4 Flüssige Formen

Technische Universität München
Pharmazeutische Technologie
und Biopharmazie
4.  Flüssige Arzneiformen
1
Einleitung
Physikalische Form flüssiger Arzneiformen
•  Lösungen
•  Suspensionen
•  Emulsionen
Mikrobiologischer Status
•  steril (siehe Kapitel Parenteralia)

•  unsteril (je nach Applikationsort, z.B. dermal, oral).
Mögliche Applikationsorte
•  Ohrentropfen
•  Nasentropfen
•  Augentropfen
•  orale Lösungen, z.B. Hustensäfte
•  Injektionslösungen
•  dermale Lösungen, z.B. Desinfektionslösungen
Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 4. Flüssige Arzneiformen 2

Flüssige Arzneiformen im Ph. Eur.

•  Flüssige Zubereitungen zum Einnehmen
•  Flüssige Zubereitungen zur kutanen Anwendung
•  Zubereitungen zur Anwendung am Auge
•  Parenteralia
•  Wirkstoffhaltige Schäume
•  Zubereitungen in Druckbehältnissen
•  Zubereitungen zum Spülen
•  Zubereitungen zur Anwendung am Ohr
•  Zubereitungen zur Inhalation
•  Zubereitungen zur nasalen Anwendung
•  Zubereitungen zur rektalen Anwendung
•  Zubereitungen zur vaginalen Anwendung
•  (Extrakte, Tinkturen)

Grundlagen und Definitionen
Lösung Kolloidale Lösung
Einphasiges, klares Mehrstoffgemisch Einphasiges Mehrstoffgemisch
Lösungsmittel: Mengenmäßig größte Kolloidal verteilte gelöste oder feinst

und flüssige Komponente suspendierte Stoffe (>1nm)
Leichte Lichttrübung tritt auf, falls

Monomolekular verteilt feste,
Teilchen kleiner sind als die
gasförmige oder flüssige gelöste Stoffe
Wellenlänge des Licht (Tyndall-Effekt).

Grundlagen und Definitionen
Suspension Emulsion
Zweiphasiges Mehrstoffgemisch
Zweiphasiges Mehrstoffsystem
mit flüssigem Suspensionsmittel
mit zwei flüssigen Phasen
und suspendiertem Feststoff
Grob dispers suspendierter

Feststoff in gesättigter Lösung Grob dispers verteilte Tropfen
des Feststoffes
Instabiles System, das zu Instabiles System, das zu

Phasentrennung strebt Phasentrennung strebt

Eigenschaften des Wassers

•  Wasser als Lösungsmittel weist etliche Besonderheiten
auf:
–  Höchste Dichte bei 4°C
–  Eis hat eine geringere Dichte als Wasser
–  Im Vergleich zu vergleichbar großen anderen Molekülen sehr hoher
Schmelz- und Siedepunkt, sehr hohe Viskosität
–  Starke Ausbildung von Wasserstoffbrückenbindung, die den
Zusammenhalt der Moleküle verstärken
–  Bildung von Molekülclustern, die die Hydrophilie des Wassers
beeinflussen
–  Hohe Oberflächenspannung
–  Hohe Wärmekapazität

Wasser im Vergleich zur Homologenreihe

Physikalische Messwert Berechneter
Größe Wert 6. Hauptgruppe
Siedepunkt 100 °C -100 °C –  H2O
Schmelzpunkt 0 °C -120 °C –  H2S
–  H2Se
Verdampfungs- 40,6 KJmol-1 16,7 KJmol-1
wärme
fgskhfjfjg
Viskosität 1,2 mPas 0,2 mPas
skj
Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 4. Flüssige Arzneiformen

7
Phasendiagramm des Wassers

Wichtige Prozesse
Schmelzen
Erstarren
Verdampfen
Verdunsten
Kondensieren
Sublimieren
Resublimieren
Tripelpunkt
Kritischer Punkt
Gibbsches Phasen-Gesetz
F=C–P+2

Oberflächenspannung
•  Nach innen gerichtete Kraft an
der Oberfläche von Wasser,
die dazu führt, dass Wasser
nach der minimalen
Grenzfläche nach außen strebt.
•  Die Oberflächenspannung
wirkt der Benetzung von
Feststoffen durch Wasser
entgegen.
•  Einheit: N/m (oder J/m2)
–  Wasser 72,75 mN/m

Benetzung
•  Young-Gleichung zur Berechnung des
Benetzungswinkels
(σ solid − γ solid / liquid )
cos Θ =
σ liquid
Θ < 90°
Θ = 0° Θ = 180°
Θ = 90° Θ >90°

Bedeutung der Oberflächenspannung

•  Wichtige Eigenschaft zur Beurteilung von
pharmazeutischen Zweistoffgemischen:
–  Was nicht benetzt wird, kann nicht gelöst werden.
–  Was nicht benetzt wird, kann
man auch nicht zu einer
Suspension verarbeiten.
–  Tabletten und Granulate, die
schlecht benetzt werden, setzten
meist ihren Arzneistoff schlecht
oder gar nicht frei.
–  Packmittel, die schlecht benetzt
werden, sind u.U. günstig zur
besseren Entnahme des Arzneimittels.
Kolloide
•  Kolloide lassen sich von echten Lösungen durch die Größe der
Teilchen abgrenzen.

