2 Grundoperationen

Technische Universität München
Pharmazeutische Technologie
und Biopharmazie
2.  Grundoperationen
1
Einleitung
•  Verfahren zur Herstellung der unterschiedlichen
Arzneiformen verstehen
à Grundschritte / allgemeine Bausteine kennen lernen
à Grundoperationen
•  Diese Vorlesung baut auf den Verfahrenstechnik-Vorlesungen

auf.
à rein
•  Bitte melden Sie dennoch jederzeit Redundanzen, bzw.
Erklärungsbedarf an.
•  Arbeiten Sie die Verfahrenstechnik durch, bevor Sie im
6. Semester in unser Praktikum kommen.
Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen 2
Was sind Arzneiformen?

•  Mehrstoffsysteme
–  Fest
–  Flüssig
–  gasförmig
•  Mehrphasensysteme
–  Einphasig
–  Zweiphasig
–  Dreiphasig
Physikalische Grundlagen ?

Arznei-
formen
als
disperse
Systeme
4
Überblick der Grundoperationen

•  Stofftrennung (Was trennen?)
–  Zerkleinern Fest/fest
–  Versprühen / Zerstäuben flüssig/flüssig oder fest/fest
–  Sieben Fest/fest
–  Sichten Fest/fest
–  Filtrieren Fest/flüssig
–  Zentrifugieren Fest/flüssig
–  Trocknen Fest/flüssig
•  Vereinigung (Was vereinen?)
–  Wiegen Alle Phasen
–  Mischen fest/flüssig mit fest
–  Rühren fest/flüssig mit flüssig
Weitere Verfahren
•  Dekantieren
•  Destillieren
•  Kristallisation / Ausfällen

Zerkleinern
7
Zerkleinern
•  Zerteilen fester Körper in kleinere Partikel unter Einsatz
von mechanischen Kräften
–  Brechen, Mahlen, Zerschneiden
•  Ziel in der pharmazeutischen Technologie:
–  Homogenisierung von Wirk- und Hilfsstoffen auf ein
vorgegebenes Partikelgrößenspektrum
•  Energetisch aufwendiger Prozess
–  Oberflächenvergrößerung ist energetisch ungünstig.
•  Oft: vorbereitender Schritt für weitere Trennungen, z.B.
Sieben.

Gründe für Zerkleinerungen

1.  Erst die Zerkleinerung ermöglicht die Applikation
a)  Zerkleinern von getrockneten Pflanzen
b)  Inhalative Applikation von Pulvern
c)  Hautpuder
2.  Bessere Weiterverarbeitung, weil
Materialeigenschaften beeinflusst werden:
a)  Bessere Fließeigenschaften bei Pulverdosierung
à bessere Dosiergenauigkeit
b)  Gute Fließfähigkeit bei Tablettierung
à Masseneinheitlichkeit der Tabletten gewährleisten
c)  Erhöhte Oberfläche
à verbesserte Auflösegeschwindigkeit und damit evtl.
verbesserte Bioverfügbarkeit
Zerkleinern Technische Universität München
Partikelgrößenverteilung hat Einfluss auf...
•  Oberfläche
•  Lösungsgeschwindigkeit
•  Adsorptionsvermögen / Flüssigkeitsaufnahme
•  Extrahierbarkeit
•  Reaktionsfähigkeit
•  Haftkraft an Oberflächen (Adhäsion)
•  Dosiergenauigkeit
•  Mischbarkeit
•  Fließeigenschaften

Charakterisierung der Oberfläche

•  Spezifische Oberfläche
–  massenbezogene (m²/g)
–  volumenbezogene (m²/cm³)
•  äußere Oberfläche
•  innere Oberfläche
•  Poren/Porosität
–  Hohl-, Kanal-, Sackporen
Welcher Parameter wird Ihnen angegeben?

Welche Parameter ist für Ihren Prozess relevant?

Bestimmung der Partikelgröße

Martin
•  Mikroskopisch
Feret
•  Siebanalyse (s.u.)
•  Bildanalyse Flächen-
äquivalenter
•  Coulter Counter Kreis
•  Laserlichtbeugung
•  Sedimentationsanalyse h 2 • r ² • ( ρ solid − ρliquid ) • g
v= =
t 9 •η
Bestimmung der Partikelgröße

•  Einfluss der Form auf das Messergebnis
Die gemessene Teilchengröße ist stark von

dem Messverfahren abhängig!

Charakterisierung der Partikelgröße

•  Lagemaß
•  Streumaß
•  Verteilung
–  Normalverteilung
–  Linksschiefe Verteilung
•  Statistik
Wird hier nicht erklärt...

....braucht man aber natürlich zum Verständnis.

Partikelgrößenanalyse lt. RRSB

•  Die Durchgangssummen werden in ein doppelt logarithmiertes Netz
eingetragen, um ein Lage- und ein Streumaß zu erhalten.
–  Lagemaß d‘:
„Charakteristische
Korngröße“,
Ablesen bei
Summenhäufigkeit 63%
–  Streumaß n:
Gleichmäßigkeitszahl,
Ablesen als Steigung
der Gerade (äußere
Skalierung
⎛ d ⎞ n
−⎜ ' ⎟
R = 100 ⋅ e ⎝ d ⎠
⎛ 100 ⎞
log⎜ log ⎟ = n ⋅ log d + c
⎝ R ⎠

Welches Verfahren zur Partikelgrößenbestimmung?

Meßverfahren Auflösunsgrenze [µm]
Siebanalyse > 90 µm
Lufstrahlsieb > 63 µm (>32 µm)
Lichtmikroskop > 5 µm
Elektronenmikroskop 0,001 – 10 µm
Laserdiffraktion > 1 µm (bis ca. 5 mm)

Photonenkorrelationsspektroskopie 0,05 µm – 5 µm
Sedimentationsanalyse (Andreasen-Pipette) 1 – 300 µm

Sedimentationswaage 1 – 300 µm
Coulter Counter 0,5 – 500 µm

Materialeigenschaften
•  ...müssen in Betracht gezogen werden, um das
geeignete Zerkleinerungsverfahren zu wählen:
–  Festigkeit
–  Härte
–  Sprödigkeit
–  Schmelzpunkt
–  Elektrostatische Aufladung
–  Ausgangsteilchengröße
•  Achtung!
–  Temperatur, Luftfeuchtigkeit, u.U. auch
Zerkleinerungsgeschwindigkeit und Mahlgutmenge
beeinflussen diese Eigenschaften.

