Antidiabetika Block 10 Leonie

Verwendet wurden: Freissmuth

2020, Ausarbeitung Linda Hein, Aus-

Antidiabetika arbeitung Mega (aus Zip Ordner)

1. Insulin
Insulinsynthese

Prä-Pro-Insulin (in b-Zellen des Pankreas synthetisiert, trägt Signalpeptid am N-Terminus) wird ins ER
transportiert à Abspaltung des Signalpeptids à Pro-Insulin wird in Golgi-Apparat und in sekretorische
Granula transportiert à proteolytische Abspaltung des C-Peptids, welches aber dennoch zusammen
mit dem Insulin ins Blut ausgeschüttet wird (C-Peptid als Maß für körpereigene Insulinausschüttung).
Freisetzung von Insulin erfolgt durch Exozytose der insulinhaltigen Granula (über Ca2+-Anstieg).

1. Glucose wird über GLUT1-Transporter in b-Zellen aufgenommen (insulinunabhängig)

2. ATP-Konzentration steigt IZ an (ATP wird aus Glucose gebildet) und bewirkt die Schließung der
K+-ATP-Kanäle
3. Depolarisation der Zelle (weil Kalium nicht ausströmen kann)
4. Öffnung von spannungsabhängigen Ca2+-Kanälen
5. Ca2+-Einstrom bewirkt Freisetzung insulinhaltiger Vesikel (fusionieren Ca2+-abhängig mit
Membran)

Weiterer Weg: Über Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) + Gastric-inhibitory polypeptide (GIP)

• Die Inkretine GLP-1 und GIP werden nach Glucoseaufnahme vom Dünndarm (K- und L-Zellen)
freigesetzt und gelangen über Blut zu b-Zellen, wo sie Gs-gekoppelt zum cAMP-Anstieg führen
à glucoseinduzierte Freisetzung von Insulin

Stimuliert Insulinsekretion Inhibiert Insulinsekretion

Acetylcholin Somatostatin aus d-Zellen des Pankreas
Vasoaktives intestinales Peptid (VIP) Noradrenalin
Glucagon
Freie Fettsäuren

Wirkung von Insulin…

• Anabole Wirkung (steigert Aufnahme von Glucose, freien FS und AS in einigen Geweben und
fördert deren Umsetzung in Speicherformen wie Glykogen, Triglyceride und Proteine; hemmt
den Abbau der Speicherformen)
• Wichtigster Regulator der Aufnahme, Umsetzung und Speicherung zellulärer Nährstoffe nach
einer Mahlzeit

… auf die Leber:

Glucose gelangt zunächst insulinunabhängig über den Glucosetransporter GLUT2 in die Leber und wird
dort durch die Glucokinase in Glucose-6-Phosphat umgewandelt (Phosphorylierung).

• Steigerung der Glykogensynthese (bzw. Glykolyse) durch Hemmung der Glykogen-Synthase

Kinase 3 (GSK-3) (à phosphoryliert und hemmt Glykogen-Synthase = Schlüsselenzym Glyko-
gensynthese) und Steigerung der Glykolyse (Bildung von Pyruvat)
• Stoppen des Glykogenabbaus über Glykogenphosphorylase
• Hemmung der Gluconeogenese durch Transkriptionsinhibition à weniger Glucose gebildet +
freigesetzt

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… auf das Fettgewebe:

• Mehr GLUT4-haltige Vesikel à mehr Glucose-Aufnahme

• Induktion der Triglyceridsynthese & mehr Aufnahme von freien Fettsäuren durch Steigerung
der Lipoprotein-Lipase-Aktivität (à löst FS aus Lipoproteinen und macht sie so für Triglycerid-
synthese verfügbar)
• Hemmung der Lipolyse

… auf die Muskulatur:

• Mehr GLUT4-haltige Vesikel à mehr Glucose-Aufnahme

• Steigerung der Glykogen-Synthese (bzw. Glykolyse) durch
Hemmung der Glykogen-Synthase Kinase 3 (GSK-3)
• Aktivierung der AS-Aufnahme

Der Insulinrezeptor

Ist eine Rezeptor-Tyrosinkinase (2 extrazelluläre a-Untereinheiten

und 2 b-Untereinheiten, die durch die Membran gehen, an wel-
chen innen die Tyrosinkinasedomäne dranhängt)

