Lipidsenker Block 10 Leonie

Zellen benötigen Cholesterin für:

Verwendet wurden: Freissmuth
2020, Ausarbeitung Linda Hein, Aus-

Lipidsenker
• Zellmembransynthese
• Hormonsynthese arbeitung Mega (aus Zip Ordner)
• Vitaminsynthese
• Gallensäuren

Lipoproteine sind große Komplexe, die dem Transport von Lipiden im Plasma, der Lymphe sowie der
interstitiellen Flüssigkeit dienen. Sie bestehen aus einem hydrophoben Kern, der Triglyceride und Cho-
lesterinester enthält. Dieser wird umhüllt von amphiphilen Phospholipiden, nichtverestertem Choles-
terin und Proteinen (Apolipoproteine).

• Sie können in verschiedene Gruppen je nach ihrer Dichte und Größe eingeteilt werden à Von
groß & locker nach klein & dicht: Chylomikronen, VLDL, IDL, LDL, HDL
• Unterscheiden sich in Funktion, die durch ihre spezifische Ausstattung mit Apolipoproteinen
bestimmt ist

Apolipoproteine

Apolipoproteine sind wichtig für die Aufrechterhaltung der Struktur von Lipoproteinen, sowie für de-
ren Generierung. Außerdem sind manche von ihnen enzymatisch aktiv (à Lipoproteinmetabolismus).
Apolipoproteine vermitteln die Bindung und Interaktion von Lipoproteinen mit bestimmten Rezepto-
ren.

• ApoA: aktiviert LCAT à Cholesterinester entstehen und können aufgenommen werden

• ApoB-100: bindet an LDL-Rezeptor
• ApoB-48: bindet nicht an LDL-Rezeptor, ist an Chylomikronen vertreten
• ApoC-II: Co-Faktor für Lipoproteinlipase à stellt freie FS für Zellen bereit
• ApoC-III: hemmt Lipoproteinlipase à weniger Freisetzung von FS aus TG
• ApoE: Ligand für LDL-Rezeptor, Endozytose der Lipoproteine in die Leber

Resorption von Lipiden im Dünndarm:

• Cholesterin bindet an Niemann-Pick-C1-like 1 Protein (NPC1L1) à Endozytose

• Triglyceride emulgieren mit Gallensäuren à Mizellen à von Pankreaslipase in freie FS und
Glycerol gespalten à intrazelluläre Reveresterung zu Triglyceriden
Veresterung = Alkohol + Säure
Transport von Nahrungslipiden:

Triglyceride der Nahrung werden gespalten und bilden zusammen mit den Gallensäuren Mizellen, die
für die Resorption von Cholesterin und fettlöslichen Vitaminen notwendig sind. Nach Aufnahme in den
Enterozyten werden die freien Fettsäuren wieder zu Triglyceriden reverestert und in Chylomikronen
verpackt (Phospholipide, verestertes Cholesterin, Apolipoprotein ApoB-48). Diese gelangen über das
Lymphsystem in die systemische Zirkulation.

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Im Fett- und Skelettmuskelgewebe werden die Triglyceride aus Chylomikronen vom Enzym Lipopro-
teinlipase in freie FS und Glycerin gespalten. Die freien FS werden vom Gewebe aufgenommen. V.a.
im Fettgewebe werden sie nach Überführung in Triglyceride gespeichert.

Die Chylomikronen-Restkörper (Remnants) werden von der Leber über ApoE mittels dem LDL-receptor
like protein (LRP) aufgenommen.

Transport hepatischer Lipide:

Für die Versorgung zwischen den Mahlzeiten bzw. im Hungerzustand durch VLDL-Partikel (aus Leber
sezerniert).

Im Hungerzustand werden vom Fettgewebe durch Lipolyse Triglyceride in freie FS gespalten und ge-
bunden an Albumin zur Leber transportiert. VLDL besitzen die Apolipoproteine ApoB-100, ApoC-II und
ApoE. Im Fett- und Skelettmuskelgewebe werden die Triglyceride aus VLDL vom Enzym Lipoproteinli-
pase in freie FS und Glycerin hydrolysiert. Die freien FS werden vom Gewebe aufgenommen. Dadurch
nimmt die Größe von VLDL ab und ihr relativer Anteil an Cholesterin erhöht sich (VLDL à IDL = VLDL-
Restkörper).