auch die Oberflächen Bea
ben
Bea
chen. Der Druck wirddur
dur
dur
zeuge ausgeübt. Bea
Zerkleinern Bea
Beispiel: Backenbreche
Technische Universität München sche
sch
ZERKLEINERUNGS fläch
obe
Bea
die
ger
Bean
Zerkleinerungsmechanismen Mah
dur
dur
durc
auch die Oberflächen ben
Druck der einen Fläche
Bea
Beanun
chen. Der Druck wird durc
ein
Bewegung der anderenscheF
zeuge ausgeübt.
•  Druck
che
Beispiel: Mörser-, Sche
fläch
Beispiel: Backenbrecheder
die O
Beawer
–  Partikel zwischen zwei Flächen Mahl
durch andere Partikel Bea
darg
dur
auch die Oberflächen bena
Eine Prall dur
beanspruchung
•  Prall
Bea
chen. Der Druck wird durc
durch einseitige und Bea
gege
zeuge ausgeübt. sch
beschleunigung eine
verursac
Beispiel: Backenbrecher
meh
–  Partikel beschleunigt, Zerkleinerung bei che.
Beispiel: Schwing-, fobPla
der
Bean
sich
Aufprall auf Fläche oder anderen Partikel werk
Bea
durc
bewegen und einen Sche
durch andere Partikel Bean
darg
dur
•  Reibung / Scherung Es gibt mindes tens eine
Eine PrallbeanspruchungBeaw
eine
eine fest stehende Fläche
durch einseitige und gege
che.
sch
Beispiel: Schlagrotor-, S
–  Beanspruchung zwischen zwei Flächen beschleunigung verursach
Ultrazentrifugalmühlen
der
obed
Beispiel: Schwing-, werk
Plan
ger
•  Schneiden durch andere Partikel darge
Eine Prallbeanspruchung
Druck der einen Fläche u
dur
Bea
Bea
w
dur
dur
durch einseitige und gegen
–  Beanspruchung zwischen zwei Bewegung der anderen F
Bea
Bea
beschleunigung verursach
scharfkantigen Flächen sch
sche
Beispiel: Schwing-, Plan
obe
rere
Bea
Bean
geru
Fläc
dur
durc
durc
des
www.retsch.de Bea
Bean
Druck der
hende undeinen Fläche
eine beweglichun
sch
sche
Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen Bewegung
Beispiel:
18 der anderen
Schneid-, MesFl
me
ober
Was eignet sich?

Kennzahlen
•  Mittlerer Teilchendurchmesser
•  Median
•  d10, d50, d90
•  Feinanteil (mit Angabe der Obergrenze)
•  Zerkleinerungsgrad = Teilchengröße vor Mahlung/
Teilchengröße nach Mahlung
Ohne diese Parameter kann man keinen Mahlprozess

verfolgen / bewerten / auswählen.

Zerkleinerungsgeräte Labor
i n v e r s uch
Kl e
ke
•  Reibschale und Pistill Apothe
•  Zerkleinerung durch Reibung und Druck
•  Winkel der Schale und des Pistills müssen zueinander
passen.

Mühlentypen
Mühlentyp Beschreibung Zerkleinerungsprinzip Mahlergebnis Anwendungs-
bereich
Stiftmühlen Zwei Stiftkränze mit Prall ca. 40-50 µm Feinstmahlung
wenig Abstand
Gebläsemühle Schnelle, kreisförmige Prall ca. 30-50 µm Feinmahlung

Bewegung
Schlagkreuz- Messermühle, Prall, Scherung Keine Zerbrechen,

„Moulinette“
mühle Feinstmahlung Schroten
Zahnscheiben- Zwei Zahnscheiben Reibung, Scherung Musen,
reiben aufeinander
mühle Feinbrechen
Hammermühle Vier Schlagelemente Prall Grobzerkleine- Vorverkleinern,
rotieren
rung zerschlagen
Kugelmühle Kugeln rollieren in Prall, Reibung Feinstzerkleine- Chargenweise
einer Trommel
rung bis 1-2 µm Feinstmahlen
Luftstrahl- Beschleunigtes Prall, Reibung Mikronisierung feinst
Mahlgut wird gegen
mühle Wände gedüst zerkleinern

Mühlentypen
Schlagkreuzmühle Zahnscheibenmühle Stiftmühle

Mühlentypen
Stiftmühle Kugelmühle

Luftstrahlmühlen
Fließbettgegenstrahlmühle Ovalstrahlmühle Spiralmühle

Luftstrahlmühlen
Fließbettgegenstrahlmühle Spiralmühle

Zerkleinern Technische Universität
München
Gegenstrahlmühle
•  Mechanismus:
Prall Partikel auf Partikel
•  Düsen zur Beschleunigung
des Materials und zur
Erzeugung von Turbulenzen
(Gegenstrahl)
•  Feinanteil wird mittig durch
Sichtung abgeschieden.
•  Klassischer Mühlentyp zur
Mikronisierung von
Arzneistoffen

München
Ovalrohrstrahlmühle
•  Düsen tangential angeordnet

•  Mahlergebnis weniger fein
als bei Gegenstrahlmühlen
•  Mühle tendiert weniger zum
Verstopfen.
•  Schonender für das Material

München
Rührwerkskugelmühle
•  Nassmahlung mit Kugeln
•  Methode der Wahl, um Nano-
partikel (<1µm) herzustellen.
•  Größe der Kugeln bestimmt
das Mahlergebnis.
•  Sehr hohe Reibung à
Abrieb an den Dichtungen, dem
Mahlraum und den Mahlkugeln
à Problem.
•  Gebräuchliche Mahlmedien: Zirkoniumkugeln oder Polystyrolkugeln
(weniger Abrieb, aber patentiert und teuer).
•  Weitere Hürde: Abtrennung des sehr feinen Mahlguts von den Kugeln.
Üblicherweise über Gleitringdichtungen
•  Betrieb chargenweise, im Kreislauf oder kontinuierlich.
Zusammenfassung Mahlung
Anpassung des Mahlverfahrens an die Stoffeigenschaften und das gewünschte
Mahlergebnis
Durchführung nur, wenn unbedingt nötig, da energetisch ungünstiger

Prozess
Stoffeigenschaften nach der Mahlung kritisch bewerten:

•  Kristallinität, amorpher Anteil, etc.
•  Fließ- und Benetzungseigenschaften
Teilchengröße im Anschluss an die Mahlung überprüfen

•  Oberflächenvergrößerung durch Zerfall von Agglomeraten?
•  Wachstum von großen, zu Ungunsten von kleinen Partikeln (Ostwald-Reifung)?

Versprühen und Zerstäuben
31
Versprühen und Zerstäuben

•  Erzeugung eines Aerosols aus einer Lösung, Emulsion oder
Suspension
•  Gewünschte Tropfengröße ist von der weiteren Verarbeitung des
Nebels abhängig.
•  Sprühdüsen finden sich z.B. in Asthmasprays,
Wirbelschichtgranulatoren, Lackiertrommeln und Sprühtrocknern.
•  Aerosol = Endprodukt (Asthmasprays) oder
•  Aerosol = Zwischenzustand
–  bevor daraus ein Film (Tablettenlackierung) oder
–  ein Pulver (Sprühtrocknung) wird.
•  Neben den Düseneigenschaften beeinflussen immer auch die
Produkteigenschaften die Qualität des Aerosols.

Versprühen und Zerstäuben Technische Universität München
Zerstäuber
•  Zerstäuben bedeutet das Zerteilen oder Verdüsen von
•  Zerstäuberplatte
–  Häufig für Sprühtrocknung eingesetzt, weil die Tropfen
waagerecht weggeschleudert werden und so die Sprühtürme
weniger hoch und dafür breiter gebaut werden können.
–  Die erreichte Tropfengröße kann über die Bauart der Platte und
die Drehgeschwindigkeit beeinflusst werden.

