Technische Universität München

Pharmazeutische Technologie
und Biopharmazie
5.  Parenterale Arzneiformen

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Einleitung
•  Parenterale Arzneiformen werden unter Umgehung des
Magen-Darm-Trakts (par enterum) gegeben.
•  Da sie also nicht im Magen einer Keimreduktion
unterliegen, müssen sie steril sein.
•  In der Regel handelt es sich um flüssige Arzneiformen.
•  Einen geringeren Teil nehmen die festen Implantate ein.
•  An parenterale Arzneiformen werden mehr und strengere
Anforderungen als an andere Arzneiformen gestellt.
–  Sterilität
–  Verträglichkeit, d.h. meist Isotonizität

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Parenterale Arzneiformen
•  Injectabilia
–  Sterile Zubereitungen zur Injektion
–  Kleine Volumina (1-20ml), die auf einmal gespritzt werden
–  Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen
•  Infundibilia
–  Sterile Zubereitungen zur Infusion
–  Große Volumina (>100ml), die langsam infundiert
werden („Tropf“)
–  Lösungen oder Emulsionen
•  Implantate
–  Feste, halbfeste oder flüssige Zubereitungen, die implantiert werden
•  Pulver zur Herstellung von Injektionszubereitungen
–  werden vor Gebrauch aufgelöst
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Anforderungen an
parenterale Arzneiformen

•  Sterilität
•  Pyrogenfreiheit
•  Gute Verträglichkeit
–  Isoton
–  Angepasster pH-Wert
–  Frei von partikulären Verunreinigungen
•  Stabilität

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Anwendungsgebiete für Injektionen

•  Notfalltherapie mit Schmerzmitteln, Cortison, Adrenalin,
Beruhigungsmittel, u.v.m.
–  siehe Arztserien im Fernsehen
•  Therapie mit Wirkstoffen, die oral nicht verfügbar sind
–  Insulin, Heparin, Hormone, Impfstoffe, u.v.m.
•  Injektionsorte
–  Intravenös à i.v. (in die Vene)
–  Subcutan à s.c. (unter die Haut)
–  Intramuskulär à i.m. (in die Muskeln)
–  Intraperitoneal à i.p. (in den Bauchraum)
–  Intraartikulär à i.a. (in ein Gelenk)

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Anwendungsgebiete für Infusionen

•  Blut und Blutersatz
•  Elektrolytersatz
•  Proteinersatz
•  Parenterale Ernährung
•  Dauermedikation im
Krankenhaus
•  Osmotherapie (zur Entwässerung)
•  Lösungen zur Peritonealdialyse
•  Spül- und Drainagelösungen, z.B. bei Verbrennungen

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Hilfstoffe
•  (Siehe Lösungen)
•  Lösungsmittel
–  Wasser, wässrige Puffer, einige Öle
•  Kosolventien
–  Ethanol, Propylenglykol, Glycerol
•  Lösungsvermittler
–  Tenside
•  Komplexbildner
–  EDTA, etc.
•  Isotonisierungsmittel
–  NaCl, Glucose, etc.
•  Viskositätserhöher
–  Hydroxyethylcellulose, Dextrane
•  Konservierungsmittel
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Herstellverfahren
•  Mechanistisch siehe Lösungen, aber...
•  ...aufgrund der Sterilität müssen viele
Zusatzvorbereitungen getroffen werden:
–  Die Keimzahl der Ausgangsstoffe muss gering sein,
•  also evtl. vorher sterilisieren.
–  Der Arbeitsbereich muss keimfrei sein, also
•  Reinraum
•  Laminar Flow-Werkbank
•  Isolator,...
–  Die Packmittel müssen steril sein, also vorher sterilisieren.
–  Der Keimeintrag durch das Herstellungspersonal muss minimal
sein, also spezielle Kleidung, Handschuhe, Mundschutz, etc.

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Herstellung von parenteralen Lösungen Technische Universität München

Eingangskontrolle der
Wirk- und Hilfsstoffe

Herstellung der Herstellung Wasser für

Wirkstofflösung Injektionszwecke

Entkeimungsfiltration

Reinigen und Sterilisieren (aseptische) Abfüllung

der Behältnisse

Sterilisation

Verpackung

Qualitätsendkontrolle

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Herstellgeräte
•  siehe Lösungen
•  Edelstahlkessel
–  Materialqualität
–  Reinigbarkeit
•  CIP / SIP
–  Installation
•  Titankessel
–  Für biotechnologische Produkte,
die auch Spuren von Eisen nicht vertragen

