Lipoproteine plasmatice

Cuprins

I. Introducere: definitie, structura

II. Clase de lipoproteine:
- chilomicroni
- VLDL
- IDL
- LDL
- HDL
- apolipoproteina (a)
III. Formarea placii de aterom
IV. Tratament hipercolesterolemii
 Introducere

Definitie: lipoproteinele sunt complexe sferice formate din lipide si

proteine specifice denumite apolipoproteine

Rol: asigura transportul lipidelor exo- si endogene prin sange spre tesuturi

Structura: forma sferica

miez neutru, format din TAG, esteri ai colesterolului (CE)
invelis polar: apolipoproteine, glicerofosfolipide, colesterol

Pot fi separate prin ultracentrifugare, electroforeza, gel filtrare

 Introducere
Apolipoproteinele:

•tipuri de apolipoproteine:
•apolipoproteine periferice:
sunt situate la periferia particulei
pot fi transferate de pe o particulă pe alta în circulație

•apolipoproteine integrale:
sunt componente integrate în structura particulei
nu pot fi transferate de pe o particulă pe alta în
circulație
 Introducere
Apolipoproteinele:
• rolurile apolipoproteinelor:
– rol structural:
• contribuie la realizarea și menținerea structurii unei particule
lipoproteice
• apo B-48 și apo B-100

– rol de cofactori enzimatici:

• apo C-II activează lipoprotein lipaza (LPL)
• apo A-II inhiba lecitin colesterol acil transferaza (LCAT)
• apo C-III inhibă lipoprotein lipaza (LPL)
• apo A-I, ApoA-IV, Apo CI activează lecitin colesterol acil transferaza
(LCAT)

– rol de liganzi pentru anumiți receptori celulari:

• apo B-100 se leagă la receptorul pentru LDL
• apo A-I se leagă la receptorul pentru HDL
Introducere

Clase apolipoproteine:
Apo A: I, II, IV, V
Apo B48
Apo B100
Apo C: I→III
Apo D
Apo E: II→IV
Apo (a)
 Introducere

Lipoproteine-structura generala
 Introducere

Clase de lipoproteine:
• Chilomicronii: au diametrul cel mai mare si densitatea cea mai mica
• VLDL: lipoproteine cu densitate foarte mica
• IDL: lipoproteine de densitate intermediara
• LDL: lipoproteine de densitate mica
• HDL: densitatea cea mai mare; diametrul cel mai mic
• Lipoproteina (a)
Chilomicronii
• asamblati in enterocite
• transporta TAG, colesterol, CE, vitamine liposolibile din dieta catre
tesuturi
• au cea mai mare concentratie de lipide
• cel mai mare diametru, cea mai mica densitate
• plasma bogata in chilomicroni are aspect lactescent
• dupa 6-8 h de la ingestia de lipide chilomicronii dispar din sange si
plasma se clarifica
Clase:
1) Chilomicroni nascenti:
• sunt formati in enterocit
• au ca si apolipoproteina structurala Apo B48
• contin lipide exogene
Chilomicronii
2) Chilomicronii maturi:
• se formeaza in sange dupa ce chilomicronii nascenti au inglobat in
structura lor Apo CI, II, III, Apo E , colesterol esteri de pe HDL
• Apo CI activeaza lecitin colesterol acil transferaza (LCAT)
• Apo CII din structura lor activeaza lipoprotein lipaza (LPL)din
endoteliul vascular si astfel TAG sunt degradati la glicerol si AG,
ultimii fiind preluati de muchi si tesutul adipos
• Apo CIII inhiba LPL

3) Resturi chilomicronice (chilomicronii remanenti):

• se formeaza in sange din cei maturi care au pierdut 80-90% din TAG
si Apo CII
• datorita Apo E din structura sunt recunoscuti de receptorii de pe
hepatocite (LRP- proteina asemanatoare receptorului pt LDL),
internalizati prin endocitoza si degradati in lizozom, eliberandu-se
aa, AG, colesterol liber
Chilomicroni: structura
Patologie chilomicroni: hiperlipoproteinemia de tip I
• Cauze:
- Deficitul de LPL si Apo CII → acumulare de chilomicroni
• Consecinte:
- Hipertrigliceridemie → acumulare de TG in piele (xantoame
eruptive) si pancreas (pancreatita), ficat (hepatomegalie)

