),
Glaukom, Migräneprophylaxe, Hyperthyreose, Tremor (Parkinson)
o Emolol: kurz wirksam: Kurzzeitbehandlung supraventrik.Tachykardie, VHF&Flattern
- REBOUND: bei längerer Therapie mehr β-Rezeptorenmehr NA-Freisetzungbeim
Absetzen Blutdruckanstieg, Angina Pectoris Anfälle, HI  ausschleichen!
- NW:
o unspezifisch: GIT-Störungen, zentralnervöse Störungen(Müdigkeit, Kopfschmerzen)
o spezifisch: Atmungswiderstand, Kontraktionskraft d. Herzens ↓, Bradykardien
- KI: obstrukt. Ventilationsstörungen, bradykarde HRS, Hypotonie…(gehen aus NW hervor)
- IA: Verzögerung des Wiederanstiegs des Blutzuckerspiegels nach Insulingabe oder OAD,
Antiaarhymtika werden verstärkt, bradykaler Effekt ↑ durch Narkosemittel

Antisympathotonika
- dienen vorwiegend als Antihypertonika, da periph. Widerstand, Herzzeitvol.&Blutdruck↓

Zentral und postgangl. präsyn. angreifende α2-Adrenozeptor-Imidazolinrezeptor-Agonisten

- Clonidin, Moxonidin
o senken in niedrigen Dosen anhaltend den Blutdruck, Herzfrequenz, Herzzeitvol
o lipophil ZNS-gängig Agonisten am postsyn. α2-Adrenozeptor an zentraler
Umschaltstellt des Barorezeptorreflexes Sympathikustonus ↓
o zusätzlich agonistischer Angriff an Imidazolinrezeptoren(v.a. in Medulla oblang.)
 Hemmung der Sympathikusaktivität
o NW: Sedierung, Hemmung der Speichel-und Schleimsekretion, Libido↓
o KI: Bradykardie, HI, KHK, Obstipation, Depression, AV-Überleitungsstörungen
- Methyldopa
o gleiche Wirkung wie Clonidin

70
 o wird als AS ins ZNS aufgenommen und dort zu α-Methyl-NA (aktiver WS)
o Antihypertonikum in der Schwangerschaft

Reserpin
- blockiert Speichervermögen der Vesikel für Catecholamine
- Wirkmechanismus: Blockiert Mg-abhängige ATPase, die aktiv Protonen in Vesikel pumpt
 H+Konz ↓ basische Substanzen wie NA können nicht mehr intravesikulär protoniert
und somit gespeichert werden  Vorstufe des NA fehlt in Granula, NA aus Vesikeln
gelangt durch Diffusion ins Zytoplasma und wird dort abgebaut durch MAO
- beim Hypertoniker: anhaltende Blutdrucksenkung
- bei hoher Dosis starke NW, deshalb nur niedrig dosiert in Kombi mit Clopamid
- KI: Ulcus ventriculus/duodeni und Asthma bronchiale

Am Parasympathikus angreifende Substanzen

- parasympathische Erregungsübertragung:
o parasympathische Fasern aus ZNS zu parasympathischen Ganglien
o Nervenimpuls wird durch ACh auf postganglionäres Neuron übertragen
o Weiterleitung in parasympathische Nervenendigung ACh-Freisetzung Effekt

- Acetylcholin
o Freisetzung: durch Erregung von parasympathischen Nervenfasern
o Abbau: durch ACh-Esterase in prä&postsyn.Membran, zu Cholin&Essigsäure
o aus Cholin und Acetyl-CoA wird durch Cholinacetyltransferase wieder ACh gebildet
- ACh-Rezeptoren
o Nicotinrezeptoren
 ligandengesteuerte Ionenkanäle
 hemmbar durch Atropin
 Vorkommen: Neuronen des ZNS&Ganglien, neuromusk.Endplatte
 nur postsynaptisch
o Muscarinrezeptoren
 G-Protein gekoppelt
 hemmbar durch Curare (Pfeilgift)
 Vorkommen: Herz, glatte Muskelzelle, ZNS uvm.
 prä- und postsynaptisch
 5 Subtypen:
 M1 (ZNS,Ganglien) Gedächtnis und Lernen
 M2 (Herz) Herzfrequenz ↓
 M3 (glatte Muskulatur, Peripherie) Kontraktion
 M4 (Stratium) Schmerz
 M5 (ZNS) Vasodil. zerebr. Arteriolen, Dopaminfreisetzung im Stratium
- ACh-Wirkung: Membranpermeabilität von Na/K/Ca beeinflusst
 Herzfrequenz ↓
 peripherer Gefäßwiderstand ↓
 Speichel/Magensaft/Schweiß/Bronchialsekretion ↑
 Tonus Magen/Darm/Harnwege/Bronchialmuskulatur ↑

71
  Pupille wird verengt & auf Nahpunkt akkomodiert
o in Ganglien&mot.Endplatte: Erhöht Na-Permeabilität stärker als K  Depolarisation
o in Schrittmacherzellen: K-Permeabilität ↑ Hyperpolarisation Herzfrequenz ↓
o in Drüsenzellen, glatter Muskulatur: Fördert Ca-Einstrom Kontraktion
o am Gefäßendothel: Freisetzung NO Gefäßerschlaffung
o an präsynaptischen Heterorezeptoren: NA-Freisetzung ↓
- ACh selbst nicht einsetzbar, da zu kurze HWZ Carbachol

Direkte Parasympathomimetika  Muscarinrezeptor-Agonisten

- Bethanechol bei Darm und Blasenatonie
- NW: Schweißausbrüche, starker Speichelfluss, Übelkeit, Diarrhöe Atropin!
- KI: HI, AP7, Asthma bronchiale, Hyperthyreose, Morbus Parkinson
- Carbachol, Pilocarpin lokal als Antiglaukommittel

Indirekte Parasympathomimetika  Cholinesterase-Blocker

- reagieren mit Acetylcholinesterase (unter Bildung von Carbaminsäure- bzw.
Phosphorsäureester) Spaltung von ACh gehemmt
- Carbaminsäure-Derivate
o Hydrolyse rasch schnelle Regenerierung d. Enzyms reversibel
o Physostigmin
 postoperativ bei zentralem anticholinergem Syndrom, Antidot bei
parasympatholytisch wirkenden Substanzen, NW: Krämpfe (ZNS-gängig)
o Neostigminbromid
 kann BHS nicht überwinden, bei Darm/Blasenatonie, Glaukom, Myasthenia
gravis, Aufhebung der Wirkung von stabilisierenden Muskelrelaxantien
- Phophorsäureester
o Hydrolyse sehr langsam irreversible Cholinesteraseblocker

Parasympatholytika  m-Cholinrezeptor-Antagonisten, neurotrope8 Spasmolytika

- kompetitiver Antagonismus  Erschlaffung der glatten Muskulatur
- Wirkung:
o zentrale Neuronen werden gehemmt/stimuliert
o Herzfrequenz ↑
o Tränen/Speichel/Schweiß/Drüsensekret im Verdauungstrakt ↓
o Schleimbildung der Luftwege ↓
o Pupillen werden erweitert  Augeninnendruck ↑
- Indikation: Spasmen, Obstipation, Gallen-Nierensteinkoliken, bradykarde HRS, Parkinson
(verringern der Plussymptome), Diagnotik (Pupillenerweiterung)
- NW:
o als Spasmolytikum: Pupillenerweiterung, verminderte Speichelsekretion
o als Mydriatika: Erschlaffung der Darmmuskulatur (Resorption aus Bindehautsack)
o bei Oberbauchbeschwerden: Steigernde Herzfrequenz
- KI: Glaukom, BPS
- IA: bei Amantadin, Chinidin, Neuroleptika, tricyclische Antidepressiva  Wirkung
Parasympatholytika ↑
- Belladonna-Alkaloide Atropin
 gegen Koliken im Magendarmbereich und der Gallen- und Harnwege
 i.v. vor Narkose gegen bradykarde HRS

7
Angina Pectoris
8
Neurotrop=Anticholinerg!!

72
  Antidot bei Parasympathomimetika (v.a. Phosphorsäureester)
 Mydriatikum
o Vergiftungssymptome:
 1. Mund trocken, Pupillen weit, Puls ↑ , Schluckbeschwerden
 2. Hyperthermie wegen Hemmung der Schweißsekretion, Halluzinationen,
klonische Krämpfe
 3. Bewusstlosigkeit, Tod infolge zentraler Atemlähmung
 Therapie: Physostigmin sowie Diazepam bei Erregung und Krämpfen
o Scopolamin im Gegensatz zu Atropin nur zentraldämpfend (in AT und TTS)
- quartäre Parasympatholytika
o VT im Vergleich zu tertiären: keine zentrale NW, NT: oral schlechte Resorbierbarkeit
o Glycopyrroniumbromid (verringert NW der Cholinesterase-Blocker), Trospiumchlorid
(Inkontinenz), Butylscopolaminiumbromid (Spasmen, endoskopische Untersuchung),
Iratropiumbromid &Tiotropiumbromid (obstr. Lungenerkrankung, bradykarde HRS)
- tertiäre Parasympatholytika
o M3-Selektivität, aber ob das gut ist ist nicht klar (Detrusorkontraktion,
Verträglichkeit gleich)
o Tropicamid (Pupilenerweiterung), Pirenzepin (Ulkustherapie),
Tolterodin&Darifenacin&Solifenacin (Blasenentleerungsstörungen)

Muskulotrope Spasmolytika
- Erschlaffung durch direkte Einwirkung auf glatte Muskelzelle
- Papaverin erschlafft alle glatten Muskeln  Tonus↑ heute obsolet
- Hymecromon und Flavoxat zur Behandlung funktioneller Oberbauchbeschwerden
- NW: Mundtrockenheit, Schwindel, Kopfschmerz, Übelkeit, Sodbrennen, Obstipation

Neurotrop- Muskulotrope Spasmolytika

- Zusätzlich anticholinerge spasmolytische Komponente
- Denaverin, Mebeverin (antagon. Wirkung am Muscarinrez), Oxybtynin, Propiverin
- Ind: Spasmen des GI- und Urogenitaltraktes, ..

73
 Empfehlung meinerseits:
https://www.youtube.com/watch?v=8VbutEDRZbw

Hormone

Hypothalamus
- „Chef“
- gibt via Releasing-Hormone „Befehle“ an seinen „Assistenten“ (Adenohypophyse)

74
Hypophyse
- „Assistent“
- aufgeteilt in Adenohypophyse (Vorderlappen) und Neurohypophyse (Hinterlappen)
- Adenohypophyse nimmt Befehle in Form von RHs entgegen
o Sekretion der Hypophysenhormone ins Blut
- Neurohypophyse eigentlich verlängerte Nervenzellen aus dem Hypothalamus
o Hormone aus Hypothalamus (Bildungsort?) gelangen hier ins Blut

Adenohypophyse
(Hypophysenvorderlappen)

75
Diabetes
Allgemeines
 Homoglykane: Glykogen, Cellulose, Stärke
 Heteroglykane: Heparansulfat, Heparin

Glykogen Stärke Cellulose

Speicherung in der Leber (auch für  pflanzlich  β-1,4
andere Organe) und in Muskeln (nur  Amylose: α-  Ballaststoff: im Körper nicht
für Muskeln) 1,4 abbaubar
 α-1,4 und α-1,6 verknüpft  Amylopekti
 Abspaltung von Glucose durch n: α-1,6
α-Amylase

Glucose
 Zellgift, das im Körper sofort zu Glucose-6-phosphat umgewandelt wird
 Glukokinase: niedrige Affinität; wird nicht durch G-6-P gehemmt; Vorkommen: β-Zellen und
Hepatozyten
 Hexokinase: hohe Affinität; wird durch G-6-P gehemmt

Kohlenhydrat-Stoffwechsel
Edukte Produkte Weiteres
Gluconeo Laktat, Pyruvat, Glukose
genese glucogene
Aminosäuren
Glykolyse Glucose 2 Pyruvat 1. Schritt: Glucokinase, Hexokinase 
Glucose-6-phosphat
Sorbitolbil Glukose Sorbitol Enzym: Aldose-Reduktase
dung
Glykogens Glucose Glykogen 1. Schritt: Glucokinase  Glucose-6-
ynthese phosphat
Glykogen Glykogen Glukose-1- Enzym: Glykogenphosphorylase
olyse Phosphat + Glucose-1-phosphat entsteht und wird in
Glukose Glucose-6-phosphat umgewandelt

Fettstoffwechsel
Edukte Produkte Weiteres
Fettsäuresynthese Acetyl-CoA, Malonyl-CoA Fettsäuren
Lipolyse Triglycerid Fettsäuren + Glycerin Enzym: Lipase
β-Oxidation Fettsäure AcetylCoa
Ketogenese Acetyl-CoA Acetoacetat  Aceton + 3-
Hydrobutyrat

Proteinstoffwechsel
Edukte Produkte Weiteres
Proteinbildun
g
Proteolyse Proteinen Peptide + Aminosäuren

76
77
Pankreas
Anatomie
 endokriner und exokriner Teil an Verdauung beteiligt

exokriner Teil: grün

- drüsige Epithelien, die Pankreassaft (enthält
Verdauungsenzyme wie Trypsin etc +
Vorstufen)bilden und über den Ductus
choledochus in den Dünndarm sezernieren

endokriner Teil: violett

- spezielle Zellgruppen, die Hormone
produzieren und an die Blutbahn abgeben;
nur ca. 2 – 3% des gesamten Pankreas

Kopf, Körper und Schwanz

Langerhans-Inseln

- Langerhans-Inseln: produzieren Hormone, die

direkt in die Blutbahn abgegeben werden
- Zellverbände sind inselartig in exokrines
Pankreasgewebe eingelagert (Gesamtheit =
Inselorgan)
- Anteil: 2-3% des Pankreas
- gute Durchblutung
- B-Zellen: produzieren Insulin und Amylin (IAPP)
Hauptmasse (ca. 65 – 80%)
- A-Zellen: produzieren Glucagon
Anteil ca. 20%
- D-Zellen: produzieren Somatostatin
Anteil ca. 10%
- F-Zellen = PP-Zellen: Anteil ca. 1%
produzieren pankreatisches Polypeptid

Pankreashormone gern im Examen durch

Düfer gefragt
Insulin
Polypeptid, 5.800 Da, zwei Peptidketten
- A-Kette: aus 21 Aminosäuren
- B-Ketten: aus 30 Aminosäuren
- Verknüpfung durch 3 Disulfidbrücken
o zwei intermolekulare Disulfidbrücken: Cys-A7 mit Cys-B7 und Cys-A20 mit Cys-B19
o eine intramolekulare Disulfidbrücke: Cys-A6 mit Cys-A11
- Rinder- und Schweineinsulin unterscheiden sich nur geringfügig (v.a. in Aminosäuresequenz)
und ihre biologische Wirkung ist weitestgehend identisch
Synthese
1: Präproinsulin (104 Aminosäuren) Bildung von Ribosomen
 Signalsequenz (leader peptide, im Bild L) (24 Aminosäuren)

78
  B-Kette (30 Aminosäuren)
 zwei Aminosäuren und das C-Peptid (connecting peptide,
im Bild C) (31 Aminosäuren)
 zwei Aminosäuren und die A-Kette (21 Aminosäuren)
2: Faltung
 Bildung der drei Disulfidbrücken
3: gefaltetes Präproinsulin

4: Abspaltung von Signalpeptid und C-Peptid

 Abspaltung des Signalpeptids im ER durch Signaltranspeptidase  Proinsulin (84 Aminosäuren)
 Abspaltung der C-Kette (Strukturhomologie zum Somatomedin) durch Proprotein-Convertase +
Carobxypeptidase im Golgi-Apparat  Insulin
5: fertiges Insulin
 Speicherung von Insulin als Hexamer mit Zink in Vesikeln zusammen mit C-Peptid
 Freisetzung von Insulin u. C-Peptid bei Bedarf mittels Exozytose

 bei synthetischem Insulin fehlt C-Peptid

Speicherung: Speicherung des Zn-Hexamers mit C-Peptid in Vesikeln

Freisetzung bei Bedarf durch Exozytose zusammen mit dem C-Peptid

Pharmakokinetik: im Plasma nahezu ungebunden (Plasmaproteinbdg: 5 – 25%)

Plasma-HWZ: 2,5 – 10 Min. (C-Protein: 15 – 30 Min. Plasma-HWZ)
Wirk-HWZ: 40 Min.
Abbau v.a. in Leber und Niere

Kontrolle und Mechanismus der Insulin-Freisetzung

auslösende Reize:
- primär: Blutglukosespiegel ↑(Fructose, Mannose)
- sekundär: ↑ Plasmakonz. versch. Aminosäuren, freier Fettsäuren, Inkretinen (GIT-Hormone)
o Inkretine können Insulinfreisetzung potenzieren, aber nicht ohne Nahrung zu einer Freisetzung führen;
stammen aus dem Darm

Insulinausschüttung wird durch VNS überwacht

- Sekretion ↑ durch: Parasympathikus (ACh), Erregung von sympathischen β2-Rezeptoren,
Glucagon in hohen Dosen
o GI-Hormone (insbesondere Inkretin): Gastric Inhibitory Polypeptide (GIP) und
Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1)
o CCK
- Sekretion ↓ durch: Sympathikus (NA, A), α2-Rezeptoren-Stimulation, Somastatin der δ-Zellen
und Adrenalin, Leptin aus dem Fettgewebe

Insulinfreisetzung durch Glucoseoxidation in B-Zelle

- ATP-Bildung  blockiert KATP-Kanäle: K+-Permeabilität ↓, Depolarisation
- spannungsabhängige Ca2+-Kanäle öffnen sich  Ca2+ strömt ein, Exozytose wird ausgelöst

KATP-Kanäle

 Vorkommen an β-Zellen, Herzmuskeln, glatten Muskeln

potentielle Kardiotoxizität der Sulfonylharnstoffe (Sulfonylharnstoffe modulieren die
Öffnungswahrscheinlichkeit des K-Kanals)

79
 - Transport von Glukose in Zelle  Glykolyse  vermehrte ATP-Bildung  ATP-gesteuerte
Kaliumkanäle werden geschlossen  Abfall des Membranpotentials (Depolarisation) 
spannungsabhängige Calciumkanäle werden aktiviert  Ca-Influx (intrazellulär)  Calcium-
Calmodulin-Komplex aktiviert Proteinkinasen  Exozytose von Insulin
- Glucose  Glykolyse Pyruvat || Cytosol
- Pyruvat  oxidative Phosphorylierung  ATP || Mitochondrien
- ATP bewirkt außerdem Freisetzung von Ca2+ aus intrazellulären Speichern

Störungen der Insulin-Homöostase:

- Mangel (relativ  häufig/ absolut seltener)
 Diabetes mellitus
- Überschuss  ganz selten
 Hyperinsulinismus

80
Wirkungen von Insulin
anabole (aufbauende) Wirkungen antikatabole Wirkungen verhindert Abbau
 Glucose-Aufnahme in Zellen ↑  Glykogenabbau ↓ (L, M)
 Glykogenbildung↑ (L, M)  Gluconeogenese↓ (L)
 Folge: Blutglukosespiegel ↓
 Glycerinsynthese↑ (F)  Ketogenese↓ (L)
 Aufnahme freier Fettsäuren↑ (F)  Lipolyse↓ (F)
 Triglyceridbildung/Fettsäuresynthese↑ (F,
L)(oxid. Glucoseabbau)
 Aminosäurenaufnahme↑ (M)  Aminosäureabgabe↓ (M)
 Proteinsynthese↑ (M)  Aminosäureoxidation↓ (M)
 Proteolyse↓ (M)
 F = Fettzelle; L = Leberzelle; M = Muskelzelle

- steigert Kaliumaufnahme in Zellen über Na+/K+-ATPase

- senkt katabole Wirkung von Glucocorticoiden und Schilddrüsenhormonen
- Insulin = Speicherhormon (Aufbau von Speicherformen des Glucose-, Aminosäure- und Fettsäurestoffwechsels)
- Gehirn: bei Insulinresistenz wird nicht mehr der gleiche Sättigungsgrad erreicht
- endokriner Pankreas: Insulin- (?) und Glucagonfreisetzung ↓
- bei Insulinmangel langfristig Muskelabbau durch verminderten Proteinaufbau; verminderte Leistungsfähigkeit;
erhöhte LDL/VDL-Spiegel und Ketonkörper im Blut als Fettabbauprodukte
- bei Insulinmangel Kohlenhydrat-, Protein- und Fett-Stoffwechsel beeinträchtigt!

antiatherogene Wirkung
- gegen die Entstehung einer Atherosklerose gerichtete Wirkung
- Insulin
 stimuliert die Expression von NO
 hemmte die Expression von ICAM1
 supprimiert NF-Kappa B (Transkriptionsfaktor)
 senkt freie Fettsäuren
 supprimiert den Tissue factor- (TF) und Plasminogen Activator Inhibitor 1 (PAI-1)-
Konzentrationen
- Insulin hat eine anti-inflammatorische und antithrombotische Wirkung

Wirkungen in der Leber

81
Wirkungsmechanismus
membranständiger Rezeptor

IRS = Insulin-
Rezeptor-Substrat

=
metabolische

= mitogene
Effekte

Bindung an Rezeptor führt zur Autophosphorylierung an entsprechenden Rezeptorstellen

- β-Untereinheit des Rezeptors erhält Eigenschaften einer aktiven Tyrosinkinase
 β-Untereinheiten phosphorylieren sich gegenseitig (Autophosphorylierung)
 Phosporylierung von Substraten (IRS = Insulinrezeptorsubstrat)
 Kinasen und Phosphatasen werden aktiviert
Bildung von Glucosetransportern (GLUT) in Muskel-/Fettzellen
- wandern aus Vesikeln in Zellmembran (Expression)
- erleichtern Glucosetransport in Zelle
Endozytose von Insulin-Rezeptor-Komplex
- intrazelluläre Insulin-Abspaltung (Zerlegung innerhalb von 6 – 10 Min)
- Rezeptor wird recyclet und wiederverwendet
Änderungen der Insulinrezeptor-Zahl möglich (s.u.)

Insulinrezeptor
Transmembranrezeptor bzw. integrales Membranprotein
Hetero-Tetramer, welches aus je 2 α- und β-Untereinheiten zusammengesetzt ist
- extrazellulär: α- Untereinheiten (UE)
- membrandurchspannend: β-UE
- Die α- und β-UE sind jeweils durch
Disulfidbrücken kovalent miteinander
verbunden
- Die β-UE besitzen eine sogenannte
Tyrosinkinase-Aktivität  können
Tyrosinreste phosphorylieren
- WW von Insulin mit Rezeptor  Konformationsänderung  Autophosphorylierung an intrazellulärer
Stelle (β-UE phosphorylieren sich gegenseitig)  Aktivierung der Kinase-Domäne  Phosphorylierung von
Insulinrezeptorsubstarat 1 und 2 (IRS)  Phsophorylierung weiterer Enzyme

82
Insulinrezeptor: Signalweiterleitung

Insulinrezeptordichte
- beim Gesunden: Rezeptoren im Überschuss vorhanden (Stimulation eines Teils reicht für
Maximalwirkung aus)
- erhöhte Insulinspiegel: Internalisierung von Rezeptoren (Down-Regulation der Rezeptorzahl)
- Übergewicht  Insulinrezeptordichte↓ (verbesserbar durch Diät)
- Gewichtsabnahme kann Rezeptorzahl wieder erhöhen  Insulinresistenz kann gebessert /
aufgehoben werden
Insulin ist nicht komplett selektiv für Insulinrezeptoren: kann auch an IGF-Rezeptor (insulin-like growth factor)
gehen  Wachstumsfaktoren, sorgt für UAW von synthetischen Insulinen (verstärkte Proliferation)

Insulin-unabhängige Glucoseverwertung
vorhanden, aber nicht global (beschränkt auf einige Organe)
- Gehirn
- Pankreas: B-Zellen
- Muskel: bei starker Belastung (zB Sport) auch insulinunabhängige Glucoseverwertung über AMPK
- Leber
- Darm: SGLT-1 (sodium-dependent glucose transporter)
- Niere: Glucose wird als kleiens Molekül frei filtriert, Rückresorption mittels SGLT-1 und -2 als Symporter für Na
und Glucose in Zelle und von dort via GLUT-2 zurück ins Blut

83
Glucagon
- „Gegenspieler“ zu Insulin
- Polypeptid, 3.500 Da, nur eine Kette (29 Aminosäuren)

Synthese: A-Zellen
Speicherung: Speicherung in Sekretgranula (α-Granula)
Abbau: Hydrolyse in Leber, Niere und im Blut

Kontrolle und Mechanismus der Glucagon-Freisetzung:

- Freisetzung bei Hypoglykämie, Anstieg der Konzentration von glucoplastischen Aminosäuren im
Blutplasma, schwerer körperlicher Arbeit, Stress, Vagusreizung und Aktivierung von β-
Adrenorezeptoren
- Hemmung durch Hyperglykämie, α-Adrenozeptor-Agonisten, Insulin, Inkretin und Somatostatin

Wirkungen:
- Gegenspieler zu Insulin: erhöht Blutzuckerspiegel
- mobilisiert Energiereserven: steigert Glukogenabbau in Leber (wie Adrenalin), aber nicht im
Muskel (Gegensatz zu Adrenalin) bei steigendem Energiebedarf, (drohender) Hypoglykämie
- fördert in Leber Gluconeogenese aus Aminosäuren und Lactat
- Fettstoffwechsel: erhöht Fettsäureoxidation und Ketonkörper-Bildung in der Leber und
verstärkt Lipolyse im Fettgewebe und in der Leber
- Proteinstoffwechsel: verstärkt Proteolyse und damit Bereitstellung von Aminosäuren
- Enzymstimulation: stimuliert Ammoniak-Bildung  Harnstoff

Wirkungsmechanismus:
- Stimulation von membranständigem G-Protein-gekoppelten Rezeptor
- Aktivierung der Andenylylcyclase  Bildung von cAMP
- Phosphorylierung von Enzymen (Stoffwechseleffekt)

Anwendungen:
- bei hypoglykämischen Zuständen
- Motilitätshemmungen bei Untersuchungen des GI-Traktes
- bei Spasmen des unteren Ösophagus-Sphinkters
- Intoxikation mit β-Adrenorezeptorblockern

84
Blutzucker
physiologische Grundlagen
Blutzuckerwerte:
- nüchtern: 55 – 110 mg/dL bzw. 4,5 – 6,5 mmol/L (mmol/L v.a. im wissenschaftlichen Bereich, mg/dL
v.a. im Patientenalltag; Umrechnungsfaktor: 18, da Glucose 180 g/mol)
- Hypoglykämie: < 45 mg/dL
- hypoglykämischer Schock / Koma: < 35 mg/dL
- Hyperglykämie
o nüchtern: > 110 mg/dL
o 2 h postprandial: > 140 mg/dL
- gesamte Plasmaglucose: 5g (entspricht 2 x 2,5g Zuckerwürfel)

Blutzuckeregulation:

Adrenalin und Glucagon

 in Bezug auf Glucosekonzentration des Blutes Antagonisten zum Insulin
 ansonsten eher insulinsynergistisch, da sie durch die Freisetzung von Glukose dessen gesteigerte
Verwertung fördern
Glucocorticoide, T3 und T4 verstärken Wirkung von Adrenalin und Glucagon (wirken permissiv)
Insulinähnliche Wachstumsfaktoren (IGF)
- insulin-like growth factor; Somatomedine (Bildung durch Somatotropin)
 sind Polypeptide, die eine hohe Sequenzhomologie zu Insulin zeigen und als Wachstumsfaktoren
(Wachstum und Differenzierung von Zellen) wirken
 kurzzeitige insulinartige Wirkung
 Insulin-like growth factor 1 (IGF-1), auch Somatomedin C: Einfluss auf die Zellproliferation und die
Apoptoseverhinderung

85
verstärkte Blutzuckersenkung durch:
- orale Antidiabetika, ACE-Hemmer, Disopyramid, Fibrate, Fluoxetin, MAO-Hemmer,
Pentoxifyllin, Propoxyphen, Salicylate, Sulfonamid-Antibiotika, Alkohol
verstärkter Blutzuckeranstieg durch:
- Glucocorticoide, Danazol, Diazoxid, Diuretika, Glukagon, Isoniazid, Estrogene / Progsteron
(z.B. orale Kontrazeptiva), Phenothiazin-Abkömmlinge, Somatotropin, Sympathomimetika,
atypische Antipsychotika
Maskierung einer Hypoglykämie durch:
- β-Blocker (Schwitzen jedoch trotzdem erkennbar Sympathikus und ACh)
- Clonidin, Guanethidin, Reserpin

Blutglukose-Homöostase in der Übersicht

- Hauptmenge von Glucagon kommt aus Darm

Selektivität der Insulinwirkung auf die Glukoseaufnahme

- Darm: Insulinunabhängig 
Diabetiker kann Zucker ins Blut
aufnehmen!
- Leber:
 Glukosetransport insulinunabhängig
 Phosphorylierung: insulinabhängig
- Erythrozyten: Glucoseaufnahme
insulinunabhängig
- Grund: unterschiedliche Transporter

86
Verhalten des Körpers nach einer Mahlzeit
 Mahlzeit zum Zeitpunkt 0
 normal:
 Insulin↑, Glucagon↓ (u.a. Hemmung durch Insulin)
 Insulinausschüttung ist nie 0, auch nicht vor der Mahlzeit
 Diabetiker: nach Mahlzeit unveränderte Glucagonwerte, da Insulin das
Glucagon nicht (ausreichend) hemmen kann
 Folge: noch mehr Zucker im Blut

Bestimmung des Blutzuckers

orale Glucose-Toleranz-Test (oGTT)
- nüchtern getestet
- Belastungstest: Zuckerlösung einnehmen (75 g Glucose)  Messung nach 2 Stunden
o bei Gesundem sind die Werte wieder um 100 mg/dL
o bei Diabetiker deutlich erhöht (> 200 mg/dL (Prädiabetes))
konventionelles Messgerät
- Blutentnahme aus der Fingerbeere  Entnahme nicht einfach
FreeStyle libre®
- noch sehr neues Gerät
- Patch mit kleiner Nadel wird für bis zu 2 Wochen auf den Oberarm geklebt und sendet
Signale ans Messgerät
 häufiges Stechen entfällt

vermehrtes Durstgefühl, Nykturie

- Glucose wird in Urin abgegeben, da Nierenschwelle überschritten wird (160 – 180 mg/dL)
- durch osmotischen Druck wird Wasser in Blase gezogen  starker Durst, um
Wasserausscheidung auszugleichen
hageres Aussehen: Muskelabbau, da Körper zur Energiegewinnung Fett und Eiweiß verbraucht

Hypoglykämien
Pathophysiologie
- unter 2,5 mmol/L Blutglucosekonzentration
Typen:
- exogene Hypoglykämie: ausgelöst durch Fasten, falsche Medikation bei Diabetes
(Sulfonylharnstoffe!), Alkoholabusus
- endogene Hypoglykämie: ausgelöst durch
o Tumore (insulinbildende Inselzelltumore, extrapankreatische Tumore mit Bildung
von Tryptophanabbauprodukten, welche die periphere Glucoseverwertung fördern)
o Lebererkrankungen
o Glucosebildungsstörungen
o angeborene Stoffwechseldefekte
o Hypophysen- / NNR-Unterfunktion
o Glukosurie

87
Symptome
Hypoglykämien fördern Demenz!

ab 63 mg/dL: vermehrte Sekretion dieser Stoffe

hypoglykämischer Schock / Koma:

< 1,95 mmol/L

- autonom (Aktivierung des autonomen Nervensystems, insb. Sympathikus)  Gegenregulation

o Unruhe, Angst, Herzklopfen, Übelkeit, Zittern, Heißhunger, Schwitzen
- neuroglucopenisch (unzureichende Glucoseversorgung des Gehirns)
o Schwächegefühl,Schlaf-, Denkstörung, Verwirrtheit, Sehstörungen, Schwindel,
Krämpfe

Pharmakotherapie
- Glucagon (s.o.) (GlucaGen®)
o NW: Übelkeit, Erbrechen, Überempfindlichkeitsreaktionen
o Indometacin schwächt Wirkung ab
o erhöht gerinnungsfördernden Effekt von Warfarin
- Diazoxid (Proglicem®)
o Wirkungen:
 erhöht Glucosespiegel durch Hemmung der Insulinsekretion und ↑
Glucoseabgabe aus der Leber Anwendung bei Hyperinulinämie
 öffnet KATP-Kanäle und verhindert damit Insulinfreisetzung
 Blutdruck ↓ nicht bei kardialen Erkrankungen
o Wirkmechanismus: Öffnung der K+ATP-Kanäle ↑ K+-Ausstrom keine
Depolarisation, keine Insulinfreisetzung

88
89
Diabetes mellitus
„honigsüßer Durchfluss“
- diabainein (gr.) = hindurchgleiten  Polyurie
o Abgabe von bis zu 10L Wasser
o Zuckergehalt in Niere zu hoch  Rückresorption gesättigt osmotisch wird mehr
Wasser ausgeschieden
- mellitus = honigartig
o süßer Geschmack, da Glucosurie (bei Blutglucose > 180mg/dL bzw. 10mM wird Glucose über Urin
ausgeschieden)
chronische Hyperglykämie durch Insulinmangel

Glukosewerte beim Diabetiker

- Nüchtern: 7,0 mM 126 mg/dl (Plasma)
6,1 mM 110 mg/dl (Blut)

- Postprandial(2 Std.), oGTT 11,1 mM 200 mg/dl (Plasma)

10,0 mM 180 mg/dl (Blut)

Werte einer guten Diabetes-Einstellung:

- Blutzucker nüchtern 80 – 120 mg/dL
- Blutzucker postprandial < 180 – 220 mg/dL
- HbA1c 6,1 – 7,1%
- mittlerer Blutdruck < 100 mmHg
- Cholesterol < 200 mg/dL
- LDL < 100 mg/dL
- LDL/HDL <1
- Triglyceride < 200 mg/dL
- Körpergewichtsideal bis 110%

Diagnose Diabetes, wenn…

- Glucosekonz. im Plasma (morgens, nüchtern) > 126 mg/dL (7mmol) an 2 versch. Tagen
- oder: > 126 mg/dL an 1 Tag + typische Diabets-Symptome
- oder: Glucosekonz. > 200 mg/dL (11,1 mmol) 2 Std nach oGTT (75g)
o Glucosurie, da >180mg/dL, aber kein Diagnostikum, da zu spät erkannt
- oder: HbA1c > 6,5% (48mmol/mol)

gestörte Glucosetoleranz = Nüchtern-BGK zw. 110 und 126 mg/dL

bzw. BGK 2h nach oGTT zw. 140 und 200 mg/dL

Pathophysiologie
hervorgerufen durch absoluten oder relativen Insulinmangel
- absoluter Insulinmangel = Typ 1
o Zerstörung von Inselzellen (Autoimmunerkrankungen, Infektion gegen B-Zellen, …)
 Bauchspeicheldrüse kann kein Insulin sezernieren
- relativer Insulinmangel = Typ 2
o Insulinproduktion kann den Erfordernissen nicht mehr angepasst werden
o gestörte Inselzellfunktion  Insulinsekretion reicht nicht mehr aus
 verlangsamte Freisetzung
 gestörte Umwandlung von Proinsulin zu Insulin
 gestörte pulsatile Freisetzung von Insulin
o Insulinresistenz  vermindertes Ansprechen der Rezeptoren auf Insulin

90
  verringerte Insulinrezeptoranzahl
 Insulinrezeptor-Defekt
 Postrezeptordefekt (gestörte intrazelluläre Signalübertragung)
 Insulin-Antikörper vermindern Effekte von Insulin
Folgen: Störungen in verschiedenen Stoffwechselprozessen und bei längerem Verlauf Organschäden
 Diabetes mellitus ist STOFFWECHSELERKRANKUNG  betrifft nicht nur den
Zuckerhaushalt
 Folge: erhöhte Aminosäure-, Fettsäure- und Glucose-Werte im Blut
 Kranker ist dünn und ausgehungert, da die Stoffe nicht in die Zellen aufgenommen
werden

Symptome von unbehandeltem Diabetes – Insulinmangel

häufige Frühsymptome:
- vermehrter Durst
- Polyurie
- Gewichtsabnahme (T1DM)
- Heißhunger
- verminderte Leistung

seltener: (v.a. Spätfolgen  Routineuntersuchungen bei Diabetikern!)

