M.
Birrer Makroangiopathie bei Diabetes mellitus
Schweizerisches Herz- und Gefäßzentrum, Inselspital Bern, Schweiz
Makroangiopathie bei Diabetes mellitus
M. Birrer
Zusammenfassung
Histologisch und histochemisch gibt es keine Anhalts-
punkte für eine «diabetesspezifische» Arteriopathie, so
dass man heute davon ausgeht, dass es sich um eine
zeitlich vorverlegte, besonders schwere Form der Ar-
teriosklerose handelt. Als pathogenetisch wichtigster
Faktor bei der Entstehung der Makro-und insbesonde-
re der Mikroangiopathie beim Diabetes mellitus wird
die Hyperglykämie angesehen. Diese scheint einerseits
über den Mechanismus einer vermehrten Ansammlung
von irreversiblen Glykosylierungs-Endprodukten und
andererseits einer Endothel-Dysfunktion einen direkt
toxischen Einfluss auf die Gefäßwand zu haben.
Die beim Diabetiker häufig auftretenden Fußläsio-
nen sind primär neuropathisch bedingt. Es kann jedoch
eine periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAVK)
assoziiert sein. Diabetiker haben ein bis zu 4-fach er-
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höhtes Risiko an einer PAVK zu erkranken. In der
Regel handelt es sich dabei um einen vorwiegend dis-
talen Befall (krurale Arterien), wo oft ein rekonstruk-
tiver Eingriff erschwert oder gar unmöglich ist.
Diabetes mellitus gilt als unabhängiger Risikofak-
tor, nicht nur für die Entstehung einer koronaren Herz-
krankheit, sondern auch für das Auftreten eines Hirn-
schlages. So haben Diabetiker im Vergleich zu Nicht-
diabetiker eine fast 2-fach so hohe Reinfarktrate und
das relative Risiko für einen ischämischen Insult ist bis
zu 3,7-fach erhöht. Warum dem so ist, und wie ein
Diabetiker optimal behandelt werden sollte, wird in
diesem Übersichtsartikel eingehend diskutiert.
Bis anhin konnte noch nicht eindeutig erwiesen
werden, dass eine optimale Blutzucker-Kontrolle das
Risiko einer KHK, Hirnschlages oder einer PAVK
nachweislich senkt. Jedoch wurde mit einer strengen
Blutzuckereinstellung eine Verringerung der mikro-
vaskulären Veränderungen erzielt. Eine signifikante
Wirkung auf makrovaskuläre Veränderungen blieb je-
doch aus. Dennoch empfiehlt sich auf jeden Fall eine
strenge Kontrolle der Serum-Glukose.
168 Eingereicht 18. 1. 2001 / Nach Revision angenommen 4. 3. 2001
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Summary
Macroangiopathy in diabetes mellitus
In patients with diabetic angiopathy until today, no his-
tological nor histochemical evidence has been found
to define a specific type of diabetic arteriopathy. Con-
sequently, diabetic arteriosclerosis is considered as a
more serious form of atherosclerosis characterized by
its premature onset. Hyperglycemia is assumed to be
the crucial pathophysiological cause of the develop-
ment of macro- and microangiopathy in diabetes mel-
litus. Apparently, hyperglycemia has a direct toxic in-
fluence on the arterial wall by increased accumulation
of irreversible glycosylation end products, and sec-
ondly, it provokes endothelial dysfunction.
The frequently occurring ulcerations of the diabet-
ic foot are primarily caused by neuropathy; however,
peripheral vascular disease (PVD) is often associated.
The risk of suffering from PVD in diabetic patients is
approximately four-fold. Usually, the distal segments
of the lower leg arteries are concerned, where recon-
structive intervention is complicated or even impossi-
ble.
Diabetes is considered as an independent risk fac-
tor for cardio- and cerebrovascular diseases with al-
most twice as high rates for recurrent myocardial
infarction, and a 3.7 fold higher relative risk for stroke
in diabetic, compared to non-diabetic patients. This re-
view looks at the correlations between hyperglycemia
and arteriosclerosis, but also the treatment options in
diabetic patients.
Until now, there is no evidence for an association
between an optimal control of blood glucose levels and
a decrease in the risk of coronary heart disease, stroke,
or PVD. In contrast, an attenuation of microvascular
lesions is achieved by stringent control of blood glu-
cose levels. Thus, although the development of macro-
angiopathy may not be significantly influenced, the
conduction of a stringent control regimen of plasmatic
glucose levels is advisable.