Nach Insulinbindung kommt es zur Konformationsänderung à Autophosphorylierung à phosphory-

lierte Tyrosinreste sind Andockstellen für Proteine (u.a. IRS) à IRS werden autophosphoryliert und
sind wiederum Andockstellen für weitere Proteine

o • Adapterprotein CAP à Aktivierung der monomeren GTPase Tc10 à Insertion von GLUT4-
haltigen Vesikeln in die Membran
o • • Insulin-Rezeptor-Substrate (IRS)
à • MAP-Kinase-Signalweg à Zellwachstum, Triglyceridsynthese steigt
à • Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) à wandelt Phospholipide der Membran in PIP3
um à Phosphorylierung und Aktivierung der Serin-/Threoninkinase Akt:
1. • Hemmt GSK-3 (Glykogen-Synthase-Kinase 3) à Glykogensynthese steigt
2. Hemmt Expression von gluconeogenetischen Enzymen (Phosphoenolpyruvat-
Carboxykinase (PEPCK) + Glucose-6-Phosphatase) durch Phosphorylierung
von Transkriptionsfaktoren à Gluconeogenese sinkt
3. Steigert Expression vom Enzym Fettsäuresynthase in Fettzellen
4. • Aktiviert Serin/Threoninkinase mTOR („mammalian target of rapamycin“) à
phosphoryliert ribosomale S6-Kinase und Translationsinitiationsfaktoren à
Proteinsynthese steigt
5. • Vermehrte Translokation von GLUT4-Vesikeln in Plasmamembran von Fett-
und Skelettmuskelzellen à Glucoseaufnahme steigt

Diabetes mellitus Typ 1 (10 %)

• Zusammenspiel genetischer, immunologischer und umweltabhängiger Faktoren, die zur Zer-

störung der b-Zellen des Pankreas (meist durch Autoimmunreaktion) führen
• ab 80 % Zerstörung kann normale Glucosetoleranz nicht mehr aufrechterhalten werden à
klinischer DM Typ 1 (meist mit 15-25 Jahren)
• Krankheit meist fortschreitend, bis alle Zellen kaputt sind à dann vollkommen abhängig von
exogenem Insulin

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• Diagnostik: Familienanamnese, Blutglukose, HbA1c (2-3 Monate à Erythrozyten zirkulieren

120 Tage), Antikörper gegen Inselzellen nachweisen, OGTT (oraler Glucosetoleranztest)
• Polydipsie, Polyurie, Müdigkeit, Ketoazidose (Ketonkör-
perbildung, weil Energie nicht aus Glucose gewonnen wer-
den kann) Normwert nüchtern: 60-100 mg/dL bzw. 3,3-5,5 mmol/L
Normwert postprandial: 90-140 mg/dL bzw. 5-7,8 mmol/L

Diabetes mellitus Typ 2 (90 %)

• geht einher mit Resistenz gegenüber Insulin, verminderter Insulinsekretion und erhöhter he-
patischer Glucoseproduktion
• Genetische Prädisposition + hohe Energiezufuhr + wenig Energieverbrauch (à metabolisches
Syndrom: Übergewicht, Dyslipidämie, arterielle Hypertonie, Störung der Glucosetoleranz)
• Zunehmende Insulinresistenz à erst durch vermehrte Sekretion kompensiert (Hyperinsulinä-
mie), dann gestörte Sekretion + b-Zell-Degeneration
• Ursache d. Insulinresistenz unbekannt: chronisch entzündliche Prozesse im Fettgewebe? Freie
Fettsäuren-Plasmakonzentration hoch?
• Shulman-Hypothese: Mitochondrien-Schwäche: Nicht genug Fettsäureoxidation/zu viel Syn-
these à Überschuss an Diacylglycerin à ungewollte Aktivierung von Proteinkinase C à sie
stört die Sensitivität der Insulinrezeptoren

Gestationsdiabetes

• höheres Risiko: Schwangere mit Übergewicht, familiärer Diabetesanamnese, gestörter Gluko-

setoleranz in der Vorgeschichte, Glukosurie, Makrosomie des ersten Kindes und deutlicher Ge-
wichtszunahme in der vorangegangenen Schwangerschaft
• Zellen entwickeln unter dem Einfluss verschiedener Hormone (u.a. Östrogen, Progesteron, Hu-
manes Plazentalaktogen, HCG, plazentares Wachstumshormon, Prolaktin und Cortisol) sowie
proinflammatorischer Signalstoffe (z.B. TNF-alpha) eine Insulinresistenz. Um die Insulinresis-
tenz auszugleichen, muss der Körper die Insulinsekretion erhöhen.

Langzeitkomplikationen des Diabetes mellitus

• Frühphase: Symptome der gestörten Glucosetoleranz (Müdigkeit, Polyurie, Polydipsie (Durst),

Gewichtsverlust etc.)
• Schädigungen des Gefäßsystems durch chronische Hyperglykämie (Mikroangiopathie mit Re-
tino- (bis zur Erblindung, davor weniger Farbsehen), Nephro- (à Proteinurie) und Neuropathie
(Verlust des Vibrationsempfindens); Makroangiopathie mit peripherer arterieller Verschluss-
krankheit durch Atherosklerose, diabetischem Fuß) à polymorbider Zustand
• DM ist Risikofaktor für CV-Erkrankungen
• Abnahme der Leukozytenfunktion à Infektionen
• Glucosetoxizität: Glucose bindet willkürlich an Proteine und verursacht dadurch Zellschäden

2. Therapie des Diabetes Mellitus

Erst einmal nicht-medikamentös (Ernährungsumstellung, mehr Bewegung); dann parenterale & orale
Antidiabetika (Basistherapie normalerweise Metformin).