- Juckreiz (ca. 1/3 der Patienten)
- Wundsein der Hautfalten
- schlechte heilende Wunden
- Kopfschmerzen
- Sehstörungen
- Infektionsneigung
- Übelkeit

bei starker Entgleisung: diabetisches Koma („ketoazidotisch“ oder „hyperosmolar“  Osmolarität des
Blutes ist zu hoch)

Ketoazidose:

91
Typ-1-Diabetes (5 – 10%)
insulinabhängiger Diabetes, IDDM: insulin dependent Diabetes mellitus
früher: juveniler Diabetes
- Insulinmangel nimmt rasch zu, bis kein Insulin mehr sezerniert wird  Glucose wird nicht
mehr aus Blut aufgenommen
- Insulinsubstitution unumgänglich  Patient kann dick werden, da Insulin ein Mästungsfaktor ist

Symptome:
- Polydispsie = krankhaft gesteigterter Durst
- Polyurie
- Gewichtsverlust
- Abnahme der körperlichen und geistigen Leistungsfähigkeit
 verschlechtern sich im Laufe der Erkrankung, Krankheit manifestiert sich meist schon im Kindesalter
- keine Prävention, da zu spät erkannt

Ursache:
- Genetik:
o HLA (Human Leucocyte Antigen) sind genetisch prädisponierend: System zur Regulierung und
Steuerung der Abwehrkräfte, das zu einem hohen Anteil vererbt wird
 Marker für Prädisposition
 mit T1DM assoziierte Genotypen: HLA-DR3 und 4; DQ etc.
 Immunangriffe wahrscheinlicher, werden schneller als körperfremd erkannt
 für Manifestation sind immunologische Prozesse entscheidend
 T-Zell-vermittelte Autoimmunreaktion mit lyphozytärer Insulitis:
o Autoimmunreaktion (Insulitis) mit selektiver Zerstörung von B-Zellen
- exogene Faktoren, die zur Autoimmunreaktion führen:
o virale Infektionen komplette Zerstörung der B-Zellen
o virale Infektion  Bildung von Antikörpern gegen B-Zell-ähnliche Bakterien / Viren 
Angriff auf Inselzellen
 CV-B4, Echoviren, Enteroviren, Herpesviren, Rötelninfektion i.d. Schwangerschaft
o Umweltnoxen
- Typ-1a: Antikörper gegen B-Zellen vorhanden
- Typ-1b: keine Antikörper vorhanden, Ursachen für D. mellitus unbekannt

ABBILDUNG 4: RISIKO TYP-1-DIABETES BEI

Diagnose: erhöhte Blutglucose + Symptomatik

 bei Diagnosestellung…
o sind bei Patienten < 7 Jahre bereits 80% der β-Zellen zerstört
o haben 20 – 40% der Patienten < 20 Jahre eine Ketoazidose
o haben die meisten Pat. bereits seit 2 – 4 Wochen typische Symptome
Typ-2-Diabetes (90 – 95%)
nicht insulinabhängig, NIDDM: non insulin dependent Diabetes mellitus
früher „Altersdiabetes“, mittlerweile jedoch auch viele jüngere Patienten

92
 - Typ 2a: normalgewichtige Patienten
- Typ 2b: übergewichtige Patienten (80%)
o Übergewicht ab BMI > 25; adipös ab BMI > 30

Verlauf (= Progredienz)
o Ansprechbarkeit der Gewebe auf Insulin immer verringert
 Insulinproduktion anfangs oft erhöht  ↓ Sensitivität der Zellen für Insulin
(Blutzuckerspiegel bleibt gleich)
 Erschöpfung der B-Zellen durch Anforderung  Insulinproduktion ↓,
Blutzucker ↑, Glucosetoleranz ↓
o anfangs relatives Insulindefizit, vollständiger Insulinmangel erst im Endstadium
o langsamerer Krankheitsverlauf, jedoch oft Insulinsekretionsstörungen und –resistenz
o Insulinsekretion bei Übergewichtigen generell erhöht  Insulinempfindlichkeit ↓

Vorstufe: metabolisches Syndrom („tödliches Quartett“)

o Hyperglykämie
o Insulinresistenz
o Hypertonie
o Dyslipidämie

Ursachen:
- Genetik (Wahrscheinlichkeit der Vererbung höher als bei Typ 1)
- Überernährung / Übergewicht, körperliche Inaktivität

93
Zunahme des Diabetes
 Gründe für Zunahme:
 Überernährung
 Bewegungsmangel
 Längere Lebenserwartung
 Verschärfung der diagnostischen Kriterien
 Prävalenz steigt lt. IDF-Atlas auf 12%
 etwa jeder 2. wird an Diabetes erkranken
 Steigerung in Entwicklungsländern extrem
 schadensrelevant:
 Retinopathie: 100 mg/dl
 kardiovaskuläre Schäden: 110 mg/dl

BMI: Body Mass Index

Unterschiede Typ 1 und Typ 2

 LADA: latent autoimmune diabetes with adult onset

 Sonderform des Typ 1 –Diabetes, späterer Eintritt als Typ I
 Autoantikörper gegen Inselzellbestandteile
 Häufig als Insulinmangeldiabetes, vor dem 25. Lebensjahr ohne Adipositas

94
weitere Diabetes-Typen
Schwangerschaftsdiabetes = Gestationsdiabetes
- Hyperglykämie wird zuerst während Schwangerschaft nachgewiesen
o nach der 24. SSW wird oGTT durchgeführt
o Grenzwerte:
Grenzwert venöses Plasma
nüchtern 92 mg/dL 5,1 mmol/L
nach 1 Std 180 mg/dL 10,0 mmol/L
nach 2 Std 153 mg/dL 8,5 mmol/L
o oGTT nicht durchführen, wenn Nüchtern-BGK > 126 mg/dL (kein Belastungstest, da
Verschlimmerung droht)
- Progesteron ↑ (Gestagen)  Insulinresistenz ↑ (meist reversibel)
- Therapie nur mit Insulin
o nicht plazentagängig!
o bessere Kontrolle der Therapie
o natürliches Hormon
- problematisch, da Fötus starke Blutzuckerschwankungen nicht toleriert  unbehandelt
steigt Risiko von:
o Präeklampsie (Hypertonie + Proteinurie), kann zu Infarkten und Plazentainsuffizienz führen
o Frühgeburten
o erhöhtem Geburtsgewicht (da Kind vermehrt Insulin produziert)  erhöhtes Diabetesrisiko
o perinataler Morbidität / Mortalität des Neugeborenen
- Wahrscheinlichkeit für Schwangerschaftsdiabetes zunehmend (2010: 3,7%)

außerdem:
- Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse: z.B. Pankreatitis, Pankreaskarzinom  Entfernung
des Pankreas
- hormonelle Erkrankungen u.a.
- Medikamente: Cortison (Glucocorticoid)
- Morbus cushing: übermäßige Cortison-Produktion
- Überexpression von Insulinasen, die Insulin abbauen
- andere spezifische Typen (z.B. durch genetische Defekte, Chemikalien, …)

UKPDS-Studie = United Kingdom Prospective Diabetes Study

- größte und längste Therapiestudie zum nicht insulinpflichtigen (Typ 2-)Diabetes mellitus
- Folgerungen:
o Daten gelten nur für jüngere Typ-2-Diabetiker
o HbA1c < 7% ist anzustreben(nicht drunter, der erhöhte Hypoglykämigefahr  für Körper
schädlicher als zu hoher Blutzucker)
 um 1% nidrigeren HbA1c  10% weniger Angiopathien
o schwere Unterzuckerungen sind zu vermeiden
o antihypertensive Therapie hat einen hohen Stellenwert (RR < 140/85 mmHg)
o Sterblichkeit erhöht bei Kombination von Sulfonylharnstoffen mit Metformin

95
 schlecht eingestellte Diabetiker haben
(Spät-)Folgen des Diabetes mellitus eine verringerte Lebenserwartung!

z.B. Schlaganfall, Herzinfarkt, erektile Dysfunktion, diabetischer Fuß

außerdem: Gastroparese = Magen-Entleerungsstörung

Ursache
- erhöhte Glucosewerte sind Nährboden für Mikroorganismen  Infektionsgefahr (z.B. in
Harnwegen)
- Reaktion der Glucose mit körpereigenen Protein (= nichtenzymatische Glykierung,
Glykosylierung)
o Struktur- / Funktionsänderung der Proteine
o Bsp.: Reaktion mit Hb  HbA1c
 wichtiger Parameter bei Therapiekontrolle (Langzeitparameter): gibt
Blutzuckerverlauf von letzten 6 – 8 Wochen an
 Wert sollte < 6,5 % sein

o Folge: Proteine des Immunsystems geschädigt  Infektionsgefahr

96
 - Dyslipoproteinämie: gestörtes Verhältnis der Lipoproteinfraktionen im Blutserum, besonders
das Missverhältnis von HDL zu LDL
 unbehandelt: deutliche Verkürzung der Lebenserwartung

Mikroangiopathien
Erkrankung der kleinen Blutgefäße
- Glucose  Superoxid-Radikale  Schädigung der Zellen
- Kapillargefäße verstopfen  Ischämie (Minderdurchblutung oder Durchblutungsausfall)
- Folgen: Nephropathien (8%), Retinopathien (20%), Neuropathien

diabetische Nephropathien
- Sklerose (Vernarbung / Verdickung) der Glomerulusmembran
 Proteinurie, Hypertonie, fortschreitende Niereninsuffizienz
- Folge: Diabetiker werden später oft dialysepflichtig

Retinopathie
- Katarakt der Linse: Trübung durch Ablagerung von Glucose, Fructose, Sorbit in der Linse
 Wassereinstrom, Quellung
- Mikroaneurismen(Aneurismen = Auslappung von Gefäßen)und kapillare Gefäßverschlüsse der
Netzhaut Zerreißen von Gefäßen (lokale Blutungen)
- Hypoxie-bedingte Neubildung
o Körper steuert zerstörten Gefäßen entgegen: Gefäßneubildungen im Glaskörperraum
(Wachstumsfaktor wird ausgeschüttet, der Gefäße in Netzhaut wachsen lässt)
 Sichteinbußen (Sinneszellen haben keinen Platz mehr)  Erblindung möglich
o nachts Blutzucker ↓  Sympathikus ↑  Blutdruck ↑  Aufreißen von neu
entstandenen, noch instabilen Gefäßen
o Gefäßverengung  Sauerstoffversorgung ↓
- Netzhautablösungen

Neuropathien
- Taubheitsgefühl, nächtliche Wadenkrämpfe, Reflexausfälle, Kribbeln
- selten motorische Störungen (Muskelschwäche, Paresen)
- Entstehung durch nichtenzymatische Glykierung von körpereigenen Eiweißen und
Sorbitanreicherung: osmotische Zellschädigung, Verquellung
 Polyneuropathie
- Therapie mit: α-Liponsäure, Benfotiamin
- Therapie von neuropathischen Schmerzen mit: Amitriptylin, Carbamazepin, Gabapentin,
Pregabalin

Makroangiopathie≙„Arteriosklerose des Nicht-Diabetikers“

- Erkrankung der großen Blutgefäße
- durch Dyslipidämie
- Folgen: KHK, HI, Schlaganfall, Organversagen

ABBILDUNG 5: PATHOGENESE DER ARTERIOSKLEROSE UND DES HYPERTONUS BEI

TYP-2-DIABETIKERN
diabetischer Fuß
- Fuß ist sowieso am schlechtesten durchblutete Region des Körpers)

97
 - Durchblutungsstörungen und Neuropathien
 keine Empfindung  zu enge Schuhe / Kontakt mit heißem Wasser / …  mechanische
Reizung  Wunden / Infektionen
o Wundheilung ist durch Hypoxie verschlechtert  atrophische (Gewebsschwund),
geschwürige und gangröse Hautveränderungen und deren Komplikationen
- Komplikationen: Superinfektionen und Osteomyelitis
- Amputation des Fußes keine Seltenheit

Thrombose infolge Diabetes mellitus

 FFS: frei Fettsäuren
 RAGE: veränderte Proteine

Hypertonie und Diabetes: Was hat Angiotensin II mit Diabetes zu tun?

- Losartan (AT1-Antagonisten) reduziert die Diabetesinzidenzum 25% im Vergleich zu Atenolol
(β-Rezeptorblocker)
- Das Fettgewebe als Bindeglied:

 Fettgewebe setzt Angiotensin frei

 größtes endokrines Organ des Körpers

(kardio-) vaskuläre Ereignisse sind die Hauptursachen von Diabetikern (Typ-1 und Typ-2)

98
Stoffwechsel des Diabetikers im Überblick

99
Zusammenstellung der Berufe, für die sich Diabetiker nicht eignen

100
Metabolisches Syndrom
- Vorstufe des manifesten Typ-2-Diabetes
 Charakteristika: Adipositas, Hyperglykämie, Insulinresistenz, Hypertonie, Dyslipidämie
(Fettstoffwechselstörungen)
o Dyslipidämie: Cholesterinwerte nicht i.O.
 „tödliches Quartett“: Hyperinsulinismus, Hypertonie, Hyperlipoproteinämie, Adipositas
 Gicht- und Thromboseneigung
- Körper kompensiert zunächst, irgendwann überfordert
 am Anfang durch Umstellung der Gewohnheiten noch therapierbar

fördernde Substanzen und Umstände

Ursachen und Konsequenzen des metabolischen Syndroms

 viszerales Fett: Bauchfett

101
Therapieziele
- keine Einschränkung der Lebensqualität
- Prävention angiopathischer bzw. neuropathischer Komplikationen
o optimale Blutglucose-Einstellung (50% der gemessenen Werte sollten im Zielbereich,
80 – 140 mg/dL, liegen)
o HbA1C Wert so niedrig, wie ohne Auftreten schwerer Hypoglykämien möglich
- Prävention schwerer Hypoglykämien (erhöhen die Mortalität, deshalb heute HbA1C weniger streng
gehandhabt)
- Therapie begleitender Risikofaktoren (z.B. Blutfette, Hypertonie, …)

Antidiabetika
Insuline
- heute Verwendung von gentechnisch produziertem Humaninsulin und gentechnischen Analoga
o Variation meist am Ende der AS-Kette, da mittiger Teil für Interaktion mit Rezeptor
benötigt
o früher tierische Insuline genutzt (Schwein / Rind)
 Gefahren: Verunreinigungen, Antikörperbildung, Probleme bei der Standardisierung
 teuer, ethisch bedenklich (da Alternativen vorhanden)
o vor Gentechnik semisynthetische Gewinnung aus Schweineinsulin  Austausch 1 Aminosäure
- Vorteile von Analoga:
o besondere pharmkokinetische Eigenschaften
o rascher Wirkungseintritt
o kurze oder auch lange Wirkdauer
- nach Stärke der Initialwirkung, der Zeit bis zum Wirkungsmaximum und der Wirkungsdauer
unterscheidet man:
o kurz wirkende Insuline (Altinsulin, Normalinsulin, Bolusinsulin)
o besonders rasch und kurz wirksame Insuline
o Verzögerungsinsuline (Basalinsuline, Basisinsuline, Depotinsline)
o Intermediärinsuline: Wirkdauer < 24h
o Langzeitinsuline / Basalinsuline: Wirkdauer 24 – 36h

Lagerung: Kühlschrank: 2- 8°C, 3 Monate haltbar  vor Gebrauch erwärmen

Raumtemperatur: 6 Wochen haltbar

Wirkform: nur Dimere und Monomere können Unterhautfettgewebe wieder verlassen

Monomere sind Wirkform  müssen ins Blut

kurz wirkende Insuline = Altinsulin

Allgemein: ohne resorptionsverzögernde Zusätze (auch kein Zink)
Wirkungseintritt: nach 10 – 30 Minuten
Wirkungsmaximum: 1 – 3 Stunden nach Injektion
Wirkdauer: 5–8h

- Insuline bilden Hexamere  Umwandlung in Monomere (resorbierbar) benötigt Zeit

o Spritz-Ess-Abstand (30 Min) muss eingehalten werden!
o Flexibilität ↓
- Actrapid®, Insuman Rapid®

102
besonders rasch und kurz wirkende Insuline
- Bildung von Hexameren herabgesetzt Resorptionsgeschwindigkeit aus Subcutis erhöht
 maximale Plasmakonzentration wird schneller erreicht
o Spritz-Ess-Abstand entfällt (sind unmittelbar vor dem Essen applizierbar
- veränderte Aminosäuresequenz ( erschwerte Bildung von Hexameren)
o Insulin aspartat (NovoRapid®)
 Prolin-B28 Asparaginsäure (B-Kette)
o Insulin glulisin (Apidra®)
 Asparagin-B3 Lysin
 Lysin-B29 Glutaminsäure (beides in B-Kette  Fehler in Abb.)
o Insulin lispro (Humalog®, Liprolog®)
 Vertauschung der B-Ketten-AS 28&29: Pro-Lys Lys-Pro

keine stabilen Hexamere  schnellerer Übertritt in Blutbahn & kürzere Wirkdauer

Wirkbeginn nach ca. 10 min, Wirkmaximum nach ca. 1 – 1,5 Std
Wirkdauer: 2 – 5 Std

wichtig: man darf das Insulinmulekül nicht so verändern, dass…

- Wirkung nicht mehr möglich ist
- allergische Reaktionen entstehen(jede Abwandlung des Peptids macht es „körperfremder“ 
Aktivierung des Immunsystems?)
- proliferative Effekte beeinflusst werden  Gefahr der Tumorentstehung
o Bindung an IGF-Rezeptor?  Risiko für Mitogenität, Kanzerogenität
Zellkulturexperimente für lispro & glargin, in-vivo keine klinische Relevanz, physiologisch
überwiegt IGF-1 (viel affiner als Insulin)

103
Verzögerungsinsuline
- Resorptionsgeschwindigkeit ↓ (galenische Maßnahmen oder partialsynthetische Abwandlungen)
 Wirkdauer ↑
o galenische Maßnahmen:
 binden des Insulins an basische Eiweißkörper NPH
 längere, glattere Profile als Zn-Insuline
 notwendiges Lösen der Eiweißbindung führt zu Verzögerung im Abbau
 Insulin-Zink-Suspensionen
 erhöhte Zn-Konzentration verlangsamt Zerfall der Hexamere  Gleichmäßigkeit der
Verzögerung über Chargen hinweg nicht möglich u. große Schwankungen zw. den
Patienten
 heute obsolet
o chemische Maßnahmen
 Modifzierung des isoelektrischen Punkts (unmodifiziert: IEP bei 5,4)
 Verknüpfung mit lipophilen Strukturen
o Strukturabwandlung
 Austausch von Aminosäuren oder Bindung an Albumine / Fette

Intermediärinsuline
- NPH-Insulin = neutrales Protamin Hagedorn
o NPH = Protamin(sulfat), basisches Protein  Insulin an NPH gebunden
o mit Altinsulin mischbar  individuelle Zusammensetzung möglich
o Wirkbeginn ca. 45 – 60 Min
Höhepunkt bei ca. 4 – 6h
Wirkdauer 8 – 12h (in höheren Dosierungen bis zu 20 h) 2x tgl Gabe
Langzeitinsuline
- Insulin detemir (Levemir®)
o Lysin-29: Amidierung mit Myristinsäure (Fettsäure)  gute Bindung an Albumin
o Entfernung von Theronin-B30
- Insulin glargin (Lantus®)
o Austausch von AS & Verlängerung der B-Kette
 Asparagin-A21 Glycin
 C-Ende der B-Kette: 2 zusätzliche Arginin-Moleküle (ArgB31+32)
o gelöst in pH 4 beim Spritzen fällt es im Gewebe aus (s.c. Präzipitat)
- Insulin degludec (Tresiba®)
o ultralang wirksam (48h)  trotzdem 1x tgl spritzen
o letzte AS der B-Kette (Theronin-30) wurde entfernt 1 Glutaminsäure und 1 16-C-
Fettsäure angehängt (an Lysin-B29) Fettsäure bindet an Albumin im Blut
o Multihexamere

104
Dosierung von Insulin
- individuell und angepasst an Begleitmedikation, Grad an Insulinresistenz und Ernährung (Zeit,
Menge)
- subcutan
- Injektionsort wechseln (Vernarbung,

Fettumverteilung möglich)
o mögliche Orte  Fettgewebe
 Bauch, Oberschenkel
o Region nicht verändern wg. Resorption
- tägliche Dosis bei Typ 1
o Kinder: 0,8 – 1 I.E./kg
o Erwachsene: 30 – 70 I.E./kg
- tägliche Dosis bei Typ 2
o 30 – 45 I.E./kg

Nebenwirkung von Insulin

- Hypoglykämie (Überdosierung)
o Ausgleich durch kohlenhydratreiche Kost oder parenterale Zufuhr von Glucose
- allergische Reaktionen (bei nicht gut gereinigtem Insulin  früher) an der Einstichstelle
- Lipodystrophie (Fettumverteilung): an Injektionsstelle
- Gewichtszunahme

Interaktionen
- verminderte Wirkung durch: Chlorpromazin, Glucocorticoide, Nicotinsäurederivate,
Saluretika, Schilddrüsenhormone und Sympathomimetika
- verstärkte Wirkung durch: nicht β1-selektive β-Rezeptorblocker, Zytostatika vom
Cyclophosphamidtyp
o nicht β1-selektive β-Rezeptorblocker maskieren Symptome einer Hypoglykämie!
- Einfluss von Arzneistoffklassen auf die Insulindosis:

105
Injektion
- Insulinnadeln sind sehr klein und kurz
o Nadellänge muss auf Patienten abgestimmt sein
o bei richtiger Injektion merkt Patient nichts
-

106
orale Antidiabetika
- keine Injektion mehr nötig
- nur anwenden, wenn:
o kein Typ-1-Diabetes vorliegt
o diätische Maßnahmen sowie Gewichtsreduktion nicht ausreichen

Übersicht

α-Glucosidase-Inhibitoren
Anwendung: bei Typ 1 und Typ 2 möglich
Wirkmechanismus, Wirkungen:
- Hemmung der Glucosidase im Bürstensaum des DüDa
o spaltet Oligo- / Disaccharide zu Monosacchariden
o Resorption nur von Monosacchariden möglich
- Resorption von Kohlenhydraten wird verzögert Vermeidung von postprandialen
Blutzuckerspitzen (v.a. bei Typ 2)
- basaler Blutzuckerwert und Hb1Ac werden etwas gesenkt
- Hypoglykämie: Gabe von Glucose  direkte Aufnahme ins Blut, keine Spaltung nötig
Vorteile:
- keine Hyperinsulinämie
- keine Hypoglykämiegefahr
- evtl. zur Prophylaxe geeignet

107
Wirkstoffe UAW KI
Acarbose (Glucobay®) Blähungen, Diarrhöe chronische
- Pseudotetrasaccharid mit 15.000x (Polysaccharide werden erst im Darmerkrankungen
Affinität zum Enzym als Saccharose Kolon unter Gasbildung von (Verdauungs-,
- Resorption ca. 35% Bakterien abgebaut) Resorptionsstörungen, Ulzera,
- Hydrolyse durch Darmbakterien und → einschleichende Dosierung Stenosen)
Verdauungsenzyme verhindert GIT-Störungen
- Monotherapeutikum oder in
Kombination mit anderen oralen Anstieg von Leberenzymen
Antidiabetika
Miglitol (Diastabol®)
- Piperidin-Derivat
- Resorption: 60 – 90%
- UAW, KI, IA: s. Acarbose

Metformin (Glucophage®)
1. Wahl!
- Biguanid-Derivat
Wirkungen:
- dosisabhängie Senkung des Blutzuckerspiegels
o Wirkung jedoch nur beim Diabetiker, nicht beim Gesunden!
o nur bei Restproduktion von Insulin wirklich wirksam Typ 2
- HbA1c ↓ umd 1 – 2%
- KEINE Freisetzung von Insulin aus B-Zellen! Hypoglykämie selten (in Kombination mit Alkohol etc.)
- HDL ↑, VLDL ↓, LDL ↓, Cholesterol ↓, Triglyceride ↓
- keine Gewichtszunahme
- antithombotisch durch Hemmung des Plasminogenaktivator-Inhibitor-1
Wirkungsmechanismus:
- Aufnahme in Leberzelle (als Kation) teilweise Blockade der Atmungskette
o oxidative Phosphorylierung ↓ AMP ↑Hemmung der Adenylylcyclase ↓
Bereitstellung von cAMP für Glucagon-induzierte hepatische Glucoseproduktion
 Hemmung der hepatischen Gluconeogenese und Glykogenolyse
 verbesserte Glucoseverwertung in peripheren Geweben (GLUT 2 ↑)
 Hemmung der intestinalen Glucoseabsorption (d.h. im GIT)
o Stimulation der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK) cAMP ↓
- Überdosierung: komplette Blockade der Atmungskette in Darm und Leber ATP ↓
o anaerober Abbau von Glucose Lactatacidose! (Durchfall)
- Verstärkung der Insulinbindung an dessen Rezeptor und Eingriff in Postrezeptoreffekte
o Translokation von Glucose-Transportern GLUT 4, gesteigerte Aktivität der
Transporter in Zellmembran
o vermehrt Bildung von Pyruvat aus Glycerol-3-P Glycerol-3-P fehlt für
Triglyceridsynthese Triglyceride ↓

108
Kinetik: Indikation: IA:
- Bioverfügbarkeit: 50 – 60% - erleichtert v.a. Abnahmen - verminderte Wirkung durch
- HWZ = 3h bei Typ-2b Glucocorticoide, Saluretika,
- in Kombination anwendbar Schilddrüsenhormone und
Sympathomimetika
UAW: KI:
- GIT-Störungen und Lactatazidose - Niereninsuffizienz
- metallischer Geschmack - (Prae-)Coma diabeticum
- allergische Hautreaktionen - Leberschäden, Alkoholismus
- Störungen in der Hämatopoese (Hemmung der - Schwangerschaft / Stillzeit
Resorption von Vit. B12 und Folsäure)

 Fazit: insgesamt gesehen das beste orale Antidiabetikum

Insulinotrope orale Antidiabetika
- verbessern Ansprechbarkeit auf physiologische Glucosereize  verbesserte
Insulinfreisetzung aus den B-Zellen
 nur bei Restproduktion von Insulin wirksam
- erst nach bestimmter Zeit erneute Insulinfreisetzung durch Insulinotrope Antidiabetika
möglich
 B-Zellen nur in Abständen stimulierbar
Wirkmechanismus:
- Bindung an SUR1  greifen an KATP-Kanal an  Blockade führt zur Depolarisation, Ca2+- und
dann Insulinfreisetzung
- Glucose-unabhängige Wirkung

109
Sulfonylharnstoffe
- maximale Plasmakonzentration nach 1 – 6h
o längere HWZ als Wirkzeiten an Beta-Zellen

Wirkstoffe UAW KI
Tolbutamid (a.H.) - GIT-Störungen - D. mellitus Typ 1
Gliclazid - Allergien - (Prae-)Coma diabeticum
Gliquidon - Leuko-/Thrombozytopenie - schwere
Glibornurid - Hypoglykämien ! Nierenfunktionsstörung
Glibenclamid - Appetit ↑  - Schwangerschaft / Stillzeit
Glimepirid Gewichtszunahme

Glinide: Sulfonylharnstoff-Analoga(nicht chemisch gesehen, „nur“ ebenfalls KATP-Blocker)

- raschere Resorption als Sulfonylharnstoffe  schnellerer Wirkeintritt (Einnahme kurz vor den
Hauptmahlzeiten)
- kürzere Wirkdauer (schnellere Elimination)
- Senkung des postprandialen Blutglucosespiegels
- wenig Einfluss auf Nüchternblutglucose

Wirkstoffe UAW KI
Nateglinid (STARLIX®) s.o. s.o.
Repaglinid (NovoNorm®)
Zwischenfazit

110
 - Wirkung auf das metabolische Syndrom bei Typ-II:

PPARγ-Aktivatoren = Insulin-Sensitizer (Glitazone, Thiazolinidindione)

PPARγ = γ-Subtyp des Peroxismal Proliferator Acitvated Receptor
Wirkung: verringern Insulinresistenz, verbessern Insulin-Wirkung
Wirkmechanismus:
- Stimulation von PPARγ
- PPARγ bildet mit RXR (Retinsäurerezeptor) ein Dimer  PPRE
- PPRE interagiert als Transkriptionsfaktor mit DNA  reguliert Bildung von Proteinen
o Differenzierung von Fettzellen
o Lipogenese ↑
o Glucose- / Fettsäureaufnahme ↑
o hepatische Gluconeogenese ↓
o Glykolyse ↑
- Ergebnisse:
o Nüchternblutzuckerwert ↓
o HbA1c-Wert ↓
o Triglyceride, freie Fettsäuren ↓
o HDL ↑

Pioglitazon (Actos®)
UAW KI Besonderheiten
- Flüssigkeitsretention Lebererkrankungen Abschwächung der
- ↑ Appetit  Gewichtszunahme Herzinsuffizienz Wirkungdurch orale
- Anämie Kontrazeptiva
- Fettstoffwechselstörungen
- Leberfunktionsstörungen gute Resorption, hohe PPB

Rosiglitazon
- a.H. wegen Leberschädigung
Inkretinwirkung imitierende oder verstärkende Antidiabetika
Inkretine:
- Hormone aus dem Darm

111
 o GIP = Gastric Inhibitory Peptide
 in der Therapie keine Bedeutung
o GLP-1 = Glucagon-like Peptide 1
 wird nach der Mahlzeit vom Dünndarm abgegeben (Sekretion aus L-Zellen)
 K+ ↑: Depolarisation
- glucoseabhängige Wirkungen:
o Insulinsekretion ↑ (keine Hypoglykämien)
o Energieumsatz ↑
o Glucagonkonz. ↓
o endogene Glucoseproduktion ↓
o Appetit ↓, Magenentleerungszeit ↑ (Blutzuckerspiegel steigt weniger stark an)
- Diabetiker: verminderte Freisetzung an Inkretinen
Problem bei GLP-1: kurze Wirkdauer (t½ ca. 2 Min)  nicht als Medikament geeignet
 daher Einsatz von:
o Inkretin-Mimetika: wirken länger als GLP-1
o Inkretin-Enhancer: Enzymhemmstoffe, die den GLP-1-Abbau blockieren, bevor es
systemisch wirken kann (Inaktivierung durch die Dipeptidyl-Peptidase IV, DPP-4)

Inkretin-Mimetika
- Einsatz bei Typ-2-Diabetikern
- keine orale Gabe!  Peptide (würden im GIT zersetzt werden)

Wirkstoffe UAW KI
Exenatid (Byetta®) - GIT-Beschwerden Schwangerschaft /
- Super-Agonist - Kopfschmerzen Stillzeit
- Exendin-4 in Speichel nordamerikanischer - Nervosität
Krustenechse entdeckt
- GLP-1-Rezeptor-Agonist  GLP-1-ähnliche
Effekte, jedoch längere HWZ IA
- Vermittlung der Wirkung von cAMP BV von Lovastatin und
und/oder anderen intrazellulären Paracetamol ↓
Signalbahnen
↓ Resorption von
Liraglutid (Victoza®) Kontrazeptiva,
- GLP-1-Analogon Antibiotika
- Wirkdauer 24h
Albiglutid (Eperzan®)
- GLP-1-Agonist
- an humanes Albumin gebunden  lange HWZ (1x wöchentliche s.c.-Gabe)

DPP-4-Inhibitoren = Gliptine
DPP-4 = Dipeptidyl-Peptidase-4
- Einsatz bei Typ-2-Diabetikern
- oft in Kombination mit Metformin (Janumet® = Sitagliptin + Metformin) oder einem Glitazon
Wirkmechanismus:
- Hemmung der DPP-4  GLP-1- und GIP-Abbau wird verhindert (Wirkungsverlängerung)
- Wirkung abhängig von vorhandener GLP-1-/GIP-Konzentration!

112
Wirkstoffe UAW KI
Sitagliptin (Januvia®) - Kopfschmerzen, Schwindel Schwangerschaft / Stillzeit
- keine Gewichtszunahme - Obstipation
- Plasmahalbwertszeit 12h
Vildagliptin (Galvus®)
Linagliptin (Trajenta®)
Saxagliptin (Onglyza®)

Vergleich von Inhibitoren und Agonisten

GLP-1 Rezeptor-Agonisten DPP IV Inhibitoren

 Injektion erforderlich (Peptid)  oral anwendbar
 selektiv auf GLP-1 Rezeptor  unspezifische Angriffspunkte
 stärkere Blutzuckersenkung  Schwächere Wirkung
 NW-Profil klar (GI: Übelkeit, Erbrechen)  nur so viel GLP-1 kann wirken, wie
der Patient selbst bildet
 NW-Profil unklar

SGLT 2-Hemmer
SGLT: sodium-glucose linked transporter
Wirkungen:
- vermehrte Ausscheidung von Glucose im Urin (Insulin-unabhängig!)
- Gewichtsverlust (bis zu 300 kcal/d weniger)
- Blutdruck ↓
Wirkmechanismus:
- Hemmung von SGLT-2: Glucoserückresorption ↓
- Na+-Rückresorption wird auch behindert
o jedoch unproblematisch, da genug Na+ über die Nahrung aufgenommen wird
- SGLT-1 auch im Tubulus (allerdings nur 10% Anteil an SGLT im Tubulus)  immer kleine
Rückresorption von Glucose
 keine Hypoglykämiegefahr

113
Wirkstoffe UAW
Dapaglifozin (FORXIGA®) - Blasen-/Nierenentzündung (viel Glucose im Urin  Bakterien
- Zulassung im Nov. 2012 lieben Glucose!)
Canaglifozin(Invokana®) - erhöhtes Risiko für Brust- und Blasenkrebs
- Zulassung im März 2014 - Leberschäden?
Empaglifozin (Jardiance®)

114
Leitlinien zur Therapie
- Diät immer erforderlich
 kann u.U. sogar bei Typ-2-Diabetikern die Medikamenteneinnahme ersetzen
- Zuckeraustauschstoffe haben keinen Vorteil gegenüber Saccharose
- Verlaufskontrolle durch Messung des HbA1c- und Blutzuckerwerts nötig

1. Wahl an Therapie:
o Typ 1: Insulin
o Typ 2: Metformin  Typ 2 immer Diät!
physiologische Insulinsekretion:
0.5 – 1 IE / Stunde + 1 – 3IE / 1BE
Therapieschemata
konventionelle Insulintherapie (CT)
- Kombinationsinsulin (Verzögerungs- und Altinsulin)
- Gabe 30 Min. vor Frühstück und Abendessen
- strenges Einhalten der Uhrzeiten für Applikation und Mahlzeit und der Kohlenhydratmenge
 Diätplan!!!
- Zwischenmahlzeiten erforderlich

intensivierte konventionelle Therapie (ICT)

- Basis-Bolus-Therapie: 1 – 3x Applikation von Verzögerungsinsulin (Basal)
- zusätzlich vor jeder Hauptmahlzeit Gabe von rasch wirkendem Insulin (Bolus)
- mehrmals tgl. Blutzuckermessung nötig  Dosierung entsprechend des Wertes bzw. der
Nahrungsmenge
- Problem: schwierige Schulung, hohe Eigenverantwortlichkeit
 heutiger Standard
basaler Insulinbedarf: Muskeln haben
kontinuierliche subkutane Insulin-Infusion (CSII) insulinabhängige Glucosetransporter
- „Insulinpumpe“ mit schnell wirkendem Insulin
- sorgt für „Grundinsulinspiegel“
- bei Mahlzeiten muss „dazudosiert“ werden
- hohe Betreuungsintensität und Kosten  nur in „Extremfällen“:
o nächtliche Hypoglykämien
o Kinder (Angst vor Spritzen)
o Schwangerschaft

Typ-1 Typ-2a Typ-2b

Acarbose  unterstützend in  Monotherapie oder in Kombination

Kombination mit Insulin
Metformin  Mittel 1. Wahl

Insulinotrope  Anwendung  im Spätstadium mit

Antidiabetika anderen blutzucker-
senkenden Pharmaka
Glitazone  Monotherapie oder in Kombination

Komplikationen
Alkohol
- NAD+ wird als Coenzym für Alkoholabbau benötigt  jedoch wichtig für Gluconeogenese
- Gefahr einer Hypogylkämie

115
Coma diabeticum
- schwerste Form der Stoffwechselentgleisung
- extreme Glucosevewertungsstörung durch Insulinmangel
- ketoazidotisches Koma (v.a. Typ-1-Diabetiker)
o keine Glucose vorhanden  Eiweiß-, Fettabbau
o Bildung einer Ketoazidose durch begrenzte Oxidation der Fettsäuren  Bildung von
Ketonen
o tiefe Atmung des Patienten: Azidose soll ausgeglichen werden (Atem riecht nach
Aceton!)
- hyperosmolares Koma (Typ-2-Diabetiker)
o Insulin reicht noch aus, um Ketonkörperbildung zu verhindern  keine Ketoazidose
o Blutzuckerwert: > 6 g/L  Glukoseausscheidung über Urin, Polyurie (durch
osmotischen Druck), Nierenversagen möglich
o Entwicklung häufig über Prodromalstadium (= Präkoma): Appetitlosigkeit, Übelkeit,
Erbrechen, Muskelschwäche, Schläfrigkeit

Lactatacidose
- pH-Wert des Blutes fällt stark ab (Milchsäuregehalt ↑)
- Mechanismus
o Blockade der Atmungskette ATP-Bildung↓
o Glucose wird in Glykolyse anaerob abgebaut Endprodukt: Lactat ↑↑
 u.a. lebensgefährliche NW von Metformin
o gesteigerte Glykolyse: mehr Brenztraubensäure (Pyruvat) fällt an  Reduktion zu
Milchsäure  keine übliche Verwertung mehr zu Glucose möglich
- Leber kann Lactat bis zu gewissem Grad abbauen
- Folgen: Nierenversagen, Schock

„Dead in Bed“-Syndrom
- plötzlicher, unerwarteter Tod im Schlaf (von sonst gesunden Typ 1-Diabetikern)
- Pathogenese unklar
- Todesursachen?!: Hypoglykämie, autonome kardiale Neuropathie, Herzrhythmusstörungen

„Honeymoon-Phase“
- vorübergehende Regeneration der Insulinproduktion bei Typ 1
- kurzzeitige Wirkungen: ↓Insulinbedarf des Körpers, β-Zellen erholen sich und arbeiten
zunächst wieder

„Dawn-Syndrom“
- Blutzuckeranstieg in frühen Morgenstunden Insulinbedarf↑
- Ursache: relativer Insulinmange durch nächtliche Ausschüttung von Glucocorticoiden,
Wachstumshormonen etc.

Behandlung des Typ-1-Diabetes

 Diät: 50% der Kalorien mit Kohlenhydraten, 35% mit Fett, 15% mit Proteinen
 Kohlenhydrat:
 Insulinauswahl und Zeitpunkt der Anwendung
 Applikationsstellen für Insulin (Bauch,Oberarm, Hüftpartie, Oberschenkel)
 Kontrolle der Blutglukose
 Insulin in speziellen Situationen (nicht Typ-1):

116
  Schwangerschaft
 Schwere Infektionen (vorrübergehend)
 Koma

Behandlung des Typ-2-Diabetes

Therapieziele für Blutzuckereinstellung bei Typ 2
 Blutglukose (kapillär)
 Nüchtern < 100 mg/dL 5,5 mmol/L
 Postprandial < 135 mg/dL 7,5 mmol/L
 HbA1C< 6,5%
 es wurden schon Werte bis 18% ermittelt
 Postprandiale Hyperglykämie muss abgefangen werden:

Therapieabfolge

HbA1C
 Glukose lagert sich an Proteine an (Amadori-Umlagerung) Schäden, da Proteine nicht mehr
funktionieren
 Glykierung!
 NICHT Glykosylierung, da die Bildung von HbA1c ohne Beteiligung von Enzymen erfolgt
 HbA1: Hämoglobin mit Zuckern  verschiedene Produkte entstehen
 HbA1c: stabiles Produkt einer Kopplung von Glukose an das N-terminale Valin der β-Kette
des Hämoglobins

117
  Marker dafür, wie sehr andere Proteine durch Glukose im Körper geschädigt werden
 „Erinnerungswert“: Erythrozytenlebensdauer 120 Tage
 Verhinderung einer Nephropathie, wenn < 7,5 – 8%
 Falschwerte:
 zu niedrig bei:
 Leberzirrhose
 Blutverluste (akut und chronisch)
 hämolytische Anämie
 zu hoch:
 Erythrozyten-Überalterung (z.B. Fe-Mangel)
 nur angewandt bei ca. 40%
 Ziel:
 HbA1C≤ 6,5%
 aggressive Therapie kann zu kurzfristigen Hypoglykämien führen
 heute nicht mehr so aggressive Therapie

 weitere Erniedrigung des HbA1C hat zu kardiovaskulären Problemen geführt mit erhöhter
Mortalität
 20 mal tägliches Spritzen von Insulin  HbA1C-Wert geht runter (ca. 1%)  Pumpen daher
sinnvoll

118
Nachbereitung
Schwangerschaft
 Probleme
 schlechte Stoffwechseleinstellung in der Frühschwangerschaft  erhöhtes Risiko von schweren
Fehlbildungen des Kindes
 hoher HbA1c-Wert  eine erhöhte Häufigkeit an Fehlgeburten
 Riskio der Frühgeburt
 zu groß werdende Kinder (durch zu viel Glukose ist Stoffwechsel angeregt und Insulin macht anabole
Effekte)  Komplikationen bei Geburt
 Während der gesamten Schwangerschaft ist eine möglichst normnahe Blutzucker-Einstellung nötig, um die
postpartale Morbidität der Neugeborenen (z.B. Hypoglycämie, Makrosomie, Lungenunreife) möglichst gering zu
halten
Typ 1
 Therapieschema: intensivierte Insulintherapie oder eine Insulinpumpentherapie
 intensive Betreuung
Typ 2
 Umstellung in Schwangerschaft auf Insulin
 Metformin: nicht in Schwangerschaft
 Sulfonylharnstoffe: nicht in Schwangerschaft  bei Kind wird auch Insulinfreisetzung stimuliert
 Glindine: nicht in Schwangerschaft
 Glitazone?
 Exenatid (Inkretin-Mimetikum): nicht in Schwangerschaft oder Stillzeit
 Sitagliptin (Inkretin-Enhancer): nicht während Schwangerschaft (reproduktionstoxische Effekte) und Stillzeit

Insulin als Dopingmittel

 Insulin wirkt zweifach:
 Bei Bodybuildern unterstützt es den Einsatz von Anabolika wie Testosteron oder Wachtumshormon,
indem es den Muskelzuwachs konsolidiert. Die Steroide bewirken das Dickenwachstum der Zellen und
Insulin verhindert, dass die gewonnene Masse wieder abgebaut wird.
 Bei Mittelstrecklern und anderen Bahnläufern unterstützt es die Kraftausdauer und Ausdauer durch
vermehrte Einlagerung von Glykogen in die Muskeln. Um das zu erreichen, muss man Insulin und
Glucose gleichzeitig mit Hilfe einer Infusion intravenös verabreichen.
 Insulin steht seit 1998 auf der Dopingliste des IOC.