Einstoffdüsen
•  Versprühen bedeutet das Zerteilen oder Verdüsen von
Flüssigkeiten
•  Kapillaren, an deren Ende ein bestimmter Druck
herrschen muss, damit das Produkt versprüht wird.
–  Je dünner die Kapillare, desto besser ist der Druck zu erreichen
und desto leichter verstopft sie.
–  Typische Drücke beim Versprühen können 5 – 15 MPa sein
–  Einstoffdüsen werden z.B. eingesetzt, wenn man keine Luft in
das System eintragen möchte (Explosionsgefahr)

Zweistoffdüsen
•  Bernoulli-Prinzip
–  Zweistoffdüse bestehen innen aus einer Kapillaren mit Produkt
und außen aus einer Hülle mit Zerstäuberluft.
–  Gut wird durch den Luftstrom gefördert, da es durch
Unterdruck der vorbei strömenden Luft mitgezogen wird.
–  Am Ende der Kapillare wird die Flüssigkeit von der schnellen
Zerstäuberluft zu feinen Tropfen „zerrissen“.
–  Geometrie der Düse bestimmt die Zerstäubung.
–  Produkt kann nahezu ohne Druck gefördert werden.
–  Kapillaren können dicker sein und verstopfen daher nicht so
schnell.
–  Typische Sprühdrücke sind nur 1-3 bar
–  Sehr geläufige Düsenart
Düsentypen
•  Sprühtrocknung
•  Sprüherstarrung

Düsentypen

Versprühen zum Zerkleinern?
•  Sprühtrocknung!
–  Feststoff lösen
–  Fein zerstäuben
–  Trocknen
à Feines Pulver
•  Sprüherstarrung!
–  Feststoff schmelzen
–  Schmelze fein zerstäuben
–  Erstarren lassen
à feines Pulver

Sieben
39
Sieben Technische Universität München
Siehe au
Klassische Siebanalyse ch VT
•  Zur Arbeit mit einem Siebturm sind folgende

Begriffe relevant:
–  Siebboden
–  Siebturm
–  lichte
Maschenweite
–  Siebdurchgang D
–  Siebrückstand R
–  Grenzkorn
–  Unterkorn
•  X < Grenzkorn, dennoch im R
–  Überkorn
•  X > Grenzkorn, dennoch im D

Luftstrahlsiebung
•  Teilchen, die das Sieb passieren
können, werden mit dem
Luftstrom mitgerissen.
•  Über Differenzwägung kann der
Durchgang errechnet werden.
•  Alle Siebe müssen einzeln
eingelegt werden.
•  Das Siebgut geht verloren.
•  Gut bei kohäsivem Gut, da der
Stress größer ist als bei einem
Siebturm.

Maschenweiten
1 inch = 2.54 cm
Sichten
43
Sichten
Auftrennung von Teilchen

gleicher Dichte im Luftstrom
gemäß ihrer Schwerkraft
oder Fliehkraft.

Sichten
Verschiedene Ausführungen

Filtrieren
46
Filtrieren Technische Universität München
Filtrieren
•  Klären einer Trübe à Trennverfahren von Feststoffen aus Flüssigkeiten
oder Gasen
–  Mechanisches Entfernen der Schwebstoffe
–  Trennfiltration hat zum Ziel die Schwebstoffe zu gewinnen
•  Filtrat sollte klar sein, sonst ist der Filter ungeeignet Oberflächenfiltration
–  Klärfiltration hat zum Ziel das Filtrat zu gewinnen
•  Unterscheidung der Filtrierverfahren:
Oberflächen- oder Siebfiltration ß àTiefenfiltration
–  Membranfilter, die durch ihre Porengröße die Trennung bestimmen gehören zu den
Oberflächenfiltriermitteln.
–  Watte oder Glasfaserfritten, die über ihre Dicke und den ungleichmäßigen Verlauf der
Poren die Trennung ermöglichen, gehören zu den Tiefenfiltrationsmitteln.
•  Filtrieren ohne und mit Druck
•  Filtrieren kann auch zur Keimreduktion eingesetzt werden
–  Sterilfiltration
–  Luftfilter in Sterilbereichen Tiefenfiltration

Nomenklatur
•  Trübe
–  Die noch nicht filtrierte Flüssigkeit
•  Filtrat
–  Ist durch den Filter gelaufen
•  Filter / Filtriermittel
–  Trennschicht, die zur Abscheidung einer Komponente dient
•  Filtrierhilfsmittel
–  Wird zusätzlich zum Filter eingesetzt, um die Standzeit zu erhöhen, die
Trennleistung zu verbessern, den Druck zu verringern...
•  Filterkuchen
–  Auf dem Filter zurück bleibende Komponenten
–  Trägt zur Trennleistung bei
–  Kann den Filtriervorgang begrenzen.

Wahl des Filtriermittels

•  Anpassung der Porengröße bzw. Trennleistung an die Größe des
zu filtrierenden Gutes.
–  Maximale Porengröße, damit der Druck und die Filtrierzeit gering
gehalten werden können.
•  Immer Adsorption der suspendierten und gelösten Bestandteile
berücksichtigen.
–  Je nach Trennziel ist sie entweder unerwünscht oder gewollt.
•  Filtermaterialien
–  Celluloseacetat (a)
–  Cellulosenitrat
–  Polycarbonat (b)
–  PTFE (c)
–  Al2O3 (d)
durch Phaseninversion geätzt gereckte Membran höchster Anteil
hergestellt (Schwamm) an Poren

Filtriermittel
•  Schüttfilter (Sand, Kieselgur, Aktivkohle)
–  Selten
•  Flächenfilter (Papier, Kunststoff, Gewebe)
–  Sehr häufig in der Pharmazie
–  Schichtenfilter
•  (Papier, Pappe, Kunststoff in unterschiedlicher Dicke, faserig)
–  Verbundfilter
•  Mehrere Materialien und/oder Porengrößen fest kombiniert
–  Poröse Filter
•  Glas, Metall,
Kunststoff, gesintert
–  Membranfilter
•  Herstellprozess bestimmt Morphologie
–  Definierte Poren oder poröse Struktur

Wahl des Filtrierverfahrens

•  Viskosität der Trübe schränkt die Wahl des Filtrierverfahrens ein.
–  Bei zu hoher Viskosität kann selbst durch Anlegen von Druck keine
praktikable Filtration durchgeführt werden, wenn der Filter falsch
gewählt wurde.
•  Siehe Hagen-Poiseuillesches Gesetz
•  Tiefenfiltration für viskose Suspensionen
•  Bei hohen Schwebstoffgehalt muss ein Blockieren des Filters
verhindert werden.
–  Durch Erhöhung der Filterfläche
–  Durch Tangentialfitration
tangential
–  durch Einsatz von Filtrierhilfsmitteln

Verbesserung der Filtrierergebnisses

Was kann man praktisch tun?
•  Erhöhung der Filterfläche (Faltung)
•  Erhöhung der Druckdifferenz
•  Erniedrigung der Viskosität (Temperatur ↑)
•  Reduktion des hydraulischen Widerstandes der
Filterschicht (Tangentialfiltration oder Filtrierhilfsmittel)
•  Zweifaches Aufgeben des Filtrats, falls beim ersten
Durchgang noch eine Trübung zu beobachten ist.

