Abteilung für Experimentelle & Klinische Toxikologie

Universität des Saarlandes, Campus Homburg

Pharmakologie und Toxikologie

von Missbrauchsdrogen

Dr. Lea Wagmann

Klinische Toxikologin GTFCh

(lea.wagmann@uks.eu)

Abteilung von Univ.-Prof. Dr. Markus R. Meyer

Welche Fragen wollen wir heute beantworten ?

Wie wirken die klassischen Missbrauchsdrogen ?

• Cannabis

• Heroin

• (Meth-)Amphetamin und Cocain

• LSD und psychoaktive Pilze

• GHB

? ?

Was sind „NPS“ ?

Literatur

https://www.unodc.org/unodc/en/data-and-analysis/world-drug-report-2023.html
Welche Fragen wollen wir heute beantworten ?

Wie wirken die klassischen Missbrauchsdrogen ?

• Cannabis

• Heroin

• (Meth-)Amphetamin und Cocain

• LSD und psychoaktive Pilze

• GHB

? ?

Was sind „NPS“ ?

Drogenmissbrauch Weltweit

(https://www.unodc.org/unodc/en/data-and-analysis/world-drug-report-2023.html)
Pharmakodynamik

• Gefühl der Entspannung, leichte Apathie

• Milde Euphorie
• Intensivierte Sinneswahrnehmungen
• Ängstliche Unruhe, Aggressivität, Panikattacken
• Psychotische Symptome

• Verstärkte konjunktivale Durchblutung

• Hunger
• Mundtrockenheit
• Tachykardie
• Orthostatische Hypotonie (höhere Dosen)
Endocannabinoid-System & Cannabinoid-Targets

CB1 CB2
Zentral exprimiert Peripher lokalisiert (Immunsystem)
Gi Gi

(THC, Phytocannabinoid)
Pharmakodynamik

CB1R höchste Dichte verglichen mit anderen G-Rezeptoren !

(www.zum.de)
Funktionen des Endocannabinoid-Systems

Zentrale Effekte
• CB1R Aktivierung zentralnervös → psychotrop
• Kleinhirns & Basalganglien → Feinmotorik
• CB1R im Rückenmark (Hemmen Glutamat Ausschüttung) → Analgesie
• Brechzentrum (Modulation Dopamin Ausschüttung) → antiemetisch

Periphere Effekte u.a.

• Beeinflussung des Fettstoffwechsels
• Beeinflussung des Immunsystems
Endocannabinoid-System & Cannabinoid-Targets

CB1 CB2
Zentral exprimiert Peripher lokalisiert (Immunsystem)
Gi Gi
Biosynthese der Endocannabinoide

Serin-Hydrolase LOX Monoacylglycerol-Lipase (MAGL)

Fettsäureamidohydrolase (FAAH) COX
CYP

▪ N-Acyltransferase ▪ Phospholipase C
▪ Phospholipase D ▪ Diacylglycerol-Lipasen

Membranphospholipide
Physiologische und pathophysiologische
Funktionen des Endocannabinoid-Systems

Aktivierung des CB1-Rezeptors

• Hemmung der Adenylatcyclase

• Ca2+-Kanal Block
• K+-Kanal Aktivierung

(Hinz, Pharmakon 2017, 5, 109)

Physiologische und pathophysiologische
Funktionen des Endocannabinoid-Systems

Aktivierung des CB1-Rezeptors

• Hemmung Glutamatfreisetzung
→ Hemmung der Erregbarkeit

Endocannabinoide wirken als

retrograde Neurotransmitter

(Hinz, Pharmakon 2017, 5, 109)

Cannabis Sativa

Als Arzneipflanze …

(Köhlers Medizinal-Pflanzen in naturgetreuen Abbildungen und kurz erläuterndem Texte)