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Sulfonylharnstoffderivate – (Carbutamid,) Gli- Spielt Ben clamm heimlich mit einer Baby born nur mit
claze? (Gli-benclam-id; Gli-bornur-id; Gli-claz-id)
benclamid, Glibornurid, Gliclazid, Glimepirid, Nate ist ein Repa.

Gliquidon, Glipizid, Tolbutamid

Sulfonylharnstoffanaloga – Nateglinid, Repaglinid
Dynamik: Sulfonamide haben leicht blutzuckersenkende Wirkung à Car-
butamid wurde entwickelt, heute veraltet. Oben genannte sind heute
im Handel.

Binden an SUR1-Untereinheit des K+-ATP-Kanals der b-Zellen des Pan-

kreas & schließen ihn à Depolarisation à Öffnung spannungsabhän-
giger Ca2+-Kanäle à Insulinsekretion

• unterschiedliche K+-ATP-Kanäle im Körper besitzen unter-

schiedliche SUR-Einheiten:
o b-Zellen und Gehirn SUR1
o Herz und quergestreifte Muskulatur SUR2A
o glatte Muskulatur SUR2B
à man will nur Pankreas als Ziel à hohe Selektivität für SUR1
und können nicht durch Blut-Hirn-Schranke à nicht ins Ge-
hirn
• Analoga Repaglinid + Nateglinid binden auch an K+-ATP-Kanal, haben aber eine andere Struk-
tur.
• Diese Substanzen wirken nur, wenn die körpereigene Insulinproduktion noch zumindest an-
satzweise funktioniert!
• Insulinfreisetzung wird nicht nur bei einer Erhöhung der Blut-Glucosekonzentration stimuliert,
sondern auch bei normo- oder hypoglykämischen Zuständen à Hypoglykämien

Kinetik: oral resorbiert, hohe oBV; HWZ mehrere Stunden, metabolisiert, Glibenclamid hat aktiven
Metaboliten; renal ausgeschieden, außer Gliquidon + Repaglinid

Unterschiedliche Bindungsaffinitäten, daher versch. Dosierungen: Glibenclamid > Gliquidon > Gliborn-
urid > Gliclazid > Tolbutamid à Substanzen unterscheiden sich in ihrer Potenz

NW: Hypoglykämien (u.a. durch unregelmäßiges Essen), Gewichtszunahme (durch Glucoseaufnahme

in Zellen und Hemmung der Lipolyse), GIT-Störungen, Allergien, Blutbildveränderung, selten cholesta-
tischer Ikterus

Interaktionen: Hypoglykämien bei ACE-Hemmern, Salicylaten, b-Blockern; verminderte Wirkung bei

Glucocorticoiden, Thiaziden, Schleifendiuretika

KI: Typ-1-Diabetes (wirkt hier nicht), Nieren-/Leberfunktions-, Stoffwechselstörungen, Operationen,

Traumata, Schwangerschaft/Stillzeit (plazentagängig; wie Sulfonamide!)

Indikation: 2. MdW Typ-2-Diabetes, wenn nichtmedikamentöse Therapie nicht reicht; nicht bei adipö-
sen; einschleichend dosieren

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Standarddosierung: 1 g
Biguanide – Metformin
weniger beliebt gewesen aufgrund von Laktatazidosen (bei Beachtung
der KI jedoch selten!), einzig Metformin ist noch in Verwendung; gut bei
adipösen Typ 2

Dynamik:

• Nicht vollständig klar, erhöht die Wirkung von Insulin am Ziel-

gewebe (kein Einfluss auf Insulinfreisetzung) à senkt Insulin-
resistenz, da weniger Glucose produziert wird
• Senkung der Glucoseabgabe der Leber durch Hemmung der he-
patischen Gluconeogenese
• 2 Wege über Mitochondrium:
o Anreicherung in Membran der Lebermitochondrien à
hemmt Komplex I der Atmungskette à zytosolisches
AMP steigt an & weniger ATP à AMP-Anstieg aktiviert
AMP-Kinase à verminderte Produktion von Glucose +
Triglyceriden
o Inhibition des mitochondrialen Enzyms Glycerophos-
phat-Dehydrogenase (mGDP) à weniger Dihydro-
xyacetonphosphat (DHAP) à weniger NAD+, mehr
NADH à weniger Laktat wird zu Pyruvat umgesetzt à verminderte Gluconeogenese,
mehr Laktatazidosen durch mehr Laktat
• Möglicherweise Hemmung der intestinalen Glucoseaufnahme und verstärkte insulinabhän-
gige Glucoseaufnahme in Skelettmuskel
• Abnahme der Triglycerid-Plasmakonzentration und Anstieg HDL-Cholesterin
AMP-abhängige Kinasen: Aktivierung durch Bewegung und Metformin – bei Anstrengung sinkt ATP, es entsteht
mehr AMP, wenn AMP steigt, wird die AMP-abhängige Kinase (AMPK) aktiviert; in der Leber senkt sie Phos-
phoenolpyruvat-Carboxykinase und Glucose-6-Phosphatase-Aktivität, aber die Phosphofructokinase 2 ist ver-
mehrt aktiv; im Muskel steigt die Glucoseaufnahme, die Neubildung von Mitochondrien und die Aktivität der
Lactatdehydrogenase (Glykolyse läuft besser), während die Proteinsynthese sinkt; schlussendlich sinkt auch die
Fett- und Cholesterinsynthese.