Key words
Diabetes mellitus, macroangiopathy, coronary artery
© Verlag Hans Huber Bern 2001
disease, stroke, peripheral arterial disease
 M. Birrer Makroangiopathie bei Diabetes mellitus
Makroangiopathie bei Diabetes mellitus
Vor der Entdeckung des Insulins (1921) sind die meisten
Typ-1 Diabetiker an einer diabetischen Ketoazidose ver-
storben. Heute erkranken und sterben diese Patienten
hauptsächlich an kardiovaskulären Komplikationen, wel-
che in der Regel erst nach 10- bis 20-jähriger Diabetes-
dauer manifest werden.
Die Bezeichnung Makroangiopathie bei Diabetes mel-
litus ist unverbindlicher als der Begriff diabetische Makro-
angiopathie. Letzterer erweckt den Eindruck einer diabe-
tesspezifischen Arteriopathie, was zumindest hinsichtlich
der morphologischen Kriterien nicht der Fall ist. Alle Ver-
suche, auf histologischer oder histochemischer Ebene
eine Eigenständigkeit der Makroangiopathie bei Diabetes
mellitus gegenüber der obliterierenden Arteriosklerose
anderer Provenienz herauszuarbeiten, blieben bis anhin
hypothetisch und fanden keine fundierte Bestätigung.
Heute dominiert die Meinung, dass es sich um eine zeit-
lich vorverlegte, besonders schwere Form der Arterioskle-
rose handelt.
Pathogenese
Lange Zeit galt die hauptsächlich von Stout aufgestellte
Hypothese, dass Insulin selbst atherogen sei [66, 67]. Dies
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wurde mittlerweile unter anderem durch die UKPDS 33-
Studie widerlegt [72]. Heute gilt die Annahme, dass die
Hyperglykämie den wohl wichtigsten pathogenetischen
Faktor bei der Entstehung der Makro- und insbesondere
der Mikroangiopathie beim Diabetes mellitus darstellt.
Dieser Zusammenhang wurde insbesondere in Bezug auf
die Mikroangiopathie anhand verschiedener Studien, die
randomisiert eine intensivierte gegenüber einer konven-
tionellen Insulin-Therapie verglichen haben, glaubwürdig
aufgezeigt [12, 60]. Die Stockholm Diabetes Intervention
Study war die erste Studie, die an einem zwar kleinen Pa-
tientengut (n = 102) mit insulinabhängigem Diabetes mel-
litus (IDDM) eine deutliche Senkung der mikrovaskulären
Komplikationen über einen Langzeitverlauf von vier bis
neun Jahren aufzeigen konnte [60]. Hinsichtlich kardio-
vaskulärer Morbidität und Mortalität fand sich bei der
intensivierten Insulin-Therapie lediglich ein Trend zur Ri-
sikosenkung. Diese Ergebnisse wurden kurz danach durch
den Diabetes Control und Complication Trial, in welchem
1441 Patienten randomisiert wurden, bestätigt [12]. Zum
gleichen Ergebnis kamen wenig später mit einem ähn-
lichen Studiendesign die UKPDS und eine japanische Studie
für den nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM)
[53, 72]. Eine Folgestudie (UKPDS 35) konnte zudem zei-
gen, dass jede Reduktion des HbA1c das Risiko Diabetes
assoziierter Komplikationen vermindert, mit dem gering-
sten Risiko bei einem HbA1c im Normbereich [69].
Die Hyperglykämie scheint einen direkt toxischen Ein-
fluss auf die Gefäßwand zu haben. Zwei Mechanismen sind
dabei hauptsächlich beteiligt. Einerseits kommt es durch
die Hyperglykämie zu einer vermehrten Ansammlung von
irreversiblen Glykosylierungs-Endprodukten und anderer-
seits zu einer Endothel-Dysfunktion. Die irreversiblen
Glykosylierungs-Endprodukte (AGE = advanced glycosy-
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lation end products) bilden sich aus initial chemisch rever-
siblen Glykosylierungsprodukten aus Glucose und Matrix-
proteinen der Gefäßwand, den sogenannten Schiffschen
Basen [5]. Diese nehmen mit dem Alter und der Diabetes-
dauer zu [10]. Durch die Anlagerung in die Gefäßwand
kommt es zu strukturellen und funktionellen Veränderun-
gen, indem sowohl die Gefäßwand verdickt und rigid, als
auch vermehrt permeabel wird. Unterstützend für die
Theorie der AGE wirkt die Tatsache, dass durch die Gabe
von Aminoguanidin, einem mit AGE «crosslinked inhibi-
tor», diese Veränderungen weitgehend verhindert werden
können [75]. Daneben, und dies ist ein wichtiger Punkt in
der Atheromentstehung, können LDL-Moleküle mit Hilfe
der AGEs mit den Matrixmolekülen der Gefäßwand eine
Verbindung eingehen. Sie können dadurch die Gefäßwand
besser passieren und werden unter anderem hoch attraktiv
für Makrophagen, welche einen wichtigen Faktor in der
Atheromentstehung darstellen [5].