Cannabis auf dem Drogenmarkt

Marihuana

Haschisch

Haschisch-Öl
Indoor-Growing

Cannabis-Indoor-Anbau bei Bitburg

Phytocannabinoide – Eine Auswahl

Δ9-THC
• Partialagonistisch an CB1 und CB2

Cannabinol
• geringere Affinität als Δ9-THC
• Potenz an CB2 höher als an CB1

Cannabidiol (CBD)
• nicht psychoaktiv
− TRPV1 (Capsaicin-Rezeptor)
− Spannungsabh. Ionenkanal VDAC1
− Aktiviert PLA2 und inhibiert FAAH
− …
Cannabis als Medizin

https://www.bfarm.de/DE/Bundesopiumstelle/Cannabis-als-Medizin/_node.html
Medizinal-Cannabisblüten

• Applikation mittels Vaporisator empfohlen

• Abgeraten wird von Rauchen und oralem Konsum

(Abbildungen: https://www.wepa.shop)
Cannabinoid-basierte Arzneimittel

Dronabinol (= THC; USA, Kanada: Marinol®)

• seit 1985 Behandlung von Übelkeit & Erbrechen (Zytostatika-Therapie)
• seit 1992 Appetitlosigkeit im Rahmen einer Kachexie bei HIV/AIDS
• auch verfügbar als Rezeptursubstanz für Kapseln oder ölige Tropfen

Nabilon (= THC Derivat, Canemes®)

• Behandlung von Nebenwirkungen der Chemotherapie bei Krebserkrankungen

Nabiximols (Pflanzenextrakt-Mischung THC + CBD, Sativex®)

• seit 2005 bei Spastiken aufgrund von Multipler Sklerose
• oromucosales Spray
Pharmakokinetik THC - Fakten

Dronabinol (= THC)

➢ Bioverfügbarkeit (oral) 10 - 20% (hoher first pass Metabolismus)

➢ Hohes Verteilungsvolumen (10 L/kg) und Plasma Protein Bindung ~ 97%

➢ t1/2,alpha = 4 h

➢ t1/2,beta = 25 - 36 h

➢ Nach Einzeldosis sind Metaboliten bis zu 5 Wochen in Urin/Fäces nachweisbar

Marinol, NDA 18-651/S-021

Unerwünschte Wirkungen

Missbrauch

• Persistierende kognitive Defiziten

• Risiko bei Jugendlichen (insbesondere vor Pubertät) deutlich erhöht

• Psychose als Kontraindikation für Behandlung mit Cannabinoiden

Schizophrenie und THC Konsum

Häufiger Cannabis-Konsum begünstigt Entwicklung dauerhafter Psychosen

Lancet Psychiatry 3: 947–53 2016

Quiz 1

Welche Aussagen treffen zu?

A) Endocannabinoide wirken als retrograde Neurotransmitter✓
B) Der Cannabinoidrezeptor CB1 wird vor allem von Zellen des Immunsystems exprimiert
C) Membranphospholipide dienen als Vorstufe für die Synthese von Endocannabinoiden ✓
D) Anandamid ist ein Derivat der Arachidonsäure ✓
Welche Aussage trifft zu?
Cannabis sativa…
A) produziert Endocannabinoide
B) hat keine psychotrope Wirkung
C) wird in getrockneter Form als Marihuana auf
dem Drogenmarkt vertrieben ✓
D) besitzt immer den gleichen THC-Gehalt
Welche Fragen wollen wir heute beantworten ?

Wie wirken die klassischen Missbrauchsdrogen ?

• Cannabis

• Heroin

• (Meth-)Amphetamin und Cocain

• LSD und psychoaktive Pilze

• GHB

? ?

Was sind „NPS“ ?

