Fallvorstellung

PharmakotherapieAltersdepression
bei Angsterkrankungen
im Rahmen der interdisziplinären Fallvorstellungen
der Kliniken für Neurologie, Psychosomatische Medizin& Psychotherapie
Kompetenzfeld Angst
sowie Psychiatrie und Psychotherapie
Dr. Tobias Skuban, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie
22.01.2010| Station 5 (Jaspers ) der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie| C. de Matos
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1. Pathophysiologie der Angst - eine Annäherung

2. Somatische Differentialdiagnosen
3. GABAerges System - Benzodiazepine
4. Serotonerges System - SSRIs
5. Noradrenerges System - SSNRIs
6. Neuere therapeutische Ansätze - Pregabalin
7. Pharmakotherapie Angst - „pragmatischer“
Ansatz
8. Zusammenfassung
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Fornix

Nucleus caudatus

Lamina medullaris Fissura lateralis

lateralis

Globus pallidus
Pars externa Claustrum

Globus pallidus
Pars interna Hippocampus

Amygdala

Pathophysiologie der Angst - eine Annäherung

 *+,-./-01#.".)#$2%$&23()1,26

Lateraler Hypothalamus Nucleus parabrachialis

Aktivierung des sympathischen Beeinflussung respirator.
Nervensystems Zentren: Dysnpnoe

Hippokampus, entorhinaler
Locus coeruleus Nucleus centralis Kortex, perirhinaler Kortex
Verstärkung von Lernen, RR, P der Amygdala Gedächtnisbildung

Nucleus paraventricularis Periaquäduktales Grau

Aktivierung der Stressachse Induktion Freezing-Verhalten

Pathophysiologie der Angst - eine Annäherung, nach Möller, Psychiatrie und Psychotherapie (2007)
 *+,-./-01#.".)#$2%$&23()1,266

Thalamus

Primäre sensorische
Kortexareale

Nucleus centralis
der Amygdala

Sekundäre sensorische
Kortexareale

Hippokampus

Pathophysiologie der Angst - eine Annäherung

 3()1,2#1,777

1. eine grundlegende Emotion

2. ein biosoziales Signal

3. ein Verweis auf Gefahr

4. als normalpsychologisches Phänomen

lebensnotwendig

Psychopathologische Relevanz durch ein „Zuviel“

Pathophysiologie der Angst - eine Annäherung

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Neurologische Erkrankungen Psychiatrische Erkrankungen

Morbus Parkinson Schizophrene Psychosen
Chorea Huntington Depressionen
Multiple Sklerose Persönlichkeitsstörungen
Schlaganfall Dementielle Erkrankungen
Enzephalopathien

Kardiale Erkrankungen Endokrinolog. Erkrankungen

Angina Pectoris Hyperthyreose
Akutes Koronarsyndrom Phäochromozytom
Kardiomyopathien Cushing-Syndrom
Herzrhythmusstörungen Hypophysentumoren

Pulmonale Erkrankungen Substanzinduziert

Asthma bronchiale / COPD Alkohol (Entzug!)
Lungenembolie Amphetamine
Lungenödem LSD
Pneumothorax Kokain

Somatische Differentialdiagnosen
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1. !-Aminobuttersäure = bedeutenster inhibitorischer Neurotransmitter

2. Assoziation der Angststörungen mit zentraler Dysregulation im

GABAergen System

3. Verteilung: Kortex, limbisches System, Kleinhirn (ca. ein Drittel aller

Neuronen steht unter GABAergen Einflüssen)

4. Niveau der neuronalen Aktivität wird bestimmt durch Balance zwischen

glutamaterg vermittelter Erregung und GABAerger Hemmung

GABA-System - Benzodiazepine
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1. Pentamer-Struktur mit zentralem

Chloridkanal (bislang ca. 19 Untereinheiten
differenziert, meist "1#2!2)

2. Zwei GABA-Moleküle öffnen Pore

vollständig

3. Einstrom von Chlorid führt zu

Hyperpolarisation des Membranpotentials

4. Benzodiazepine: allosterische
Veränderung des Rezeptorkomplexes, 3-
5fache Linksverschiebung der GABA-
Dosis-Wirkungskurve