Arzneiformen als disperses System
Disperse Systeme
bestehen aus:
•  Diskontinuierliche
disperse Phase
•  Kontinuierliches
Dispersionsmittel

Eigenschaften von Kolloiden

•  Dispers verteilte Partikel beeinflussen die Eigenschaften des Systems.
•  Kolloidale Teilchen liegen je nach Konzentration, Druck, Temperatur und
Dispergierungsmittel in unterschiedlicher Form vor.
•  Kolloide können Dialysemembranen nur bis Ausschlussgrenze [Da] passieren.
•  Kolloide wandern im elektrischen Feld (Elektrophorese), sofern die Teilchen
geladen sind.
•  Kolloidale Teilchen zeigen Brown‘sche Molekularbewegung.
•  Kolloide können die Viskosität des Lösungsmittels beeinflussen.
•  Kolloidale Teilchen sedimentieren nur bis zu einer Größe von ca. 0,5 µm.
•  Einteilung
–  Dispersionskolloide
–  Assoziationskolloide
–  Molekülkolloide

Kolloidtypen

Elektrochemische
Doppelschicht
•  Alle dispergierten
Teilchen weisen eine
Oberflächenladung auf.
•  Durch Gegenionen im
Medium wird die
Ladung kompensiert.
•  Fast alle Oberflächen
sind negativ geladen.
–  Hydrathülle von
Anionen
•  Oberflächenladung
selbst kann nicht
gemessen werden.
–  Zeta-Potential
Zeta-Potential
•  Messbares Potential als
Maß für die
Oberflächenladung eines
Teilchen.

DLVO-Theorie
•  Kombination aus
Abstoßungs- und
Anziehungskräften (Van-
der Waals)
•  Ermöglicht gezieltes
Verständnis zur
Stabilisierung von
Kolloiden
•  Zusatz von geladen
Teilchen zum
Dispersionsmedium zur
Stabilisierung oder
Flockung

Stabilisierung von Kolloiden

•  Oberflächenladung
–  Adsorption von Ionen an der Teilchenoberfläche, so dass gegenseitige
Abstoßung auftritt
•  Peptisatoren
–  Mehrwertige Kationen, die zur Bildung von lockeren Aggregaten führen (Al3+)
•  Solvatation
–  Eine große Solvathülle verhindert Koagulation
•  Lyophile Kolloide haben starke Solvathülle
•  Lyophobe Kolloide haben schwache Solvathülle
•  à Hofmeistersche Reihe
•  Schutzkolloide
–  Zugabe von lyophilen Polymeren
(z.B. Gelatine, Eiweiße)

Instabilität von Kolloiden

•  Koagulation (korresp. „flocculation“ à)
–  Zusammenlagerung zu Aggregaten
–  reversibel
•  Koaleszenz (korresp. „coagulation“ à)

–  Bildung einer kompakten
zusammenhängenden Phase
–  Irreversibel
•  Ostwald-Reifung
–  Durch Temperaturschwankungen lösen
sich kleine Teilchen auf, größere
wachsen durch Rekristallisation des
gelösten Anteils.
•  Sedimentation
–  Ablagerung von Teilchen am Boden
•  Flotation / Aufrahmen
–  Ablagerung von Teilchen an der
Oberfläche

Tenside
•  Oberflächenaktive Substanzen, die eingesetzt werden,
–  um die Löslichkeit des Arzneistoffs in Wasser zu erhöhen,
–  um die Suspension von festen Bestandteilen zu verbessern,
–  um die Spreitung der Lösung am Applikationsort zu verbessern.
•  Synonyme
–  Emulgatoren, Netzmittel
•  Eigenschaften
–  Hydrophiler und hydrophober Molekülteilà Anlagerung an Grenzflächen

Tensidaufbau
•  Lipophile Bausteine

Tensidaufbau
•  Stark hydrophile Bausteine

Tensidaufbau
•  Schwach hydrophile Bausteine

Tensidaufbau
•  Verbindungsstücke

Tensidtypen
•  Nichtionische Tenside
–  Fettsäureester
–  Fettsäureether
–  Polyethylenglykolether
•  Ionische Tenside
–  Kationische Tenside
•  Vor allem als Konservierungsmittel
verwendet
–  Anionische Tenside
•  Waschaktive Substanzen

Tensidtypen (II)
•  Amphotere Tenside
–  Lecithin
•  Stoffgemisch aus
Phospholipiden, z.B.
Phosphatidylcholin
–  Betain
–  Sultain