Neben der Bildung der AGEs spielt die Endothel-Dys-
funktion bei der Entwicklung der Mikro-und Makroangio-
pathie beim Diabetes mellitus eine wichtige Rolle. Das
Endothel reguliert unter anderem den Gefäßtonus über die
Sekretion von Vasodilatatoren (NO, Prostacycline) und
Vasokonstriktoren (Endothelin-1,TXA2,02). Hohe Glu-
cose-Spiegel verhindern die Aktion der NO und die Bil-
dung von Prostacyclin durch das Endothelium [54]. Als
mögliche Ursache wird eine Ansammlung toxischer 02-
Radikale, die bei der Hyperglykämie des Diabetikers ver-
mehrt gebildet werden, diskutiert [29, 71]. Freie Radikale
blockieren die NO-Produktion und führen einerseits zur
Bildung von cyclooxygenase-abhängigen Vasokonstrik-
toren und andererseits zu einer nicht enzymatischen Pero-
xydation von Arachidonsäure zu Epiprostanen [20, 70].
Die Hämostase und Fibrinolyse werden ebenfalls durch
das Endothel beeinflusst und sind beim Diabetiker stark in
Richtung vermehrter Koagulabilität verschoben [58]. Die
Thrombinbildung und -aktivität ist erhöht, die Plättchen-
funktion gestört [35]. Es besteht eine Hyperreaktivität der
Plättchen, Thromboxan (Vasokonstriktor) und andere
Metaboliten der Arachidonsäure werden vermehrt gebil-
det [23, 52]. Die Permeabilität ist verändert, im Sinne
einer vermehrten Permeabilität für Makromoleküle. Und
nicht zuletzt sind die Endothelzellen an der Bildung sub-
endothelialer Matrixproteine sowie Wachstumsfaktoren be-
teiligt, welche für den Aufbau der Gefäßwand wesentlich sind.
Koronare Herzkrankheit
Diabetes mellitus gilt als unabhängiger Risikofaktor für
die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit [15, 76].
Diabetiker haben im Vergleich zu Nichtdiabetikern eine
erhöhte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität, die
Frühmortalität und Re-Infarktrate nach Myokardinfarkt ist
fast 2-fach so hoch [37]. Langzeitstudien haben gezeigt,
dass mit Beta-Blockern die Mortalität nach Myokard-
infarkt bei Nichtdiabetikern signifikant gesenkt werden
kann. Beta-Blocker wurden Diabetikern wegen der heute
als unbegründet geltenden Angst einer prolongierten
Hypoglykämie und/oder Maskierung der Hypoglykämie-
Symptome lange vorenthalten, obwohl sie im Vergleich zu 169
 M. Birrer Makroangiopathie bei Diabetes mellitus
Nichtdiabetikern sogar mehr von einer Beta-Blockade pro-
fitieren [21, 47]. Kjekshus et al. konnte eine Senkung der
Langzeitmortalität um fast die Hälfte im Vergleich zu
einem Drittel bei Nichtdiabetikern nachweisen [42]. Beta-
Blocker können zwar die physiologische und hormonelle
Antwort auf eine Hypoglykämie modifizieren, beeinflus-
sen aber nicht die Erkennung der tiefen Blutglukose und
die kognitiven Fähigkeiten. Es können sowohl selektive als
auch nicht selektive Beta-Blocker verwendet werden,
wobei aufgrund der eher längeren Erholungszeit nach
Hypoglykämie bei nicht selektiven Beta-Blockern den
selektiven der Vorrang gegeben werden sollte [39]. Die
beta-adrenerge Blockade reduziert die Lipolyse und die
zirkulierenden freien Fettsäuren, welche die Glykolyse im
ischämischen und nicht ischämischen Gebiet hemmen.