Die AMPK hemmt auch die Glucose-6-Phosphatase und die PEPCK, und spielt eine wichtige Rolle bei der Glyko-
lyse. Auch wie das Insulin hemmt es die Gluconeogenese, aber im Gegensatz hemmt es die Glykogensynthese
und die Fett/Triglyzeridsynthese à wirkt also katabol und nicht anabol, ist mehr ein Notfallenzym

Kinetik: oral resorbiert, oBV 50 % (muss nicht höher sein (könnte auch niedriger sein), weil es eh in der
Leber wirken soll), HWZ 2-5 h, kaum Plasmaproteinbindung, unverändert renal eliminiert, max. Wir-
kung frühestens nach 2 Wochen

Um Anreicherung in Mitochondrium zu bewerkstelligen, müssen hohe Dosen verabreicht werden.

NW: Laktatazidosen bei Nieren-/Leberschaden und Alkoholismus, GIT-Störungen (Appetitlosigkeit,

Übelkeit, Blähungen, Durchfall) à Einschleichen; KEINE Hypoglykämien; Vit. B12 Resorption vermin-
dert

Indikation: MdW bei (adipösen) Typ 2, bei denen nichtmedikamentöse Therapie nicht funktioniert.
Besser als Sulfonylharnstoffe: keine Hypoglykämie oder Gewichtszunahme à es kommt zur Gewichts-
abnahme. Einschleichend zu geben.

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KI: Nieren-/Leberschaden, Erkrankungen mit Azidose als NW, CV-Erkrankungen, Operationen

(Laktatanhäufung), azidotische Stoffwechselstörungen, Alkoholismus (NAD+ wird verbraucht, Hem-
mung Gluconeogenese), Pankreatitis

Metformin kann in der SS gegeben werden!

Einschub: Laktatazidose

= Form der metabolischen Azidose, bei der ein Abfall des pH-Wertes im Blut durch Anhäufung von Laktat entsteht

• Laktat entsteht bei anaerober Glykolyse à wird in Leber zu Pyruvat umgewandelt à Citratzyklus
• Wenn Co-Substrat NAD+ nicht ausreichend vorhanden ist, kann die Umwandlung nicht erfolgen à An-
häufung von Laktat
• Die dadurch entstehende Hemmung der Gluconeogenese bewirkt also, dass Laktat/Pyruvat nicht aus-
reichend über den Citratzyklus eliminiert werden kann!
à Ursache: NADH kann nicht zu NAD+ umgewandelt werden durch Mangel an ATP
• Alkohol verstärkt synergistisch die Hemmung der Gluconeogenese! (Alkohol verbraucht NAD+) à ver-
stärkt Hemmung der Pyruvatverwertung

PPARg-Agonisten – Pioglitazon
Dynamik: Peroxisomen-Proliferator-aktivierter Rezeptor gamma (PPARg): nukleärer Rezeptor, in Fett-
zellen exprimiert (gering auch in b-Zellen, Endothel, Makrophagen, Nierenzellen), bildet mit dem nuk-
leären Rezeptor RXR Heterodimere à beeinflussen Transkription bestimmter Gene à reguliert Diffe-
renzierung von Präadipozyten zu Adipozyten à schütten Adiponectin aus (erhöht Insulinwirkung)

• Vermehrte Speicherung von freien Fettsäuren, Triglyceriden und Glucose in Fettzellen

• Weniger Freisetzung von freien Fettsäuren und Mediatoren aus Adipozyten à Insulinempfind-
lichkeit nimmt zu
• Sensitivierung der Insulinwirkung an Leber, Fettgewebe und Skelettmuskeln (Abnahme Insu-
linresistenz)
• Senkung der Plasmakonzentration von freien Fettsäuren und Triglyceriden, Anstieg HDL im
Plasma
• Hemmen Expression von TNF-a und Resistin (fördern beide Insulinresistenz)

Pioglitazon ist als einziges auf dem Markt (andere (Troglitazon, Rosiglitazon) hatten lebertoxische und
CV-Effekte).