HLB-Wert
•  Definition nach Griffin
–  1/5 des in Prozent ausgedrückten hydrophilen Anteils des
Tensidmoleküls (gilt nur für nichtionische Tenside):
⎛ M hydrophober _ Anteil ⎞
HLBGRIFFIN = 20 • ⎜1− ⎟
⎝ M Gesamtmolekül ⎠
•  Definition nach Davies (erweitert für ionische Tenside)

–  Addition der Effekte einzelner Gruppen eines Tensidmoleküls
€
(Gruppenzahlen) :
hydrophile Gruppe____________lipophile Gruppe
-SO4-Na+ 38,7 -CH2- - 0,475
-
-COO Na + 19,1 -CH3 - 0,475
Ester (Sorbitan) 6,8 -CF2- - 0,87
-COOH 2,4 -(OCH2CH2CH2)- -0,15
-OH (frei) 2,1
-(OCH2CH2)- 0,33
HLBDAVIES = ∑ hydrophile _ Gruppenzahlen + ∑ hydrophobe _ Gruppenzahlen + 7

Einschränkungen des HLB-Konzepts

•  Nicht berücksichtigt werden
–  chemische Struktur des Moleküls
–  Molekülgröße und Löslichkeit
•  Der HLB-Wert ist abhängig von
–  Temperatur
–  gelösten Salzen
–  pH-Wert
–  Dissoziationsgrad

Kritische Mizellbildungskonzentration “CMC”

•  Tenside lagern sich in wässriger Lösung an die
Grenzflächen an.
–  Damit senken sie die Oberflächenspannung.
•  Erst, wenn die Oberfläche
abgesättigt ist, werden
Mizellen gebildet.
–  Die Oberflächenspannung
bleibt ab diesen Zeitpunkt
konstant.
–  CMC
–  In Mizellen können hydro-
phobe Stoffe eingelagert
werden à Solubilisation

Solubilisation

Wasser als pharmazeutisches Lösungsmittel
•  Definierte Wasserqualitäten im Arzneibuch

–  Gereinigtes Wasser
–  Hochgereinigtes Wasser
–  Wasser für Injektionszwecke als Bulk
–  Steriles Wasser für Injektionszwecke
•  Nicht-definierte Wasserqualitäten
–  (Trinkwasser) à Trinkwasserverordnung
–  Entionisiertes Wasser
–  Destilliertes Wasser

Trinkwasser
•  lösliche Verunreinigungen
–  Mineralsalze
–  organische Verbindungen
•  partikuläre Verunreinigungen
–  Partikel aus org. und anorg. Material
–  abgestorbenes Zellmaterial
–  vermehrungsfähige Keime (max. 100 KbE/ml)
•  Temporäre Härte
–  Salze, die beim Kochen durch CO2-Austritt ausfallen:
–  [Ca(HCO3)2 à CaCO3 ê+ H2O + CO2é ]
•  Permanente Härte
–  Bleiben beim Kochen in Lösung
–  Chloride, Nitrate, Sulfate, Silikate
•  Härtegrade ( 1°dH entspricht 10 mg CaO/l)

Gereinigtes Wasser
•  Muss aus Trinkwasser hergestellt werden.
•  Reinigungsschritt
–  Ionenaustausch
–  Umkehrosmose
–  Elektroentionisierung
–  oder Destillation
•  Keimarm
–  102 Keime pro ml sind zugelassen, daher wird in der Apotheke
gereinigtes Wasser nach der Reinigung (s.o.) 5 min. aufgekocht und
darf dann nur 24 h in keimarmen, verschlossenen Behältnis gelagert
werden.
•  Weiterhin wird auf Leitfähigkeit (≤4,1µS/cm), Schwermetalle,
Nitrate und oxidierbare Substanzen getestet.
•  Für die Herstellung von nicht-sterilen Zubereitungen (z.B. Cremes,
Lösungen)
Testergebnisse für Gereinigtes Wasser

Vergleich mit Mineralwässern
Eigenschaft Rosbacher Gereinigtes Wasser Evian
x
pH-Wert 7,2 5,0
Ionen
Chlorid x 4,5 mg/l 141 mg/l
Nitrat <0,2 ppm 3,8 mg/l k.A.
Sulfat x 10 mg/l 12 mg/l
Aluminium 10µg/L (D) k.A. k.A.
Ammonium <0,2 ppm k.A. k.A.
Calcium x 78 mg/l 209 mg/l
Magnesium x 24 mg/l 93 mg/l
Schwermetalle 0,1 ppm k.A. „enteisent“
Verdampfungsrückstand 0,00% 0,03% 1,60%
Mikrobielle Verunreinigung k.A. <100 aerobe Mikroorg./ml k.A.