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Isotonie
•  Bedeutet, dass Zubereitungen isoosmotisch zu Blut- und
Gewebeflüssigkeiten sind.
•  Essentiell bei i.v.-Gabe
•  Hyper- oder hypoosmotische Zubereitungen schädigen
die Erythrozyten, reizen das Gewebe.
•  Hämolyse
–  Austritt des roten Blutfarbstoffs
aus den Erythrozyten
•  Bestimmung der Isotonie
–  Gefrierpunktserniedrigung -0,52°C

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Euhydrie?
•  pH-Wert des Bluts liegt bei 7,3 – 7,45
–  Puffersysteme des Bluts
Infusionen dürfen nicht
•  Kohlensäure / Hydrogencarbonat gepuffert werden, weil
•  Primäres / sekundäres Phosphat sonst die pH-
•  Hämoglobin / Oxyhämoglobin Stabilisierung des Bluts
•  Plasmaproteine gestört wird.
•  Isohydrie
–  Einstellung genau auf den physiologischen pH
–  Für Infusionen
•  Euhydrie
–  Bestmögliche Angleichung des pH
–  Für kleine Injektionsvolumina wird ein Kompromiss zwischen Stabilität
und Verträglichkeit gesucht.
–  i.v. à pH 3,0 – 10,5
–  i.m. à pH 4,0 – 9,0
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Viskosität
•  Bei Injektionen und vor allem bei Infusionen darf die
Viskosität nicht zu hoch werden, weil
–  es sonst bei der Injektion zu Schmerzen kommen kann.
–  sich die Zubereitung sonst nicht gut mit den physiologischen
Flüssigkeiten mischt.
•  Dementsprechend können Zubereitungen mit erhöhter
Viskosität auch zur Wirkungsverlängerung eingesetzt
werden.
–  Intramuskulär
–  Subcutan

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Partikelfreiheit
•  Keine Partikel in den Zubereitungen!
–  Außnahme: Parenterale Suspension (subcutan, intramuskulär)
•  Nicht während der Herstellung..!
•  Nicht während der Lagerung..!
•  Auch nicht während der Injektion!
–  Mischen mit physiologischem pH und Elektrolyten...
–  Limitiert den Einsatz von Kosolventien!

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Konservierung
•  Wenn Injektionsvolumen <15ml
•  Wenn nicht in die Gehirn- oder Rückenmarksflüssigkeit
•  Nur wenige Konservierungsmittel:
–  P-Hydroxybenzoesäureester
–  Benzylalkohol
–  Phenylquecksilbersalze
–  Chlorkresol

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Sterilität
•  Definitionen
–  Steril bedeutet „Frei von vermehrungsfähigen Keimen“
–  Sterilisiert bedeutet „erfolgreich durch ein Sterilisationsverfahren
gegangen“
–  Sterilisation bedeutet das Abtöten aller Mikroorganismen und
Inaktivieren aller Viren
–  SAL / Kontaminationsrate ist die realistisch akzeptable Rate an
unsterilen Einheiten nach einer Sterilisation à 10-6
–  Desinfektion bedeutet, dass man einen Gegenstand in den
Zustand versetzt, dass er nicht mehr infizieren kann (in der
Pharmazie meint man sowohl die Inaktivierung von pathogenen
und nicht-pathogenen Keimen)

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Aseptischer Prozess
•  Bei thermolabilen Wirkstoffen, die nicht im Endbehältnis
sterilisiert werden können
•  Jeder einzelne Verfahrensschritt muss zur Abreicherung
der Keimzahl beitragen, damit das Endprodukt steril ist.
•  Sterilisierte Geräte
•  Sterilisierte Hilfsstoffe
•  Konservierte oder keimreduzierte Wirkstoffe
•  Entkeimungsfiltration
•  Reinraumklasse A
•  Laminar Flow
•  Minimaler Personalkontakt à Isolatortechnik
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Aseptischer Prozess oder