Wie die DIGAMI-Studie gezeigt hat, kann mittels einer
Glucose-Insulin-Kalium-Lösung kann ebenfalls eine Ein-
dämmung der Oxydation von freien Fettsäuren erreicht
werden. 620 Patienten mit einem akuten Myokardinfarkt
und einem Blutzucker-Wert von > 11mmol/l bei bekann-
tem oder nicht bekanntem Diabetes mellitus wurden in
diese Studie eingeschlossen. Randomisiert wurde in zwei
Gruppen: Insulin-Glucose-Kalium Infusion während 24
Stunden gefolgt von einer intensivierten subkutan appli-
zierten Insulin-Therapie für drei Monate (n = 306) versus
konventionelle Behandlung mit Insulin-Therapie nur bei
absolutem Bedarf (n = 314) [48]. Dabei konnte bei Dia-
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betikern mit einem akuten Herzinfarkt die 1-Jahresmorta-
lität um 52% gesenkt werden [48]. Dieser Benefit wurde
auf eine verbesserte metabolische Kontrolle bei extrem
erhöhten Katecholaminen im Blut als Folge der Ischämie
zurückgeführt. Bei Insulinmangel kann diese Katechola-
minausschüttung zu einer gesteigerten Lipolyse mit ver-
mehrter Produktion von freien Fettsäuren führen. Eine
Insulin-Behandlung reduziert zudem, wie kürzlich von
Davi et al. und Jain et al. gezeigt, die Produktion von
Thromboxan A2, und vermindert die Plasma-Plasminogen
Aktivator Inhibitor-I Aktivität [11, 31]. Diese Beobach-
tungen unterstützen die Hypothese, dass Insulin in der Pe-
riinfarktphase den Ischämieschaden einzugrenzen vermag
und demzufolge die Prognose verbessern sollte. In der Ana-
lyse der DIGAMI-Studie unterschied sich allerdings die
Letalität zwischen der Glukose-Insulin-Kalium-Gruppe
und der Kontrollgruppe in der Hospitalisationssphase und
in der 3-Monatsbetrachtung nicht wesentlich [48]. Gegen
die anschließende Insulintherapie als Grund für die Re-
duktion der Letalität sprechen die bisherigen Ergebnisse
der DCCT-Studie und der UKPDS-Studie, die einen
signifikanten Einfluss einer verbesserten Blutzuckerein-
stellung auf makrovaskuläre Komplikationen nicht de-
monstrieren konnten [12, 72]. Welchem Mechanismus
letztendlich der Überlebensvorteil nach Glukose-Insulin-
Kalium-Infusion zuzuschreiben ist, bleibt auch nach Ana-
lyse der Langzeitergebnisse der DIGAMI-Studie offen [30,
49]. In der Analyse der Risikofaktoren der Letalität konn-
te allerdings die wesentliche Bedeutung der metabolischen
Kontrolle auf die Überlebenschance der Patienten nach-
gewiesen werden. Daraus lässt sich schließen, dass eine
normnahe Stoffwechseleinstellung nicht nur die mikro-
vaskulären Komplikationen reduziert, sondern sicher auch
170 die Langzeit-Mortalität nach Myokardinfarkt senkt.
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Diabetiker haben im Vergleich zu Nichtdiabetikern oft
einen multiplen, eher proximalen und distalen Befall der
Koronararterien [6, 43, 63, 74]. Dieser Faktor zusammen
mit der gestörten Plättchenfunktion und der vermehrten
Gerinnungsneigung kann die erhöhte Mortalität bei dia-
betischen Patienten mit einem Myokardinfarkt ohne wei-
teres erklären [11, 31].
Wie soll nun ein Diabetiker mit einer symptomatischen
koronaren Herzkrankheit behandelt werden? Es stellt sich
die Frage der Prognose nach PTCA und AC-Bypass Ope-
ration bei Diabetikern, welche etwa 20 bis 30% des Kran-
kengutes ausmachen.
Diabetiker sind, wie unter anderen Kip et al. zeigen
konnte, im Vergleich zu einer nicht diabetischen Kontroll-
gruppe zum Zeitpunkt einer PTCA oder AC-Bypass Ope-
ration in der Regel älter, polymorbider, eher Frauen und
haben mehr 3-Gefäßerkrankungen [41].