Hochgereinigtes Wasser
•  Für die Herstellung von Arzneimitteln mit hoher
biologischer Qualität
–  Dialyselösungen
–  Reinigung von Geräten bei biotechnologischen Prozessen
•  Muss aus Trinkwasser hergestellt werden.
•  Reinigungsschritt
–  Doppel-Umkehrosmose mit Ultrafiltration oder
–  Elektroentionisierung
•  Leitfähigkeit und Keime
–  Reinheit wird während des Herstellungsprozesse kontrolliert
–  Keimarm, pyrogenarm

Wasser für Injektionszwecke als Bulk

•  Für die Herstellung von sterilen Arzneiformen
•  Wird aus Trinkwasser oder gereinigtem Wasser
gewonnen, das in einer Apparatur destilliert wird.
•  Die Apparatur muss so gebaut sein, dass ein
Übergehen von Tröpfchen verhindert wird.
•  Keimarm, pyrogenarm
–  Kontrolle der Leitfähigkeit während der Herstellung („in-
Prozess“) und der Gesamtzahl der aeroben Keime während der
Herstellung und Lagerung (max 10 Mikroorg./100 ml).
•  Reinheit
–  Prüfung auf Reinheit der Monographie „Gereinigtes Wasser“
PLUS Bakterien-Endotoxine

Sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke

•  Für die Auffüllung von sterilen Arzneiformen kurz vor der
Applikation
•  Steril!
•  Ausgangsstoff: Wasser für Injektionszwecke in Bulk.
–  Das WIB wird in geeigneten Behältnissen aufgefangen, die
anschließend verschlossen und durch Hitze sterilisiert werden.
•  Die Behältnisse zur Lagerung müssen eine ausreichende
Menge Wasser enthalten, um das Nennvolumen
entnehmen zu können
•  Reinheit
–  ähnlich der Monographie „Gereinigtes Wasser“ (etwas strenger),
Leitfähigkeit < 1,1 µS/cm, PLUS Sterilität, Bakterien-Endotoxine
und Partikelkontamination

Wasseraufbereitung

Lösungen
40
Definitionen
•  Lösen
–  molekulardisperse Verteilung von einem festen oder gasförmigen
Stoff in einer flüssigen Akzeptorphase
•  (Sättigungs-)Löslichkeit
–  bei Sättigung vorliegendes Verhältnis von der Masse der gelösten
Substanz zum Volumen des Lösungsmittels bei einer gegebenen
Temperatur (à Endzustand)
•  Lösungsgeschwindigkeit
–  Geschwindigkeit der Massenabnahme des Bodensatzes.
–  Die Lösungsgeschwindigkeit steigt unter anderem mit erhöhter
Feststoffoberfläche und Bewegung des Lösungsmittels

Löslichkeitsangaben laut Ph. Eur.

•  Die umgangssprachlichen, gebräuchlichen Angaben wie
„leicht löslich“ werden mit konkreten Definitionen verbunden!
Angabe der Angabe der Teile Lösungsmittel, um entspricht
Ph. Eur. USP 1 Teil Substanz zu lösen Löslichkeit
(ungefähre Masse LM [g], die 1g Stoff löst)
[mg/ml]
Sehr leicht löslich Very soluble Weniger als 1 ≥ 1000
Leicht löslich Freely soluble 1 - 10 100 - 1000
Löslich Soluble 10 - 30 33 - 100
Wenig löslich Sparingly soluble 30 - 100 10 - 33
Schwer löslich Slightly soluble 100 - 1000 1 -10
Sehr schwer löslich Very slightly soluble 1000 - 10000 0,1 - 1
Praktisch unlöslich Practically insoluble Mehr als 10000 ≤ 0,1

Lösungsgeschwindigkeit

Lösungsgeschwindigkeit
dM CS − C
Noyes-Whitney-Gleichung = D⋅ A⋅
Entwickelt aus dem ersten Fickschen Gesetz,
dt h
für einzelne, runde Partikel
Nernst-Brunner-Gleichung dC D ⋅ A CS − C
= ⋅
Konsequen
(Mehr und
zen: dt V h
schneller )
Volumen v umrühren
ergrößern (hê), M: Masse der Substanz
Lösungsve (cê), t: Zeit
rmittlerzug
Temperatu abe (c é), D: Diffusionskoeffizient
r erhöhen s A: benetzbare Oberfläche der Substanz
Benetzung / Viskositä
ermögliche t verringer Cs: Sättigungslöslichkeit der Substanz
Gelöstes a n (A n (Dé),
bfü é ) , C: aktuelle Konzentration der Lösung
Poröse Par hren (cê), h: Dicke der Diffusionsschicht
tikel, Partik V: Volumen der Lösung
.... erhöhe el mahlen..
n die Lösu .(Aé)
ngsgeschw
indigkeit!
Lösungsmittel in Arzneiformen
•  Wasser
•  Ethanol-Wasser-Gemische hydrophil
–  90% (V/V) und 80% (v/v) sind gebräuchlich
•  Öle
–  Mandelöl, Olivenöl, Rizinusöl, Sesamöl
•  Wachse
–  Isopropylpalmitat, Isopropylmyristat, Oleyloleat
hydrophob
•  Dickflüssiges Paraffin
–  MG 300-400 Da, 110-230 mPas
•  Dünnflüssiges Paraffin
–  MG ca. 250-300 Da, 25-80 mPas