Sterilisation im Endbehältnis?
•  Endsteriliation ist immer •  Aseptisch ist aufwendiger
der sicherste und von bezüglich
den Behörden Reinraumtechnik und
bevorzugte Weg Prozessvalidierung
–  Sterilisation ist einfacher –  Mikrobiologische
zu validieren als ein Vorbelastung der Inhaltstoffe
Filterprozess und des Raumes muss
minimal gehalten werden!
•  Endsterilisation ist für die
Einsatzstoffe mit •  Aseptische Abfüllung ist
thermischen Stress der schonendste Prozess
verbunden für hitzeempfindliche
Inhaltsstoffe
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Autoklavierung / Dampfsterilisation
•  „Referenzverfahren“ in der Pharmakopoe für sterile
Zubereitungen
–  Andere Verfahren (T und t) dürfen gewählt werden, wenn eine
gleichwertige Wirksamkeit nachgewiesen wird.
•  Behandlung mit gespanntem Wasserdampf 121°C,
2x105 Pa, 15min
•  Testkeim / Bioindikator ist Geobacillus
stearothermophilus
–  Sporen des Keims mit pH-Indikator in Ampulle
•  Overkillverfahren
–  D121°C = 1,5 min à F = 9 * 1,5 = 13,5 min
–  Zum Vergleich: D121°C von Clostridium botulinum = 0,2min
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Entkeimungsfiltration
1.  Filtrieren der Lösung durch einen Filter mit Porengröße 0,22µm
oder 0,2µm
–  Bioindikator Brevundimonas diminuta
–  Kein Schutz vor Viren und Mykoplasmen
•  Ultrafilter oder Adsorptionsfilter können geeignet sein
2.  Feinerer Filter mit 0,1µm Porengröße und Indikatorkeim
Hydrogenophaga pseudoflava

•  Bei Arzneimitteln, die keine Hitze vertragen

–  Biotechnologische Produkte
•  Immer in Kombination mit aseptischem Prozess
•  Problematisch, wenn Partikel im Ansatz vorhanden sind!
•  Integrität des Filtern muss geprüft werden.
–  Bubble-Point, Diffusionstest,...
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Hitzesterilisation
•  Behandlung mit trockener Hitze bei 160°C und mind. 2 Stunden
•  Für Materialien, die nicht feucht (mit Wasserdampf) sterilisiert
werden dürfen, vor allem für Pulver, Packmittel und Instrumente.
•  Bei der Angabe der Sterilisationszeit müssen die Aufheizzeit, die
Abkühlzeit, sowie die Ausgleichzeit (Wann hat das Sterilisationsgut
die benötigte Temperatur?) von der Prozesszeit abgezogen werden.
–  Gilt auch bei Autoklavierung
•  Sichtindikator
–  Klebeband, dass bei Hitze Streifen bekommt
•  Bioindikator Bacillus atrophaeus var. niger
–  D160°C = 100s
–  D180°C = 30s

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Gassterilisation
Ausweichverfahren, wenn Dampf und Hitze nicht angebracht sind.
1.  Behandlung mit Wasserstoffperoxyd und Peressigsäure
–  Zerfallen zu Wasser und Essigsäure
2.  Behandlung mit Ethylenoxyd
–  In Europa für Arzneimittel nicht mehr zugelassen.
–  Nur für Kunststoffeinweggeräte
3.  Behandlung mit Formaldehyd
–  Nur in Ausnahmefällen
•  Bioindikatoren
–  Formaldehyd und Ethylenoxyd à Bacillus atrophaeus var. Niger
–  Wasserstoffperoxyd und Peressigsäure à Geobacillus stearothermophilus
•  Desorption des Gases ist problematisch.
•  Zersetzung des Sterilisiergutes durch Gas muss geprüft werden.
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Strahlensterilisation
•  Behandlung mit β-Strahlen von
Elektronenbeschleunigern oder
γ-Strahlen von 60Co oder 137Cs
mit 25kGy
•  Bioindikator Bacillus pumilis
–  D = 3kGy
•  Ausweichverfahren, wenn alle anderen Verfahren nicht
geeignet sind.
•  Hohe gesetzliche Auflagen
•  In der Regel nur für medizinische Einmalartikel,
chirurgische Implantate oder Nahtmaterial,
Diagnostika, Verbandstoffe
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Prüfung auf Sterilität

•  Alle Chargen müssen getestet werden.
•  Stichprobe von n=20
•  Immer in Laminar-Flow-Werkbank der Reinraumklasse A, die in
Reinraumklasse B aufgestellt ist (oder in Isolator).
1.  Membranfiltermethode
–  Inhalt von Behältnis über 0,45 µm Filter geben und bebrüten
•  14d bei 30 – 35°C für Bakterien
•  14d bei 20 – 25°C für Pilze
2.  Direktbeschickungsmethode
–  Übertragen des ganze Behälterinhalts (<1ml) in das Nährmedium
•  14d bei 30 – 35°C für Bakterien
•  14d bei 20 – 25°C für Pilze