Die Frühresultate nach PTCA sind kontrovers. In der
NHLBI Studie ließ sich bei 281 Diabetikern und 1833 Pa-
tienten Nichtdiabetikern kein wesentlicher Unterschied
bezüglich unmittelbarem angiographischem Erfolg nach
PTCA nachweisen [41]. Jedoch hatten Diabetiker (8,3%
der Frauen, keiner der Männer) eine fast 3-fach erhöhte
Spital-Mortalität und eine höhere Anzahl Myokardinfark-
te. Diese Spital-Mortalität von 3,2% ist hoch und konnte
soweit in anderen Studien nicht bestätigt werden [41]. Stein
et al. fand kein erhöhtes Risiko bezüglich Mortalität, Myo-
kardinfarkt oder Konversion zur AC-Bypass-Operation
(< 0,5%) bei 1133 Diabetikern und 9300 Nichtdiabetikern
[65]. Möglicherweise erklärt sich die von anderen Studien
nicht bestätigte hohe Spitalmortalität von Kip et al. durch
die Untersuchung verschiedener Kohorten [41].
Im Gegensatz zu den eher kontroversen Studienresul-
taten bezüglich den Frühresultaten sind die Daten bezüg-
lich Langzeitprognose beim Diabetiker nach PTCA ziem-
lich einheitlich.
Die Langzeitprognose ist im Vergleich zum Nichtdia-
betiker schlechter, in dem Kip et al. eine mehr als 2-fach
erhöhte Mortalität (35,9 vs 17,9%) und eine 1,6-fach er-
höhte Myokardinfarktrate (29,0 versus 18,5%) in neun Jah-
ren beschrieb [41]. Stein et al. zeigte ein 5-Jahresüberleben
von 88 versus 93% bei Diabetikern [65]. Diabetiker hat-
ten zudem eine erhöhte Myokardinfarktrate sowie mehr
zusätzliche Interventionen.
Die Restenosierungsrate nach PTCA scheint zudem bei
Diabetiker erhöht zu sein. In der ersten NHLBI Studie be-
trug die Restenoserate nach PTCA bei Diabetikern im Ver-
gleich zu Nichtdiabetikern 47% respektive 32%. Weitere
Studien konnten ebenfalls eine höhere Inzidenz von Res-
tenosen sechs Monate nach PTCA aufzeigen [61, 78].Ver-
schiedene pathophysiologische Mechanismen, welche die
höhere Restenosierungsrate bei Diabetikern erklären
könnten, wurden postuliert. Aronson et al. setzte die er-
höhte Restenosierungsrate in Bezug zur Bildung von
Thromben, Endothel-Dysfunktion, und Aktivierung von
Wachstumsfaktoren [2]. Der Plättchenthrombus, welcher
sich an der verletzten Arterienwand bildet, ist der Ursprung
von vasokonstriktiven, mitogenen und migratorischen
Faktoren als auch von Organisation und neointimaler
Hyperplasie. Die Plättchen beim Diabetiker sind häufiger
aktiviert. Sie bilden mehr Thromboxan A2 und haben eine
 M. Birrer Makroangiopathie bei Diabetes mellitus
höhere Adhäsivitiät, Aggregabilität und mitogene Akti-
vität. Der Spiegel von zirkulierendem Fibrinogen und Fak-
tor VII ist erhöht und die fibrinolytische und Antithrombin
III Aktivität vermindert. Ferner besteht beim Diabetiker
die schon erwähnte Endothel-Dysfunktion, welche even-
tuell eine Restenose durch eine Thrombose, Vasokonstrik-
tion und Exposition von Mediazellen zu zirkulierenden
Mitogenen bewirken könnte. Dabei kommt es bei Diabe-
tikern zu einer vermehrten Expression, Aktivität oder
Gewebeantwort auf verschiedene Wachstumsfaktoren, die
eventuell eine exzessive Proliferation von glatten Muskel-
zellen und extrazellulären Matrix bewirken könnten.