Patologie chilomicroni: abetalipoproteinemia

• Cauze:
- Deficit genetic de Apo B48
• Consecinte:
- Imposibilitatea formarii chilomicronilor, absorbtiei intestinale de
lipide exogene
• Tratament: evitarea trigliceridelor din dieta, administrare de vit. E
VLDL-lipoproteine cu densitate foarte mica
• sintetizate in ficat si intestin (intr-o mica masura) din AG si MAG
endogeni
• la electroforeza migreaza pre -β
• transporta lipide endogene catre tesuturi
• contin: - TG (predominant), colesterol, fosfolipide, CE
- Apo B100 ca si apolipoproteina structurala
• preiau ( in circulatie) CE, ApoCII si ApoE de pe HDL → VLDL matur,
functional
• cedeaza HDL-lui mici cantitatai de Apo AI, Apo AII,fosfolipide, TG
• sunt saracite in TG sub actiunea LPL, iar AG sunt preluati de tesutul
adipos, muschiul scheletic si cardiac
Lipoprotein lipaza:
• localizată la polul luminal al celulelor endoteliale ale capilarelor
Patologie VLDL: hiperlipoproteinemia tip IIb, IV, V
• Hiperlipidemia tip IIb
Cauze:
- accentuare sintezei de VLDL, Apo B100
Consecinte:
- creste VLDL
- hipertrigliceridemie – intre 100-200mg/dL
- hipercolesterolemie
Patologie VLDL: hiperlipoproteinemia tip IIb, III, IV, V

• Hiperlipidemie tip IV
Cauze:
- obezitate, alcoolism, diabet → scad eliminarea de VLDL
Consecinte:
- creste VLDL
- hipertrigliceridemie
• Hiperlipidemia V
Cauze:
- scade LPL
- hipotiroidism
- anticonceptionale
Consecinte:
- VLDL crescute
- chilomicronii cresc
- hipertrigliceridemie
- hipercolesterolemie
Patologie VLDL: abetalipoproteinemie

• Cauze:
- absenta Apo B100
IDL- lipoproteine cu densitate intermediara

• se formeaza in circulatie din VLDL

• contin Apo B100, Apo C, Apo E si mult colesterol
• cedeaza TG, Apo C, Apo E HDL-lui
• primesc de la HDL esteri ai colesterolului (CE)
• cea mai mare cantitate de TG este preluata de catre ficat
Patologie IDL: hiperlipidemia tip III

• Hiperlipidemia tip III

Cauze:
- deficit de Apo E sau
- Apo E nefunctional
Consecinte:
- creste IDL
- hipertrigliceridemie
- hipercolesterolemie
- xantoame palmare
- obezitate
- ateroscleroza
 LDL- lipoproteine cu densitate mica
• se formeaza in sange din IDL
• rol biologic: transportă colesterolul către țesuturile extrahepatice
• contin Apo B100 , Apo E si preponderent colesterol pe care il cedeaza
tesuturilor ( in special adipos si suprarenale)
• sunt internalizate de hepatocite prin endocitoza mediata de
receptorul pt LDL (LDLR), care recunoaste atat Apo B100 , cat si Apo E

• LDL colest= colest total - [HDL colest + TG/5]; totusi aceasta ecuatie da
valori inadecvate cu 15-20% si este complet inutila cand
TG>400mg/dl.
• metoda optima este cea imunometrica
• raportul ApoB/Apo AI este un marker mai sensibil pentru riscul de BCV
decat concentratia de LDL, HDL
 LDL: structura

Sunt 2 calse de LDL:

- particule mari, mai putin dense
- particule mici, dense (sunt mai frecvente si se
asociaza cu CVD)
Receptorul pt LDL
• este o glicoproteina
• formeaza clustere pe suprafata membranei plasmatice
• partea citosolica e acoperita de clatrina, care ii stabilizeaza forma
• complexul LDL-R e internalizat prin endocitoza
• in lizozom LDL este degradat la aa, AG, colesterol liber, fosfolipide
Patologie: boli lizozomale de depozitare
Boala Wolman:
• deficit de lipaza lizozomala acida
• colesteril esterii se acumuleaza intralizozomal
Boala Niemann- Pick A si B= sfingolipidoza
• deficit total sau aproape total de sfingomielinaza
• acumulari de sfingolipide in lizozom , hepatomegalie,
splenomegalie→ moarte celulara
Patologie: boli lizozomale de depozitare
Boala Niemann- Pick C
• apar deficiente la nivelul transportului colesterolului din lizozom
• acumulari de colesterol in ficat, splina, creier
Patologie LDL: hiperlipidemia familiala tip IIa sau
hipercolesterolemia familiala

• Cauze:
- deficit de receptor pt LDL sau deficit de Apo B
- maladie genetica
• Consecinte:
- depozite lipidice sub piele= xantoame
- ateroscleroza
- arcus juvenilis= inel opac alb, albastru sau gri la marginea corneei
- hipercolesterolemie (pana la de 6 ori mai mare ca la normal)
Depuneri de colesterol in macrofagele din piele=
xantoame cutanate
Xantoame si arcus juvenilis
Efectele complexului LDL-LDLR asupra
metabolismului colesterolului
Lipoproteina(a)