Filtriergeräte
•  Trichter mit Rund- oder Faltenfilter
•  Nutschen mit Fritten und Saugflasche
•  Fertigfilter als Aufsatz auf Spritzen
•  Filterpressen
–  Rahmenfilterpressen
–  Kammerfilterpressen
–  Ringfilterpressen

Filterprüfungen
•  Im besten Fall ist das Filtrierergebnis optisch
beurteilbar.
•  In den meisten Fällen muss allerdings zusätzlich
geprüft werden, ob der Filter vor und nach der
Verwendung intakt war.
•  Bubble-Point-Test
–  Druckdifferenz, um wassergefüllte Poren zu durchströmen, ist
von der Porengröße abhängig
à Porengröße über Druckdifferent bestimmen
–  La-Place-Gleichung
–  Arzneibuchmethode mit definiertem Prozedere

Bubble-Point-Test
•  Der Filter wird mit Wasser unter Druck benetzt.
•  Der Druck wird erhöht.
•  Der Druck, an dem ein kontinuierlicher Blasenstrom
aus dem Filter perlt, ist der Bubble-Point.
•  Vorteil
–  Einfacher Versuchsausbau
•  Nachteil
–  Schlechte Ablesbarkeit des Endpunktes
–  Unrealistischer Druck, daher Riss des Filters während des
Tests möglich

Filterprüfungen (II)
•  Diffusionstest
–  Diffusion von Gas durch wassergefüllte Poren bei einer Druckdifferenz
unterhalb des Bubble-Points
–  Ficksches Diffusionsgesetz und Henrysche Gleichung
–  Material bleibt benetzt und intakt
à Verbesserung im Vergleich zum Bubble-Point
•  Druckhaltetest / Forward-Flow-Test
–  Gut für zusammengesetzte Filter
–  Konstanter Druck bei Messung zeigt Integrität
–  Bei 60% des Bubble-Point, häufig als Kombinationsprüfung
•  Bacteria-Challenge-Test
–  Filtration eines kleinen Keimes und anschließende Bebrütung
–  Brevundimonas diminuta,
–  Für Sterilfilter 0,2 oder 0,22 µm
Zentrifugieren
57
Zentrifugieren
•  Trennung aufgrund von Dichteunterschieden innerhalb einer
Flüssigkeit.
•  Zentrifugation ist technisch aufwendiger als die Filtration
à meist nur dann verwendet, wenn nicht filtriert werden kann:
–  Schwebstoffe sind zu fein für gewöhnliche Filter.
–  Filter werden zu schnell blockiert.
–  Absorption an Filtermaterialien unerwünscht.
•  Klassische Zentrifugation ist diskontinuierlich, also chargenweise.
Es gibt aber auch kontinuierliche Verfahren.
•  Trennung erfolgt durch Sedimentation, die durch Erhöhung der
Beschleunigung schneller abläuft.
–  Stokes‘sches Gesetz
h 2 • r ² • ( ρ solid − ρliquid ) • g
v= =
t 9 •η
Zentrifugieren
•  Siebzentrifuge
–  Edelstahltrommel mit Löchern, Zentrifugat wird außen
herausgeschleudert.
•  Vollmantelzentrifuge
–  Zentrifugat schwappt über den Rand einer rotierenden
Trommel, Sediment sammelt sich unten im Behälter.
•  Ultrazentrifugation
–  Muss im Vakuum betrieben und gekühlt werden. Zur Trennung
von Makromolekülen oder Viren.
•  Dekantieren
–  Im Anschluss an die Sedimentation

Separieren
•  Trennen aufgrund von Fliehkräften, im Unterschied zur Zentrifuge
semi- oder vollkontinuierlich.
•  Feststoffe werden in regelmäßigen Abständen durch Öffnen von
seitlichen Schlitzen herausgeschossen.
•  Die flüssige(n) Phase(n) werden kontinuierlich zentral ausgetragen.
•  Je nach Bauart unterscheidet man
–  Schneckenseparatoren
–  Düsenseparatoren
–  Kammerseparatoren
–  Tellerseparatoren
•  Durch den Einbau von Teller wird die Trennfläche erhöht und die
Trennleistung verbessert.
•  Separatoren finden vor allem in der biotechnologischen Produktion
Verwendung.
Trocknen
61
Trocknen
•  Wichtige Grundoperation, die für viele Arzneiformen
benötigt wird, z.B. beim
–  Granulieren
–  Lackieren
–  Extrahieren
–  Mikropartikel herstellen
Zunächst werden die Eigenschaften von feuchter Luft und

Wasser behandelt, dann die eigentlichen Trocknungs-
geräte und –prozesse.

Trocknen Technische Universität München
Eigenschaften feuchter Luft (I)

•  Zwei-
komponenten-
gemisch aus
Luft und
Wasserdampf
•  Mollier-
Diagramm
•  Adiabate
–  H konst.
•  Isotherme
–  T konst.
•  Isopsychre
–  Φ konst.

Eigenschaften feuchter Luft (II)

•  Enthalpie feuchter Luft = Enthalpie der trockenen Luft + Enthalpie
des Wassers
à Enthalpie steigt mit steigender Temperatur und steigendem
Wasserdampf.
•  Taupunkt
–  Temperatur, bei der für eine bestimmte absolute Feuchte, die
Sättigung der Luft mit Wasserdampf erreicht wird.
–  Angabe des Taupunkt für Trocknungsluft = indirekte Angabe der
absoluten Feuchte
•  Sättigung mit Wasserdampf ist druckabhängig
à Für jeden Luftdruck existiert ein separates Mollier-Diagramm.

Bestimmung der Luftfeuchte

•  Taupunkthygrometer
–  Ein Spiegel wird langsam abgekühlt, bis er beschlägt. Danach wieder aufgeheizt, bis
er klar ist. Nach mehrmaligem Wechsel lässt sich die absolute Feuchte berechnen.
•  Psychrometer
–  Es werden zwei Thermometer verglichen:1 trockenes und 1 feuchtes. Durch den
Luftstrom kühlt eines auf die Kühlgrenztemperatur ab, das andere bleibt bei
Raumtemperatur. Über die Temperaturdifferenz wird die Luftfeuchte berechnet.
•  Haar-Hygrometer
–  Die Länge eines Pferdehaares ist abhängig von der Luftfeuchte
•  Kapazitive Messfühler
–  In Abhängigkeit von der Feuchte ändert sich die Dielektrizitätskonstante
•  Resistive Messfühler
–  In Abhängigkeit von der Feuchte ändert sich die Leitfähigkeit
•  Spektroskopische Verfahren
–  IR- oder Mikrowellenbanden von Wasserdampf innerhalb des Spektrum der Luft
werden zur Bestimmung der Luftfeuchte herangezogen
Bestimmung der Feuchte

in pharmazeutischen Gütern
•  Gravimetrie
–  Gewichtsverlust bei Trocknung
•  Karl-Fischer-Titration
–  Maßanalytische Methode
Direkte Verfahren
–  2 H2O + SO2 + I2 à H2SO4 + 2 HI
•  Kalziumcarbid
–  Umsetzung von Kalziumcarbid mit Wasser,
Bestimmung des Druck von Acetylen
•  Gleichgewichtsfeuchte
–  Luftfeuchte oberhalb der Probe
Indirekte Verfahren
•  IR- oder Mikrowellenspektroskopie
–  Charakteristische H2O-Bande

Bindungsarten von Wasser an Substanzen

mit Bindungswärme [kJ/mol]
•  Haftwasser (z.B. nasser Sand)
–  Frei beweglich, fast keine Bindung, hohe Aktivität
•  Kapillarwasser (z.B. Kieselgel)
–  0-5kJ/mol, <0,01µm Kapillaren, gebunden
•  Quellungswasser (z.B. Gelatine)
–  0-20kJ/mol, H-Brücken gebunden, hydratisiertes Polymer
•  Hydratationswasser (z.B. Bentonit)
–  0-20kJ/mol, hydratisierte Ionen
•  Adsorbiertes Wasser (an Oberflächen)
–  2-60kJ/mol
•  Hydratwasser (z.B. NaHPO4 * 2H2O)
–  5-40kJ/mol, im Kristallgitter gebunden
•  Konstitutionswasser (z.B. H3PO4)
–  20-105kJ/mol, Wasser kovalent gebunden, nach Entfernung entsteht Anhydrat