Die Anwendung von Stents bei der PTCA hat zu einer
Senkung der akuten Komplikationen sowie der Resteno-
sierungsrate und demzufolge zu besseren Langzeitergeb-
nissen geführt [16, 25, 62]. Die Resultate bei Diabetiker
sind vorläufig noch etwas kontrovers. Van Belle et al. fand
bei 300 konsekutiven Patienten mit alleiniger PTCA nach
sechsmonatigem Follow-up mittels Angiographie bei
Diabetikern häufiger Restenosen als bei Nichtdiabetikern
(63% versus 36%) [73]. Hingegen fand sich nach Stent-
implantation kein Unterschied mehr bezüglich Resteno-
sierung. Der Anteil Diabetiker im Studienkollektiv betrug
19%. Andere Studien hingegen zeigten bei Diabetikern
keine wesentliche Verminderung der Restenosierungsrate
nach koronarer Stentimplantation [9, 14, 80]. Die unter-
schiedlichen Resultate sind eventuell durch das unter-
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schiedliche Patientenkollektiv sowie durch das unter-
schiedliche postinterventionelle Therapie-Management zu
erklären.
Diabetes mellitus ist bei AC-Bypass-Operationen ein
unabhängiger Risikofaktor für eine Progredienz der Lä-
sionen, Bypassverschluss und Spätmortalität [1]. Die
Bari-Studie war die erste Studie, die einen besseren Lang-
zeitverlauf (5 Jahre) bei diabetischen Patienten mit Mehr-
gefäßerkrankung nach AC-Bypass-Operation gegenüber
PTCA zeigen konnte (65,5% versus 80,6%, P = .003) [3].
Bei Nichtdiabetikern wurde kein Unterschied gefunden.
Trotzdem war die 5-Jahres Mortalität nach AC-Bypass
Operation bei Diabetikern deutlich höher als bei Nicht-
diabetikern (19,4% versus 8,6%) [3]. Nach jetzt acht Jah-
ren Follow-up konnte auch die EAST-Studie, welche ein
ähnliches Design aufweist wie die BARI-Studie, für eine
Subgruppe mit Diabetes einen ähnlichen Trend aufzeigen
[40]. Eine kürzlich von Detre et al. publizierte Studie konn-
te zeigen, dass Diabetiker mit einem akuten Myokard-
infarkt im Vergleich zur PTCA mit einer AC-Bypass Ope-
ration einen deutlich besseren Langzeitverlauf als mit einer
PTCA aufwiesen [13]. Diabetiker ohne frischen Myo-
kardinfarkt hatten allerdings einen geringeren Nutzen von
der AC-Bypass Operation. Bei Nichtdiabetikern konnte
kein protektiver Effekt der AC-Bypass Operation gefun-
den werden. Untersucht wurden dabei 641 Patienten mit
Diabetes und 2962 ohne Diabetes. Die kumulative 5-Jah-
resmortalität betrug 20% respektive 8% (p < 0.001), und
das Auftreten eines Q-wave Infarktes im 5-Jahres Follow-
up 8% respektive 4% (p < 0.001).
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Periphere arterielle Verschlusskrankheit
Diabetes mellitus gilt als Risikofaktor für das Auftreten
einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit, die im
Vergleich zu Nichtdiabetikern gehäuft und frühzeitig auf-
tritt [32, 64]. Daten aus der Diabetes Inzidenz Kohorte von
Rochester, Minnesota, hatten einerseits gezeigt, dass be-
reits 8% der neu diagnostizierten Diabetiker eine periphere
arterielle Verschlusskrankheit (PAVK) aufwiesen und an-
dererseits die kumulative Inzidenz der PAVK mit dem
Alter und der Dauer des Diabetes zunahm und nach 20-
jähriger Diabetesdauer 45% erreichte [56, 57, 59]. Die
Multivariate-Analyse (Diabetiker und Nichtdiabetiker mit
und ohne PAVK) ergab sowohl eine Progredienz der peri-
pheren Durchblutungsstörung bei Vorliegen eines Diabetes
mellitus als auch einer PAVK bei Diagnosestellung. Eine
Progredienz wurde auch im Zusammenhang mit dem sys-
tolischen Blutdruck, einem verminderten Knöchel-Arm
Index nach Belastung und dem Rauchen gefunden. In den
Schwabing Studien, Deutschland, wurden mehr als 600 Pa-
tienten mit einem insulin-abhängigen oder nicht insulin-
abhängigen Diabetes mellitus prospektiv mittels arteriel-
ler Verschlussdruckmessung untersucht [33, 34]. Nach
fünf bzw. neun Jahren Follow-up war die Inzidenz der
meistens asymptomatischen PAVK konsistent und signifi-
kant mit dem systolischen Blutdruckwert, dem Dyslipid-
ämie-Komplex (hohe Triglyceride/niedriges HDL-Cho-
lesterin), nicht aber mit dem Gesamt-Cholesterin, dem
Gewicht oder dem diastolischen Blutdruck bei Diagnose-
stellung assoziiert. Nach fünf Jahren waren 67% der Pa-
tienten mit einer PAVK bei Diagnosestellung an einer
kardiovaskulären Ursache verstorben. Die Framingham
Studie zeigte ebenfalls, auch wenn die dort gewählte De-
finition des Diabetes mit der heute gültigen nicht überein-
stimmt und nur gut 200 Diabetiker erfasst wurden, dass
auch risikofaktorenbereinigt (Alter, Blutdruck, Zigaret-
tenkonsum, Hyperlipidämie) im Vergleich zu Stoffwech-
selgesunden männliche Diabetiker eine 4,16-fach und Dia-
betikerinnen eine 4,99-fach höhere Chance haben an einer
peripheren Durchblutungsstörung zu erkranken [37].