Insulinlagerung
 Kühlschrank: zwei bis acht Grad Celsius  nicht einfrieren  nicht mehr wirksam
 Insulinpräparate, die angebrochen sind und sich in Gebrauch befinden, werden nicht mehr im Kühlschrank,
sondern bei Raumtemperatur (unter 35 Grad Celsius) vor Sonnenlicht geschützt aufbewahrt
 Gebrauch dann 4-6 Wochen möglich
 weitere Störfaktoren: Hitze über 40°C  Wirkungsabnahme
Licht
Mischbarkeit
 Verzögerungsinsuline: Glargin: pH-Wert eingestellt  nicht mischen
 Insulinglulisin + NPH-Insulin: möglich
 Altinsulin + NPH-Insulin: möglich
 Insulindetermir: nicht mischbar mit anderen Insulinen
 Glitazone + Insulin  NW Herzinsuffizienz

Praktikumsaufgabe
 Einstellung eines Typ-I-Diabetikers auf seinen speziellen Eßgewohnheiten
 Übertragung in die Praxis nicht so leicht möglich  Einstellung in speziellen Kliniken
 Beeinflussung des Blutzuckerspiegels durch: Stress, die Einstichstelle (Dystrophie, Durchblutung), Alkohol,
Medikamente, physische Aktivität, Körpergewicht, Alter, Tagesrhythmik (frühmorgen ca. 20% erhöhter Bedarf)
 diese Faktoren berücksichtigt das Programm nur bedingt

119
Blutdruck
Herz- Kreislauf- System
- funktionelle Einheit
- Blut als Transportmittel
- Gefäße als Transportwege
- Herz als Pumpe
- nervale, hormonale und endotheliale Steuerung

Aufbau

- Prozentzahlen beziehen sich auf das

Herzminutenvolumen
- kleiner Lungenkreislauf:
Niederdrucksystem 5-25 mmHg
- großer Körperkreislauf:
Hochdrucksystem ~ 100 mmHg

Blutdruck
- Zusammensetzung aus Herzzeitvolumen (HZV) und peripherem Strömungswiderstand
- Änderung des Blutdrucks durch Änderung des HZV oder des Strömungswiderstands
- HZV Abnahme  Blutdruck ↓
Zunahme  Blutdruck ↑
- totaler peripherer Widerstand Abnahme  Blutdruck ↓
Zunahme  Blutdruck ↑

120
Blutdruckregulation
- neben regionalen Mechanismen der Blutdruckregulation für einzelne Organe, gibt es ein
globales System
 Einstellung eines adäquaten Herzzeitvolumens
 Sicherstellung eines ausreichenden Perfusionsdruck für alle Organe
 unter Beteiligung der Niere Konstanthaltung des Blutvolumens
- das Kreislaufsystem wird auf 3 Ebenen vom ZNS kontrolliert
 medulläre Kreislaufzentren  Vasomotorenzentrum (steuert Aktivität der vasokons-triktorischen
Sympathikusfasern, steigert über symp. Efferenzen Herzfrequenz)
 Hypothalamus: ergotrophe (leistungssteigernd) und tropotrophe (Wachstum & Ernährung) Zonen
 Cortex: z.B. Reizung Motorcortex

Kreislaufzentrum
- Medulla oblongata
o Vasomotorenzentrum und inhibitorisches Zentrum
o Stimulation des Vasomotorenzentrums: Sympathikus ↑, HZV ↑, peripherer
Widerstand ↑
o Stimulation des inhibitorischen Zentrums: HZV ↓, peripherer Widerstand ↓
o Einfluss auf arteriellen Blutdruck, Atmung und Magen-Darm-Trakt (viele Einzelreflexe
mit spezifischen efferenten und afferenten Neuronen)
- Hypothalamus
o Anpassung an allgemeine Lage des Körpers (ergotrope oder trophotrope Lage)

lokale Regulationsmechanismen: Endothelin-System

- Freisetzung von Endothelin bei Ischämie(Minderdurchblutung)oder Hypoxie (O2-Mangelversorgung)
- 10x stärker vasokonstriktorisch als Angiotensin II
- Bildung
o Transkription der mRNA Synthese von Endothelin-1

Endothelin-Conversions-Enzym (ECE)
 Endothelin-1

o ETA- und ETB-Rezeptoren

 ETA
Präproendothelin  glatte Muskelzellen, Kardiomyozyten
Proendothelin
 Endothelin-1: hohe Affinität
 Stimulation führt zu G-Protein-vermittelter Phospholipase-C-
Aktivierung
IP3-Freisetzung, Ca2+↑ Vasokonstriktion
 ETB
 Endothelzellen (ZNS, GIT)
 Signaltransduktion durch Gi-Proteine
- Bosentan (Tracleer®): ET-Rezeptor-Antagonist (orphan drug) Indikation: pulmonale
arterielle Hypertonie

globale Regulationsmechanismen
- kurzfristige Regulationsmechanismen: innerhalb von ein paar Sekunden
o Barorezeptorreflex
o Reflexe kardialer Dehnungsrezeptoren

121
 o Chemorezeptorreflex
o Nor-/Adrenalinwirkung
- mittelfristige Regulationsmechanismen: innerhalb von Minuten bis Stunden
o RAA-System
- langfristige Regulationsmechanismen: innerhalb von Tagen
o ADH-System
o Aldosteron-System

kurzfristige Regulation
BAROREZEPTOR-REFLEX
- Barorezeptoren = Pressosensoren
- Lokalisation: im Hochdrucksystem im Aortenbogen (Nervengeflecht) und im Karotissinus
(Gabelung der Halsschlagader)
- Wirkung nur einige Minuten
- messen NICHT absoluten Blutdruck-Wert, nur Druck/Zeit-Verlauf

messen arteriellen Blutdruck und seine Veränderungen Information wird an Medulla oblongata
gesendet
- Blutdruck↑
o Aktivierung des Parasympathikus
o neg. chronotrop Herzfrequenz↓
o Dilatation der Widerstandsgefäße
- Blutdruck↓
o Hemmung des Parasympathikus
o pos. chronotrop Herzfrequenz↑
o Kontraktion der Widerstandsgefäße
 Beeinflussung des RR über Regulation der Herztätigkeit und der Gefäßweite

DEHNUNGSREZEPTOR-REFLEX
- Mechanorezeptoren
- Lokalisation: im Niederdrucksystem Vorhöfe, Kammern, Venen
- registrieren Dehnung des Gewebes Informationen werden an Medulla oblongata
weitergeleitet  Aktivierung Parasympathikus
- blutdruckregulatorische Reflexbögen
o Vorhofdehnungsreflex
 Dehnung sekretiert ANP  Hemmung ADH etc.
o Gauer-Henry-Reflex
 keine Dehnung (Blutdruckabfall), hoher osmotischer Druck sekretiert ADH (s. S.125)
 B-Sensoren (Spannungsrezeptoren)
o Bainbridge-Reflex
 steigendes Blutvolumen Frequenzsteigerung (Tachykardie)
 A-Sensoren (Dehnungsrezeptoren)
ANP = atriales natriuretisches Peptid
- Bildung in Myozyten (Herzmuskelzellen)
- Freisetzung: bei verstärkter Dehnung der Vorhöfe aus den Kardiomyozten
- Wirkungen
o Vasodilatation
o Na+-Elimination (Wasser wandert hinterher) Diurese
o funktioneller RAAS-Gegenspieler „Vorhof voll  Blase voll“

122
  ↓ADH-Freisetzung
 ↓Aldosteron-Freisetzung
 ↓Renin-Synthese, -Freisetzung
 GFR ↑, renale Na+- und H2O-Ausscheidung ↑
- brain natriuretic peptide (BNP)
o Bildung in Myozyten (Herzmuskelzellen)
o Wirkungen wie ANP
o Marker bei HI Verlaufskontrolle

CHEMOZEPTOR-REFLEXE
- Lokalisation: im Hochdrucksystem Aortenbogen, Karotissinus (wie Barorezeptoren!)
- registrieren Änderungen von…
o pO2
o pCO2
o pH-Wert
- Informaionen werden an Medulla oblongata geleitet
- Minderversorgung Blutdruck↑
- wichtig für niedrigen Blutdruckbereich

WIRKUNG VON NORADRENALIN & ADRENALIN

- Sympathikus wichtig für Blutdruckregulation
o Parasympathikus wirkt nur über ↓Herzfrequenz
- Adrenalin (Epinephrin) Blutdruck↑
o Vasodilatation + -konstriktion
o pos. inotrop (Kontraktilität↑)
o pos. chronotrop (Frequenz ↑)
- NA (Norepinephrin) Blutdruck↑
o Vasokonstriktion
o neg. chronotrop (Frequenz↓)

- über α1-Rezeptoren in Gefäßwänden Engstellung arterieller Widerstandsgefäße  Vasokonstriktion

o vasokonstriktorische Fasern eigentliche ausführende Organe der kurzfristigen RR-Regulation:
bilden efferente Schenkel der o.g. Reflexbögen (s. Dehnungsrezeptoren)
- über β1 am Herzen: Herzfrequenz ↑, Herzzeitvolumen ↑, RR ↑ (Sympathikusfasern erreichen alle
Bereiche des Herzmuskels  präganglionäre Neurone in Seitenhörnern des Rückenmarks)

123
mittelfristige Regulation

RAAS = RENIN-ANGIOTENSIN-ALDOSTERON-SYSTEM

Angiotensin 2 geht
an AT1- Rezeptor!!!
Renin
- Protease
- schneidet Angiotensinogen  Angiotensin I
- gebildet in Niere (juxtaglomerul. Zellen)

124
 - Freisetzung bei…
o ↓ Nierendurchblutung (Blutdruckabfall, …)
o ↓ Na+-Konzentration (Plasma)
o Hypovolämie
o β1-Aktivierung

Angiotensin I
- deutlich schwächer vasokonstriktorisch wirksam als Angiotensin II
- Umwandlung zu Angiotensin II durch ACE

Angiotensin II
- mittelfristige Wirkung: Vasokonstriktion
o peripherer Widerstand ↑
o Blutdruck ↑
- langfristige Wirkung über Aldosteron
o ADH-Freisetzung im Hypothalamus ↑  vermehrte H2O-Rückresorption
o Aldosteron-Ausschüttung ↑  Na+-Rückresorption im Tubulus ↑
- in atriale Umbauprozesse („strukturelles Remodelling“) involviert
o Hypertrophie  Leistungsfähigkeit eingeschränkt
o kann Reninfreisetzung senken (negativer Feedback)

langfristige Regulation
ADH-SYSTEM
- ADH = Adiuretin = antidiuretisches Hormon = Vasopressin
- Peptidhormon des Hypothalamus
o Hypophysenhinterlappen-Hormon (Neurohypophyse)
- Freisetzung über hypothalamische Osmorezeptoren und kardiale Dehnungsrezeptoren
- V1-Rezeptor (Gq): sorgt für Vasokonstriktion in Haut und Skelettmuskel („Vasopressin“)
Blutdruck↑ (allerdings nur bei sehr hohen Dosen ADH)
- V2-Rezeptoren (Gs) (Sammelrohre der Niere)
o Aktivierung Einbau von Aquaporinen (Wasserretention)
- Freisetzung reguliert über hypothalamische Osmorezeptoren und kardiale
Dehnungsrezeptoren
o Henry-Gauer-Reflex:keine Dehnung (Blutdruckabfall), hoher osmotischer Druck
H2O-Retention
- ADH ist beteiligt an:
o Regulation der Freisetzung des ACTH (Adrenocorticotropes Hormon, Stresshormon)
o Trinkverhalten (Durstgefühl)
o Gedächtnis- und Lernleistungen

125
Diabetes insipidus (centralis/renalis)
- centralis: keine Bildung von ADH
- renalis: unzureichendes Ansprechen auf ADH (keine V-Rezeptoren)
- Folge: sehr starke Diurese bis zu 14L am Tag trinken

ALDOSTERON-SYSTEM („SALZSPARHORMON“)
- Steroid-Hormon (Mineralcorticoid), Bildung in NNR
- Freisetzung wird durch Angiotensin II stimuliert
- Wirkungen
o ↑Na+-Rückresorption (tubulär) K-Ausscheidung ↑Wasserrückresorption↑
(Blutvolumen↑)
o ↑Empfindlichkeit der glatten Gefäßmuskulatur
langfristig ↑Blutdruck

Hypertonie
- Bluthochdruck: anhaltende Steigerung des arteriellen Blutdrucks

Pathophysiologie
- Ursachen
o erhöhtes HZV (v.a. Jüngere)
o erhöhter peripherer Widerstand (v.a. Ältere)
o Kombination aus beidem
o auch isolierte Erhöhung des systolischen Blutdrucks möglich

Hypertonie-Folgen
- länger andauernder erhöhter Gefäßwiderstand setzt Wachstumsfaktoren frei
o z.B. PDGF = platelet derived growth factor
o Verdickung von Intima und Media
 zusätzliche Widerstandserhöhung  kann nicht mehr entspannen
- Arteriosklerose  Schlaganfall, KHK, Linksherzhypertrophie, HI
- Niereninsuffizienz

Hypertonieformen
- primäre = essentielle Hypertonie: idiopatisch= ohne bekannte Ursache
o Ursachen bisher unbekannt (vermutlich familiäre Belastung, Bewegungsmangel,
Stress, Übergewicht, …)
- sekundäre: pathologische Organveränderungen
o renal
 renovaskulär: Stenosierung der Nierenarterie
 renoparenchymal: durch Nierenentzündungen o.ä.
o endokrin
o kardiovaskulär
o neurogen: durch Erkrankungen des ZNS, Vergiftungen (CO, Schwermetalle)
o medikamenten-induziert

126
 Blutdruckbereiche
Klassifikation systol. [mmHg] diastol. [mmHg] - hoch-normaler Blutdruck muss
Optimal <120 <80 nicht zwingend therapiert
Normal <130 <85
+ 10 werden
+5
Hoch-normal 130-139 85-89 - für Diabetiker, Schwangere, Alte,
Schweregrad 1 140-159 90-99 nierenkranke, dicke Menschen
Schweregrad 2 160-179 100-109 gelten andere Richtwerte!
Schweregrad 3 >180 >110
Zielblutdruck: unter 140 zu 90,
Diabetiker: 140 zu 85

nicht-medikamentöse Therapiemaßnahmen
- Rauchentwöhnung
- Alkoholkonsum senken / einstellen (< 30 g/d)
- mehr körperliche Bewegung
- Abbau von Stress (guter Schlaf, …)
- verringerte NaCl-Zufuhr
- Gewichtsreduktion (optimal: BMI 19 – 25)
- Behandlung eines möglichen Diabetes mellitus
- neuere operative Verfahren
o Verödung des Sympathikusnervs in die Niere effektive Blutdrucksenkung, nur bei
therapieresistentem Blutdruck über 160, nur wenige Kliniken machen das
o Stimulierung des Barorezeptorreflexes weniger körpereigene Blutdruckerhöhung
allgemein:
- Therapieüberwachung: regelmäßige Blutdruckmessungen und Erfassen von NW

pharmakologische Behandlung der Hypertonie

- Mittel der 1. Wahl: β-Blocker, ACE-Hemmer, AT1-Blocker, Diuretika, Ca-Antagonisten
- Ziele
o systolischer Blutdruck < 140 mmHg
o diastolischer blutdruck < 90mmHg
o langsame Blutdrucksenkung (schneller Abfall wird schlecht toleriert  Ischämien)
o möglichst niedrige Dosis  wenig UAW

- Übersicht der Kombinationsmöglichkeiten:

ROT = NICHT kombinieren

Leitlinie (WHO): mit 1 WS starten Dosis

steigernniedrig dosiert ein zweiter dazu von
zweitem Dosis steigern Dreierkombi

Clonidin und Moxonidin (wie BHT920) nicht in

Leitlinie enthalten

- weitere KI
o β-Blocker + Verapamil / Diltiazem (Ca2+-Kanal-Blocker)
o Aliskiren(direkter Renin-Inhibitor) + ACE-Hemmer / Sartane

127
Angriffsorte der Pharmaka

Diuretika (nur bezogen auf Hypertonie)

Anwendungshinweise:
- nicht zu spät abends einnehmen (Nykturie!)
- regelmäßige Kontrolle der Blutelektrolyte (v.a. von K+) und von BZ & Harnsäure
- CAVE: viel trinken (sonst droht Austrocknung!)
- oft Kombination mit anderen Hypertonika (andere Hypertonika bewirken häufig Na +-/H2O-
Retention)
- eingeschränkte Nierenfunktion  oft K+- und Mg2+-Mangel
o Kombination von normalen Diuretika (Saluretika) mit K+-sparenden Diuretika
 Aldosteron-Antagonisten: Spironolacton (Aldactone®), Canrenon
(Kaliumcanrenoat®), Eplerenon (Inspra®)
 cyclische Amidin-Derivate: Triamteren, Amilorid (nur Kombi-Präparate)
o durch niedrige Dosierung und Kombi-Präparate sind Salzverluste jedoch auch bei Diu-
retika kein Problem mehr
o Kombination von Diuretika mit ACE-Hemmern/Sartanen spart auch Salze

Angriffsorte der Diuretika

Hemmung verschiedener Ionenkanäle des Nephrons

128
Wirkungen: Blutdruck ↓
- initiale Blutdrucksenkung durch Na+-Ausscheidung
o H2O-Ausscheidung ↑
 HZV ↓, reflektorisch geringe Zunahme des peripheren Widerstands
- weitere Blutdrucksenkung durch vermindertes Ansprechen der Gefäßmuskulatur auf
vasokonstriktorische Reize
o Na+-Ausscheidung hat sich normalisiert
o Venendilatation: indirekte Wirkung über Prostaglandine (Freisetzung aus Niere)
o möglicherweise auch Down-Regulation von α-Rezeptoren und Prostacyclin ↑
 KEINE direkte vasodilatierende Wirkung
- langwirksame Diuretika (Thiazide und –Analoga) sind kurzwirksamen vorzuziehen

Diuretikaresistenz:
- aktiviertes RAAS (bei HI) sorgt für verstärkte Na+- und Wasserrückresorption  Na+ und
Wasser sind in distalen Tubulusabschnitten reduziert
- Effektivität der dort angreifenden Diuretika ist gemindert (evtl. sogar ganz aufgehoben)

sequenzielle Nephronblockaden:
- Diuretika greifen nur an einem Ort an  verstärkte H2O- und Elektrolytrückresorption an
anderer Stelle im Nephron möglich (kompensatorische Rückresorption)
- Gabe mehrerer, unterschiedlicher Diuretika verhintert verstärkte Rückresorption

high-ceiling: Linearität der Dosis-Wirkungs-Kurve  mit steigender Dosierung kann verstärkte

Diurese erreicht werden
Schleifendiuretika
low-ceiling: schnelle Abflachung der Dosis-Wirkungs-Kurve  Dosissteigerung bringt keine
verstärkte Diurese
Thiazide, Aldosteron-Antagonisten

UAW:
- Störung des Elektrolythaushalts (Hypokaliämie, …)
- reflektorische RAAS-Aktivierung
- Dehydratation / Exsikkose, Hypovolämie
- Blutverdickung (↑ Thrombosegefahr)

Schleifendiuretika, Thiazide: Aldosteron-Antagonisten:

- Glucosetoleranz ↓ - Hyperkaliämie, Hypernatriämie,
- Blutlipide ↑ Kopfschmerz, Müdigkeit
- Mann: Gynäkomastie, Impotenz
- Frau: Amenorrhöe, Hirsutismus

129
 KI
- Niereninsuffizienz
- SS / Stillzeit (Blutviskosität ↑,
schlechtere O2-Versorgung
des Fetus)
- Störungen des
Elektrolythaushalts
IA Besonderheiten
- NSAR (Hemmung der Dosierung
Prostaglandin-Synthese) - nach Symptomatik
- Herzglykoside: ↑ Wirkung - einschleichen: Blutdruck ↓
der Glykoside durch K+-  reflektorische Tachykardie
Ausscheidung (↑
Empfindlichkeit des Herzens)

Aldosteron-Antagonisten:
- ACE-Hemmer / Sartane 
Gefahr einer Hyperkaliämie

THIAZIDE (BENZOTHIAZIDE) UND –ANALOGA

- low-ceiling-Diuretika
- Escape-Phänomen
o bei Dauertherapie reguliert der Körper gegen Wirkung verstärkte Freisetzung von
Renin, Bildung von Angiotensin II, Ausschüttung von Aldosteron
o diuretische Wirkung wird schnell abgeschwächt
o antihypertensive Wirkung bleibt jedoch bestehen
- Wirkmechanismus:
o Angriff am frühdistalen Tubulus: Hemmung des Na+/Cl--Kotransporters
o ↑ Ausscheidung von Na+, Cl-, K+, Mg2+
 ↑ Wasserausscheidung (HZV ↓, Blutdruck ↓)
- Pharmakokinetik: Ausscheidung durch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion
- Hydrochlorothiazid (Esidrix®): Thiazid
- Xipamid (Aquaphor®): Thiazid-Analogon

SCHLEIFENDIURETIKA
- high-ceiling-Diuretika (intensive Wirkung, jedoch kürzere Wirkdauer als Thiazide)
- Pharmakokinetik: proximal-tubuläre Sekretion durch Säurecarrier
- Rebound-Phänomen: bei nicht unmittelbarer Gabe einer neuen Dosis nach abgeklungener
Wirkung kann die Ausscheidungsrate absinken
o evtl. sogar unter Kontrollwert  postdiuretische Retention
- Wirkmechanismus:
o Angriff am dicken Teil der aufsteigenden Henle-Schleife
 Blockade des Na+/K+/2 Cl--Carriers
 Hemmung der Rückresorption, ↑ Ausscheidung von Na+, Cl-, K+, Mg2+, Ca2+
o zusätzlich: Freisetzung von Prostaglandinen Vasodilatation
- Furosemid (Lasix®)
- Torasemid (Torem®)
ALDOSTERON-ANTAGONISTEN
- K+-sparende (K+-retinierende) Diuretika = Antikaliuretika
- low-ceiling-Diuretika (langsamer Wirkeintritt)
- Steroide
- Wirkung: Senkung der Vor-/Nachlast
o geringere Wirkung, da am spätdistalen Tubulus/Sammelrohr Rückresorption der
Ionen weitgehend abgeschlossen ist
- Wirkmechanismus:
o kompetitiver Antagonist: Blockade von Aldosteron-Rezeptoren
o Aldosteron kann nicht mehr binden Synthese von Aldosteron-induzierten
Proteinen (AIPs; im Zellkern) wird verhindert
 Na+-Kanäle (eNaC  Steifheit der Gefäße)
 Na+/K+-ATPase
o Na -Ausscheidung↑, K+-Ausscheidung↓
+

o Wirkeintritt erst nach ein paar Stunden

 allerdings lange Wirkdauer
- Spironolacton (Aldactone®)
- Canrenon/K-Canreonoat
- Eplerenon (Inspra®): Indikation nur für HI!

ABBILDUNG 6: THIAZIDEABBILDUNG 7: SCHLEIFENDIURETIKA ABBILDUNG 8: ALDOSTERON-

ANTAGONISTEN

Ca2+-Kanal-Modulatoren
- Wirkmechanismus: Blockade des L-Typ Ca2+-Kanals (spannungsabhängig) ↓Ca2+-Einstrom
in Zelle
o Bindung an α1C-Untereinheit
o L-Typ-Ca2+-Kanal sorgt nach Aktivierung für Konstriktion des Gefäßes
o Blockade: Vasodilatation, ↓peripherer Widerstand
- Wirkungen
o Kontraktilität↓ (negativ inotrop)
o Schlagfrequenz↓ (negativ chronotrop)
o ↓Nachlast durch periphere Vasodilatation (und geringe Vorlastsenkung)
o Vasodilatation (Koronarien), spasmenlösend
- reine Ca2+-Kanal-Blocker: bei üblicher Dosierung keine Hemmung von anderen Kanälen

131
Eigenschaften der Ca2+-Kanal-Blocker:

Gemeinsamkeiten Unterschiede
- CYP3A4-Substrate - Einfluss auf Erregungsbildung (Sinusknoten)
- Gefäßmuskeltonus ↓, Vasodilatation und –leitung (AV-Knoten)
2+
- ↓ Aktivität der Ca -abhängigen Myosin-ATPase Verapamil-Typ, Diltiazem:
 O2-Bedarf ↓ - Sinusknoten: neg. chronotrop
- AV-Knoten: nev. dromotrop
Nifedipin-Typ: schnell freisetzend, kurzwirksam 
reflektorische Sympathikusaktivierung möglich

Wirkstoffe:

ACE-Hemmer
ACE = Angiotensin-Konversions-Enzym

Wirkungen:
- Letalität ↓
- Vorlast, Nachlast ↓

Wirkmechanismus:
- Peptidomimetika (ahmen Peptide nach)
o lösen sich schwerer aus Bindungstasche als Angiotensin I  effektive Blockade
- kompetitive Hemmung des ACE: Antiogensin I ↛Angiotensin II
o keine Vasokonstriktion (Blutdruck ↓, peripherer Widerstand ↓)
o ↓ Catecholamin- / NA-Freisetzung
o ↓ Sympathikustonus
o keine Aldosteron-Bildung (keine Wasserretention, Blutdruck ↓)
o verzögerter Bradykinin-Abbau  Vasodilatation (über NO)
- Angiotensin-Escape-Phänomen: Angiotensin II kann auch über andere Enzymsysteme
gebildet werden  trotz Blockade von ACE wird Angiotensin II gebildet

UAW:

132
 - Bradykinin-Reizhusten (Bronchospasmus, therapieresistent)  Therapiewechsel!
- Kopfschmerz (Blutdruckabfall)
- Photosensibilisierung, allergische Hautreaktionen
- Hyperkaliämie (verhinderte Freisetzung von Aldosteron  Na-Retention ↓)
- Quinckeödem (Schwellung der Schleimhäute)

KI IA Besonderheiten
+
- Nephropathie - K -sparende Diuretika: Hyperkaliämie- - einschleichende Dosierung 
- Asthma bronchiale Risiko ↑ sonst massiver
- SS / Stillzeit - Immunsuppressiva Blutdruckabfall möglich
- NSAR: Wirkung ↓ (niedrig dosierte
ASS kein Problem)
- Narkosemittel: Wirkung ↑

Wirkstoffe:
- Captopril
- Lisinopril (Acerbon®)
- Enalapril (Xanef®)
Prodrugs: Aktivierung durch Esterhydrolyse
- Ramipril (Delix®)
- Fosinopril (dynacil®)

Angiotensin-II-Rezeptorblocker (AT1-Blocker, Sartane)

Wirkmechanismus:
- selektive Antagonisten des AT1-Rezeptors
o keine Hemmung von ACE  Bradykinin-Abbau wird nicht gehemmt, es entsteht KEIN
Reizhusten
o kein Angiotensin-Escape-Phänomen

UAW KI IA Besonderheiten
- Quinckeödem - Nephropathie Kombination mit Therapie teurer als ACE-Hemmer
- Kopfschmerz - Hyperkaliämie ACE-Hemmern  nicht 1. Wahl (Einsatz nur bei
(Blutdruckabfall) - SS / Stillzeit Unverträglichkeit /
- Hyperkaliämie unzureichender Wirkung von ACE-
- Krebsrisiko? Hemmern)

Wirkstoffe:
- Losartan (Lorzaar®)
- Valsartan (Cordinate®)
- Candesartan (Atacand®)
- Telmisartan (Kinzalmono®)
- Eprosartan (Emestar® Mono)

133
am Sympathikus angreifende Hypertonika
α-Adrenozeptorblocker
- α1-selektive Substanzen
- Blockung von α1-Rezeptoren Vasodilatation
- kein Nachweis der Lebensverlängerung
- UAW: orthostatische Probleme

β-Adrenozeptorblocker
- Wirkungen
o neg. inotrop (Kontraktilität↓)
o neg. chronotrop (Herzfrequenz↓)
o Renin-Ausschüttung↓ Angiotensin II↓, Aldosteron↓
o Blockade präsynaptischer Rezeptoren NA↓
o sympathische Impulse↓

Antisympathotonika
- α2-Sympathomimetika (Aktivierung von α2)/Imidazolinrezeptor-Agonisten
o Clonidin (Catapresan®), Moxonidin (Cynt®)
o Agonisten an postsynaptischen α2Sympathikus wird unterdrückt
o Agonisten an präsynaptischen α2NA-Freisetzung↓
o Agonist an Imidazolin-Rezeptoren Hemmung des Sympathikus
- Methyldopa (Presinol®): Wirkmechanismus wie α2-Sympathomimetika
- Reserpin
- Anwendung nur, wenn andere am Sympathikus angreifende Medikamente KI sind

Aliskiren (Rasilez®)
- direkter Renininhibitor (Peptidomimetikum)
- jedoch sehr geringe Bioverfügbarkeit (3%)  allerdings ausreichend für klinischen Effekt
o Elimination durch GIT-p-GP  gleichzeitige Gabe von p-GP-Induktoren vermeiden

UAW: Diarrhöe

KI: Gabe mit ACE-Hemmern

Gabe mit Sartanen (= AT1-Blocker)

Dihydralazin, Hydralazin
- Reserve-Antihypertonika
- Hydrazalin: Kombination mit anderen Hypertonika wegen UAW geringere Dosierung
möglich
- UAW (als Monotherapeutika)
o reflektorische Aktivierung des Sympathikus
 Herzfrequenz↑, HZV↑
 Aktivierung des RAAS: Ödeme (Na+-/H2O-Retention)
o Kopfschmerzen, Schwindel, Schwächegefühl
o GIT-Beschwerden
o längere Anwendung: rheumatoide Arthritis möglich
 wird Behandlung dann nicht abgebrochen: Entwicklung zum Lupus
erythematodes acutus

134
Nitroprussidnatrium (nipruss®)
- Komplexverbindung: Na2[Fe(CN)5NO] · 2 H2O
- Therapie hypertensiver Notfälle (nur als Infusionslösung erhältlich)
o direkter Wirkeintritt
o kurze Wirkdauer, gut steuerbar (nach Therapieende steigt Blutdruck wieder an)
- Wirkung durch NO-Freisetzung
o Blutdruck kann auf jeden gewünschten Wert erniedrigt werden
UAW:
- akut:
o Bewusstseinsverlust, Pulslosigkeit
o Cyanid-Vergiftung (Cyanid wird im Körper zu Thiocyanat = Rhodanid umgewandelt ,
zu große Mengen überschreiten jedoch Enzymkapazität Cyanid↑)
o längere Behandlung: Rhodanid-Kumulation möglich Sprachstörungen,
Muskelschwäche, psychotische Symptome
- subakut:
o GIT-Störungen

Minoxidil (Lonolox®)
- Reserveantihypertonikum
o nur bei Unverträglichkeiten oder unzureichenden Wirkungen anderer
Antihypertonika indiziert
- Monotherapie: Sympathikusaktivierung, Na+-/H2O-Retention nur als Kombination mit
anderen Antihypertonika!
- erhöht Öffnungswahrscheinlichkeit von KATP-Kanälen Hyperpolarisation, Ca2+-Einstrom↓
UAW: Hypertrichose (verstärkte Körperbehaarung, v.a. im Gesicht)  Rückbildung nach Absetzen
Perikardergüsse (v.a. bei eingeschränkter Nierenfunktion)

Therapie hypertensiver Notfälle

- Bluthochdruck sorgt für lebensbedrohliche Situation schnelle Blutdrucksenkung unbedingt
erforderlich
o Hochdruckkrise (plötzlich starker Anstieg des Blutdrucks)
o Komplikationen einer chronischen Hypertonie (Hirnblutung, akute
Linksherzinsuffizienz mit Lungenödem)
- Behandlung mit…
o Glyceroltrinitrat
 initial 1,2 mg (Spray, Zerbeißkapsel)
o Nifedipin/Nitrendipin
 5 mg p.o. (schnell resorbierbar!)
 KI bei stabiler Angina pectoris/Myokardinfarkt!
o Urapidil → α1- ANTAGONIST
 25 mg i.v.
o Clonidin → α2-AGONIST
 0,075 mg i.v.

135
Hypotonie
- Systole: < 100 mmHg
- Diastole: < 60 mmHg
- Kein Krankheitswert!
o Ausnahme: Schwangerschaft
 Minderdurchblutung der Plazenta droht (Fötus betroffen)
o Therapie: viel trinken, Bewegung, Effortil-Tropfen(α1-Sympathomimetikum) nur bei
unzureichender Wirkung der vorherigen
 ärztliche Überwachung notwendig (laut Packungsbeilage ist Schwangerschaft
KI)

Blutdruckmessung
- Messung am Oberarm Messpunkt auf Herzhöhe  gleiche Druckverhältnisse
o Handgelenkmessung auch möglich, jedoch muss Hand dann auf Herzhöhe gehalten
werden
o keine Anwendung von Handblutdruckmessgeräten bei Arteriosklerose und Adipositas
- Gefäß nicht zugedrückt: kein Geräusch (keine Verwirbelung des Blutes)
- Messung
1. Gefäß wird zugedrückt
2. Entspannung des Drucks, Gefäß öffnet sich etwas schubweiser
Blutfluss/Verwirbelungen Systole
3. keine Verwirbelungen mehr Diastole
- Verfälschungen durch…
o Stuhl-/Harndrang Blutdruck↑
o Weißkitteleffekt Blutdruck↑
o Sprechen Blutdruck↑
o Rauchen Blutdruck↑
o Kaffeetrinken Blutdruck↑
o Manschette zu schmal Blutdruck↓
o Stress Blutdruck↑

136
Praktikumsversuch
BHT 920  Wirkung wie Clonidin

Stoff Rezeptoren Blutdruck Herzfrequenz

Noradrenalin α1-, α2-, β1- Agonist α1: ↑ ↑

α1 überwiegt gegenüber (langfristig ↑, Gegenregulation

α2 über Pressorezeptoren)

Adrenalin α1,α2,β1-Agonist Erst α1: ↑ ↑ wegen β1

Dann α2: : ↓

Phenylephrin Selektiver α-Agonist ↑ Kaum Veränderung (Kein β1-

Agonist)

Prazosin (+A) Selekt. α1-Antagonist Nur α1 ↓ Unverändert, wie bei Adrenalin

Tyramin Ind. Sympathomimetikum (NA- Leicht erhöht Bei vermehrter Gabe immer
Freisetzung ↑) niedriger, da Speicher erschöpft
und alles NA freigesetzt
(Tachyphylaxie)

Acetylcholin ACh-Agonist ↓ wegen M2 und M3 Kaum betroffen

(Parasymp.)

Neostigmin Hemmt ACh-Abbau (Esterase) ↓ (stärker) Kaum betroffen

(+ACh)

BHT 920 α2-Agonist (Gi) und schwach an α1& Erst ↑ durch α1 und ↓ durch Imidazolin
Imidazolinrez Imidazolin

Dann ↓ durch α2

Yohimbin Sel. α2-Antagonist Nur ↑ Bleibt wie bei BHT

(+BHT)

DMPP Nicotinerger ACh-Agonist ↑ durch Verstärkung ↓ (Parasympathikus)

von Sym&Parasym
↑ (β1)

Atropin Verdrängt ACh vom Muscarinrez. Rez ↑ (stärker) durch ↓ und ↑, aber flacher
(+DMPP) Aufhebung des Parasym

Prazosin α1-Antagonist ↓ da α1-Anteil an ↓ und ↑, aber flacher

(+DMPP) Verstärkung fehlt

Histamin H1-4 -Agonist ↓ durch H1: Dilatation ↑ (Reflex)

der Ateriolen
(Zwischenbote NO)

137
 INOTROP: Kontraktion
CHRONOTROP: Frequenz
Herz BATHMOTROP: Erregbarkeit
DROMOTROP: Erregungsleitung

Anatomie und Funktion

- Sympathikus versorgt Vorhof und Ventrikel,
- Parasympathikus versorgt nur den Vorhof!

- besteht aus:
o Vorhof (Atrium)
o Kammer (Ventrikel)
o Scheidewand trennt Vorhöfe, Kammerscheidewand trennt Ventrikel
o Herzbasis = Ventilebene (alle Klappen liegen auf dieser Ebene)
- Blutfluss
o rechter Vorhof: „Körpervene“  pumpt zur Lunge
o linker Vorhof: Lungenvene  pumpt in Aorta

- umgeben von Perikard (Herzbeutel)  seröse Hülle, umhüllt komplettes Herz

o zwei Blätter, Zwischenraum mit Flüssigkeit gefüllt
o inneres Blatt heißt Epikard (überzeiht Herzoberfläche)
- Herzwand: von innen: Endokard-Myokard-Epikard
o Endo: Endothelschicht + lockeres Bindegewebe
o Myo: Muskelschicht, ähnlich wie Skelettmuskulatur, Unterschied: Zellgrenzen durch
Glanzstreifen markiert
o Epi: einschichtiges Epithel+ darunter liegende Bindegewebsmembran
- Herzklappen:
o Ventilfunktion verhindert Rückstrom des Blutes bei Kontraktion
 Ventilebenenfunktion: gedehnter VH saugt Blut an (durch Ventrikelkontr.)
o Atrioventrikular/Segelklappen: zw. Vorhof & Kammer
 rechts: Trikuspidalklappe
 links: Mitralklappe
o Taschenklappen: zw. Kammer & Blutgefäß
 rechts: Pulmonalklappe
 links: Aortenklappe

138
Herzaktion
- Systole  Kontraktion
o Anspannungsphase
 alle Klappen geschlossen Druck ↑ in Kammern
o Austreibunsphase: „Ventrikeldruck“ > „Gefäßdruck“
 Taschenklappen öffnen sich, Druck zunächst ↑, gegen Ende ↓
 70mL pro Schlag, 30mL Restvolumen in Kammer
- Diastole  Erschlaffung
o Entspannungsphase
 beginnt mit Druckabfall, Taschenklappen schließen sich
o Füllungsphase: „Atriumdruck“ > „Ventrikeldruck“
 Atrioventrikularklappen öffnen sich
 Blut strömt in Kammer ein

Anpassung der Herzaktion

- körperliche Ruhe: 70mL/Schlag
o 70 Schläge/min  Herzzeitvolumen (HZV) = 5L/min
- Belastung / körperliche Arbeit
o Schlagvolumen ↑venöses Angebot ↑Venendruck ↑
 Frank-Starling-Mechanismus:
 ↑ Ventrikelfüllung  Dehnung der Herzmuskelfasern
 durch Dehnung werden Muskelfasern angeregt sich noch mehr zu
verkürzen  Auswurf ↑
 Sympathikus-Aktivierung: verstärkte Kontraktion (+ inotrop)
o Herzfrequenz ↑ (+ chronotrop)
 Vagustonus ↓, Sympathikustonus ↑
 Verhältnis Systolendauer zu Diastolendauer ändert sich  Systolendauer >
Diastolendauer
 Problem: weniger Zeit für Ventrikelfüllung  auf Dauer unökonomisch fürs Herz
 Steigerung auf bis zu 25 L/min möglich
- bei längerer Belastung: strukturelle Anpassung des Herzens
o Herzmuskelhypertrophie: Muskelfasern werden länger und dicker
o Dilatation: Hohlräume werden erweitert
o Gewicht ↑ von 300 auf bis zu 500 g

Vor- und Nachlast

- Vor: enddiastolische Füllung, die verantw. ist für enddiastolische Wandspannung
o Kräfte, die Ventrikel dehnen
- Nach: Wandspannung, die zur Überwindung d. Aorten/Pulmonalisdruck nötig ist
o Kräfte, die Blutauswurf entgegenwirken

Erregungsbildung/leitung
- Automatie des Herzens: eigenes Reizbildungs- und –weiterleitungssystem
- über Gap Junctions in Glanzstreifen

Purkinje-
Fasern

- Sinusknoten (primärer Schrittmacher d. Herzens)

Erregungsbildung am Sinusknoten
AV-Knoten His-Bündel Tawara-Schenkel (Kammerschenkel)
139
 o Erregungsbildung durch spontane Depolarisation, zw. Oberer Hohlvene und rechtem
VH, 60-80 Imp/min)
- AV-Knoten = Atrioventrikularknoten
- fällt Sinusknoten aus, übernimmt AV-Knoten Erregungsleitung
o jedoch geringere Frequenz der Erregungsbildung
o fällt AV-Knoten aus, übernehmen tert. Zentren  noch geringere Frequenz =
Kammerrhythmus
 AV-Knoten, tert. Zentren = potentielle Schrittmacher

Ruhepotential: Zwischen Zellinerem (neg) und Extrazellularraum (pos) , etwa -90 mV

Refraktärzeit: Periode verminderter Erregbarkeit, schützt vor Dauerkontraktion

Elektromechanische Kopplung
- DepolarisationCa↑in ZelleFreisetzung Ca aus sarkoplasmat.Retikulum Ca diffundiert
zu kontraktilen Elementen, interagiert mit Troponin CBindung Myosin/AktinKontraktion
- Signal terminiert durch Ca-Wiederaufnahme ins sarkoplasmat.Retikulum
- Aktionspotential: Setzt Ca2+ frei (Triggereffekt) & Bewirkt Ca-Einstrom (Auffülleffekt)

Refraktärzeit
- Refraktärzeiten schützen vor Dauerkontraktion des Herzmuskels
- absolute Refraktärzeit
o Erregung der Herzmuskelfasern nicht möglich
o Na+-Kanäle „verantwortlich“

Schließung: inaktiver Zustand

(I) = absolut refraktär

- relative Refraktärzeit
o Zeit zwischen absoluter Refraktärzeit und voller Aktivierbarkeit
Ruhezustand
o (R) Schwellenpotential:
AP sind in dieser Übergangkürzer
Zeit möglich, allerdings in offenen, leitenden Zustand (O)
und flacher

Regulation der Herztätigkeit

 Autorhythmie: Herz schlägt aus sich selbst heraus
 Grundversorgung
 Herz schlägt mit eigenem Rhythmus, der aber vom vegetativen Nervensystem moduliert werden
kann
 Veränderung der Aktivität von Ionenkanälen können die Pumpfunktion verändern
o Sympathikus und Parasympathikus regulieren nur  KEINE primäre Auslösung der
Herztätigkeit

Sympathikus Parasympathikus

Chronotropie positiv chonotrop negativ chonotrop

(Schlagfrequenz über den Sinusknoten)  Erhöhung der  Erniedrigung der
Herzfrequenz Herzfrequenz

Inotropie positiv inotrop negativ inotrop

(Kontraktionskraft über die  stärkeres Schlagen  schwächeres Schlagen
Herzmuskelzellen)

140
 Dromotropie positiv dromotrop negativ dromotrop
(Signalüberleitung am AV-Knoten)

Primäre und sekundäre Schrittmacher

 Herzskelett: das schwarz eingezeichnete
Bindegewebe verhindert, dass Aktionspotentiale vom
Vorhof auf die Kammer überschlagen
 Frequenzen durch Schrittmacher
 primärer Schrittmacher: Sinusknoten
60-80/min
 sekundärer Schrittmacher: AV-Knote
40-60/min
 His-Bündel 40/min
 linker Tawaraschenkel und Purkinje-Fasern
20/min

bei Ausfall des Sinusknotens kann noch Jahre überleben,

aber meist leidet man an Sekundärerkrankungen (z.B.
Herzinsuffizienz)

Aktionspotential
- AP werden in Schrittmacherzellen gebildet
o Schittmacherzellen können spontan depolarisieren (haben kein konstantes
Ruhemembranpotential)
o Anstieg des Potentials von -90mV auf +30mV
- Generatorprinzip: auf AP folgt spontane, langsame Depolarisation  Aktivierung der
Schrittmacherzellen
o sobald Schwellenpotential erreicht ist, entsteht neues AP
- Sympathikus: beschleunigt Depolarisation
- Parasympathikus: verlangsamt Depolarisation
- Ablauf des AP
o Phase 0
 Beginn des AP
 spannungsabhängige Na+-Kanäle öffnen sich
schnell und kurzzeitig
o Phase I
 Inaktivierung der Na+-Kanäle
 K+-Auswärtsströme (mit teilweiser Repolarisation
 Öffnung von L-Typ Ca2+-Kanälen
(spannungsabhängig, L-Typ = long  lange
Öffnung)
o Phase II
 Plateau-Phase
 K+-Ausstrom = Ca2+-Einstrom
o Phase III
 Ca2+-Kanäle werden inaktiviert
 K+-Ausstrom überwiegt Repolarisation

141
 o Phase IV
 K+-Ströme sind einwärtsgerichtet, sorgen für
Ruhepotential
 keine Potentialänderung bis zum nächsten AP

Einfluss des VNS

- Parasympathikus
o ACh aktiviert durch M2-Rezeptoren (Gi-gekoppelt) K+-Einströme (IK,ACh)
o reduziert ICa- und If-Ströme
o AP
 Abflachung der diastolischen Depolarisation
 max. diastolisches Potential ↑ (wird negativer)  Sinusfrequenz ↓
 Verzögerung von Phase 0  verlängerte Überleitung am AV-Knoten
 beschleunigte Repolarisation
 AP-Dauer ↓
 Refraktärzeit ↓
 Ca2+-Einstrom ↓
 Kontraktionskraft ↓
 ↑ Dispersion für AP-Dauer und Refraktärzeit
- Sympathikus
o NA bewirkt über β-Adrenozeptoren cAMP-Anstieg
o cAMP-gesteuerte Proteinkinase A (PK A) und andere Proteine  ICa ↑
o cAMP in Schrittmacherzellen: If ↑ (bestimmt diastolische Depolarisation mit)
o Einfluss aufs AP
 ↑ Steilheit in Phase IV (diastolische Depolarisation ↑)  Sinusfrequenz ↑
 Beschleunigung von Phase 0 (Überleitung zum AV-Knoten) 
Überleitungsgeschwindigkeit ↑
 Aktivierung von Ik und Na+/K+-ATPase  schnellere Repolarisation
 Ca2+-Einstrom ↑
 Kontraktionskraft ↑

Koronarkreislauf
- arterielle Versorgung des Herzens durch 2 Koronararterien (entspringen kurz hinter Aorta)
o linke Koronararterie: versorgt muskelstarken linken Ventrikel
o rechte Koronararterie: folgt Herzkranzfurche
- venöser Abfluss v.a. über Sinus coronarius
- Blutmenge, die pro Zeit fließt hängt ab von…
o Perfusionsdruck (Blutdruck in Koronarien)
o Koronarwiderstand = vasaler Widerstand + myokardialer (extravasaler) Widerstand
 Vasaler Widerstand ergibt sich durch Tonus der glatten Muskulatur der Koronarien
 Tonus↓ Durchblutung↑
- Koronarreserve: gesundes Herz kann bei Bedarf mehr Blut (mehr O2!) zugefügt bekommen
o O2-Bedarf in Ruhe: 10 mL/min. pro 100 g Gewebe
o max. O2-Angebot: 65 mL/min.
- Adenosin: Koronardurchblutung↑ (autoregulatorisch)
o O2-Mangel: unzureichende ATP-Synthese Freisetzung von Adenosin Dilatation
der Koronarien
- myokardialer Widerstand: Druck auf Koronarien (ausgeübt vom Myokard)
o rhythmische Schwankung der Durchblutung (durch rhythmischen Ablauf der
Herzaktion)

142
o Systole: in Arterien des linken Ventrikels fließt währenddessen kein Blut
 Komprimierung der Gefäße
 Teil des Herzmuskels wird während der Diastole versorgt! Erschlaffung des
Myokards und Diastolendauer sehr wichtig für Myokarddurchblutung!