• contine Apo(a) atasata covalent la Apo B100

• are omologie structurala cu LDL
• in concentratii mari reprezinta un factor de risc pentru boli
coronariene si stenoza aortica
• concentratia optima <30mg/dl
• 1 din 5 persoane au Lp (a) crescuta

Apo(a) :
• sintetizata in ficat
• omologie structurala cu plasminogenul
• in concentratii mari competitioneaza cu plasminogenul pt legarea la
activatorii plasminogenului
• stimuleaza secretia de PAI-1 (inhibitorul 1 al activatorului pt
plasminogen)
Metabolism LDL

• LDL oxidat este preluat de macrofage prin intermediul unui receptor

scavanger de tip A – SR- A
• SR-A nu este down reglat de cresterea colesterolului intracelular
• colesteril esterii se acumuleaza in macrofage, care devin celule
spumoase ce duc la dezvolatrea placii de aterom
Structura peretelui vascular
LDL oxidat
Placa aterom- structura
Placa aterom
HDL: lipoproteine cu densitate mare
• biogeneză:
– particulele HDL sunt secretate de ficat și intestin sub forma unor
particule discoidale bogate în fosfolipide (fosfatidilcolină)
– preiau din ficat:
• apo A-I, apo C-II și apo E
• enzima LCAT (lecitin colesterol acil transferaza)
– rezultă particule pre β HDL (imature)
• maturarea particulelor HDL:
– particulele pre β HDL interacționează cu transportorul ABCA1 (ATP
binding cassette transporter A1)
– preiau colesterolul din țesuturile extrahepatice
• roluri:
o transportul colesterolului de la țesuturile extrahepatice către ficat
(transportul colesterolului în sens invers)
o sunt o sursa de apo A, apo C, apo E
o contin cele mai multe proteine si predominant fosfolipide
HDL: lipoproteine cu densitate mare
o preiau colesterolul neesterificat de la celule si il esterifica sub
actiunea LCAT, activata de Apo AI
• Structura:
• are in structura paraoxonaza 1 si 3, enzime cu activitate aril-
esterazica ce confera proprietati antioxidante HDL-lui

• are in structura Lp-PLA2 – rol in hidroliza fosfolipidelor oxidate

• contine si GPx -1(glutation peroxidaza)- reduce hidroperoxizii lipidici

• transporta in sange si S1P (sfingozina 1-fosfat) si impreuna reduc
rasp. inflamator
HDL: lipoproteine cu densitate mare
Metabolismul particulelor HDL:
• metabolizarea particulelor HDL-2:
– particulele HDL-2 interacționează cu receptorul SR-B1 (scavenger
receptor class B type 1)

– funcționarea receptorului SR-B1:

• este stimulat de apo A-I
• transferă colesterol esterificat către ficat și țesuturile steroidogene

– transferă esteri ai colesterolului către particulele IDL la schimb cu

triacilgliceroli

• transformarea HDL-2 la HDL-3 se face prin:

– pierderea esterilor colesterolului cu ajutorul transportorului SR-B1
– hidroliza triacilglicerolilor sub acțiunea lipazei hepatice și a lipoprotein
lipazei
– particulele HDL-3 sunt eliberate în circulație
Metabolismul lipoproteinelor
Metabolismul lipoproteinelor
Tratamente hipercolesterolemie

• dieta saraca in lipide ( mai ales saturate) si carbohidrati

• exercitiu fizic
• medicamente:
- statine: inhiba HMG-CoA reductaza, enzima cheie in sinteza
colesterolului, crescand preluarea celulara a LDL-lui si sinteza de
lipoxine (au efect anti-inflamator). Ex.: Simvastatin, Lovastatin
- acid nicotinic: inhiba secretia hepatica de VLDL, scazand astfel
nivelul plasmatic de VLDL, LDL;
suprima lipoliza;
creste nivelul de HDL circulant;
folosit in tratarea hiperlipoproteinemiei de tip II, III,
IV, V
Tratamente hipercolesterolemie
- Fibrati (derivati ai acidului fibric) : ↑ β-oxidarea acizilor grasi,
clearance-ul chilomicronilor remanenti, activitatea LPL, nivelul de
HDL prin activarea unor gene din metabolismul lipidic prin
intermediul factorului de transcriptie PPAR-

- Rasini care leaga acizii biliari si astfel o mare parte din colesterol e
indreptata spre sinteza lor; in acelasi timp creste sinteza de receptor
pt LDL pt a capta colesterolul in celule

- Ezetimibe: inhiba absorbtia intestinala de colesterol prin inhibarea

transportorului specific de la nivelul marginii in perie. Recomandat
mai ales la cei care nu tolereaza concentratii ridicate de statine sau
administrarea lor pe termen lung