Pharmakodynamik

Trias
• Bewusstseinseintrübung bis Koma
• Atemdepression
• Miosis

➢ Im Verlauf: Hypotonie, Körpertemperatur ↓, Darmgeräusche ↓

Therapie
• Intubation, Beatmung
• Antidot: Naloxon
Opiate - Papaver somniferum

O
OH
Morphin→ Diacetylmorphin = Heroin O
O
O
O
N
N OH
O

Schlafmohn
Heroin (Diacetylmorphin)

• 1874 als Hustenmittel entwickelt

• Suchtpotential erst 1904 erkannt

• Applikation meist intravenös oder inhalativ

• Gehalt in Straßenheroin 20 - 70%

Heroin (Diacetylmorphin)
Heroin Metabolismus

Heroin 6-Monoacetylmorphine
O
hCE1 OH

O hCE2
O O

O
Pseudo-ChE
O
N N
O O

hCE1 Pseudo-ChE
hCE2
Morphine
OH

OH
N
Opioid – Rezeptoren (Gi)

Mutschler Arzneimittelwirkungen, Wiss. Verlagsgesellschaft Stuttgart, 2020

Überdosierung → Atemstillstand

20.08.2017
Welche Fragen wollen wir heute beantworten ?

Wie wirken die klassischen Missbrauchsdrogen ?

• Cannabis

• Heroin

• (Meth-)Amphetamin und Cocain

• LSD und psychoaktive Pilze

• GHB

? ?

Was sind „NPS“ ?

Wie wirken Amphetamin und Methamphetamin ?

NH2 NH

Amphetamin Methamphetamin

OH
HO NH2 HO NH2

HO HO
Dopamin Noradrenalin
Wie wirken Amphetamin und Methamphetamin ?

Methamphetamin
▪ Erstsynthese aus Ephedrin durch Nagayoshi Nagai, 1874
▪ Einsatz zur Steigerung der Ausdauer und Aggressivität im 2. Weltkrieg
(„Fliegermarzipan“, „Panzerschokolade“)
Wie wirken Amphetamin und Methamphetamin ?

Amphetamin
▪ Erstsynthese 1887
▪ Vermarktung als abschwellendes Rhinologikum
▪ Später u.a. als Appetitzügler, Psychostimulans und ADHS-Therapeutikum
Wie wirken Amphetamin und Methamphetamin ?

NH2 NH

Hemmen die
Wiederaufnahme von
• Noradrenalin
• Dopamin
OH
HO NH2

HO
HO NH2

HO
Graefe et al. 2011 Pharmakologie und Toxikologie
Wie wirken Amphetamin und Methamphetamin ?

NH2 NH

Hemmen die
Wiederaufnahme von
• Noradrenalin
• Dopamin
OH
HO NH2

HO
HO NH2

HO
Mutschler Arzneimittelwirkungen, Wiss. Verlagsgesellschaft Stuttgart, 2020
Cocain: Anbau und Gewinnung

O
H3CO C
N
CH3
C O
O H
Cocain: Schmuggelformen
Cocain

1868-1904

1860
Cocain Konsumformen vor >100 Jahren
Cocain
Cocain Konsumformen

Intravenöse
Schnupfen Inhalation
Injektion

COCAIN

„SPEEDBALL“
(Heroin+Cocain)

„CRACK“
(Cocain-Base)
Cocain: Wirkungseintritt, -Dauer

30 s 1 min 10 min 100 min

geraucht 5 bis 10
sehr intensiver Rausch Minuten

wenige
injiziert 45 bis 90
sehr intensiver Rausch Minuten
Sek.

1 bis 2 geschnupft 10 bis 30

Minuten intensiver Rausch Minuten

selten: orale Aufnahme 45 bis 120

3 bis 5 Minuten Minuten
mild euphorisierend

Aufnahme-
zeitpunkt
Wie wirkt Cocain ?

Hemmt die
Wiederaufnahme von
• Noradrenalin (NA)
• Dopamin
• Serotonin

Graefe et al. 2011 Pharmakologie und Toxikologie

Akute Amphetamin/Cocain-Wirkungen
(indirekt sympathomimetisch)

• Zentrale Stimulation • Redseligkeit

• Euphorie • Ideenflucht

• Rastlosigkeit

• Schlaflosigkeit • Tremor • Hungergefühl ↓

• Schwitzen • Tachykardie, Fieber • Müdigkeit ↓
• Halluzinationen, Delir • Hypertonie
• Angstgefühle • Exsikkose
• Verfolgungswahn • Zerebrale Krämpfe
Wie wirkt MDMA (Ecstasy) ?