5. Wirkstoffnamen: Lorazepam (Tavor®),

Diazepam (Valium®), Oxazepam,
Chlordiazepoxid (Librium®)
GABA-System - Benzodiazepine, D‘Hulst et al, The complexity of the GABA(A) receptor shapes unique pharmacological
profiles (2009)
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1. Gute Resorption durch lipophile Struktur, hohe

Plasmaproteinbindung

2. wirken anxiolytisch, sedierend,

muskelrelaxierend, antikonvulsiv

3. ausgeprägte hepatische Phase-I-

Metabolisierung meist zu wirksamen
Leo H. Sternbach (1908 - 2005)
Metaboliten (CAVE: Lebererkrankungen, hohes
Alter, Kumulationsgefahr!), Ausnahme:
Oxazepam
4. Halbwertszeiten: kurz (Lorazepam 8-24 h), mittellang (Alprazolam 10-
15 h), lang (Diazepam 20 - 40h)

5. Interaktionen mit CYP3A4-beeinflussenden Pharmaka (Induktoren wie

Carbamazepin, Inhibitoren wie Fluoxetin)

GABA-System - Benzodiazepine
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Nebenwirkungen: Müdigkeit, Beeinflussung des Reaktionsvermögens

(CAVE Fahrtüchtigkeit!!), anterograde Amnesie,
paradoxe Disinhibition (v.a. bei Älteren und hoher
Dosierung), Kumulation, Wirkungsverstärkung durch
andere sedierende Pharmaka und Alkohol

Abhängigkeitsrisiko: v.a. bei Benzodiazepinen mit kurzer Halbwertszeit und

bei unkontrolliertem Gebrauch, spätestens nach 4-mo-
natiger Verordnung einer therapeutischen Dosierung

Rebound: akut und verstärkt auftretende Krankheitssymptome (wenige Tage)

Rückfall: anhaltende Angstsymptome nach Absetzen

Entzugssymptome: Beginn 2-10 Tage nach Absetzen, Dauer 5-15 Tage

GABA-System - Benzodiazepine
 8$&.,.($&)$12801,$9

1. Serotoninsystem ist extrem

komplex und außerordentlich
hoch reguliert

2. Biosynthese über L-Tryptophan

zu L-Hydroxy-L-Tryptophan zu 5-
Hydroxytryptamin (Serotonin)

3. 14 Rezeptoren in 7
Rezeptorfamilien (5-HT1 - 5HT7)

4. Abbau durch Rückaufnahme in

präsynaptisches Neuron
(Serotonintransporter) bzw.
Monoaminoxidase (-A/-B)

5. Beteiligung am „Angstsystem“

Serotonerges System - SSRIs

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Serotonerges System - SSRIs

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Wirkstoffnamen: Citalopram (Cipramil®), Escitalopram (Cipralex®), Paroxetin

(Seroxat®), Fluoxetin (Fluctin®), Fluvoxamin (Fevarin®)

Nebenwirkungen: Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, innere Unruhe,

Schlafstörungen, Tremor, sexuelle Funktionsstörungen, SIADH

Zentrales Serotoninsyndrom:
Trias aus Fieber, neuromuskulären Symptomen (Hyperreflexie, Hyperrigidität,
Tremor, Myoklonien) und psychischen Auffälligkeiten (Bewusstseinsstörungen,
Desorientiertheit, Erregung), außerdem Übelkeit, Erbrechen, Koma, HRST, DIC

Therapie:
Absetzen des SSRI, Kühlung, Volumengabe, Sedierung, Cyproheptadin (Peritol®)

Serotonerges System - SSRIs

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1. Zentrale Rolle bei Angstsymptomen: vgl. somatische Symptome, die über

postsynaptische #1-Rezeptoren vermittelt werden

2. Dysfunktion in hemmenden präsynaptischen "2-Rezeptoren postuliert

3. Starke Projektion des GABAergen Systems in den vorwiegend

noradrenergen Locus coeruleus

4. Hemmung der #1-Rezeptoren mitigiert somatische Angstsymtome, moduliert

nur minimal psychische Erfahrung von Angst

Noradrenerges System - SSNRI

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Noradrenerges System - SSNRI

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Wirkstoffe:
Venlafaxin (Trevilor®), Duloxetin (Cymbalta®)