Wasseraktivität
•  Relatives Maß für Wassergehalt
–  Gleichgewichtsdampfdruck über feuchtem Gut /
Sättigungsdampfdruck von Wasser für Temperatur
•  Bezug ist feuchtes Material, nicht die Luft
–  „Die Wasseraktivität ist ein Maß für die Verfügbarkeit von „freiem“ Wasser in Lebensmitteln
und darf nicht mit dem Wassergehalt (g Wasser/g Substrat) verwechselt werden. Die
Wasseraktivität wird mit dem aW-Wert angegeben und bewegt sich zwischen 0 (absolute
Trockenheit) und 1 (kondensierende Feuchte). Nur dieser Anteil beteiligt sich aktiv am
Austausch mit der Umgebungsfeuchte und ist in Bezug auf die mikrobiologische Haltbarkeit
bzw. die biologischen Funktionen der Mikroorganismen von großer Bedeutung. Gleichzeitig
nimmt die Wasseraktivität aber auch wesentlichen Einfluss auf das chemische Verhalten
von Lebensmitteln.“ (www.pedak.eu)
•  Zur Trocknung eines Gutes eignet sich nur Luft, die

eine geringere relative Feuchte hat als die
Wasseraktivität des Gutes.
Sorptionsisothermen
1.  Material unterschiedlichen Feuchten aussetzen
2.  Feuchte des Produkts bei jeder Feuchte messen
3.  Auftragung
4.  à Sorptionsisothermen
•  Isothermen sind für ein Material und eine Temperatur
konstant,
–  Vorausgesetzung: Gleichgewichtseinstellung abwarten
(u.U. lange Equilibrierungszeiten)
•  Relative Feuchte stellt man experimentell mit
Exsiccatoren ein, in die man statt Trocknungsmitteln
gesättigte Lösungen (mit Bodensatz) einfüllt.
Sorptionsisothermen Technische Universität München
Beispielhafte Verläufe
70
Exsiccatorenlösungen
•  0% relative Feuchte Blaugel
•  64% relative Feuchte gesättigte Fruktoselösung
•  77% relative Feuchte gesättigte Saccharoselösung
•  81% relative Feuchte gesättigte Glukoselösung
•  82% relative Feuchte gesättigte Sorbitlösung
•  86% relative Feuchte gesättigte Galaktoselösung
•  90% relative Feuchte gesättigte Mannitlösung
•  93% relative Feuchte gesättigte Laktoselösung

Phasenübergang des Wassers

•  Verdunstung
–  Trocknungstemperatur unterhalb
des Siedepunkts von Wasser
•  Verdampfung
–  Trocknungstemperatur oberhalb
des Siedepunkts von Wasser
•  Sublimation
–  Direkter Übergang in die
Dampfphase
–  Bei Normaldruck nur bei <0°C

Energiezufuhr beim Trocknen

•  Konvektion
–  Heißluftofen, Standardtrockenschränke
•  Kontakt
–  Boden, auf dem das Gut liegt, überträgt auch die Wärme
–  Walzentrocknung, Gefriertrocknung
•  Strahlung
–  IR-Trocknung, Mikrowellentrocknung, elektrische Trocknung
–  Gut muss stark bewegt werden, damit es nicht zu lokalen
Verbrennungen kommt.

Aufbau eines Wirbelschichttrockners
•  Graphik aus PK Vorlesung

Wirbel-
schichten

Wirbelschichttrocknung
•  Prozessüberwachung
–  Trocknungsverlauf in Bezug
auf...
•  die Lufttemperatur (a)
•  die Gutfeuchte (b)
•  die Trocknungs-
geschwindigkeit (c)

Was beeinflusst den Trocknungsverlauf?

•  Eigenschaften der Trocknungsluft
–  Strömungsgeschwindigkeit
–  Temperatur
–  Wassergehalt
•  Produkteigenschaften
–  Zusammensetzung
–  Wassergehalt
–  Korngröße
–  Porosität
–  Oberflächenverkrustung
•  Beladung des Trockners
–  Schichtdicke
–  Chargengröße
Einfluss des Trocknungsergebnis auf die

Produkteigenschaften (Beispiele)
•  Granulate benötigen für die Weiterverarbeitung zu
Tabletten eine definierte Restfeuchte
–  Zu trockenes Granulat kann zu deckelnden Tabletten führen.
–  Zu feuchte Granulate können zu klebenden Tabletten führen.
Außerdem kann die Haltbarkeit negativ beeinflusst werden
(chemisch, mikrobiell, technologisch).
–  Mittlere Feuchten sollten zu guter Bruchfestigkeit, geringem
Abrieb, guter Dosiergenauigkeit und geringer Zerfallszeit führen.
–  Die niedrigsten Feuchten braucht man bei Brausegranulaten.

Steuerung des Trockenprozesses

•  Konstante Trocknungsdauer
–  Einfach, aber unkontrolliert, wenn
Trocknungsluft (Raumluft) keine konstante
Temperatur und Feuchte hat
à eher schlechte Methode
•  Überwachung des Wassergehaltes
–  Kompliziert, teuer, aber sehr genau.
•  Temperatur der Abluft
–  Ansteigen der Ablufttemperatur zeigt das
Ende der Trocknung an
•  Nur, wenn Zulufttemperatur konstant
•  Wird Zuluftfeuchte nicht kontrolliert, ist
dieses Verfahren auch nur mäßig
präzise.

Steuerung des Trockenprozesses (II)

•  Differenz zwischen
Kühlgrenztemperatur und
Ablufttemperatur
–  Die Kühlgrenztemperatur ist die
niedrigste Temperatur während der
Trocknung am Anfang des Prozesses,
also dicht am Taupunkt. Gute
Methode.
•  Abluftfeuchte
–  Gute Möglichkeit

Trockenschränke
•  Steuerung der Trockengeschwindigkeit
über die Temperatur und Zuluftmenge
–  Hohe Zuluftmenge erhöht Trockengeschwindigkeit - und auch
Energieverbrauch.
–  Im zweiten Trocknungsabschnitt reicht weniger Zuluft, da die
Geschwindigkeit mehr vom Produkt als von der Luft abhängt. Dann
zirkuliert die Luft mehrmals und sättigt sich langsam.
•  Vakuumtrockenschränke
–  Kontakttrocknung
–  Schichtdicke des Trocknungsgut auf den Horden soll gering sein
–  Getrocknetes Gut auf der Horde wirkt als Isolator.
–  Vakuum darf nie zu niedrig werden, sonst kommt Stofftransport zum
Erliegen.
–  Alternativ: Kondensatoren zur Aufnahme des Wasserdampfes

Weitere Trockenverfahren
•  Walzentrocknung
–  Kontakttrocknung
–  Aufheizbare Walzen, die sich drehen, tauchen in
Produkt ein und werden auf gegenüberliegender
Seite vom trockenen Produkt durch Abstreifer befreit.
–  Plattenförmiges Produkt.
•  Bandtrocknung
–  Kontinuierlicher Prozess, bei dem mittels
eines Förderbandes meist unter Vakuum
Produkt getrocknet wird.
–  Das Produkt ist oft leicht aufgeschäumt.
–  Konvektionstrocknung
–  Schonender Prozess
www.spektrum.de

Sprühtrocknung
•  Versprühen von Suspension
oder Lösung mittels einer Düse
•  Trocknung während des Falls
im warmen Luftstrom
•  Abscheidung der getrockneten
Sprühtropfen aus der Luft
à streufähiges Pulver
•  Die Viskosität der Lösung
beeinflusst stark den
Trockenprozess.
•  Sehr geläufig zur Trocknung
von Pflanzenextrakten

Sprühtrocknung (II)
•  Abscheidung des Produkt über Zyklone /
Fliehkraftabscheider.
–  Runder konischer Behälter
–  Eintritt des Produkt mit der Trocknungsluft tangential
–  Kreisbewegung verursacht eine Fliehkraft der Partikel in Richtung der
Behälterwand, an der das Produkt dann hinunterrieselt.
–  Zyklone laufen unten trichterförmig in einen Auffangbehälter, so dass
das getrocknete Produkt dann dort entnommen werden kann.
•  Wichtig bei der Sprühtrocknung ist die Kontrolle der
Produkttemperatur.
–  Sie liegt deutlich unterhalb der Trockenlufttemperatur, damit das
Produkt nicht überhitzt wird.