Obwohl die Pathogenese der Arteriosklerose für den
Diabetiker und Nichtdiabetiker dieselbe ist, gibt es ver-
schiedene Merkmale, die die «diabetische» PAVK charak-
terisieren. Es findet sich in der Regel ein vorwiegend
distaler Befall (krurale Arterien), wobei die Fußarterien,
insbesondere die A. dorsalis pedis nicht befallen sind. Die
Arterien sind oft stark verkalkt und weisen eine röhren-
förmige Verkalkung der Tunica media (Mönckeberg Me-
diasklerose) auf, welche zunächst streng von einer oblite-
rierenden Arteriosklerose, die das Lumen einengt oder
verschließt, zu trennen ist. Fuessl et al. assoziierte die Me-
diasklerose mit einer autonomen Neuropathie der peri-
pheren Gefäße [19]. Er konnte nämlich bei sympathekto-
mierten Patienten eine signifikant häufigere Verkalkung
der Tunica media sechs bis acht Jahre nach dem Eingriff
nachweisen. Eine Mediasklerose kann zu inkompressiblen
Arterien und somit erhöhten Knöchelarteriendruckwerten
führen, die dann nicht mehr zur Interpretation einer Durch-
blutungsstörung verwendet werden können. Orchard et al.
konnte in der Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Com-
plication Study, welche 147 juvenile Diabetiker unter- 171
 M. Birrer Makroangiopathie bei Diabetes mellitus
suchte, in Übereinstimmung mit Calvanagh von der Penn
State University eine geringe Kalkzifizierung im Bereiche
der Zehenarterien nachweisen [55]. Eine Differenz von
75 mmHg zwischen systolischem Knöchel- und Armblut-
druck ergab einen 100% positiven Voraussagewert für das
Vorliegen einer Arterienverkalkung im Röntgenbild, die
Sensitivität war mit 6 bis 9% hingegen sehr gering. Bei
Vorliegen einer Mediasklerose sollte deshalb, insbe-
sondere bei Vorliegen von diabetischen Fußläsionen, der
systolische Zehendruck gemessen werden [68]. Holstein
konnte zeigen, dass bei einem Zehenarteriendruck von
< 20 mmHg nur 29% der Fußläsionen abheilten und zwei
Drittel der Patienten in der Folge amputiert werden muss-
ten, wohingegen bei einem Zehenarteriendruck von
> 30 mmHg 92% der Läsionen ohne Amputation abheil-
ten [26, 27]. Bei Vorliegen von Läsionen im Fußbereich
muss jedoch beim Diabetiker in erster Linie immer eine
Neuropathie als Ursache in Betracht gezogen werden
(diabetischer Fuß). Eine PAVK kann assoziiert sein, muss
aber nicht.
Hirnschlag
Diabetes mellitus gilt als unabhängiger Risikofaktor für
das Auftreten eines Hirnschlages [77]. Das relative Risiko
für einen ischämischen Insult ist für Diabetiker im Ver-
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gleich zu Nichtdiabetikern bis zu 3,7-fach erhöht [17].
Männer und Frauen sind in etwa gleich häufig betroffen
[24].
Diabetes beeinflusst die Gehirnischämie in verschie-
dener Weise. Diabetes bewirkt und verschlimmert eine
bereits bestehende Makroangiopathie, akzentuiert den
Schweregrad der Ischämie und erhöht die Gehirnschlag-
Mortalität. Leider gibt es nur sehr wenige Studien, die den
Einfluss des Diabetes auf die verschiedenen vaskulären Lä-
sionen, die einen Insult bewirken können, untersucht. Es
sind dies kardiale Embolien, eine Atherosklerose der Aor-
ta, der großen extra- und intrakraniellen Gefäße sowie
deren Äste und letztendlich nur mikroskopisch ersichtliche
degenerative Veränderungen (Lipohyalinose, fibrinoide
Veränderungen) kleinster Äste.