IDL werden z.T. von der Leber über den LDL-Rezeptor durch ApoE-Bindung aufgenommen und durch
das Enzym hepatische Lipase zu LDL-Partikeln umgewandelt. Diese sind cholesterinreich (70 % des
Plasmacholesterins befindet sich in LDL) und versorgen Zellen mit Cholesterin (werden über LDL-Re-
zeptor von Leber und peripheren Zellen aufgenommen).

HDL-Metabolismus und reverser Cholesterintransport:

Alle Körperzellen können Cholesterin synthetisieren, aber nur Leberzellen können Cholesterin ab-
bauen und über die Galle ausscheiden (durch Umwandlung von Cholesterin in Gallensäuren).

Das für HDL wichtigste Apolipoprotein ApoA-1 wird in der Leber und im Darm synthetisiert und bildet
zusammen mit Phospholipiden Prä-b-HDL-Partikel. Diese nehmen nichtverestertes Cholesterin von pe-
ripheren Zellen auf.

Die Veresterung des aufgenommenen Cholesterins geschieht durch die Lecitin-Cholesterin-Acyltrans-

ferase (LCAT), ein Enzym, dass an HDL vorkommt und durch ApoA-1 aktiviert wird. Das Cholesterin
wird von HDL zur Leber transportiert, um dort als Gallensäuren ausgeschieden zu werden.
Lipoprotein Funktion
Chylomikronen Aus Nahrungslipiden gebildet; Remants à Leber
VLDL (very low density lipoprotein) Triglycerid-Transport von Leber in Peripherie
IDL (intermediate density lipoprotein) = VLDL-Remnants; Aufnahme in Leber; Umwandlung zu LDL
LDL (low density lipoprotein) Cholesterintransport von Leber in Peripherie
HDL (high density lipoprotein) Cholesterintransport von Peripherie in Leber

Cholesterin-Stoffwechsel:
Die Cholesterinsynthese unterliegt einer negativen Feedback-Regulation durch Cholesterin selbst.

• zelluläre Cholesterinspiegel hoch à weniger Expression des LDL-Rezeptors & von Enzymen
der Cholesterinsynthese
• Zellulärer Cholesterinmangel à verstärkte Expression des LDL-Rezeptors

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Die Regulation der LDL-Rezeptor-Expression durch zelluläres Cholesterin wird durch „Sterol regula-
tory element-binding proteins“ (SREBP) vermittelt (z.B. wird mehr HMG-CoA-Reduktase exprimiert).
SREBP wird bei hohem zellulärem Cholesterinspiegel über Proprotein-Convertase-Subtilisin/Kexin
Typ 9 (PCSK9) gebunden und intrazellulär abgebaut.

In der Leber wird der Cholesterinstoffwechsel nicht nur über die Synthese und zelluläre Aufnahme
geregelt, sondern auch über die Umwandlung von Cholesterin in Gallensäuren durch das Enzym
CYP7A1, die dann über einen aktiven Transport in die Gallenkapillaren der Leber ausgeschieden wer-
den können.

Cholesterin wird in allen Zellen hergestellt, für den Gesamtstoffwechsel entscheidend ist aber, wieviel
in der Leber produziert wird. Es wird im Zytosol und im ER hergestellt, kann aber nicht abgebaut wer-
den, sondern muss in Gallensäuren umgewandelt und über den Darm ausgeschieden werden.

Pro Tag braucht man etwa 1000 mg Cholesterin (so viel, wie man täglich auch ausscheidet); mehr als
die Hälfte wird vom Körper selbst hergestellt (vs. Nahrung).