143
144
Herzerkrankungen
Herzinsuffizienz
Definition: eingeschränkte Belastbarkeit durch nachweisbare kardiale Funktionsstörungen mit
Einschränkung der körperlichen Belastbarkeit
charakterisiert durch Kompensationsmechanismen
Herz ist nicht mehr stark genug, um Körper zu versorgen

Pathophysiologie
- Missverhältnis von O2-Bedarf und –Angebot  eingeschränkte körperliche Belastbarkeit
o neuere Definition: Funktionsstörung des Herzens mit hämodynamischen, renalen
und neurohumuralen Kompensationsmechanismen
o allgemeine Folgen:
 arteriell zirkulierendes Blutvolumen ↓
 renaler Blutfluss ↓
- Myokardinsuffizienz: Herzinsuffizienz durch sinkende Kontraktilität des Herzmuskels
- Krankheitsformen:
o systolische HI: Störung der Myokardkontraktion (Muskel zu schwach für Arbeit)
o diastolische HI: verdickte Muskulatur des linken Ventrikels  erniedrigte
Kontraktilität und Dehnbarkeit (durch Bindegewebszunahme nach Muskeluntergang)

Ursachen
- akute HI
o Ausfall von Herzmuskelgewebe (Myokardinfarkt, Myokarditis)
o akute Überlastung des Herzens (Lungenembolie, Abriss einer Herzklappe)
- chronische HI
o Arteriosklerose, KHK, Kardiomyopathien
o Hypertonie
o HRS(Herzrhythmusstörung)
o defekte Herzklappen

Symptome
- allgemeine Symptome
o Nykturie (nächtliches Wasserlassen  Wassereinlagerungen werden im Liegen „mobilisiert“
und Nierendurchblutung ↑)
o ↑ Gewicht (Wassereinlagerungen)
o Kraftlosigkeit / Abgeschwächtheit (mangelnde Blutversorgung)
o Druck im Leberbereich (Stauungsleber)
- Rechtsherzinsuffizienz: Druck ↑ im rechten Vorhof und großen Venen des Körperkreislaufs
o Stauungsproteinurie: Eiweißausscheidung im Urin
o Nykturie
o Herzzeitvolumen ↓ und daraus evtl. resultierender Blutdruckabfall
 rechtes Herz wirft weniger Blut aus  weniger Blut für linkes Herz  weniger
Blutauswurf durch linkes Herz

- akute Linksherzinsuffizienz: Druck ↑ im linken Vorhof und Lungenvenen

o Lungenödem (Wasser wandert aus Kapillaren ins Interstitium und die Alveolen)
 Ventilations-, Atemgaswechselstörungen, starke Atemnot (Asthma cardiale)
- chronische Linksherzinsuffizienz

145
 o Zyanose (O2-Mangel)
o Dyspnoe (erschwerte Atmung, Atemnot)
o Orthopnoe (erschwertes Atmen im Liegen, Aufrichten wird dadurch erzwungen)
o stauungsbedingte Bronchitis
o Polyglobulie (pathologische Vermehrung der Erythrozyten)  Blutviskosität ↑,
Herzbelastung ↑
- Globalinsuffizienz (Links- und Rechtsherzinsuffizienz): Linksherzinsuffizienz führt oft zur
Globalinsuffizienz (Druckanstieg im kleinen Kreislauf belastet auf Dauer auch das rechte
Herz)

Vorwärtsversagen: Pumpleistung für hinterm Herz nicht ausreichend

Rückwärtsversagen: venöses Blut wird nicht ausreichend weggepumpt

Einteilung nach Schweregraden

- symptomatische Klassifikation
- nach NYHA (New York Heart Assoziation)
- mit steigender Stufe erhöht sich die Mortalität
- mit steigender Stufe verreingert sich die O2-Aufnahme und Belastbarkeit

Diagnostik
- körperliche Untersuchung
o Halsvenenstauung (Abtasten)
o Zyanose
o Leberstauung Abklopfen
o Gewichtszunahme
o Luftnot
- Ultraschall
o Beurteilung der Klappenfunktion und der Herzmuskelarbeit
- Labordiagnostik
o BNP9: Marker für Voranschreiten einer HI
- untergeordnet: Röntgen, MRT (Darstellung der Gefäße, weniger des Herzens)

Folgen
- Kompensationsmechanismen versuchen, verminderte Pumpleistung auszugleichen:
- Aktivierung des RAAS (Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems)
o Vasokonstriktion
o Retention von NaCl und Wasser (Ödembildung!)
o Aktivierung intrazellulärer Kinasen  fortschreitende Hypertrophie
o Angiotensin II kann Apoptose induzieren
- Stimulierung des HHL10 vermehrte Ausschüttung von Adiuretin (= Vasopressin)
o Wasserretention

9
brain natriuretic peptide

146
 o evtl. Vasokonstriktion
- Aldosteron-Plasmakonz. ↑
o durch Aktivierung der RAAS und geringerer Leberclearance (verminderte
Durchblutung der Leber)
o Proliferation von Fibroblasen  Fibrose
- erhöhte Sympathikusaktivität
o direkte und indirekte Erhöhung der Nachlast (u.a. durch Aktivierung des RAAS)
o Down-Regulation der β1-Rezeptoren ABBILDUNG 9: TEUFELSKREISLAUF DER HI
o vermehrte Bildung von Gi-Proteinen  Adenylylcylaseaktivität ↓
o Catecholamine führen zu Hypertrophie und ROS11 Apoptose
- evtl. eingeschränkte Synthese von NO

Therapie der HI
- Ziele
o Herzarbeit ökonomisieren
o Kompensationsmechanismen aufheben
- ↓ Blutdruck
- ↓ Risikofaktoren(Rauchen, Alkohol, Anstrengung)
- Herzklappenersatz bei Bedarf (oder eine Herztransplantation)
- medikamentöse Therapie
- pharmakologische Therapieziele
- unterstützende Maßnahmen
o Übergewicht reduzieren
o Flüssigkeitszufuhr kontrollieren
o ausgeglichene Ernährung (Cholesterolwerte normalisieren)
o Alkohol- / Nicotinkonsum vermeiden
o regelmäßige körperliche Betätigung

Stufenschema zur Behandlung (gemäß NYHA)

10
Hypophysenhinterlappen
11
reaktive Sauerstoffspezies

147
ABBILDUNG 10: PATHOMECHANISMUS DER CHRONISCHEN HI MIT PHARMAKOLOGISCHEN INTERVENTIONSMÖGLICHKEITEN

Angriff aufs RAAS

148
ACE-HemmerMittel der 1. Wahl
ACE = Angiotensin-Konversions-Enzym

Wirkungen:
- Letalität ↓
- Vorlast, Nachlast ↓

Wirkmechanismus:
- Peptidomimetika (ahmen Peptide nach)
o lösen sich schwerer aus Bindungstasche als Angiotensin I  effektive Blockade
- kompetitive Hemmung des ACE: Antiogensin I ↛Angiotensin II
o keine Vasokonstriktion (Blutdruck ↓, peripherer Widerstand ↓)
o ↓ Catecholamin- / NA-Freisetzung
o ↓ Sympathikustonus
o keine Aldosteron-Bildung (keine Wasserretention, Blutdruck ↓)
o verzögerter Bradykinin-Abbau  Vasodilatation (über NO)
- RAAS-Aktivität als Kompensationsmechanismus wird verringert
- Angiotensin-Escape-Phänomen: Angiotensin II kann auch über andere Enzymsysteme
gebildet werden  trotz Blockade von ACE wird Angiotensin II gebildet

UAW:
- Bradykinin-Reizhusten (Bronchospasmus, therapieresistent)  Therapiewechsel!
- Kopfschmerz (Blutdruckabfall)
- Photosensibilisierung, allergische Hautreaktionen
- Hyperkaliämie (verhinderte Freisetzung von Aldosteron  Na-Retention ↓)
- Quinckeödem (Schwellung der Schleimhäute)

149
 KI IA Besonderheiten
+
- Nephropathie - K -sparende Diuretika: Hyperkaliämie- - einschleichende Dosierung 
- Asthma bronchiale Risiko ↑ sonst massiver
- SS / Stillzeit - Immunsuppressiva Blutdruckabfall möglich
- NSAR: Wirkung ↓ (niedrig dosierte
ASS kein Problem)
- Narkosemittel: Wirkung ↑

Wirkstoffe:
- Captopril
- Lisinopril (Acerbon®)
- Enalapril (Xanef®)
Prodrugs: Aktivierung durch Esterhydrolyse
- Ramipril (Delix®)
- Fosinopril (dynacil®)

Angiotensin-II-Rezeptorblocker (AT1-Blocker, Sartane)

- u.a. wegen Angiotensin-Escape-Phänomen:
o Angiotensin I wird lokal auch durch andere Enzyme (Chymase) in Angiotensin II
umgewandelt
o Angiotensin II kann direkt aus Angiotensinogen gebildet werden, z.B. durch t-PA
- Angiotensin-II-Rezeptoren: AT1 und AT2
o AT1 (Gq): Vasokonstriktion, Zellproliferation (Remoddeling am Herzen)
o AT2: Vasodilatation, Proliferationshemmung (aber beim Erwachsen kaum noch da)

Wirkmechanismus:
- selektive Antagonisten des AT1-Rezeptors
o keine Hemmung von ACE  Bradykinin-Abbau wird nicht gehemmt, es entsteht KEIN
Reizhusten
o kein Angiotensin-Escape-Phänomen

UAW KI IA Besonderheiten
- Quinckeödem - Nephropathie Kombination mit Therapie teurer als ACE-Hemmer
- Kopfschmerz - Hyperkaliämie ACE-Hemmern  nicht 1. Wahl (Einsatz nur bei
(Blutdruckabfall) - SS / Stillzeit Unverträglichkeit /
- Hyperkaliämie unzureichender Wirkung von ACE-
- Krebsrisiko? Hemmern)

Wirkstoffe:
- Losartan (Lorzaar®)
- Valsartan (Cordinate®)
- Candesartan (Atacand®)
- Telmisartan (Kinzalmono®)
- Eprosartan (Emestar® Mono)

150
andere Angriffswege
β-Adrenozeptor-Antagonisten (β-Blocker)
Indikationen:
- HI, KHK, Herz-Kreislauf-Störungen, Hypertonie
- HRS
- Glaukom
- Migräneprophylaxe

Wirkmechanismus:
- HI
o verminderte Herzleistung aktiviert Sympathikus
o Sympathikus führt zur Down-Regulation der β-Rezeptoren
- β-Blocker
o kompetitive Hemmung von β-Rezeptoren
o Sympathikusreize werden initial verstärkt
o durch Hemmung wird die Anzahl an β-Rezeptoren erhöht  Sympathikus kann so
nicht-blockierte Rezeptoren ansprechen
 Normalisierung der β-Rezeptor-Anzahl
 Wirkeintritt ist verzögert!

Wirkungen:
- unterdrücken Catecholamin-Wirkungen
- spezifische Blockade von β1 führt zu…
o neg. inotroper Wirkung (Kontraktilität ↓)
HZV ↓, O2-Bedarf ↓
o neg. chronotroper Wirkung (Herzfrequenz ↓)
- spezifische Blockade von β2 führt zu…
o Aufhebung der Erschlaffung von glatter Muskulatur
 Letalität ↓

Wirkstoffe:
- Metoprolol (Beloc-Zok®): β1-„selektiv“
- Bisoprolol (Concor®): β1-„selektiv“
- Carvedilol (Dilatrend®): β- und α1-Blocker zusätzlich Gefäß-erweiternd
- Nebivolol (Nebilet®): β-Blocker, NO-Freisetzung zusätzlich Gefäß-erweiternd

Metoprolol, Bisoprolol
- „Kardioselektivität“, am Herz besonders viele β1(im Endeffekt jedoch auch β1 an anderen Organen)
- Affinität: β1>β2
o eher Präferenz als Selektivität („Selektivität“ geht bei höheren Dosen verloren)

Besonderheiten:
- durch Blutdruckabfall: initiale Müdigkeit und kalte Extremitäten
- Rebound-Effekt
o plötzliches Ein-/Absetzen führt zu gegensätzlichen Wirkungen (Freisetzung großer
Mengen NA)
 Blutdruck ↑, Angina pectoris, Herzinfarkt
o langsames Ein-/Ausschleichen der Medikation
- Vergiftungen

151
 o Antidote sind β-Agonisten und Glucagon

UAW KI IA
unspezifische UAW: - Asthma bronchiale CYP3A4-Induktoren/-Hemmer
- Abgeschlagenheit - Bradykardie (bradykarde HRS) Narkosemittel (bradykarder
spezifische UAW: - Hypotonie Effekt ↑)
- Atemwiderstand ↑ - AV-Block
- Bradykardie - Schock
- verschlechterte periphere - schlecht eingestellte Insulin-
Durchblutung Therapie
- Verstärkung von
Hypoglykämien
(Insulinsensitivität ↑) und
Maskierung dieser!

Einsatz bei KHK:

- v.a. Anfallsprophylaxe, Abschirmung gegen sympathische Reize über β1-Rezeptoren

Diuretika (nur bezogen auf HI)

- Substanzen, die vermehrte Harnausscheidung bewirken ( Rückresorption von Wasser wird
verhindert)
o Saluretika: Harn-, Salzausscheidung ↑ (v.a. von Na+ und Cl-)
o Aquaretika: erhöhen lediglich Harnausscheidung
 bislang nur eine Substanz  Diuretika = Saluretika

Indikationen:
- aktue Ödeme (Lungenödeme)
- chronische Ödeme
- Hypertonie
- HI (nur als Nebenindikation!)  nur ergänzende Therapie
- Vergiftungen  forcierte Diurese
- Diabetes insipidus

Anwendungshinweise:
- nicht zu spät abends einnehmen (Nykturie!)
- regelmäßige Kontrolle der Blutelektrolyte (v.a. von K+) und von BZ & Harnsäure
- CAVE: viel trinken (sonst droht Austrocknung!)

„Anwendungsgebiete“:
- akute HI: Schleifendiuretika
- chronische HI: Thiazide, Aldosteron-Antagonisten

Angriffsorte der Diuretika

Hemmung verschiedener Ionenkanäle des Nephrons

152
Wirkungen:
- Senkung von Vor- und Nachlast
- vermehrte Wasserausscheidung
o Blutdruck ↓
bessere Belastbarkeit des Herzens
o peripherer Widerstand ↓
o weniger Ödeme
- Venendilatation: indirekte Wirkung über Prostaglandine (Freisetzung aus Niere)

Diuretikaresistenz:
- aktiviertes RAAS (bei HI) sorgt für verstärkte Na+- und Wasserrückresorption  Na+ und
Wasser sind in distalen Tubulusabschnitten reduziert
- Effektivität der dort angreifenden Diuretika ist gemindert (evtl. sogar ganz aufgehoben)

sequenzielle Nephronblockaden:
- Diuretika greifen nur an einem Ort an  verstärkte H2O- und Elektrolytrückresorption an
anderer Stelle im Nephron möglich (kompensatorische Rückresorption)
- Gabe mehrerer, unterschiedlicher Diuretika verhintert verstärkte Rückresorption

high-ceiling: Linearität der Dosis-Wirkungs-Kurve  mit steigender Dosierung kann verstärkte

Diurese erreicht werden
Schleifendiuretika

low-ceiling: schnelle Abflachung der Dosis-Wirkungs-Kurve  Dosissteigerung bringt keine

verstärkte Diurese
Thiazide, Aldosteron-Antagonisten

UAW:
- Störung des Elektrolythaushalts (Hypokaliämie, …)
- reflektorische RAAS-Aktivierung
- Dehydratation / Exsikkose, Hypovolämie
- Blutverdickung (↑ Thrombosegefahr)

Schleifendiuretika, Thiazide:
- Glucosetoleranz ↓
- Blutlipide ↑ Aldosteron-Antagonisten:

153
 - Hyperkaliämie, Hypernatriämie, - Mann: Gynäkomastie, Impotenz
Kopfschmerz, Müdigkeit - Frau: Amenorrhöe, Hirsutismus

KI
- Niereninsuffizienz
- SS / Stillzeit (Blutviskosität ↑,
schlechtere O2-Versorgung
des Fetus)
- Störungen des
Elektrolythaushalts
IA Besonderheiten
- NSAR (Hemmung der Dosierung
Prostaglandin-Synthese) - nach Symptomatik
- Herzglykoside: ↑ Wirkung - einschleichen: Blutdruck ↓
der Glykoside durch K+-  reflektorische Tachykardie
Ausscheidung (↑
Empfindlichkeit des Herzens)

Aldosteron-Antagonisten:
- ACE-Hemmer / Sartane 
Gefahr einer Hyperkaliämie

THIAZIDE (BENZOTHIAZIDE) UND –ANALOGA

- low-ceiling-Diuretika
- Escape-Phänomen
o bei Dauertherapie reguliert der Körper gegen Wirkung verstärkte Freisetzung von
Renin, Bildung von Angiotensin II, Ausschüttung von Aldosteron
o diuretische Wirkung wird schnell abgeschwächt
o antihypertensive Wirkung bleibt jedoch bestehen
- Wirkmechanismus:
o Angriff am frühdistalen Tubulus: Hemmung des Na+/Cl--Kotransporters
o ↑ Ausscheidung von Na+, Cl-, K+, Mg2+
 ↑ Wasserausscheidung (HZV ↓, Blutdruck ↓)
- Pharmakokinetik: Ausscheidung durch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion
- Hydrochlorothiazid (Esidrix®): Thiazid
- Xipamid (Aquaphor®): Thiazid-Analogon

SCHLEIFENDIURETIKA
- high-ceiling-Diuretika (intensive Wirkung, jedoch kürzere Wirkdauer als Thiazide)
- Pharmakokinetik: proximal-tubuläre Sekretion durch Säurecarrier
- Rebound-Phänomen: bei nicht unmittelbarer Gabe einer neuen Dosis nach abgeklungener
Wirkung kann die Ausscheidungsrate absinken
o evtl. sogar unter Kontrollwert  postdiuretische Retention
- Wirkmechanismus:
o Angriff am dicken Teil der aufsteigenden Henle-Schleife
 Blockade des Na+/K+/2 Cl--Carriers
 Hemmung der Rückresorption, ↑ Ausscheidung von Na+, Cl-, K+, Mg2+, Ca2+
o zusätzlich: Freisetzung von Prostaglandinen Vasodilatation
- Furosemid (Lasix®)
- Torasemid (Torem®)

154
ALDOSTERON-ANTAGONISTEN
- K+-sparende (K+-retinierende) Diuretika = Antikaliuretika
- low-ceiling-Diuretika (langsamer Wirkeintritt)
- Steroide
- Wirkung: Senkung der Vor-/Nachlast
o geringere Wirkung, da am spätdistalen Tubulus/Sammelrohr Rückresorption der
Ionen weitgehend abgeschlossen ist
- Wirkmechanismus:
o kompetitiver Antagonist: Blockade von Aldosteron-Rezeptoren
o Aldosteron kann nicht mehr binden Synthese von Aldosteron-induzierten
Proteinen (AIPs; im Zellkern) wird verhindert
 Na+-Kanäle (eNaC  Steifheit der Gefäße)
 Na+/K+-ATPase
o Na -Ausscheidung↑, K+-Ausscheidung↓
+

o Wirkeintritt erst nach ein paar Stunden

 allerdings lange Wirkdauer
- Spironolacton (Aldactone®)
- Canrenon/K-Canreonoat
- Eplerenon (Inspra®): Indikation nur für HI!

ABBILDUNG 11: THIAZIDEABBILDUNG 12: SCHLEIFENDIURETIKA ABBILDUNG 13: ALDOSTERON-

ANTAGONISTEN

155
herzwirksame Glykoside
Indikationen:
- HI mit Vorhofflimmern
- supraventrikuläre Tachykardie

enge therapeutische Breite! individuelle Dosierung

kein Effekt auf die Sterblichkeit lediglich Verbesserung der Lebensqualität
keine Monotherapie (unzureichende Wirkung) Kombination mit…
- Diuretika
- ACE-Hemmer
- Sartane
- β-Blocker

Struktur: Aglykon mit Steroid-Grundgerüst und Desoxyzucker verknüpft (glykosidisch)

Wirkungen:
- +inotrop Kontraktionskraft↑
- - chronotrop Schlagfrequenz↓
- -dromotrop erschwerte Erregungsleitung
- + bathmotrop Reizschwelle↓ (Erregungsbildung wird erleichtert)
 HZV↑, Herz verkleinert sich, bessere Kammerentleerung, Sympathikus↓, periphere
Vasodilatation

Wirkmechanismus:
- Bindung an Mg-abhängige Na+-/K+-ATPase Blockade (s.o.)
o konzentrationsabhängig!
- Hemmung des Na+- und K+-Stroms
o Na+: kann nicht mehr raus
 ↑intrazelluläres Na+: Hemmung des Na+/ Ca2+-Austauschers
Ca2+↑ extrazellulär
 Ca2+ steht vermehrt für nächste Systole bereit Muskelaktivität↑,
Kontraktionskraft↑
o K+: kann nicht mehr rein
 Ruhepotenzial↓ Leitungsgeschwindigkeit↓
- Vergiftung: es ist so viel Ca2+ zusätzlich vorhanden, dass nicht alles gespeichert werden kann
Nachpotenziale!

Kinetik: enterohepatischer Kreislauf (freies Herzglykosid)

UAW KI IA
- Arrhythmien - Bradykardie - Laxantien
- Benommenheit, Kopfschmerz - Hypertrophie des Herzens - Saluretika
- Sehstörungen (v.a. Farbsehen) - Aortenstenose - Insulin
- Übelkeit / Erbrechen - HRS, AV-Block - p-GP-Inhibitoren/-
- Herzinfarkt Induktoren

Wirkstoffe: Digitalis-Glykoside (aus Digitalis purpurea / lanata)

- Digoxin (Lanicor®)
- β-Acetyldigoxin (Novodigal®)
- Metildigoxin (Lanitop®): β-Methyl-Digoxin

156
 - Digitoxin (Digimerck®)
Herzrhythmusstörungen (HRS)
Arrhtythmie: unregelmäßige Herzschlagfolge

Pathophysiologie:
- Veränderung der Erregungsbildung und/oder Erregungsleitung
- …

Erregungsbildung

Refraktärzeit
schließt sich an

↑ zeichnen können!

Einteilung der Erregungsbildungsstörungen

nomotop: ektop = heterotop:
ausgehend vom Sinusknoten ausgehend von Vorhöfen / Kammern
Vorhof Sinustachykardie supraventrikuläre paroxysmale Extrasystole
(supraventrikulär) Schläge Schläge
Überleitung zum (> 100 : HZV ↑↑) Tachykardie (150 – 220 ) Extrasystolen
Min Min < 10 :
AV-Knoten meist Folge einer anderen Erkrankung Vorhofflattern Min
Sinusbradykardie Schläge vereinzelt
Schläge (200 – 300 )
(< 60 : HZV ↓↓) Min
Min Vorhofflimmern Extrasystolen
> 10 :
Sinusarrhythmie Schläge Min
oft nach Pubertät weg, meist (350 – 600 ) gehäuft
unproblematisch
Min
 absolute Arrythmie, Herzarbeit
unkoordiniert
Kammer Kammertachykardie
(ventrikulär) ventrikuläre Extrasystolen
Überleitung zum ventrikuläre Tachykardien
„Rest“ Kammerflattern
Kammerflimmern (funktioneller
Herzstillstand)

Extrasystole: extra Erregung außerhalb des normalen Rhythmus  zusätzliche Kontraktion

(veränderter Grundrhythmus

paroxysmal = gelegentlich, anfallsweise (spontanes Auftreten + Abklingen)

persistierend = anhaltend über mehrere Tage
permanent = immer vorkommend

157
CHA2DS2-Score
- Abschätzung des Schlaganfallrisikos bei/durch Vorhofflimmern
- C: congestive heart failure
- H: hypertension bis 2 Punkte:
- A: age Thrombozytenaggregationshe
mmung reicht aus
- D: Diabetes mellitus (65 – 74)
- S: stroke/TIA (> 75)
ab 2 Punkten:
permanente Antikoagulantien
- VASC: vascular disease mit Cumarinen o.ä.
o V: vascular disease
o A: age (65 – 74  1 Pkt)
o SC: sex category (weibl.  1 Pkt)

Erregungsleitungsstörungen
- gestörte Fortleitung/Ausbreitung der Depolarisation
- kann Vorhof und/oder Kammer betreffen
- Einteilung in Schweregrade
o Grad I: verzögerte Erregungsleitung
o Grad II: gelegentlicher Ausfall der Erregungsleitung (Vorhof Kammer) = partieller Block
o Grad III: komplett unterbrochene Erregungsleitung = totaler AV-Block
 Überlebensrate gering

Darstellung der Erregungsleitung mittels EKG = Elektrokardiogramm

- Aufzeichnung der Summe der elektrischen Aktivitäten aller Herzmuskelfasern
o Messung = Ableitung
o Potentialaktivitäten verändern sich mit fortschreitender Erregungsleitung
o es wird nur Erregungsleitung betrachtet, NICHT die tatsächliche Auswurfleistung!
- Prinzip: Potentialänderungen werden durch Elektroden sichtbar gemacht (und gegen die
Zeit aufgetragen)
o P-Welle Ausbreitung der Erregung in Vorhöfen
o PQ-Strecke Vorhofmuskulatur ist gleichmäßig erregt,
Zeit zw. Ende der Vorhoferregung und An
fang der Kammererregung (keine Potentialdifferenzen)
o QRS-Komplex Depolarisation (Erregungsausbreitung)
beider Kammern
o ST-Strecke Kammermyokard ist gleichmäßig erregt
o T-Welle Erregungsrückbildung der Kammern
o U-Welle: kann vorhanden sein, muss aber nicht (Ursache: stärkere Repolarisation der
Purkinje-Fasern)
- Bezeichnungen
o isoelektrische Linie = Nulllinie
o Strecke: EKG-Kurve verläuft auf Nulllinie
- Vorteile: nicht invasiv, schmerzlos, schnell, günstig, mobil, Langzeitanwendung möglich,
direkt auswertbar, konkrete Rückschlüsse möglich

3-Kanal-EKG: Ampel
1. rot rechter Arm
2. gelb  linker Arm
3. grün  rechtes Bein

158
Beispiel-EKGs
1. gesund
2. Arrhythmie (Vorhofflimmern)
3. Extrasystole
4. teilweiser AV-Block (QRS fehlt nach P)
Block II. Grades
5. völliges Kammerflimmern
6. Schrittmacher-Komplex (= SH)
7. frischer Herzinfarkt (mit ST-Hebung STEMI)
NSTEMI: ohne ST-Streckenhebung

Torsade-de-pointes
- ventrikuläre Tachykardie
- Pathophysiologie
o Blockade des spannungsabhängigen K+-Kanals (sorgt für Repolarisation) 
Repolarisationsstörung
o unvollständige Repolarisation löst direkt wieder Aktionspotential aus  Tachykardie
- typische Flaschenhalsform: mal enger, mal weiter  „schraubenförmiges“ EKG

- Risikofaktoren
o QT-Zeit-Verlängerung
 Medikamente können Auslöser sein! SSRI, Neuroleptika, Antiarrhythmika
(Klasse III), Azol-Antimykotika, Antihistaminika, Makrolide, Fluorchinolide,
Metronidazol
o Hypokaliämie (Depolarisation bleibt bestehen)

Therapie von tachykarden HRS und Extrasystolen (mit

Antiarrhythmika)
Ziele
- Herzfrequenz normalisieren
- ektope Erregungsbildung unterdrücken (keine 2 Erregungsbildungen/-geschwindigkeiten
gleichzeitig)
o nur prim. Taktgeber soll Takt bestimmen
- Erregungsüberleitung normalisieren  z.B. bei AV-Block
- Therapie mit / durch…
o Antiarrhythmika
o implantiertem Defibrillator

CAVE: manche Antiarrhythmika wirken selbst arrhythmogen!  v.a. Klasse I

Einteilung
- Klasse I Na+-Kanal-Blocker
- Klasse II β-Blocker
- Klasse III Multikanalblocker (u.a. K+-Kanal-Blocker)
- Klasse IV Ca2+-Kanal-Blocker

159
Klasse I: Na+-Kanal-Blocker
- Bindung an geöffneten Kanal
- KEINE Verbesserung der Letalität
- Wirkung: membranstabilisierend (aufs Potential bezogen)
o Erregungsleitung(sgeschwindigkeit) ↓
o Depolarisationsschwelle ↑
o Gesamtrefraktärzeit ↑
o Generatorpotential ↑
o neg. inotrop (Kontraktionskraft ↓)
- Wirkmechanismus: Blockade des schnellen Na+-Kanals (INa)

Klasse Ia:Ajmalin (Gilurytmal®), Prajmalium (Neo-Gilurytmal®)

- Chinidin-Klasse (Chinidin: a.H.)
- zusätzliche Hemmung repolarisierender K+-Kanäle Aktionspotenzial↑, Repolarisation↓
- KI: Herzinsuffizienz (neg. inotrope Wirkung!)

Klasse Ib:Lidocain (Xylocain®) (Lidocain heute nur noch als Lokalanästhetikum)

- Blockade von offenen und inaktiven Na+-Kanälen
- kaum Einfluss aufs Aktionspotenzial
- Refraktärzeit ↑
- UAW: Krämpfe

Klasse Ic:Propafenon (Rytmonorm®), Flecainid (Tambocor®)

- starke Blockade des Na+-Kanals
- kaum Einfluss aufs Aktionspotenzial
- KEIN Einfluss auf Repolarisation
- CAVE: CYP2D6-Metabolisierung genetische Polymorphismen

Klasse II: β-Blocker

- Basisantiarrhythmika: gute Verträglichkeit, Letalität ↓
- Anwendung bei Vorhof-Störungen und ventrikulären Extrasystolen

Klasse III (K+-Kanal-Blocker)

- Wirkung: Hemmung der Repolarisation Aktionspotenzial↑ (durch K+-Kanal-Blocklade)
- CAVE: Gefahr von Torsade-de-pointes durch Aktionspotenzial-Verlängerung!
- Sotalol (Sotalex®)
o β-Blocker (beeinflusst nur Überleitung  kein normaler β-Bocker)
- Amiodaron (Cordarex®)
o Multikanalblocker, hilft bei allen Herzrhythmusstörungen
o verändert Depolarisation und Repolarisation
o lange t1/2: 20 – 100 d Kumulation
o UAW: Schilddrüsenfunktionsstörungen(da A. iodhaltig), Lungenfibrose, Hornhaut-,
Leberschäden
o KI: Schwangerschaft/Stillzeit
- Dronedaron (Mul-Taq®)
o Amiodaron-Analogon
o HWZ ist kürzer (25 – 30 h)
o enthält keine Iod-Atome mehr
- Ibutilid (Corvert®)

160
Klasse IV: Ca2+-Kanal-Blocker
- Hemmung des langsamen, spannungsabhängigen Ca2+-Kanals (L-Typ) kein Ca2+-Einstrom,
intrazelluläre Ca2+-Konz.↓
o Depolarisationsgeschwindigkeit↓
o AV-Überleitung↑
o Refraktärzeit↑
o Nachpotenziale werden unterdrückt
bei supraventrikulären Tachykardien
- Verapamil (Isoptin®)
- Gallopamil (Procorum®)
- Diltiazem (Dilzem®): Schwangerschaft KI teratogen

sonstige Antiarrhtythmika
herzwirksame Glykoside  s. Herzinsuffizienz
Wirkmechanismus:
- Bindung an Mg-abhängige Na+-/K+-ATPase Blockade
o konzentrationsabhängig!
- Hemmung des K+-Stroms: K+ kann nicht mehr rein
o Ruhepotenzial↓ Leitungsgeschwindigkeit↓
o Refraktärzeit ↑
- Vergiftung: es ist so viel Ca2+ zusätzlich vorhanden, dass nicht alles gespeichert werden kann
Nachpotenziale!

Wirkstoffe: Digitalis-Glykoside (aus Digitalis purpurea / lanata)

- Digoxin (Lanicor®)
- β-Acetyldigoxin (Novodigal®)
- Metildigoxin (Lanitop®): β-Methyl-Digoxin
- Digitoxin (Digimerck®)

UAW KI IA
- Arrhythmien - Bradykardie - Laxantien
- Benommenheit, Kopfschmerz - Hypertrophie des Herzens - Saluretika
- Sehstörungen (v.a. Farbsehen) - Aortenstenose - Insulin
- Übelkeit / Erbrechen - HRS, AV-Block - p-GP-Inhibitoren/-
- Herzinfarkt Induktoren

Adenosin (Adrekar®)
- Reservemittel
- Wirkungen
o Unterdrückung der AV-Überleitung  Herzfrequenz ↓
o KEINE Kammerwirkung! (Einsatz bei paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie)
- Wirkungsmechanismus:
o Angriff an A1-Rezeptoren (Gi): Hemmung der Adenylylcyclase Öffnung von K+-
Kanälen
o Blockade von Ca2+-Kanälen neg. dromotrop
- UAW: Flush, Atemnot/Bronchospasmus, Schwindel, Benommenheit, Hitzegefühl

161
Therapie bradykarder HRS
β-Rezeptor-Agonisten
- Wirkungen
o Aktionspotenzial steigt steiler an
o Aktionspotenzial-Dauer↓, Refraktärzeit↓
- Wirkmechanismus
o Plateauphase: verstärkter Ca2+-Einstrom
o Repolarisationsphase: schnellerer K+-Ausstrom
- CAVE: Gefahr von Arrythmien (↑Erregbarkeit der Kammern)
- Körpereigener Wirkstoff: Adrenalin
- Orciprenalin (Alupent®): gleiche β1- und β2-Wirkung

Parasympatholytika
- Wirkung: Herzfrequenz↑
- Wirkmechanismus: Vagus-Blockade
- Atropin
- Ipratropium-Br (Itrop®): quartäres Ammonium

Elektrischer Schrittmacher
- bei unzureichender Wirkung der o.g. Pharmaka oder stärkeren Störungen

162
Koronare Herzkrankheit (KHK)
Pathophysiologie
- verstopfte Koronarien werden während Systole nicht ausreichend versorgt Missverhältnis
von O2-Angebot und –Bedarf (Koronarinsuffizienz)
o ↓Leistungsfähigkeit des Herzens
o Absterben des Herzmuskels durch O2-Mangel
- Ursache: v.a. Arteriosklerose (s. rechts)
o Fettablagerung  Makrophage frisst und platzt
 nächste Makrophage frisst und platzt  …
 Verengung durch überwuchernde Intima
- Formen:
o asymptomatische Angina pectoris
o stabile Angina pectoris
o akutes Koronarsyndrom (instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt)
- Einteilung der Angina pectoris in Stadien:

- Risikofaktoren:
o Rauchen, Übergewicht
o Hypertonie, Hyperlipoproteinämie
o Diabetes mellitus
o außerdem ungenügende körperliche Bewegung, hektische Lebensweise, anhaltende
psychische Frustrationen

stabile Angina pectoris

- meist kaum noch Koronarreserve
- „regelmäßige“ Anfälle mit gleichbleibender Schwere der Symptome
- neben Arteriosklerose können seltener auch … zu einer Angina pectoris führen:
o Arrhythmien
o Herzinsuffizienz
o überhöhter O2-Bedarf
o O2-Mangel im Blut
- Symptome eines Anfalls
o Druckgefühl hinter Brustbein
o retrostenaler Vernichtungsschmerz
o Schmerz kann bis in linke Schulter / Oberarm ausstrahlen
o teilweise auch Beschwerden im Nacken-/Schlüsselbeinbereich
o Luftnot, Panik, Übelkeit
- auch keine Beschwerden während Anfall möglich  stumme Myokardischämie

163
akutes Koronarsyndrom = acute coronary syndrom (ACS)
- lebensbedrohliche Form der KHK
- unterschiedliche Formen Unterscheidung durch EKG
- Unterteilung in:
o Instabile Angina pectoris
 Häufigkeit und Schwere der Symptome wechseln stetig
 Ursache: thrombotische Auflagerungen auf Plaques in Koronarien,
Plaqueruptur mit Thrombusbildung, Koronarspasmen
 starke Myokardinfarkt-Gefährdung!
o Myokardinfarkt = Herzinfarkt
 Koronardurchblutung wird unterbrochen Nekrose der Herzmuskelzellen
(Infarkt)
 Ursache: oft thrombotischer Verschluss durch Plaqueruptur
 Symptome
 Vernichtungsschmerz in Brust, Engegefühl
 Blutdruckabfall
 Fieber, Leukozytose
 Blutwerte für Infarkt: Troponin T/I, CK, LDH, Myoglobin, LDH
 Komplikationen möglich bei Nicht-Auftreten bzw. Überleben dieser
vernarbt Infarktbereich (chronische Herzinsuffizienz dadurch möglich)
 NSTEMI: nicht-transmuraler Myokardinfarkt keine ST-Streckenhebung
O2-Mangel nur oberflächlich
 STEMI: transmuraler Myokardinfarkt ST-Streckenhebung (Untergang von
Myokardgewebe nachweisbar)
O2-defiziente Region durch ganze Herzwand

Diagnostik
- Sintigraphie
- Messung der Intimadicke
- Gesamt-Kreatinin-Kinase-Messung

Koronartherapeutika = Antiangiosa
- Therapiegrundlagen

- Ziele der Behandlung

o rasche Symptomunterdrückung während eines Angina pectoris-Anfalls (Kupierung)
o Prophylaxe / Reduzierung neuer Anfälle
o Verbesserung der Prognose (Herzinfarkt-Gefahr ↓)

164
Ca2+-Kanal-Modulatoren
- Wirkmechanismus: Blockade des L-Typ Ca2+-Kanals (spannungsabhängig) ↓Ca2+-Einstrom
in Zelle
o Bindung an α1C-Untereinheit
o L-Typ-Ca2+-Kanal sorgt nach Aktivierung für Konstriktion des Gefäßes
o Blockade: Vasodilatation, ↓peripherer Widerstand
- Wirkungen
o Kontraktilität↓ (negativ inotrop)
o Schlagfrequenz↓ (negativ chronotrop)
o ↓Nachlast durch periphere Vasodilatation (und geringe Vorlastsenkung)
o Vasodilatation (Koronarien), spasmenlösend
- reine Ca2+-Kanal-Blocker: bei üblicher Dosierung keine Hemmung von anderen Kanälen
- für akute Anfälle und Prophylaxe
- auch zur Therapie der Prinzmetal-Angina

Eigenschaften der Ca2+-Kanal-Blocker:

Gemeinsamkeiten Unterschiede
- CYP3A4-Substrate - Einfluss auf Erregungsbildung (Sinusknoten)
- Gefäßmuskeltonus ↓, Vasodilatation und –leitung (AV-Knoten)
2+
- ↓ Aktivität der Ca -abhängigen Myosin-ATPase Verapamil-Typ, Diltiazem:
 O2-Bedarf ↓ - Sinusknoten: neg. chronotrop
- AV-Knoten: nev. dromotrop
Nifedipin-Typ: schnell freisetzend, kurzwirksam 
reflektorische Sympathikusaktivierung möglich

Wirkstoffe:

165
β-Adrenozeptor-Antagonisten (β-Blocker)
Anwendung: KHK-Prophylaxe

Wirkmechanismus:
- kompetitive Hemmung von β-Rezeptoren
- Sympathikusreize werden initial verstärkt
- durch Hemmung wird die Anzahl an β-Rezeptoren erhöht  Sympathikus kann so nicht-
blockierte Rezeptoren ansprechen
o Normalisierung der β-Rezeptor-Anzahl
- Herz wird im Endeffekt vom Sympathikus „abgeschirmt“

Wirkungen:
- unterdrücken Catecholamin-Wirkungen
- kardioprotektiv (Sekundärprophylaxe des Herzinfarkts)
- spezifische Blockade von β1 führt zu…
o neg. inotroper Wirkung (Kontraktilität ↓)
HZV ↓, O2-Bedarf ↓
o neg. chronotroper Wirkung (Herzfrequenz ↓)
- spezifische Blockade von β2 führt zu…
o Aufhebung der Erschlaffung von glatter Muskulatur
 Verschlechterung von Asthma möglich!
 Kombination mit vasodilatierenden Substanzen (Nitrate, Ca2+-Antagonisten)

Wirkstoffe:
- Metoprolol (Beloc-Zok®): β1-„selektiv“
- Bisoprolol (Concor®): β1-„selektiv“
- Carvedilol (Dilatrend®): β- und α1-Blocker zusätzlich Gefäß-erweiternd
- Nebivolol (Nebilet®): β-Blocker, NO-Freisetzung zusätzlich Gefäß-erweiternd

Metoprolol, Bisoprolol
- „Kardioselektivität“, am Herz besonders viele β1(im Endeffekt jedoch auch β1 an anderen Organen)
- Affinität: β1>β2
o eher Präferenz als Selektivität („Selektivität“ geht bei höheren Dosen verloren)

Besonderheiten:
- durch Blutdruckabfall: initiale Müdigkeit und kalte Extremitäten
- Rebound-Effekt
o plötzliches Ein-/Absetzen führt zu gegensätzlichen Wirkungen (Freisetzung großer
Mengen NA)
 Blutdruck ↑, Angina pectoris, Herzinfarkt
o langsames Ein-/Ausschleichen der Medikation
- Vergiftungen
o Antidote sind β-Agonisten und Glucagon

UAW KI IA
unspezifische UAW: - Asthma bronchiale CYP3A4-Induktoren/-Hemmer
- Abgeschlagenheit - Bradykardie (bradykarde Narkosemittel (bradykarder
spezifische UAW: HRS) Effekt ↑)
- Atemwiderstand ↑ - Hypotonie
- Bradykardie - AV-Block
- verschlechterte periphere Durchblutung - Schock
- Verstärkung von Hypoglykämien - schlecht eingestellte
(Insulinsensitivität ↑) und Maskierung Insulin-Therapie
dieser!