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Pyrogene
•  Pyrogene können Fieber erzeugen.
•  Endotoxine
–  Zellwandbestandteile gramnegativer Bakterien
–  Phosphorylierte Polysaccharide mit Lipoidkomponente
•  Bakterien, Pilze, Viren
–  Erzeugen auch Fieber, aber in höheren Dosen
•  Zinkverbindungen aus Gummi- und Kunststoffverschlüssen,
Eisenionen, Kupferionen, einige Arzneistoffe
–  Können auch Fieber erzeugen
•  Pyrogene werden nicht mit den üblichen Sterilisationsverfahren
inaktiviert oder entfernt, sondern durch...
•  Entpyrogenisierung
–  Mehrstündige Autoklavierung
–  Trockene Hitze 200°C, 1h oder 250°C, 30min

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Prüfung auf Pyrogene

•  Auf jeden Fall mit pyrogenfreiem Wasser!
–  Ultrafiltration
–  Filtration durch Alumiumoxydsäulen oder Aktivkohle
•  Wasser zur Prüfung auf Endotoxine
–  Dreifachdestillation
–  Immer Negativkontrolle mit diesem Wasser
•  Kaninchen-Test
–  Injektion in die Ohrvene und rektale Temperaturmessung
•  Limulus-Test
–  Limulus-Amöbozyten-Lysat (LAL) ist 100fach empfindlicher als
Kaninchentest, aber nur auf Endotoxine.
–  Gelbildung in Gegenwart von Endotoxinen

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Prüfung auf ausreichende Konservierung

•  Zubereitung wird mit 105 keimbildenen Einheiten

(KBE/g) kontaminiert und die Abnahme der Keime
durch das Konservierungsmittel wird gemessen.

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Testkeime Testmedien
•  Staphylococcus aureus •  Caseinpepton-Sojapepton-
–  Eiterkeim Agar
–  Grampositiv, aerob -  S. aureus, E. coli, P. aeroginosa
•  Pseudomonas •  Sabouraud-Dextrose-Agar
aeroginosa -  C. albicans, A. niger
–  Gramnegativ, anaerob •  Flüssiges Thioglykolat-
•  Eschericha coli Medium
–  Gramnegativ, fak. anaerob -  Meist anaerobe (auch aerobe)
•  Candida albicans Bakterien
–  Hefe •  Sojapepton-Caseinpepton-
•  Aspergillus niger Medium
–  Schimmelpilz -  Aerobe Bakterien und Pilze
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 Zugelassene
Keimbelastungen für Arzneimittel
Zubereitung
Parenteralia, Ophthalmika
Wässrige Oralia, Topika,
Nasalia, Ohrentropfen,
Mundspüllösungen,
Vaginalia, Transdermale
Arzneimittel und Inhalanda
Nichtwässrige Oralia,
Rektalia
Drogen und Mischungen
für Tees (die aufgebrüht
werden)
Innerlich anzuwendende
Stoffe pflanzlicher oder
tierischer Herkunft
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Anzahl an Keimen /g oder ml Abwesenheit von....
Steril
102 aerobe Mikroorganismen Enterobakterien,
101 Hefen und Schimmelpilze Pseud. a., Staph. A.
103 aerobe Mikroorganismen E. coli
102 Hefen und Schimmelpilze
107 aerobe Bakterien Salmonellen
105 Hefen und Schimmelpilze
103 E. coli
104 aerobe Bakterien E. coli, Staph. A
102 Hefen und Schimmelpilze
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Biotechnologische Produktion
•  Einbringung von Keimen (außer den kultivierten) vermeiden
à wie Sterilproduktion à „monoseptische Produktion“
•  Materialien
–  Edelstahl (1.4404, 1.4435)
–  Titan
•  Produktionsschritte
–  Fermentieren (Upstream)
–  Aufreinigen (Downstream)
•  Separieren, chromatographieren, einengen, dialysieren, flitrieren
–  Abfüllen (bei Flüssigprodukten) oder Trocknen (bei festen
Produkten)

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Biotechnologische Produktion
•  Kessel in ähnlichen Dimensionen wie für andere
Liquida
•  Meist keine orale Gabe möglich, daher in der Regel
parenterale Arzneiformen mit sterilem Endprodukt

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Parenterale Applikation

•  Warum?
•  Wohin?
•  Spezielle (strenge) Anforderungen an diese Arzneiformen
•  Herstellung von Parenteralia

Sterilität und Sterilisation

•  Definition, Wirkweise und Bedingungen der wichtigsten

Sterilisationsmethoden des Arzneibuchs

Pyrogene

•  Was ist das? Wie werden Sie entfernt?

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