O NH

Hemmt die
Wiederaufnahme von
• Noradrenalin
• Dopamin

• Serotonin
NH2

HO

N
H Graefe et al. 2011 Pharmakologie und Toxikologie
Welche Fragen wollen wir heute beantworten ?

Wie wirken die klassischen Missbrauchsdrogen ?

• Cannabis

• Heroin

• (Meth-)Amphetamin und Cocain

• LSD und psychoaktive Pilze

Was sind „NPS“ ? ?

?

Wie wirken K.o.-Mittel ?

LSD, Psilocybin und Psilocin

Agonismus an 5-HT2A-Rezeptor

→ Farbensehen, Gefühl des Schwebens, Euphorie

O
H H
N N N N

HO
HO

NH NH NH

Serotonin (5-HT) Psilocin LSD

LSD, Psilocybin und Psilocin

Agonismus an 5-HT2A-Rezeptor

→ Farbensehen, Gefühl des Schwebens, Euphorie

Blaufärbender Kahlkopf Spitzkegeliger Kahlkopf

(Psilocybe cyanescens) (Psilocybe semilanceata)
Amanita muscaria, Fliegenpilz

Muscimol

GABA

Muscimol

GABAA Agonist → Rausch, Halluzinationen ("Narrenschwamm“)

Amanita muscaria, Fliegenpilz

Focus.de, Donnerstag, 18.10.2018, 12:32

Quiz 2

Welche Aussagen treffen zu?

A) LSD aktiviert Serotonin-Rezeptoren ✓
B) Die im Grünen Knollenblätterpilz enthaltenen Amatoxine sind psychotrop
C) "Panzerschokolade" enthielt Methamphetamin ✓
D) Rohopium enthält Heroin
Welche Fragen wollen wir heute beantworten ?

Wie wirken die klassischen Missbrauchsdrogen ?

• Cannabis

• Heroin

• (Meth-)Amphetamin und Cocain

• LSD und psychoaktive Pilze

• GHB

? ?

Was sind „NPS“ ?

K.o.-Mittel Klassen

Verschiedene zentralnervös wirksame Substanzen

− Antihistaminika (z.B. Diphenhydramin, Doxylamin)
− Narkotika (z.B. Ketamin)
− Neuroleptika (z.B. Clozapin, Promethazin)
− Sedativa/Hypnotika (z.B. Benzodiazepine, „Z-drugs“, Barbiturate)
− Flüchtige Substanzen (z.B. Poppers)
− Drogen (z.B. synthetische Cannabinoide)
− GHB und seine Vorläufersubstanzen
− Häufigste „Date Rape Droge“: ALKOHOL
Wie wirkt GHB ?

GHB = Gammahydroxybuttersäure

GHB

GABA
GHB Pharmakologie
Verwendung

Medizin
▪ Somsanit® als i.v. Narkotikum und Hypnotikum
für Geburtsanästhesie, Neurochirurgie, Kinderchirurgie
▪ Xyrem® als Lösung zum Einnehmen bei Narkolepsie mit Kataplexie

Partydroge
▪ Als Liquid Ecstasy, Liquid X, Liquid E oder G-Juice bekannt
CAVE: Wirkung nicht mit der von Ecstasy (= MDMA) zu vergleichen
▪ Meist oraler Konsum
▪ Zur Intensivierung des Rausches anderer Drogen