Hilfsstoffe für flüssige Arzneiformen

•  Netzmittel
–  Tenside
•  Kosolventien
–  Mit Wasser mischbare hydrophile Flüssigkeiten
–  Polyethylenglykol („Macrogol“), Propylenglykol, Glycerol, etc.
•  Isotonisierungsmittel
–  Salze, Zucker
•  Viskositätserhöher
–  Hydrophile Gelbildner, Polymere, z.B. Hydroethylcellulose
•  Farbstoffe
•  Aromen
Herstellen von Lösungen

•  Stoffe einzeln abwiegen, nicht direkt in das
Lösungsmittel
•  Feststoffe evtl. einzeln in dem besten Lösungsmittel
lösen.
•  Quellende Stoffe aufstreuen und einsinken lassen.
(nicht vorlegen und Wasser drauf!)
•  Wasser rühren lassen und Stoffe einzeln zugeben.
•  Immer überprüfen, ob Erwärmung nützt oder schadet
(endothermer oder exothermer Lösungsvorgang?).
•  Evtl. verdunstetes Lösungsmittel muss ersetzt werden.

Herstellungsgeräte für Lösungen

•  Edelstahlkessel
–  doppelwandig
–  heizbar / kühlbar
–  sterilisierbar?
–  Rührergeometrie?
–  Homogenisator?
–  Automatischer Zu- / Ablauf?
Quelle: Geadiessel.com

Packmittel für Lösungen

•  Packmittel muss dicht und inert sein.
•  Evtl. Lichtschutz
•  Evtl. sind Dosierhilfen nötig
–  Löffel
–  Becher
–  Pipetten
•  Glasflaschen
–  Braunglas
–  Klarglas
•  Opake Kunststoffflaschen

Prüfung von Lösungen

•  Dosiergenauigkeit

Prüfung von Lösungen

•  Gleichförmigkeit des Gehalts
•  Gleichförmigkeit der Masse
•  Dosierung und Gleichförmigkeit der Dosierung von Tropfen zum
Einnehmen
•  Entnehmbare Masse oder entnehmbares Volumen („darf nicht
geringer sein als in der Beschriftung angegeben“)
•  Sterilität
•  Teilchengröße (siehe Augentropfen)
•  Prüfung auf ausreichende Konservierung
•  pH-Wert
•  Relative Dichte
•  Viskosität mit Kapillarviskosimeter und Rotationsviskosimeter

Arzneiformen Stunden Wochen Monate
Haltbarkeit Lösungen zum Einneh-

men oder für Mundspü- 2
von lungen, unkonserviert
Lösungen zum Einneh-
men oder für Mundspü- 6
Lösungen lungen, konserviert
Nasentropfen, 3
konserviert
Augentropfen, 4
konserviert
Augentropfen, 24
unkonserviert
Ohrentropfen, wäßrig 4
Ohrentropfen, 6
wasserfrei
Flüssigkeiten zur
äußeren Anwendung, 2
unkonserviert
Flüssigkeiten zur
äußeren Anwendung, 6
konserviert
Flüssigkeiten zur
äußeren Anwendung, 24*
Ethanolgehalt > 15%
* Ausnahme: bekannte Instabilität des/der Wirkstoffe(s), z.B. Erythromycin
Suspensionen
53
Suspensionen
•  Zweiphasengemisch fest/flüssig
•  Thermodynamisch instabil
•  Grobdispers
•  Flüssig (Abgrenzung zur Paste)
•  Destabilisierung durch
–  Aggregation
–  Sedimentation
•  Redispergierung vor Gebrauch muss möglich sein

Inhaltstoffe von Suspensionen

•  Suspensionsmittel
–  Hydrophil
•  Wasser, Alkohole, Glycerol, Zuckerlösungen
–  Hydrophob
•  Paraffin, mittelkettige Triglyceride, fette Öle
•  Disperse Phase
–  Äußerlich
•  Zinkoxid, Titandioxid, Calciumcarbonat, weißer und roter
Ton, Schwefel etc.
–  Innerlich
•  Unlösliche Arzneistoffe, z.B. Antibiotika, Calciumcarbonat,
Aktivkohle, Bariumsulfat etc.
Stabilität von Suspensionen

•  Sedimentationstypen
Freie Sedimentation
• Stokes’sches Gesetz
• Trüber Überstand
• Caking
Behinderte Sedimentation
• Geflocktes System
• Lockeres Sediment
• Klarer Überstand