166
Nitrate („Nitro-Verbindungen“)
- Ester der Salpetersäure
- antiangiöse Wirkung
- Wirkstärke aller Wirkstoffe gleich lediglich Unterschiede in Pharmakokinetik (Wirkeintritt,
-dauer, Nitrattoleranz)
- alle Substanzen sind Prodrugs eigentlicher Wirkstoff: NO

Wirkung
- Venendilatation
→ vermehrte Blutaufnahme in venöses System (venous pooling)
- Rückstrom zum Herz↓, Füllungsvolumen↓
→ Vorlast↓ (diastolische Wandspannung↓)
- Dilatation der großen Arterien: Aortendruck↓
→ Nachlast↓ (systolischer Wandspannung↓)
- Dilatation von Koronarien (Aufhebung von Koronarspasmen): Widerstand↓, O2-Angebot↑

Wirkmechanismus
- (reduktive) NO-Freisetzung
o Prodrugs: Umwandlung in NO im Körper
o NO: Stimulation der cytosolischen (löslichen) Guanylylcyclase (sGC): GTP cGMP
o cGMP ↑, aktiviert Proteinkinase G (PKG): intrazelluläre Ca-Konz.↓, Gefäßtonus↓
→ bessere Durchblutung, Spasmolyse

Bedeutung von NO
- zentraler Mediator (kardiovaskuläres System, ZNS und PNS, immunologische Prozesse)
- weitere Effekte: Thrombozytenaggregationshemmung, Monozyten-Adhäsions-Hemmung
- Biosynthese:
o aus L-Arginin
o durch endotheliale NO-Synthase (eNOS)
o 3 Isoformen:
 induzierbare Form (iNOS)
 konstitutive, endotheliale Form (eNOS)
 konstitutive, neuronale Form (nNOS)

Nitrattoleranz
- bereits nach kurzer Zeit Abschwächung der hämodynamischen Nitratwirkung
- Abschwächung abhängig von Dosierungshöhe und –dauer
- mögliche Ursachen:
o vermehrte Bildung von ROS Umwandlung von NO in Peroxynitrit: Aktivierung
Adenylylcyclase↓
o vermehrte Bildung von Angiotensin II und Endothelin
o Hemmung der mitochondrialen Aldehyd-Dehydrogenase II (ALDH II; wichtig für
Bioaktivierung von Nitraten)
- geeignete Dosierung kann Nitrattoleranz vermeiden nicht jedoch ROS-Bildung!
- „exzentrische Gabe“: zwei Dosen/d im Abstand von 7 h (lang wirksame Nitrate) in der
Nacht jedoch Angina pectoris-Anfälle möglich (Nitrat-freies Intervall)

167
Molsidomin (Corvaton®)
- Sydnonimin-Derivat
- Prophylaxe: langsamer Wirkeintritt (ca. 20 min. nach Applikation)
- Prodrug: Umwandlung führt zur Abspaltung von NO
- abendliche Gabe für Nitratüberbrückung führt zu ROS

If-Kanal-Blocker
- If: Schrittmacher-Kanal (durchlässig für Na+, K+, Ca2+) löst Aktionspotenziale aus
o f = funny Aktivierung durch Hyperpolarisation und intrazelluläres cAMP
(ungewöhnlich!)
o HCN-Familie (hyperpolarization-activated, cyclic nucleotide-gated channels), 4
Isoformen
- Hemmung Herzfrequenz↓
o NICHT negativ inotrop
o adrenerges System wird NICHT beeinflusst

Ivabradin (Procoralan®)
- Wirkung:
o hemmt Kanal im aktivierten Zustand
o Wirkort (Kanalinneres) wird nur bei geöffnetem Kanal erreicht „use dependence“
- CYP3A4: aktive Metabolite

Ranolazin (Ranexa®)
- Zusatzmedikation bei instabiler Angina pectoris (keine Kontrolle der Erkrankung über
Standardmedikation oder UAW dieser)
- Wirkmechanismus: Hemmung des späten Na+-Einstroms
o Hemmung ist abhängig von Konzentration, Spannung und Frequenz
verlängerte Repolarisation (QT-Verlängerung!)

168
Dipyridamol
- Wirkmechanismus: Blockade des Adenosin-Transporters (bringt Adenosin aus Plasma u.a. in
Erythrozyten/Thrombozyten)
Adenosin-Konz.↑ an Rezeptoren
 Arteriolen der Koronarien werden erweitert Blutfluss↑
 ABER: hypoxische Gebiete bereits maximale Dilatation erreicht
(autoregulatorisch)
- Koronares Steal-Phänomen
o Gabe im Anfall führt zu vermehrter Durchblutung nicht-hypoxischer Gebiete
o hypoxische Gebiete werden noch weniger durchblutet
KEINE Indikation für Angina pectoris! Thrombozytenaggregationshemmer

Thrombozytenaggregationshemmer
- Behandlung des akuten Koronarsyndroms
- Gabe von ASS
- bei ASS-Unverträglichkeiten:
o ADP-Hemmer
o GP-IIb/IIIa-Inhibitoren
o Heparin
- Nachlast ↓

medikamenten-beschichtete Stents (drug-eluting stents)

- perkutane, transluminale Coronarangioplastie (PTCA) ist Standardtherapie beim akuten
Koronarsyndrom
o Katheter wird in betroffene Herzregion gelegt
o Ballon bläst verengtes Gefäß auf Blutfluss wird wieder ermöglicht
o Stent (röhrenförmiges Metallgitter) verhindert Restenose
- Proliferation von Muskelzellen des Gefäßes können zu In-Stent-Stenose führen
Kombination mit proliferationshemmenden Pharmaka
o Verwendung von Sirolimus oder Paclitaxel
o verhindern langfristig eine Restenose
- In-Stent-Thrombose jedoch möglich Thrombozytenaggregation ein Muss

Notfalltherapie
Hilfe durch Laien erweitere Maßnahmen allgemeine Notfalltherapeutika
bei KHK
- Oberkörper hochlagern - EKG anlegen - O2
- O2-Zufuhr verbessern - Defibrillator - Glyceroltrinitrat
(einengende Kleidung - Heparin / ASS / Clopidogrel
entfernen, Fenster öffnen) - β-Blocker
- Opioide
- ggf. MCP
- ggf. Atropin
- ggf. Benzodiazepine

169
170
Darm
 Targets im Darm: Rezeptoren, Enzyme, Biosynthese von Mikrooragnismen

vegetatives Nervensystem

171
Anatomie des Darms

Darmnervensystem
- Motorik und Sekretion im GIT auch ohne vegetative Innervation (Sym-/Parasympathikus)
o ENS ist in sich geschlossenes System, in dem der vegetativen Innervation nur eine
modifizierende Funktion zukommt
- Darmnervensystem besteht aus afferenten Neuronen, deren Axone Rezeptoreigenschaften
besitzen, Interneuronen, Motoneuronen und sekretorischen Neuronen
- einige Motoneurone des Darmnervensystems (besonders im Magen & Enddarm) gleichzeitig
postganglionäre parasympathische Neurone
o postgangl. parasymp. Neurone hemmen im Allgemeinen die Erregungsübertragung
 CAVE: die glatte Sphinktermuskulatur (Schließmuskel) wird dagegen durch die
sympathischen Neurone in Dauerkontraktion versetzt
 funktionelle Trennung verschiedener Darmabschnitten des GI-Traktes

Motorik des GI-Trakts: Motilitätsmuster

172
Skelettmuskulatur und glatte Muskulatur
- quergestreifte Muskulatur: Herz- und Skelettmuskulatur – 25-40% d. Körpergewichts
- glatte Muskulatur: z.B. Blutgefäßen, Bronchien, Uterus, Magen, Darm – 1,5% d.
Körpergewichts
- Muskeltonus: Spannungszustand der Muskulatur
o spielt Rolle bei Blutdruckregulation, Herztätigkeit, Motorik, Magen-Darm-Tätigkeit,
Atmung oder Erektion

Glatte Muskulatur
- nicht willentlich steuerbar Kontraktion/Relaxation u.a. durch veget. Nervensystem gesteuert
- dienen in erster Linie der Aufrechterhaltung einer Dauerspannung oder erzeugen langsame
Änderung der Muskelspannung
- braucht weniger Energie als quergestreifte Muskulatur
Funktion
- Steuerung der Funktion innerer Organe (z.B. Magen, Darm, Blase und Uterus)
- Haut
- Eng- und Weitstellung der Bronchien
- Regulierung der Weite der Pupille
- Kreislaufregulation: Einstellung der Weite der Blutgefäße
Unterschiede zur quergestreiften Muskulatur
- keine Querstreifung: zwar Aktin- u. Myosin, aber keine feste Anordnung im Zytoplasma
- kleine spindelförmige Zellen + einzelne zentrale Kerne
- weniger Energieverbrauch (durch Grundtonusenergiesparende Dauerkontraktion)
- Kontraktion langsamer
- Verankerung der Aktinfilamente in der Zelle an die Dense bodies (Äquivalent zu den Z-
Scheiben) und an der Zellmembran an den Dense bands
- wichtig für die Funktion vieler innerer Organe
- KEIN Troponin, Myofibrillen, Einteilung in Sarkomere
- nur schwach ausgebildetes sarkoplasmatisches Reticulum
- Ein- und Ausstrom der Ionen ist viel langsamer als bei der Skelettmuskulatur
Aufbau
- Aktin- und Myosinfilamente sind in Längsrichtung der Zelle netzartig angeordnet
o extrem dehnbar (z.B. Harnblase)
Unterteilung
- Single Unit: Muskelzellen stehen über Gap junctions (Kanal-bildende Proteinkomplexe) in
Verbindung (elektrische Synapse!)
o rasche Erregungsübertragung über viele Zellen
o Erregung über Schrittmacherzellen (automatische Erregungsbildung)
o Konnexon = Halbkanal
o Beispiel: Uterus, Harnblase
- Multi-unit: keine Verbindung über Gap junction oder nur sehr kleine Zellgruppen sind
miteinander verbunden
o Erregung über vegetatives Nervensystem
o Beispiel: Iris, Ziliarkörper

ABBILDUNG 14: SINGLE UNIT

Kontraktion und Relaxation

173
- Kontraktion erfolgt auch über Vorbeigleiten von Aktin- und Myosinfilamenten, wobei die
abknickenden Myosinköpfchen das Aktin verschieben
 Querbrückenzyklus läuft im glatten Muskel deutlich langsamer als im Skelettmuskel ab
- glatte Muskelzellen weisen Grundtonus auf  energiesparende Dauerkontraktion

- Caldesmon bindet an Tropomyosin-Aktinkeine Actin-Myosin-Wechselwirkung  entspannt

- Ca2+ strömt über Plasmamembran vom Extrazellularraum in die Zellen Ca2+ in der Zelle ↑ 
Calcium-Calmodulin-Komplex
o 1. Effekt: Ca2+-Calmodulin-Komplex aktiviert Proteinkinasen  Caldesmon wird aus der
Actinbindung gelöst  Actin-Myosin-Wechselwirkung  Kontraktion
o 2. Effekt: Calcium-Calmodulin-Komplex führt dazu, dass das Enzym
Myosinleichtkettenkinase (MLCK) die leichte Kette des Myosin phosphoryliert 
Interaktion zwischen Myosin und Aktin dann möglich  Kontraktion
- Myosinleichtkettenphosphatase (MLCP) dephoshoryliert das Myosin  Relaxation des Muskels
- Depolarisation durch Dehnung oder Schrittmacherzellen erhöht den Tonus
- NO wird vom Endothel erzeugt und fördert die Relaxation glatter Muskelzellen
- Steigerung der intrazellulären Ca2+-Konzentration verstärkt die Kontraktion

1: spannungsgesteuerter Ca2+-Kanal
2: rezeptorgesteuerter Ca2+-Kanal
3: dehnungsgesteuerter Ca2+-Kanal
4: Rezeptor für Hormone, α1, für A2
und Adrenalin
5,6: Ca2+-ATPasen (=Pumpen)
7: Ca2+-Austauscher
8,9: second messenger

174
175
Muskelrelaxantien

176
1. Peripher angreifende Muskelrelaxantien
- beeinflussen neuromuskuläre Übertragung
- präsynaptische Beeinflussung:
o Hemmung der Wiederaufnahme von Cholin aus syn. Spalt  Hemicholinium
o Verhindern der ACh-Freisetzung irreversible Hemmung der neruomusk. Übertragung
 Botulinustoxin (Botox)
 Ind: Blepharospasmus-Behandlung (Augenlid), spastische Zustände der
quergestreiften Muskulatur (z.B. Schiefhals), übermäßiges Schwitzen
 NW: Blepharoptosis (Herabhängen d.Lids), Lidschwellung, Doppeltsehen
 Andere: Lokalanästhetika (hochdosiert), Magnesiumionen (kompetitiver
Antagonist zu Calciumionen)
- postsynaptisch:
o kompetitive Blockade der ACh-Rezeptoren (stabilisierende/nicht-depolarisiernde
Muskelrelaxantien, Curare-Typ)
o Dauerdepolarisation der Endplatte (depolarisierende Muskelrelaxantien,
Suxamethonium-Typ)
o Hemmung der elektromechanischen Kopplung (Dantrolen)
- Anwendungen:
o größere operative Eingriffe
o Vergiftungen oder Infektionskrankheiten, die zu Krämpfen führen
o Vermeidung von Muskelrissen oder Knochenfrakturen durch plötzliche Krampfzustände
bei psychischen Krankheiten
o Narkose: Verwendung stabilisierender und depolarisierender Muskelrelaxantien
o spastische Zustände quergestreifter Muskulatur

177
1.1.1 Stabilisierende (Nicht-depolarisierende) Muskelrelaxantien
- Affinität zu ACh-Rezeptoren, aber keine intrinsische Aktivität  keine Depolarisation wird
ausgelöst durch kompetitives Verdrängen von ACh  keine Muskelkontraktion
- ideal: kurze Anschlagzeit, kurze Wirkdauer, hohe Potenz
- Muskelgruppen unterschiedlich empfindlich (erst kleine dann große Muskeln)
o Atemmuskeln zuletzt betroffen, aber man muss auf Atemlähmung achtenkünstliche
Beatmung immer nötig!
o erst Narkose, dann Muskelrelaxantien  Atemlähmung bei Bewusstsein wird vermieden

Aminosteroide Benzylisochinoline
Vagolytischer Effekt ja nein
Histaminfreisetzung Nein ja
Abbau Metabolisierung in Leber Hoffmann-Elimination oder
Gewebecholinesterase
Endung -curonium -curium
Beispiele Al/Pan/Ve/Rocuronium Atra/Cistatra/Mivacurium

- Tubocurarinchlorid (Prototyp)
o Curare: Pfeilgifte südamerikanischer Idianer, Alkaloid-Gemisch
o NW: starke Histaminfreisetzung  Brochokonstriktion(Spasmus, Sektreion ↑),
Blutdruckabfall
o Außerdem sehr lange Wirkdauer, schlecht zu kontrollieren
o Struktur: quart. Und protonierter tert. Stickstoff, in richtigem Abstand  relaxierend
- Alcuroniumchlorid
o geringe Histaminfreisetzung
o stärkere, aber kürzere Wirkung als Tubocurarinchlorid
o Kumulationsgefahr bei wiederholter Gabe
o KI: Muskelschwäche, Kachexie, schwere Leberparenchymschäden, Niereninsuffizienz
- Pancuroniumbromid
o 5x stärker wirksam als Tubocurarinchlorid
o schneller Wirkungseintritt KURZWIRKSAM MITTELKURZWIRKSAM LANGWIRKSAM
o mittlere Wirkungsdauer Mivacurium Alcuronium, Rocuronium, Pancuronium
o bei Risiko- und Vecronium, Atracurium
Cisatracurium
Schockpatienten,
Herzchirurgie
- Vecuroniumbromid
o kaum Kumulationsgefahr
o keine ganglienblockierenden Eigenschaften
o selten Histaminausschüttung
- Rocuroniumbromid
o Muskelrelaxierende Potenz 6x niedriger als bei Vecuronium (ist eine Abwandlung davon)
o Anschlagzeit verkürzt
- Atracuriumbesilat & Cisatracuriumbesilat
o Histaminfreietzung wieder da, Abbau über HoffmanAbbau nicht enzymatisch, pH-
Wert-abhängig , also nicht von Leber abhängig, biliäre Ausscheidung (auch nicht von
Niere abhängig)),
- Mivacuriumchlorid
o Wirkung abhängig von Plasmacholinesterase (für Abbau zuständig)
o Histaminfreisetzung dosisabhängig

178
1.1.2 Depolarisierende Muskelrelaxantien
- Agonisten am Acetylcholinrezeptor der motorischen Endplatte  Depolarisation, aber langsamer
Abbau  keine sofortige Repolarisation Dauerdepolarisation führt zur Erschlaffung
o Cholinesterase-Hemmstoffe (ind. Parasympathomimetika) wirken nicht als Antidot,
sondern verstärken die Wirkung!
- Suxamethoniumchlorid
o rascher Wirkungseintritt und kurze Wirkungsdauer
o Anwendung: zur Intubation (Einführen von Hohlsonden)
o NW: einen Tag nach der Injektion muskelkaterartige Schmerzen durch Muskelzuckungen
(Depolarisation), Hyperkaliämie, Arrythmie
o CAVE bei atypischer Cholinesterase, schweren Leberschäden, Kachexie

1.2 Myotrope Muskelrelaxantien

- wirken nicht an der motorischen Endplatte, sondern direkt am quergestreiften Muskel
- Dantrolen ist einziger Vertreter
o direkte Blockade des intrazellulären Ryanodin-Rezeptors
o blockt Calciumeinstrom aus dem Sarkoplasma (intrazellulärer Calciumspeicher) in das
Cytoplasma der Muskelzelle  elektromech. Kopplung unterbrochenkeine Kontraktion
o An Herzmuskulatur und glatter Muskulatur kaum Effekt, da dort andere Rez sind
o Indikation:
 erhöhter Skelettmuskeltonus (Spastik) nach Hirn- oder Rückenmarksläsionen
 maligne Hyperthermie (früher häufig letal)
o NW: Müdigkeit, Schwindel, Schwächegefühl, teratogene Effekte (KI Schwanger),
hepatotoxisch
o KI: Lebererkrankungen, eingeschränkte Lungenfunktion, schwere Herzmuskelschäden

2. Zentral angreifende Muskelrelaxantien

- Indikation: schmerzhafte Verspannungen der Skelettmuskulatur, bei spastischen Paresen
- hemmen vor allem polysynaptische Reflexe
- kein Einfluss auf Übertragung an der motorischen Endplatte
- Angriff an zentralen Synapsen
- erhöhen den Skelettmuskeltonus, da hemmende Neurone nicht funktioniern
- wirken auch sedierend
- Stoffe:
o Tetrazepam: Benzodiazepin-Derivat, Einsatz nur als zentrales Muskelrelaxans, wirkt am
GABAA-Rezeptor  auch andere Benzos möglich
o Baclofen: Agonist am GABAB-Rezeptor  antispastischer Effekt
o Tizanidin: α2-Adrenozeptor-Agonist, Hauptangriffspunkt im Rückenmark
o Tolperison: Target Kalium- und Calciumkanäle

179
Spasmolytika
- senken den Spannungszustand der glatten Muskulatur oder löst deren Verkrampfung

Neutrope Spasmolytika (m-Cholinozeptor-Antagonisten, Parasympatholytika)

- kompetitiver Antagonismus  Erschlaffung der glatten Muskulatur
- Wirkungen
o Erregung zentraler Neuronen ↓ oder ↑
o Herzfrequenz: wird nach höheren Dosen ↑
o Tränen-, Speichel- und Schweiß-Sekretion, Sekretion der Drüsen im GI-Trakt ↓
o Schleimbildung in den Luftwegen ↓
o glatte Muskulatur v. Bronchien/ GI-Kanal/Gallenwege/Ureteren/Harnblase erschlafft
o Pupillen erweitert (Lähmung des Musculus sphincter pupillae)  Augeninnendruck ↑
(durch Abflussbehinderung des Kammerwassers)
- Indikationen
o Spasmen der glatten Muskulatur des GI-Kanals, der Gallen- und Harnwege und im
Bereich der weiblichen Genitalorgane
o bradykarde Herzrhytmusstörungen
o Reduzierung der Schleimsekretion in den Luftwegen bei der Narkose
o Parkinson-Syndrom: Verringerung der Plussymptome
o Diagnostik des Augenhintergrundes
- Atropin
o Koliken im Magen-Darmbereich und der Gallen- und Harnwege (eher selten)
o Kreislaufstillstand
o Kurzzeittherapie bradykarder Herzrhythmusstörungen
o Augenheilkunde
o Verwendung als Gegengift
o Narkoseprämedikation
- Butylscopolaminiumbromid Buscopan
o Spasmen der glatten Muskulatur (v.a. GIT und weibl. Geschlechtsorgane)
o Erleichterung endoskopischer Untersuchungen des Magen-Darm-Kanals

Muskulotrope Spasmolytika
- wirken direkt auf glatte Muskulatur, unabhängig von veget. Innervation
- cAMP-Phophodiesterase-Hemmer
- Stoffe:
o Papaverin (obsolet, da es alle glatten Muskeln erschlafft)
o Hymecromon (Behandlung funktioneller Oberbauchbeschwerden)

Neurotrop-muskulotrope Spasmolytika
- Zusätzlich anticholinerge spasmolytische Komponente
- Denaverin: Spasmen des Gastrointestinal- und Urogenitaltrakts
- Mebeverin: irritables Kolon
- Oxybutinin: Blasenentleerungsstörungen
- Propiverin: Blasenentleerungsstörungen

180
Praktikumsaufgabe
- Screeningmodel für Stoffe, die die Dünndarmmotilität beeinflussen
- verwendete Stoffe:
Acetylcholin-HCl - Parasympathomimetikum  Kontraktion (glatt)
- wird nicht eingesetzt, weil es auf alles wirkt und instabil ist
Atropinsulfat - Parasympatholytika an M-Rezeptoren  Dilatation (glatt)
Bariumchlorid - Erregung und Kontraktion der Skelettmuskulatur
- hemmt Kaliumkanäle in Membran  Kalium kann Zellen nicht mehr
verlassen  keine Repolarisation mehr
 aber Natrium-Kalium-ATPase pumpt unvermindert Kalium in die
Zellen  Abfall der Kalium-Spiegel im Blut
- Symptome: Hypermotilität des Magen-Darm-Traktes, Ausfall der
Muskelreflexe (Areflexie), schlaffe Muskellähmung und Atemlähmung;
Hypokaliämie
Hexamethonium- - Ganglienblocker:
bromid  Dämpfung vasomotrischer Reflexe (sympathische Ganglien sind
geblockt)
 verhindert Depolarisation aller vegetativen Ganglien (die durch
ACh depolarisiert werden)
- obsolet wegen starker NW (durch unvermeidbare
Parasympathikusblockade, blockt alle Ganglien)
Histamin-HCl - Kontraktion glatter Muskulatur über H1 (Gq)
- Ca-Konzentration wird erhöht
- Einsatz: Positive Kontrolle beim Allergietest
Diphenhydramin - H1-Antihistaminikum, anticholinerg (M3)  Dilatation (glatt)
- Einsatz als Schlafmittel, Antiemetikum
Nikotintartrat - niedrige Dosen: ganglienerregend (wie ACh)  Tonuserhöhung im GIT
 Parasympathomimetikum  Kontraktion
 Agonist am Ionenkanal
- mittlere Dosen: zentrale Effekte  Tremor und Stimulation der
Atmung
- hohe Dosen: ganglienblockierend infolge Rezeptor-Desensibilisierung
 Tonusverminderung im GIT
- Einsatz: Raucherentwöhnung
Papaverin - Phosphodiesterase-Hemmer  cAMP↑
- erschlaffende Wirkung auf die Gefäßmuskulatur
- In höheren Dosen kann Papaverin zentral erregend wirken

Kombinationen:
- Acetylcholin-HCl durch Atropinsulfat antagonisierbar
- Bariumchlorid durch Atropinsulfat nicht antagonisierbar
- Bariumchlorid greift später ein
- Histamin-HCl durch Diphenhydramin antagonisierbar
- Acetylcholin-HCl durch Diphenhydramin antagonisierbar
- Diphenhydramin ist dirty drug
- Hexamethoniumbromid durch Nikotintartrat antagonisierbar
- Papaverin kann alle Stoffe antagonisieren

181
182
weiblicher Zyklus und Tokolytika
weibliche Sexualorgane
Äußere weibliche Geschlechtsorgane:
- Schamberg (Mons pubis)
- große & kleine Schamlippe (Labia majora / minora)
- Klitoris (Kitzler)
- Scheidenhof (Vestibulum vaginae) mit…
o Drüsen
o Vorhofschwellkörpen (Bulbi vestibuli)

Innere Geschlechtsorgane:
- Vagina (Scheide)
- Uterus (Gebärmutter):
o birnenförmig (bei Ratte Y wegen Mehrgeburten), mit Körper und Hals
o an Kuppe (Fundus uteri) münden Eileiter
o am äußeren Muttermund mündet Vagina
o Wandaufbau:
 Perimetrium (Peritonealüberzug)
 Myometrium (glatte Muskulatur)
 Endometrium (Schleimhaut)
 Lamina basalis: 1mm, bleibt bei Menstruation erhalten
 Lamina Funktionalis: 8mm, bei Menstruation abgestoßen
o Anhangsgebilde: Adnexe
 Eierstöcke (Ovarien)
 Synthese von Estrogenen, Progesteron und (wenig) Androgene
 Bindegewebe enthält Follikel
 Follikel: Eizelle + umgebendes Follikelepithel
o Entwicklung: Primär-, Sekundär-, Tertiär-/Graaf-Follikel
o Anzahl sinkt kontinuierlich
 Geburt: 500.000 Follikel
 Pubertät: 200.000
 nur 2 x 250 reifen insgesamt heran (und können befruchtet
werden)
o Follikel-Atresie: bei Heranreifung eines Follikels werden zahlreiche
Begleitfollikel gebildet
 Eileiter (Tuba urina)

weiblicher Zyklus
- Menarche (14-18 Jahre) und Menopause (48-55 Jahre)
- durch zentralnervöse Funktionen gekoppelt  psychisch beeinflussbar
- pulsatile GnRH-Freisetzung entscheidend für maximale FSH und LH Freisetzung (Hälfte1 alle
90 min durch Estrogene, Hälfte2 alle 2-5 h durch Gestagene)

183
Menstruationszyklus
Tag 1 – 4: Desquamations-Reparationsphase (Abstoßung)
- 1. Tag: Monatsblutung setzt ein
o Rückbildung des Gelbkörpers: Progesteron ↓ Bildung von Prostaglandinen (PG’s)
o PG’s: Vasokonstriktion in Uterus-SH, ischämische Schädigung durch
Minderdurchblutung (Nekrose)
o Entspannung der Gefäße  vermehrte Durchblutung: Blutaustritte ins Gewebe 
Abstoßung der SH
o Blutgerinnung ist örtlich gesenkt Blutung
- Regenerationsphase: Epithel und Bindegewebe regeneriert sich, Wunde verschließt sich

Tag 5 – 14: Proliferations- / Follikelphase

- Wiederaufbau der Uterus-SH
- ↑ Östrogenkonz. sorgt für Gefäßneubildung (proliferationsfördernd)
- Endometrium verdickt  Drüsenbildung

Tag 15 – 28: Luteal- / Sekretionsphase

- 15. Tag: Eisprung
- zuerst: Östrogene sorgen für Verflüssigung des Zervixschleims Spermien kommen leichter durch
- in zweiter Hälfte: Progesteron sorgt für ↑Viskosität des Schleims Bakterien kommen nicht
rein
- starke Durchblutung der SH, Bindegewebszellen vergrößern sich
o enthält viel Glykogen Ernährung des Embryos, bis Plazenta gebildet ist
- keine Befruchtung Rückbildung des Gelbkörpers (s.o.) und Auslösung der nächsten Blutung

ovarieller Zyklus
1. Hälfte
1. GnRH bewirkt Auschüttung von FSH und LH
o Ausschüttung von GnRH alle 90 Min
2. durch FSH reifen Follikel heran
o Östrogensynthese ↑ (v.a. Estradiol) ↑ FSH-Rezeptor-Anzahl auf Follikeloberfläche
3. Follikel mit meisten Rezeptoren wird umgebildet zum Graaf-Follikel
o Sekretion von Östrogenen und Inhibin
o ↓ FSH-Produktion Stimulation der restlichen Follikel ↓
4. Anreicherung von Androgenen in Begleitfollikeln durch deren niedriger
AromataseaktivitätRückbildung
5. Östrogen ↑↑: positive Rückkopplung
o GnRH ↑, LH ↑, FSH ↑
o negative Rückkopplung wird gehemmt
o LH-Gipfel sorgt für Eisprung (Ovulation): reifer Follikel platzt und stößt Eizelle aus

2. Hälfte
6. geplatzter Follikel wird zum Gelbkörper
o Progesteron ↑ (Umwandlung d. Uterusschleimhaut zur Einbettung)
7. Estradiol ↓: neg. Rückkopplung LH & FSH ↓
o verhindert erneute Ovulation
8. GnRH-Ausschüttung alle 2 – 4h: FSH & LH werden niedrig gehalten
o führt zur Gelbkörperdegeneration
9. Gelbkörperdegeneration: Progesteron ↓  Bildung von Prostaglandinen (Menstruation, s.o.)

184
Schwangerschaft
 Konzeption = Befruchtung des Eis
 Nidation: Blastozyt gräbt sich mit Enzymhilfe in Endometrium ein  Heranwachsen zum Embryo

Ernährung und hormonale Steuerung (Östrogen- / Progesteronbildung)

- 1. Monat: Ernährung über Bindegewebszellen (Glykogen)  Diffusion
o Östrogen- und Progesteronspiegel bleiben hoch  Endometrium wird nicht
abgestoßen  Menstruation bleibt aus
o humanes Choriongonadotropin (HCG)
 Bildung v.a. in erster SS-Hälfte, nachweisbar jedoch nur im 1. Monat
 verhindert Gelbkörperdegeneration: Hormonproduktion wird gesichert
(Gelbkörper vergrößert sich im 1. Monat)  stimuliert LH-Rezeptoren
o Chorionmammaotropin (CS)
 beeinflusst Brustdrüsen
o humanes Plazentalaktogen (HPL)
 sorgt für Wachstum des Fetus und Entwicklung der Brustdrüsen
- ab 2. Monat: Plazenta übernimmt Funktionen (muss erst noch gebildet werden)

Auslösen des Geburtsvorgangs

- Progesteron ↓ (Östrogen-Gestagen-Quotient erhöht sich)
o Östrogene: verstärkte Bildung von gap junctions zwischen Muskelzellen des Uterus
 Kontraktionsfähigkeit ↑
o Prostaglandin-Synthese ↑
o Oxytocinabgabe ↑
o ↑ Anzahl Oxytocin-Rezeptoren am Uterus
- Dehnung des Gebärmutterhalses: Oxytocin ↑, Prostaglandine ↑
- natürliche Geburt setzt mehr Oxytocin frei als Kaiserschnitt  Spiegel nähern sich nach ein
paar Wochen jedoch an
- zentralnervöse Kopplung
o sympathotone Reaktionslage (Angst, Stress, …) hemmt die Wehen
o parasympathotone Reaktionslage (Ruhe, Nacht, …) regt die Wehentätigkeit an

Weheneinleitung
- nervale Rückmeldung über Oxytocinwirkung
- Oxytocin jedoch nicht zwingend notwendig für Ablauf der Geburt
o Diabetes insipidus centralis: keine Bildung von ADH und Oxytocin  normale Geburt
trotzdem möglich

Laktation
- Ausbildung der distalen Alveolen und Lobuli in Brustdrüsen
o unter Einfluss von Östrogenen, Progesteron und Chroiionmammaotropin
- Milchproduktion durch Prolactin
o Stillen direkt nach der Geburt setzt Prolactin in Gang
o hemmt LH-Freisetzung  keine Ovulation (in 80% der Fälle)
 Konzentration reicht evtl nur für Milchbildung, jedoch nicht zur
Untedrückung der Ovulation
o zu hohe Prolactinspiegel führen zu Infertilität (Hyperprolactinämie)
 Theraipe: Dopamin-Agonisten (hemmen Prolactin-Freisetzung)
 auch zum Stopp der Milchbildung
o Milchfreisetzung durch Saugreiz (Oxytocin-vermittelt)

185
Regulation der Sexualhormonbildung
Bildung in gonodaler Achse
- Hypothalamus
- Hypophysenvorderlappen
- Gonaden (Ovarien und Hoden)
o FSH und LH regen Bildung von Testosteron, Östrogenen und Progesteron an
o Hoden: Stimulation der Testosteronproduktion in Zwischenzellen (Leydig-Zellen) 
LH = Interstitialzellen-stimulierendes Hormon (ICSH)

negative Rückkopplung
- Testosteron, Progesteron hemmen Freisetzung der übergeordneten Hormone (v.a. von
GnRH)
ABBILDUNG 15: REGELKREIS DER GONODALEN ACHSE
o Inhibin (gebildet in Ovarien und Hoden) verstärkt Rückkopplung
o niedrige Östrogenkonz. hemmt auch Sekretion der übergeordneten Hormone

positive Rückkopplung
- (sehr) hohe Östrogenkonz. FSH-Sekretion ↑
o hoher Spiegel allein reicht nicht, Steigerung des Spiegels nötig

weibliche Sexualhormone
GnRH (Gonadoliberin, Gonadorenin, Gonadotropin-Releasing-Hormon
- pulsatile Freisetzung (unter NA-Kontrolle)
o essentiell für Wirkung! (bei Dauerstimulation: keine FSH- und LH-Freisetzung, kein
Eisprung)
- setzt Gonadotropine frei
o einmalige / pulsatile Gabe
 Sekretion ↑  Fertilität ↑
 Indikation: Infertilität
o Dauergabe = Dauerstimulation
 initialer Anstieg von LH und FSH
 Spiegel bleibt konstant  GnRH-Empfindlichkeit ↓, Down-Regulation von
GnRH-Rezeptoren
 keine Freisetzung von Geschlechtshormonen mehr (NNR12 bildet noch ein
paar)
- GnRH-Agonisten
o GnRH-Analoga: Aminosäureaustausch, veränderte Konfiguration (L-Konf.  D-Konf.)
 Super-Agonisten (deutlich langsamerer Abbau)
o Indikation: chemische Kastration, hormonabhängige Karzinome(hier +
Sexualhormonantagonisten, da initial Hormone ↑), Kryptorchismus (Hodenhochstand)
o Therapie über Implantate
- GnRH-Antagonisten
o hemmen Geschlechtshormonproduktion, OHNE initialen Anstieg von LH und FSH
o Indikation: assistierte Reproduktion (in-vitro-Fertilisation)

LH = Luteinisierendes Hormon, Lutropin

- löst Eisprung aus
- fördert Umwandlung von Follikelrest in Gelbkörper

12
Nebennierenrinde

186
 - steigert Progesteronsynthese (beim Mann: Testosteron-Synthese)  damit auch wichtig für
Bildung von Östrogenen / Estradiol

FSH = Follikel-stimulierendes Hormon

- Frau
o sorgt für Follikelreifung
o ↑ Expression von LH-Rezeptoren
o Aromatasebildung  Östrogenbildung
- Mann: sorgt für Spermienbildung

HMG = Humanes Menopausales Gonadotropin

- „Menotropin“: Mischung aus LH und FSH
- Klimakterium = Menopause, Wechseljahre
- weibliche Keimdrüsen stellen Funktion ein (51 ± 3 Jahre)
o keine Follikelreifung mehr! keine Gelbkörperbildung
o Östrogen, Gestagen↓
o LH, FSH↑↑ (da keine negative Rückkopplung!)
 Ausscheidung der großen Mengen im Urin
 Urin kann zur Gewinnung von Menotropin genutzt werden
 Indikation: Infertilität, Fruchtbarkeitsbehandlung
- Menopause: letzte Regelblutung
- Prämenopause: 3 Jahre vor Menopause
- Postmenopause: 7 Jahre nach Menopause
- klimakterische Ausfallerscheinungen (Östrogen↓)
o reversible vasomotorische und andere vegetative Symptome (Hitzewallung;
Schwindel, Schwitzen)
o reversible psychische Symptome (Angstgefühl, depressive Verstimmung, Gereiztheit)
o metabolische Dysfunktionen (Osteoporose, Hyperlipoproteinämien, Atrophie von
Haut/SH)

HCG = Humanes Choriongonadotropin / Prolactin

 siehe Schwangerschaft

Estrogene, Östrogene
- natürliche Östrogene: Estradiol, Estron und Estriol
- Bildung: im Ovar (100 – 200µg/Tag)
o daneben auch in: NNR, Testes (Hoden), Brustdrüse, Gehirn, Knochen, Fettgewebe,
Gelbkörper
o Biosynthese in Theka- und Granulosazellen der Ovarien
 LH: bildet Testosteron
 FSH + Aromatase:
Testosteron Estradiol
 Umwandlung in Estron und
Estriol

Estradiol stärker wirksam als Estron und Estriol

o nach Klimakterium v.a. Synthese in NNR und Fettgewebe Edukt: Dehydroepiandro-

steron

187
 o Sezernierung der Metabolite durch Leber Rückresorption im DüDa
(enterohepatischer Kreislauf)
- Wirkungen
o Wachstumsfaktoren
 fördern Wachstum der Sexualorgane (prim. und sek.)
 prägen Geschlechtsmerkmale (anabole Wirkung: subkutane
Fettdepoterhöhung Kurven)
 Längenwachstum beendet, sobald sich
Wachstumsfuge(Epiphysenfuge)schließt
o Anzahl Progesteronrezeptoren↑: ermöglicht Wirkung der Gestagene
o Uterus
 sorgen für Zyklus (Veränderung der Uterus-SH) Proliferation
 CAVE: Gabe in Menopause Proliferation↑, erhöhtes Krebsrisiko!
 ↓Viskosität des Zervikalsekrets
o Leber
 Synthese von Plasmaproteinen
 HDL-Bildung↑, LDL-Bildung↓  Arteriosklerose-Risiko ↓
 ↑ Synthese von Gerinnungsfaktoren
(Fibrinogen, VII, VIII, X, XII)
 ↓ Synthese von Gerinnungshemmern Thrombose-Risiko ↑
(Protein C, Protein S, Antithrombin)
o Darm: Ca2+-Resorption↑
o Knochen: Ca2+-Einbau in Knochen↑ Osteoporose-Risiko
o ↓Proliferation von Sebozyten (Talgproduktion↓ Akne ↓)
o peripherer Gefäßwiderstand↓ (erhöhte NO-Bildung)
o Retention von NaCl und H2O (mineralocorticoide Wirkung)
o Bildung von Serotoninrezeptoren↑, stimmungsaufhellend
o Einfluss auf LH und FSH (neg. feedback, s.o.)
- Progesteron antagonisiert Wirkungen von Östrogenen, kann sie aber auch verstärken
- Wirkmechanismus
o Bindung an intrazelluläre Rezeptoren
 Liganden-aktivierte Transkriptionsfaktoren
 2 Rezeptortypen
 ERα: proliferativ nach Agonisierung (v.a. in Brust, Gebärmutter)
 ERβ: v.a. in Knochen Mineralisierung
 ERβ hemmt Wirkung von ERα
 stabilisiert inaktiver Rezeptoren durch Hitzeschockproteine
o Aromat des Ring A und 3-OH wichtig für Bindung
 Östrogen lagert sich an Rezeptor
 Dimerbildung der Rezeptoren und Bindung an Östrogen-Response-Elemente
(ERE)
 ERE lagert sich an Promoterregion der Zielgene Regulation der
Genexpression
o Östrogen kann auch mit anderen Transkriptionsfaktoren WW Genregulation auch
ohne ERE
- Indikation: Menopausenbeschwerden
o nur wenn Symptome nicht auszuhalten sind (da Brustkrebsrisiko ↑ bei Therapie > 5 J.)
o immer Kombination mit Gestagen: Proliferation↓
 reine Östrogen-Anwendung nur bei Frauen ohne Gebärmutter
o Risiken: Osteoporose ↓, aber Brustkrebs und Thromboembolien ↑