Kinetik: hohe oBV, metabolisiert durch CYP3A4 und CYP2C9, renal + biliär eliminiert, HWZ 5-6 h

NW: Gewichtszunahme (durch Lipogenese), periphere Ödeme und Abfall der Hämoglobinkonzentra-
tion (durch vermehrte Salz- und Wasserresorption in Niere), bei langer Einnahme mehr Knochenbrü-
che, CV-Risiko erhöht, mehr Harnblasentumore

Indikation: Reservemittel mit fraglicher klinischer Bedeutung durch ungünstiges Nutzen/Risiko-Ver-

hältnis

KI: Herz-, Leberinsuffizienz, Osteoporose, Insulingabe, SS/Stillzeit

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a-Glucosidase-Hemmer – Acarbose, Miglitol

Dynamik: Hemmen im Darm die Freisetzung von Glucose aus Disac-
chariden à Resorption von Monosacchariden sinkt à kein Blutzu-
ckeranstieg nach Mahlzeiten (postprandial).

a-Glucosidasen befinden sich auf luminaler Seite des Darmepithels

und katalysieren den Abbau von Disacchariden zu Monosacchariden
à Acarbose hemmt Glucoamylase + Saccharase, Miglitol zusätzlich Maltase

Kinetik: Acarbose kaum resorbiert (ist ein N-Glykosid) à durch Bakterien abgebaut und als Metaboli-
ten z.T. resorbiert. Miglitol 70 % resorbiert, HWZ 2-3 h, renal eliminiert N-Glykosid: mit Alkohol
verbunden à Alkohol
NW: Abbau v. Zucker durch Darmbakterien à Blähungen, Durchfall à einschleichen! polar à keine Diffusion

Indikation: Typ 2; alleine meist nicht ausreichend, darum nur als Zusatztherapie; Complianceverlust
bei zu viel GIT-Störungen

KI: chron. Verdauungs- und Resorptionsstörungen, Niereninsuffizienz, Kinder, SS/Stillzeit

SGLT2-Inhibitoren – Dapagliflozin, Canagliflozin,

Empagliflozin, Ertugliflozin, Sotagliflozin
Dynamik: Hemmung des renalen Glucoserücktransports durch In-
hibition des Na+/Glucose-Co-Transporters SGLT2 à SGLT2 kommt
in apikaler Membran des proximalen Tubulusepithels der Niere vor
und resorbiert 90 % der Glucose à erhöhte Glucoseausscheidung
im Urin (renale Glucoseclearance wird gesenkt)

à SGLT1 kommt v.a. im Dünndarm vor und vermittelt enterale Glucoseaufnahme; auch in unteren
Tubulusabschnitten der Niere exprimiert à kaum gehemmt, Ausnahme: Sotagliflozin
SGLT2-Hemmer wirken
Weitere günstige Effekte: komplett insulinunabhängig

• Leicht antihypertensiver Effekt à Verminderung intravaskuläres Volumen; vermehrte Na+-

Ausscheidung
• Verminderung der Plasma-Harnsäurespiegel à Erhöhte Harnsäureausscheidung
• Durch geringeren Glucosespiegel im Blut à weniger Insulinausschüttung à Sensitivität
steigt
• Verbesserung der diabetischen Nephropathie (durch glomeruläre Hyperfiltration) à durch
Erhöhung der intratubulären Na+-Konzentration im Bereich der Macula densa à Aktivierung
tubuloglomulärer Rückkopplungsmechanismus à Tonuserhöhung des Vas afferens à Ver-
minderte/r intraglomerulärer Druck und glomeruläre Filtration à weniger Proteinurie
• Gewichtsverlust à weniger Glucose aufgenommen
• Blutdrucksenkung à viel Natrium gelangt zu Macula densa à Reninausschüttung sinkt
• Risikosenkung von CV-Erkrankungen Stoffwechselveränderungen entsprechen am ehesten
• Senkung des HbA1c einer Fastendiät à Ketoazidosen können beim Fasten
auftreten, da hier vermehrt die Energie aus dem Fett
durch Bildung von Ketonkörpern gewonnen wird.
Kinetik: hepatische Metabolisierung, HWZ von ca. 12 h
Da durch die SGLT2-Hemmer auch die Harnsäure-
absorption durch den GLUT9 vermindert ist, ähnelt es
aber auch der purinfreien Diät, weil hier weniger
Harnsäure anfällt (bei beiden weniger Gichtrisiko)

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NW: Polyurie (à Dehydratation), Harndrang, Nykturie (mehrmaliges nächtliches Wasserlassen), HWI

(durch Glucosurie), mehr Hunger- und Durstgefühl, osmotische Diurese, Na+-Verlust (4,5x mehr Ver-
lust durch weniger Co-Transport mit Glucose), Ketoazidosen, Gefahr des Volumenmangels

Indikation: MdW bei Typ II mit Metformin zur Zweifachkombination; Sota- und Dapagliflozin ergän-
zend bei Typ I, wenn Insulin alleine nicht reicht

KI: Nierenfunktionsstörungen (kann sich durch Volumenmangel verschlechtern)