Stabilisierung von Suspensionen

•  Erhöhung der Viskosität der äußeren Phase
–  Thixotropisierung
•  Benetzung
–  Adsorption von Luft
–  Flotation
•  Dichteangleichung
–  Hoch-
prozentige
Zucker-
lösungen
•  Flockung
–  DLVO-Theorie
–  Mehr-
wertige
Kationen

Herstellung von Suspensionen

•  Vorbehandlung der festen Phase
–  Mischen
–  Zerkleinern, wenn nötig
–  Evtl. sieben
•  Mischen bzw. Herstellen des
Dispersionsmittels
•  Anteigen der Feststoffe mit geringem Mittel
des Dispersionsmittel
•  Schrittweise Verdünnen zur
Endkonzentration
•  Immer Deklaration „Vor Gebrauch
schütteln!“
Emulsionen
59
Emulsionen
•  Emulsionen sind flüssige Zweiphasengemische aus
einer hydrophilen und einer hydrophoben Phase
•  Thermodynamisch instabil
•  Grobdisperses System mit Tröpfchengrößen von
500nm – 100 µm (1 – 30µm)
•  Stabilisierung der Phase durch Emulgatoren
–  Nur Quasiemulsionen enthalten keine Emulgatoren
•  Applizierbar oral, dermal, parenteral
–  Steril oder unsteril
•  Abgrenzung zur Creme über die Viskosität
•  Handelsbezeichungen
–  Lotion, Lotio, Milch
Aufbau von Emulsionen

Hydrophile Flüssigkeiten
Wasser, Alkohole, Polyethylenglykole
Wasser, Fett,
Feststoff
(3 Phasen)
Feststoffe Pasten, Öle Fettgrundlage

ZnO, Talkum, Fette, Wachse, Öle;
unlösliche Wirkstoffe Silicone, Paraffine
Struktur von Emulsionen
Einfache Emulsion
Multiple Emulsion
62
Phasenvolumen- Technische Universität München
verhältnis
geringes Innenvolumen;
gleichmäßige Verteilung der
• P<<1 Tröpfchen,
Viskosität wird durch
die äußere Phase bestimmt, z.B. Milch
steigendes Innenvolumen, pseudoplastische Systeme, z.B.
• P≤1
kosmetische Emulsionen
Volumen der inneren Phase > Volumen äußere Phase, hohe

•P>1 Dichte der Emulsionströpfchen, viskose Systeme mit
Fließpunkt, z.B. Mayonnaise
•  Pharmazeutische Emulsionen haben meist einen Anteil der inneren
Phase von 5 – 60%
≅ P = 0,05 – 1,5

Dispersitätsgrad und
Grenzflächenenergie
Modellrechnung
Dispersitätsgrad und Grenzflächenenergie
Menge Öl: 10 g
Dichte Öl: 0,85 g/cm³
Volumen Öl: 11,76 cm³
Grenzflächenspannung: 32,5 J/cm²
DG
D [µm] A [cm²] Anzahl Ages [cm²] Energie [kJ]
[cm-1]
100 0,00314 2246893 7058,82 600 229,41
200 0,01257 280862 3529,41 300 114,71
400 0,05026 35.108 1764,71 150 57,35
600 0,11310 10.402 1176,47 100 38,24
800 0,20106 4.388 882,35 75 28,68
1000 0,31416 2.247 705,88 60 22,94
Formulierung von Emulsionen

•  Erforderlicher HLB-Wert
Stoff für W/O für O/W
Stearinsäure 6 15
Cetylalkohol - 15
Wollwachs 8 10
Pflanzliche Öle ca.5 ca. 10
Flüssiges Paraffin 5 12
Bienenwachs 4 12
Beispielrechnung mit Mischungskreuz:

15 7 ≅ 70 % (A)
Für eine O/W-Emulsion mit Paraffin als

lipophile Phase stehen die Emulgatoren A 12
(HLB 15) und B (HLB 5) zur Verfügung:
5 3_ ≅ 30% (B)
12 ≅100.0 %

Emulsionshilfsstoffe
•  (Siehe Lösungen)
•  Hydrophile Phase
–  Wasser, Alkohole, Polyole
•  Hydrophobe Phase
–  Öle, Wachse, (Fette)
•  Emulgatoren
–  Tenside
–  Wollwachs
–  Wollwachsalkohole
•  Konsistenzgeber
–  Gelbildner (Polymere)

Emulsionsherstellung: Methoden
•  Lösungsmethode
(englische Methode)
–  Alle lipophilen Bestandteile werden
geschmolzen und gelöst (60-80°C).
–  Alle wässrigen Bestandteile (inkl.
Emulgator) auf die gleiche
Temperatur bringen.
–  Ölige Phase in wässrige unter
Rühren einarbeiten (mechanische
Dispergierung).