188
 - bessere Alternativen
o SERM = selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren
 unterschiedliche Affinitäten zu ERα und Erβ, unterschiedliche ERE-Komplexe
oder gar keine Dimerbildung keine Transkriptionsfaktoren, keine
Proliferation (lösen nur einen Teil des Östrogenwirkungen aus)
 Raloxifen (Evista®)
 Indikation: Osteoporosebehandlung/-prophylaxe
 Greift an ERβ an Osteoblastentätigkeit↑, hemmt Knochenabbau
 Tamoxifen (Nolvadex®)
 Indikation: Mammakarzinom
 Antagonist an ERα
o SERD = selektive Estrogenrezeptor Down-Regulator
 kompetitive Östrogenrezeptor-Antagonisten
 Wirkstoff: Fulvestrant
 Indikation: Infertilität

Gestagene
- Gelbkörper-, Schwangerschaftshormon
- Progesteron
o einziges physiologisches Gestagen
o Bildung in Ovar, NNR, Hoden
o Sezernierung
 Gelbkörper, 2. Zyklushälfte: 20 mg/d
 Plazenta, Schwangerschaft: bis 250 mg/d
- Wirkungen der Gestagene
o unterdrückt LH-Ausschüttung (in Hypophyse)  keine Ovulation
o stimuliert Entwicklung des sekretorischen Endometriums
o Viskosität Zervikalschleim ↑
o Ruhetemperatur ↑ (um ca. 0,5°C)
o hält Schwangerschaft aufrecht
 hemmt Uteruskontraktilität und Menstruation
 stärkere Ventilation der Schwangeren (Atemfrequenz ↑)  bessere O2-
Versorgung des Embryos
 fördert Drüsenbildung in Brüsten
o Anzahl Östrogenrezeptoren ↓
 Hemmung der östrogenbedingten Proliferation der Uterus-SH
 ↑ Wirkung der Östrogene auf Skelettsystem
- Wirkstoffe haben oft auch noch Affinität zu Androgen-/Mineralocorticoid-Rezeptoren 
subs-tanzspezifische Wirkprofile
- Indikationen
o Kontrazeption (oft in Kombination mit Östrogenen)
o Hormonsubstitution in Menopause
o Hemmung von Gebärmutterblutungen (ovariell bedingt)
o Infertilität (Gelbkörperinsuffizienz)
o östrogenabhängige Tumoren, Nierenkarzinom
- UAW: selten bei zyklusgerechter Anwendung
o Libidoverlust, Kopfschmerzen, GIT-Störungen, Spannungsschmerzen in Brust

189
 o Gewichtszunahme (durch mineralocorticoide Wirkung)
- KI: Schwangerschaft (weibliche Föten können maskulinisiert, männliche Föten feminisiert werden!)

hormonale Kontrazeption
Pearl-Index: Anzahl Schwangerschaften bezogen auf 100 empfängnisfähige Frauenjahre (100 Frauen,
die 1 Jahr ein Mittel einnehmen = 100 Frauenjahre)

„Anti-Baby-Pille“
- Kombinationen aus Östrogen und Gestagen
o Wirkung
 Ovulationshemmer
 verhindern Einnistung des Eis
 ↑ Viskosität des Zervikalschleims
o Einphasen-Systeme am sichersten
 fixierte Östrogen-Gestagen-Kombination
 Einnahme über 21 Tage, danach 7 Tage Pause
 Abbruchblutung nach Absetzen (Hormonentzugsblutung)
 Mikropillen (< 50µg Östrogen) sind zu bevorzugen
o Zweiphasen-Systeme
 Sequenzpräparate: nur Ovulationshemmer
 1. nur Östrogene
 2. normale Östrogen-Gestagen-Kombination
 Zweistufenpräparat
 1. Östrogene + niedrigdosiertes Gestagen
 2. normale Östrogen-Gestagen-Kombination
o Dreiphasen-Systeme
 imitiert Zyklus am besten
- „Minipille“
o reine Gestagen-Pille, niedrig dosiert
o durchgehende Einnahme
o Wirkung: ↑ Viskosität des Zervixschleims

190
weitere Präparate
- transdermale Systeme
o Wechsel nach 7 Tagen
o nach 21 Tagen Pause
o Wirkstoffe: Ethinylestradiol, Norelgestromin
- Vaginalring
o Einführung bis zum 5. Tag
o verbleibt 21 Tagein Vagina (danach 7 Tage Pause mit Entzungsblutung)
o Wirkstoffe: Ethinylestradiol, Etonogestrel (beladener Ring)
- Dreimonatsspritze
o Gestagen-haltig
o i.m.-Applikation
o Wirkung: ↑ Viskosität des Zervixschleims
o Wirkstoffe: Medroxyprogesteronacetat, Norethisteronenantat
- Implantat
o Gestagen-haltig Etonogestrel
o Wechsel alle 3 Jahre
o Wirkung: ↑ Viskosität des Zervixschleims
- Intrauterin-Systeme
o Gestagen-haltige Spiralen
o Risiken!  Uterusperforation, Brustkrebsgefahr ↑, ektope Schwangerschaft möglich

„Pille danach“
- KEINE Routinemethode!
- ohne Verhütung ist eine Befruchtung durch präovulatorischen Geschlechtsverkehr wahrscheinlicher
(Spermien „leben“ bis 5 Tage, Eizellen nur 12 – 18h)
- Ulipristal-Acetat (EllaOne®)
o SPRM (selektiver Progesteronrezeptor-Modulator): Antagonist (und partieller
Agonist)
o Wirkung

191
  Unterdrückung/Verzögerung der Ovulation (LH-Gipfel wird verschoben)
 Hemmung der Nidation
o Wirkmechanismus: verhindert Bindung von Progesteron an jeweiligen Rezeptor
o CAVE
 nur wirksam VOR der Ovulation!
 Einnahme…
 bis zu 5 Tage nach Geschlechtsverkehr möglich
 kurz vor Ovulation möglich
o Dosierung: 1x 30 mg
- Levonorgestrel (PiDaNa®)
o hochdosiertes Gestagen-Präparat
o Wirkung: hemmt LH-Ausschüttung unterdrückt/verzögert Ovulation
o CAVE
 nur wirksam VOR der Ovulation!
 Einnahme…
 bis zu 3 Tage nach Geschlechtsverkehr möglich
 schnellstmöglichst! keine Anwendung kurz vor Ovulation möglich
o Dosierung: 1x 1,5 mg

Abtreibung
- durch Antigestagen-Pille
- Mifepriston (Mifegyne®)
- Wirkmechanismus
o Degeneration der Uterus-SH
o Störung der Plazentafunktion
- Indikation: Abortivum bis 49. Tag (Frühschwangerschaft)
- Dosierung: 1 x 600mg
o zusätzlich nach 48h ein Prostaglandin-Derivat sicherer Schwangerschaftsabbruch

uteruswirksame Substanzen
Tokolytika = Wehenhemmer
- sorgen für Uteruserschlaffung
- greifen direkt an der Muskelmembran an
- Eintritt der Geburt kann nur um 24 – 48h verschoben werden
o entstandenes Zeitfenster nutzen:
 Glucocorticoid-Gabe: Lunge des Fetus reift schneller heran
 Transport in Klinik mit Neugeborenen-Intensivstation möglich
- Indikationen
o drohende Fehlgeburt (bis 28. Woche: Abortus imminens)
o drohende Frühgeburt (bis 37. Woche: Praematurus imminens)
o OPs während Schwangerschaft
o Wendung des Fötus von Becken- in Schädellage
o Kaiserschnitt („Ruhigstellen“ der Gebärmutter)
o vorzeitige / pathologisch verstärkte Wehen
- Pharmaka
o β2-Sympathomimetika: Fenoterol (Partusisten®)
 hohe Dosierung nötig  β1 wird auch angesprochen (trotz β2-Selektivität)
 Aufhebung durch β1-Blocker (Metoprolol, …)

192
  UAW: Tachykardie, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris-Beschwerden
2+
o Mg
o kompetitive Oxytocin-Rezeptor-Antagonisten: Atosiban (Tractocile®)

uteruskontrahierende Substanzen
Indikationen:
- Wehenschwäche
- Mehrlingsgeburten
- Blutungsprophylaxe nach Abort

Oxytocin (Syntocinon®)
- Hormon des Hypophysenhinterlappens (HHL)
- Angriff direkt an Uterusmuskulatur  rhythmische Uterus-Kontraktionen durch Reizung der
entsprechenden Rezeptoren
o Empfindlichkeit sehr unterschiedlich (je nach Faktoren)
 Östrogene: ↑ Aktivität, Spontanerregbarkeit
 Gestagene: Empfindlichkeit ↓
o kontrahiert zudem Milchdrüsen  Milchabgabe
 Reiz der Oxytocin-Ausschüttung: Saugreflex des Kindes
- Dehnung der Uterusmuskulatur setzt Oxytocin frei  leitet Geburt ein
- in physiologischen Dosen: rhythmische Kontraktionen
- Indikation
o vor der Geburt (Einleitung)  bei vorzeitigem Blasensprung, Präeklampsie,
Eklampsie
o während der Geburt bei Wehenschwächen
o bei Milchstauungen der Brustdrüse
- UAW
o Überdosierung führt zu Dauerkontraktionen (Tetanus uteri)
o starke, schmerzhafte Wehentätigkeit
o Blutdruckabfall, Übelkeit und Erbrechen

Carbetocin (Pabal®)
- Oxytocin-Agonist
- Indikation: Anwendung NACH Kaiserschnitt
o Kontraktion der Gebärmutter  Loslösung der Plazenta, Verringerung des
Blutverlustes und Prophylaxe bzw. Beseitigung einer Uterusatonie
o CAVE: schwer steuerbar

Prostaglandin-Derivate
- Prostaglandin-Konz. ↑ um Geburtstermin
- Wirkung
o Zervixerweichung / -erschlaffung
o schnelle Öffnung des Muttermunds
o Uteruskontraktion ↑
- Indikation
o Abort bis zur 12. Woche und im 2. Trimenon
o Geburtseinleitung
o Nachgeburtsperiode (Lösung der Plazenta, Verringerung des Blutverlusts)

193
 - Wirkstoffe
o PGE2 = Dinoproston (Minprostin® E2)
o PGE2-Derivat Sulproston (Nalador®)
o PGE1-Derivat Gemeprost (Cergem®)
- Überdosierung kann zu Dauerkontraktionen (Tetanus uteri) führen!

Mutterkornalkaloide
- Angriff direkt an Uterusmuskulatur lösen rhythmische Kontraktionen aus
- CAVE: größere Gefahr einer Dauerkontraktion als bei Oxytocin!
- Methylergometrin (Methergin®)
o Anwendung NUR in Nachgeburtsperiode!
o Indikationen
 verzögerte Loslösung der Plazenta
 Blutungen nach Plazentalösung
 Stauung des Wochenflusses (Wundsekret, das nach Geburt abgesondert
wird)
 mangelhafte Rückbildung des Uterus nach Entbindung

194
Praktikumsversuch
- Rattenuterus wird in physiologischer Pufferlösung nach Krebs-Henseleit im Organbad
aufgehängt, welches sich in einem Wasserbad von 37°C befindet
o Krebs-Henseleit
 weitgehend isotonisch und isoionisch mit Blut
 Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumionen, Glucose
o außerdem Sauerstoff- und CO2-Zufuhr durch Carbogen (Gemisch aus 95% Sauerstoff und
5% CO2)
- nach Substanzzugabe ist Lösung auswechselbar und Uterus kann gespült werden
- isotone Kontraktion: Spannung bleibt während der Arbeit gleich
o Uterus wird mit 1g Gewicht belastet
- Kontraktion  Bewegung eines Hebels  Elektronik verstärkt  Ausschlag auf Schreiber
- Wegmessung mit einem Schwingkreis
- Substanzen
o Oxytocin: endogene, kontrahierende Substanz
o Isoprenalin: β1-β2-Agonist, unselektiv, hemmt Kontraktion
o Adrenalin: schwächer als Isoprenalin, wirkt auf alle Rezeptoren gleich
o Noradrenalin: schwächste Wirkung, höhere Affinität zu β1 (β2 steuert Relaxation)
- Problem: alle sehr unselektiv und wirken auf alle Betarezeptoren, daher auch Wirkung auf Herz
und Blutdruck  werden in der Praxis nicht eingesetzt

195
Blut
- „flüssiges Gewebe“
o Zellen (Blutkörperchen, …)
o eiweiß- und elektrolyhaltige Flüssigkeit
- alle Zellen des Blutes entstammen gemeinsamen Vorläuferzellen  pluripotente
Stammzellen

Aufgaben
- Stofftransport (O2, CO2, Nährstoffe, Mineralien, Hormone, Stoffwechselprodukte, …)
- Aufrechterhaltung des pH-Wertes durch Puffersysteme
o Eiweiß, Phosphat, Hydrogencarbonat, Erythrozyten
- Wärmeregulation
- Abwehr von Krankheitserregern / Fremdstoffen

Volumen
- Gesamtblutmenge: ca. 7 – 8% des Körpergewichts
- Normovolämie: normales (nicht-pathologisches) Blutvolumen  ca. 4 – 6L

196
 - Hypovolämie: Blutvolumenmangel (z.B. nach Schwitzen, Dursten)
- Hypervolämie: Blutvolumenüberschuss (z.B. bei Säuglingen, Schwangeren, im Hochgebirge
lebenden Menschen)

Blutverlust
- Volumen von 500 – 800 mL verursachen keine Störungen des Herz-Kreislauf-Systems
o keine Hypovolämie Plasma wird nach wenigen Stunden durch Gewebsflüssigkeit
ersetzt
o Blutzellen sind jedoch erst nach ca. 1 Woche regeneriert
o Fe wird aus Speichern entnommen (Auffüllung der Speicher dauert 8 Wochen)
- > 30 % Verlust: Volumenmangelschock
- > 50 % plötzlicher Verlust: ohne therapeutische Maßnahmen tödlich
- Organe mit ungenügender Durchblutung verlieren schnell Funktionsfähigkeit

Zusammensetzung
- 55 % Blutplasma
o 90 % Wasser
o 7 - 8 % Eiweiße
o Rest: Elektrolyte, Kohlenhydrate, Lipide, Aminosäuren
 = Serum + Gerinnungsfaktoren
 Serum: sich abscheidende, klare Flüssigkeit nach Gerinnung KEINE
Gerinnungsfaktoren (Fibriogen)!
- 45 % feste Bestandteile Blutkörperchen
- Cohn’sche Fraktionierung:
o Auftrennung von Plasmaproteinen
o Fällung durch IEP mit Ethanol bei niedrigen Temperaturen (0 - 10 °C)

Blutgruppen
- spezielle Oberflächenstrukturen mit Antigen-Charakter Bildung von Antikörpern gegen
diese möglich (jedoch Immuntoleranz gegen körpereigene AK)
- Eigenschaften der „Antigene“ sind Grundlage der Blutgruppensystematik:

AB0-System
- Antigene sind spezielle Zucker (durch Enzyme an Proteine oder Lipide der Membran
gebunden)
- verschiedene Antigene A-, B-, AB-Antigen
- keine Antigene vorhanden Blutgruppe 0 (Enzym ist degeneriert oder funktioniert nicht)
- Kombination von Erys aus bestimmter Blutgruppe + Serum aus einer Gruppe mit AK gegen
die Erys führt zu Agglutination (Verklumpung Erys ballen sich zusammen und
hämolysieren)
o problematisch bei Transfusionen: Transfusionszwischenfälle (hämolytischer
Ikterus/Schock, Nierenversagen)
o besonders schwere Reaktion, wenn Empfänger AK gegen Spender-Erys aufweist (im
umgekehrten Fall wird die AK-Reaktion durch großen Blutvolumen abgeschwächt)

Rhesus-System (Rh-System)
- komplizierteres System als AB0, zahlreiche Antigene
- D-Antigen Hauptvertreter Besitz von D-AG = Rh-positiv
- Problematik (v.a. bei Schwangeren):
o Rh-positive Erys gelangen in Rh-negatives Blut AK-Bildung gegen D-AG

197
 o schwangere Frauen mit Rh-negativ, aber AK gegen D-AG, können Rh-positives Kind
nach Übertritt der D-AG durch die Plazenta durch Agglutination des Bluts „abtöten“
(Hämolyse, Erythroblastose)
o Therapie: sofortiger Blutaustausch (Austauschtransfusion)

zelluläre Bestandteile
Erythrozyten = rote Blutkörperchen
- größter Teil der zellulären Bestandteile des Bluts
- kernlose, bikonkave Scheiben
o Ø Durchmesser: 7,5 μm (= Normozyten)
- enthalten Hämoglobin (Hb)
o roter Blutfarbstoff, macht 30 % des Ery-Inhalts aus
o Funktionen: O2-/CO2-Transport, Puffer
o Normwerte
 Mann: 135 – 160 g/L
 Frau: 120 – 140 g/L
o Aufbau
 nahezu kugelförmig
 Chromoprotein, vier Polypeptidketten mit je einem Häm (=
Farbstoffkomponente)
 Häm: Protoporphyringerüst, Fe2+ als Zentralatom

o Hb-O2-Bindung
 koordinative Bindung von O2 an Fe2+ im Häm
 Tetramer Hb kann 4 O2 transportieren (1 mol ↔ 4 mol)
 Bindungsanteil abhängig von Konzentration des gelösten O2 und von Affinität
des O2 ans Hb
 Beeinflussung der Affinität durch… Affinität für O2↓ bei…
o pH-Wert pH↓
o pCO2 pCO2↑
o Temperatur Temperatur↑
o Konzentration an intraerythrozytären 2,3-Diphosphoglycerat
(2,3-DPG) 2,3-DPG↑
o Hb-CO2-Bindung
 reversible Bindung im Blut Abgabe in der Lunge
 chemisch an Erys (als HCO3-) oder als CO2 an Aminogruppen des Häms
(Carbamino-Hb) gebunden

Bildung, Lebensdauer, Abbau

- Bildung im Knochenmark (= Erythropoese)
- Entwicklung aus Proerythroblast
+ Fe, Hb-Bildung Makroblast
Kernverdichtung/-schrumpfung Normoblast
- Kern Erythrozyt

198
 - unreife Erythrozyten = Retikulozyten (besitzen noch netzartige Strukturen)
o Steigerung der Erythropoese führt zu ↑Anzahl Retikulozyten
o Reiz z.B. durch O2-Mangel Erythropoetin (= EPO) wird in Niere gebildet und fördert
nach Abgabe in Blutbahn Stammzelldifferenzierung
- Lebensdauer: ca. 110 – 120 Tage
- Abbau durch Phagozytose in Zellen des Retikulo-histiozytären Systems (Milz, Leber, Knochenmark)
Hämatokrit
- Volumenanteil der Erys am Gesamtblutvolumen
- Normwert beim Mann: 0,47
- Normwert bei der Frau: 0,42

Hämolyse
- Zerstörung von Erys Austritt von Hb, Blut wird durchsichtig und lackfarben
- Ursachen:
o Hyper-/hypotonische Lösungen
o oberflächenaktive Substanzen (Tenside)
o lipophile LM
o manche Wirkstoff
o Gifte
o mechanische/thermische Schäden

Fe-Stoffwechsel
- Gesamteisengehalt des Menschen: 3,5 – 5 g
o Hb: 65 – 70 %
o Myoglobin: 4 %
o Knochenmark: 2,5 %
o Fe-haltige Enzyme: 0,1 %
o Depoteisen: 25 %
- Messung des Gesamt-Fe-Gehalts durch Serum-Ferritin-Konz.
o Normalwerte: 100 – 250 μg/L
o < 12 μg/L: sicherer Fe-Mangel
- Fe-Verlust pro Tag
o Mann: 1 mg
o Frau: 2 mg im gebärfähigen Alter
- Resorption
o tgl. Aufnahme durch Nahrung: 10 - 12 mg Fe 1 - 2 mg werden resorbiert (10 - 15 %)
 Fe-Verluste werden durch Nahrung effektiv ausgeglichen
o „pflanzliches Fe“ wird schlechter resorbiert als „tierisches Fe“ (gewisse Anionen
bilden mit Fe in Pflanzen schwerlösliche Salze)
o Resorption v.a. als Fe2+
 Fe3+ wird hydroxyliert im DüDa (pH 5 – 7)schwerlöslich, fällt aus
 divalenter Metall-Transporter 1 (DMT1) ist spezifisch für Fe2+
 Fe3+ kann reduziert werden (Fe-Reduktase)
- Verwendung
o Hb-Synthese
o Ery-Abbau 20 – 30 mg Fe fallen pro Tag an Wiederverwendung
o Funktions-Fe Bestandteil von Myoglobin u.a. Enzymen
- Speicherung
o in Mukosazellen mukosales Ferritin
 Fe + Apoferritin Ferritin
o außerdem in Leber, Milz, Knochenmark (auch als Ferritin)

199
 o Überangebot: zusätzliche Speicherung als unlösliches Hämosiderin (Abbauform von
Ferritin)
- Fe-Bedarf
o Bedarf so groß wie Verlust (s. oben)
o erhöhter Fe-Bedarf während Schwangerschaft, Wachstumsphase
 Fetus benötigt 400 mg Fe
 Plazenta speichert 100 mg Fe
- Blutverlust während Geburt entzieht zusätzlich 300 mg Fe
zusätzliche Gabe von 50 mg Fe pro Tag
Leukozyten
- kernhaltig, amöboid beweglich, können Kapillaren nach Adhäsion ans Gefäßendothel
verlassen (= Leukodiapedese)
- Arten an Leukozyten
o Granulozyten
o Monozyten
o Lymphozyten
- Anzahl Zellen im Blut
o Normalwerte: 4.000 – 10.000/μL Blut
o Leukozytose: > 10.000/μL Blut
o Leukopenie: < 4.000/μL Blut

Granulozyten
- Bildung aus Stammzellen im Knochenmark (Entwicklung zuerst durch Zellteilungen, danach
durch Reifung)
- Lebensdauer: 8 – 14 Tage
- Verweildauer im Blut: 14 h
o permanente Neubildung im intakten Knochenmarkt
o zusätzlich Depot vorhanden im Bedarfsfall schnelle Leerung möglich
- Neutrophile = Mikrophagen, polymorphkernige Leukozyten
o Funktion: unspezifische Abwehr
o Eiter: abgestorbenene Neutrophile bzw. Fragmente dieser
- Eosinophile
o Phagozytose-fähig, Granula enthalten Enzyme
o Gehalt an Eosinophilen unterliegt Tagesrhythmik (entgegengesetzt zur
Glucocorticoidfreisetzung)
Werte nachts > Wert morgens/nachmittags
o Eosinophilie: Vermehrung der Eosinophilen (bei Allergien, Parasitenbefall,
Wurmerkrankungen)
- Basophile = Mastzellen
o Blutmastzellen = Basophile des Blutes
o Gewebsmastzellen = Basophile des Gewebes
o Funktion
 Effektorzellen der allergischen Sofortreaktion
 nach Aktivierung auch an anderen Entzündungsprozessen beteiligt
(Freisetzung von Leukotrienen und Chemotaxen)
 Basophilie: Vermehrung der Basophilen (bei
Überempfindlichkeitsreaktionen, Hyperlipoproteinämien, chronisch
myeloische Leukämie)

200
Monozyten
- Ø 12 – 20 μm
- Bildung im Knochenmark
- Funktionen: unspezifische und spezifische Abwehr (Antigenerkennung und –präsentation)
- amöboide Beweglichkeit Einwanderung in Gewebe möglich
o dort Reifung zu Makrophagen
o wichtig bei Entstehung der Arteriosklerose!
- sezernieren spontan oder nach Aktivierung Substanzen
o Enzyme
o Proteine der spezifischen/unspezifischen Abwehr (Lysozym, Interferone, Interleukin-
1)

Lymphozyten
- Bildung im Knochenmark und lymphatischem Gewebe (Lymphknoten, Milz, Tonsillen)
- < 1 % zirkuliert im Blut (Speicherung im Gewebe)
o kurzlebige Lymphozyten: werden max. 8 Tage alt
o langlebige Lymphozyten: können mehrere 100 Tage (evtl. sogar Jahre) alt werden
- Funktion: spezifische Abwehr
o B-Lymphozyten: produzieren nach Umwandlung in Plasmazellen humorale
Antikörper
o T-Lymphozyten: Abwehr von Fremdgewebe/krankhaft veränderten Zellen
- vermehrte Bildung bei Viruserkrankungen und chronischen Entzündungen

Thrombozyten = Blutplättchen
- kernlos, diskusförmig
- Bildung im Knochenmark: Abschnürung aus Plasma der Megakaryozyten
(Knochenmarksriesenzellen)
o Abbau v.a. im retikulo-histiozytären System
o Thrombopoetin (= TPO) sorgt für beschleunigte Entwicklung der Megakaryozyten 
Einsatz von gentechnisch hergestelltem TPO zur Verkürzung von Thrombozytopenien
bei Tumortherapien
 Thrombozyten können TPO aufnehmen  Reifung unterbleibt, da kein TPO
ankommt
- Normwert: 160.000 – 300.000/μL Blut
- Lebensdauer: 1 – 2 Wochen
- wichtig für Blutgerinnung/-stillung!
o dichten Gefäßlücken in Kapillaren ab (auch in nicht verletzten Geweben)
o mechanischer Verschluss durch Zusammenballung (bei Gefäßverletzung)
o Gefäßkonstriktion durch freigesetzte Mediatorstoffe (v.a. Thromboxan A2)
o Auslösen der Blutgerinnung durch plasmatische Faktoren und Aktivierung der
Thrombozyten
o fördern Zusammenziehen (Retraktion) des Thrombus
- Granula: enthalten hydrolytische Enzyme, Gerinnungsfaktoren, Plättchenfaktor 4 (hemmt
Heparinwirkung)
- Zellmembran: enthält Phospholipidkomplexe binden plasmatische Gerinnungsfaktoren
- Rezeptoren: Lokalisierung auf Oberfläche Adhäsion an subendotheliale Strukturen (von-
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin), Quervernetzung bei Aggregation

201
202
Blutgerinnung
- funktionierende Blutstillung wichtig…
o um bei Verletzungen nicht zu viel Blut zu verlieren
o um keine Thromben zu erleiden
- Unterteilung der Hämostase
o primäre Hämostase
o sekundäre Hämostase

primäre Hämostase = Blutstillung

- Blutungszeit: Zeitspanne von Gefäßverletzung bis zum primären Wundverschluss (2 – 3 min.)
- Ablauf
o 1. Adhäsion
 Kollagenfasern werden freigelegt nach Verletzung des Endothels
 Thrombos heften sich an kollagene Bindegewebsfasern der Wundränder
o 2. Aktivierung der Thrombos
 durch Thrombin und Bindung an van-Willebrand-Faktor (vWF)
o 3. Aggregation der Thrombos Pfropf
 visköse Metamorphose, Verschmelzung der Thrombos: bessere Haftung der
Thrombos aneinander
 Thrombos entleeren Inhalt
 Phospholipide (auf Membran): aktivieren sekundäre Hämostase
 ADP: aktiviert weitere Thrombos
 Thromboxan A2: fördert Aggregation und Entleerung der Thrombos
 Plättchenfaktor 4: inaktiviert Heparin
 5-HT, Adrenalin, PDGFlokale Vasokonstriktion,
Wundheilungsförderung
- Gefäßendothel rollt sich zusätzlich ein und verklebt

203
sekundäre Hämostase = Blutgerinnung
- Thrombo-Pfropf reicht für dauerhaften Wundverschluss nicht aus Verfestigung nötig
o Verfestigung durch Bildung eines Gerinnungsthrombus und Fibrinvernetzung
sekundäre Hämostase sorgt für stabilen Verschluss des Defekts bis zur Reparatur
durch Narbenbildung
- Blutgerinnungsfaktoren sorgen für festen Wundverschluss
o plasmatische Faktoren
o Gewebefaktoren

204
Intrinsisches System
- intravaskulärer Weg, Aktivierung innerhalb von Minuten
- plasmatische Faktoren
- Aktivierung durch veränderte Oberfläche (des Endothels durch Verletzung) Aktivierung von
XII (Hageman-Faktor)
- Kofaktoren: Ca2+ und Phospholipide

Extrinsisches System
- extravaskulärer Weg, Aktivierung innerhalb von Sekunden
- Gewebefaktoren
- Aktivierung durch Zerstörung von perivaskulären Zellen Freisetzung von
Gewebethromboplastin (III, tissue factor)
- Kofaktoren: Ca2+ und Phospholipide

205
 - Bildung von X Xa führt extrinsisches und intrinsisches System zusammen
- Fibrinbildung durch Thrombin
o Thrombin
 Endopeptidase, Bildung durch Vit. K in Leber
 spaltet aus Fibrinogen die Peptide A und B ab und aktiviert XIII
o Monomere A und B aggregieren spontan zu langen Fäden Fibrin (instabil)
o XIII sorgt für Längs-/Quervernetzung der Fibrinfäden
 Verfestigung der Fäden
 Retraktion (Zusammenziehen) der Fäden durch Thrombozerfall

Fibrinolyse
- „Spiegelbild der Fibrinolyse“
- Funktionen
o Auflösung von Fibrin (bildet sich teilweise auch in strömendem Blut)
 Verhinderung von Thrombenbildung
 Abbau von nicht mehr benötigtem Fibrin
o Freihaltung von Röhrensystemen (Drüsen, Harnwege)
- Plasminogen Plasmin (Endopeptidase)
o spaltet Fibrin und Fibrinogen
o greift V, VIII an
o Fibrinogenspaltprodukte hemmen Thrombinbildung und Poylmerisation von
Fibrinmonomeren
- Aktivierung durch extra- und intravaskuläres System
o Aktivatoren des extravaskulären Systems = Gewebsaktivatoren
 Gewebeplasminogenfaktor (tissue plasminogen activator = t-PA)
 Urokinase
o Aktivatoren des intravaskulären Systems = Blutaktivatoren/plasmatische Faktoren
 Proaktivatoren für Aktivierung nötig
 körpereigen: Lysokinase (aus Leukozyten), Hageman-Faktor (XII)
 körperfremde: Streptokinase
o bei systemischer Aktivierung schnelle Inaktivierung durch α2-Antiplasmin

Störungen der Hämostase = hämorrhagische Diathese

- Ursachen
o Änderung der Thrombozytenzahl Thrombopenie
o Beeinträchtigung der ThrombozytenfunktionThrombasthenie (charakteristische
petechiale = flohstichartige Blutung, Petechien)
o Mangel an Gerinnungsfaktoren (Koagulopathien)
 angeboren: meist nur ein Gerinnungsfaktor betroffen
 von-Willebrand-Erkrankung: primäre Hämostase beeinträchtigt
 Hämophilie A: Mangel an VIII
 Hämophilie B: Mangel an IX (Christmas-Faktor)
 Blutungszeit verlängert, Gerinnungszeit normal
 erworben: oft mehrere Gerinnungsfaktoren betroffen
 meist durch Vit. K-Mangel, Leberparenchymschädigung
(verminderte Gerinnungsfaktorsynthese) oder größere intravasale
Blutgerinnung
 Gerinnungs- und Blutungszeit verlängert
o vaskuläre (Gefäßwand-)Veränderungen: z.B. durch Vit. C-Mangel

206
Thrombose und Embolie
- Thrombus: intravital/intravasal gebildetes Blutgerinnsel
- Embolus: losgelöster/„wandernder“ Thrombus
- Typen
o Abscheidungsthrombus = weißer/Plättchenthrombus
 durch Thromboaggregation und –zerfall Fibrinfäden werden zwischen
Thrombos eingelagert
 Bildung v.a. in Arterien
 Behandlung durch Thrombozytenaggregationshemmer
o Gerinnungsthrombus = roter Thrombus
 durch Blutplättchenaggregation
 Bildung v.a. in Venen, stenosierten Arterien
 Behandlung durch Antikogulantien
- begünstigende Faktoren
o Gefäßwandschädigung (Arteriosklerose, Plaques)
o verlangsamte Blutströmung, Wirbelbildung (Bettruhe, Herzrhythmusstörungen)
o beschleunigte Gerinnung (Hyperkoagulabilität)
 Thrombozytosen
 Schwangerschaft
 Einnahme von Ovulationshemmern
o Faktor-V-Leiden: Thrombengefahr↑
 Mutation führt zu APC-Resistenz (aktiviertes Protein C)
 V kann nicht durch Protein C abgebaut werden immer mehr Thrombin
bildet sich, Thrombenrisiko↑
- klinische Folgen:
o ischämische Nekrose (Infarkt) Gewebe hinter Thrombus wird nicht genügend
durchblutet
o Embolie

207
Hämostase-fördernde Stoffe
Vit. K-Gruppe = Phyllochinone
- Vitamin K2: Menachion (physiologisches Vit. K)
- Vitamin K1: Phytomenadion (aus Pflanzen)
- Vitamin K3: Menadion (durch Darmbakterien)
- täglicher Bedarf: 1 mg
- physiologische Bedeutung
o für Synthese von II, VII, IX, X, Protein C, Protein S
o Coenzym bei γ-Carboxylierung von Glutaminsäure-haltigen Seitenketten
 können Ca2+ binden
 Konformationsänderung der Gerinnungsfaktoren
o Wirkform: Hydrochinon-Derivat (wird während Reaktion oxidiert und später durch
Reduktion regeneriert)
- Mangel
o meist durch verminderte Resorption
o fettlösliches Vitamin Galle wichtig für Aufnahme in Blutbahn
o Folgen
 Prothrombingehalt↓
 erhöhte Blutungsneigung
 geringere Synthese von VII, IX, X
- Indikationen: Vit. K-Mangelzustände, Antidot bei Antikoagulans-Überdosis
- CAVE: ist die Leber geschädigt, funktioniert die Synthese von Prothrombin nicht mehr richtig
Vit. K unwirksam

208
Faktor-Präparate
Anwendung bei…
- Hämophilie: Gabe von Frischplasma
- Überdosierung mit Vit. K-Antagonisten: Gabe von Prothrombin-Komplex-Präparaten
- XIII-Mangel: Gabe des Fibrin-stabilisierenden Faktors

Fibrinogen-Mangel
- Ursachen
o angeborener Mangel (Hypofibrinogenämie)
o großer Gefäßwandschäden
o Strömungsverlangsamung des Blutes
- Therapie: Gabe von Fibrinogen oder Fibrinkleber (Fibrinogen + Thrombin + VIII)

Nebennierenrindenhormone  Glucocorticoide
- Thrombozytenmangel kann durch Autoantikörper verursacht werden
- Glucocorticoide als Therapie jedoch oft nur vorübergehende Wirkung
- Wirkung
o Thrombozytenzahl↑
o Bildung von Autoantikörpern wird verhindert
o Membranpermeabilität der Kapillaren↓

209
Thrombozytenfunktionshemmer = Thrombozytenaggregationshemmer
arterielle Thrombosen
- durch arteriosklerotische Plaques oder Plaquebildung auf körperfremden Oberflächen
(Stents, …)  Abscheidungsthrombosen
- Thrombozytenfunktionshemmer sinnvoll als Prophylaxe

Hemmstoffe der COX: ASS

- Wirkmechanismus: irreversible Acetylierung der COX 1 und von Plättchenmembran- und
Plasmaproteinen
- Aggregationshemmung hält länger an als geblockte Prostacyclin-Synthese (TX A 2-Synthese
durch Acetylierung nicht mehr möglich)
- Dosierung: 100 mg/d

ADP-Hemmstoffe
- blockiert Bindung von ADP an P2Y1/P2Y12 (Purin-Rezeptoren) auf Thrombos
o Blockade verhindert ADP-induzierte Vernetzung der Thrombos
- Gabe bei Unverträglichkeiten von ASS und zur Prophylaxe nach Stent-OPs
- Clopidogrel (Plavix®)
o Prodrug Aktivierung über CYP3A4, -2C19 und Hydrolyse
o irreversible Bindung an P2Y12-Rezeptor
- Prasugrel (Efient®)
o Prodrug Aktivierung über CYP3A4, -2B6, -2C9, -2C19
o irreversible Bindung an P2Y12-Rezeptor
- Ticlopidin (Tiklyd®)
o Prodrug Aktivierung über CYP3A4
o irreversible Bindung an P2Y12-Rezeptor
- Ticagrelor (Brilique®)

210
 o reversibler P2Y12-Blocker
Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten
- Hemmung von GP-IIb/IIIa-Rezeptoren (= Integrine)
- Bindung von Fibrinogen nach Aktivierung (durch Thrombin, ADP oder NA)
o Aktivierung führt zur Konformationsänderung
o Fibrinogen bildet Brücken zwischen einzelnen Thrombos aus  Bildung eines
Thrombus
- Abciximab (ReoPro®): chimärer, monoklonaler Antikörper
- Eptifibatid (Integrilin®): spezifischer Antagonist, synthetisches Heptapeptid
- Tirofiban (Aggrastat®): niedermolekularer Inhibitor (kein Peptid!), Behandlungsdauer: min.
48 h, max. 108 h

Phosphodiesterase (PDE)-Hemmer
- hemmen PDE in Thrombos
o cAMP↑
o Bindung von Ca2+Ca2+↓
o Mediatorfreisetzung↓

- Dipyridamol: meist Kombinationstherapie mit ASS (Aggrenox®)

- Cilostazol (Pletal®): selektiver PDE-3-Inhibitor, thrombozytenaggregationshemmend und
vasodilatierend

blutgerinnungshemmende Stoffe = Antikoagulantien

- greifen in sekundäre Hämostase ein
- Anwendungen
o in vivo: Prophylaxe von Thromben
o in vitro: Herstellung von Blutkonserven, Dialyse

Typen
- direkte Antikoagulantien: interagieren mit Gerinnungsfaktoren
- indirekte Antikoagulantien: hemmen Synthese von Gerinnungsfaktoren

Entzug von Ca2+

- Entzug verhindert Gerinnung  vollständige Aufhebung
- Komplexierung: mit Na-Citrat, Na-EDTA
- Ausfällung: mit Na-Oxalat, Na-Fluorid

211
 - nur in-vitro-Anwendung  in vivo führt es zu Tetanie (Citratblut ist jedoch zur Transfusion
geeignet)

Heparine
- körpereigenes Antikoagulans
- Vorkommen: Mastzellen, basophilen Granulozyten
- Uronsäure (Glucuronsäure, Iduronsäure) + Glucosamin polyanionisches Polysaccharid
(Carboxylgruppen und Sulfatreste), Wirkung an negative Ladung gebunden
- Wirkungen:
o aktiviert Antithrombin (hemmt Thrombin und andere Serin-Proteasen) durch
Bindung an Pentasaccharid-Sequenz
 Aktivierung jedoch nur, wenn Heparin aus > 18 Monomere besteht
 Gerinnungshemmung bereits ab 5 Monomeren
 für Hemmung von Xa und IXa reicht Bindung an Antithrombin
o Auflösung von Chylomikronen
o Hemmung von Histamin-/Aldosteronfreisetzung
o hohe Dosen: Thrombozytenaggregationshemmung

- sofortiger Wirkeintritt, Wirkdauer: einige Stunden

- UAW:
o Blutungen
o allergische Reaktionen
o Haarausfall
o Osteoporose
o Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT)
 HIT I: unkomplizierter Verlauf, Beginn unmittelbar nach Injektion
 HIT II: Antikörper-Bildung gegen Heparin-PF4-Komplex Verklumpung (5 -
10 Tage nach Anwendungsbeginn, AK bestehen ein Leben lang)

- Fondaparinux (Arixtra®)
o „Pentasaccharid des Heparins“
o selektive Xa-Hemmung, keine Thrombin-Beeinflussung

212
Heparinoide
- Substanzen mit heparinartiger Wirkung
- Einsatz bei HIT II und Heparin-Unverträglichkeiten
- Danaparoid-Na (Orgaran®)
o Mischung aus Glykosaminglykanen
o Hemmung von Xa und Thrombin
- Pentosanpolysulfat (Fibrezym®)
o Polysaccharid aus Pflanzen
o selektive Hemmung von Xa

Hirudin, Hirudin-Derivate
- Hirudin: aus Drüsensekret des Blutegels
o direkter Thrombinhemmer
o fibringebundenes Thrombin wird auch gehemmt
o Antithrombin nicht an Wirkung beteiligt
- Desirudin (Revasc®)
- Bivalirudin (Angiox®)