K.o.-Mittel
K.o.-Mittel
GHB

• Rauscheintritt 15 Minuten

• Rauschdauer etwa 2-4 Stunden

• Rauschspektrum dosisabhängig

− niedrige Dosis (1-2 g): alkoholähnlich, sexuelle Anregung/Enthemmung

− steigende Dosis: Übelkeit, Erbrechen, Gefühl von Bewegungslosigkeit,

anterograde Amnesie

− niedrige Dosis (> 3 g): schläfrige bis komatöse Zustände

CAVE: Atemdepression

GHB seit 2002 BtM in Deutschland

K.o.-Mittel
GHB Vorläufersubstanzen
K.o.-Mittel
GHB Besonderheiten

▪ Keine Schnelltests (für Körperflüssigkeiten) verfügbar

▪ Spezielle Analytik notwendig
▪ Sehr kurze HWZ (ca. 36 min) → Nachweisbarkeit ca. 6 (Blut) - 12 h (Urin)
▪ Instabilität bei unsachgemäßer Lagerung des Probenmaterials
▪ Physiologische Konzentration im Blut < 4 mg/L, im Urin < 10 mg/L
CAVE: postmortale Neubildung

Bei Verdacht auf Beibringung

▪ Sofort Blut UND Urin sichern, umfassende Anamneseerhebung
− Ablauf der Ereignisse, Erinnerungslücken, Dämmerzustände
− Symptome (auch in Aufwachphase → bei GHB rasch, ohne hang-over)
− bewussten Einnahme von Alkohol, Drogen oder Medikamenten
K.o.-Mittel
Präventionsmaßnahmen
Quiz 3 - Fallgeschichte

Ein 20-jähriger Mann wird auf der Straße liegend aufgefunden. In unmittelbarer Nähe findet sich ein Fläschchen
mit den Resten einer farb- und geruchlosen Flüssigkeit. Nach eigenen Angaben sei er für ca. 3 Stunden
bewusstlos gewesen, nachdem er die Flüssigkeit getrunken habe und sei ganz plötzlich erwacht.

In seinem Blut werden ca. 120 mg/L GHB nachgewiesen. Die Analyse der Urinprobe ergibt neben GHB den
Nachweis von Morphin und Benzoylecgonin (Stoffwechselprodukt von Cocain).

Welche Aussagen treffen zu?

A) Die GHB-Konzentration im Blut legt eine exogene Aufnahme nahe ✓

B) Morphin und Benzoylecgonin sind ausschließlich für das Zustandsbild verantwortlich

C) Bei Mischkonsum von GHB und zentral-stimulierenden Substanzen (z.B. Cocain) wird die Wirkung von GHB
vollständig aufgehoben

D) Das beschriebene Zustandsbild ist charakteristisch für eine GHB-Wirkung ✓

E) Der Nachweis von Morphin kann auch auf eine Aufnahme von Heroin hindeuten ✓
Welche Fragen wollen wir heute beantworten ?

Wie wirken die klassischen Missbrauchsdrogen ?

• Cannabis

• Heroin

• (Meth-)Amphetamin und Cocain

• LSD und psychoaktive Pilze

• GHB

? ?

Was sind „NPS“ ?

Was sind „Neue Psychoaktive Substanzen“ (NPS)?

Konsumiert als „Ersatz“ für klassische Drogen und

bisher nicht als Suchtstoffe kontrolliert

Der Begriff "neu" bezieht sich nicht unbedingt auf neue Erfindungen
- mehrere NPS wurden vor Jahrzehnten erstmals synthetisiert -
sondern auf kürzlich am Markt befindliche Stoffe.