Störungen des Fettstoffwechsels:

Störung Sekundäre Ursachen
Cholestase
Hypercholesterinämie LDL erhöht
Hypothyreose
Kombinierte Triglycerid- und Choles-
DM Typ 2
Hyperlipidämie terinwerte erhöht
Nephrotisches Syndrom
Niereninsuffizienz
Metabolisches Syndrom
Glucocorticoide
Schwangerschaft
VLDL und Chylomikro- Beta-Blocker
Hypertriglyceridämie Alkoholabusus
nen erhöht Kontrazeptiva
postmenopausale
Hormonbehandlung

Primäre Hyperlipoproteinämien sind u.a. auch

• Polygene Hypercholesterinämie
• Familiäre kombinierte Hyperlipidämie

Sekundär-symptomatische Fettstoffwechselstörungen beruhen auf einer definierten Grunderkran-

kung oder auf der Einnahme bestimmter Pharmaka und können durch erfolgreiche Behandlung der
Grundkrankheit oder andere Maßnahmen normalisiert werden.

Therapie – Lipidsenker:
Die abnorme Erhöhung der Plasma-Lipidwerte ist keine Erkrankung per se, sondern ein Symptom,
dessen Ursache abgeklärt werden muss. In vielen Fällen kann eine erfolgreiche Behandlung durch
Veränderung der Lebensweise (Ernährung, Bewegung etc.) erfolgen. Insbesondere bei Hypercholes-
terinämien, die mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen einhergehen, ist jedoch
häufig eine unterstützende Pharmakotherapie erforderlich.

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Anionenaustauscherharze und Cholesterinresorptionshemmer verringern die Aufnahme von Gallen-

säuren bzw. Cholesterin aus dem Darm. HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statine) hemmen die Choles-
terinneusynthese v.a. in der Leber. Fibrate und Nikotinsäure senken die Cholesterin- & Triglycerid-
Plasmakonzentration.

Cholesterinresorptionshemmer – Ezetimib
(aktiver Metabolit: Ezetimib-Glucuronid)
Dynamik:

• Blockiert die Endozytose des Cholesterin-NPC1L1-Komplexes in die Enterozyten (siehe S. 1)

à selektive Hemmung der Cholesterinresorption um 50 % (sowohl Nahrungs-Cholesterin als
auch biliär ausgeschiedenes Cholesterin à enterohepatischer Kreislauf unterbrochen) à
Cholesterinkonzentration in Leberzellen sinkt
• Folglich: über SREBP-Weg à vermehrte Expression und Membran-Einbau von LDL-Rezepto-
ren à Vermehrte Aufnahme von LDL in Hepatozyten à Plasma-LDL sinkt

Kinetik: p.o., Glucuronidierung in Leber, unterliegt enterohepatischem Kreislauf (à HWZ lang: 20 h),
Elimination über Stuhl

NW: Transaminasenanstieg (v.a. mit Statinen), GIT-Störungen (durch erhöhten nicht resorbierten Lip-
idgehalt im Darm)

Interaktionen: erhöhtes Risiko von Hypoglykämien bei ACE-Hemmern, Salicylaten, Beta-Blockern;

verminderte Wirkung bei Glucocorticoiden, Schleifendiuretika

Indikation: Reservemittel, wenn andere nicht gegeben werden können

KI: Lebererkrankungen

Anionenaustauscher(harze) – Colestyramin, Co-

lestipol, Colesevelam
Dynamik:

• Sind stark positiv geladen und binden Gallensäuren

(bzw. Gallensalze = negativ geladen) à Unterbrechung
des enterohepatischen Kreislaufs (normalerweise 95 % der Gallensäuren resorbiert) à Ab-
nahme der Gallensäuren-Konzentration in der Leber à Anstieg CYP7A1

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• Folglich: Cholesterin wird durch CYP7A1 mehr in Gallensäuren (z.B. Cholsäure) umgewandelt
à Abnahme der hepatischen Cholesterinkonzentration à vermehrte Expression und Memb-
ran-Einbau von LDL-Rezeptoren à Vermehrte Aufnahme von LDL in Hepatozyten à Plasma-
LDL sinkt

Kinetik: p.o.