Dipeptidylpeptidase-IV-Hemmer (Gliptine) –
Sitagliptin, Linagliptin, Saxagliptin, Vildagliptin
Dynamik: Nach Nahrungsaufnahme werden enteroendokrine
Zellen (L; K) in Darmschleimhaut aktiviert à sezernieren In-
kretine glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) und glucose-depen-
dent insulinotropic peptide (GIP), welche Gs-Rezeptoren an b-Zellen des Pankreas aktivieren à Ver-
stärkung der glucoseinduzierten Insulinfreisetzung und verminderte Glucagonfreisetzung à GLP-1 und
GIP werden durch Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV) abgebaut à Inhibition von DPP-IV führt zu längerer
Wirkung von GLP-1 und GIP (Bindung mit Amid an DPP-IV)

• Appetithemmend, vermehrte Insulinfreisetzung, verminderte Glucagonfreisetzung

Kinetik: oBV 75-85 %; Sitagliptin + Vildagliptin renal, Saxagliptin (tlw.) und Linagliptin hepatisch meta-
bolisiert, HWZ von 2-3 h (Vilda, Saxa) bis 125-140 h (Lina)

NW: Übelkeit, Erbrechen, Transaminasenanstieg, Pankreatitis, Arthralgien (Gelenksschmerzen)

Saxa: Risiko einer Herzinsuffizienz kann steigen (à KI: Vorerkrankung)

Indikation: Reservemittel für Typ 2, wenn

andere nicht wirken oder gegeben wer-
den können; noch sehr neu und teuer

KI: Angioödem, Herz-/Niereninsuffizienz

GLP-1-Rezeptor-Agonisten – Exenatid, Lixisenatid,

Liraglutid, Semaglutid, Albiglutid, Dulaglutid
Dynamik: Verstärkung der Glucose-abhängigen Insulinsekretion
durch Aktivierung des GLP-1-Rezeptors am Pankreas und im Ge-
hirn, Appetit (zentrale Wirkung im Hypothalamus) und Magenent-
leerungsgeschwindigkeit sinken

• Sind strukturell mit GLP-1 verwandt, werden aber kaum über DPP-IV abgebaut

Kinetik: sind Peptide à parenteral (s.c.), kleines Verteilungsvolumen; Exe- binden an Rezeptor im Hypotha-
lamus und induzieren CRH-Freiset-
natid hat HWZ v. 2 h, Liraglutid von 11-15 h, Albiglutid bindet an Albumin zung à POMC wird gebildet à Me-
(HWZ 5 d); renale Elimination lanocortin wird gebildet und löst Sät-
tigungsgefühl und Anorexie aus

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Antidiabetika Block 10 Leonie

s.c. Gabe à mit Lösungsvermittler Hydroxybenzyl-Aminocapronsäure ist es oral besser verfügbar à

p.o. Gabe ist damit möglich

NW: Hypoglykämie, Gewichtsverlust, Appetitlosigkeit, GIT-Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe

à Einschleichen!), Pankreatitis, Bildung inaktivierender Antikörper

Indikation: MdW als Kombinationstherapie mit Metformin bei Typ 2; Liraglutid à Re- Zur langfristigen Behandlung
duktion von CV-Komplikationen bei Typ 2 mit erhöhtem CV-Risiko; noch neu und teuer Maximaldosis verwenden!
Einstiegsdosis = halbe Maxi-
maldosis (einschleichen)
KI: Typ 1 und insulinpflichtige Typ 2, Niereninsuffizienz, Pankreatitis, Schwangerschaft

Insulin und Insulinanaloga

Früher nahm man tierisches Insulin, heute wird
rekombinantes Humaninsulin verwendet. Insulin
besteht aus 2 Peptiden, die durch Disulfidbrü-
cken miteinander verknüpft sind. Seine chemi-
sche Struktur veranlasst es, bei schwach saurem
pH Dimere + Hexamere zu bilden (letzteres v.a.
durch Zinkionen). Es gibt mehrere Gruppen:

1. Kurzwirksame/ultrakurzwirksame Insu-
line

Rekombinantes Humaninsulin, durch Zinkzusatz

in Hexameren vorliegend. Nach s.c.-Injektion dissoziiert es in Di- und Monomere. Normales Insulin
wirkt nach 30 min etwa 5-7 h. Insulinanaloga wie Insulin lispro + Insulin aspart
Kurzwirksam: reguläres In-
haben vertauschte Aminosäuren am C-Terminus der B-Kette, die die Hexamerbil- sulin (Normal-/Altinsulin)
dung erschweren à bessere Dissoziation à schnellere Wirkung (zeitlicher Ab- Ultrakurzwirksam: Insulin
stand zwischen Injektion & Essen nicht notwendig). Es gibt aber keinen greifbaren lispro, Insulin aspartat
Vorteil gegenüber Normalinsulin (auch hier zeitl. Abstand nicht notwendig).