Vit. K-Antagonisten (Derivate des 4-OH-Cumarins)

- Ausgangssubstanz: Dicoumarol aus Süßklee
o Struktur ähnlich zu Vit. K3
- Wirkung: Hemmung der Synthese von Prothrombin, VII, IX, X, Protein C, Protein S
o anfangs werden Blutgerinnungshemmer auch gehemmt zusätzliche Gabe von Heparin
- Wirkmechanismus:
o blockieren Regenerierung von Vit. K-Hydrochinon
o greifen Vit. K-Epoxid-Reduktase und Vit. K-Reduktase an
- Kinetik: verzögerter Wirkeintritt
- Überwachung der Behandlung durch Quick-Wert und INR
o Quick-Wert: 20 - 30 % des Normalwerts angestrebt
o INR: 2 - 3 angestrebt (4,5 sollte nicht unterschritten werden)
- KI: Schwangerschaft/Stillzeit (plazenta-, „milch“gängig)
- Antidot: hohe Dosen Vit. K  jedoch Latenzzeit bis Wirkeintritt beachten!
- Warfarin (Coumadin®): CYP2C9-Metabolismus
- Phenprocoumon (Marcumar®)
o CYP3A4-Metabolismus
o Absetzen von Langzeit-Antikoagulantien vor OP und Ersatz durch leicht steuerbares
Antikoagulans Bridging (nach OP kann Langzeit-Antikoagulans wieder gegeben
werden)
Antikoagulation durch selektive Thrombin-Inhibitoren

213
Dabigatran-Etexilat (Pradaxa®)
- NOAC (neues orales Antikoagulans) Antidot vorhanden
- Prodrug: Metabolis zu Dabigatran
- Dabigatran-Etexilat ist Substrat von p-GP
- reversibler Thrombin-Inhibitor
o verhindert Thrombin-induzierte Umwandlung von Fibrinogen Fibrin
o hemmt Thrombin-abhängige Thrombozytenaggregation
o freies und gebundenes Thrombin wird inhibiert
- UAW: Blutungsrisiko↑ (v.a. für Ma-Blutungen)

Antikoagulation durch selektive Xa-Inhibitoren  NOACs (neue

orale Antikoagulantien)
Rivaroxaban (Xarelto®)
- NOAC (neues orales Antikoagulans) Antidot vorhanden
- reversibler Xa-Inhibitor: hemmt Umwandlung von Prothrombin Thrombin
- Substrat von p-GP

Apixaban (Eliquis®)
- NOAC (neues orales Antikoagulans) Antidot vorhanden
- reversibler Xa-Inhibitor: hemmt Umwandlung von Prothrombin Thrombin
- Substrat von p-GP

Edoxaban: soll bald Zulassung erhalten

(indirekte) Fibrinolytika = Thrombolytika

- Plasminogenaktivatoren
- Anwendung: Auflösung von bereits entstandenen Thromben
o Fibrinolyse
o Thrombolyse
- Einsatz v.a. in Kliniken: Blutungsgefahr erfordert engmaschige Überwachung des Patienten
(Kapazität an Antiplasminen kann durch hohe Dosen an Fibrinolytika überschritten werden)
- oft Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmern bei Koronarverschlüssen
↓Risiko für erneuten Gefäßverschluss (Re-Verschlüsse)
- körpereigene Wirkstoffe
o Urokinase (rheotromb®)
o rekombinante Gewebeplasminogenaktivatoren (rt-PA)
 Alteplase (Actilyse®): erst durch Bindung an Fibrin volle enzymatische
Aktivität
 Reteplase (Rapilysin®)
 Tenecteplase (Metalyse®)
- körperfremder Wirkstoff
o Streptokinase (Streptase®)
 Aktivierung durch Komplexbildung mit Plasminogen
 hohe Dosen erforderlich oft Antikörper durch Streptokokkeninfektionen
gegen Streptokinase

214
Antifibrinolytika
- Anwendung bei gesteigerter Fibrinolyse (Hyperfibrinolyse)  jedoch nur stationär!
- Ursachen: Schockzustände, Karzinome, Leberzirrhosen
- Wirkungen:
o verhindern Bindung von Plasminogen an Fibrin
o hemmen irreversibel Plasminogenaktivatoren
- Tranexamsäure (Cyklokapron®)
- p-Aminomethylbenzoesäure (Pamba®)

Laborwerte
Blutungszeit
- Normwert: 2 - 6 min.
- Beurteilung der primären Hämostase
- Messung der Zeit zwischen Blutungsbeginn und Ende

(aktivierte) partielle Thromboplastinzeit = (a)PTT

- Normwert: 28 - 40 sec.
- beurteilt intrinsisches Gerinnungssystem
- bei Heparineinstellung, Hämophilie-Nachweis
- Testprinzip: Citratblut + Phospholipiden (simuliert Epithelkontakt) + Ca 2+ +
oberflächenaktiven Substanzen Aktivierung der Blutgerinnung
- Messung der Zeit bis Gerinnselbildung

Thromboplastinzeit = TPZ
- Messung der Zeit bis Fibrinfäden-Bildung einsetzt
o TPZ: Angabe in Sekunden (Normwert: 11 - 16 sec.)
o Quick-Wert: Angabe in Prozent
- beurteilt extrinsisches Gerinnungssystem (Umwandlung von Fibrinogen Fibrin)
- bei Therapiekontrolle mit Vit. K-Antagonisten
- Bezug auf „Normplasma“
o Quick-Wert bezieht sich auf Verdünnungen dieses Plasmas
o Quick = 50 %: Blutprobe enthält so viele Gerinnungsfaktoren wie Normplasma, das
1:1 verdünnt wurde nur 50 % der Gerinnungsfaktoren enthalten (NICHT
Verdopplung der Gerinnungszeit!)
- Testprinzip: Citratplasma + Ca2+ (ÜS) + Erwärmung (37 °C) + Gewebethromboplastin
Fibrin-Bildung
o Plasma wird mit Stahlkugel in Becherchen gegeben
o Becherchen steht schief und dreht sich Kugel dreht sich durch die Flüssigkeit
o bei Gerinnung/Fadenbildung wird Kugel „mitgerissen“ und dreht sich mit Becherchen
mit
- INR (international normalized ratio)
o Verhältnis der gemessenen TPZ zur TPZ mit Referenz-Thromboplastin (WHO)
o ISI: internationaler Sensitivitäts-Index
o optimal: 1
o Ziel: 2 - 4,5
- Zusammenhang Quick und INR: Quick↓ INR↑

215
(Plasma-)Thrombinzeit = (P)TZ
- beurteilt Umwandlung von Fibrinogen Fibrin
- bei Verdacht auf Fibrinogenmangel
- Testprinzip: Citratplasma + Thrombin + Ca2+Fibrin-Bildung
o Gerinnungsfaktoren spielen KEINE Rolle!

Recalcifizierungszeit
- Normwert: 80 - 130 sec.
- Messung der Zeit, bis sich ein Gerinnsel bildet nach Zugabe von Ca2+-ÜS

216
Psychopharmaka

Gehirn

 außen graue Substanz im Gegensatz zum Rückenmark

 Hirnabschnitte:
 Telencephalon (Endhirn)
 Diencephalon (Zwischenhirn):Hypothalamus liegt im Diencephalon
 Mesencephalon (Mittelhirn)
 Rhombencephalon (Rautenhirn): Cerbellum (Kleinhirn), Pons (Brücke) und Medulla oblongata
 Prosencephalon: Telencephalon + Diencephalon
 Stammhirn: Mesencephalon + Medulla oblongata + Pons

Telencephalon  die beiden Großhirnhemispheren und deren Verbindungen (u.a. Corpus

(Endhirn) callosum)
 Basalganglien

217
  Putamen: Hirnkerne Nucleus caudatus und Teil des Nucleus lentiformis
 Putamen + Pallidum = Basalganglien

Diencephalon  Ansammlung von Nervenzellen: u.a. Thalamus opticus (Sehhügel)

(Zwischenhirn)  zugehörig: Subthalamus, Hypothalamus, Epithalamus

 Thalamus
 alle Informationen der Innen- und Außenwelt gelangen zum Thalamus,
werden dort gesammelt, verschaltet und verarbeitet, bevor sie zur
Großhirnrinde geleitet und dort zu bewussten Empfindungen
verarbeitet werden
 Schmerz, Temperatur, Druck, Sehen, Hören
 Umschaltstelle zwischen afferenten und efferenten Impulsen

 Subthalamus: enthält Kerne des motorischen Systems (u.a. Nucleus

subthalamicus und Globus pallidus)

 Hypothalamus: zentrales Bindeglied zwischen nervaler und hormoneller

Regulation
 Steuerungszentrum reaktiven Verhaltens: Entstehung von Wut,
Aggression, körperliche Arbeit, Nahrungssuche, Sexualverhalten
 Steuerung der Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme: Durst, Hunger,
Sättigung
 übergeordnetes Zentrum des vegetativen Nervensystem zur Blutdruck-,
Atmungs- und Temperaturregelung
 Beeinflussung endokriner Funktionen
 Hypophyse: Hauptorgan der hormonalen Steuerung

 Epithalamus:
 Habenula (Schaltstelle für Impulse der Riechbahn) + Epiphyse
(Zirbeldrüse)
 Epiphyse:
 steht über Hypothalamus mit Retina in Verbindung
 setzt tageszeitenabhängig Melatonin frei

Mesencephalo  u.a. Umschaltstelle für Seh- und Hörbahn

n  zum Gangliensystem gehörende Ganglienzellen
 Ursprungskerne von Hirnnerven

Kleinhirn  Gleichgewicht, Muskeltonus

(Cerebellum)  Motorik(insbesondere Stützmotorik), Lernen von motorischen Fähigkeiten

Pons  Brückenkerne: motorische Umschaltstellen

Medulla  Verlängerung des Rückenmarks

oblongata  u.a. Atemzentrum und Kreislaufzentrum (Vasomotorenzentrum)
 Reflexzentrum für Husten-, Nies-, Schluck-, Saugreflexe sowie Erbrechen

Formatio  im gesamten Hirnstamm bis zum Diencephalon

reticularis  Netzwerk an Neuronen
 Regulation der Bewusstseinslage, Modulation von Sinnesinformationen,
Modulation der vegetativen und endokrinen Leistung

218
Limbisches  u.a. gehört der Hippocampus dazu und subkortikale Kerne (z.B. Nucleus
System amygdalae)
 emotionale Bewertung von Erlebnis- und Gedächtnisinhalten
 affektive Beeinflussung des Verhaltens
 Amygdala: Mandelkern; Zentrale des lymbischen Systems
 Stabilisierung der Gemütslage, Agression und Sozialverhalten
 Hippocampus: Aufnahme von Informationen ins Gedächtnis

Hirnnerven  zwölf Nervenpaare, die aus der Hirnbasis und dem Stammhirn austreten

Hirnventrikel  Hirnventrikel: Hohlräume im Gehirn (insgesamt 4 Kammern)

und
Liquorsysteme

Stammhirn  unterster Teil des Gehirns

 verlängertes Rückenmark (Medulla oblongata): Atmung, Herz-
Kreislauffunktion, Brechzentrum
 Brücke
 Mittelhirn: Feinsteuerung der Motorik, Muskeltonus, Augenbewegung
(Iris- und Ziliarmuskeln)
 Husten-, Nies-, Schluck-, Erbrechens- und Saugreflex
 Vestibulariskerne: Gleichgewicht, Feinsteuerung der Motorik, bewusste
Wahrnehmung der Lage des Körpers im Raum (Körperhaltung)

Anatomischer Aufbau der Großhirnrinde

219
Funktioneller Aufbau des Großhirns

Kurzübersicht

 Haloperidol
 Hochpotenter D2-Antagonist: 50-mal potenter als Chlorpromazin
 antipsychotisch und ausgeprägt antiemetisch
 relativ selektiv
 Schizophrene Hauptwirkung und Nebenwirkungen korrelieren direkt
 v.a. Haloperidol mit ausgeprägter EPS und Prolactinproblematik
 Diazepam
 1,4-Benzodiazepin
 Wirkung über GABAA Hyperpolarisation
 Apomorphin
 unselektiver D2-Agonist
 bei Parkinson, bei erektielen Dysfunktionen
 löst Erbrechen aus beim Menschen und bei Ratten Zwangsnagen
 NW: starke Blutdruckkriesen

220
Manie, Schizophrenie, Neuroleptika
Allgemein

- bei den meisten psychischen Erkrankungen sind Ntstörungen beteiligt

- insbesondere Dopamin, NA und Serotonin
 Veränderug der Rezeptorverteilung und –dichte
- Psychopharmaka interagieren mit den Überträgersubstanzen/Rezeptoren und stellen das gestörte
NT-GG (teilweise) wieder her

Einteilung psychischer Erkrankungen

 Diagnostik nach ICD-10: (International Classification of Deseases)

 Erklärungen zu
Begriffen: siehe
unten

Klassifikation zentral
wirksamer Substanzen
Psychopharmaka Psychotrope Nicht-Pharmaka Andere zentral angreifende Pharmaka

 Neuroleptika  Halluzinogene  Hypnotika

 Tranquillantien  Analgetika
 Antidepressiva  Antikonvulsiva
 Psychostimulantien  Antiparkinsonmittel
 (Nootropika)

Psychosen
 schwere psychische Störung, die mit einem zeitweiligen weitgehenden Verlust des
Realitätsbezugs einhergeht
 Struktureller Wandel des Erlebens: Wahnvorstellung, Halluzination, Wahrnehmungsstörungen,
Mangelnde Krankheitseinsicht
 häufig Phasen oder Schübe
 Phasen: danach vollständige Genesung
 Schub: Krankheitsreste bleiben bestehen
 Arten:
 exogene Psychose: beruhen auf einer organischen Veränderung des Gehirns und können
akut oder chronisch-progredient verlaufen
 endogene Psychosen: endogenen, nicht-organisch begründbaren Psychosen, werden auf
eine multifaktorielle Ätiopathogenese zurückgeführt: genetische Faktoren , somatische
Schäden, psychosoziale Faktoren (familiär und soziokulturell), Dysbalancen der
Neurotransmitter
 Manisch-depressive Erkrankung
 Depression: Psychose ohne Plus-Symptomatik
 Manie
 Schizoaffektive Störungen
 Häufig als Mischform mit Manie und Neurose

221
Neurosen
 Unter Neurosen werden seit William Cullen (1776) nervlich bedingte rein funktionelle
Erkrankungen verstanden, d. h. ohne Nachweis einer organischen Läsion (z.B. Herzneurose)
 funktioneller Wandel des Erlebens

Psychopathie
 keine Anpassung an Gesellschaft möglich

Schizophrenien
 sind eine Gruppe endogener Psychosen, denen eine vielschichtige Persönlichkeitsstörung mit
Veränderung des Denkens, Fühlens und der Beziehung zur Umwelt zugrunde liegt
 „zwei Seelen in meiner Brust“
 kontinuierlich episodischer oder zunehmend/ stabiler Symptomenkomplex
 Konzentration und Aufmerksamkeit, Inhaltliches und formales Denken, Ich-Funktionen,
Wahrnehmung, Intentionalität und Antrieb, Affektivität und Psychomotorik,
Sozialverhalten
 Männer und Frauen mit gleicher Häufigkeit betroffen
 Männer früher und schwerwiegender betroffen
 in BRD 0.5 -1% der Bevölkerung
 Haupterkrankungsalter liegt zwischen Pubertät und dem30. Lebensjahr
 40%: ungünstiger Verlauf, 40%: im späten Verlauf Besserung, 20%: fast völlige Heilung

Symptomenkomplexe der Schizophrenie

 Plus- und Minussymptomatik hat man nicht gleichzeitig

Grundsymptome

 Denkstörungen (Gedankenabbruch, Zerfahrenheit)

 Störung des Affektverhaltens (Gleichgültigkeit, Reizbarkeit, Kontaktverlust)
 Störung des Erlebens der eigenen Person (Depersonalisierung, Persönlichkeitsspaltung)

Plussymptome (akzessorische Symptome, Positivsymptome)

 bedingt durch dopaminerge Überfunktion im mesolimbischen System

 schnell und akut; grafisch nicht darstellbar; gute Prognose

 Entführung in eine –für sie real erlebte –Phantasiewelt

 Halluzinationen (akustische, optische, Geruchs-, Geschmacks.-H.), Sinnestäuschungen
 Wahn (Verfolgungs-, Vergiftungs-, Größen-, Liebeswahn)
 Störung der Motorik (Bewegungslosigkeit, bizarres Verhalten)
 Störung des Antriebs (Antriebshemmung, Teilnahmlosigkeit)
 Sprachveränderungen (bizarre Ausdrucksweise, ständige Wiederholungen, Wortneubildungen,
Unlogik)
 Innere Erregung

222
Minus-Symptomatik (Negativsymptome)

 bedingt durch dopaminerger Unterfunktion im mesokortikalen System

 schlechte Prognose

 Soziale Isolation (Zurückziehen auf Grund von Misstrauen)

 Emotionale Verflachung (Affektverflachung)
 Unfähigkeit zur Freude
 Antriebsverlust, -minderung
 Kognitive Störung (Denkstörung)
 Sprachverarmung
 Unheimlich werden von vorher vertrauten Dingen und Personen

Symptome bei Akute Schizophrenie und Chronischer Schizophrenie

Akute Schizophrenie Chronischer Schizophrenie

Mangel an Krankheitseinsicht (97%)
Akustische Halluzinationen (74%)
Beziehungsideen (70%)
Mißtrauen(66%)
Affektverflachung (66%)
Stimmenhören (65%)
Wahnstimmung (64%)
Verfolgungswahn (64%)
Gedankeneingebung (52%)
Gedankenlautwerden (50%)
Sozialer Rückzug (74%)
Verminderte Aktivität (56%)
Verarmung des Sprechens (54%)
Wenige Freizeitinteressen (50%)
Verlangsamung (48%)
Vermehrte Aktivität (41%)
Seltsame Ideen (34%)
Depression (34%)
Seltsames Verhalten (34%)
Vernachlässigung des Äußeren (30%)

Subgruppen schizophrener Störungen/Psychosen

223
 die ersten 3 können

Kretschmers Konstitutionstypen
 Die Einteilung der physischen Konstitutionstypen geht auf den Psychiater Ernst Kretschmer in
den 1920er Jahren zurück. Mit diesen wie folgt geschilderten physischen Eigenschaften sind
jedoch auch psychische Eigenschaften verbunden.
 Astheniker / Leptosome: mager, zart, eng- und flachbrüstig, mit dünnen Armen und Beinen,
körperlich und geistig empfindlich, kompliziert, sprunghaft
 gefährdet
 Athletiker: kräftiger Körperbau, breite Schultern, oben breiter Brustkorb. Temperament im
Allgemeinen heiter, forsch und aktiv.
 eher nicht betroffen
 Pykniker: mittelgroß, gedrungener Körperbau, Neigung zu Fettansatz, Brustkorb unten breiter als
oben, kurzer Hals und breites Gesicht. Temperament behäbig, gemütlich, gutherzig, gesellig,
heiter, lebhaft bis hitzig oder auch still und weich.
 eher nicht betroffen

224
Hypothetisch, episodischer Verlauf einer Schizophrenie

 Phasenwechsel
 prodromale Phase
 Vorläufersymptome: unspezifisch oder bereits psychose-nah
 Ruhelosigkeit, Schlaflosigkeit, Konzentrationsprobleme
 50-70% der Patienten haben schon Halluzinationen
 akute Phase
 residuale Phase
 erst nach längerem Krankheitsverlauf
 durch negative Symptome wie Affektverflachung, Antriebsarmut und Rückzug geprägt

Ursachen

 Veränderung der Plastizität (Wandelbarkeit des Gehirns)

225
Vulnerabilitäts-Stress-Modell

 Prodomalphase
 etwa 5 Jahre
 Erstes Anzeichen einer psychischen Störung(unspezifisches oder psycho-nahe Symptom)
 manchmal auch keine Symptome in der Zeit

 Psychotische Vorphase

 etwa 1 Jahr
 Erstes positives Symptom
 evtl. schon Zeitpunkt der Diagnosestellung
 Psychotische Phase
 stationäre Behandlung

Ätiopathogene Hypothesen der Schizophrenie

 über zentrale Regelkreise miteinander verbunden

 einige atypische Neuroleptika haben Affinität zu 5-HT2A-Rez.

226
 organische Ursachen:
 erhöhte Aktivität des mesolimbischen Systems (vor allem bei Plussymptomatik)
 Vergrößerung der Liquormasse
 über PET, CT und MRT sind bei 10-30% der Patienten morphologische Veränderungen
feststellbar
 Serotonin-Hypothese:
 LSD:
 Agonist an 5-HT2A und am Dopamin-D2-Rezeptor
 löst visuelle Symptomatik aus
 Schizophrenie: keine visuelle Symptomatik, sondern eher akustische
Wahrnehmungsstörungen

 Dopamin-Hypothese:
 Änderung der GABAergen, glutamatergen, cholinergen und serotonergen
Erregungsübertragung
 insbesondere Störung des dopaminergen Systems:
 zu hohe D2-Rezeptor-Aktivierung im mesolimbischen System
 zu geringe D2-Rezeptor-Aktivierung im mesokortikalen System
 klassische Neuroleptika wirken über D2-Antagonismus antipsychotisch
 Dopamin-Psychose: durch indirekte Ausschüttung von Dopamin
 nur antidopaminierge Substanzen wirksam  stützt Dopamin-Synthese
 Reserpin wirksam: setzt u.a. Dopamin frei, aber auch NA-Freisetzung
 Patienten brechen zusammen
 erhöhte D2-Rezeptor-Anzahl post mortem ermittelt
 Apomorphin: D2-Rezeptor-Agonist  löst Psychosen aus

Nicht Medikamentöse Therapie

Akut
 nicht medikamentöse Ansätze in der akuten Phase:
 Bewältigungsorientierte Intervention
 Stress- und Krankheitsbewältigung
 Erkennen der eigenen Erkrankung
 Übung sozialer Kompetenz
 Erkennen krit. Bedingungen für Auslösung, Verstärkung von Sympt.
 Krankheitseinsicht

Symptomatisch
 tiefenpsychologische Verfahren kontraindiziert (aufdeckende Verfahren)

Langzeit
 soziotherapeutische Resozialisierungsmaßnahmen
 klare Strukturierung der Umgebung
 Abschirmung gegen Reizüberflutung
 Regelmäßiger Tagesablauf
 Konstante Bezugspersonen
 Angehörige in Therapie mit einbeziehen

227
Neuroleptika (Major Tranquilizer, Antipsychotika)

Wirkungsprofil
 antipsychotisch: ⇓Wahnideen und Halluzinationen
 sedativ( Unterschied zu Hypnotika)
 aber keine Sedativa!
 Anteil am Gesamteffekt sollte niedrig sein
 keine Narkose erreichbar!
 neuroleptischer Effekt bei Wirkung entscheidend
 psychorelaxierend (psychovegetativ entkoppelnd): Indikationen in der inneren Medizin
 beeinflussen nicht intellektuelle Bereiche

Testung in Tiermodellen
 ⇓Amphetamin-induzierte lokomotorische Aktivität (evtl. Methylphenidat)
 Amphetamine lösen Schizophrenie aus, die durch Neuroleptika antagonisierbar ist
 ⇓Apomorphin-Antagonismus (Beseitigung von Stereotypien) (Pharmakologie-Kurs)
 ⇑Katalepsie (bar & paw test): Aufrechtes stehen von Ratten
 ⇓Dopamin-Turnover in Hirnabschnitten
 Dopamin, DOPAC, HVS

Neurotransmitter -Überschneidungen

 modulierende Systeme: NA, Dopamin, Serotonin

228
Dopamin

Dopaminerge Wirkorte

 2: Hypothalamus: Schlaf-/Wachrhythmus, Appetit- und Durstzentrum

 4: Hypophyse: Hormonsynthese (u.a. Prolaktin)
 Hyperprolaktinämie (Erhöhung des Prolaktinspiegels): Milcheinschuss
 PIF (= Dopamin) hemmt Prolaktin
 3: Limbisches System: Emotionen, Wirkung: psychovegetative Entkopplung
 5: Mesolimbisches System: Stimmung, Antrieb
 Dopaminerge Hyperaktivität  Schizophrenie
 Chemorezeptor-Trigger-Zone
 Dopamin fördert Erbrechen  antidopaminerge Substanzen sind Antibrechmittel
 Mangel an Dopamin  Parkinsonismus

Dopaminsysteme

 Nigrostriatales System (Substantia nigra): Degeneration dopaminerger Neurone  Parkinson

 Hypothalamus-Hypophysen-System: Dopamin  Hemmung der Prolaktin-Freisetzung
 Mesolimbisches System: Dopaminerge Hyperaktivität  Schizophrenie

Pharmakotherapeutisch relevante dopaminerge Projektionsbahnen im ZNS

229
Bedeutung der Dopamin-Balance

230
Dopaminerge Synapse

 Neuroleptika:
 D2-Rezeptor ist Angriffspunkt
 präsynaptischer Rezeptor
 inhibitorische Wirkung auf
Synthese und Freisetzung
durch Agonisten (neg.
feedback)
 Hemmung durch
Neuroleptika  mehr
Dopamin-Ausschüttung, die
aber nichts bringt, da
postsynaptische Rezeptoren
gehemmt sind

 Hemmung der D2-Rezeptoren im mesolimbisch/mesokortikalen System

 Zunächst Inhibition postsynaptischer D2-Rezeptoren, die jedoch anfangs durch eine
gleichzeitige Hemmung der präsynaptischenD2-Rezeptoren ausgeglichen wird
 Später(im Verlauf mehrerer Wochen) überwiegt der postsynaptischeD 2-Antagonismus 
Wirkungseintritt nach ca. 1 Monat.

Biosynthese und Abbau

S. 338 und S.339

 Synthese der Catecholamine Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin:

 Synthese im präsynaptischen Neuron
 Tyrosin  Dopa (Dihydroxyphenylalanin)  Dopamin: im Axon
 TH: Tyrosinhydroxylase
 DDC: Dopadecarboxylase
 geschwindigkeitsbestimmender Schritt: Aktivität der Tyrosin-Hydroxylase
 Dopamin  Noradrenalin: in Speichervesikeln
 Dopamin-β-Hydroxylase
 Noradrenalin  Adrenalin: nur im Gehirn oder im NNM
 N-Methyltransferase
 Abbau von Dopamin
 Dopamin  DOPAC (Dihydroxyphenylessigsäure): im präsynaptischen Neuron
 MAO: Monoaminoxidase
 MAO-Hemmer: hemmen Dopamin-Abbau  Psychose
 Dopamin  3-Methoxytyra in (3-MT): im synaptischen Spalt
 COMT: Cathechol-O-methyl-Transferase

231
Reserpin

 Rauwolfia-Alkaloid
 Wirkmechanismus:
 hebt das Speichervermögen der Speichergranula für Catecholamine auf
 anfangs Freisetzung von Dopamin
 dann Gabe von Neuroleptikum, da wenig Dopamin vorhanden
 blockiert die Mg2+-abhängige ATPase, die Protonen in die Vesikel pumpt  basische
Substanzen (z.B. NA, Dopamin) nicht mehr intravesikulär protoniert (als Salz)  keine
Speicherung in den Vesikeln mehr möglich
 Folge: Noradrenalin-Vorstufe Dopamin fehlt in den Granula
 Folge: Noradrenalin diffundiert ins Zytoplasma, wird in die Mitochondrien aufgenommen
und von der MAO abgebaut
 Folge: Blutdrucksenkung bei Hypertonikern
 Indikation: Hypertonie
 Problem: t1/2 = 270h
 NW:
 erheblich bei höherer Dosierung  Einsatz niedrig dosiert in Kombination mit anderen
Antihypertonika
 durch Ausfall des Sympathikus und damit Steigerung des Parasympathikustonus
 orthostatische Beschwerden, Schwindelgefühl, Bradykardie, Potenzstörungen, depressive
Verstimmungen (Suizidgefahr), Parkinsonismus

Klassifizierung, Struktur und Lokalisation von Dopamin-Rezeptoren

D1 und D5: glatte Muskulatur D2, D3, D4: Hypophysenvorderlappen

232
Signaltransduktion

Dopaminrezeptoren

 D2-4: Gi ↓Adenylatcyclase↓cAMP

 D1,5: GS ↑Adenylatcyclase↑cAMP
 Zentrale Wirkungen
 Hypophyse: D2↓Prolaktinfreisetzung
 Striatum: D2 Hemmung der
cholinergen Interneurone
 Area postrema: D2 Auslösen von
Erbrechen
 D1: Parathormonfreisetzung
 D2: Dopamin-induziertes Verhalten,
Beeinflussung der
Extrapyramidalmotorik
 Autorezeptor (auch D2): H emmung der
Dopamin-Synthese und - Freisetzung
 Periphere Wirkungen:
 Niere: Dopamin als renaler Vasodilatator
 DA1Vasodilatation
 DA2 Autorezeptoren, Hemmung
der Noradrenalin-Freisetzung
 (DA1 und DA2 sind periphere
Dopamin-Rezeptoren)
 Herz/Kreislauf: Einsatz bei akuter
Herzinsuffizienz, Schock (Notfalltherapie)
 β1-agonistische Wirkungenpositiv
inotrop (RR↑) und Vasodilatation
(β-Sympathomimetika regen auch Herz
an, wirken aber vasokonstriktorisch)
 α1-agonistische
WirkungVasokonstriktion
 Eine antidopaminerge Substanz
 unten: Langzeiteffekte eines Neuroleptikums
(Neuroleptikum) kehrt diese Effekte also um!
 nach ca. 1 Monat

233
Einteilung Neuroleptika

altmodische Einteilung

 Einteilung nach neuroleptischer Potenz und NW

 Neuroleptische Schwellendosis: Mindestdosis, die zur Erreichung einer antipsychotischen

Wirkung erforderlich ist
 Veränderungen der Handschrift (Feinmotorik)
 Neuroleptische Potenz
 Korrelation von D2-Antagonismus und EPS (Extrapyrimal motorische Störungen, siehe unten)
wurde beobachtet
 klassische Neuroleptika: neuroleptische Potenz↑ extrapyramidal-motorische NW↑ und
sedierende Wirkung sowie Effekt auf Vegetativum↓
 allerdings: individuelles Ansprechen bei verschiedenen Patienten
antipsychotische Wirksamkeit
 Berechnung: neuroleptische Potenz=
Dosis
 Chlorpromazin = 1 (willkürlich festgelegt)
 gilt nicht für atypische Neuroleptika
 Wirkprofil
 Antipsychotisch
 Sedativ, vegetativ dämpfend
 sedierende Wirkung nimmt nach unten hin nicht ab, sondern ist bei den Substanzen unten nicht
mehr die Hauptwirkung
 bei leichter Überdosierung kommt es jedoch trotzdem zum langanhaltenden Schlaf
 bei den Substanzen oben ist die sedierende Wirkung die Hauptwirkung
 cis-Clopenthixol ist Eutomer
 grundsätzlich antipsychotische Wirkung bei allen gleich, aber niederpotente Substanzen
benötigen zu hohe Dosierung, um vollständigen Effekt zu erreichen

234
EPM-Syndrom: extrapyramidal motorische Effekte (EPM, EPS)

 Bedingt durch den Domaminrezeptor-Antagonismus im Striatum  keine Hemmung cholinerger

Interneurone im Striatum mehr
 4 Manifestationen: Frühdyskinesien, Parkinson-Syndrom, Akathisie, Spätdyskinesien
 Frühdyskinesie: 5% innerhalb von 5 Tagen. Verkrampfung der mimischen Muskulatur, Hals-und
Rachenmuskulatur.
 treten auch bei einschleichender Dosierung auf
 Therapie: Anticholinergika, z.B. Biperiden.
 Parkinsonoid: 20% innerhalb von 10 Wochen. Rigor, Tremor, Akinesie
 Therapie: Anticholinergika, z.B. Biperiden.
 Akathisie: 25% innerhalb von 10 Wochen. Quälende unwillkürliche motorische Unruhe
(restless legs). Genese unklar.
 Therapie schwierig.
 Maßnahmen: Präparat wechseln oder Dosis reduzieren; Gabe von Benzodiazepinen oder
Propanolol
 Spätdyskinesie: 20% innerhalb von 3 Jahren. Häufig irreversibel, stereotype Saug-Schmatz-
Bewegungen, auch hyperkinetisch-hypotone Bewegungsstörung distaler Muskelgruppen.
 Überempfindlichkeit striataler D2-Rezeptoren? Cholinerge Überfunktion?
 Nach Absetzen häufig Verschlechterung.
 Schlecht therapierbar und oft irreversibel.

 Dyskinesie: motorische Fehlfunktionen, nicht willkürlich ausgelöst

 Gabe von Neuroleptika i.m. löst weniger EPS aus als bei oraler oder i.v. Gabe

Früh und Spätdyskinesien

 siehe Parkinson
 Frühdyskinesien
 Hypokinesien(neuroleptische Schwelle)
 Grobmotorische Nebenwirkungen
 Akinesen (kleinschrittiger Gang) mit Rigor
 Hyperkinesien
 Tasikinese
 Akathisie

Malignes Neuroleptisches Syndrom

 Akut lebensbedrohlich
 tritt innerhalb der ersten drei Tage einer Therapie auf
 gleichzeitig EPM-Störungen, hohes Fieber, Tachykardie und Störung des
Skelettmuskelstoffwechsels
 Üblicherweise in den ersten Behandlungstagen auftretend
 hohe Letalität (~20%)
 Behandlung: Bromocriptin, Dantrolen (muskelrelaxierend, hemmt Ca 2+-Freisetzung aus SR;
Problem NW: Herzinsuffizienz)

235
moderne Einteilung
 Einteilung nach Struktur und gleichzeitig pharmakologischen Eigenschaften
 schwach -stark -atypisch

Typische (klassische) Neuroleptika (D2/3/4 Antagonisten)

Phenothiazine und Phenothiazinanaloga
 Stoffe:

Chlorpromazin Promazi Perazin Chlorprothixen

n

 Analoga: Azaphenothiazine, Thioxanthene

 trizyklisch: annähernd planares Dreiringsystem
 Chlorpromazin
 Muttersubstanz Anfang der 50er Jahre
 heute weitgehend obsolet
 Wirkung: dämpfend, antipsychotisch, antiemetisch, lokalanästhetisch, ganglienblockierend,
anticholinerg, antiadrenerg und antihistaminisch
 „dirty drug“

236
  breites Wirkungsspektrum: Blockade verschiedener Neurotransmitterrezeptoren
 Isolierung der D2-antagonistischen Wirkung als Wirkprinzip
 Wirkungsspektrum verschiedener Phenothiazinderivate

 Rezeptoren, welche die Wirkungen auslösen: siehe unten

Butyrophenone
 Haloperidol
 Hochpotenter D2-Antagonist: 50-mal potenter als Chlorpromazin
 antipsychotisch und ausgeprägt antiemetisch
 relativ selektiv
 Schizophrene Hauptwirkung und Nebenwirkungen korrelieren direkt
 v.a. Haloperidol mit ausgeprägter EPS und Prolactinproblematik

Diphenylbutylpiperidine
 Fluspirilen: parenteral; Pimozid: oral
 langsame Biotransformation und entero-hepatischer Kreislauf  lange Wirkdauer (längere
Wirkungsdauer als Butyrophenone)

Langzeitneuroleptika
 Stoffe: Halperidol-Decanoat, Perphenazin-Enantat, Zuclopenthixol-Decanoat
 Veresterung mit längerkettigen Carbonsäuren und spezielle galenische Zubereitungen von
Risperidon
 Wirkung: 1-4 Wochen
 Vorteil: Gabe kann in Anwesenheit von Arzt passieren  gute Compliance
 Problem: Überdosierung  verstärkte NW

Indikationen
 Schizophrenie, Manie, Agitierte Depression, Zyklothymien(bipolare Depression), Alkoholentzugssyndrom
 Zur Behandlung der Schizophrenie nur noch Mittel der 2. Wahl!
 Narkoseprämedikation, Neuroleptanalgesie (Droperidol+ Fentanyl), Neuroleptanästhesie (+
Lachgas)

237
 Schwere Emesis (v.a. Haloperidol)
 Tourette-Syndrom (Hyperkinesien)
 Periphere organische Erkrankungen: Ulcus, Asthma, Hypertension (internistische Indikation),
Kontrollierte Hypothermie, Singultus

Erfolgsrate

 Chlorpromazin allein: 33 % Rückfälle

 Chlorpromazin plus Psychotherapie: 26 % Rückfälle
 Psychotherapie plus Placebo: 63 % Rückfälle
 Placebo allein: 73 % Rückfälle

Rezeptorprofile

 in-vitro-Inhibitionskonstanten Ki in nM:

 Ki-Wert: Konzentration, bei dem ein Stoff einen radioaktiv-markierten Stoff am Rezeptor
verdrängt:

 der KI-Wert wird manchmal etwas überbewertet, da alleine die Rezeptoraffinität nicht
entscheidend ist

 Haloperidol:
 0,7 am D2-Rezeptor  gewisse Selektivität, da Wirkung in geringen Konzentrationen an D2-
Rezeptor
 Problem: Wirkung auf Alpha-Rezeptor  Kreislaufprobleme
 Amisulprid (atypisches Neuroleptikum): D2 = D3
 Clozapin (atypisches Neuroleptikum)
 D2: sehr hoher Wert
 D4 geringer  selektiv gegenüber D4

238
239
Korrelation Rezeptoraffinität (D2-Rezeptor) und Tagesdosis

Beziehung Plasmakonz. und Rezeptoraffinität

 Freie Plasmakonzentration von Haloperidol und atypischen Neuroleptika *

 die freie Plasmakonzentration ist für die Wirkung entscheidend

240
Unselektivität

 α1: ↓Blutdruck  Voraussage über NW (Kreislaufkollaps)

 α2: Unruhe, Tremor, Blutdruck↑ (NW)

Mögliche therapeutische Konsequenzen der Blockade von Neurorezeptoren durch Typische und
Atypische Neuroleptika
Rezeptor therapeutische Konsequenzen durch Blockade

H1  Sedierung, Müdigkeit, Schläfrigkeit

 Verstärkung anderer zentral dämpfender Substanzen
 Gewichtszunahme (?)

M  Trockener Mund
 Verschwommenes Sehen, Akkomodationsstörungen
 Sinustachykardien
 Verstopfung
 Harnretention, Miktionsstörungen
 Gedächtnisstörungen

α1  Orthostase, Blutdrucksenkung
 Schwindel, Benommenheit, Sedation
 Reflextachykardie
 Verstärkung der Wirkung anderer α1-Blocker

D2  Extrapyramidal-motorische Störungen
 Angriffspunkt: nigro-striäres System
 Verstärkung der Symptome durch Metoclopramid
 Prolactin-Erhöhung  Galaktorrhoe (Austritt von Milch)
 Angriffspunkt: tubero-infudibuläres System
 Gynäkomastie (Vergrößerung der Brustdrüse beim Mann)
 Angriffspunkt: tubero-infudibuläres System
 Sexuelle Funktionsstörungen
 Hyperthermie
 Angriffspunkt: Hypothalamus

241
 5-HT2  Appetitzunahme, Gewichtszunahme
 Blutdrucksenkung

5-HT3  antiemetische Wirkung (?)

 Anxiolyse

Agranulozytose (Charakteristika verschiedener Arzneimittel-Induzierter Formen)

 Typ I Agranulozytose wird durch eine Immunreaktion gegen die zirkulierenden Granulozyten
ausgelöst und tritt als akute Erkrankung auf
 Typ II Agranulozytose setzt meist allmählich ein und wird durch eine toxische Schädigung des
Knochenmarks durch Medikamente ausgelöst

242
Unterschiede Neuroleptika -Tranquillantien

Das High-Gefühl beim Konsum von Drogen, das verstärkte Empfinden von Glück,
Freude und Zuversicht, wird auf eine verstärkte Ausschüttung von Dopamin
zurückgeführt. Verantwortlich dafür ist ein Belohnungssystem. Dieses besteht aus
verschiedenen Bestandteilen. Kernbereich ist der Nucleus accumbens.

243
Man konnte im Tierversuch nachweisen, dass eine Injektion von Drogen an diese Stelle dazu führt,
dass eine Selbststimulation stattfindet. Dabei wird eine erhöhte Dopaminkonzentration im Bereich
des Nucleus accumbens hergestellt. Gezeigt werden konnte diese Stimulation für Opiate, Kokain und
Amphetamine. Andere Drogen bewirken eine Hemmung des Neurotransmitters Noradrenalin. Diese
Hemmung von NA führt zu einer verstärkten Wirkung von Dopamin. Auch auf diese Weise wird das
Belohnungssystem aktiviert. Drogen, die diese indirekte Stimulation vermutlich ausüben sind Opiate,
Alkohol, Barbiturate und Benzodiazepine. Auch die körpereigenen Endorphine wirken auf diese
Weise. Nikotin und Koffein stimulieren ebenfalls das Belohnungssystem.