Eigenschaften von sprühgetrocknetem Gut

•  Partikel meist < 50µm, klassischerweise Hohlkugeln (Cenosphären)
•  Außen verkrustet das Tröpfchen während der Trocknung sofort,
innen wird dann das restliche Wasser zu Dampf. Nimmt der Druck
dann weiter zu, entweicht der Dampf durch ein Loch oder das
Partikel platz auf.
•  Möchte man die Verkrustung der
Oberfläche verhindert, setzt man
geeignete Trägermaterialien ein,
um stattdessen poröse Partikel
zu erhalten.
–  Mikrokristalline Cellulose Typ 200
•  Sprühgetrocknete Produkte sind
meistens hygroskopisch und
müssen daher dicht verschlossen
gelagert werden.
Gefriertrocknung (I)
•  Kontakttrocknung, Sublimationstrocknung
–  Gut einfrieren
–  Wasser aus der festen Phase mittels Vakuum
und beheizbaren Platten sublimieren.
–  Abscheidung des Wasserdampfs an
Kondensatoren
•  Sehr schonendes, sehr zeit- und energie-
aufwendiges Trocknungsverfahren
•  Gefriergetrocknete Materialien haben eine
hohe Lösungsgeschwindigkeit, weil sie sehr porös sind.
•  Geschwindigkeitsbestimmender Schritt der Trocknung:
–  Diffusionsgeschwindigkeit des Wasserdampfes aus dem Produkt zum
Kondensator
à Schichtdicke des Produktes gering halten! (s. Vakuumtrocknung)
Gefriertrocknungs-
schritte
•  Einfrieren
–  Schnell und komplett
–  Unterhalb des
eutektischen Punktes des
Gemischs
–  Stehend?
–  Liegend?
–  Rotierend?
–  Amorph oder kristallin?

Gefriertrocknungsschritte
•  Trocknen

Hilfsstoffe für den Gefriertrocknungsprozess

•  Gerüstbildner
–  Ausbildung eines porösen Kuchens oder Schutz vor dem Kollabieren
des porösen Kuchens.
–  Dextrane
–  Zucker
•  Glucose, Trehalose,
Fructose
–  Zuckeralkohole
•  Mannitol, Sorbitol
–  Hydrophile Polymere
•  PVP,PEG, Celluloseether
–  Aminosäuren
•  Puffer u. a.

Gefriertrocknung (II)
•  Nie mit absolutem Vakuum arbeiten, weil sonst die Diffusion
des Dampfes zum Erliegen käme.
•  Aufgrund von eutektischen Gemischen des zu trocknenden
Gutes wird in der Regel unter -30°C gearbeitet.
•  Einfriergeschwindigkeit beeinflusst die Struktur des Eises
und damit die Struktur des getrockneten Produktes:
–  Zu langsames Einfrieren erzeugt große Kristalle, schnelleres Einfrieren
eher kleine Kristalle.
•  Höhere Oberfläche und somit schnellere Trocknung
•  Druckhaltetest
–  Überprüfung ob das gesamte Wasser bereits entfernt wurde
–  Bei deutlicher Sublimation steigt Druck à Gut noch nicht trocken

Wiegen
91
Wiegen Technische Universität München
Wiegen und Dosieren

•  Bei pharmazeutischen Produkten müssen die Mengen, die
dosiert werden, exakt stimmen.
•  Es soll auf die Bedeutung der Mengenangaben, sowie auf
die Waagentypen eingegangen werden.
•  Das Abwiegen ist im Arzneibuch geregelt:
–  „Die zu verwendenden Mengen sind mit der für die Prüfung oder
Herstellung notwendigen Genauigkeit zu wiegen oder zu messen. Bei
Wägungen entspricht diese Genauigkeit einer Abweichung von
höchstens ± 5 Einheiten nach der letzten Ziffer“:
z.B. 1,0 g bedeutet 0,95 g < Einwaage < 1,05 g

1,00 g bedeutet 0,995 g < Einwaage < 1,005 g
28 g bedeutet 27,5 g < Einwaage < 28,5 g

Waagenklassen
•  Die Waagen werden gemäß ihrer Genauigkeit eingeteilt:
Klasse Bezeichnung Teilungen
I Feinwaage > 100.000
II Präzisionswaage 10.000 –
100.000
III Handelswaage 1.000 – 10.000
IV Grobwaage 100 – 1.000
•  Beispiel: Eine Waage mit Messbereich 1000 g und einer

Anzeige-Genauigkeit von 0,02 g hat 50.000 Teilungen und
ist somit eine Präzisionswaage (Rezepturwaage).

Begriffbestimmungen
Belastung Fehler-
•  Wägebereich grenzen
–  Höchstlast
Klasse I Klasse II Klasse III Klasse IV
–  Mindestlast
•  Eichwert (e) 0≤m≤
50000 e
0≤m≤
5000 e
0≤m≤
500 e
0 ≤ m ≤ 50
e
± 0,5 e
•  Eichfehlergrenzen
•  Verkehrsfehlergrenzen 50000 e < 5000 e < m 500 e < m 50 e < m ≤ ± 1,0 e
(= 2x Eichfehlergrenze) m≤ ≤ 20000 e ≤ 2000 e 200 e
200000 e
•  Teilungswert (d oder dd)
•  Empfindlichkeit
200000 e < 20000 e < 2000 e < m 200 e < m ± 1,5 e
(Anzeigeänderung unter m m≤ ≤ 10000 e ≤ 1000 e
Belastung) 100000 e
Δl
S=
Δm
Waagentypen
•  Praxisrelevante Waagentypen:
Waagentyp Höchstlast Mindestlast zul. Fehler
Handwaage 5g 200 mg 2 mg
Handwaage 50 g 1g 10 mg
Rezepturwaage 1000 g 10 g 100 mg
Analysenwaage 100 g 100 mg 0,4 mg

Richtigkeit und Präzision
Genauigkeit beinhaltet sowohl Richtigkeit als auch Präzision!

Mischen
97
Mischen Technische Universität München

Mischen
•  Nahezu alle pharmazeutischen Haufwerke sind Mischungen.
•  Ihre Mischungsgüte ist essentiell für die Weiterverarbeitung.
•  Wirkstoff kann in einer Mischung zwischen 0,1% (selten weniger)
und 80% (selten mehr) vorliegen.
–  In der Regel werden zwischen 1% und 50% Arzneistoff eingesetzt.
•  Die Mischungskomponenten unterscheiden sich in Partikelform
und Größe, so dass es zu Entmischungen kommen kann.
•  Da das Arzneimittel zum Schluss eine homogene
Wirkstoffverteilung aufweisen soll, sind die richtige Wahl des
Mischverfahrens und deren Ausführung essentiell.