Emulsionsherstellung: Methoden
•  Suspensionsmethode (Kontinentalmethode)
–  Wie Lösungsmethode, aber
–  Emulgator wird in der Phase dispergiert, in der er sich schlechter
löst.
–  Beim Zugeben der wässrigen Phase löst er sich nach und nach.
–  Phaseninversion
•  Kaltemulgierung
–  Ohne Temperaturerhöhung
–  Wenn alle Bestandteile flüssig und gut ineinander löslich
•  Arzneistoff kann in Emulsionen generell gelöst (in

welcher Phase?) oder suspendiert vorliegen.

Herstellungsgeräte für Emulsionen

•  Rührer
Dissolverscheibe
Ultra-Turrax
•  Homogenisatoren

Herstellungsgeräte für Emulsionen

Prüfung von Emulsionen

•  Phasenlage / Emulsionstyp
–  Färbemethode (Methylenblau, Sudan III)
–  Verdünnungsmethode
–  Abwaschprobe
–  Leitfähigkeitsmessung (äußere Phase bestimmt Leitfähigkeit)
–  Filterprobe / Ringprobe
•  Bancroft-Regel
–  Die Phase, in der sich der Emulgator besser löst, wird die
äußere Phase
•  Phasentrennung
•  Fließverhalten
•  Tröpfchengröße
•  Emulsionsstabilität
Physikalische Stabilität von Emulsionen

Gebrochene Emulsion
Aggregation Koaleszenz
Einzel- Aggregierte Koaleszierte
tröpfchen Verteilung Tröpfchen der Aggregate Tröpfchen
Aggregation Koaleszenz
Emulsion
•  Einflussfaktoren –  Phasenvolumenverhältnis
–  Tröpfchengröße der inneren –  Art und Menge des
Phase Emulgators
–  Dichteunterschied zwischen –  Ladungszustand der
den Phasen dispersen Phase
–  Viskosität der äußeren Phase –  Lagerbedingungen
–  Herstellungsverfahren
Stabilisierung von Emulsionen

•  Physikalische Stabilität
–  Erniedrigung der Grenzflächenspannung
•  Tenside, Polymere
–  Sterische Stabilisierung
•  Polymere
–  Elektrostatische Stabilisierung
•  Geladene Tenside, Elektrolyte
–  Erhöhung der Viskosität der äußeren Phase
–  Rigidität des Emulgatorfilms
•  Tensidzusammensetzung

Rigidität des Tensidfilms

Stabilität von Emulsionen

•  Chemische Stabilität à Antioxidantien
–  Verhindern Oxidationsprozesse der Inhaltsstoffe, indem sie
selbst vorher oxidiert werden.
–  Alternativ: Radikalfänger, die über stabile Radikale radikalische
Zersetzung verhindern.
•  Mikrobielle Stabilität à Konservierungsmittel
–  Hemmen das Wachstum von Mikroorganismen
(mikrobistatisch)
–  Töten Mikroorganismen (mikrobizid)
–  Für Arzneiformen ist die mikrobielle Belastung festgeschrieben.
–  Für die meisten Arzneiformen ist definiert, ob sie konserviert
werden müssen, dürfen oder nicht dürfen.

Begriffbestimmungen
•  Haltbarkeit
–  Spezifikationsgerechte Qualität des Arzneimittels bis
zum Ende der vom Hersteller festgelegten Laufzeit.
Die Qualität des Arzneimittels wird dabei durch den
… und die mikrobiologischen Eigenschaften
bestimmt.
•  Konservierung
–  Produkt über einen genügend langen Zeitraum bei
den vorhandenen Bedingungen mikrobiologisch
unverändert erhalten
•  Konservierungsmittel
–  Stoffe, die Mikroorganismen hemmen oder töten, gut
verträglich mit Anwendungsort und Zubereitung
Chlorhexidin Technische Universität München
Konservierungsmittel HN
HN
NH Cl
OH
•  Wirkungsart NH
HN
–  keimhemmend (CH2)6 CH3
–  keimtötend HN H
N
Cl
•  Wirkspektrum HN N
H
Cl
HN CH2OH
–  Welche Keime sind zu erwarten?
–  Bakterien (grampositiv, gramnegativ), Pilze, Hefen?
•  Einsatzkonzentration Hg-C-
–  MHK: Minimale Hemmkonzentration

–  0,002% (Hg-Verbindungen) – 1% (Alkohole)
CH2(CH2)2OH
•  Verträglichkeit mit Emulsionszutaten
–  Verteilungskoeffizient in den Phasen
–  pH-Bereich Hg
•  Wirkbereich
•  Stabilität
Hg
Konservierungsmittel müssen immer mit Art und Menge deklariert werden!
OH

Wirkmechanismus von
Konservierungsmitteln
•  Permeabilität der Zellmembran wird erhöht à toxisch
für Zelle
–  Quartäre Ammoniumverbindungen
•  Alkylierung von Zellkernbestandteilen
–  Chlorverbindungen
•  Koagulation von Eiweißen
–  Phenole
•  Komplexbildung mit SH-Gruppen
–  Hg-Verbindungen