Pharmakodynamik:
Venlafaxin wirkt bis 75mg v.a. als SSRI, in höherer Dosis
Venlafaxin
als SSNRI

Nebenwirkungen:
geringfügiger RR-Anstieg, Appetitlosigkeit, Übelkeit,
Erbrechen, Diarrhö, Schwitzen, innere Unruhe, Schlaf-
störungen, sexuelle Funktionsstörungen

Duloxetin

Noradrenerges System - SSNRI

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Pregabalin GABA

1. Strukturanalog von GABA, dennoch keine Wirkung an GABA-Rezeptoren

2. Bindung an "2$%$Untereinheit spannungsabhängiger präsynaptischer Ca2+-
Kannäle (VGCC), dadurch verminderte Ausschüttung exzitatorischer
Neurotransmitter (Glutamat, Aspartat, Substanz P, CGRP, NA, 5-HT)
3. Hohe Dichte an VGCC im Neokortex, der Amygdala und im Hippokampus
4. Effekt um so stärker, je stärker die basale Aktivierung der Neurone ist (vgl.
pathologische Überaktivität bei Angsterkrankungen)

Neuere therapeutische Ansätze - Pregabalin

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Ca2+

VGCC

Pregabalin

Neuere therapeutische Ansätze - Pregabalin

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1. Schnelle Wirksamkeit (< 7 Tage)

2. Rasche Resorption, maximale Plasmakonzentration innerhalb von 1 h
nach Einnahme
3. Kaum Metabolisierung, unveränderte renale Exkretion (CAVE
Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz)
4. Nebenwirkungen: Schläfrigkeit, Benommenheit, Euphorie, erektile
Dysfunktion, Gedächtnisstörungen, Gewichtszunahme, Schwindel,
Mundtrockenheit
5. Bislang kein Abhängigkeitspotential beschrieben

Neuere therapeutische Ansätze - Pregabalin

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Akutbehandlung
beruhigendes Gespräch!
kurz wirksame Benzodiazepine (Lorazepam)

Erhaltungstherapie
1. Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (Citalopram, Paroxetin)
2. Serotonin-und-Noradrenalin-Reuptake-Inhibitor
(Venlafaxin)
3. Trizyklische Antidepressiva (Clomipramin)

Pharmakotherapie der Angst - „pragmatischer“ Ansatz

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1. Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (Escitalopram,
Paroxetin)
2. Serotonin-und-Noradrenalin-Reuptake-Inhibitoren
(Venlafaxin, Duloxetin)
3. Kalziumkanalmodulator (Pregabalin)

Pharmakotherapie der Angst - „pragmatischer“ Ansatz

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1. Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (Escitalopram,
Paroxetin)
2. Serotonin-und-Noradrenalin-Reuptake-
Inhibitor (Venlafaxin)
3. Monoamin-Oxidase-Hemmer (Moclobemid)
4. 2. Wahl: Benzodiazepine

Pharmakotherapie der Angst - „pragmatischer“ Ansatz

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Präparat der 1. Wahl

Vollremission nach 4-6 Wochen Teilremission nach 4-6 Wochen

weiter für mindestens keine nach

Dosis erhöhen
12 Monate Wirkung 4-6 Wochen

Vollremission Teilremission
nach nach
4-6 Wochen 4-6 Wochen
Umsetzen auf
Präparat 2. Wahl
Teilremission
nach
4-6 Wochen

Weiterer Monotherapieversuch, Kombinationstherapie

Pharmakotherapie der Angst - „pragmatischer“ Ansatz

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1. Bei der Therapie der Angststörungen sind Antidepressiva (v.a.

SSRIs, SNRIs) die Therapie der ersten Wahl

2. Benzodiazepine wirken rasch anxiolytisch, bergen aber ein

erhebliches Abhängigkeitspotential

3. Neuere Therapieansätze für die Generalisierte Angststörung

(Pregabalin) zeigen vielversprechende Ergebnisse

4. Angststörungen sollten präferentiell verhaltenstherapeutisch

behandelt werden; die Pharmakotherapie stellt eine Ergänzung dar,

für die eine strenge Indikationsstellung erfolgen sollte

Zusammenfassung