2. Mittellang/lang wirksame Insuline

Insulin wird mit Zink und dem basischen, argininreichen Peptid Protamin in neutralem Phosphatpuffer
hergestellt à NPH-Verzögerungsinsulin (neutrales Protamininsulin Hagedorn) bildet Protamin-Insulin-
Hexamer-Komplexe à langsame Insulinfreisetzung à verzögerter Wirkbeginn, längere Wirkdauer

Insulin glargin hat mehr basische AS am C-Terminus der B-Kette à isoelektrischer Punkt nähert sich
physiologischem Körper-pH-Wert an à hat dort niedrigste Löslichkeit

Insulin detemir & degludec haben eine Fettsäure am C-Terminus der B-Kette à lipophiler à binden
an Albumin à verzögerter Wirkungsbeginn, längere Wirkdauer à darf aber nicht i.v. gegeben werden,
weil es eine Lungenembolie auslösen kann

3. Misch- bzw. Kombinationsinsuline

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Um bei 1-maliger Applikation die basale längerfristige Insulinzu-

fuhr sicherzustellen und gleichzeitig den kurzfristig erhöhten Insu-
linbedarf im Rahmen der nachfolgenden Mahlzeit zu decken, wer-
den Mischinsuline verabreicht, die aus einem mittellang wirksa-
men (meist NPH-)Insulin und Normalinsulin bestehen.

Dynamik: Aktivierung des Insulinrezeptors

Kinetik: Nach Verabreichung als Monomer durch Poren in Kapilla-

ren resorbiert (besser im Bauch- als im Oberschenkelbereich,
Wärme/Durchblutungssteigerung beschleunigt Resorption). He-
patisch + renal metabolisiert; Insulin detemir hat aufgrund d. Al-
buminbindung eine lange HWZ

NW: Bei Dosierungsfehlern/nicht genug Essen/Anstrengung Hypoglykämien (des- Normalinsulin hat sehr hohe
Gefahr für Hypoglykämien
halb immer Traubenzucker dabeihaben; Herzrasen, Heißhunger, Kaltschweiß,
Tremor etc.); allergische Reaktionen (heute nur mehr selten à humanes Insulin); Gewichtszunahme
(Appetitsteigerung, Lipogenese), Gewebsveränderungen an der Injektionsstelle (Lipohypertrophie, Li-
poatrophie); Insulin glargin verursacht vlt. Tumore aufgrund von Affinität zu einem Wachstumsfaktor-
rezeptor

Interaktionen: Salicylate & ACE-Hemmer verstärken, Glucocorticoide, Thiazide & Schleifendiuretika

vermindern die Insulinwirkung. Alkohol verstärkt den Effekt von Insulin (Gluconeogenese gehemmt),
Beta-Blocker fördern Hypoglykämien (verbergen Anfangssymptome und hemmen Wirkung von Kate-
cholaminen auf Glykogenolyse und Glucogenese).

Indikation: MdW bei Typ 1, bei Typ 2 nur, wenn orale Antidiabetika + nichtmedikamentöse Maßnah-
men versagen. Dosierung in Form von internationalen Einheiten (IE) à physiologische Insulinproduk-
tion = 20-40 IE/d, bei Typ 2 bis zu 4-facher Insulinbedarf (wegen Insulinresistenz)

Bei krisenhafter Situation (Hyperglykämie) soll Normalinsulin i.v. gegeben werden à einziges Insu-
lin(analogon), welches i.v. gegeben werden darf. 1 IE Insulin senkt BZ um ca.
40 mg/dL

3. Pharmakotherapie bei Diabetes mellitus Typ 2

Prävalenz > 5 %, hat gravierende Spätkomplikationen (u.a. erhöhtes Risiko für CV-Erkrankungen, chron.
Niereninsuffizienz, Erblindung) + die genetische Prädisposition wird durch schlechte Lebensweise ver-
stärkt. Blutzuckerspiegel nimmt bei Infektionen zu: proinflamm-
atorische Mediatoren (TNFa, Zytokine) à ACTH-Freiset-
Diagnostik: zung à mehr Cortisol à Steigerung des Blutzuckers

Glucose-Plasmakonzentration
Nüchtern > 7,0 mmol/l (> 125 mg/dl)
2 h nach oraler Glucosebelastung (75 g) > 11,1 mmol/l (> 200 mg/dl)

• Vorstufe: verminderte Glucosetoleranz oder Störung der nüchternen Glucose-Plasmakonzent-

ration
• Abklärung: Fettstoffwechsel-Störung, arterielle Hypertonie (cave metabolisches Syndrom),
CV-Erkrankungen, bereits eingetretene Spätkomplikationen von DM

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Antidiabetika Block 10 Leonie

Therapie:
• Ziel: Einstellung der Blutglucose auf Normalwerte und Vermeidung der Entwicklung von dia-
betischen Spätkomplikationen
• Verwendet wird das Modell der Stufentherapie
• Kurzfristiges Überprüfen des Therapieerfolgs durch selbstständiges Messen der Glucose im Ka-
pillarblut
• Langfristiges Überprüfen des Therapieerfolgs durch Laborparameter wie nichtenzymatische
Glykosylierung d. Hämoglobins HbA1 à spiegelt durchschnittliche Glucose-Plasmakonzentra-
tion über mehrere Wochen wider
o HbA1c = durch Zuckerreste modifizierte Form à physiologisch 4-6 % des Gesamt-HbA1

Wichtige Ziele:

a) HbA1c < 7 %
b) RR < 140/90
c) Cholesterin senken

Achtung: Hierbei handelt es sich um Surrogatparameter!