Aufgrund diverser kardialen Erkrankungen ist der
Einfluss eines Diabetes auf eine kardiale Emboliequelle
schwierig zu eruieren und dem zu Folge kaum untersucht.
Hingegen fand Horowitz et al. in mehr als der Hälfte der
Studienpatienten mit Diabetes eine embolische Quelle als
Ursache für subkortikale Infarkte [28]. Diabetiker haben
nicht, wie oft angenommen wird, einen häufigeren und
schwereren Befall der extrakraniellen Arterien, dem wider-
sprechen die Daten aus der Pilot Stroke Data Bank, die
lediglich einen wichtigen Unterschied im Bezug auf Ras-
se und Geschlecht aufzeigen konnte [7, 44]. Hingegen sind
beim Diabetiker mit 3,1-mal mehr intrakraniellen Steno-
sen als beim Nicht-Diabetiker die intrakraniellen Gefäße
deutlich häufiger betroffen [44, 51]. Topographisch ge-
sehen sind infratentorielle Infarkte beim Diabetiker häufi-
ger (32% vs. 12%, p < 0.05) und in Autopsieberichten sind
bei Diabetikern die arteriosklerotische Veränderungen der
A. basilaris und der zerebellären Arterien weiter fortge-
172 schritten als bei Nichtdiabetikern. Zudem sind Infarkte
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im Bereich der Pons und des Dienzephalons bis zu 3- bis
4-mal häufiger als bei Nicht-Diabetikern [36].
Die Pathogenese konnte bis anhin noch nicht restlos
geklärt werden [4]. Sicher spielen mikro- und makrovasku-
läre Veränderungen eine Rolle. Die verschiedenen Hypo-
thesen werden unter anderem von Lyrer (zerebrovaskuläre
Arbeitsgruppe der Schweiz und Schweizerische Herzstif-
tung) in einem Übersichtsartikel diskutiert [46]. Kern et al.
postulieren zudem einen lokalen Einfluss als mögliche Er-
klärung für den unterschiedlichen regionalen Befall [38].
Am Hundemodell mit einem experimentell induzierten
Diabetes konnte er nämlich nachweisen, dass sich über
einen Verlauf von fünf Jahren beim gleichen Tier eine
typische Retinopathie entwickelte, die Mikrogefäße des
Cortex aber nicht in dieser Weise befallen waren. Mor-
phologisch gesehen führen mikrovaskuläre Veränderungen
im Gehirn vorwiegend zu lakunären Infarkten [8]. Makro-
angiopathische Veränderungen können beim Diabetiker an
den Karotiden nachgewiesen werden, die eine signifikan-
te Verbreiterung der Intima-Media Dicke aufweisen [18].
Diese makrovaskulären Veränderungen sind signifikant
mit einer erhöhten Plasma-Glukose und einer Insulin-
resistenz assoziiert [22, 50]. Als weitere pathogenetische
Faktoren der Makroangiopathie werden auch bei der Ge-
hirnischämie eine übermäßige Glykosylierung, eine en-
dotheliale Dysfunktion, eine erhöhte Plättchenaggregation
und eine beeinträchtigte Fibrinolyse postuliert, was auch
zu thromboembolisch bedingten Infarkten führt [45].
Bis anhin konnte noch nicht eindeutig erwiesen wer-
den, dass eine optimale Blutzucker-Kontrolle beim Typ-1-
Diabetiker das Risiko eines Hirnschlages nachweislich
senkt. Jedoch wurde mit einer strengen Blutzuckereinstel-
lung mittels intensiver Insulintherapie bei Typ-1-Diabeti-
kern und strikter Sulfonylharnstoff- respektive Insulinthe-
rapie bei Typ-2-Diabetikern eine Verringerung der mikro-
vaskulären Veränderungen erzielt [72, 79]. Eine Wirkung
auf makrovaskuläre Veränderungen blieb jedoch aus. Den-
noch empfiehlt sich in jedem Fall eine strenge Kontrolle
der Serum-Glukose.
Danksagung an: PD Dr. P. Diem, Leiter Diabetesstation Inselspi-
tal, Bern für die Durchlesung des Manuskriptes.
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