Atypische Neuroleptika
 kaum oder wenig extrapyramidal-motorische NW
 sind 60% der D2-Rezeptoren blockiert, kommt es auch zu EPS
 beeinflussen außerdem Minussymptomatik günstig
 heben die krankheitsbedingte Verminderung der Rezeptordichrte wieder an
 Problem:
 häufig Gewichtszunahme (über 5-HT2A-Rezeptoren)
 Blutdrucksenkung
 Förderung von Diabetes: H1 vermehrt Hunger  mehr Zucker  latenter Typ-II Diabetes
kann sich manifestieren

D2-plus Hypothese

 5-HT hemmt die DA-Ausschüttung im

Striatum
 5-HT2A-Block fördert die DA-Ausschüttung
 EPS wird abgeschwächt

Tricyclische atypische Neuroleptika

 Clozapin:
 Phenothiazin-Abkömmling
 Muttersubstanz“ der atypischen Neuroleptika, heute noch „Goldstandard“
 wirkt häufig, wenn andere Neuroleptika nicht helfen
 Vorteile:
 praktische keine extrapyramidal-motorische NW
 nur geringer Prolactin-Anstieg
 Bessere Wirkung der schizophrenen Negativ-Symptomatik
 Wirkung über D2-Rezeptoren vermutet
 hohe Affinität zu D4-Rezeptoren (keine Erklärung für antipsychotische Wirkg.), sowie zu 5-
HT2-, Muscarin-, α1- und H1-Rezeptoren

244
  Namensgebung von Leponex®:
 Prof. Haase ist darauf gekommen, die Neuroleptika-Dosis über die Schrift einzustellen
(EPM-Störungen)
 Clozapin kann über diese Methode nicht eingestellt werden, da es diese NW nicht besitzt
 daher: Lepo = Haase, ex = verloren
 besitzt „off Kinetik“: rasches Lösen von D2-Rezeptor zum Beispiel bei Dopamin-Anwesenheit
 NW:
 >1% Agranulozytosen  häufige Blutbildkontrolle (Kreislaufdepressive NW); früh erkannt
 reversibel
 Insulin-Sekretion↓  Manifestierung von Diabetes nötig
 Allergische Reaktionen

Risperidon, Ziprasidon, Olanzapin

 Risperidon
 5-HT2A-Antagonist, 10-mal niedrigere D2-Antagonismus
 Blockade von α1- und H1-Rezeptoren (anticholinerg)
 Metabolit: 9-Hydroxy-Risperidon  ebenfalls wirksam
 daher geringe therapeutische Breite: 4mg  keine EPS, 6mg  EPS ausgeprägt
 extrapyramidal-motorische NW selten, öfter bei hoher Dosierung
 NW: Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, GI-Beschwerden, sexuelle Störungen
 Risperdal Consta® einziges Atypikum als Depotarzneiform
 Ziprasidon
 i.m. zur Behandlung akuter Erregungszustände, oral zur Langzeittherapie
 5-HT2A-Antagonist und D2-Antagonismus
 zusätzlich antidepressiver Effekt, da es Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme
aus dem synaptischen Spalt hemmt
 QT-Intervall wird mäßig verlängert  Rhythmusstörungen
 KI: Herzinfarkt, Herzinsuffizieinz
 WW: Antiarrhytmika, Gatifloxazin, Moxifloxazin, Mefloquin, Halofantrin
 Kaum Gewichtszunahme und Stoffwechseleinflüsse, gute Compliance
 Olanzapin
 Weiterentwicklung des Clozapins
 EPS und Agranulozytose auf Placeboniveau
 Massive Gewichtszunahme (Diabetes)

Benzamide

 Sulpirid
 Schwach-mittelstarke neuroleptische Potenz
 In niedriger Dosis auch antidepressiv
 nicht sedierend, sondern antriebssteigernd
 Bindungsprofil entspricht den typischen Neuroleptika
 Atypisches Wirkprofil (weniger EPS) vermutlich aufgrund geringerer Anreicherung im
nigrostrialen System
 Amisulpirid
 Zwei Dosisbereiche für Positiv-und Negativ-Symptomatik
 EPS und Prolactinanstieg

245
 Zotepin Quetiapin Sertindol

 α1-antagonistische und  EPS auf Placeboniveau Verlängerung des QTc-

antihistaminische Wirkung  Diabetes Intervalls im EKG (ruhende
 starke Sedierung und Zulassung seit 1998)
orthostatische
Dysregulation

Aripiprazol

 3. Generation
 strukturähnlich mit Risperidon und Ziprasidon
 anderer Wirkansatz: Partialagonist/-antagonist am D2-Rezeptor
 postsynaptisch: Antagonist
 aber präsynaptisch: Antagonist  verstärkte NA-Freisetzung

 hemmt also wenn dopaminerges System überaktiv ist (im mesolimbischen System)
 stimuliert also wenn dopaminerges System schwach ist (im mesokortikalen System)
 Unterschied zu bisherigen atypischen (Clozapin, Risperidon, Olanzapin, Quetiapin,
Ziprasidon) = waren reine Antagonisten
 Ferner partiell antag. auch am D3-, 5-HT1A-Rezeptor und antagonistisch am 5-HT2A-Rez.
 Antagonist: hohes IA-Potential (CYP 2D6 u. 3A4)

246
Pharmakologie typischer Neuroleptika im Vergleich zu Atypischen

Dosis –W / NW-Beziehung (Unterschiede)

 keine Einstellung über das Schriftbild möglich

Atypisch ist nicht gleich atypisch

 bei Clozapin: da D4-Antag. und anticholinerg

 bei Risperidon: da zusätzl. Serotonin-System beeinflusst
 beeinflusst 5-HT2-Antagonismus und Stimulierung 5-HT1-Rez. Aktivierg. des Dopamin-
Stoffwechsels
 = kaum EPS-Probleme

247
kein identisches Rezeptorprofil

Vgl. zu Haloperidol

Vergleichender Überblick über die Ausprägung der Nebenwirkungen verschiedener Neuroleptika

 QTC-Zeit-Verlängerung: Ziprasidon= Clozapin > Quetiapin≥Risperidon ≥Olanzapin = Haloperidol

 Hypotension: Clozapin > Quetiapin> Risperidon > Olanzapin = Ziprasidon
 Anticholinerge Nebenwirkungen: Clozapin >> Olanzapin>Quetiapin> Risperidon, Ziprasidon
 Akute extrapyramidal-motorische Störungen: Risperidon > Olanzapin = Ziprasidon> Quetiapin>
Clozapin
 Gewichtszunahme (Diabetes mellitus, Hyperlipidämie): Clozapin > Olanzapin ≥Quetiapin>
Ziprasidon

Zusammenfassung
 Weltweit spielen Typika keine Rolle mehr außer bei uns
 Signifikanz einer Wirksamkeit ist etwas anderes als die klinische Wirksamkeit
 unerwünscht im nigrostriatalen System: hier Wechsel motorischer Programme und damit
Bewegungskontrolle
 Dosierung zeitweise davon abhängig gemacht
 Haloperidol: Fortschritt, da nur noch D2, D3 und D4

 Clozapin: volle Dosis nicht erreichbar wegen zahlreicher NW

 Risperidon: D2 und 5-HT2, a-Blockade, sedierend, +Gewicht, +Prolactin
 Amisulprid: +Prolactin
 Benzamid: prodopaminerg (niedr. Dosis), antidopaminerg (hohe Dosis)
 Olanzapin: stark an Seroton.-Rez. (= +Gewicht), Entwicklung Diabetes

248
 Aripiprazol (3. Generation): partieller D2-Antagonismus, keine Gewichtszunahme u keine
Prolaktinveränderung, 5-HT2-Antagonismus; also nur dopaminerges Grundrauschen
 Atypika nicht besser bei Behandlung der Positivsymptome, aber besser bei Behandlung der
Negativsymptome (Dopamin in mesocortikalen Bahnen blockiert ist  dadurch Hypoaktivität =
Einbußen Kognition, depressive Symptome, Affektverflachung, gedankliche und sprachliche
Verarmung, Antriebsstörung, soziale Rückzugstendenzen)
 Negativsymptome nehmen derzeit zu!
 Atypika sind teurer: deswegen Vorteile weggeredet?

Wechselwirkungen der Neuroleptika mit anderen Medikamenten

 müssen wir nicht können

249
Spektrum der Neuroleptika

Antidepressiva
Depressionen (Burnout) (Melancholie)
 Äußeren Umständen nicht angemessene Herabgestimmtheit
 Symptome:

 somatische Symptome
 Schlafstörungen
 Appetitstörungen
 vegetative Symptome
 Funktionelle Störungen (Kopfdruck)

 Psychsiche Symptome:
 depressive Verstimmungen
 Denkhemmung
 Interessenverlust
 Suizidität
 Angst, Unruhe
 Grübelzwang, „Ich-Bezogenheit“

 depressive Denkfehler:
 Übergeneralisierung
 Personalisierung: „Ich bin schuld“
 Kurschlussdenken: „Ich werde immer depressiv bleiben“
 Tunnelblick: „Was die anderen tun, wird ignoriert“

Formen
 unterschiedliche Formen: z.B. Altersdepression, saisonal abhängige Depression (SAD: seasonal
affective disorder)

250
 Larvierte Depression: „versteckt“ hinter körperlichen Beschwerden (Abgeschlagenheit,
Kopfschmerz, Bauchschmerz)
 unipolare Verlaufsform: nur Depression
 30% unipolar, 65% sehr hohe Sterblichkeit!, ca. 17% der Erwachsenen einmalig betroffen
 bipolare Verlaufsform
 Zyklothymien: manisch-depressiver Formenkreis, oft hypomanische Phasen
 bipolar, 5% manischer Verlauf

Risikofaktoren für die Entwicklung einer Depression

251
Substanzen, die eine Depression auslösen können

 ein paar merken

Wichtige neurobiologische Hypothesen der Depression

Antidepressive Therapie
 Medikamentöse Maßnahmen
 chemische Arzneistoffe
 pflanzliche Mittel (Johanniskraut-Extrakt)
 Hypericum
 Hypericin (Photoallergie)
 Estrogene (TTS, „Wochenbettdepression“)
 „Insulinkur“(hypoglykämischer Anfall): obsolet
 Schlafentzug
 Elektroschock (Elektrokrampftherapie)
 Psychotherapie
 Licht (Winterdepression; SAD)
 Schokolade ?
 enthält theoretisch einen Wirkstoff, aber in zu geringer Konzentration

Gesamtbehandlungsplan

252
Prognose der unbehandelten Depression

 Die Dysthymie (fachspr.: Dysthymia) ist die chronische Form einer

depressiven Verstimmung, die nicht alle diagnostischen Kriterien für das
Vollbild der Depression erfüllt

Antidepressiva
 häufig Gewichtszunahme und Obstipation bei Therapie
 Drehtür: Patienten brechen Neuroleptika-Therapie schnell wieder ab wegen NW
 daher Langzeitneuroleptika:
 Depotformen (z.B. Veresterung mit Fettsäuren): i.v. Gabe
 Pimozid (Handelsname Orap®): hat von sich aus lange t ½

Hypothesen Ihrer Wirkung

 Schildkraut 1965
 Neurotransmitter-Verarmung ( = Depression)
 Depression beruht auf einem Mangel an noradrenerger und serotoninerger Übertragung
im Gehirn
 Dopamin-Rez. Regulation wahrscheinlich ohne Bedeutung
 NA: antriebssteigernd, Serotonin: Stimmungsstabilisator
 Modell:
 Reserpin löst in niedrigen Dosen bei einer Langzeitbehandlung Depressionen aus
 Verminderte Konzentration an 5-OH-Indolessigsäure (Abbauprodukt von Serotonin) in
Liquorflüssigkeit bei depressiven Patienten
 Heute:
 Monoaminmangel führt zu einer gesteigerten Empfindlichkeit prä-und postsynaptischer
Rezeptoren

Wirkungsmechanismus
 noch nicht geklärt

253
 Eingriff in Neurotransmitter-Stoffwechsel und Neurotransmitter-Rezeptor-Wechselwirkungen
 Reuptake-Hemmung von Noradrenalin und/oder Serotonin aus dem synaptischen Spalt
 NA↑β-Rezeptoren↓ (down regulation) und α-Rezeptoren↑ (up regulation,
unerklärbar)
 Sulser
 adaptive Mechanismen auf Rezeptor-Ebene (⇓ß-Rezeptoren; ⇓Seroton.-Rez.) (Therapieerfolg
spät)
 CRH-ACTH-Corticoid-Stress-Achse
 CRH: Corticotropin Releasing H, Hypothalamus
 ACTH: Corticotropin (Hypophysenvorderlappen)  bewirkt Bildung von Glucocorticoiden
 auch über Corticoide werden Depressionen ausgelöst
 CRH↑ Depression

Reuptake
 Rückaufnahme (vesikulär)
 ATP-getriebene Protonenpumpe (Protonen-ATPase) plus eigentlicher Transmitter-
Transporter
 Protonierung von Neurotransmitter ermöglicht Speicherbarkeit als Salz
 Protonen im Vesikelinneren = elektropositiv und sauer
 Transporter nutzt diesen elektrochemischen Gradienten
 105 fache Anreicherung
 Rückaufnahme (extra-intrazellulär Axolemm)
 Na-Gradient angetrieben(Na-K-ATPase)

 Serotonin-Transporter:

Generelle Bedeutung von akuten Effekten und adaptiven Veränderungen für die antidepressive
Wirkung

254
 akut Spät (Depressionsbeseitigung)

 Reuptake-Hemmung
 Noradrenalin (Antriebssteigerung?)
 ⇓ß-Rezeptoren
 Serotonin (Stimmungsaufhellung?)

 Blockade
 α1-Rezeptoren (⇓RR)
 ⇑α1-Rezeptoren ???
 H1-Rezeptoren (Sedierung)
 5-HT2-Rezeptoren

 MAO-A Hemmung  Serotoninerhöhung

 aber: Mianserin ist gut wirksam, obwohl keine Reuptake-Beeinflussung stattfindet

 Subsensitivität D2-Rez. ⇑Dopamin-Turnover
 Neu: ⇓CRH, ⇓ACTH einschl. deren mRNA

ß-Rezeptor-Downregulation

 Viele trizyklische Antidepressiva (nicht Trimipramin)

 MAO-Hemmstoffe
 NRI: selektive Noradrenalin-Reuptake-Inhibitoren (z.B. Reboxetin)
 SNRI (selektive Serotonin-Noradrenalin- Reuptake-Inhibitoren) (z.B. Venlafaxin)
 Einige SSRI (selektive Serotonin- Reuptake-Inhibitoren) (z.B. nicht Citalopram)
 Sulpiridin niedriger antidepressiver Dosierung
 Johanniskrautextrakt
 Elektrokrampftherapie
 Schlafentzug

Serotonin Charakteristika

 Langsamer Neurotransmitter
 Vorkommen: im ganzen Körper, besonders in Darm, glatter Musk., Blutplättchen und Gehirn
 Synthese: aus Tryptophan
 Wirkmechanismus: second messenger, Ionenkanäle
 Inaktivierung/Abbau: MAO; Reuptake
 Agonisten: LSD; Fluoxetin, Imipramin, Amitriptylin(indirekt)
 Antagonisten: Neuroleptika (auch unspezifisch)
 Serotonin-Rezeptoren
 Serotonin im ZNS mengenmäßig nur gering (das meiste im Darm und indirekt dadurch in
Plättchen)
 Regelung von: Serotonin-Defizit:
 Stimmung Verstimmung, Reizbarkeit
 Schlaf-Wach-Rhythmus Schlafstörung
 psych. Effekte Angstzustände, Interesselosigkeit
 Schmerzwahrnehmung verstärkt

255
  Nahrungsaufnahme gehemmt
 Körpertemperatur

Relevante Serotonin-Rezeptoren

 Signaltransduktionswege für die relevanten Rezeptoren angucken

Serotoninwirkungen

Wirkungsmechanimus der Antidepressiva

256
 α2: inhibitorisch (dendritisch und präsynaptisch)

Wesentliche Wirkungsmechanismen

1. ⇓Serotonin-Reuptake
2. ⇓Noradrenalin-Reuptake
3. Präsynaptischer α2-Rezeptorantagonismus  vermehrte NA-Ausschüttung  Adaptionsprozesse
4. 5-HT2-Rezeptorantagonismus  anxiolytischer Effekt, Depression↓, Gewicht↑
5. 5-HT1A-Rezeptor-Agonismus  Depression↓
6. Vorstufen zu Serotonin (L-Tryptophan)
7. MAO-Hemmung

weitere Effekte der Stoffe bzw. NW

 Blockade von H1-Rezeptoren  sedierende Wirkung

 Stimulation von 5-HT3 Erbrechen
 anticholingerge Effekte  Mundtrockenheit, Obstipation, KI Glaukom

257
Angriffspunkte

 5 theoretisch mögliche Angriffspunkte auf Serotonin-Ebene (grün = hier relevant)

 1. Synthesehemmung von 5-OH-Tryptophan (p-Chlorphenylalanin, p-Propyldopacetamid,
therapeutisch nicht genutzt)
 2. Hinderung der Einspeicherung in Granula (Reserpin, Tetrabenazin)
 3. Agonisten am postsynaptischen Serotonin-Rezeptor (LSD ist partieller Agonist)
 4. Wiederaufnahme-Hemmung (Imipramin, Amitriptylin)
 5. MAO-Hemmung (Tranylcypromin-Jatrosom®; Moclobemid-Aurorix®)

Übersicht

 grün: therapeutisch nutzbar

 rot: therapeutisch nicht nutzbar, da
unselektive Effekte

Stoffe
 TZA (Trizyklische Antidepressiva): die wirksamsten bis heute
 TEZA (Tetrazyklische Antidepressiva): weniger anticholinerg  weniger NW
 SSRI (Selektive Serotonin-Reuptake-Hemmer)
 selektiver als TZA und TEZA
 Cave: Serotonin-Syndrom: Unruhe, Kopfschmerzen
 DAS (duales serotoninerges Antidepressivum)
 NaSSA (Noradrenalin-u Serotoninspezifische Antidepressiva): nur antriebssteigernd
 SNRI (selektive Serotonin-Noradrenalin-Reuptakehemmer)
 NRI (selektive Noradrenalin-Reuptake-Hemmer)

258
Trizyklische Antidepressiva

 hemmen die Wiederaufnahme der Neurotransmitter Serotonin, Noradrenalin, Dopamin in die

Nervenzellen des Gehirns
 basisch substitutierte trizyklische Diphenylamin- und Diphenylmethan-Derivate
 Unterschied zu trizyklischen Neuroleptika: Antidepressiva haben stark gewinkeltes
Dreiringsystem

 sehr lipophil, hoher first-pass Effekt, terratogen

 Stoffe: Imipramin, Desipramin, Trimipramin, Clomipramin, Opipramol, Amitriptylin,
Amitriptylinoxid, Nortriptylin, Doxepin

Imipramin Desipramin Amitriptylin

 zusätzliche Wirkungen auf Rezeptoren (Grund für NW):

 Muscarinrezeptorblockade
 anticholingerge Effekte: Mundtrockenheit, Obstipation, KI Glaukom
 Natriumkanäle blockiert  Überleitungsstörungen
 α1-Adrenozeptor-Blockade
 Unterteilung in:
 antriebshemmend: Amitriptylin
 antriebsneutral: Imipramin
 antriebsfördernd: Desipramin
 Vorteil: billig

Tetracyclische Antidepressiva (TEZA)

 Stoffe: Maprotilin, Mianserin, Mirtazapin

 Verbesserung:
 wenig anticholinerg
 Glaukom ist keine KI
 bei Obstipation: besser TEZA

259
 Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

Mianserin Maprotilin Mirtazapin

 Biegungswinkel α: ⇑antidepressive Wirkung

 Annelierungswinkel ß: ⇑antidepressive Wirkung, ⇓neuroleptische Wirkung
 Torsionswinkel γ
 Mianserin
 Kaum Reuptake-Hemmung
 vor allem Blockade präsynaptischer α2-Adrenozeptoren
 schwacher Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer
 NW:
 weniger anticholinerge NW
 verhältnismäßig häufig Agranulozytosen und aplastische Anämien
 Mirtazapin
 Verspohl: Noradrenalin- und Serotoninspezifische Antidepressiva (NaSSA)
 kein Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer
 früher Wirkungseintritt
 Wirkungsmechanismus:

 1. Blockade α2-Rezeptoren ⇒ ⇑Noradrenalin-u. Serotonin-Ausschüttung (IA mit Clonidin

und Methyldopa)
 2. Stimulation 5-HT1-Rez. (antidepressiv)
 3. Blockade 5-HT2⇒ antidepressiv, ⇑Gewicht
 3. Blockade 5-HT3⇒ kein Erbrechen (trotz Serotoninausschüttung)
 schwächere H1-Blockade

260
Psychomotorische Effekte
SEDIEREND AKTIVIEREND NEUTRAL

 „Amitritylin-Typ“ (TZA)  „Desipramin-Typ“ (TZA)  „Imipramin-Typ“ (TZA)

 Amitriptylin (Saroten®)  Desipramin(Pertofan®)
 Doxepin (Aponal®)  Nortriptylin(Nortrilen®)
 Trimipramin (Stangyl®)  leicht:
 Trazodon  Fluoxetin (Fluctin®)
 Maprotilin  Fluvoxamin (Fevarin®)
 Paroxetin (Tagonis®)
 Imipramin (Tofranil®)*
 Clomipramin (Anafranil®)
 Dibenzepin (Noveril®)*
 Lofepramin (Gamonil®)
 Tetrazyklische AD (TZAD)
 Maprotilin (Ludiomil®)
 Mianserin (Tolvin®)
 Chemisch andersartige AD
 Trazodon (Thombran®)
 Serotonin-selektive AD
 Fluvoxamin (Fevanin®)
 Fluoxetin (Seroxat,
Tagonis®)

Initiale Sedierungspotenz der Antidepressiva

Differenzierung der Wirkung wichtiger Antidepressiva

 Zuordnung:
 Noradrenalin: Desipramin wenig
sedierend
 Serotonin: kein sedierender Effekt
daraus abzuleiten
 MAO-I.: antriebssteigernd
 Anxiolyse bei Amitriptylin:
Verbesserung der GABA-Wirkung

261
Dosis-Wirkungs-Beziehungen

 H1-Blockade: Sedierung vor Stimmungsaufhellendem Effekt  daher erst NW, dann

Therapieerfolg (deshalb stationäre Aufnahme)
 antidepressive Wirkung nach 2-3 Wochen
 anticholinerge und antiadrenerge Effekte treten schnell ein
 rotes Fenster: angestrebte Konzentration

SSRI (Selektive Serotonin-Reuptake-Hemmer)

 Stoffe:
Citalopram, Fluoxetin (Fluctin®), Fluvoxamin, Paroxetin (Seroxat®), Sertralin (Gladem®, Zolof®)
 wirken aktivierend, nicht sedierend
 wirken auf SERT (Serotonin-Transporter)
 Mittel 1. Wahl
 Problem:
 Serotonin-Syndrom durch zu hohe Serotonin-Spiegel oder Erhöhung Serotonin-ähnlich
wirkender Substanzen: Unruhe, Kopfschmerzen
 Serotonin-Defizit beim Absetzen: Verstimmung, Interessenlosigkeit, Angst, Reizbarkeit,
Schlafstörungen
 Unterschied zu NA-Defizit (Patient ist antriebsgestört)
 Blutungen: Hämostase beeinflusst
 KI: MAO-A-Hemmer  zu viel Serotonin  Serotonin-Syndrom

 Citalopram
 höchste Selektivität
 Wirksamkeitsverbesserung
 t ½ = 35 h Steady state spät
 sehr interaktionsreich
 NW:
 Mundtrockenheit: 29 % (49% bei TZA)
 viele Parameter schlechter als bei TZA: Schwitzen, Tremor, Somnolenz, Obstipation

262
Rezeptorcharakterisierung

 Citalopram: selektiv bezüglich 5-HT-Aufnahme

 α1, α2 nicht beeinflusst  kein so großer Fortschritt

Einschub: Enantiomere

wirksame Enantiomere

S-Citalopram R: unwirksam, evtl. sogar antagonistisch

L-Levodopa D: schwere Granulozytopenien

S-Ethambutol R: Erblindung auf Grund Entzündung N. opticus

D-Penicillamin R ist stark nephrotoxisch

(+)-Propoxyphen analgetisch (-)-Propoxyphen antitussiv

 1983: 3 % aller neuzugelassenen als reines Enantiomer

 1998: 69 % “-“
 Zulassung:
 getrennte Enantiomerenprüfung
 warum ein Razemat
 chirale Stabilität

263
Interaktionen (Metabolismus): Inhibitor-Eigenschaften neuer Antidepressiva und
Substrate (=Interaktionspartner)

 z.B. Fluvoxamin erhöht die Wirkung von Diazepam

DSA (duales serotoninerges Antidepressivum)

 Nefazodon (Nefadar®, a.H. wegen Leberschädigung)
 dual = Reuptake-Hemmer plus antagonistisch Wirkung auf 5-HT2-Rez. ⇒(⇓Depression)

Selektive Serotonin/Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI =

serotonin/noradrenaline reuptake inhibitors)
 Stoffe:

Venlafaxin (Trevilor®) Duloxetin

 Besonderheit: keine relevante Aktivität zu adrenergen, cholinergen oder histaminergen

Rezeptoren (nicht H1, M, α)
 selektiv in Gegensatz zu TZA
 Venlafaxin
 t ½ schlecht  Retardierung
 niedrige Konz: Serotonin-Reuptake geblockt
 hohe Konz.: zusätzlich NA--Reuptake geblockt
 NW: Übelkeit, Schwindel, Schlaflosigkeit, Tremor, Nervosität, Obstipation, Schwitzen
 KI: MAO-A-Hemmer  zu viel Serotonin  Serotonin-Syndrom

264
(Selektive) Noradrenalin –Wiederaufnahmehemmer (NRI = noradrenaline-
reuptake inhibitors)
 Stoffe: Reboxetin, Atomoxetin (siehe ADHS)

Reboxetin

 Atomoxetin: nur bei ADHS, da hohe Selbstmordrate

 NW: Schwindel, Schlaflosigkeit, Mundtrockenheit, Tachykardie, Miktionsstörungen,
Potenzstörungen
 Serotonin-Reuptake nicht beeinflusst, dennoch Potenzierung von Serotonin (⇑Serotonin-
Freisetzung präsynaptisch wohl)
 keine peripheren anticholinergen und kardiotoxischen Effekte

L-Tryptophan
 5g/ Tag nötig
 wegen vielfältigen Wirkungen unübersichtliche Therapie
 siehe Schlafmittel

Monoaminoxidase-Hemmer (Thymeretika)
 Stoffe:
 Tranylcypromin (Parnate®, Jatrosom®, mit Neuroleptikum kombin.):
 irreversibeler Inhibitor der MAO-A und MAO-B (unselektiv)
 Moclobemid:
 Reversibler Inhibitor der MAO-A (RIMA) (selektiv)
 blockieren den oxidativen Abbau von Monoaminen
 Hemmung  synaptische Konzentration von Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin und
Serotonin im Gehirn nimmt zu  psychomotorisch aktivierend

265
 Zwei Isoformen
 MAO-A desaminiert bevorzugt Adrenalin, Noradrenalin, Serotonin
 MAO-A Hemmstoff Moclobemid ist ein Antidepressivum
 MAO-B hat eine bevorzugte Affinität zu 2-Phenylethylamin und Benzylamin
 MAO-B Hemmstoff Selegilin wird als Antiparkinsonmitteleingesetzt
 beide haben Affinität zu Tyramin und Dopamin
 Tranylcypromin
 NW:
 neurologische Symptome: Parästhesien
 ⇑adrenerges System: ⇑RR
 VNS: Obstipation, Miktionsstörungen
 KI: Suizidgefahr!
 Moclobemid
 Vorteil: keine Interaktionen (Blutdruckanstieg, hypertone Krise) mit Tyramin-reichen
Nahrungsmitteln (z.B. Käse), da MAO-B noch zur Verfügung steht und Moclobemid von
hohen Tyramin-Konzentrationen verdrängt wird
 Tyramin = blutdrucksteigendes Sympathomimetikum

266
Lithium
 0,9 –1,2 mmol/l therapeutischer Bereich (enges Fenster)
 Indikation: bipolare Depression (einziges Präparat zur Maniebehandlung)
 prophylaktische Gabe
 Wirkungsmechanismus:
 nur teilweise bekannt
 Eingriff in Phosphatidylinositol-Stoffwechsel (PI-Turnover)

 (möglicherweise liegt bei manisch-depressiven Erkrankungen eine abnorme

Aktivierbarkeit von IP3-sensitiven Ca2+-Kanäle vor)
 Blockade der Inositolpolyphosphat-1-Phosphatase und Inositolmonophosphat-
Phosphatase  Abspaltung des letzten Phosphatrestes von Inositol gehemmt 
unzureichend Inositol zur Bildung des Membranphospholipids Phosphatidylinositol-4,5-
bisphophat (PIP2) vorhanden  Neurotransmitterwirkungen werden nicht-kompetitiv
abgeschwächt
 Lithium verringert die Thyrotropin- und Adiuretin-induzierte cAMP-Bildung
 Beeinflussung der zirkadianen Rhythmik verschiedener Neurotransmitterrezeptoren
 Eingriff in Elektrolythaushalt von Membranen
 unterstützt andere Antidepressiva
 ab 3 mmol/l deutliche Intoxikationssymptome
 gelangt in Zelle und hemmt Natrium  zelluläre Erregbarkeit gehemmt
 Intoxikation:
 Tremor, Sedierung, Ataxie, Nystagmus, Seh-und Sprachstörungen, Muskelschwäche,
vermehrter Durst, Herzrhythmusstörungen
 Übelkeit und Durchfall
 Patient sollte über Symptome aufgeklärt werden
 Renale Elimination
 Lithium wird glomerulär filtriert und zu 80% im proximalen Tubulus rückresorbiert
 Bei hohem Natriumverlust steigt kompensatorisch die Rückresorption im proximalen Tubulus
 neben Natrium wird dann auch verstärkt Lithium zurück resorbiert  Intoxikation möglich

267
  Interaktion mit Thiaziddiuretika, ACE-Hemmern etc.
 Cave: salzarme Diät, Sport, starkes Schwitzen u.v.m.
 Verschieden Lithium-Salze werden eingesetzt
 früher Modedroge

 NW:
 Anfangs-NW durch schnellen Konzentrations-Anstieg
 GI-Störungen
 feinschlägiger Tremor
 Nierenschädigung (⇓ADH-Sekretion)
 Euthyreote Schilddrüsenvergrößerung
 Lithium führt zu einer Bremsung der SD-Funktion (Lithium wird in der Schilddrüse
angereichert und hemmt die Schilddrüsenhormonsynthese, die Deiodierung von T 4 sowie
die Jodidfreisetzung)  Gegenregulation durch Hypophyse: TSH-Spiegel↑
Vergrößerung des Organs
 Begleittherapie: Gabe von T4 = L-Thyroxin (Levothyroxin) in angepasster Dosis
 (Vorsicht Schlankheitskuren)

IA Antidepressiva
 Thymoleptika (Antidepressiva)
 Wirkungsverstärkung
 ZNS-Hemmstoffe (Analgetika, Hypnotika, Neuroleptika, Antiepileptika)
 Gerbstoffe (Tee)
 MAO-Hemmstoffe(wenn unselektiv)
 Wirkungsverstärkung
 Thymoleptika
 tyraminhaltige Nahrungsmittel (Käse, Chianti-Wein, Banane)
 „adrenerge“ Zusätze zu Lokalanästhetika
 biogeneAmine (Kopfschmerzen, RR-Krisen, Fieber, Hyperpyrexie, Koma)
 Lithium
 Diuretika (gesteigerte Li-Rückresorption)

Wichtige schwere Nebenwirkungen und KI von Antidepressiva

268
269
Forced Swimming Test
 zur Ermittlung der antidepressiven Wirkung von Stoffen
 kombiniert einen psychischen mit einem physischen Stressor
 Durchführung:
 Tag 1: anfangs schwimmen die Tiere, dann nur noch die nötigsten
Bewegungen mit den Vorderpfoten (Immobilitäts-Verhalten)
 Tag 2: Tiere nehmen schneller Immobilitäts-Verhalten ein
(Depressions-ähnliches Verhalten  geben sich selbst auf)
 Zeit wird gemessen, die Mäuse schwimmen
 Placebo-Maus: lässt sich sofort hängen
 Gabe von Antidepressiva: Tiere versuchen länger einen Fluchtversuch
 Hyperosid (Johanniskraut)

Open Field Apparatus

 dient der Kontrolle: Neugierdeverhalten

 Lichtstrahlen zeichnen Bewegungsverhalten auf
 Messung der zurückgelegten Substanz

Besondere Arzneistoffe
 Sulpirid (auch Neuroleptikum; siehe dort)
 Bupropion (Zyban®): Nicotin-Entwöhnung
 Opipramol (Insidon®): σ-Ligand

270
Hyperikum
 sinnvolle Zulassung
 Wirkmechanismus:

akut Spät (Depressionsbeseitigung)

 Reuptake-Hemmung
 Noradrenalin(Antriebssteigerung?)
 ⇓ß-Rezeptoren
 Serotonin(Stimmungsaufhellung?)

 Blockade
 α1-Rezeptoren (⇓RR)
⇑α1-Rezeptoren ???
 H1-Rezeptoren (Sedierung)
 5-HT2-Rezeptoren

 MAO-A Hemmung  Serotoninerhöhung

 Neu: ⇓CRH, ⇓ACTH einschl. deren mRNA

 Auswirkung auf folgende Stoffe:

 ⇓Digitoxin-Blutspiegel
 Kontrazeptiva
 Theophyllin
 Orale Antikoagulantien
 (Phenprocoumon, Warfarin)
 Ciclosporin
 Indinavir (HIV-Therapeutikum)

Tranquillantien/Diazepam

Benzodiazepine

 1,4-Benzodiazepin: Diazepam, Oxazepam, Prazepam, Bromazepam, Alprazolam

 1,5- Benzodiazepin: Clobazam
 ca. 30 Subst.
 Namensgebung:

271
 Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

 Wirkung durch intakten Siebenring

 Wirkmechanismus: siehe oben

 GABAA-System:

 falsch in Abbildung: Pikrotoxin

272
  Biosynthese von GABA
 GABA wird recycelt
 Aufnahme von GABA auch in Gliazellen, wo es in Glutamin (Gln) überführt wird
 Übergang von Gln in präsynaptisches Neuron
 dann Umbau durch PAG (Phosphat aktivierte Glutaminase) in Glutamat
 Glutamat-Decarboxylase (GAD) macht aus Glutamat wieder GABA
 GABA ist in Gliazellen (Gerüstzellen) vorhanden

GABA nachgeschaltet:

 A-Agonisten

273
  B-Agonist Baclofen: G-Protein, zentr. Muskelrelaxans
 30% des inhibitorischen Systems läuft im Gehirn über GABA
 GABA-System beeinflusst verschiedene sekundäre Transmitter
 weitere Ideen, um GABA-System zu beeinflussen
 Synthese von GABA steigern
 Hemmung der Wiederaufnahme von GABA
 Signalkaskade hinter Chloridkanal verstärken

274
Morbus Parkinson/Apomorphin
 auch Paralysis agitans, Schüttellähmung
 Parkinson: Name eines Arztes
 Syndrom: Summe von Symptomen
 an 2. Stelle hinter Alzheimer bei ZNS-Erkrankungen
 Parkinsonismus: von außen aufgezwungene Erkrankung, z.B. durch Medikamente

Pathophysiologie

Symptome
 motorische Störungen mit den Plus-Symptomen (⇑ACh-
Wirkung):
 Rigor: steife Bewegungsabläufe
 Körperhaltung
 dystone Fehlstellung  Schmerzen
 Freezing: plötzliches Einfrieren in Bewegung
 Ruhetremor: Zahnradphänomen
 Standunsicherheit: Fallneigung
 motorische Störungen mit den Minus-Symptomen
(⇓Dopaminwirkung):
 Akinese:
 Bradykinesie (Verlangsamte Bewegung)
 DysarthriIe (Sprechstörung)
 Hypersalivation: enormer Speichelfluss
 Dysphagie (Schlucklähmung)

 psychische Störungen: depressive Verstimmungen (Krankheit ist dem Patienten bewusst), Angst,
verlangsamte Denkabläufe und im Spätstadium evtl. Demenz
 vegetative Störungen: überhöhte Talgproduktion, gestörte Wärme- und Schweißproduktion,
erniedrigter Blutdruck, Funktionsstörungen der Blase
 Gang in kleinen Schritten, vornübergebeugte Haltung, fehlende Mitbewegung der Arme und die
mimische Starre, verzögertes Starten der Bewegung

Kardinalsymptome

 Tremor (nicht Intentionstremor)

 auffällig bei Stress (Rechenübung: 100 –7 –7 –7)
 Rigor
 Akinese (nächtliches Umdrehen klappt nicht mehr)
 Posturale Instabilität (Schubsen)

Begleitsymptome

 Angst, Depression, Demenz

 Harninkontinenz (=Detrusorunruhe, ⇑Blasenmotilität)

275
Frühe Symptome

 erkennen, da Krankheitsentwicklung verlangsamt

 Obstipation, Schriftbildveränderung, Riechstörung!!! (Riechstift „Sniffin“ Sticks: Ananas usw.)

Ursachen
 fortschreitender Verlust dopaminerger Nervenzellen, vorwiegend in der Substantia nigra ACh⇑
 Symptome erst erkennbar, wenn ca. 50% der dopaminergen Neurone untergegangen ist
(Entwicklung über 7-10 Jahre)
 Krankheit ist nicht aufhaltbar

 nach Häufigkeit geordnet:

 idiopathisch (ohne eine fassbare Ursache)
 atherosklerotisch: Durchblutung des Gehirns gestört
 < 0,6 % alle ab hier:
 toxische Einwirkung
 posttraumatisch
 postenzephalitisch
 tumorbedingt

 altersbedingt: 5% Verlust pro Dekade (ab 50 Jahre)

 funktioneller Parkinsonismus
 erblich; genetischer Defekt (eher nicht)

 (Rauchen günstig)
 Ecstasy günstig?  setzt Dopamin frei
 Coffein günstig

Erbliche Komponente

 Erbliche Komponente (Verwandtschaftshäufigkeiten epidemiologisch, molekulargenetisch)

 sporadisch, dennoch in jedem 10. Fall Verwandte
 schwierig: überspringt schon mal eine Generation
 stark erblich, wenn Krankheit <50 Jahre

 PARK-1-Gen (kodiert für α-Synuklein, Protein)

 Lewy-Körperchen (falsch gefaltete Proteine): findet man post mortem in den Dopamin-
Neuronen der Substantia nigra  vermutlich an der Erkrankung beteiligt
 nicht abbaubar  Untergang von Zellen
 PARK-2-und PARK-3-Gen

276
Vergleich erkrankt und nicht-erkrankt

Nicht-erkrankt: erkrankt:

 Tractus =Bahn, cortico = vom Cortex ausgehend, spinalis = Rückenmark

 fortschreitender Verlust dopaminerger Nervenzellen, vorwiegend in der Substantia nigra
 Substantia nigra:
 Region im Mittelhirn
 dunkel gefärbt wegen des hohen Eisen- und Melaningehaltes (Abbauprodukt von
Dopamin)
 Bestandteil der Basalganglien: Beteiligung an der Selektion und Prozessierung von
motorischen und nicht-motorischen Handlungsmustern; unterdrücken nicht geforderte
Aktivierungsmuster
 die entscheidenden dompaminergen Neurone gehen von der Substantia nigra pars compacta
aus zum Striatum  Störung durch Degeneration von Neuronen führt zum Parkinson-
Syndrom
 Dopaminmangel  Alteration der Entladungsaktivität von Striatum-Neuronen 
Ungleichgewicht anderer Neurotransmitter (ACh, GABA und Glutamat): Aktivität der
inhibitorischen GABAergen Neurone zum Thalamus wird verstärkt glutamaterge Aktivität der
vom Thalamus auf den Cortex projizierenden Bahnen nimmt ab  Bewegungsveränderungen
(unwillkürliche und willkürliche Bewegungsabläufe sind gestört)
 relativ gesehen zu Dopamin ist Glutamat jedoch erhöht

Das richtige Gleichgewicht ist entscheidend

277
 überbeweglich: z.B. Schmatzen ohne zu Essen

Dopamin – Pathophysiologie
 nigrostriatale Projektion: Verhaltens -‘Switching‘, willkürliche Handlungen
 erhöhte DA –Aktivität: Hyperaktivität, Hyperkinesie, Stereotypien
 verminderte DA –Aktivität: Rigor, Tremor, Akinesie, Switching-Defizit, Defizite im impliziten
Lernen

Pharmakotherapeutisch relevante dopaminerge Bahnen im ZNS

 Dopamin spielt Rolle in der Chemorezeptor-Trigger-Zone  löst Erbrechen aus

 Hyperprolaktinämie: PIF = Dopamin
 entscheidend für Fertilität bei beiden Geschlechtern  kann zu Fertilitätsstörungen führen

278
Medikamentöse Therapie

Dopamin-Agonisten
 Wirkung an D2-Rezeptoren entscheidend
 Nicht-Ergotamine sind zu bevorzugen
 Vorteile:
 unabhängig von präsynaptischer Rest-Funktion
 länger wirksam als Levodopa
 weniger Dyskinesien, kein „on-off“
 Indikation auch: „restless legs“
 Nachteile:
 Patienten sprechen öfter als bei Levodopa nicht an
 lediglich Verbesserung der dopaminergen Transmission
 mehr NW
 stärkere „Down-Regulation“ der Rezeptoren
 höhere Kosten

 Wirkprofile:

 nicht lernen

Biochemie der Neurotransmitter

 siehe Datei Rezeptoren

Übersicht
Neuroleptika  Halluzinationen↓
 beeinflussen nicht interlektuelle Bereiche

Antidepressiva  Stimmung↑

Tranquillantien  Schlafmittel, Anxiolytika

Psychostimulans  Wahrnehmung, Denken↑

Anticravingmittel

279