1. Nichtmedikamentöse Therapie:
• Ernährungsberatung, Bewegung, Gewichtsreduktion, Rauch- und Alkoholverzicht
• HbA1c-Wert soll auf < 6,5-8 % sinken (innerhalb von 3 Monaten)

2. Medikamentöse Therapie:
• Gegen Langzeitfolgen gute Blutzuckereinstellung absolut notwendig.
• Orale Antidiabetika verbessern die Compliance und sind deshalb die erste Wahl bei Typ 2.

• Monotherapie oral: Metformin MdW + Lebensstilmodifikation

• Kombinationstherapie oral (2-fach): Wenn nicht ausreichende Ergebnisse nach 3 Monaten er-
reicht wurden; Metformin wird mit einem der anderen oralen AD kombiniert (Wahl abhängig
von Vorliegen anderer Erkrankungen & Kosten)
Compliance ist lau-
o meist GLP-1-Rezeptor-Agonist oder SGLT2-Inhibitor fend zu überprüfen
o bei Neigung zu Hypoglykämien: DPP-IV-Hemmer, PPARg-Agonisten
• Kombinationstherapie oral + Insulin (3-fach): Behandlung mit 3 oralen AD (cave: DPP-IV-Inhi-
bitoren und GLP-1-Rezeptor-Agonisten nicht gemeinsam verabreichen) oder zusätzliche Gabe
eines langwirksamen Insulins
• Intensivierte Therapie: Insulin + GLP-1-Rezeptor-Agonist; im fortgeschrittenen Stadium nur
mehr reine Insulintherapie
• Insulinmonotherapie: Ziel ist Nachahmung der physiologischen Insulinsekretion
o Zuvor: Abschätzung des Gesamtinsulin-Tagesbedarfs ((0,5-1 IE Insulin/kg physiolo-
gisch à höher bei Adipositas & Infektionen; niedriger bei endogener Insulinproduk-
tion, körperlicher Aktivität, verminderter Kohlenhydrat-Zufuhr)
o Konventionell: 2 Injektionen täglich (1-0-1; 2:1), 30 % Normalinsulin, 70 % mittellang
wirkendes Insulin à starres Schema, vorgegebene Kohlenhydratmengen, Zwischen-
mahlzeiten
à Funktioniert sehr gut bei schwer schulbaren Typ 2

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Antidiabetika Block 10 Leonie

o Intensiviert: 1-3x verzögert wirkendes Insulin, zusätzlich kurzwirkendes Insulin bei

Nahrungsaufnahme à Basis-Bolus-Konzept: nicht so starr, aber setzt mehrmals tägli-
che Blutzuckerselbstbestimmung voraus; intensive Schulung notwendig à wenn rich-
tig durchgeführt, ist es ideale Therapie; Hauptrisiko: Hypoglykämien
à Verfahren dW bei allen Typ 1 und bei gut schulbaren Typ 2
o Insulinpumpe: kontinuierliche subkutane Insulininfusion (Subkutankatheter) von
kurzwirksamem Insulin (Basisbedarf); zusätzlich zu den Mahlzeiten nichtelektrische
Applikation; muss aber dennoch vom Patienten gut kontrolliert werden

Vermeidung von Hypoglykämien:

• Patient*in muss sie früh erkennen (Schulung über vegetative Symptome und Auslöser)
• Blutzuckerkontrollen bei Änderungen in der Tagesroutine (Alkohol, Sport etc.)
• Einnahme schnell resorbierbarer Kohlenhydrate
• cave: Beta-Blocker verschleiern Symptome
• ältere Patient*innen oder solche mit CV-Vorerkrankung sind besonders gefährdet

Probleme bei Blutzuckereinstellung:

• Meist durch Fehler bei der Insulintherapie
• nächtliche Hypoglykämien aufgrund hoher Insulinsensitivität am Morgen (Wirkung des abend-
lichen Verzögerungsinsulins ist nachts verstärkt)
• Somogyi-Effekt: morgendliche Hyperglykämie durch Insulinmangel oder als Reaktion auf die
nächtliche Hypoglykämie (à Verringerung oder spätere Gabe der abendlichen Insulindosis
bzw. zusätzliche Mahlzeit vor dem Schlafengehen)
• Dawn-Phänomen: erhöhter Insulinbedarf in der 2. Nachthälfte (à Gabe eines stark verzöger-
ten Insulins zur Nacht; Insulinpumpe)

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