NW: GIT-Störungen (Obstipation, Völlegefühl, Übelkeit, Blähbauch, Sodbrennen), Störung der Re-
sorption fettlöslicher Vitamine (selten und nur bei hohen Dosen)

Interaktionen: verminderte Resorption von z.B. Cumarinderivaten, Thiaziden, Tetrazyklinen, Schild-

drüsenhormonen à Pharmaka 1 h vorher oder 3-4 h nachher verabreichen

Indikation: Reservemittel für Patient*innen mit behandlungsbedürftiger Hypercholesterinämie,

wenn andere Maßnahmen nicht ausreichend sind

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine) –
Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin; Atorvas-
tatin, Fluvastatin, Rosuvastatin (vollsynthetisch)
Dynamik:

• Inhibieren die Biosynthese von Cholesterin (frühes Sta-

dium: HMG-CoA à Mevolansäure) durch kompetitive
Hemmung des Enzyms HMG-CoA-Reduktase à Inhibi-
tion des geschwindigkeitsbestimmenden Schritts der
Cholesterin-Biosynthese
• Folglich: Abnahme der hepatischen Cholesterinkon-
zentration à vermehrte Expression und Membran-Ein-
bau von LDL-Rezeptoren à Vermehrte Aufnahme von
LDL in Hepatozyten à Plasma-LDL sinkt (à Leberzellen kompensieren Hemmung der
Neusynthese durch LDL-Aufnahme)

Kinetik: p.o., Aufnahme über organischen Anionentransporter OATP1B1 in Leber, geringe BV (will ich
haben, weil Wirkort = Leber), CYP-Metabolisierung (Ausnahme: Prava)

NW: selten unspezifische Muskelbeschwerden (bis zu Myopathiesyndrom à Kontrolle Kreatin-

kinase), GIT-Störungen (Diarrhoe, Blähbauch, Schmerzen, Obstipation), Transaminasenanstieg

à Hemmung der Synthese vieler Intermediate des Cholesterin-Biosynthesewegs

• Vorstufen von Lipidankern für Proteine wie z.B. Ras à wichtig für zelluläre Signaltransduktion
à Statine haben antiproliferative, antithrombotische, antiinflammatorische Effekte
• Vorstufen von Ubichinon à wichtig für Energiegewinnung in Mitochondrien

Interaktionen: erhöhtes Risiko für Myopathien und Rhabdomyolysen bei Fibraten, Interaktion mit
anderen CYP-Pharmaka (z.B. CYP3A4 à u.a. Makrolide, Azolantimykotika)

Indikation: MdW Hypercholesterinämie (wenn nicht-pharmakologische Maßnahmen nicht ausrei-

chend), Senkung von Cholesterinwerten zur Prävention von CV-Erkrankungen

KI: Lebererkrankungen, Skelettmuskelerkrankungen, Schwangerschaft und Stillzeit

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Bempedoinsäure
Dynamik: Hemmt das Enzym ATP-Citrat-Lyase (ACL), welches Citrat in Acetyl-CoA umsetzt; ist ein
Prodrug (aktiver Metabolit: Bempedoyl-CoA)

• Hemmt Cholesterinsynthese in Leber und erhöht die LDL-Rezeptordichte

Kinetik: p.o.

NW: Anämie, Hyperurikämie, Gicht, Gliederschmerzen, TA-Erhöhung

Indikation: Kombi- mit Statinen oder Monotherapie, wenn Statine nicht vertragen werden

KI: SS, Stillzeit, Allergie, gleichzeitige Einnahme von Simvastatin

Nikotinsäure (Vitamin B3)

Dynamik:

• Genauer Wirkmechanismus nicht geklärt

• Wichtige Rolle spielt Aktivierung des G-Protein-gekoppelten Rezeptors HCA2 (GPR109A) auf
Adipozyten und Immunzellen
• Abnahme der Triglycerid- und Cholesterin-Plasmaspiegel
• Starke Erhöhung von HDL-Plasmakonzentration (30 %)
• Direkte antiatherosklerotische Effekte (über HCA2 auf Immunzellen)
• Folglich: über SREBP-Weg à vermehrte Expression und Membran-Einbau von LDL-Rezepto-
ren à Vermehrte Aufnahme von LDL in Hepatozyten à Plasma-LDL sinkt

Kinetik: p.o.