(United Nations Office on Drugs and Crime)

Gründe für NPS

• Umgehung des Betäubungsmittelgesetzes („Legal Highs“)

• Umgehung gängiger Schnelltests (z.B. Immunoassays)
• Wirksteigerung
Inzidenz weltweit

(https://www.unodc.org/res/WDR-2023/WDR23_Exsum_fin_SP.pdf)
NPS Vertreter

1P-LSD
(LSD Derivat)
F

Flualprazolam
(Alprazolam Derivat)

4F-Cy-BAP
(Fentanyl Derivat)
Stimulanzien - NPS

NH2 O NH

O
Amphetamin MDMA, Ecstasy
OH
HO NH2

HO
Noradrenalin
“This product is used as Bonsai fertilizer,
not for human consumption
O By purchasing this product you agree to
N not use it for any illegal manner”
O

O
(MDPV, 3,4-Methylenedioxypyrovalerone)
Stimulanzien, MDPV

O
O N

O
MDPV
3,4-Methylenedioxypyrovalerone
Synthetische Cannabinoide
Synthetische Cannabinoide

O O

O O
N N

N N
JWH-015 O

JWH-018 JWH-200
JWH-073

OH
OH
OH
OH

OH
CP 47,497 OH CP 55,940

OH O
OH
Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) O

O
O
O

HU-210 HU-310
Toxikodynamik: CB1 Rezeptor Bindung
Synthetische Cannabinoide

Problem
• Synthetische Cannabinoide wirken häufig (voll-)agonistisch
• Haben oft eine höhere Affinität zu den Rezeptoren
• Haben oft ein anderes CB1/CB2 Verhältnis
→ Hinsichtlich einer Intoxikation kritischer zu betrachten als Δ9-THC

(Huffman et al. Bioorg Med Chem Lett 2005)

Gesundheitsrisiko durch Synthetische Cannabinoide

➢ Dosierung schwer abzuschätzen

➢ Kein Antidot

➢ Kein eindeutiges Toxidrom

➢ Größtenteils supportive Therapie

(http://www.aapcc.org/alerts/synthetic-marijuana/)
Gesundheitsrisiko durch Synthetische Cannabinoide

Stark abhängigkeitserzeugend, lebensgefährlich

• Schneller Herzschlag, Hypertonie, Arrhythmie, Myokardinfarkt

• Übelkeit, Erbrechen
• Krämpfe
• Starke Agitation, Angstzustände
• Sedierung, Bewusstseinsverlust
• Halluzinationen, psychotische Episoden
• Gesundheitsgefährdende Gedanken und/oder Taten, Suizid

(EMCDDA, Synthetic Cannabinoids in Europe, 2017)

Synthetische Cannabinoide
Semisynthetische Cannabinoide

(https://www.unodc.org/unodc/en/data-and-analysis/world-drug-report-2023.html)
Quiz 4 - Fallgeschichte

Ein Patient wird mit dem Krankenwagen in die Klinik transportiert. Er ist zerebral und
kardiopulmonal reduziert, reagiert aber auf Schmerzreize. Ein Begleiter gibt an, dass der Patient
Alprazolam konsumiert habe, welches er sich im Internet besorgt hätte. Bei dem Patienten wurden
weiße Tabletten mit der Prägung „Xanax“ gefunden. Der Patienten hat eine Vorgeschichte bezüglich
Gebrauch von Missbrauchsdrogen.

Das klinisch-toxikologische Screening in Plasma und Urin resultiert in der Detektion von Flualprazolam.
Alprazolam wurde nicht detektiert. Zusätzlich wird bei dem Patenten eine Blutalkoholkonzentration von 2,5 g/L
bestimmt.

Welche Aussagen treffen zu?

A) Flualprazolam ist eine „Neue psychoaktive Substanze“ aus der Gruppe der „Designer Benzodiazepine“ ✓
B) Um die Schwere der Intoxikation einschätzen zu können, muss die Blutkonzentration von Flualprazolam
bestimmt werden

C) Das Risiko einer Atemdepression nach Einnahme von Benzodiazepinen steigt bei Mischkonsum mit Ethanol ✓
D) Im Gegensatz zu therapeutisch eingesetzten Benzodiazepinen, wirken „Designer
Benzodiazepine“ nicht durch eine Verstärkung der GABAergen Wirkung, sondern durch
die Aktivierung von Opioid-Rezeptoren

E) Flualprazolam kann metabolisch aus Alprazolam entstehen