Wirkspektrum von Konservierungsmitteln

Wirksam gegen
verfügbare
Konservierungsmittel Bakterien
Konz. [%] Hefen Pilze
grampos. gramneg.
Phenol 0,3 gut wirksam
Kresol 0,3
p-Chlor-m-Kresol 0,02
PHB-Methylester 0,18
PHB-Propylester 0,02 schwach
wirksam
Phenoxetol 1,0
Chlorbutanol 0,5
Benzylalkohol 1,0
Sorbinsäure 0,2 unwirksam
Phenylquecksilbernitrat 0,001
Thiomersal 0,02
Benzalkoniumchlorid 0,01
Chlorhexidin 0,01
Imidazolidinylharnstoff 0,5

Wirkungsminderung bei
Konservierungsmitteln
•  Adsorption an / Migration ins Packmittel
–  Verteilungskoeffizient
•  Adsorption an suspendierte Hilfsstoffe
•  Abwanderung in die lipophile Phase
–  Verteilungskoeffizient
–  Ungenutzer Anteil!
•  Bildung von Salzen oder Komplexen mit anderen
Rezepturbestandteilen
•  Chemische Zersetzung
Prüfung auf ausreichende Konservierung!

Beispiel
•  Migration ins Packmittel
% Verlust in Packmitteln aus
Konservierungsmittel
(Konzentration in %) PVC PE
Chlorkresol (0,1) 8,3 57,8
Benzylalkohol (2,0) 1,3 15,5
Phenoxetol (1,0) 2,1 9,4
Sorbinsäure (0,1) 44,6 7,8
Chlorhexedinacetat (0,05) 0 2,2
Benzalkoniumchlorid (0,1) 0,2 2,5

Flüssige Arzneiformen
•  Abgrenzung echte und kolloidale Lösung, Suspension und

Emulsion
•  Aufbau und Qualitätskriterien dieser Arzneiformen
Wasser als wichtigster Bestandteil
•  Eigenschaften, Wasserqualitäten und deren Herstellung
Löslichkeit, Lösungsvermittlung, Grenzflächen
•  Wie erzeuge ich eine stabile Formulierung?
Konservierung
•  Wann brauche ich Sie und was brauche ich?

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Technische Universität München

• steril (siehe Kapitel Parenteralia)

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 4. Flüssige Arzneiformen 2

Flüssige Arzneiformen im Ph. Eur.

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Grundlagen und Definitionen

Lösung Kolloidale Lösung

Einphasiges, klares Mehrstoffgemisch Einphasiges Mehrstoffgemisch

Lösungsmittel: Mengenmäßig größte Kolloidal verteilte gelöste oder feinst

Leichte Lichttrübung tritt auf, falls

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Grundlagen und Definitionen

Grob dispers suspendierter

Instabiles System, das zu Instabiles System, das zu

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Eigenschaften des Wassers

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Wasser im Vergleich zur Homologenreihe

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Phasendiagramm des Wassers

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Bedeutung der Oberflächenspannung

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Arzneiformen als disperses System

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Eigenschaften von Kolloiden

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Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 4. Flüssige Arzneiformen 18

Stabilisierung von Kolloiden

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Instabilität von Kolloiden

• Koaleszenz (korresp. „coagulation“ à)

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Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 4. Flüssige Arzneiformen 21

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Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 4. Flüssige Arzneiformen 23

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 4. Flüssige Arzneiformen 24

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 4. Flüssige Arzneiformen 25

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• Definition nach Davies (erweitert für ionische Tenside)

HLBDAVIES = ∑ hydrophile _ Gruppenzahlen + ∑ hydrophobe _ Gruppenzahlen + 7

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Einschränkungen des HLB-Konzepts

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Kritische Mizellbildungskonzentration “CMC”

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Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 4. Flüssige Arzneiformen 31

Wasser als pharmazeutisches Lösungsmittel

• Definierte Wasserqualitäten im Arzneibuch

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Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 4. Flüssige Arzneiformen 33

Testergebnisse für Gereinigtes Wasser

Chlorid x 4,5 mg/l 141 mg/l

Nitrat <0,2 ppm 3,8 mg/l k.A.

Sulfat x 10 mg/l 12 mg/l

Aluminium 10µg/L (D) k.A. k.A.

Ammonium <0,2 ppm k.A. k.A.

Calcium x 78 mg/l 209 mg/l

Magnesium x 24 mg/l 93 mg/l

•  steril (siehe Kapitel Parenteralia)

•  Koaleszenz (korresp. „coagulation“ à)

•  Definition nach Davies (erweitert für ionische Tenside)

•  Definierte Wasserqualitäten im Arzneibuch

•  Arzneistoff kann in Emulsionen generell gelöst (in

–  MHK: Minimale Hemmkonzentration