NW: Flush (Hautrötung), Wärmegefühl und Missempfindungen (Brennen, Kribbeln etc.)

Indikation: geringer Stellenwert

Fibrate – Bezafibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil

Dynamik:

• Aktivierung des nukleären Rezeptors PPARa (Per-

oxisomen-Proliferator-aktivierender Rezeptor a) à
Umstellung vom hepatischen Lipidmetabolismus
auf vermehrte Ketonkörperbildung aus FS
o PPARa in Leber, Herz- und Skelettmuskulatur exprimiert à Regulation der Fettsäu-
reoxidation (z.B. im Hungerzustand)
o Hungerzustand führt zu Stimulation der Lipolyse in Fettzellen à vermehrte Bildung
von FS à gelangen in Leber und aktivieren PPARa à vermehrte Expression von FS-
transportierenden Proteinen und Enzymen der b-Oxidation von FS
• Folglich:
o Vermehrte b-Oxidation von FS à Reduktion der Bildung von VLDL in Leber
o Aktivität von Lipoproteinlipase steigt à gesteigerte Verwertung von Triglyceriden in
der Peripherie
o Abnahme der Triglycerid- und LDL-Plasmakonzentration

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o Steigerung von HDL-Plasmakonzentration durch vermehrte Bildung von ApoA-1 und

ApoA-2 in der Leber

Kinetik: p.o., HWZ zwischen 1,5-24 h, Glucuronidierung in Leber, renale Elimination (verminderte Eli-
mination bei Niereninsuffizienz)

NW: GIT-Störungen, Transaminasenanstieg, erhöhtes Risiko für Gallensteine, Potenzstörungen, Kopf-

schmerzen, Schwindel, Schlafstörungen

Interaktionen: erhöhtes Risiko für Myopathien bei Statinen, Wirkungsverstärkung Phenprocoumon

Indikation: schwere Formen der Hypertriglyceridämie, Reservemittel bei kombinierten Hyperlipidä-

mien

KI: Niereninsuffizienz (verminderte Ausscheidung), Schwangerschaft, Stillzeit

Anti-PCSK9-Antikörper – Evolocumab, Alicorumab

Dynamik:

• Leberzellen bilden physiologisch PCSK9 (Proprotein-Convertase-Subtilisin/Kexin Typ 9), wel-

ches an LDL-Rezeptoren bindet und dadurch zum intrazellulären Abbau dieser führt
• Anti-PCSK9-AK verhindern Bindung von PCSK9 an LDL-Rezeptoren und dadurch intrazellulä-
ren Abbau à Mehr LDL-Rezeptoren werden zurück an Plasmamembran gebracht à Ver-
mehrte Aufnahme von LDL in Hepatozyten à Plasma-LDL sinkt

Kinetik: s.c.

Indikation: neues Therapieprinzip à Relevanz noch unklar (kann eingesetzt werden bei: genetisch
bedingte Hypercholesterinämie, primäre Hypercholesterinämie, gemischte Dyslipidämie, die sich
nicht anders behandeln lassen)

Atherosklerose
= chronisch-progrediente, entzündli-
che Erkrankung der Intima (innerste
Schicht von Lymph- und Blutgefäßen)
und des subintimalen Raumes von
großen und mittelgroßen Arterien
mit Bildung lipidhaltiger Plaques

• Ablagerung von Cholesterin in den Gefäßwänden

• CV Folgeerkrankungen: Herzinfarkt, Schlaganfall, periphere arterielle Verschlusskrankheit
(pAVK), Niereninsuffizienz