Was ist Mischen ?

Mischungsdefinitionen
•  Ungemischtes Gut Anfangszustand
•  Ideale Mischung Beim Mischen tritt keine
Enthalpieänderung auf
•  Zufallsmischung Zustand größtmöglicher
Unordnung
•  Geordnete Mischung Genau definierte Verteilung;
entsteht durch Ordnen,
nicht durch Mischen
•  Nicht-interaktive Mischung Jedes Teilchen bewegt sich
einzeln und unabhängig von den
anderen.
•  Interaktive Mischung Agglomerate bewegen sich,
nicht einzelne Teilchen.
Mischungstypen
Pulvermischung Typ 1: Beide Komponenten liegen in etwa der gleichen
Korngröße vor.

Mischungstypen
Pulvermischung Typ 2: Die grobe Komponente ist in der Matrix der feinen
Komponente verteilt.

Mischungstypen
Pulvermischung Typ 3: Die feine Komponente ist in der groben verteilt.
Von Typ III Mischungen spricht man, wenn der Grobanteil 90% überschreitet.
Pulvermischung Typ 4: Adhäsion der feinen an die grobe Komponente

Pulvermischung Typ 5: Kombination aus 3 und 4
Mischungs-
typen
Pulvermischung Typ 4: Planetenmischer (low shear)

Adhäsion der feinen an
die grobe Komponente
Aus: Herzfeldt, Grundlagen der Arzneiformenlehre
Pharmazeutische Technologie Schermischer

105 (high shear)
Pulvermischungen Typ 3 – 5

Mischungsgüte (I)
•  Wird durch Beprobung beurteilt. Die gemessene Mischungsgüte
hängt von der Probenmenge und dem Probenahmeverfahren ab.
•  Kleinere Proben führen immer zu größeren gemessenen
Variationskoeffizienten.
•  Kleine Arzneistoffanteile führen ebenso oft zu großen
Schwankungen.
•  Grobes Material lässt sich nicht so gleichmäßig mischen wie
feines.
•  Stange-Poole-Gleichung 100 x ⋅ y ⋅ (m x ⋅ y + m y ⋅ x)
–  Gilt für Mischungstyp I
σ R ,% =
x M
–  Binäre Mischungen σR%x: Variationskoeffizient für die Komponente x in den
Einzeldosen einer Zufallsmischung in %
–  Vergleichbare Teilchen- x, y=(1-x): relative Massenanteile von X und Y in den Dosen
größen mx, my: mittlere Kornmassen von X und Y
M: Probenmasse (konstant)

σR%x: Variationskoeffizient für

eine Komponente in den
Mischungsgüte (II) Einzeldosen einer

Zufallsmischung in %
av, bv: relative Volumenanteile
von a und b in den Dosen
•  Bei Mischungen von Partikeln unterschiedlicher Größe va, vb: mittleres Kornvolumen
von a und b
(Grobanteil >70%) spricht man von Mischungen Typ II und V: Probenvolumen (konstant)
berechnet die Mischungsgüte nach dieser Gleichung:
–  Zufällige Streuung der groben Komponente (A) v a ⋅ bv
σ R ,% = 100
av ⋅V
–  Zufällige Streuung der feinen Komponente (B) v a ⋅ av

σ R ,% = 100
bv ⋅V
•  Bei kohäsiven Arzneistoffen ist eine Zufallsmischung fast nicht zu

schaffen. Meistens haftet der Arzneistoff an den gröberen
Hilfsstoffpartikeln.
•  Hochwirksame Arzneistoffe werden immer als mikronisiertes
Material eingesetzt. à Mischungstyp III

Mischungsgüte (III)
•  Arzneibuchprüfung: Gleichförmigkeit des Gehalts, Wert <5%
•  Mischungsindex = Variationskoeffizient der Stichprobe / s%
Variationskoeffizient der Zufallsmischung Im =
σ R,%
•  Bei frei fließenden, nicht interaktiven Mischungen ist die Gefahr
der Entmischung sehr groß.
•  Bei kohäsiven Pulver muss lange gemischt werden,€ damit
genügend Zeit ist Agglomerate zu zerstören.
•  Ein Problem beim Mischen kann die elektrostatische Aufladung
des Mischgutes sein.
•  Verarbeitung von hygroskopischen Gütern birgt die Gefahr, dass
es mittels der Restfeuchte anderer Komponenten zu
Verklumpungen kommt.

Probenahme
Prozess oder Transport einer Haufwerkes (10x kg)
Probenahme
Große Probe (1 kg)
Probenteilung
Abb. 2: Probenahme an einem
Sandhaufen
Laborprobe (10 g)
Entnahme der Analysenprobe
Messprobe (angepasst an die Masse/Einheit)

Qualitätsabteilung ist davon überzeugt, da moderne Analysengeräte Ergebnisse mit
Probenmenge. Dieses einfache Be
sehr geringen Abweichungen erzeugen. Die betroffene Probe wurde mehrfach Abb. getestet
sowie beim gesamten Probenhan
7: Die Reproduzierbarkeit
und das Ergebnis konnte bestätigt werden. Es stellt sich die Frage, warum dasvon
Produkt
Analysenergebnissen nimmt
materials beeinflusst wird. Der Ab
Mischen mit der Universität
plötzlich außerhalb der Spezifikation liegt, obwohl an den Produktionsparametern
Technische Repräsentativität einer
München
stellt. Die einzelnen Schritte wer
Teilprobe zu. Automatisierte Teil-
nichts geändert wurde. Analysenergebnisse
methoden reduzieren die Wahr-besprochen.
scheinlichkeit zufälliger Fehler
Es ist nicht auszuschließen, dass das getestete Produkt tatsächlich fehlerhaft ist. Häu- somit die Reprä-
Die repräsentative Probe und erhöhen
fig ist jedoch nicht das Produkt selbst, sondern fehlendes Bewusstsein für die dereiner Teilprobe.
sentativität
Analyse vorgelagerten Tätigkeiten Probenahme

Ursache
auffälliger Analysenergebnisse. Wie bei
Ist bekannt, welche Eigenschaften
einem Eisberg im Wasser wird nur ein klei-
handling mit der Probenahme am
ner Teil der Fehlersumme wahrgenommen; hierbei wichtig, repräsentative P
der Großteil der potentiellen Fehler alle liegt
Eigenschaften des Ausgangsm
außerhalb des Betrachtungsspektrums (sie-
abbildet. Für das oben beschriebe
he Abbildung 1). Dies kann unter anderem
des Haufens eine Probe genomm
daran liegen, dass die bei modernen undAnaly-
kleinen sowie von trockenen
sesystemen angegebenen Fehlertoleranzenden kann. Zudem sollte eine Prob
als Absolutfehler des gesamten da Proben-
diese die Repräsentativität der
handlings wahrgenommen werden. für Ein viele
wei- Ausgangsmaterialien die P
terer Grund kann sein, dass bei Probenah-
die dafür geeigneten Werkzeuge b
me, Probenvorbereitung und Probenpräpa-nisse sind nur möglich, wenn re
ration traditionelle Arbeitsmethoden Fehlerzum im Probenhandling minimie
Einsatz kommen, die oft schon so des sehr in
Probenhandlings (vgl. Abbildu
den Alltag der Probenanalyse eingebunden
sind, dass über ihre Auswirkungen nicht
Abb. 1: Fehlerpyramide bei der Probenanalyse. mehr nachgedacht wird. Wie in Abbildung 1
Wie bei einem Eisberg nur ein geringer Teil über die Probenvorbereitung
ersichtlich, kann der Anteil eines Fehlers in
Wasseroberfläche hinausragt, so wird nur ein geringer den genannten Arbeitsschritten am Gesamt-
Wurde nun eine repräsentative Pr
Abb. 8: Unter Vermahlung wird
Teil der tatsächlichen Fehlerquellen bei der ergebnis der Analyse wesentlich größer wie
die
seinAusgangsmaterial
das
Korngrößenreduktion eines besitzen
Probenanalyse wahrgenommen. als der Fehler, der letztendlich bei der Analy-
oder Entmischungen
Partikelkollektivs im Rahmen aufweisen. S
großen
der Teilchen
repräsentativen immer oben und
Probenvor-
bereitung und der analysenge-
blematisch, wenn die Probe volls
rechten Homogenisierung ver-
Abb. 3: Möglicher Ablauf der
www.retsch.de | whitepaperjedoch
standen.| 1nur eine kleine Teilmenge
Probenvorbereitung Probenmengewww.retsch.de ist notwendig. Zu
der Probenvorbereitung in erster L
Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen len. Die Probenteilung
111 stellt den e
ge dar. Durch Mahlen werden die
Probenteiler
•  Während der Produktion
kann aus dem
Pulverstrom eine Probe
abgeteilt werden.
•  Im Labor arbeitet man
eher mit Probenteilern.

Mischverfahren
•  Mischen braucht Platz
–  Nie den Behälter voll füllen
–  ½ – ⅔ des Volumens ist realistisch www.sydney.edu.au
•  Mischen soll in allen drei Raumrichtungen stattfinden.

•  Ein Mischer soll keine Totzonen aufweisen, in denen
das Pulver nicht bewegt wird.
•  Für kohäsive Mischgüter müssen Scherzonen
vorhanden sein, um Agglomerate zu zerstören.

Mischertypen
•  Freifallmischer: Behälter ohne Einbauten bewegt sich.
–  Rhönradmischer
–  Kubusmischer
–  Taumelmischer
•  Zwangsmischer (Synonyme: Schnellmischer, high
shear mixer): Behälter steht still, scherende Einbauten.
–  Intensivmischer
–  Pflugscharmischer
•  In der Apotheke geläufig
–  Reibschale und Pistill
–  Häufiges Abschaben mit dem Kartenblatt und schrittweises
Mischen sind essentiell für Mischungsgüte
Gegenüberstellung der Mischertypen

Mischertypen
Freifall- oder Zwangsmischer?

Prüfung auf Mischungshomogenität:

Die 3 σ Regel
•  Arzneibuchmethode
–  Mittelwert von 30 Einheiten (MW)
–  27 von 30 Werten im Bereich 85% -115% des MW
–  Maximal 3 von 30 Werten im Bereich 75% -125% des MW
–  Bei Normalverteilung sollten 99,7% aller Werte bei MW ±3σ
liegen.
–  AB-Anforderung entspricht einem VKtot von 5%
VK: Variationskoeffizient / relative Standardabweichung
•  Gesamtstreuung setzt sich zusammen aus:

–  zufälligen Mischfehler, Mischfehler aufgrund von
unvollständiger Mischung, Massefehler und Analysenfehler
2 2 2 2
stot = sZufall + sEntmischun g + s Masse + s Analyse
Rühren
118
Rühren
•  Rühren wird zum Vermischen von Feststoffen und
Flüssigkeiten gebraucht.
•  Als Rührertypen in der pharmazeutischen Technologie
finden vor allem Verwendung:
–  Propellerrührer
–  Blattrührer
–  Magnetrührer
–  Rotor-Stator-Rührer
•  Nur für Flüssigsysteme
•  Zur Homogenisierung

Rühren
Fermenterbau-Kunst, Bioengineering AG, Wald, Schweiz

Grundoperationen sind Verfahrensbausteine
•  Definitionen, Geräte und Anwendungsmöglichkeiten der Grundoperationen

Zerkleinern, Sieben, Sichten, Versprühen, Verdüsen, Filtrieren,
Zentrifugieren, Trocknen, Wiegen, Mischen, Rühren
Herstellung eines Arzneimittels
•  Einfluss des Herstellungsverfahrens auf die Eigenschaften und die Qualität

des Arzneimittels
•  Kriterien für die Wahl des Verfahrens
•  Kontrolle des Prozess
Stoffeigenschaften
•  Welches Material kann ich wie behandeln?

•  Was sind die Zielgrößen, die ich mittels des Verfahrens verändern möchte?

2 Grundoperationen

Hochgeladen von

Dokumentinformationen

Copyright

Verfügbare Formate

Dieses Dokument teilen

Dokument teilen oder einbetten

Freigabeoptionen

Stufen Sie dieses Dokument als nützlich ein?

Sind diese Inhalte unangemessen?

Copyright:

Verfügbare Formate

2 Grundoperationen

Hochgeladen von

Copyright:

Verfügbare Formate

Technische Universität München

• Diese Vorlesung baut auf den Verfahrenstechnik-Vorlesungen

Was sind Arzneiformen?

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen 3

Überblick der Grundoperationen

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen 6

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen 8

Gründe für Zerkleinerungen

Partikelgrößenverteilung hat Einfluss auf...

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen 10

Charakterisierung der Oberfläche

Welcher Parameter wird Ihnen angegeben?

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen 11

Bestimmung der Partikelgröße

Bestimmung der Partikelgröße

Die gemessene Teilchengröße ist stark von

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen 13

Charakterisierung der Partikelgröße

Wird hier nicht erklärt...

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen 14

Partikelgrößenanalyse lt. RRSB

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen 15

Welches Verfahren zur Partikelgrößenbestimmung?

Laserdiffraktion > 1 µm (bis ca. 5 mm)

Sedimentationsanalyse (Andreasen-Pipette) 1 – 300 µm

Coulter Counter 0,5 – 500 µm

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen 16

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen 17

Was eignet sich?

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen 19

Ohne diese Parameter kann man keinen Mahlprozess

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen 20

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen 21

Gebläsemühle Schnelle, kreisförmige Prall ca. 30-50 µm Feinmahlung

Schlagkreuz- Messermühle, Prall, Scherung Keine Zerbrechen,

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen 22

Schlagkreuzmühle Zahnscheibenmühle Stiftmühle

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen 23

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen 24

Fließbettgegenstrahlmühle Ovalstrahlmühle Spiralmühle

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen 25

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen 26

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen 27

• Düsen tangential angeordnet

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen 28

Durchführung nur, wenn unbedingt nötig, da energetisch ungünstiger

Stoffeigenschaften nach der Mahlung kritisch bewerten:

Teilchengröße im Anschluss an die Mahlung überprüfen

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen 30

Versprühen und Zerstäuben

Versprühen und Zerstäuben

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen 32

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen 33

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen 34

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen 36

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen 37

Versprühen zum Zerkleinern?

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen 38

• Zur Arbeit mit einem Siebturm sind folgende

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen 40

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen 41

Auftrennung von Teilchen

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen 44

Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Dr. Caren Sönnichsen, 2. Grundoperationen 45

•  Diese Vorlesung baut auf den Verfahrenstechnik-Vorlesungen

•  Düsen tangential angeordnet

•  Zur Arbeit mit einem Siebturm sind folgende

•  Zur Trocknung eines Gutes eignet sich nur Luft, die

•  Graphik aus PK Vorlesung

•  Beispiel: Eine Waage mit Messbereich 1000 g und einer