Insbesondere die Hypercholesterinämie ist ein wesentlicher Risikofaktor für die Entwicklung einer
Atherosklerose. Weitere Risikofaktoren sind: Rauchen, Diabetes mellitus, Adipositas, Bewegungs-
mangel, ungesunde Ernährung, Hypertonie (> 140/90 mmHg), HDL-Cholesterin < 40 mg/dl, Familien-
anamese für KHK, Alter, männliches Geschlecht
Apo B 100 ist Biomarker für Vorhersage
des Atherosklerose-Risikos (ist im Serum
Pathogenese messbar, hat prognostischen Wert (je
höher, desto ungünstiger) à 70% des
• Akkumulation von LDL-Partikeln in der Intima (frühe Manifes- Plasmacholesterins ist in LDL-Fraktion,
tationsform „fatty streaks“) Apo B 100 ist einziges Apo auf LDL

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o durch Störungen der endothelialen Funktion à höhere Permeabilität für Lipoprote-

ine
o durch erhöhte Retention von Lipoproteinen in Intima durch verstärkte Interaktion
zwischen Lipoproteinen und EZM
• chemische Modifikation der LDL durch Oxidation (bei DM auch nichtenzymatische Glykie-
rung) à oxLDL
• oxLDL induzieren Entzündungsprozesse
o vermehrte Expression von Leukozyten-Adhäsionsmolekülen auf Endothelzellen à
Einwandern von Mono- und Lymphozyten ins sich entwickelnde Atherom
o vermehrte Bildung chemotaktischer Faktoren
• Monozyten differenzieren zu Makrophagen à nehmen LDL auf (zur Entfernung von LDL aus
Intima) à Überbeanspruchung (Lipidakkumulation) à Bildung von Schaumzellen à
Apoptose
• Zellreste und Lipide bilden das lipidreiche Zentrum der atherosklerotischen Plaque
• Aufnahme von modifizierten LDL durch Makrophagen à Bildung von Mediatoren & Wachs-
tumsfaktoren à weitere Progression der Atherosklerose
o Einwanderung glatter Muskelzellen aus Media à Proliferation à verstärkte Produk-
tion von EZM à Akkumulation dieser in der Plaque

Die Plaque besteht nun aus einem lipidreichen Kern und einer fibrösen Kappe aus Bindegewebe und
glatter Muskulatur.

• Stenosen
• Ruptur (Einriss der fibrösen Kappe) à prothrombotische Stimuli à arterielle Thrombose

Durch die gesteigerte Expression von LDL-Rezeptoren im Zuge der Lipidsenker-Therapie kann das
Atherosklerose-Risiko gemindert werden.

Indikationsstellung für eine cholesterinsenkende Therapie

Ziel einer cholesterinsenkenden Therapie ist die Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen durch
Verminderung der Progression einer Atherosklerose. Dabei wird zwischen Primär- und Sekundärprä-
vention unterschieden:

Primärprävention: bei Patient*innen ohne CV Vorerkrankungen oder Diabetes mellitus

à Bestimmung individuelles 10-Jahres-Gesamtrisiko

Sekundärprävention: bei Patient*innen mit CV Vorerkrankungen oder Diabetes mellitus

à Grenzwerte sind geringer (LDL < 70 mg/dl)

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Therapie behandlungsbedürftiger Hypercholesterinämien

Nichtmedikamentöse Maßnahmen – Veränderung des Lebensstils

• Ernährungsumstellung: hoher Anteil an ungesättigten FS und Ballaststoffen à wenig Choles-

terin, trans-FS und Mono-/Disaccharide
• Sport, Gewichtsreduktion, Vermeidung von Alkohol und Zigaretten

Medikamentöse Maßnahmen

Immer begleitet von nichtmedikamentösen Maßnahmen

• MdW: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer à können LDL um > 30 % senken; günstiger Langzeit-

effekt v.a. bei Simvastatin und Pravastatin
• Alternativ: Anionenaustauscher à zusätzlich oder bei Kontraindikation für Statine
• Alternativ: Fibrate à v.a. bei kombinierter Hyperlipidämie
• Reserve: Ezetimib à i.d.R. zusammen mit Statin
• Ausnahmefall: Anti-PCSK9-Antikörper à bei sehr hohem Risiko bzw. bei hohen LDL-Werten
trotz Kombinationstherapie (Statine + Resorptionshemmer); bei Statinunverträglichkeit